SK287420B6 - Použitie zlúčenín 1-fenyl-3-dimetylamino-propánu na výrobu liečiva na terapiu inkontinencie moču - Google Patents
Použitie zlúčenín 1-fenyl-3-dimetylamino-propánu na výrobu liečiva na terapiu inkontinencie moču Download PDFInfo
- Publication number
- SK287420B6 SK287420B6 SK663-2003A SK6632003A SK287420B6 SK 287420 B6 SK287420 B6 SK 287420B6 SK 6632003 A SK6632003 A SK 6632003A SK 287420 B6 SK287420 B6 SK 287420B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- unsubstituted
- alkyl
- saturated
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- -1 saturated cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N (2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@](C)(O)[C@H](C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CCCCC1(CN(C)C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)C(C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N [(2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-yl] acetate Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](OC(C)=O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CETCWRPYGCKMDC-HTMVYDOJSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 CETCWRPYGCKMDC-HTMVYDOJSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 1
- DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(SC)=C1 DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYGWHPVBKEJBR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(SC)=C1 BCYGWHPVBKEJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLALNDGNQPJNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 IBLALNDGNQPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- DAPWKOFQDIGETL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DAPWKOFQDIGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- QRUOTQKLYUKIGB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 QRUOTQKLYUKIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETCWRPYGCKMDC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 CETCWRPYGCKMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HGUCYAOOXYMYPT-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC(O)(C(C)CN(C)C)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.CCC(O)(C(C)CN(C)C)c1ccc(Cl)cc1 HGUCYAOOXYMYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- RQTPEKRAWQSOHA-UFIUYGHPSA-N [(2R,3R)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-yl] acetate hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C[C@H]([C@@](C1=CC(=CC=C1)OC)(CC)OC(C)=O)C)C RQTPEKRAWQSOHA-UFIUYGHPSA-N 0.000 description 1
- UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Ca] Chemical compound [Cl].[Ca] UCUJUFDOQOJLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- HYKSZWSNCDYPCW-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HYKSZWSNCDYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú zlúčeniny 1-fenyl-3-dimetylaminopropánu všeobecného vzorca (I) ako voľné bázy a/alebo vo forme fyziologicky prijateľných solí, ktoré sa používajú na výrobu liečiva na liečenie zvýšeného úniku moču, prípadne inkontinencie moču.
Description
Vynález sa týka použitia zlúčenín l-fenyl-3-dimetylamino-propánu ako voľných báz a/alebo vo forme fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného úniku moču, prípadne inkontinencie moču a rovnako zodpovedajúcich liečiv a spôsobu ošetrovania zvýšeného úniku moču, prípadne inkontinencie moču.
Doterajší stav techniky
Inkontinencia moču je nežiaduci odchod moču. K tomu dochádza nekontrolovane, ak tlak vnútri močového mechúra presiahne tlak, ktorý je nutný na uzavretie močovodu. Príčinou môže byť jednak zvýšený interný tlak v močovom mechúre (napríklad v dôsledku nestability vypudzovača) s následkom nutkavej inkontinencie a jednak znížený tlak zvierača (napríklad po pôrode alebo po chirurgických zákrokoch) s následkom stresovej inkontinencie. Vypudzovač je previazaná viacvrstvová muskulatúra steny močového mechúra, ktorej kontrakcia vedie k vyprázdňovaniu moču, zvierač je uzavieracím svalom močovej trubice. Vyskytujú sa i zmiešané formy týchto druhov inkontinencie a rovnako takzvaná prietoková inkontinencia (napríklad pri benígnej hyperplázii prostaty) alebo reflexná inkontinencia (napríklad po poškodení miechy). Bližšie pozri Chutka, D.S. a Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560, strany 587 až 595.
Nutkanie na močenie je stav zvýšeného napätia svalov močového mechúra pri priblížení sa kapacite močového mechúra (prípadne pri jej prekročení), smerujúce k vyprázdneniu moču (mikcie). Pritom toto napätie pôsobí ako podnet mikcie. Ako zvýšené nutkanie na močenie sa pritom rozumie najmä vznik predčasného alebo častejšieho nutkania na močenie, často dokonca bolestivého až k takzvanému nútenému močeniu. To vedie napokon k zreteľne častejšej mikcii. Príčinou môžu byť medzi iným zápaly močového mechúra a neurogénne poruchy mechúra rovnako ako tuberkulóza mechúra. Všetky príčiny ale nie sú dosiaľ objasnené.
Zvýšené nutkanie na močenie rovnako ako inkontinencia moču je pociťované ako extrémne nepríjemné a u osôb postihnutých touto indikáciou existuje naliehavá potreba dosiahnuť pokiaľ možno dlhodobé zlepšenie.
Zvyčajne sa zvýšenie nutkania na močenie a obzvlášť inkontinencia moču ošetruje medikáciou substanciami, ktoré sa podieľajú na reflexoch dolného močového traktu (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 až 47). Zvyčajne sú to liečivá, ktoré majú tlmiaci účinok na sval vypudzovača, ktorý riadi vnútorný tlak v mechúre. Tieto liečivá sú napríklad parasympatolytiká ako Oxybutinín, Propiverín alebo Tolterodín, tricyklické antidepresíva ako Imipramín alebo svalová relaxancia ako Flavoxat. Ostatné liečivá, obzvlášť ktoré zvyšujú odpor močovej trubice alebo krčku mechúra, vykazujú afinitu k α-adrenoreceptorom, ako je efedrín, k β-adrenoreceptorom, ako je Clenbutarol alebo sú to hormóny ako estradiol. Pre tieto indikácie sa vo WO 93/15062 opisujú tiež určité ópioidy, diarylmetylpiperazíny a diarylmetylpiperidíny.
Pri indikáciách prichádzajúcich do úvahy je potrebné vziať do úvahy, že všeobecne ide o veľmi dlhodobo používanú medikáciu a pre postihnutých na rozdiel od mnohých situácií, pri ktorých sa používajú analgetiká, zamedzujú veľmi nepríjemným situáciám, ktoré sa ale dajú vydržať. Preto je tu treba dbať, ešte viac ako v prípade analgetík, na to, aby nevznikali vedľajšie účinky, aby postihnutý nevymenil len jedno zlo za iné. Pri dlhodobom ošetrovaní inkontinencie moču sú tiež veľmi nežiaduce analgetické účinky.
Úlohou predloženého vynálezu je preto nájdenie látok, ktoré by boli pomocné pri ošetrovaní zvýšeného nutkania na močenie a obzvlášť inkontinencie moču a pri ktorých by účinné dávky výhodne vykazovali len nižšie vedľajšie účinky a/alebo analgetické účinky, ako je známe podľa stavu techniky.
Podstata vynálezu
Prekvapivo bolo teraz zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú vynikajúci účinok na funkciu močového mechúra a v dôsledku toho sú zvlášť vhodné na ošetrovanie zodpovedajúcich ochorení.
Predmetom predloženého vynálezu teda je použitie zlúčenín l-fenyl-3-dimetylamino-propánu všeobecné-
| ho vzorca (I) | 10 | R11 | 12 |
| R> | XR | ||
| 9 J | h | 13 | |
| Rx | R | ŕ Íh3 | |
| kde |
X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, H alebo OC(O)R7, kde
R7 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R1 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne nasýtený cykloalkylový zvyšok so 4 až 7 uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo raz alebo násobne substituovaný, a
R9 až R13 sa vždy nezávisle od seba vyberie zo skupín H, F, Cl, Br, I, CH2F,
CHF2, CH3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, fenylu, nesubstituovaného alebo raz alebo násobne substituovaného, pričom
R14 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ďalej zo skupín pyridyl, tienyl, tiazolyl, fenyl, benzyl alebo fenetyl, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, PO(O-CrC4-alkyl), CO(OC,-C5-alkyl), CONH-CÄ-CCj-Cj-alkyl), CO(CrC5-alkyl), COCHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, kde R15je orto-OCOCl-C3-alkyl, alebo metá- alebo para-CH2N(R16)2,
R16je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 4-morfolínoskupina, pričom vo zvyškoch R14, R15 a R16 môžu byť alkylové skupiny rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované, R17 a R18 sa vyberie vždy nezávisle od seba zo skupiny H, alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo fenylu, benzylu alebo fenetylu, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo R9 a R10 alebo R10 a R11 dohromady tvoria OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-,
CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- alebo OCH=CHO-kruh, vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov, obzvlášť zmesou ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivého enantioméru alebo diastereoméru, ich báz a/alebo solí fyziologicky znášaných kyselín, na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného nutkania na močenie, prípadne inkontinencie moču.
Prekvapivo bolo zistené, že menované substancie zreteľne pozitívne ovplyvňujú určité fyziologické parametre, ktoré sú významné pri zvýšenom nutkaní na močenie prípadne inkontinencii moču, a síce jednak prahový tlak, interval interkontrakcie, prípadne zmenšenie rytmických kontrakcií mechúra a/alebo kapacitu mechúra. Každá táto jednotlivá zmena môže znamenať zreteľnú úľavu symptomatického obrazu postihnutých pacientov. Zodpovedajúce zlúčeniny a ich výroba sú známe z DE 195 25 137 Al.
V zmysle tohto vynálezu sa ako alkylové zvyšky rozumejú nasýtené a nenasýtené, rozvetvené a nerozvetvené, nesubstituované uhľovodíkové zvyšky, ktoré tiež môžu byť najmenej jednoducho substituované. Výhodné alkylové zvyšky sú metyl, etyl, vinyl, (etenyl), propyl, alyl, (2-propenyl), 1-propinyl, metyletyl, n-butyl, se^-butyl, ŕerc-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, CHF2, CF3 alebo CH2OH.
Ďalej sa ako cykloalkylové zvyšky v zmysle tohto vynálezu rozumejú nasýtené cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť tiež najmenej jednoducho substituované. Výhodnými cykloalkylovými zvyškami ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Pri tom sa pod pojmom substituovaný rozumie v zmysle tohto vynálezu v súvislosti s alkylmi a cykloalkylmi substitúcia uhľovodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH2, OH alebo SH, pričom sa pod pojmom „násobne substituovaný“ rozumie, že substitúcia sa môže uskutočňovať tak na rozdielnych, ako i na rovnakých atómoch násobne rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi, napríklad trojnásobne na rovnakom atóme uhlíka, ako v prípade CF3 alebo na rozdielnych miestach ako v prípade -CH(OH)-CH=CH-CHC12.
Pri tom sa v súvislosti s fenylom, benzylom alebo fenetylom ako substituovaný rozumie substitúcia pomocou H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19 NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19, NO2, alkylov s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, fenylu nesubstituovaného, kde
R19 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo znamená cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami.
Vhodnými soľami v zmysle tohto vynálezu a vo všetkých nárokovaných spôsoboch použitia sú soli danej účinnej látky s anorganickými prípadne organickými kyselinami a/alebo výmennou cukomou látkou, ako je sacharín, cyklamát alebo acesulfám. Obzvlášť výhodné sú však hydrochloridy.
Výhodné je pri tom použitie zlúčenín podľa vzorca (I), kde
X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, OC(O)CH3 alebo H, výhodne OH, F, OC(O)CH3 alebo H.
Ďalej je pri tom tiež výhodné použitie zlúčenín vzorca (I), kde
R1 sa vyberie zo skupín alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, výhodne metyl, etyl, butyl alebo terc-butyl, obzvlášť metyl alebo etyl.
Výhodne je ďalej použitie zlúčenín vzorca (I), kde
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupín, vybraných zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, výhodne H, metyl, etyl, ipropyl alebo terc-butyl, obzvlášť H alebo metyl, pričom obzvlášť R3=H, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne cykloalkylový zvyšok s 5 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo raz alebo násobne substituovaný, výhodne nasýtený a nesubstituovaný, obzvlášť cyklohexyl.
Výhodné je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R9 až R13, pričom 3 alebo 4 zvyšky R9 až R13 musia znamenať H, sa nezávisle od seba vyberú z H, Cl, F, OH, CHF2, CF3 alebo alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených a nesubstituovaných, OR14 alebo SR14, kde
R14 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 alebo SCH3 alebo R12 a R11 tvoria 3,4-OCH=CH-kruh, obzvlášť také, kde
R9, R11 a R13 zodpovedá H, jeden z R10 alebo R12 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z :
Cl, F, OH, CHF2, CF3, OR14 alebo SR14, výhodne OH, CHF2, OCH3 alebo SCH3, alebo ak
R9 a R13 zodpovedajú H a R11 je OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, jeden z R10 alebo R12 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné zodpovedajú OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, alebo ak
R9, R10, R12 a R13 zodpovedajú H, R11 sa vyberie z CF3, CF2H, Cl alebo F, výhodne F, alebo ak
R10, R11 a R12 zodpovedajú H, jeden z R9 alebo R13 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OC2H5 alebo OC3H7.
Rovnako je výhodné, ak zlúčeniny podľa vzorca (I), kde R3 = H, sú vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou la,
obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom týchto diastereomérov v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sa použijú ako čistý diastereomér.
Ďalej je výhodné, ak sa zlúčeniny vzorca (I) použijú vo forme (+)-enantiomérov, obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom (+)-enantiomérov v porovnaní s (-)-enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo sa použijú ako čistý (+)-enantiomér.
Všeobecne je tiež pri výhodnom použití (+)-enantiomérov akceptovateľný nižší podiel (-)-enantiomérov oproti (+)-enantiomérom a môže, ale nemusí, byť zahrnutý pri spôsobe podľa vynálezu.
Obzvlášť výhodné je použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny, zahrnujúcej:
* (2RS,3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, *(+)-(2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-yl, *(2RS,3RS)-3-(3,4-dichlórfenyl)-1 -dimetylamino-2-metyl-pentan-3 -ol, *(2RS,3RS)-3-(3-difluórmetyl-fenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, *(2RS,3RS)-l-dimetylamino-2-metyl-3-(3-metylsulfanyl-fenyl)-pentaii-3-ol, *(3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-pentan-3-ol, *(2RS,3RS)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroxy-2-metyl-propyl)-fenol, * (lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-l-hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(1 R,2R)-3 -(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-hydroxy-l,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, * 3-dimetylamino-l-etyl-l-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-propylester kyseliny (+)-(lR,2R)-octovej, * (1RS)-1 -(1 -dimetylaminometyl-cyklohexyl)-1 -(3-metoxyfenyl)-propan-1 -ol, * (2RS,3RS)-3-(4-chlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroxy-2-metylpropyl)-fenol, * (2RS,3RS)-4-dimetylamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol a * (+)-(2R,3R)-4-dimetyamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol, výhodne ako hydrochlorid.
I keď zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú iba nepatrné vedľajšie účinky, môže byť prípadne na zabránenie určitých foriem závislosti tiež výhodou, použiť okrem zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) tiež antagonistov morfinu, obzvlášť Naloxon, Naltrexon a/alebo Levallorphan.
Vynález zahrnuje rovnako liečivá na ošetrovanie zvýšeného nutkania na močenie prípadne inkontinencie moču, ktoré ako účinnú látku obsahujú najmenej jednu zlúčeninu l-fenyl-3-dimetylamino-propánu podľa predloženého vzorca (I)
kde
X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, H alebo OC(O)R7, kde
R7 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R1 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne nasýtený cykloalkylový zvyšok so 4 až 7 uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo raz alebo násobne substituovaný, a
R9 až R13 sa vždy nezávisle od seba vyberie zo skupín H, F, Cl, Br, I, CH2F,
CHF2, CH3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, fenylu, nesubstituovaného alebo raz alebo násobne substituovaného, pričom
R14 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ďalej zo skupín pyridyl, tienyl, tiazolyl, fenyl, benzyl alebo fenetyl, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, PO(O-Ci-C4-alkyl), CO(OCi-Cs-alkyl), CONH-CgH4-(Ci-C3-alkyl), CO(C|-C5-alkyl), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, kde
R15je orto-OCOC1-C3-alkyl, alebo metá- alebo para-CH2N(R16)2,
Rl6je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 4-morfolínoskupina, pričom vo zvyškoch R14, R15 a R16 môžu byť alkylové skupiny rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované,
R17 a R18 sa vyberie vždy nezávisle od seba zo skupiny H, alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo fenylu, benzylu alebo fenetylu, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 dohromady tvoria OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-,
CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- alebo OCH=CHO-kruh, vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivého enantioméru alebo diastereoméru, ich báz a/alebo solí fyziologicky znášanlivých kyselín, a prípadne prídavné a/alebo pomocné látky.
Vhodné soli v zmysle tohto vynálezu a vo všetkých nárokovaných použitiach sú soli príslušných účinných látok s anorganickými prípadne organickými kyselinami a/alebo výmennými cukomými látkami, ako je sacharín, cyklamát alebo acesulfám. Obzvlášť výhodné sú však hydrochloridy.
Vhodnými prísadami a/alebo pomocnými látkami v zmysle tohto vynálezu sú všetky odborníkom známe látky podľa stavu techniky na vytvorenie galenických formulácií. Voľba týchto pomocných látok a rovnako ich použité množstvo závisí od toho, či má byť liečivo aplikované orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo lokálne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, žuvacích tabliet, dražé, kapsúl, granulátu, kvapiek, štiav alebo sirupov. Na parenterálne, topické a inhalatívne aplikácie roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné vysušené prípravky a rovnako spreje. Ďalšie možnosti sú supozitóriá na použitie v rekte. Použitie ako depotu v rozpustenej forme, nosnej fólie alebo náplasti, prípadne pridaním prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou sú príklady vhodných perkutánnych aplikácií. Príklady pomocných látok a prísad na orálne aplikačné formy sú látky na dezintegráciu, klzné prostriedky, spojivá, plnivá, prostriedky na oddelenie od formy, prípadne rozpúšťadlá, chuťové látky, cukor, obzvlášť nosiče, zried’ovacie látky, farbivá, antioxidanty a tak ďalej. Pre supozitóriá sa môžu používať medzi iným vosky prípadne mastné kyseliny a pre parenterálne aplikačné prostriedky nosiče, konzervačné prostriedky, pomocné prostriedky na suspendovanie a tak ďalej. Množstvo účinnej látky podávané pacientom kolíše v závislosti od hmotnosti pacientov, od druhu aplikácie a od stupňa závažnosti ochorenia. Z orálne, rektálne alebo perkutánne používaných liekových foriem sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uvoľňovať s oneskorením. Pri indikáciách podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné zodpovedajúce formulácie s retardovaným účinkom, obzvlášť vo forme preparátov „Once-daily“, ktoré sa musia brať len raz denne.
Ďalej sú výhodné liečivá, ktoré obsahujú najmenej 0,05 až 90,0 % účinnej látky, obzvlášť nízke účinné dávky, aby sa zabránilo vedľajším alebo analgetickým účinkom. Zvyčajne sa aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg, obzvlášť 1 až 500 mg/kg, výhodne 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti najmenej jednej zlúčeniny podľa vzorca (I). Rovnako výhodná a obvyklá je ale tiež aplikácia 0,01 až 5 mg/kg, výhodne 0,03 až 2 mg/kg, obzvlášť 0,05 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Pomocné látky môžu napríklad byť: voda, etanol, 2-propanol, glycerín, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikované škroby, želatína, sorbitol, inositol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prirodzená a syntetická guma, agátová guma, algináty, dextrán, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina steárová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových orechov, olej z podzemnice olejnej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, polyoxyetylénové a propylénové estery mastných kyselín, sorbitanový ester mastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid vápenatý, chlorid horečnatý, chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, titanoxid, oxid titaničitý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrofosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, crospovidón, agar a bentonit.
Výroba liečiv a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa uskutočňuje pomocou prostriedkov, prípravkov, metód a spôsobov známych podľa stavu techniky farmaceutických formulácií, ktoré sa napríklad opisujú v „Remington s Pharmaceutical Sciences“, vyd. A.R.Genaro, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvlášť v časti 8, kapitoly 76 až 93.
Tak sa napríklad môže pre pevnú formuláciu, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina všeobecnej štruktúry I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad obvyklými obsahovými látkami tablie,t ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, dikalciumfosfát alebo farmaceutický prijateľné gumy, a s farmaceutickými zrieďovacími prostriedkami, ako je napríklad voda, aby sa tak vytvoril pevný prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa vynálezu v homogénnom rozptýlení. Ako homogénne rozptýlenie sa tu rozumie, že účinná látka je rovnomerne rozdelená v celom prípravku, takže sa bez ďalšieho môže ďalej rozdeľovať do rovnako účinných foriem jednotlivej dávky, ako sú tablety, pilulky alebo kapsuly. Následne sa pevný prípravok rozdeľuje do formy jednotlivej dávky. Tablety alebo pilulky liečiva podľa vynálezu, prípadne prípravkov podľa vynálezu sa môžu tiež poťahovať, alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa dosiahla lieková forma s oneskoreným uvoľňovaním. Vhodné prostriedky na vytváranie povlaku sú medzi iným polyméme kyseliny a zmesi polymémych kyselín s materiálmi, ako je šelak, cetylalkohol a/alebo acetát celulózyI keď liečivá podľa vynálezu vykazujú iba nepatrné vedľajšie účinky, môže byť prípadne na zabránenie určitých foriem závislosti tiež výhodou, použiť okrem zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) tiež antagonistov morfínu, obzvlášť Naloxon, Naltrexon a/alebo Levallorphan.
Výhodné sú liečivá, v ktorých sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X sa vyberie z
OH, F, Cl, OC(O)CH3 alebo H, výhodne OH, F, OC(O)CH3 alebo H.
Rovnako sú výhodné liečivá, v ktorých sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne metylovej, etylovej, butylovej alebo íerc-butylovej skupiny, obzvlášť metylovej alebo etylovej skupiny.
Ďalej je výhodné, ak sa v liečivách podľa vynálezu použijú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z vodíkového atómu, alkylových skupín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtených a nenasýtených, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne vodíkového atómu, metylovej, etylovej, i-propylovej alebo íerc-butylovej skupiny, obzvlášť vodíkového atómu alebo metylovej skupiny, pričom výhodne R3 = H, alebo
R2 a R3 spoločne tvoria cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo raz alebo násobne substituovanú, výhodne nasýtenú a nesubstituovanú, obzvlášť cyklohexylovú skupinu.
Ďalej je výhodné, ak sa v liečivách podľa vynálezu použijú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R9 až R13, pričom 3 alebo 4 zvyšky R9 až R13 musia zodpovedať H, sa vždy nezávisle od seba vyberú zo skupiny H, F, Cl, CHF2, CF3, alkylov s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, OR14 alebo SR14, kde R14 sa vyberie z alkylov s 1 až 3 atómami uhlíka, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 alebo SCH3, alebo R12 a R11 tvoria 3,4-OCH=CH-kruh, obzvlášť zlúčenín, kde ak R9, R11 a R13 zodpovedajú H, jeden z R10 alebo R12 rovnako zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z Cl, F, OH, CHF2, CF3 ,OR14 alebo SR14, výhodne OH, CHF2, OCH3 alebo SCH3, alebo ak R9 a R13 zodpovedajú H, a R11 zodpovedá OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, jeden z R10 alebo R12 rovnako zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, alebo ak R9, R10, R12 a R13 zodpovedajú H, R1 sa vyberie z CF3, CF2H, Cl alebo F, výhodne F, alebo ak R10, R11 a R12 zodpovedajú H, jeden z R9 alebo R13 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OC2H5 alebo OC3H7.
Rovnako výhodné sú liečivá podľa predloženého vynálezu, v ktorých sa použijú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), kde R3=H, ktoré sú vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou la,
l ch3 obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom tohto diastereoméru v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sa použijú ako čistý diastereomér.
Ďalej je výhodné, ak sa v liečivách podľa vynálezu použijú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú vo forme (+)-enantiomérov, obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom (+)-enantiomérov v porovnaní s (-)-enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo ako čistý (+)-enantiomér.
Všeobecne je tiež pri výhodnom použití (+)-enantiomérov akceptovateľný nižší podiel (-)-enantiomérov oproti (+)-enantiomérom a môže, ale nemusí, byť zahrnutý pri použití podľa vynálezu.
Obzvlášť výhodné sú liečivá podľa vynálezu, ktoré obsahujú najmenej jednu zlúčeninu vybranú z nasledujúcej skupiny:
* (2RS,3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, * (+)-(2R,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3-difluórmetyl-fenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-l-dimetylamino-2-metyl-3-(3-metylsulfanyl-fenyl)-pentan-3-ol, * (3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroxy-2-metyl-propyl)-fenol, * (1 RS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(1 R,2R)-3 -(3 -dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(1 R,2R)-3 -(3 -dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (-)-(lR,2R)-3 -(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, * 3-dimetylamino-1-etyl-l-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-propylester kyseliny (+)-(IR,2R)-octovej, * (1RS)-1 -(1 -dimetylaminometyl-cyklohexyl)-1 -(3 -metoxyfenyl)-propan-1 -ol, * (2RS,3RS)-3-(4-chlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroxy-2-metylpropyl)-fenol, * (2RS,3RS)-4-dimetylamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol a * (+)-(2R,3R)-4-dimetylamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol, výhodne ako hydrochlorid.
Ďalej sa vynález týka spôsobu ošetrovania zvýšeného úniku moču prípadne inkontinencie moču, pri ktorom sa použijú zlúčeniny l-fenyl-3-dimetylamino-propánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) vo forme svojich racemátov, enantiomérov alebo diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jedného enantioméru alebo diastereoméru, ako voľnej bázy a/alebo vo forme fyziologicky znášanlivých solí.
Nasledujúce príklady majú vynález vysvetliť bez toho, aby na ne bol predmet vynálezu obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zoznam testovaných substancií
Nasleduje zoznam zlúčenín testovaných z hľadiska ich účinnosti:
| Názov | Zlúčenina |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olu, | 1 |
| hydrochlorid (+)-(2R,3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olu, | 2 |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-olu, | 3 |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-difluórmetyl-fenyl)-1 -dimetylamino-2-metyl-pentan-3-olu, | 4 |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimetylamino-2-metyl-3-(3-metylsulfanyl-fenyl)-pentan-3-olu, | 5 |
| hydrochlorid (3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-pentan-3-olu, | 6 |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroxy-2-metyl-propyl)-fenolu, | 7 |
| hydrochlorid (lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenolu, | 8 |
| hydrochlorid (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenolu, | 9 |
| hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenolu, | 10 |
| hydrochlorid (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenolu, | 11 |
| hydrochlorid 3-dimetylamino-l-etyl-l-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-propylesteru kyseliny (+)-(lR,2R)-octovej, | 12 |
| hydrochlorid (1 RS)-1 -(1 -dimetylaminometyl-cyklohexyl)-1 -(3 -metoxy-fenyl)-propán-1 -olu, | 13 |
| hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(4-chlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-olu, | 14 |
| hydrochlorid (-)-(2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-olu | 21 |
Príklad 2
Systém testovania cystometrie na bdelých nedospelých krysách
Boli uskutočnené cystometrické vyšetrenia na nedospelých samičkách krýs Sprague-Dawley metódou Ishizuka a spol. (1997). Naunyn-Schmiedeberg s Árch. Pharmacol. 355, 787-793. Tri dni po implantácii mechúrových a venóznych katétrov boli voľne pohyblivé, bdelé zvieratá vyšetrované. Na mechúrový katéter bol pripojený snímač tlaku a injekčná pumpa. Zvieratá boli umiestnené do klietky pre látkovú výmenu, ktorá umožňuje meranie objemu moču. Fyziologický roztok chloridu sodného sa infunduje do vyprázdneného mechúra (10 ml/hod) a kontinuálne sa zaznamenáva tlak v mechúre a mikčný objem. Po fáze stabilizácie bola zaznamenávaná 20-minútová fáza, ktorá bola charakterizovaná normálnymi, reprodukovateľnými cyklami mikcie. Medzi iným boli stanovované nasledujúce parametre:
- prahový tlak (Treshold pressure TP, tlak v mechúre pred mikciou),
- kapacita mechúra (Bladder capacity BC, zvyškový objem po predchádzajúcej mikcii plus objem infudovaného roztoku počas fázy plnenia),
- interval interkontrakcie (inter-contraction interval (ICI), časový interval medzi mikciami).
Zvýšenie prahového tlaku (TP) naznačuje dôležitý terapeutický účinok pri indikácii podľa vynálezu. Tiež interkontrakčný interval (ICI) je dôležitým parametrom na meranie fyziologickej účinnosti látky na ošetrovanie inkontinencie moču, rovnako ako kapacita mechúra (BC). Pritom pre účinnosť látky nie je z dôvodov veľmi heterogénnych príčin pre symptomatiku tohto obrazu ochorenia nutné pozitívne ovplyvňovať všetky tri parametre. Celkom preto postačuje, ak sa zistí pozitívny účinok iba v jednom parametri, aby sa látka mohla 10 použiť na ošetrovanie inkontinencie moču alebo zvýšeného nutkania na močenie.
Po zaznamenaní troch reprodukovateľných cyklov mikcie ako východiskovej hodnoty sa i.v. aplikujú testované substancie 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1, 0,3 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) a 11 (0,5 mg/kg) vo vehikule = 0,9 % roztok NaCl a zaznamenáva sa účinok na cystometrický parameter 90 až 120 minút. Pri maximálnom účinku bola stanovená stredná hodnota troch cyklov mikcie a zná15 zomená ako percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote (tabuľka 1).
Tabuľka 1
| Zlúčenina (koncentrácia) | TP threshold pressure | BC bladder capacity | ICI intercontr. interval |
| 1 1,0 mg/kg i.v. (n=9) | + 94 %** | + 31 %*** | + 42% |
| 2 0,1 mg/kg i.v. (n=5) 0,3 mg/kg i.v. (n=8) 0,5 mg/kg i.v. (n=9) | + 28,5 % ** + 122 % ** + 77,5 % ** | + 7,8 % + 33 % * + 20,6 % * | + 15,6 % + 28 % * + 28,6 % ** |
| 21 0,5 mg/kg i.v. (n=8) | - 1,1 % | + 3 % | + 10 % |
| 7 0,3 mg/kg i.v. (n=7) | + 95 % ** | + 32 % * | + 28 % * |
| 8 1,0 mg/kg i.v. (n -8) | + 60 % ** | + 7% | + 14,4 % |
| 9 0,5 mg/kg i.v. (n =7) | + 56 % ** | + 50 % ** | + 21 %* |
| 11 0,5 mg/kg i.v. (n=8) | + 9% | + 11% | + 22,6 % |
Tabuľka 1: Ovplyvnenie cystometrických parametrov testovanými substanciami (Zmena oproti východisko20 vej hodnote [%]), n zodpovedá počtu pokusných zvierat.
Testované substancie vykazujú pozitívny účinok na reguláciu mechúra a sú tak vhodné na ošetrovanie inkontinencie moču.
Mimo iného sa ukázalo, že z enantiomérov racemickej zlúčeniny 1 je efektívne účinný iba (+)-enantiomér (zlúčenina 2) (a preto je to obzvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu), zatiaľ čo (-)-enantiomér (zlúčenina 25 21) neprispieva k účinku.
Príklad 3
Systém testovania cystometrie na narkotizovaných nedospelých krysách
Cystometrické vyšetrenie bolo uskutočnené na nedospelých samičkách krýs metódou Kimura a spol.
(Kimura a spol., 1996, Int.J.Urol. 3:218 až 227). Narkotizovaným, ventilovaným krysám bol otvorený abdomen a podviazaný močovod. Moč sa odvádza z obličiek. Katéter sa zavedie do mechúra a fixuje sa. S jeho pomocou sa do mechúra infunduje infúznym čerpadlom soľný roztok, dokiaľ vykazuje rytmickú spontánnu aktivitu vo forme kontrakcií, ktoré môžu byť zaznamenané pripojeným snímačom tlaku. Testované substancie sa aplikujú kumulatívnym spôsobom i. v. po dosiahnutí stabilných východiskových hodnôt. Ovplyvnenie funkcie mechúra sa prejavuje potlačením spontánnych kontrakcií. Pritom platí ako parameter na potlačenie pretrvanie kontrakcií počas 10 minút.
V prípade všetkých tu uvedených substancií bolo potlačenie spontánnych kontrakcií u krýs merateľné, pričom tabuľka 2 uvádza strednú hodnotu najnižších dávok z najmenej 2 pokusov, pri ktorých prvýkrát pretrvajú kontrakcie nad čas 10 minút.
Tabuľka 2
| Zlúčenina č. | Najnižšia dávka (mg/kg) |
| 3 | 23,3 (n=3) |
| 4 | 1,7 (n=3) |
| 5 | 2,3 (n=3) |
| 6 | 16,7 (n=3) |
| 10 | 0,2 (n=3) |
| 12 | 30,0 (n=3) |
| 13 | 20,0 (n=2) |
| 14 | 20,0 (n=2) |
Tabuľka 2: (n zodpovedá počtu pokusov so zodpovedajúcou hodnotou)
Vyšetrované substancie vykazujú pozitívny účinok na reguláciu mechúra a sú tak vhodné na ošetrenie inkontinencie moču.
Príklad 4
Parenterálna forma aplikácie g zlúčeniny 26 sa rozpustí pri teplote miestnosti v 1 1 vody na injekčné účely a následne sa prídavkom NaCl upraví na izotónne podmienky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Použitie zlúčenín l-fenyl-3-dimetylamino-propánu všeobecného vzorca (I) kde
X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, H alebo OC(O)R7, kde
R7 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R1 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných,
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené z vodíkového atómu alebo alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne nasýtený cykloalkylový zvyšok so 4 až 7 uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo raz alebo násobne substituovaný, a
R9 až R13 sa vždy nezávisle od seba vyberie zo skupín H, F, Cl, Br, I, CH2F,
CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, fenylu, nesubstituovaného alebo raz alebo násobne substituovaného, pričom
R14 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ďalej zo skupín pyridyl, tienyl, tiazolyl, fenyl, benzyl alebo fenetyl, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, PO(O-CrC4-alkyl), CO(OCrC5-alkyl), CONH-C6H4-(CrC3-alkyl), CO(CrC5-alkyl), CO-CHRi7-NHRis, CO-C6H4-Rlä, kde
R15je orto-OCOCi-C3-alkyl, alebo metá- alebo para-CH2N(R16)2,
R16je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 4-morfolinoskupina, pričom vo zvyškoch R14, R15 a R16 môžu byť alkylové skupiny rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo násobne substituované,
R17 a R18 sa vyberie vždy nezávisle od seba zo skupiny H, alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo fenylu, benzylu alebo fenetylu, vždy nesubstituovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 dohromady tvoria OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-,
CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- alebo
OCH=CHO-kruh, vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivého enantioméru alebo diastereoméru, ich báz a/alebo solí fyziologicky znášaných kyselín, na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného nutkania na močenie, prípadne inkontinencie moču.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že
X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, OC(O)CH3 alebo H, výhodne OH, F, OC(O)CH3 alebo H.
3. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že
R1 sa vyberie zo skupín alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, výhodne metyl, etyl, butyl alebo terc-butyl, obzvlášť metyl alebo etyl.
4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupín, vybraných zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, výhodne H, metyl, etyl, i-propyl alebo íerc-butyl, obzvlášť H alebo metyl, pričom obzvlášť R3=H, alebo R2 a R3 tvoria spoločne cykloalkylový zvyšok s 5 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtený alebo nenasýtený, nesubstituovaný alebo raz alebo násobne substituovaný, výhodne nasýtený a nesubstituovaný, obzvlášť cyklohexyl.
5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že
R9 až R13, pričom 3 alebo 4 zvyšky R9 až R13 musia znamenať H, sa nezávisle od seba vyberú z H, Cl, F, OH, CHF2, CF3 alebo alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených a nesubstituovaných, OR14 alebo SR14, kde
R14 sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne H, Cl, F, OH, CHF2, CF3, OCH3 alebo SCH3 alebo R12 a R1’ tvoria 3,4-OCH=CH-kruh, obzvlášť také, kde
R9, R11 a R13 zodpovedá H, jeden z R10 alebo R12 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z :
Cl, F, OH, CHF2, CF3, OR14 alebo SR14, výhodne OH, CHF2, OCH3 alebo SCH3, alebo ak
R9 a R13 zodpovedajú H a R11 je OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, jeden z R10 alebo R12 tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné zodpovedajú OH, OCH3, Cl alebo F, výhodne Cl, alebo ešte
R9, R10, R12 a R13 zodpovedajú H, R11 sa vyberie z CF3, CF2H Cl alebo F, výhodne F, alebo ak
R10, R11 a R12 zodpovedajú H, jeden z R9 alebo R13 tiež zodpovedá H , zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OC2H5 alebo OC3H7.
6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3=H, sú vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou la,
79 Rt a n
obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom týchto diastereomérov v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sa použijú ako čistý diastereomér.
7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa použijú vo forme (+)-enantiomérov, obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom (+)enantiomérov v porovnaní s (-)-enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo sa použijú ako čistý (+)enantiomér.
8. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej:
* ((2RS,3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, * (+)-(2R,3R)-1 -dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3-difluórmetyl-fenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (2RS,3RS)-l-dimetylamino-2-metyl-3-(3-metylsulfanyl-fenyl)-pentan-3-ol, * (3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-pentaan-3-ol, * (2RS,3RS)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -hydroxy-2-metyl-propyl)-fenol, * (lRS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-l,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, * (+)-(1 R,2R)-3 -(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetyl-propyl)-fenol, *(-)-( 1 R,2R)-3 -(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, * 3-dimetylamino-l-etyl-l-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-propylester kyseliny (+)-(lR,2R)-octovej, *(1RS)-1-(1 -dimetylaminometyl-cyklohexyl)-1 -(3 -metoxyfenylj-propan-1 -ol, * (2RS,3RS)-3-(4-chlórfenyl)-l-dimetylamino-2-metyl-pentan-3-ol, * (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-l-hydroxy-2-metylpropyl)-fenol, * (2RS,3RS)-4-dimetylamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol a * (+)-(2R,3R)-4-dimetylamino-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-butan-2-ol, výhodne ako hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059412A DE10059412A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PCT/EP2001/013918 WO2002043715A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6632003A3 SK6632003A3 (en) | 2004-08-03 |
| SK287420B6 true SK287420B6 (sk) | 2010-09-07 |
Family
ID=7665210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK663-2003A SK287420B6 (sk) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Použitie zlúčenín 1-fenyl-3-dimetylamino-propánu na výrobu liečiva na terapiu inkontinencie moču |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6841575B2 (sk) |
| EP (1) | EP1438034B1 (sk) |
| JP (1) | JP4284066B2 (sk) |
| KR (1) | KR100853364B1 (sk) |
| CN (1) | CN100421654C (sk) |
| AT (1) | ATE402694T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002233210B2 (sk) |
| BR (1) | BR0115882A (sk) |
| CA (1) | CA2430332C (sk) |
| CY (1) | CY1108377T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031508A3 (sk) |
| DE (2) | DE10059412A1 (sk) |
| DK (1) | DK1438034T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034635A (sk) |
| ES (1) | ES2311030T3 (sk) |
| HU (1) | HU228827B1 (sk) |
| IL (2) | IL156170A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004712A (sk) |
| NO (1) | NO334109B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ526603A (sk) |
| PL (1) | PL205081B1 (sk) |
| PT (1) | PT1438034E (sk) |
| RU (1) | RU2286768C2 (sk) |
| SI (1) | SI1438034T1 (sk) |
| SK (1) | SK287420B6 (sk) |
| UA (1) | UA74608C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002043715A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200305006B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10224108A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US7410965B2 (en) | 2002-05-29 | 2008-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
| DE10225315A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol |
| ES2640404T3 (es) | 2002-11-22 | 2017-11-02 | Grünenthal GmbH | Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II |
| WO2010028088A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Acucela, Inc. | Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders |
| US8853393B2 (en) | 2011-07-29 | 2014-10-07 | Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. | Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1213219B (it) * | 1984-09-28 | 1989-12-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica. |
| SE9202218D0 (sv) * | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US5561154A (en) * | 1994-07-27 | 1996-10-01 | Institut De Recherches Chimiques Et Bioloques Appliquees Irceba | Treatment of acute urinary retention |
| WO1998046216A1 (fr) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire |
| DE19933421A1 (de) * | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059412A patent/DE10059412A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 SK SK663-2003A patent/SK287420B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 IL IL15617001A patent/IL156170A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 UA UA2003066043A patent/UA74608C2/uk unknown
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013918 patent/WO2002043715A2/de not_active Ceased
- 2001-11-28 RU RU2003117707/15A patent/RU2286768C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 ES ES01984781T patent/ES2311030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 PT PT01984781T patent/PT1438034E/pt unknown
- 2001-11-28 AU AU2002233210A patent/AU2002233210B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 CN CNB018223478A patent/CN100421654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 CZ CZ20031508A patent/CZ20031508A3/cs unknown
- 2001-11-28 BR BR0115882-1A patent/BR0115882A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 DE DE50114181T patent/DE50114181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 CA CA2430332A patent/CA2430332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 MX MXPA03004712A patent/MXPA03004712A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 PL PL366051A patent/PL205081B1/pl unknown
- 2001-11-28 KR KR1020037007270A patent/KR100853364B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SI SI200130874T patent/SI1438034T1/sl unknown
- 2001-11-28 DK DK01984781T patent/DK1438034T3/da active
- 2001-11-28 AT AT01984781T patent/ATE402694T1/de active
- 2001-11-28 JP JP2002545686A patent/JP4284066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 HU HU0302430A patent/HU228827B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 NZ NZ526603A patent/NZ526603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01984781A patent/EP1438034B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 AU AU3321002A patent/AU3321002A/xx active Pending
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032406A patent/NO334109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156170A patent/IL156170A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 US US10/448,454 patent/US6841575B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 EC EC2003004635A patent/ECSP034635A/es unknown
- 2003-06-26 ZA ZA200305006A patent/ZA200305006B/en unknown
-
2008
- 2008-09-25 CY CY20081101059T patent/CY1108377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209272B1 (pl) | Kompozycja substancji czynnych zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu i jej zastosowanie oraz środek leczniczy | |
| SK287420B6 (sk) | Použitie zlúčenín 1-fenyl-3-dimetylamino-propánu na výrobu liečiva na terapiu inkontinencie moču | |
| US6908944B2 (en) | Use of 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds for treatment of urinary incontinence | |
| SK5952003A3 (en) | Use of substituted 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds for treating urinary incontinence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20151128 |