PL205081B1

PL205081B1 - Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczu

Info

Publication number: PL205081B1
Application number: PL366051A
Authority: PL
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2010-03-31
Also published as: BR0115882A; NO20032406L; WO2002043715A2; NO20032406D0; US20040034105A1; EP1438034B1; UA74608C2; HUP0302430A2; PT1438034E; SK6632003A3; DE10059412A1; NZ526603A; US6841575B2; ECSP034635A; KR20030059294A; JP2004538246A; SI1438034T1; CA2430332C; DE50114181D1; ES2311030T3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu w postaci wolnych zasad i/lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe (np. w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). Bliższe informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym napięcie to działa jako bodziec mikcji (oddawania moczu). Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym w szczególności wystąpienie przedwczesnego lub częstego niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż po tak zwane natrętne parcie na mocz. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Przyczynami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenne zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie są jeszcze wyjaśnione wszystkie przyczyny.

Wzmożone parcie na mocz, takie jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.

Wzmożone parcie na mocz a zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenorecepto- rów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również określone diarylometylopiperazyny i -piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/15062.

W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej sytuacji. Stąd też tu jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na zapobieganie działaniom ubocznym, żeby dotknięty chorobą nie pogorszył swego stanu zdrowia. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.

Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto znalezienie substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź w leczeniu nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe niż związki znane ze stanu techniki.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze I wykazują doskonałe działanie na czynność pęcherza i w następstwie tego dobrze nadają się do leczenia odpowiednich schorzeń.

Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I

PL 205 081 B1

w którym

X jest wybrany spośród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R⁷ z R⁷ oznaczającym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,

R¹ jest wybrany spośród C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego,

R² i R³ każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, albo

R² i R³ razem tworzą nasycony rodnik C4-7-cykloalkilowy, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,

R⁹-R¹³ każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR¹⁴, OCF3, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR¹⁴, NO2, CONR¹⁷R¹⁸, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;

z R¹⁴ wybranym ze zbioru obejmującego C1-6-alkil; pirydyl, tienyl, tiazolil, fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony;

PO(O-C1-4-alkil)2, CO(OC1-5-alkil), CONH-C6H4-(C1-3-alkil), CO(C1-5-alkil), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸, CO-C6H4-R¹⁵ o symbolu R¹⁵ oznaczającym orto-OCOC1-3-alkil lub meta- lub para-CH2N(R¹⁶)2 z R¹⁶stanowiącym C1-4-alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione;

z symbolami R¹⁷ i R¹⁸ każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R⁹ i R¹⁰ lub R¹⁰ i R¹¹ razem tworzą pierścień OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.

Nieoczekiwanie okazało się, że te omówione substancje wywierają wyraźnie pozytywny wpływ na określone parametry fizjologiczne, mające znaczenie w przypadku wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, i tak na ciśnienie progowe, przedział międzyskurczowy, bądź zmniejszenie rytmicznych skurczeń pęcherza i/lub na pojemność pęcherza. Każda poszczególna z tych zmian może oznaczać wyraźne złagodzenie w symptomatycznym obrazie chorych pacjentów. Odpowiednie związki i ich wytwarzanie są znane z opisu DE 44 25 26 245 A1.

W myś l tego wynalazku pod okreś leniem rodniki alkilowe rozumie się nasycone i nienasycone, rozgałęzione i nierozgałęzione węglowodory, które mogą być też co najmniej jednokrotnie podstawione. Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, CHF2, CF3 lub CH2OH.

PL 205 081 B1

Dalej pod określeniem rodników cykloalkilowych w myśl tego wynalazku rozumie się nasycone węglowodory cykliczne, które mogą być też co najmniej jednokrotnie podstawione. Korzystnymi rodnikami cykloalkilowymi są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.

Przy tym w związku z alkilem i cykloalkilem pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie rodnika wodorowego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawionych rodników należy rozumieć to, że podstawienie zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie węgla, jak w przypadku CF3, albo na rożnach pozycjach, jak w przypadku grupy -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.

Przy tym w związku z fenylem, benzylem lub fenetylem pod określeniem podstawiony rozumie się korzystnie podstawienie za pomocą H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR¹⁹, OCF3, SR¹⁹, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR¹⁹, NO2; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego; z symbolem R¹⁹ wybranym spośród C1-6-alkilu; rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; albo C3-7-cykloalkilu.

Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamat lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.

Korzystne jest przy tym zastosowanie związków o wzorze I, w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.

Dalej korzystne jest przy tym zastosowanie związków o wzorze I, w którym R¹ jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.

Równie korzystne jest też zastosowanie związków o wzorze I, w którym R² i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R³ = H, albo

R² i R³ razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.

Korzystnym jest nadto zastosowanie związków o wzorze I, w którym R⁹-R¹³, przy czym 3 lub 4 z rodników R⁹-R¹³ muszą odpowiadać H, niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR¹⁴ lub SR¹⁴, z R¹⁴ wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3 albo R¹² i R¹¹ tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności takich związków, w których jeżeli R⁹, R¹¹ i R¹³ odpowiadają H, to jeden z symboli R¹⁰ lub R¹² także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród: Cl, F OH, CF2H, CF3, OR¹⁴ lub SR¹⁴, korzystnie spośród OH, CF2H, OR¹⁴ lub SCH3, albo, jeżeli R⁹ i R¹³ odpowiadają H a R¹¹ odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R¹⁰ lub R¹² takż e odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo, jeżeli R⁹, R¹⁰, R¹² i R¹³ odpowiadają H, to symbol R¹¹ jest wybrany spośród CF₃, CF₂H, Cl lub F, korzystnie F, albo,

11 12 9 13 jeżeli R¹⁰, R¹¹ i R¹² odpowiadają H, to jeden z symboli R⁹ lub R¹³ także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród OH, OC2H5 lub OC3H7.

Także korzystnym jest, gdy związki o wzorze I z R³=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji względnej Ia

PL 205 081 B1

zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoizomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo stosuje się je w postaci czystego diastereoizomeru.

Dalej korzystne jest, jeżeli związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.

Generalnie też w przypadku korzystnego zastosowania tego (+)-enancjomeru akceptowalny jest nieznaczny udział (-)-enancjomeru względem (+)-enancjomeru i może - lecz nie musi - być zawarty w przypadku zastosowania wedł ug wynalazku.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie związku wybranego ze zbioru obejmującego:

• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.

Nawet jeśli zastosowania według wynalazku wykazują nikłe działania uboczne, to przykładowo dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być też zastosowanie obok tych związków również substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.

Środki do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu o ogólnym wzorze I

PL 205 081 B1 w którym

X jest wybrany spoś ród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R⁷ z R⁷ oznaczaj ą cym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno-lub wielokrotnie podstawiony,

R² i R³ każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo

R9-R13 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR¹⁴, OCF3, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR¹⁴, NO2, CONR¹⁷R¹⁸, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;

z symbolami R¹⁷ i R¹⁸ każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R⁹ i R¹⁰ lub R¹⁰ i R¹¹ razem tworzą pierścień OCH₂O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, oraz ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.

Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nie-organicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takimotak sacharyna, cyklamat lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.

Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl tego wynalazku są wszystkie, specjaliście ze stanu techniki znane substancje dla uzyskania preparatów galenowych. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Zastosowanie w zasobniku, w rozpuszczonej postaci, w folii noś nikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku ś rodków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich postaci aplikowania poprzezskórnego. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, poślizgowe, wiążące, wypełniające, rozdzielające do form, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza środki nośnikowe, rozcieńczalniki, barwniki, przeciwutleniacze itd. Dla czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasów tłuszczowych a dla pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, pomocnicze środki do zawiesin itd. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania i od stopnia ciężkości schorzenia. Ze stosowanych doustnie, doodbytniczo lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. W przypadku wskazania zgodnego z wynalazkiem szczególnie korzystnymi są odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci preparatu- raz dziennie (Once-daily), który trzeba przyjmować tylko jeden raz na dzień.

PL 205 081 B1

Dalej korzystnymi są środki lecznicze, zawierające 0,05-90,0% substancji czynnej, zwłaszcza o niskich dawkach skutecznych dla uniknię cia dział a ń ubocznych lub przeciwbólowych. Zazwyczaj aplikuje się 0,1-5000 mg/kg, zwłaszcza 1-500 mg/kg, korzystnie 2-250 mg/kg wagi ciała co najmniej jednego związku o wzorze I. Równie korzystna i rozpowszechniona jest jednak też aplikacja 0,01-5 mg/kg, korzystnie 0,03-2 mg/kg, zwłaszcza 0,05-1 mg/kg wagi ciała.

Substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, zmodyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, gumy naturalne i syntetyczne, guma arabska, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasu tłuszczowego, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek magnezowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezowy, tlenek cynkowy, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan wapnia, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit.

Wytwarzanie stosowanych według wynalazku środków leczniczych i preparatów farmaceutycznych następuje za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jakie przykładowo opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93.

I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, można substancję czynną środka leczniczego, tj. związek o ogólnym wzorze I lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, granulować z nośnikiem farmaceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie dopuszczalna guma, i z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, takimi jak np. woda, w celu utworzenia stałego zestawu, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera związek według wynalazku lub farmakologicznie dopuszczalną sól. Pod określeniem jednorodne rozproszenie rozumie się tu, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie tak, żeby ona bez trudności była rozdzielona w jednakowo skutecznych postaciach dawki jednostkowej, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Stały zestaw dzieli się następnie na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki zgodnego z wynalazkiem środka leczniczego bądź zgodnych z wynalazkiem preparatów można też powlekać lub inną drogą mieszać, aby sporządzić postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powłokowymi są m.in. polimeryczne kwasy i mieszaniny polimerycznych kwasów z materiał ami, takimi jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy.

Nawet jeśli środki lecznicze według wynalazku wykazują nikłe działania uboczne, to przykładowo dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być zastosowanie obok tych związków także substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.

Korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o ogólnym wzorze I, w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.

₁

Również korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o wzorze I, w którym R¹jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.

₂

Dalej korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o wzorze I, w którym R²i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R³ = H, albo R² i R³ razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.

Dalej korzystne jest, gdy w środkach leczniczych według wynalazku stosuje się związki o wzorze I, w którym R⁹-R¹³, przy czym 3 lub 4 z rodników R⁹-R¹³ muszą odpowiadać H, niezależnie od siebie są wybrane spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego,

PL 205 081 B1

14 14 rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR¹⁴ lub SR¹⁴, z R¹⁴ wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3, albo R¹² i R¹¹ tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności takie związki, w których jeżeli 9 11 13 10 12

R⁹, R¹¹ i R¹³ odpowiadają H, to jeden z symboli R¹⁰ lub R¹² także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR¹⁴ lub SR¹⁴, korzystnie spośród OH, CF2H, OR¹⁴ lub SCH3, albo, jeżeli R⁹ i R¹³ odpowiadają H a R¹¹ odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R¹⁰ lub R¹² takż e odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo, jeżeli R⁹, R¹⁰, R¹² i R¹³ odpowiadają H, to symbol R¹¹ jest wybrany spośród CF₃, CF₂H, Cl lub F, korzystnie F, albo,

Także korzystnym jest, gdy związki o wzorze I z R³=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji wzglę dnej la

zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoizomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo w postaci czystego diastereoizomeru.

Dalej korzystnym jest, gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają związki o ogólnym wzorze I, które występują w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.

Generalnie też w przypadku korzystnego zastosowania tego (+)-enancjomeru akceptowalny jest nieznaczny udział (-)-enancjomeru względem (+)-enancjomeru i może - lecz nie musi - być zawarty w środkach leczniczych według wynalazku.

Szczególnie korzystnymi są środki lecznicze według wynalazku, zawierające co najmniej jeden związek wybrany ze zbioru obejmującego:

• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-5-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2--metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.

PL 205 081 B1

Nadto wynalazek dotyczy też sposobu leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, w którym to sposobie związki 1-fenylo-6-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I stosuje się w postaci ich racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin ich enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; w postaci wolnych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1. Lista testowanych substancji:

Niżej podano listę związków badanych pod względem ich czynności:

Nazwa	Związek nr
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu	1
Chlorowodorek (+)-(2R, 3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu	2
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu	3
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu	4
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-olu	5
Chlorowodorek (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylopentan-3-olu	6
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenolu	7
Chlorowodorek (1RS, 2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu	8
Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu	9
Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu	10
Chlorowodorek (-)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenolu	11
Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-octanu 3-dimetyhylamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropylowego	12
Chlorowodorek (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-olu	13
Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu	14
Chlorowodorek (-)-(2S, 3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu	21

P r z y k ł a d 2. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu

Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolicznych, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:

• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), • pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami).

Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem pomiaru fizjologicznej skuteczności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry nie jest niezbędna dla jej skuteczności z uwagi na bardzo różnorodne przyczyny objawów tego schorze10

PL 205 081 B1 nia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu lub we wzmożonym parciu na mocz.

Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano substancje testowane 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 i 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) i 11 (0,5 mg/kg) w noś niku stanowią cym 0,9% NaCl i w cią gu 90-120 minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 1).

T a b l i c a 1. Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez substancje testowane (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie.

Związek (stężenie)	TP threshold pressure	BC bladder capacity	ICI intercontraction interval
1 1,0 mg/kg iv (n=9)	+94% **	+31% ***	+42%
2 0,1 mg/kg iv (n=5) 0,3 mg/kg iv (n=8) 0,5 mg/kg iv (n=9)	+28,5% +122% +77,5%**	+7,8% +33%* +20,6%*	+15,6% +28%* +28,6%**
21 0,5 mg/kg iv (n=8)	-1,1%	+3%	+10%
7 0,3 mg/kg iv (n=7)	+95%**	+32%*	+28%*
8 1,0 mg/kg iv (n=9)	+60%**	+7%	+14,4%
9 0,5 mg/kg iv (n=7)	+56%**	+50%**	+21%*
11 0,5 mg/kg iv (n=8)	+9%	+11%	+22,6

Zbadane substancje wykazują pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym nadają się do leczenia nietrzymania moczu.

Okazuje się m.in., że spośród enancjomerów racemicznego związku 1 tylko (+)-enancjomer (związek 2) jest efektywnie skuteczny (i tym samym jest szczególnie korzystnym związkiem tego wynalazku), natomiast (-)-enancjomer (związek 21) nie wnosi nic do działania.

P r z y k ł a d 3. Testowy ukł ad cystometrii na niestykających się dotą d z danym bodź cem, uśpionych szczurach

Cystometryczne badanie na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczurów przeprowadzono metodą Kimura'ego i współpracowników (Kimura i współpracownicy, 1996, Int. J. Urol 3:218-227). U uśpionych, wentylowanych szczurów otwiera się brzuch i podwiązuje się moczowód. Mocz odprowadza się z nerek. Do pęcherza moczowego wprowadza się cewnik i mocuje go. Poprzez cewnik wlewa się do pęcherza moczowego solankę za pomocą pompy infuzyjnej, aż pęcherz wykaże rytmiczną czynność spontaniczną w postaci skurczów, które można rejestrować przez dołączony czujnik ciśnienia. Substancję badaną po osiągnięciu stabilnej wartości wyjściowej aplikuje się dożylnie w sposób kumulacyjny. Wywieranie wpływu na czynność pęcherza moczowego wyraża się poprzez stłumienie skurczów spontanicznych. Przy tym jako parametr dla tego stłumienia obowiązuje nie występowanie skurczów w ciągu 10 minut.

PL 205 081 B1

W przypadku wszystkich, niżej zestawionych substancji było mierzalne stłumienie skurczów spontanicznych, przy czym tablica 2 podaje wartość średnią dla najniższych dawek z co najmniej 2 prób, przy których po raz pierwszy nie występowały skurcze w ciągu 10 minut.

T a b l i c a 2. (n odpowiada liczbie prób uwzględnionych w wartości)

Związek nr	Najniższa dawka (mg/kg)
3	23,3 (n=3)
4	1,7 (n=3)
5	2,3 (n=3)
6	16,7 (n=3)
10	0,2 (n=3)
12	30,0 (n=3)
13	20,0 (n=2)
14	20,0 (n=2)

Zbadane substancje wykazują pozytywne oddziaływanie na regulację pęcherza moczowego i tym samym nadają się do leczenia nietrzymania moczu.

P r z y k ł a d 4. Pozajelitowa postać aplikacyjna 1 g związku 2 rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwań , po czym dodając NaCl nastawia się warunki izotoniczne.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I w którym

X jest wybrany spoś ród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R⁷ z R⁷ oznaczaj ą cym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,

R¹ jest wybrany spośród C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego,

R² i R³ każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, albo

R² i R³ razem tworzą nasycony rodnik C4-7-cykloalkilowy, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,

PL 205 081 B1

R⁹-R¹³ każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR¹⁴, OCF3, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR¹⁴, NO2, CONR¹⁷R¹⁸, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;

z R¹⁴ wybranym ze zbioru obejmującego C1-6-alkil; pirydyl, tienyl, tiazolil, fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony;

PO(O-C1-4-alkil)2, CO(OC1-5-alkil), CONH-C6H4-(C1-3-alkil), CO(C1-5-alkil), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸, CO-C6H4-R¹⁵ o symbolu R¹⁵ oznaczającym orto-OCOC1-3-alkil lub meta- lub para-CH2N(R¹⁶)2 z R¹⁶stanowiącym C1-4-alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione;

z symbolami R¹⁷ i R¹⁸ każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R⁹ i R¹⁰ lub R¹⁰ i R¹¹ razem tworzą pierścień OCH₂O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że X jest wybrany spośród OH, F, Cl,

OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.
3. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R¹ jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.
4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że R² i R³ niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R³=H, albo

R² i R³ razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że R⁹-R¹³, przy czym 3 lub 4 z rodników R⁹-R¹³ muszą odpowiadać H, niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR¹⁴ lub SR¹⁴, z R¹⁴ wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3 albo R¹² i R¹¹ tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności znamienne tym, że jeżeli R⁹, R¹¹ i R¹³ odpowiadają H, to jeden z symboli R¹⁰ lub R¹² także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR¹⁴ lub SR¹⁴, korzystnie spośród OH, CF2H, OCH3 lub SCH3, albo, jeżeli R⁹ i R¹³ odpowiadają H a R¹¹ odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R¹⁰ także odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo jeżeli R⁹, R¹⁰, R¹² i R¹³ odpowiadają H, to symbol R¹¹ jest wybrany spośród CF₃, CF₂H, Cl lub F, korzystnie F, albo

10 11 12 9 13 jeżeli R¹⁰, R¹¹ i R¹² odpowiadają H, to jeden z symboli R⁹ lub R¹³ także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród OH, OC2H5 lub OC3H7.
6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że związki o wzorze I z R³=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji względnej Ia

PL 205 081 B1 zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoziomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo stosuje się je w postaci czystego diastereoizomeru.
7. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, ż związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwł aszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem zwią zku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.
8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, ż stosuje się związek wybrany ze zbioru obejmującego:

• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2--metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.