ES2311030T3

ES2311030T3 - Utilizacion de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Info

Publication number: ES2311030T3
Application number: ES01984781T
Authority: ES
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2009-02-01
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: HUP0302430A2; AU3321002A; KR20030059294A; RU2286768C2; CN1622803A; SI1438034T1; UA74608C2; IL156170A0; CY1108377T1; NZ526603A; ZA200305006B; HU228827B1; PL366051A1; DK1438034T3; JP2004538246A; DE50114181D1; MXPA03004712A; PT1438034E; NO20032406L; CA2430332C

Abstract

Utilización de un compuesto de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de fórmula general I (Ver fórmula) donde X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R 7 , seleccionándose R 7 entre alquilo(C1 - 3) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 1 se selecciona entre alquilo(C1 - 4) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 2 y R 3 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C1 - 4), ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido; o R 2 y R 3 forman conjuntamente un grupo cilcloalquilo(C4 - 7) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 9 a R 13 se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR 14 , OCF3, SR 14 , NR 17 R 18 , SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR 14 , NO2, CONR 17 R 18 ; alquilo(C1 - 6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; seleccionándose R 14 entre alquilo(C1 - 6); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada ca-so sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C1 - 4))2, CO(O-alquilo(C1 - 5)), CONH-C6H4-(alquilo(C1 - 3)), CO(alquilo(C1 - 5)), CO-CHR 17 -NHR 18 , CO-C6H4-R 15 , siendo R 15 orto-OCO-alquilo( C1 - 3) o meta- o para-CH2N(R 16 )2, con R 16 alquilo(C1 - 4) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R 14 , R 15 y R 16 estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; seleccionándose R 17 y R 18 , en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C1 - 6) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o R 9 y R 10 o R 10 y R 11 forman conjuntamente un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC (CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO; en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria.

Description

Utilización de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

La invención se refiere a la utilización de compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano en forma de bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria.

La incontinencia urinaria consiste en la micción involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria para cerrar el uréter. Las causas pueden ser, por una parte, un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad del detrusor) con el resultado de una incontinencia por impulso, y, por otra parte, una disminución de la presión del esfínter (por ejemplo después del parto o de intervenciones quirúrgicas) con el resultado de una incontinencia por estrés. El detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los uréteres. Existen formas mixtas de estos tipos de incontinencia y también la denominada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en caso de hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia refleja (por ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para más detalles al respecto, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

La necesidad de orinar es el estado de un aumento de la tensión muscular vesical tendente a la expulsión de la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o cuando se supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por "frecuencia miccional incrementada" se entiende en particular la aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces incluso dolorosa, hasta llegar a la denominada estranguria. Esto conduce a una micción claramente más frecuente. Las causas pueden ser, entre otras, una inflamación de la vejiga urinaria y trastornos vesicales neurógenos, y también tuberculosis vesical. No obstante, todavía no se han aclarado todas las
causas.

Tanto la frecuencia miccional incrementada como la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara necesidad de lograr una mejoría, a ser posible a largo plazo, para las personas afectadas por estas indicaciones.

Normalmente, la frecuencia miccional incrementada y en especial la incontinencia urinaria se tratan mediante medicamentos con sustancias que intervienen en los reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). En la mayoría de los casos se trata de medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo detrusor, que es el responsable de la presión vesical interna. Estos medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos como la oxibutinina, la propiverina o la tolterodina, antidepresivos tricíclicos como imipramina, o relajantes musculares como flavoxato. Otros medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los uréteres o del cuello de la vejiga presentan una afinidad por los receptores \alpha-adrenérgicos, como la efedrina, por los receptores \beta-adrenérgicos, como el clenbuterol, o son hormonas, como el estradiol. En el documento WO 93/15062 también se describen determinados opioides, diarilmetilpiperazinas y diarilmetilpiperidinas para esta indicación.

El documento EP 1005861 describe la utilización de tramadol para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria.

En las indicaciones en cuestión se ha de tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones medicamentosas a muy largo plazo y que los afectados, a diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos) de evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento prolongado de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son muy poco desea-
bles.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria y que, preferentemente a las dosis eficaces, al mismo tiempo presentaran menos efectos secundarios y/o analgésicos que las conocidas en el estado actual de la técnica.

Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de fórmula general I tienen un excelente efecto sobre la función vesical y, en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de las enfermedades correspondientes.

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Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en la utilización de un compuesto de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de fórmula general I

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donde

X: se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{1}: se selecciona entre alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}), ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido; o

R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cilcloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}; SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, con R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;

\quad: seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

\quad: o

\quad: R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;

en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles;

para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia miccional incrementada o de la incontinencia urinaria.

Sorprendentemente se ha comprobado que dichas sustancias influyen de forma claramente positiva en determinados parámetros fisiológicos que son importantes en caso de una frecuencia miccional incrementada o incontinencia urinaria, por ejemplo en la presión umbral, el intervalo entre contracciones o la disminución de las contracciones vesicales rítmicas y/o la capacidad vesical. Cada uno de estos cambios puede significar un alivio claro en el cuadro sintomático del paciente correspondiente. El documento DE 44 26 245 A1 da a conocer compuestos correspondientes y la preparación de los mismos.

En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados, ramificados y no ramificados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos alquilo preferentes son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.

Además, en el sentido de esta invención, por el concepto "grupos cicloalquilo" se entienden hidrocarburos cíclicos saturados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos cicloalquilo preferentes son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

En relación con alquilo y cicloalquilo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.

En relación con fenilo, bencilo o fenetilo, por el concepto "sustituido" se entiende preferentemente la sustitución con H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{19}, OCF_{3}, SR^{19}, NH_{2}, CONH_{2}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{19}, NO_{2}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo no sustituido;

: seleccionándose R^{19} entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-7}).

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Las sales adecuadas en el sentido de esta invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con un sucedáneo de azúcar tal como sacarosa, ciclamato o acesulfame. No obstante, el clorhidrato es especialmente preferente.

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Es preferente la utilización de compuestos de fórmula I donde X se selecciona entre

: OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH_{3} o H.

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También es preferente la utilización de compuestos de fórmula I donde R^{1} se selecciona entre

: alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{4}H_{9} o t-butilo, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5}.

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Del mismo modo, es preferente la utilización de compuestos de fórmula I donde R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en particular H o CH_{3}, preferiblemente R^{3} = H,

: o

: R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo.

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También es preferente la utilización de compuestos de fórmula I donde R^{9} a R^{13} (debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser iguales a H), se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado u no sustituido, ramificado o no ramificado;

: preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};

: o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;

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en particular compuestos en los que

: cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre:

: Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3};

: o

: cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;

: o

: cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;

: o

: cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.

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También es preferente la utilización de compuestos de fórmula I con R^{3} = H en forma de los diastereoisómeros con la configuración relativa Ia

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en particular en forma de mezcla con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro diastereoisómero, o se utilizan en forma del diastereoisómero puro.

También es preferente la utilización de los compuestos de fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular en forma de mezcla con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

En general, también en el caso de la utilización preferente del enantiómero (+), es aceptable una proporción menor del enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+), y ésta puede - aunque no es necesario - estar incluida en la utilización según la invención.

De forma especialmente preferente se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet (2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,

\sqbullet (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,

\sqbullet (2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,

\sqbullet (2RS,3RS)-3-(3-difluorometilfenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,

\sqbullet (2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)-3-pentanol,

\sqbullet (3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-3-pentanol,

\sqbullet (2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,

\sqbullet (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,

\sqbullet (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,

\sqbullet (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

\sqbullet (+)-(1R,2R)-acetato de 3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo,

\sqbullet (1RS)-1-(1-dimetilaminometil-ciclohexil)-1-(3-metoxifenil)-1-propanol,

\sqbullet (2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,

\sqbullet (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,

\sqbullet (2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol y

\sqbullet (+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol,

preferentemente en forma de clorhidrato.

Aunque las utilizaciones según la invención sólo presentan efectos secundarios reducidos, también puede resultar ventajoso por ejemplo utilizar antagonistas de morfina, principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de dependencia.

Aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en el sentido de esta invención son todas aquellas sustancias del estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la preparación de formulaciones galénicas. La elección de estas sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los aerosoles. Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral se mencionan: disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, saborizantes, azúcares, en particular materiales soporte, diluyentes, colorantes, antioxidantes. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias vehículo, conservantes, agentes auxiliares de suspensión. Las cantidades de principio activo que se han de administrar a los pacientes varían en función del peso del paciente, del tipo de administración y de la gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los compuestos en el sentido de la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según la invención son especialmente preferentes las formulaciones de liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado "once-daily", que sólo ha de ser tomado una vez al día.

Los medicamentos pueden contener como mínimo entre el 0,05 y el 90,0% en peso del principio activo, en particular dosis eficaces bajas para evitar efectos secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de como mínimo un compuesto de fórmula I. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01-5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.

Las sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietien y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La producción de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas se lleva a cabo con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente Tomo 8, Capítulos 76 a 93.

Por ejemplo, para una formulación sólida tal como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir un compuesto de estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contenga un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en el sentido de la invención en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se entiende aquí que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento o de las composiciones también se pueden componer con un revestimiento o de otro modo, para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos po-
liméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Lista de las sustancias ensayadas

A continuación se muestra una lista de los compuestos ensayados para comprobar su eficacia:

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Ejemplo 2 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes en vigilia

Se realizaron análisis cistométricos en ratas Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el método de Ishizuka y col. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador de presión y una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en jaulas metabólicas que permitían medir el volumen de orina. En la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica de sal común (10 ml/hora) y se registró la presión vesical y el volumen de micción de forma continua. Después de una fase de estabilización, se registró una fase de 20 minutos caracterizada por ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre otros, los siguientes parámetros:

\bullet: presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),

\bullet: capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),

\bullet: intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre las micciones).

Un aumento de la presión umbral (TP) muestra un importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo en sólo uno de estos parámetros para que se pueda utilizar en caso de incontinencia urinaria o de frecuencia miccional incrementada.

Después de registrar tres ciclos de micción reproducibles como valor previo, se administraron vía intravenosa las sustancias de ensayo 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 y 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) y 11 (0,5 mg/kg) en el vehículo = 0,9% NaCl, y se registró el efecto en los parámetros cistométricos durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con respecto al valor previo (Tabla 1).

TABLA 1 Influencia en los parámetros cistométricos mediante las sustancias de ensayo (variación con respecto al valor previo [%]); n corresponde a la cantidad de animales de ensayo

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Las sustancias analizadas muestran un efecto positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, son adecuadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Entre otras cosas se observa que, entre los enantiómeros del compuesto racémico 1, sólo es eficaz el enantiómero (+) (compuesto 2) (y por consiguiente constituye un compuesto especialmente preferente de esta invención), mientras que el enantiómero (-) (compuesto 21) no contribuye a la eficacia.

Ejemplo 3 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes anestesiadas

El análisis cistométrico en ratas hembra jóvenes se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kimura y col. (Kimura y col., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227). A ratas anestesiadas y ventiladas se les abre el abdomen y se les desprenden los uréteres. La orina se desvía de los riñones. En la vejiga se introduce y fija un catéter. A través de éste se introduce una solución salina en la vejiga mediante una bomba de infusión, hasta que la vejiga muestra una actividad espontánea rítmica en forma de contracciones que se pueden registrar a través de un captador de presión conectado. Después de alcanzar valores iniciales estables, la sustancia de ensayo se administra por vía intravenosa de forma acumulativa. La influencia en la función vesical se manifiesta a través de la supresión de las contracciones espontáneas. Como parámetro para la supresión se contempla la ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

Con todas las sustancias indicadas en la lista se pudo medir una supresión de las contracciones espontáneas en las ratas. La Tabla 2 indica el valor medio de la dosis más baja de como mínimo 2 ensayos, con la que por primera vez se registra una ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

TABLA 2

(n es igual a la cantidad de ensayos que corresponden a ese valor)

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Ejemplo 4 Forma de administración parenteral

1 g del compuesto 2 se disuelve en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.

Claims

1. Utilización de un compuesto de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de fórmula general I

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donde

o

R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque X se selecciona entre

: OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH_{3} o H.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque R^{1} se selecciona entre

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4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: o

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5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R^{9} a R^{13}, debiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} ser H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado;

: preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};

: o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;

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en particular caracterizada porque

: o

: o

: o

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6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se emplean compuestos de fórmula I con R^{3} = H que se encuentran en forma de diastereoisómeros con la configuración relativa Ia

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en particular como mezcla con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro diastereoisómero, o se utilizan como diastereoisómero puro.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los compuestos de fórmula I se emplean en forma del enantiómero (+), en particular en forma de mezcla con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo: