SK287037B6

SK287037B6 - Modifikovaný peptidový produkt a jeho použitie, DNA, expresný vektor, hostiteľská bunka, farmaceutická kompozícia a spôsob prípravy farmakologicky aktívnej zlúčeniny

Info

Publication number: SK287037B6
Application number: SK525-2001A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Feige; Chuan-Fa Liu; Janet Cheetham; Thomas Charles Boone
Original assignee: Amgen Inc.
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2009-10-07
Also published as: JP2007084558A; AU2004200690C1; AU1232200A; BG65721B1; CN1908014A; JP2007091746A; WO2000024782A2; ZA200102753B; AU767725B2; JP2007084557A; US20040057953A1; CN1746189A; NZ510888A; SI1144454T2; EP1144454B2; KR100753305B1; CZ304242B6; HUP0203506A2; IL142365A; AU2004200687A1

Abstract

Modifikovaný peptidový produkt všeobecného vzorca (X1)a-F1-(X2)b a jeho multiméry, kde F1 je Fc doména; X1 a X2 sú každý jednotlivo vybraný z -(L1)c-P1; -(L1)c-P1-(L2)d-P2; -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3; a -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f- P4; kde P1, P2, P3 a P4 sú randomizované sekvencie farmakologicky aktívnych peptidov; L1, L2, L3 a L4 sú linkery; a, b, c, d, e a f sú 0 alebo 1, pričom aspoň jeden z a alebo b je 1 a kde "peptid" obsahuje 2 až 40 aminokyselín, pričom žiaden z X1 a X2 nie je natívny proteín. Použitie tohto produktu a DNA, ktorá ho kóduje. Expresný vektor obsahujúci túto DNA a hostiteľská bunka obsahujúca tento vektor. Farmaceutická kompozícia obsahujúca tento peptidový produkt. Spôsob prípravy farmakologicky aktívnej zlúčeniny zahŕňajúci a) výber peptidu, modulujúceho aktivitu proteínu; b) prípravu zlúčeniny, ktorá obsahuje aspoň jednu Fc doménu kovalentne viazanú k aspoň jednej aminokyselinovej sekvencii vybratého peptidu.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka modifikovaného peptidového produktu a jeho použitia, DNA, ktorá ho kóduje, expresného vektora obsahujúceho túto DNA a hostiteľskej bunky obsahujúcej tento vektor, ďalej sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej tento peptidový produkt. Okrem toho sa vynález týka tiež spôsobu prípravy farmakologicky aktívnej zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Rekombinantné proteíny sú vynárajúcou sa triedou terapeutických nástrojov. Tieto rekombinantné terapeutiká majú výhody v tom, že ich môžeme tvoriť a chemicky modifikovať. Tieto modifikácie môžu terapeutické proteíny chrániť, napr. blokovaním ich napadnutia proteolytickými enzýmami. Modifikácia proteínov môže tiež zvýšiť terapeutickú stabilitu proteínov, dobu obehu a biologickú aktivitu. Prehľadný článok opisujúci modifikácie a fúziu proteínov je tu zastúpený citáciou (Francis, 1992, Focus on Growth Factors 3:4-10).

Jedna z užitočných modifikácií je kombinácia s „Fc“ doménou protilátok. Protilátky obsahujú dve funkčne nezávislé časti -variabilnú doménu známu ako „Fab“, na ktorú sa viaže antigén, a nemennú doménu známu ako „Fc“, ktorá je spojená s takými efektorovými funkciami, ako je aktivácia komplementu a napadnutie fagocytickými bunkami. Fc má dlhý polčas rozpadu v sére, keďže Fab existuje iba krátko (Capon et al., 1989, Náture 337: 525-31). Ak sa Fc spojí dohromady s terapeutickým proteínom, môže tak predĺžiť terapeutickému proteínu polčas rozpadu alebo poskytnúť také funkcie, ako sú prítomnosť väzobného miesta Fc, väzby proteínu A, komplementová fixácia a azda aj placentámy prenos.

V tabuľke 1 sú zhrnuté v odbore známe funkcie Fc.

Tabuľka 1: Fúzia Fc s terapeutickými proteínmi

Forma Fc Fúzny partner Terapeutické aspekty Literatúra

IgGl N-koniec CD30-L Hodgkinovo ochorenie, U.S. Patent anaplastická lymfóna, 5,480,981

T-bunečná leukémia

Myší IL-10 protizápalové, Zheng et al., 1995,

Fcy2a odmietnutie J. Immunol 159: 5590transplantátu 600

IgGl TNF receptor septický šok Fisher et al., 1996,

N.Engl.J.Med, 334: 1697-1702; Van Zee, K. et al., 1996, J.

Iinmuno 1. 156: 2221-30

IgG, IgA, TNF receptor zápal, autoimunitné U.S. Pat. č.

IgM alebo ochorenie 5,808,029 uverejnený

IgE (bez 15.9.1998 prvej domény)

IgGl CD4 receptor AIDS

Capon et al., 1989,

Náture 337: 525-31

IgGl,

N koniec IL2 protirakovinné, Harvill et al., 1995,

IgG3 protivírusové

Inmunotech 1: 95-105

IgGl

C koniec OPG osteoartritída, WO 97/23614, vydaný rednutie kostí

3.7.1997

IgGl	N koniec leptínu proti obezite PCT/US 97/23183, podaný 11.12.1997
Ľudský	CTLA-4 autoimunitné	Linsley, 1991, J.Exp.
IgC_Yl	ochorenie	Med. 174: 561-9

Celkom odlišný prístup k vývoju terapeutických agens je prezeranie - skríning peptidovej knižnice. Interakcia proteínového ligandu so svojím receptorom väčšinou prebieha na relatívne veľkom povrchu. Jednako len, ako bolo ukázané na ľudskom rastovom hormóne a jeho receptore, iba niekoľko kľúčových zvyškov na povrchu prispieva k väčšine väzobnej energie (Clackson et al., 1995, Science 267: 383-6). Podstatná väčšina proteínových ligandov iba vykazuje väzbu epitópov v správnom postavení alebo slúži na funkcie, ktoré nesúvisia s väzbou. Preto sa teda môžu viazať na receptorový proteín daného veľkého proteínového ligandu molekuly iba „peptidové“ dĺžky (2-40 aminokyselín). Takéto peptidy môžu mimikovať bioaktivitu veľkého proteínového ligandu (peptidové agonisty) alebo, skrze kompetitívnu väzbu, inhibovať bioaktivitu veľkého proteínového ligandu („peptidové antagonisty“).

S fágovými peptidovými knižnicami (phage display peptide libraries) sa objavila mocná metóda na identifikáciu takýchto peptidových antagonistov a agonistov. Pozri napr. Scott et al., 1990, Science 249: 386, Devlin et al., 1990, Science 249: 404, U.S. Pat. No. 5,223,409, vystavený 29.6.1993, U.S. Pat. No. 5,733,731, vydaný 31.3.1998, U.S. Pat. No. 5,498,530, vydaný 12.3.1996, U.S. Pat. No. 5,432,018, vydaný 11.7.1995, U.S. Pat. No. 5,338,665, vydaný 16.8.1994, U.S. Pat. No. 5,922,545, vydaný 13.7.1999, WO 96/40987, vydaný 19.12.1996 a WO 98/15833, vydaný 16.4.1998. Každá z týchto prác je tu plne zastúpená citáciou. V takýchto knižniciach sú fuzované povrchové (coat) proteíny filamentámych fágov s náhodnými peptidovými sekvenciami a tie sú potom ďalej vystavené. Bežne sú napríklad týmito peptidmi premývané extraceluláme receptorové domény imobilizované pomocou protilátok. Zachytené fágy môžu byť ďalej obohatené ďalšími rovnakými krokmi afinitnej purifikácie a množením. Peptidy, ktoré sa viažu najlepšie, môžu byť sekvenované. Takto sa identifikujú kľúčové rezídua v rámci jednej alebo viacej štruktúrne podobnej peptidovej rodiny. Pozri napr. Cwirla et al., 1997, Science 276: 1697-9, kde boli identifikované dve rozdielne peptidové rodiny. Peptidové sekvencie môžu tiež naznačiť, ktoré zvyšky môžu byť bezpečne zamenené alanínovým skenovaním (alanine scanning) alebo mutagenézou na úrovni DNA. Môžu byť ďalej vytvorené mutačné knižnice a tie použité na ďalšiu optimalizáciu sekvencií, ktoré sa viažu (Lowman, 1997, Ann. Rev. Biophys, Biomol. Struct. 26: 401-24).

Štruktúrna analýza interakcií proteín-proteín môže byť tiež použitá na predpoveď peptidov, ktoré mimikujú väzobnú aktivitu veľkých proteínových ligandov. Pri takejto analýze môže kryštálová štruktúra naznačiť identitu a relatívnu orientáciu kritických zvyškov veľkého proteínového ligandu, podľa ktorého bol peptid navrhnutý (pozri napr. Takasaki et al., 1997, Náture Biotech. 15: 1266-70). Tieto analytické metódy môžu byť použité na výskum interakcií receptorových proteínov a peptidov, ktoré boli vybrané pomocou fágov. Analýza týchto interakcií môže následne viesť k navrhnutiu takých zmien peptidov, ktoré povedú k zvýšeniu väzobnej afinity.

Vo výskume peptidov súťažia s metódou „phage display“ ďalšie metódy. Peptidová knižnica môže byť fuzovaná s karboxylovým koncom lac represora a exprimovaná v E. coli. Iná z metód založených na použití E.coli umožňuje vystavenie peptidov na vonkajšej strane bunkovej membrány fúziou peptidov s lipoproteínom asociovaným s peptidoglykánom (peptidoglycan-associated lipoprotein, PAL). Tieto a podobné metódy sú tu spoločne nazývané ako „E.coli dislay“. Ďalšia metóda je založená na zastavení translácie náhodnej RNA pred tým, ako je uvoľnená z ribozómu, čo vedie ku knižnici polypeptidov, ktoré sú stále asociované s naviazanou RNA. Ďalšie metódy zahrnujú chemickú väzbu peptidov na RNA (pozri napr. Roberts and Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12297-303). Táto metóda a jej podobné metódy sú tu spoločne nazývané „RNA-peptidový skríning“. Boli vyvinuté chemicky odvodené peptidové knižnice, v ktorých sú peptidy imobilizované na stabilnom, umelom materiálu, ako je napr. polyetylénová tyčinka alebo živica priepustná pre roztoky. Ešte ďalšie chemicky odvodené peptidové knižnice používajú fotolitografiu na skenovanie peptidov imobilizovaných na sklíčkach. Tieto metódy a im podobné metódy sú tu spoločne nazývané „chemicko-peptidový skríning“. Chemicko-peptidový skríning môže byť výhodný, pretože dovoľuje použitie D-aminokyselín a ďalších neprírodných analóg a tiež nepeptidové elementy. Tak biologické, ako aj chemické metódy sú prehľadne spracované v Well and Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62.

Všeobecne je možné fágovým displejom a metódami spomínanými objaviť každý peptid kopírujúci akýkoľvek proteín. Tieto metódy boli použité na mapovanie epitopov, identifikáciu kritických aminokyselín v interakciách proteín-proteín a viedli k objaveniu nových terapeutických látok (pozri napr. Cortese et al., (1996), Curr. Opin. Biotech. 7: 616 - 21. Peptidové knižnice sú dnes najčastejšie používané v imunologických štúdiách ako napr. pri mapovaní epitopov (Kreeger (1996), The Scientist 10 (13): 19-20.

Tuje zvlášť zaujímavé použitie peptidových knižníc a ďalších techník pri objavovaní farmakologicky aktívnych peptidov. Veľa z týchto peptidov identifikovaných v tomto odbore je zhrnuté v tabuľke 2. Peptidy sú 5 opísané v citovaných publikáciách a každá z nich je tu takto plne zahrnutá odkazom. V tabuľke je opísaná farmakologická aktivita peptidov a vo veľa prípadoch je vyjadrená vo skratke v nasledujúcej zátvorke. Niektoré z týchto peptidov boli modifikované (napr. tak, aby vznikali diméry vzájomne prepojené na C-koncu). Bežne boli napr. skúmané peptidové knižnice s cieľom nájsť peptid viažuci sa na farmakologicky aktívny proteínový receptor (napr. receptor EPO). Najmenej v jednom prípade (CTLA4) bola peptidová knižnica prelo zeraná s cieľom nájsť peptid viažuci sa na monoklonálne protilátky.

Tabuľka 2. Farmakologicky aktívne peptidy

Forma peptidu	Väzobný partner/ skúmaný proteín³	Farmakologická aktivita	Referencie
intrapeptid disulfidicky viazaný	receptor EPO	EPO mimetický	Wrighton et al., (1996), Science 273: 458-63, US Pat. No. 5,773,569,

vydaný 30.6.1998

Wrightonovi et al.

dimér	receptor	EPO mimetický Livnah et al.
vzájomne	EPO	(1996), Science 273:469-71
viazaný na C		Wrighton et al., (1997),
koncu		Náture Biotechnology 15:

1261-5,

International patent application WO 96/90772, vydaný 10.12.1996

SK 287037 Β6

lineárny	receptor EPO mimetický Narada et al., (1999), Proc. EPO Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7569-74
lineárny	c-MPI TPO mimetický Cwirla et al., (1997) Science 276: 1696-9,U.S.Pat. No. 5,869,451, vydaný 9.2.1999,U.S.Pat.No. 5,932,946, vydaný 3.8.1999
dimér	C-Μρΐ TPO mimetický Cwirla et al., (1997)
vzájomne viazaný na C	Science 276: 1696-9

-koncu “Proteíny, ktoré sú uvedené v tomto stĺpci môžu viazať zodpovedajúce peptidy (napr. receptor pre EPO alebo IL-receptor) alebo môžu byť napodobené týmito peptidmi.

Referencie vymenované pri každom peptide vysvetľujú či je molekula peptidu viazaná a/alebo či napo5 dobňuje proteín.

disulfidicky	stimulácia Paukovitsbet al., (1989),
viazaný dimér	hematopoézy Hoppe-Seylers Z.Physiol (mimetický G-CSK)Chem. 365: 303-11, Laerum et al., (1988), Exp. Hemat.16: 274-80
alkylénom	G-CSF mimetický Bhatnagar et al., (1996), J.
viazaný dimér	Med. Chem.39:3814-9, Cuthbertson et al., (1997) J. Med. Chem. 40: 2876-82, King et al., (1991), Exp.Hematol. 19:481, Blood 86 (Suppl.1):309a

lineárny

IL receptor zápalové a

U.S.Pat.No.5,608,035 autoimúnne

U. S.Pat.No.5,786, 331 ochorenie

U.S.Pat.No.5,880,096 {antagonista

IL Yanofsky et al., alebo mimetickýIL-lra)Proc. Natl.

Acad.Sci.93: 7381-6,

Akeson et al., (1996), J.

Biol. Chem. 271:

30517-23,

Wiekzorek et al., (1997)

Pol.J.Pharmacol. 49:

107-17,Yanofsky (1996), PNAs,

93: 7381-7386 lineárny

Facteur stimulácia

Inagaki-Ohara et al., lymŕocytov thymique (FTP mimetický) [1996), Cellular

Immunol.

serique

171: 30-40, Yoshida (1984), (FTS)

Int.J.

Immunopharmacol 6:

141 - 6 disulfidicky CTLA4 Mab CTLA4 mimetický Fukumoto et al., (1998), viazaný vnútri Náture Hiotech 16:

267 - 70 peptidu exocyklický TNF - a antagonista TNF- a Takasaki et al., (1998), receptor

Náture Biotech 15:

1266 70, WO 98/53842, publikovaný

3.12.1998 ^bFTS je tymický hormón napodobňovaný molekulou tohto vynálezu skôr ako receptor naviazaný molekulou tohto vynálezu.

lineárny

TNF - a antagonista TNF- a Chitinos-Rojas (),

J. Imm., receptor

5621-5626 disulfidicky C3b viazaný vnútri peptidu inhibícia aktivácie komplementu, autoimúnne ochorenia

Sahu et al., (1996), J

Immunol. 157: 88491,

Mokiris et al.

(1998),

Proteín Sci. 7: 619 (antagonista C3b) lineárny vinkulín procesy bunečnej Adey et al·., (1997),

Biochem adhézie - bunečný J. 324: 523 - 8 rast, diferenciácia, hojenie poranení, metastázy tumorov (vinkulín väzobný) lineárny C4 väzobný antitrombotický Linse et al.,

proteín

(1997), J. Biol. Chem. 272: 14658 - 65

(C4BP)

lineárny urokinázový procesy v súvise	Goodson et al.,
	(1994),
receptor s interakciou	Proc. Natl. Acad. Sci. 91:
urokinázy s jej	7129-33, International
receptorom (napr.	application WO 97/35969,
angiogenézy	publikovaný 2.10.1997
metastázy, invázie tumorových buniek), (antagonista UKR)
lineárny Mdm2, Hdm2 Inhibícia aktivácie	Picksley et al., (1994).
p53 spôsobená Mdm3	Oncogene 9: 2523-9, Bottger
alebo hdm2,	et al., (1997) J. Mol. Biol.
antitumorové	269: 744-56, Bottger et al.,
(antagonista	(1996) Oncogene 13: 2141-7
Mdm/hdm)
Lineárny p21^WAF1 antitumorová	Batt et al., (1997), Curr.
napodobnením	Biol. 7: 71 - 80
aktivity p21^HAF1
lineárny farnezyl protinádorové -	Gibbs et al., (1994), Celí
transferáza prevenciou aktivácie	77: 175 - 178
ras onkogénov

(1994), lineárny efektorová protinádorová,

Moodie et al., doména Ras inhibuje biologické Trends Genet 10; 4448;

funkcie ras onkogénu Rodriguez et al., (1994),

Náture 370: 527-532

lineárny domény	protinádorová, inhibuje Pawson et al., (1993),
SH2/SH3	rast tumorov aktiváciou Curr. Biol. 3: 434tyrozínkináz 932; Yu et al. (1994), Celí 76: 933-945

Lineárny P16^INK4 protinádorová,

Fahraeus et al.,

napodobňuje aktivitu p!6,	(1996), Curr. Biol.6:
napr. inhibuje cyklín DCdk komplex (napodobňujúci	84-91

pl6)

Lineárny Src, Lyn inhibuje aktiváciu buniek, Stauffer et al., stavy v súvise s IgE, (1997), Biochem.

36:

hypersenzitivitu typu I, 9388 - 94 (antagonista Mast celí) lineárny proteáza liečenie zápalových

Mast celí ochorení v súvise

International application

WO s uvoľňovaním tryptázy - 6

98/33812, vydanej (inhibítor proteázy Mast

6.augusta

1998 celí )

lineárny SH3 domény liečba chorobných stavov	Rickles et al., 1994,
sprostredkovaných SH3	EMBO J 13: 5598-5604;
(antagonista SH3)	Sparks et

al., 1994, J.

Biol. Chem. 269: 23853

- 6; Sparks et al.,

1996, Proc. Natl. Acad.

Sci. 93: 1540-4 lineárny HBV core liečenie HHV vírusových Dyson and Muray

1995,

antigén infekcií (anti-HBV) Proc. Natl. Acad. Sci

(HbcAgl

92: 2194 - 8

lineárny selektívny adhézia neutrofilov; Martens et al., 1995, zápalové ochorenia J.Biol. Chem. 270:

(antagonista selektinov”) 21129 - 36;

European patent application EP

714 912, vydaný

5.6.1996 lineárny, kalmodulín antagonista kalmodulínu Pierce et al., cyklizovaný 1995, Molec.

Diversity 1:

256 - 65;

Dedman et al.,

1993, j. Biol.

Chem. 268: 2302530;

Adey and Kay 1996,

Gene 169: 133-4 lineárny,integríny navádzanie k tumorom,· liečba International

cyklizovaný stavov vzťahujúcich sa	applications WO 95/
k bunečným prípadom, ktoré	14714, vydanej 1.6.
v súvise s integrínmi, vrátane	1995; WO 97/08203,

agregácie krvných doštičiek, vydanej 6.3. 1997; WO trombózy, liečba zranení,

98/10795, vydanej 19.3.

osteoporóza, hojenie tkanív,

1998; WO 99/24462, angiogenézy (napr. pri liečbe rakoviny), narušovania tumorov vydanej 20.5.1999; Kraft et al., 1999, J. Biol. Chem. 279: 1979-1985 lineárny, fibronektín a liečba zápalových a WO 98/09985, vydaný cyklický extracelulárne autoimúnnych stavov 12.3.1998 zložky T-buniek a makrofágov lineárny somatostatín liečba a prevencia tumorov European patent a kortistatín produkujúcich hormóny, application 0 911

393., akromegália, gigantizmus, vydaný 28.4.1999 demencia, žalúdočné vredy, rast tumorov, inhibícia sekrécia hormónov, modulácia spánku a nervovej aktivity lineárny bakteriálny antibiotikum; septický šok; US Pat. No.

5,877,151, lipopolýza- choroby modulováteľné CAP37 vydaný charid

lineárny, pardaxin, antipatogénny cyklický mellitín vrátane D- aminokyselin	WO 97/31019, vydaný 28.8.1997
lineárny,	VIP impotencia,	WO 97/90070, vydaný
cyklický	neurodegenerativne ochorenia	30.10.1997
lineárny vydaný 2.5.1997	CTLs rakovina	EP 0 770 624,
lineárny	THF-gama2	Burnstein 1988, Biochem., 27: 7066-71
lineárny	Amylín	Cooper 1987, Proc Natl. Acad. Sci., 89: 8628-32
lineárny	Adrenomedulin	Kitamura, 1993, BBRC, 192: 553-60
cyklický, VEGF	anti-angiogénny,	Fairbrother, 1998,
lineárny	rakovina, reumatická	Biochem., 37: 17754-
	artritída, diabetická retinopatia, lupienka (Antagonista VEGF)	17764

cyklický MMP	zápal a autoimunitné ochorenie; rast tumoru (inhibítor MMP)	Koivunen, 1999,
Náture Biotech., - 774	17: 768
fragment HGH	US	Pat. NO. 5,	869, 452
Echistatin	inhibicia agregácie krvných doštičiek	Gan,1988, j.Biol. chem.,263:19827-32

lineárny

SLE

WO 96/30057, vydaný

autoantibody	3.10.1996
GD1 alfa	potlačenie rakovinových metastáz	Ishikawa et 1998, FEBS Lett., 441:	al., 20-4
antifosfolipid	endotelová aktivácia Blank et	al.,
		1999,	Proc.
, protilátky	buniek,	Natl. Acad.	Sci.
		USA 96:
proti beta 2-	antifosfolipidový	5164 -8

glykoproteín I (Í32GPI) syndróm (APS), trombo embolický fenomenón, trombocytopénia a opakujúci sa potrat

lineárny	receptor T	diabetes	WO 96/11214,
			vydaný
	buniek,		18.9.1996
	reťazec
	beta

SK 287037 Β6

Peptidy identifikované pomocou skríningu peptidových knižníc boli pokladané skôr za navádzacie peptidy vo vývoju terapeutických látok ako za samotné terapeutické látky. Ako ostatné proteíny a peptidy, boli by in vivo aj tieto rýchlo odstránené buď filtráciou, bunkovými odstraňujúcimi mechanizmami v retikuloendoteIiálnom systéme alebo proteolytickou degradáciou. (Francis (1992), Focus on Growth factors 3: 4-11. Výsledkom nakoniec je, že sa teraz používajú identifikované peptidy na „validáciu“ cieľov jednotlivých liečiv alebo ako lešenia pre navrhnutie organických látok, ktoré nemôžu byť tak jednoducho či tak rýchlo identifikované s použitím chemického skríningu knižníc (Lowman, 1997, Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 104-24; Kay et al., 1998, Drug Disc. Today 3: 370 - 378. Pre odbor bude prínosný proces, ktorým tieto peptidy môžu ľahko pomáhať vzniku nových terapeutických látok.

Podstata vynálezu

Prvým aspektom predmetu vynálezu v základnom uskutočnení i) je modifikovaný peptidový produkt všeobecného vzorca (X'ja-F¹- (X²)b a jeho multiméry, kde F¹ je Fc doména;

X¹ a X² sú každý jednotlivo vybraný z

- (Ľ)_c-P’;

- (Ľjc-P¹-(L²)_d-P²;

- (LVP’-tLVP^LVP³; a

- (Ľ)_c-P'- (L²)d-P²- (L³)e-P³- (L⁴)_rP⁴;

kde P¹, P², P³ a P⁴ sú vzájomne nezávislo randomizované sekvencie farmakologicky aktívnych peptidov;

L¹, L², L³ a L⁴ sú vzájomne od seba nezávislé linkery;

a, b, c, d, e, a f dosahujú nezávisle hodnôt 0 alebo 1, za predpokladu, že aspoň jeden z a/alebo b je 1 a kde „peptid“ sa vzťahuje na molekuly obsahujúce 2 až 40 aminokyselín a kde žiaden z X¹ a X² nie je natívny proteín.

Prednostné uskutočnenia prvého aspektu predmetu vynálezu zahŕňajú ii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia i), majúci všeobecný vzorec X'-F¹ alebo F’-X².

iii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia i), majúci všeobecný vzorec F'-jĽjc-P¹.

iv) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia i) majúci všeobecný vzorec F’-jĽjc-P’ďL²) _d-P².

v) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iv), kde F¹ je Fc doménou IgG.

vi) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iv), kde F¹ je Fc doménou IgGl.

vii) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iv), kde F¹ obsahuje sekvenciu SEQ ID NO: 2.

viii) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až vii), kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie peptidu IL-1 antagonistu.

ix) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia viii), kde sekvencia peptidu IL-1 antagonistu je vybratá zo sekvencii SEQ ID NO: 212, 907, 908, 909, 910, 917 a 979.

x) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia viii), kde sekvencia peptidu IL-1 antagonistu je vybratá zo sekvencii SEQ ID NO: 213 až 271, 671 až 906, 911 až 916 a 918 až 1023.

xi) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až vii), kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie EPO-mimetického peptidu.

xii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xi), kde sekvencia EPO-mimetického peptidu je vybratá z tabuľky 5.

xiii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xi) obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 83,84, 85, 124,419,420, 421 a 461.

xiv) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xi) obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 339 a 340.

xv) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xi) obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 20 a 22.

xvi) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až vii), kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie TPO-mimetického peptidu.

xvii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xvi), kde sekvencia TPO-mimetického peptidu je vybratá z tabuľky 6.

xviii) Modifikovaný peptidový produkt podľa uskutočnenia xvi) obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 6 a 12.

xix) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až vii), kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie TNF antagonistického peptidu.

xx) Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až vii), kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie GCSF-mimetického peptidu.

Druhým aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxi)) je DMA kódujúca modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek uskutočnenia i) až xx).

Tretím aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxii)) je expresný vektor obsahujúci DNA podľa uskutočnenia xxi).

Štvrtým aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxiii)) je hostiteľská bunka obsahujúca expresný vektor podľa uskutočnenia xxii).

Prednostné uskutočnenie xxv) bunka podľa uskutočnenia xxiv) je bunka E.coli.

Piatym aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxv)) je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až xx) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, konzervantom, sprostredkovateľom rozpúšťania, emulgátorom, adjuvantom a/alebo nosičom.

Šiestym aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxvi)) je modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až xx) na použitie ako terapeutické alebo profylaktické činidlo.

Posledným aspektom predmetu vynálezu (uskutočnenie vynálezu xxvii)) je spôsob prípravy farmakologicky aktívnej zlúčeniny, ktorý zahŕňa

a) výber aspoň jedného randomizovaného peptidu, ktorý moduluje aktivitu proteínu, ktorý je predmetom záujmu,

b) prípravu farmakologického činidla, ktoré obsahuje aspoň jednu Fc doménu kovalentne viazanú k aspoň jednej aminokyselinovej sekvencii vybratého peptidu alebo peptidov, kde „peptid“ sa vzťahuje na molekulu obsahujúcu 2 až 40 aminokyselín.

Prednostné uskutočnenia posledného aspektu predmetu vynálezu zahŕňajú xxviii) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii), kde peptid je vybratý postupom zahŕňajúcim skríning z fágovej knižnice (phage display library), knižnice prezentovanej v E.coli, ríbozomálnej knižnice alebo chemickej peptidovej knižnice.

xxix) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptidom je randomizovaný EPO-mimetický peptid.

xxx) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptidom je randomizovaný TPO-mimetický peptid.

xxxi) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptidom je randomizovaný IL-1 antagonistický peptid.

xxxii) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptidom je randomizovaný GCSF-mimetický peptid.

xxxiii) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptidom je randomizovaný TNF-antagonistický peptid.

xxxiv) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxviii), kde peptid je vybratý z tabuľky 4 až 20. xxxv) Spôsob podľa uskutočnenia xxvii) alebo xxxiv), kde pripravená zlúčenina má všeobecný vzorec (X'ja-F’-ÍX^b alebo ide ojej multimér, kde F¹ je Fc doména;

X¹ a X² sú každý jednotlivo vybraný z

- (Ľ)_c-P';

- (Ľ)_c-P-(Ľ)_d-P²;

- (Ľ)_c-P¹-(L²)_d-P²- (L³) c-P³; a

- (Ľ)_c-P‘- (L²)d-P²- (L³)e-P³- (L⁴)f-P⁴;

Ľ, L², L³ a L⁴ sú vzájomne od seba nezávislé linkery;

a, b, c, d, e, a f dosahujú nezávisle hodnôt 0 alebo 1, za predpokladu, že aspoň jeden z a/alebo b je 1 a kde žiaden z X¹ a X² nie je natívny proteín.

xxvi) Spôsob podľa uskutočnenia xxxv), kde pripravovaná zlúčenina má vzorec

X’-F¹ alebo f’-χ².

xxvii) Spôsob podľa uskutočnenia xxxv), kde pripravovaná zlúčenina má vzorec

F’-ÍĽje-P’ alebo f’-ílV-íljVp².

xxxviii) Spôsob podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení xxvii) až xxxvii), kde F¹ je Fc doména IgG. xxxix) Spôsob podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení xxvii) až xxxvii), kde F¹ je Fc doména IgGl. xl) Spôsob podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení xxvii) až xxxvii), kde F¹ obsahuje sekvenciu SEQ ID NO: 2.

Predkladaný vynález sa týka procesu, ktorým je zvýšený polčas rozpadu in vivo jedného alebo viacej biologicky aktívnych peptidov. Toto zvýšenie je dosiahnuté fúziou s nosičom. V tomto vynáleze sú farmakologicky aktívne zmesi pripravované postupom zahrnujúcom:

a) výber aspoň jedného peptidu, ktorý moduluje aktivitu proteínu, ktorý je predmetom záujmu a

b) prípravu farmakologickej látky obsahujúcej aspoň jeden nosič kovalentne naviazaný na aspoň jednu aminokyselinovú sekvenciu vybraného peptidu.

Uprednostňovaným nosičom je Fc doména. Peptidy vybrané v kroku a) sú výhodne exprimované vo fágovej knižnici. Nosič a peptid môžu byť naviazané pomocou N alebo C konca peptidu alebo nosiča, ako je opísané ďalej. Deriváty spomínaných látok (opísaných ďalej) sú tiež zahrnuté v tomto vynálezu.

Zlúčeniny v tomto vynáleze môžu byť pripravené štandardnými syntetickými metódami, technikami rekombinantnej DNA alebo akýmikoľvek inými metódami prípravy peptidov a fúzie proteínov. Zlúčeniny tohto vynálezu, ktoré zahrnujú nepeptidové časti, môžu byť v prípade potreby syntetizované štandardnými organickými chemickými reakciami vedľa štandardných reakcií peptidovej chémie.

Ako primáme využitie je zamýšľané terapeutické alebo profylaktické. Peptid viazaný na nosič môže mať aktivitu podobnú alebo dokonca väčšiu ako prírodný ligand napodobňovaný peptidom. Určité prirodzené látky, založené na podobnosti s ligandom môžu navyše indukovať produkciu protilátok proti vlastným pacientovým endogénnym ligandom. Peptidy, ktoré sú naviazané na nosič sa tejto pasci vyhnú, pretože majú malú alebo typicky žiadnu sekvenčnú identitu s prirodzeným ligandom.

Hoci väčšina látok bola zamýšľaná ako terapeutické prostriedky, môžu byť látky tohto vynálezu použité k skríning po takýchto látkach. Mohlo by byť použité napr. Fc-peptidu (napr. Fc-SH2 doménového peptidu) v testoch používajúcich doštičky potiahnuté anti-Fc. Nosič, zvlášť Fc, môže urobiť z nerozpustných peptidov rozpustné a týmto byť použiteľný v množstve testov.

Látky tohto vynálezu môžu byť použité na terapeutické alebo profylaktické účely tak, že sú zmiešané s vhodným farmaceutickým nosičovým materiálom a sú podávané účinné množstvá pacientom, ako sú ľudia (či iné cicavce) v prípade potreby. Ďalšie aspekty s týmto spojené sú také zahrnuté vo vynáleze.

Množstvo ďalších stránok a výhod predkladaného vynálezu bude zrejmé po poprezeraní obrázkov a detailnom vysvetlení vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1: Schematické zobrazenie typického postupu vynálezu. V tomto preferovanom postupe je nosičová Fc doména, ktorá je kovalentne naviazaná na peptid expresiou z DNA konštruktu kódujúceho tak Fc doménu, ako aj peptid. Ako je poznamenané na obr. 1, Fc doména spontánne tvorí počas tohto procesu dimér.

Obr. 2: Typické Fc diméry, ktoré môžu byť odvodené z IgGl protilátok. „Fc“ reprezentuje na obrázku akúkoľvek Fc variantu, tu vo zmysle „Fc doména“. „Xl“ a „X2“ predstavujú peptidy alebo kombinácie linker-peptidov tak, ako je definované neskoršie. Špecifické diméry sú nasledujúce:

A, D: Diméry viazané jedným disulfidom. Protilátky IgGl majú typicky dva disulfidické mostíky v oblasti medzi konštantnou a variabilnou doménou. Fc doména na obrázku 2A a 2D môže byť vytvorená skrátením medzi dvomi miestami disulfidických väzieb alebo substitúcií cysteínového zvyšku niektorým z nereaktívnych zvyškov (napr. alanilovým zvyškom). Na obrázku 2A je Fc doména naviazaná na aminokyselinovom konci peptid. Na obrázku 2D sú peptidy naviazané na Fc doménu na karboxylovom zvyšku.

B, E: Diméry viazané dvomi disulfidmi. Táto Fc doména môže byť vytvorená skrátením rodičovskej protilátky tak, že sa zachovávajú oba cysteínové zvyšky na reťazci Fc domény alebo expresiou z konštruktu, ktorý zahrnuje sekvenciu kódujúcu takúto Fc doménu. Na obrázku 2B je Fc doména spojená s peptidmi na aminokyselinovom konci peptidov, na obrázku 2E na karboxylovom konci peptidov.

C, F: Nekovalentné diméry. Táto Fc doména môže byť vytvorená vypustením cysteínových zvyškov skrátením alebo substitúciou. Vypustenie cysteínových zvyškov môže byť požadované z dôvodov vyhnutia sa nečistotám, ktoré vznikajú reakciou cysteínových zvyškov s ďalšími proteínmi prítomnými v hostiteľských bunkách. Nekovalentné väzby Fc domény sú dostatočné na udržanie diméru pokope.

Ďalšie diméry môžu byť vytvorené s použitím Fc domén odvodených z odlišných typov protilátok (napr. IgG2, IgM).

Obr. 3: Štruktúra uprednostňovaných látok vynálezu, ktorých znakom sú tandemové repetície farmakologicky aktívnych peptidov. Na obrázku 3A je zobrazená jednoreťazcová molekula, ktorá môže tiež reprezentovať DNA konštrukt pre túto molekulu. Na obrázku 3B je zobrazený dimér, v ktorom je linker-peptidová časť prítomná iba na jednom reťazci diméru. Na obrázku 3C je zobrazený dimér majúci peptidovú časť na oboch reťazcoch. Dimér z obrázku 3C bude v niektorých hostiteľských bunkách spontánne tvoriť po expresii DNA konštruktu kódujúceho jeden reťazec (Obr. 3A). V iných hostiteľských bunkách môžu byť bunky umiestnené do podmienok, ktoré uprednostňujú tvorbu dimérov alebo môže byť dimér tvorený in vitro.

Obr. 4: Príklad nukeotidovej a aminokyselinovej sekvencie (SEQ ID NOS: 1 a 2) ľudského IgGl Fc, ktorý môže byť použitý v tomto vynáleze.

Obr. 5: Schéma syntézy prípravy PEGylovaného peptidu 19 (SEQ ID NOS: 3).

Obr. 6: Schéma syntézy prípravy PEGylovaného peptidu 20 (SEQ ID NOS: 3).

Obr. 7: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 5 a 6) molekuly identifikované ako „Fc-TMP“ v príklade 2 (pozri ďalej).

Obr. 8: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 7 a 8) molekuly identifikované ako ,,Fc-TMP-TMP“ v príklade 2 (pozri ďalej).

Obr. 9: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 9 a 10) molekuly identifikované ako „TMP-TMP-Fc“ v príklade 2 (pozri ďalej).

Obr. 10: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 11a 12) molekuly identifikované ako „TMP-Fc“ v príklade 2 (pozri ďalej).

Obr. 11: Počet krvných doštičiek vytvorených in vivo v normálnej samici BDF1 myši ošetrenej injekciou 100 pg/kg rôznych látok, ktoré sú definované nasledovne:

PAG-MGDF: 20kDa PEG (priemerná molekulová hmotnosť) pripojený redukujúcou amináciou k N-terminálnej aminoskupine aminokyselín 1-163 natívneho TPO, ktorý je exprimovaný v E.coli (to znamená, že nie je glykozilovaný);

TMP: TPO-mimetický peptid majúci aminokyselinovú sekvenciu IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 13):

TMP-TMP: TPO-mimetický peptid majúci aminokyselinovú sekvenciu IEGPTLRQWLAARAGGGGGGGG- IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 14);

PEG-TMP-TMP: peptid SEQ ID NO: 14, kde je priemerná molekulová hmotnosť PEGu 5 kDa a kde je PEG pripojený tak, ako je znázornené na obr. 6;

Fc-TMP-TMP: látka podľa sekvencie SEQ ID NO: 8 (Obr. 8) dimerizovaná s identickým druhým monomérom (napr. cysteínové zvyšky 7 a 10 sú naviazané na korešpondujúce cysteínové zvyšky druhého monoméru - týmto tvorí dimér tak, ako je ukázané na obr. 2);

TMP-TMP-Fc: látka podľa sekvencie SEQ ID NO: 10 (Obr. 9) dimerizovaná rovnakým spôsobom ako TMP-TMP-Fc okrem toho, že Fc doména je pripojená na C - koniec a nie na N- koniec TMP-TMP peptidu.

Obr. 12: Počet krvných doštičiek vytvorených in vivo v normálnej samici BDF1 myši ošetrenej rôznymi látkami a dávkovaných implantovanou osmotickou pumpou počas sedem dní. Látky sú definované na obr. 7.

Obr. 13: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 15 a 16) molekuly identifikované ako „Fc-EMP“ v príklade 3 (pozri ďalej).

Obr. 14: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 17 a 18) molekuly identifikované ako „EMP-Fc“ v príklade 3 (pozri ďalej).

Obr. 15: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 19 a 20) molekuly identifikované ako „EMP-EMP-Fc“ v príklade 3 (pozri ďalej).

Obr. 16: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 21 a 22) molekuly identifikované ako „Fc-EMP-EMP“ v príklade 3 (pozri ďalej).

Obr. 17A a 17B: Sekvencia DNA (SEQ ID NO: 23) vnesená do PCFM16S6 medzi jedinečné reštrikčné miesto AatlI (pozícia č. 4364 v pCFM1656) a reštrikčné miesto SacII (pozícia č. 4585 v pCFM1656). Takto bol vytvorený expresný plazmid pAMG21 (ATCC accession no. 98113).

Obr. 18A: Množstvo hemoglobínu, červených krviniek (RBC) a hematokritu (HCT) vytvoreného in vivo v normálnej samici BDF1 myši ošetrenej jednou injekciou 100 pg/kg rozličných látok. Obr. 18B: Rovnaké výsledky s myšou, ktorá bola ošetrená dávkou 100 pg/kg denne. Dávky boli dodávané sedem dní mikroosmotickou pumpou tak, že EMP bolo dodané v množstve 100 pg/kg a rhEPO 30U/myš. V oboch experimentoch neboli neutrofily, lymfocyty a krvné doštičky nijako ovplyvnené. Na týchto obrázkoch sú termíny definované nasledovne:

Fc-EMP: Látka so sekvenciou SEQ ID NO: 16 (obr. 13) dimerizovaná s identickou druhou molekulou monoméru (napr. cysteínové zvyšky 7 a J 0 sú naviazané na korešpondujúce cysteínové zvyšky druhého monoméru. Týmto spôsobom tvorí dimér tak, ako je ukázané na obrázku 2.).

EMP-FC: Látka so sekvenciou SEQ ID NO: 18 (obr. 14) dimerizovaná rovnakým spôsobom ako Fc-EMP okrem toho, že je Fc doména naviazaná na C-koniec skôr ako na N-koniec peptidu EMP.

EMP-EMP-Fc: Tandemové opakovanie rovnakého peptidu (SEQ ID NO; 20) naviazaného na rovnakú Fc doménu karboxylovým koncom peptidov.

Fc-EMP-EMP: Rovnaké tandemové opakovanie peptidu s rovnakou Fc doménou, ale naviazanou na amino koniec tandemového opakovania. Všetky molekuly sú exprimovaná v E. coli a nie sú teda glykozilované.

Obr. 19A a 19B: Nukleotidovú a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1055 a 1056) fuznej molekuly Fc-TNF-α inhibitora opísanej v príklade 4 (pozri ďalej).

Obr. 20A a 20B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1057 a 1058) fuznej molekuly TNF-aa inhibitora -Fc opísanej v príklade 4 (pozri ďalej).

Obr. 21A a 21B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1059 a 1060) fuznej molekuly Fc-IL-1 antagonistu opísanej v príklade 5 (pozri ďalej).

Obr. 22A a 22B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1061 a 1062) fuznej molekuly 11-1 antagonistu -Fc opísanej v príklade 5 (pozri ďalej).

Obr. 23A, 23B a 23C: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1063 a 1064) fuznej molekuly Fc-VEGF antagonistu opísanej v príklade 6 (pozri ďalej).

Obr. 24A a 24B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1065 a 1066) fuznej molekuly VEGF antagonistu - Fc opísanej v príklade 6 (pozri ďalej).

Obr. 25A a 25B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1067 a 1068) fúznej molekuly Fc-MMP inhibitora opísanej v príklade 7 (pozri ďalej).

Obr. 26A a 26B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NOS: 1069 a 1070) fúznej molekuly MMP inhibitora - Fc opísanej v príklade 7 (pozri ďalej).

Podrobný opis vynálezu

Definície termínov:

Termíny používané v celom tomto vynáleze sú definované nasledovne, pokiaľ nie je stanovené inak vo zvláštnych prípadoch.

Termín „zahrnujúci“ znamená, že látky môžu obsahovať ďalšie aminokyseliny na jednom alebo oboch z N- alebo C-konca danej sekvencie. Samozrejme, že tieto ďalšie pridané aminokyseliny by nemali význame interferovať s aktivitou daných látok.

Termín „nosič“ sa vzťahuje na molekulu, ktorá bráni degradácii a/alebo zvyšuje polčas rozpadu, znižuje toxicitu, znižuje imunogenicitu alebo zvyšuje biologickú aktivitu terapeutického proteínu. Príkladné nosiče obsahujú Fc doménu (čo je prednostné) a ďalej lineárny polymér (napr. polyetylénglykol (PEG), polylyzín, dextrán atď.), vetvený polymér (pozri napr. U.S. Patent No. 4,289,872, Denkenwalter et al., vydaný 15. septembra 1981, 5,229,490, Tam, vydaný 20.7.1993, WO 93/21259, Frechet et al., publikovaný 28.októbra 1993), lipid, cholesterolovú skupinu (ako napr. nejaký steroid), uhľovodíky alebo oligosacharidy, akékoľvek prírodné či umelé proteíny, polypeptidy či peptidy a/alebo peptidy, ktoré sa viažu na chránený receptor. Nosiče sú detailnejšie opísané ďalej.

Termín „natívny Fc“ sa vzťahuje na molekulu či sekvenciu obsahujúcu sekvenciu neantigénneho väzobného fragmentu, ktorý je výsledkom digescie celej protilátky, nech už v monomémej alebo multimémej forme. Pôvodný imunoglobulínový zdroj natívneho Fc je prednostne človek a môže to byť ktorýkoľvek z imunoglobulínov, hoci sú preferované IgGl a IgG2. Natívne Fc sú tvorené monomémymi polypeptidmi, ktoré môžu byť prepojené do dimémych alebo multimémych foriem kovalentnými (napr. disulfidickými väzbami) alebo nekovalentnými väzbami. Počet intermolekulámych disulfidických väzieb medzi monomémymi podjednotkami natívnej Fc molekuly je v závislosti od triedy (napr. IgG, IgA, IgE) alebo podtriedy (napr. IgGl, IgG2, IgG3, IgAI, IgGA2) v rozmedzí 1 až 4. Jedným z príkladov natívneho Fc je disulfidicky viazaný dimér ako výsledok digescie IgG papaínom (pozri Ellison et al., 1982, Nucleic Acids Res. 10: 4071-9) . Termín „natívny Fc“ tak, ako je používaný tu, je všeobecnejší ako monoméme, diméme a multiméme formy.

Termín „alternatívny Fc“ sa vzťahuje na molekulu alebo sekvenciu, ktorá je modifikovaná z natívneho Fc, ale stále obsahuje väzobné miesto pre „zachraňujúci“ receptor - FcRn. Medzinárodná aplikácia W097/34631 (publikovaná 25.9.1997) a WO 96/32478 opisuje tak vzorové alternatívne Fc, ako aj interakcie so zachraňujúcim receptorom a sú tu týmto zahrnuté odkazom. Termín „alternatívny Fc“ zahrnuje teda molekuly a sekvencie, ktoré sú „poľudštené“ z pôvodne iných ako ľudských Fc. Okrem toho obsahujú natívne Fc miesta, ktoré môžu byť odstránené, pretože sú zdrojom štruktúrnych vlastností alebo biologickej aktivity, ktorá nie je požadovaná pre fúzne molekuly predkladaného vynálezu. Preto teda termín „alternatívny Fc“ obsahuje molekulu alebo sekvenciu, ktorej chýba jedno alebo viacej natívnych Fc miest alebo zvyšky, ktoré ovplyvňujú alebo sú zahrnuté v 1) tvorbe disulfidických mostíkov, 2) nekompatibilite s vybranou hostiteľskou bunkou, 3) N-terminálnej rôznorodosti pri expresii vo vybranej hostiteľskej bunke, 4) glykozylácii, 5) interakcii s komplementom, 6) väzbe na Fc receptor iný ako „záchranný“ receptor alebo 7) na protilátkach závislých od bunkovej cytotoxicity (ADCC). Alternatívne Fc sú tu opísané detailne v nasledujúcich častiach.

Termín „Fc doména“ zahrnuje natívne Fc a alternatívne Fc molekuly a sekvencie tak, ako boli definované. Tak, ako v prípade alternatívnych Fc a natívnych Fc, zahrnuje termín Fc doména molekuly v monomémej či multimémej forme, nech už je vyštiepená z celej protilátky alebo pripravená iným postupom.

Termín multimér v zmysle, v ktorom je použitý pri Fc doméne alebo molekulách obsahujúcich Fc domény sa vzťahuje na molekuly majúce dve alebo viacej polypeptidových reťazcov asociovaných kovalentnými, nekovalentnými alebo tak kovalentnými, ako aj nekovalentnými väzbami. Molekuly IgG tvoria väčšinou diméry, IgM pentaméry, IgD diméry a IgA monoméry, diméry, triméry a tetraméry. Multiméry sa môžu tvoriť využitím sekvencie a z toho plynúcej aktivity natívneho imunoglobulinového zdroja Fc alebo derivatizáciou (ako je definovaná) týchto natívnych Fc.

Termín „dimér“ je používaný v súvislosti s Fc doménami alebo s molekulami obsahujúcimi Fc domény a vzťahuje sa na molekuly majúce dva polypeptidové reťazce asociované kovalentne alebo nekovalentne. Exemplárny príklad dimérov v rámci tohto vynálezu je ukázaný na obrázku 2.

Termíny „derivát“ alebo „derivatizovaný“ zahrnuje procesy respektíve výsledné látky, v ktorých 1) má látka cyklickú časť, napr. priečna väzba medzi cysteínovými zvyškami vnútri jednej molekuly: 2) látka je priečne viazaná alebo má miesto s priečnou väzbou, napr. má látka cysteínový zvyšok a tvorí preto viazané diméry v kultúrach alebo in vivo; 3) jedna alebo viacej peptidových väzieb je nahradená nepeptidickou väzbou 4) N-koniec je nahradený -NRR¹, NRC(O)R', NRC(O)OR^!, NRS(O²)R', NHC(O)NHR, sukcinimidovou skupinou alebo substituovaným či nesubstituovaným benzyloxykarbinyl-NH- a kde R, R¹ a substituenty kruhu sú tak, ako sú definované ďalej; 5) C-koniec je nahradený -C(O)R² alebo - NR³R⁴, kde R², R³ a R⁴ sú definované ďalej; 6) látky, v ktorých sú jednotlivé aminokyseliny modifikované pri použití ošetrenia látkami, schopnými reagovať s vybranými oblasťami alebo koncovými zvyškami. Deriváty sú tu ďalej opísané.

Termín peptid sa vzťahuje na molekuly od 2 do 40 aminokyselín, pričom tie, ktoré majú 3 až 20 aminokyselín sú preferované a tie, čo majú 6 až 15 aminokyselín sú najpreferovanejšie. Príkladné peptidy môžu byť vytvorené náhodne pomocou ktorékoľvek metódy, citovanej skôr, vytvorenej v peptidovej knižnici (napr. fágovej knižnici) alebo odvodené pomocou digescie proteínov.

Termín „randomizovaný“ sa vzťahuje na peptidovú sekvenciu, ktorá je plne náhodná (napr. je vybratá pomocou metódy fágového displeja) a na sekvencie, v ktorých sú jeden alebo viacej zvyškov prirodzene sa vyskytujúcich molekúl nahradené aminokyselinovými zvyškami, ktoré sa nevyskytujú v pozíciách molekúl, ktoré sa vyskytujú v prirodzene sa vyskytujúcich molekulách. Príkladom metód používaných na identifikáciu peptidových sekvencií sú fágový display, E-coli display, ribozómový display, RNA peptidový skríning, chemický skríning apod.

Termín „farmakologicky aktívny“ znamená, že látka takto opísaná má aktivitu, ktorá ovplyvňuje lekárske parametre (napr. tlak krvi, krvný obraz, hladinu cholesterolu) alebo stav choroby (rakovmu, autoimunitné ochorenia).

Farmakologicky aktívne peptidy teda môžu obsahovať agonistické, antagonistické alebo mimetické peptidy tak, ako sú opísané.

Termín „mimetický peptid“ a „agonistický peptid“ sa vzťahujú na peptidy majúce biologickú aktivitu porovnateľnú s proteínom (napr. EPO, TPO, G-CSF), ktorý interaguje so skúmaným proteínom. Tieto termíny ďalej zahrnujú peptidy, ktoré nepriamo mimikujú aktivitu proteínu, o ktorý sa zaujímame. Tieto termíny ďalej zahrnujú peptidy, ktoré nepriamo napodobňujú aktivitu proteínu, o ktorý sa zaujímame, ako napr. zosilnenie vplyvov prírodných ligandov proteínu, pozri, napr. GCFS mimetický peptid uvedený v tabuľke 2 a 7. Termín „EPO-mimetický peptid“ obsahuje teda akékoľvek peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené tak, ako je opísané v Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63, Narada et ak, (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7569-74, či v ktorékoľvek inom odkaze v tabuľke 2 označenom ako majúcom EPO-mimetickú podstatu. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „TPO-mimetický peptid“ zahrnuje peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené tak, ako je opísané v Cworla et al., (1997), Science 276: 1969-9, U.S.Pat. Nos. 5,869,451 a 5,932,946 či v ktoromkoľvek inom odkaze v tabuľke 2 označenom ako majúci TPO-mimetickú podstatu a tiež v americkej patentovej prihláške „Thrombopoietic Compounds“, týmto tu zastúpenej citáciou. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „G-CSF mimetické peptidy“ zahrnuje akékoľvek peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Paikovits et, al., (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11 alebo podľa akéhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „G-CSF mimetický“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „CTLA4-mimetický peptid“ zahrnuje akékoľvek peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Fukumoto et al., (1998), Náture Biotech. 16: 267 - 70. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „antagonistický peptid“ alebo „peptidový inhibítor“ sa vzťahuje na peptidy, ktoré blokujú alebo nejakým spôsobom interferujú s biologickou aktivitou s asociovaným proteínom, ktorý je zároveň predmetom záujmu. Tieto peptidy môžu mať tiež biologickú aktivitu zrovnateľnú so známymi antagonistmi alebo inhibítormi asociovaného proteínu, ktorý je predmetom záujmu. Termín „TNF-antagonistický peptid“ teda zahrnuje peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Takasaki et al., (1997), Náture Biotech. 15: 1266-70 alebo podľa ktoréhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „TNF-antagonistický“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze, pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „TPO-mimetický peptid“ zahrnuje peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené tak, ako je opísané v Cworla et al., (1997), Science 276: 1969-9, U.S.Pat. Nos. 5,869,451 a 5,932,946 či v ktoromkoľvek inom odkaze v tabulke 2 označenom ako majúci TPO-mimetickú podstatu a tiež v americkej patentovej prihláške „Thrombopoietic Compounds“, týmto ta zastúpenej citáciou. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „G-CSF mimetické peptidy“ zahrnuje akékoľvek peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Paikovits et ,al„ (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11 alebo podľa akéhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „G-CSF mimetický“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termíny „IL-1 antagonista“ a „IL-lra-mimetický peptid“ zahrnuje peptidy, ktoré inhibujú alebo znižujú aktiváciu IL-1 receptora ligandom IL-1. Aktivácia receptora IL-1 j e výsledkom vzniku komplexu medzi IL-1, receptorom pre IL-1 a ďalšími proteínmi v súvise s receptorom pre IL-1. IL-1 antagonista či IL-lra mimetický peptid sa viažu na IL-1, receptor pre IL-1 alebo na proteíny v súvise s receptorom pre IL-1 a bránia vzniku komplexu medzi ktorýmkoľvek dvomi či tromi časťami komplexu. Príklady antagonistu IL-1 alebo ILlra mimetického peptidu môžu byť identifikované alebo odvodené podľa patentov U.S.Pat. Nos. 5,608,035, 5,786,331, 5,880,096 alebo podľa ktoréhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „IL-l-antagonistický alebo IL-lra-mimetický“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze, pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „VEGF-antagonistický peptid“ zahrnuje peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Fairbrother, (1998), Biochem. 37: 17754-64 alebo podľa ktoréhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „VEGF-antagonistický“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze, pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Termín „MMP-inhibítorový peptid“ zahrnuje peptidy, ktoré môžu byť identifikované alebo odvodené podľa práce Koivunen, (1999), Náture Biotech. 17: 768-74 alebo podľa ktoréhokoľvek odkazu v tabuľke 2, ktorého podstata je identifikovaná ako „MMP-inhibítorový“. Tí, ktorí majú bežnú zručnosť v odbore, si uvedomujú, že každý z týchto odkazov dovoľuje vybrať iné peptidy, ako tie, ktoré sa aktuálne objavili v tomto vynáleze pomocou opísaných postupov s odlišnými peptidovými knižnicami.

Ďalej sú v tomto vynáleze zahrnuté fyziologicky akceptovateľné soli látok, zahrnutých v tomto vynáleze. „Fyziologicky akceptovateľné soli“ sú akékoľvek soli, ktoré sú známe alebo budú neskoršie objavené ako farmakologicky akceptovateľné. Niektoré špecifické príklady sú: acetáty, trifluóracetáty, hydrohalogény ako napr. hydrochloridy alebo hydrobromidy, sulfáty, citráty, tartráty, glykoláty a oxaláty.

Štruktúra látok

Všeobecne

Pri tvorbe látok pripravovaných podľa vynálezu môžu byť peptidy pripojené k nosiču cez N- alebo C-koniec. Molekuly nosič-peptid tohto vynálezu môžu teda byť opísané nasledujúcim vzorcom (I):

(X')a - F'- (X²)_b, kde: F¹ je nosič (prednostne Fc doména) X¹ a X² sú nezávisle vybrané z -(Ľ)c-P¹,

-(Ľ)_c P¹ - (L²)_d - P², ~(L')_C -P¹ - (L²) d - P² - (L³) e - P³,

-(L‘)c - P¹ -(L²)d - P² -(L³)e - P³ -(L⁴)_f - P⁴,

P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislé sekvencie farmakologicky aktívnych peptidov,

L¹, L², L³ a L⁴ sú nezávislé linkery, a, b, c, d, e, a f sú nezávisle 0 alebo 1, je však stanovené, že prinajmenšom jedna z a alebo b musí byť 1.

Teda látky I zahrnujú uprednostňované látky podľa vzorca (II):

Xl-Fl a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je pripojená na C-konci XI

III:

F1-X2 a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je pripojená na N-konci X2

IV:

Fl-(Ll)c-Pl a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je pripojená na N-konci -(Ll)c-Pl a

V:

Fl-(Ll)c-Pl-(L2)d-P2 a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je pripojená na N-konci -(L1-P1-L2-P2.

Peptidy

Akýkoľvek počet peptidov môže byť použitý v súvislosti s predkladaným vynálezom. Zvláštnu pozornosť zasluhujú peptidy, ktoré mimikujú aktivitu EPO, TPO, rastových hormónov, G-CSF, GM-CSF, IL-lra, leptínu, CTLA4, TRAIL, TGF-α a TGF-β. Peptidové antagonisty zasluhujú tiež pozornosť, zvlášť antagonisty aktivity TNF, leptínu a ktoréhokoľvek z interleukinov (IL-1,2,3) a ďalej proteínov účastniacich sa aktivácie komplementu (napr. C3b). Cieľové peptidy sú tiež zaujímavé. Medzi ne sa rátajú napr. do tumora mierené peptidy alebo peptidy prenášané cez membrány. Všetky tieto triedy peptidov môžu byť objavené metódami opísanými v odkazoch citovaných v tejto špecifikácii a ďalších odkazoch.

Najmä fágový display je vhodný na tvorbu peptidov v predkladanom vynáleze. Bolo už spomínané, že afinitná selekcia z knižníc náhodných peptidov môže byť použitá na identifikáciu peptidových ligandov pre akékoľvek väzobné miesto produktu akéhokoľvek génu. Dedman et al., (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025 - 30. Fágový display je zvlášť použiteľný na identifikáciu peptidov, ktoré sa viažu na proteíny záujmu, ako sú povrchové bunkové receptory alebo akékoľvek proteíny majúce lineárne epitopy. Wilson et al„ (1998), Can. J. Microbiol. 44: 313-29; Kay et al„ (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. Tieto proteíny sú rozsiahle recenzované v Herz et al„ (1997), J. Receptor and Signál Transduction Res. 17 (5): 671-776, ktorý je tu zahrnutý odkazom. Tieto zaujímavé proteíny sú uprednostňované pri použití v tomto vynáleze.

SK 287037 Β6

Zvlášť preferovanou skupinou peptidov sú tie, ktoré sa viažu na cytokínové receptory. Cytokíny boli nedávno utriedené podľa svojich receptorových kódov (pozri Inqlot (1997), Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 45: 353-7, ktorá je tu týmto zahrnutá odkazom). Medzi týmito receptormi je najviac dávaná prednosť receptorom CKRs (rodina I v tabuľke 3). Klasifikácia týchto receptorov vyplýva z tabuľky 3.

Tabuľka 3

Cytokínové receptory klasifikované podľa receptorových kódov

Cytokíny(1igandy)	Typ receptorov
Rodina	Podrodina	Rodina Podrodina

I.

	ITL-2, IL-4, IL-7, IL-	I. Cytokíny R	1. zdieľané yCr
Hematopoetické	9, IL-13, IL-I5	(CKR)
cytokíny	2. IL-3, IL-5, GM-CSF 3. IL-6, IL-1I,IL-12, LIF, OSM, CNTF, leptín (OB) 4. G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 5. IL-17, HVS-IL-17		2. zdieľané GP 140 βR 3. zdieľané RP 130 4. jednoduchý reťazecR 5. inéR^c
II. ligandy IL- 10	IL-10, BCRF-1, HSV-DL- 10	II. IL-10 R
ΠΙ. Interferóny	1. IFN-al, a2, a4, m, t, IFN β” 2. ΙΕΝ-γ	ΙΠ. Interferón R	1. EFNAR 2. IFNGR
IV. ligandy IL-1	1. EL-la, IL-Ιβ, IL-IRa	IV. IL-1R
V. ligandy TNF	l.TNF-o, TNF-β (LT), FAS1, CD40L, CD30L, CD27L	V. NGF/TNF R^e

VI. Chemokíny 1. a chemokíny:

VI. Chemokíny R 1 .CXCR

IL-8, GRO a, β, γ, IF10, PF-4, SDF-1

2. β chemokíny:

MEPla, ΜΕΡΙβ, MCP1,2,3,4,RANTES, eotaxín

3. γ chemokíny:

lymfotactín

CCR

3.CR

DARC^f

VII. Rastové faktory

1.1 SCF, M-CSF, PDGF-	VR RKF	1 .TK-podrodina
AA, AB, BB, FLT-3L,		1.1 IgTKIIIR
VEGF, SSV-PDGF
1.2ΡσΡα,ΡΟΡβ		1.2IgTKIVR
13 EGF, TGF - o,W-		1.3 TK-I boha
F19 (EGF-like)		cysteinom
1.4 IGF-I, IGF-Π,		1.4 ΤΚ-Π bohatý
Inzulín		cysteinom
1.5 NGF, BDNF, NT-3,		1.5TK-V
NT-4⁸		s cysteínovou slučkou
2. TGF-βΙ, β2, β3		2. STK podrodina*¹

c IL-17R patrí do rodiny CKR, ale neradí sa do žiadnej zo štyroch označených skupín ^d Ostatné subtypy IFN typu 1 zostávajú nezaradené. Hematopoietické cytokíny, ligandy IL-10 a interferóny neinteragujú s funkčnými pravými proteínkinázami. Signálne molekuly pre cytokíny sú Jaky, STATy a príbuzné nereceptorové molekuly. IL-14, IL-16 a IL-18 boli klonované, ale podľa receptorového kódu zostávajú nezaradené.

^c Receptory TNF používajú násobné, odlišné intraceluláme molekuly pre prenos signálov vrátane „death domain“ FAS R a kDa TNF-aaR, ktoré sa podieľajú na ich cytotoxických vplyvoch. NGF/TNF R môžu viazať tak NGF a príbuzné faktory, ako aj ligandy TNF. Chemokínové receptory sú G-proteín viazané, sedemtransmembránové (7TM, serpentínové) doménové receptory.

^f Antigén krvnej skupiny Duffy (Duffy blood group antigén, DARC) je erytrocytový receptor, ktorý môže viazať niekoľko rôznych chemokínov. Patria do superrodiny imunoglobulínov, ale znaky počas prenosu signálov zostávajú neznáme.

⁸ Neurotrofické cytokíny môžu asociovať tiež s receptormi NGF/TNF.

^h STKS môžu zahrnovať veľa ďalších TGF-p príbuzných faktorov, ktoré zostávajú nezaradené. Proteínkinázy sú vnútornou časťou intracelulámej domény rodiny receptorových kináz (RKF). Enzýmy sa podieľajú na prenose signálov cez receptory.

Príklady peptidov pre tento vynález sú uvedené v tabuľke 4 až 20. Tieto peptidy môžu byť pripravené pomocou metód známych v odbore. Sú použité jednopísmenové skratky aminokyselín. X v týchto sekvenciách (a vo všetkých častiach tohto vynálezu, pokiaľ nie je uvedené inak vo špeciálnych prípadoch) znamená, že môže byť prítomný akýkoľvek z dvadsiatich prírodné sa vyskytujúcich aminokyselinových zvyškov. Akýkoľvek z týchto peptidov môže byť naviazaný do tandemu (napr. sekvenčne) pomocou alebo bez pomoci linkera. Niekoľko tandemových príkladov je uvedených v tabuľke. Linkery (spojovacej sú uvádzané ako „A“ a môžu reprezentovať ktorýkoľvek z linkerov opísaných tu. Tandemové opakovania a linkery sú pre zrozumiteľnosť uvádzané oddelene pomocou pomlčky. Akýkoľvek peptid obsahujúci cysteínový zvyšok môže byť krížovo spojený s iným Cys-obsahujúcim peptidom, ktorý (či oba peptidy) môže byť naviazaný na nosič. Niekoľko krížovo spojených príkladov je ukázané v tabuľke. Ktorýkoľvek peptid majúci viacej ako jeden cysteínový zvyšok môže tvoriť intrapeptidové disulfidické mostíky (pozri tiež napr. EPO -mimetické peptidy v tabuľke 5). Niekoľko príkladov peptidov obsahujúcich intrapeptidové disulfidické mostíky je špecifikovné v tabuľke. Všetky tieto peptidy môžu byť derivatizované, ako je tu uvedené. Niekoľko príkladov derivátizovaných peptidov je uvedené v tabuľke. Derivatizované peptidy v tabuľke sú príklady skôr ako limity, pretože v tomto vynáleze môžu byť zahrnuté tiež asociované nederivatizované peptidy. Pri derivátoch, v ktorých môže byť karboxylový koniec prekrytý aminoskupinou, je prekrývajúca aminoskupina ukázaná ako - NH₂. Pri derivátoch, pri ktorých je aminokyselinový zvyšok nahradený inou skupinou ako aminokyselinovým zvyškom, je substitúcia označená znakom 5, ktorý označuje akúkoľvek skupinu opísanú v práci Bhatnagara et al., (1996), J. Med. Chem. 39: 3814 - 9 a v práci Cuthbertsona et al., (1997), J. Med. Chem. 40: 2876 - 82, ktoré sú tu týmto zahrnuté odkazom. Substituenty „J“ a „Z“ (Z₅, Z₆.....Z₄₀) sú definované v patente U.S. Pat. Nos.

5,608,035, 5,786,331 a 5,880,096, ktoré sú tu týmto zahrnuté odkazom. Pri EPO-mimetických sekvenciách (tabuľka 5) sú substituenty X₂ až Xn a celé číslo „n“ definovaný v WO 96/40772, ktorý je tu týmto zahrnutý citáciou. Substituenty „0“, „Ψ“ a „+“ sú definované v práci Sparkse et al., 1996, Proc. Natl.Acad. Sci. 93: 1540-4, ktorá je tu týmto zahrnutá odkazom. X₄, X₅, X₆ a X₇ sú definované v patente U.S. Pat. No. 5,773,569, ktorý je tu týmto zahrnutý odkazom s tou výnimkou, že pre integrín-väzobné peptidy sú X_b X₂, X₃, X4, X₅, X₆, X₇ a X₈ definované v medzinárodnej aplikácii WO 95/14714, publikovanej dňa 1.6.1995 a WO 97/08203, publikovanej 6.3.1997, ktoré sú tu týmto zahrnuté odkazom, a pre VIP mimetické peptidy sú Xi, Xi-, X]··, X₂, X₃, X₄, X5, X₆, Z a celé číslo m a n definovaný v WO 97/40070, publikované 30.10.1997, ktorý je tu týmto zahrnutý odkazom. Uvedené Xaa a Yaa sú definované v WO 98/09985, publikovanom 12.3.1998, ktorý je tu týmto zahrnutý odkazom. AA], AA₂, AB_b AB₂ a AC sú definované v medzinárodnej aplikácii WO 98/53842, publikovanej 3.12.1998, ktorá je tu týmto zahrnutá odkazom. X_b X₂, X₃ a X₄ v tabuľke 17 sú definované európskou aplikáciou EP 0 911 393, publikovanú 28.4.1999. Zvyšky, ktoré sú písané hrubo sú D-aminokyseliny. Všetky peptidy sú viazané peptidovou väzbou, pokiaľ nie je uvedené inak. Skratky sú vymenované na konci tohto vynálezu. V stĺpci „SEQ ID NO.“ (identifikačné číslo sekvencie) znamená „NR“, že pre danú sekvenciu nie je treba sekvenčný výpis.

Tabuľka 4: Sekvencia IL1-antagonistických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
ZÄQ^Y^ZÄ,	212
χχαζ,γζ,χχ	907
ζ,χαζΛχχχ	908
Z₇Z_>QZ.,YZÄZ._n	909
ζ,,ΖΛαζ,ΥΖΛΖ.	910
z_bz,ä<z^^aää,z_bz^äqz₁yzäzj.	917
	979
TANVSSFEWTPYYWQPYÄLPL	213
SWTDYGYWQPYALPISGL	214
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL.	215
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL	216
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL	217
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	218
FEWTPGYWQPY	219
FEWTPGYWQHY	220

FEWTPGWYQJY	221
AcFEWTPGWYQJY	222
FEWTPGWpYQJY	223
FAWTPGYWQJY	224
FEWAPGYWQJY	225
FEWVPGYWQJY	226
FEWTPGYWQJY	227
AcFEWTPGYWQJY	228
FEWTPaWYQJY	229
FEWTPSarWYQJY	230
FEWTPGYYQPY	231
FEWTPGWWQPY	232
FEWTPNYWQPY	233
FEWTPvYWQJY	234
FEWTPecGYWQJY	235
FEWTPAibYWQJY	236
FEWTSarGYWQJY	237
FEWTPGYWQPY	238
FEWTPGYWQHY	239
FEWTPGWYQJY	240
AcFEWTPGWYQJY	241
FEWTPGW-pY-QJY	242
FAWTPGYWQJY	243
FEWAPGYWQJY	244
FEWVPGYWQJY	245
FEWTPGYWQJY	246
AcFEWTPGYWQJY	247
FEWTPAWYQJY	248
FEWTPSarWYQJY	249
FEWTPGYYQPY	250
FEWTPGWWQPY	251
FEWTPNYWQPY	252
FEWTPVYWQJY	253
FEWTPecGYWQJY	254
FEWTPAibYWQJY	255
FEWTSarGYWQJY	256
FEWTPGYWQPYALPL	257
iNapEWTPGYYQJY	258
YEWTPGYYQJY	259
FEWVPGYYQJY	260
FEWTPSYYQJY	261
FEWTPNYYQJY	262
TKPR	263
RKSSK	264
RKQDK	265
NRKQDK	266
RKQDKR	267
ENRKQDKRF	268
VTKFYF	269
VTKFY	270
VTDFY	271
SHLYWQPYSVQ	671
TLVYWQPYSLQT	672

RGDYWQPYSVQS	673
VHVYWQPYSVQT	674
RLVYWQPYSVQT	675
SRVWFQPYSLQS	676
NMVYWQPYSIQT	677
SWFWQPYSVQT	678
TFVYWQPYALPL	679
TLVYWQPYSIQR	680
RLVYWQPYSVQR	681
SPVFWQPYSIQI	682
WIEWWQPYSVQS	683
SLIYWQPYSLQM	684
TRLYWQPYSVQR	685
RCDYWQPYSVQT	686
MRVFWQPYSVQN	687
KIVYWQPYSVQT	688
RHLYWQPYŠVQR	689
ALVWWQPYSEQI	690
SRVWFQPYSLQS	691
WEQPYALPLE	692
QLVWWQPYSVQR	693
DLRYWQPYSVQV	694
ELVWWQPYSLQL .	695
DLVWWQPYSVQW	696
NGNYWQPYSFQV	697
ELVYWQPYSIQR	698
ELMYWQPYSVQE	699
NLLYWQPYSMQD	700
GYEWYQPYSVQR	701
SRVWYQPYSVQR	702
LSEQYQPYSVQR	703
GGGWWQPYSVQR	704
VGRWYQPYSVQR	705
VHVYWQPYSVQR	706
QARWYQPYSVQR	707
VHVYWQPYSVQT	708
RSVYWQPYSVQR	709
TRVWFQPYSVQR	710
GRIWFQPYSVQR	711
GRVWFQPYSVQR	712
ARTWYQPYSVQR	713
ARVWWQPYSVQM	714
RLMFYQPYSVQR	715
ESMWYQPYSVQR	716
HFGWWQPYSVHM	717
ARFWWQPYSVQR	718
RLVYWQ PYAPIY	719
RLVYWQ PYSYQT	720
RLVYWQ PYSLPI	721
RLVYWQ PYSVQA	722
SRVWYQ PYAKGL	723
SRVWYQ PYAQGL	724
SRVWYQ PYAMPL	725
SRVWYQ PYSVQA	726

SK 287037 Β6

SRVWYQ PYSLGL	727
SRVWYQ PYAREL	728
SRVWYQ PYSRQP	729
SRVWYQ PYFVQP	730
EYEWYQ PYALPL	731
IPEYWQ PYALPL	732
SRIWWQ PYALPL	733
DPLFWQ PYALPL	734
SRQWVQ PYALPL	735
IRSWWQ PYALPL	736
RGYWQ PYALPL	737
RLLWVQ PYALPL	738
EYRWFQ PYALPL	739
DAYWVQ PYALPL	740
WSGYFQ PYALPL	741
NIEFWQ PYALPL	742
TRDWVQ PYALPL	743
ĎSSWYQ PYALPL	744
IGNWYQ PYALPL	745
ŇLRWDQ PYALPL	746
LPEFWQ PYALPL	747
DSYWWQ PYALPL	748
RSQYYQ PYALPL	749
ARFWLQ PYALPL	750
ŇSYFWQ PYALPL	751
RFMYWQPYSVQR	752
AHLFWQPYSVQR	753
WWQPYALPL	754
YYQPYALPL	755
YFQPYALGL	756
YWYQPYALPL	757
RWWQPYATPL	758
GWYQPYALGF	759
YWYQPYALGL	760
IWYQPYAMPL	761
SNMQPYQRLS	762
TFVYWQPY AVGLPAAETACN	763
TFVYWQPY SVQMTTTGKVTM	764
TFVYWQPY SSHXXVPXGFPL	765
TFVYWQPY YGNPQWAIHVRH	766
TFVYWQPY VLLELPEGAVRA	767
TFVYWQPY VDYVWPIPIAQV	768
GWYQPYVDGWR	769
RWEQPYVKDGWS	770
EWYQPYALGWAR	771
GWWQPYARGL	772
LFEQPYAKALGL	773
GWEQPYARGLAG	774
AWVQPYATPLDE	775
MWYQPYSSQPAE	776 .
GWTQPYSQQGEV	777
DWFQPYSIQSDE	778
PWIQPYARGFG	779
RPLYWQPYSVQV	780

IUYWQPYSVQI	781
RFDYWQPYSDQT	782
WHQFVQPYALPL	783
EWDS VYWQPYSVQ TLLR	784
WEQN VYWQPYSVQ SFÄD	785
SDV VYWQPYSVQ SLEM	786
YYDG VYWQPYSVQ VMPA	787
SDIWYQ PÝALPL	788
QRIWWQ PYALPL	789
SRIWWQ PYALPL	790
RSLYWQ PYALPL	791
TIIWEQ PYALPL	792
WETWYQ PYALPL	793
SYDWEQ PYALPL	794
SRIWCQ PYALPL	795
EIMFWQ PYALPL	796
DYVWQQ PYALPL	797
MDLLVQ WYQPYALPL	798
GSKVIL WYQPYALPL	799
RQGANI WYQPYALPL	800
GGGDEP WYQPYALPL	801
SQLERT WYQPYALPL	802
ETWVRE WYQPYALPL	803
KKGSTQ WYQPYALPL	804
LQARMN WYQPYALPL	805
EPRSQK WYQPYALPL	806
VKQKWR WYQPYALPL	807
LRRHDV WYQPYALPL	808
RSTASI WYQPYALPL	809
ESKEDQ WYQPYALPL	810
EGĽTMK WYQPYALPL	811
EGSREG WYQPYALPL	812
VIEWWQ PYALPL	813
VWYWEQ PYALPL	814
ASEWWQ PYALPL	815
FYEWWQ PYALPL	816
EGWWVQ PYALPL	817
WGEWLQ PYALPL	818
DYVWEQ PYALPL	819
AHTWWQ PYALPL	820
FIEWFQ PYALPL	821
WLAWEQ PYALPL	822
VMEWWQ PYALPL	823
ERMWQ PYALPL	824
NXXWXX PYALPL	825
WGNWYQ PYALPL	826
TLYWEQ PYALPL	827
VWRWEQ PYALPL	828
LLWTQ PYALPL	829
SRIWXX PYALPL	830
SDIWYQ PYALPL	831
WGYYXX PYALPL	832
TSGWYQ.PYALPL	833
VHPYXX PYALPL	834

EHSYFQ PYALPL	835
XXIWYQ PYALPL	836
AQLHSQ PYALPL	837
WANWFQ PYALPL	838
SRLYSQ PYALPL	839
GVTFSQ PYALPL	840
S1VWSQ PYALPL	841
SRDLVQ PYALPL	842
HWGH VYWQPYSVQ DDLG	843
ŠWHS VYWQPYSVQ SVPE	844
WRDS VYWQPYSVQ PESA	845
TWDA VYWQPYSVQ KWLD	846
TPPW VYWQPYSVQ SLDP	847
YWŠS VYWQPYSVQ SVHS	848
YWYOPYALGL	849
YWYQPYALPL	850
EWIQPYATGL	851
NWEQPYAKPL	852
AFYQPYALPL	853
FLYQPYALPL	854
VCKQPYLEWC	855
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	856
QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL	857
FSEAGYTWPENTYWQPYALPL	858
TESPGGLDWAKlYWQPYALPL	859
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	860
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	861
SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL	862
MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL	863
SWSEAFEQPRNL YWQPYALPL	864
QYAEPSALNDWG YWQPYALPL	865
NGDWATADWSNY YWQPYALPL	866
THDEHI YWQPYALPL	867
MLEKTYTTWTPG YWQPYALPL	868
WSDPLTRDADL YWQPYALPL	869
SDAFTTQDSQAM YWQPYALPL	870
GDDAAWRTDSLT YWQPYALPL	871
AllfiQLYRWSEM YWQPYALPL	872
ENTYSPNWADSM YWQPYALPL	873
MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL	874
SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL	875
QTPFTWEESNAY YWQPYALPL	876
ENPFTWQESNAY YWQPYALPL	877
VTPFTWEDSNVF YWQPYALPL	878
QIPFTWEQSNAY YWQPYALPL	879
QAPLTWQESAAY YWQPYALPL	880
EPTFTWEESKAT YWQPYALPL	881
TTTLTWEESNAY YWQPYALPL	882
ESPLTWEESSAL YWQPYALPL	883
ETPLTWEESNAY YWQPYALPL	884
EATFTWAESNAY YWQPYALPL	885
EALFTWKESTAY YWQPYALPL	886
STP-TWEESNAY YWQPYALPL	887
ETPFTWEESNAY YWQPYALPL	888

SK 287037 Β6

KAPFTWEÉSQAY YWQPYALPL	889
STSFTWEESNAY YWQPYALPL	890
DSTFTWEESNAY YWQPYALPL	891
YIPFTWEESNAY YWQPYALPL	892
QTAFTWEESNAY YWQPYALPL	893
ETLFTWEESNAT YWQPYALPL	894
VSSFTWEESNAY YWQPYALPL	895
QPYALPL	896
Py-1-NapPYQJYALPL	897
TANVSSFEWTPG YWQPYALPL	898
FEWTPGYWQPYALPL	899
FEWTPGYWQJYALPL	900
FEWTPGYYQJYALPL	901
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	902
FTWEESNAYYWQJYALPL	903
AD VL YWQPYA PVTLWV	904
GDVAE YWQPYA LPLTSL	905
SWTDYG YWQPYA LPISGĽ	906
FEWTPGYWQPYALPL	911
FEWTPGYWQJYALPL	912
FEWTPGWYQPYALPL	913
FEWTPGWYQJYALPL	914
FEWTPGYYQPYALPL	915
FEWTPGYYQJYALPL	916
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	918
SWTDYGYWQPYALPISGL	919
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	920
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL	921
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL	922
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL	923
FEWTPGYWQPYALPL	924
FEWTPGYWQPY	925
FEWTPGYWQJY	926
EWTPGYWQPY	927
FEWTPGWYQJY	928
AEWTPGYWQJY	929
FAWTPGYWQJY	930
FEATPGYWQJY	931
FEWAPGYWQJY	932
FEWTAGYWQJY	933
FEWTPAYWQJY	934
FEWTPGAWQJY	935
FEWTPGYAQJY	936
FEWTPGYWQJA	937
FEWTGGYWQJY	938
FEWTPGYWQJY	939
FEWTJGYWQJY	940
FEWTPecGYWQJY	941
FEWTPAibYWQJY	942
FEWTPSarWYQJY	943
FEWTSarGYWQJY	944

FEWTPNYWQJY	945
FEWTPVYWQJY	946
FEWŤVPYWQJY	947
AcFEWTPGWYQJY	948
AcFEWTPGYWQJY	949
IŇap-EWTPGYYQJY	950
YEWTPGYYQJY	951
FEWVPGYYQJY	952
FEWTPGYYQJY	953
FEWTPsYYQJY	954
FEWTPnYYQJY	955
SHLÝ-Nap-QPYSVQM	956
TLVY-Nap-QPYSLQT	957
RGDY-Nap-QPYSVQS	958
NMVY-Nap-QPYSIQT	959
VYWQPYSVQ	960
VY-Nap-QPYSVQ	961
TFVYWQJYALPL	962
FEWTPGYYQJ-Bpa	963
XaaFEWTPGYYQJ-Bpa	964
FEWTPGY-Bpa-QJY	965
AcFEWTPGY-Bpa-QJY	966
FEWTPG-Bpa-YQJY	967
AcFEWTPG-Bpa-YQJY	968
AcFE-Bpa-TPGYYQJY	969
AcFE-Bpa-TPGYYQJY	970
Bpa-EWTPGYYQJY	971
AcBpa-EWTPGYYQJY	972
VYWQPYSVQ	973
RLVYWQPYSVQR	974
RLVY-Nap-QPYSVQR	975
RLDYWQPYSVQR	976
RLVWFQPYSVQR	977
RĽVYWQPYSIQR	978
DNSSWYDSFLL	980
DNTAWYESFLA	981
DNTAWYENFLL	982
PARE DNTAWYDSFLIWC	983
TSEY DNTTWYEKFLA SQ	984
SQIP DNTAWYQSFLL HG	985
SPFI DNTAWYENFLL TY	986
EQIY DNTAWYDHFLL SY	987
TPFI DNTAWYENFLL TY	988
TYTY DNTAWYERFLM SY	989
TMTQ DNTAWYENFLL SY	990
TI DNTÄWYANLVQ TYPQ	991
TI DNTAWYERFLA QYPD	992
Hl DNTAWYENFLL TYTP	993
SQ DNTAWYENFLL SYKA	994
Ql DNTAWYERFLL QYNA	995

NQ DNTAWYESFLL QYNT	996
TI DNTAWYENFLL NHNL	997
HY DNTAWYERFLQ QGWH	998
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL	999
YIPFTWEESNAYYWQPYALPL	1000
DGYDRWRQSGERYWQPYAĽPL	1001
pY-INap-pY-QJYALPL	1002
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	1003
FEWTPGYWQJYALPL	1004
FEWTPGYWQPYALPLSD	1005
FEWTPGYYQJYALPL	1006
FEWTPGYWQJY	1007
AcFEWTPGYWQJY	1008
AcFEWTPGWYQJY	1009
AcFEWTPGYYQJY	1010
AcFEWTPaYWQJY	1011
AcFEWTPaWYQJY	1012
AcFEWTPaYYQJY	1013
FEWTPGYYQJYALPL	1014
FEWTPGYWQJYALPL	1015
FEWTPGWYQJYALPL	1016
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL	1017
AcFEWTPGYWQJY	1018
AcFEWTPGWYQJY	1019
AcFEWTPGYYQJY	1020
AcFEWTPAYWQJY	1021
ACFEWTPAWYQJY	1022
ACFEWTPAYYQJY	1023

Tabuľka 5: Sekvencia EPO-mimetických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
YXCXXGPXTWXCXP	83
YXCXXGPXTWXCXP-YXCXXGPXTWXCXP	84
YXCXXGPXTWXCXP-A-YXCXXGPXTWXCXP	85
YXCXXGPXTWXCXP-Λ- , . ..	86
\ (ε-amm )
/
ζ^βΑ YXCXXGPXTWXCXP-Λ- (α-amin )	86
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	87
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG	88
GGVYACRMGPITWVCSPLGG	89
VGNYMCHFGPľTWVCRPGGG	90
GGLYLCRFGPVTWDCGÝKGG	91
GGTYSCHFGPĽTWVCKPQGGGGTYŠCHFGPLTWVCKPQGG	92

GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-Λ- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	93
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS^	94
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSKGGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK	95
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK-ÄGGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK	96
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS. / . . X (ε-amin ) / z^pA · GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS (a-amin )	97 97
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK{-A-biotin)	98
CXXGPX*TWX,C	421
GGTYSCHGPLTWVCKPQGG	422
VGNYMAHMGPITWVCRPGG	423
GGPHHVYACRMGPLTWIC	424
GGTYSCHFGPĽTWVCKPQ	425
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG	426
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA	427
YSCHFGPLTWVCK	428
YCHFGPLTWVC	429
XXX.GPX.TWXX,	124
YXXXXGPX.TWXX	461
x,yxxxxgpx,twxxx.x.x.	419
X,YX,CXXGPX.TWX_?CXXX,	420
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG	1024
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	1025
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG	1026
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG	1029
GGVYACRMGPITWVCSPLGG	1030
VGNYMAHMGPITWVCRPGG	1035
GGTYSCHFGPĽTWVCKPQ	1036
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG	1037
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA	1038
YSCHFGPLTWVCK	1039
YCHFGPLTWVC	1040
SCHFGPLTWVCK	1041
(AX^kX^XXGPXjWXA	1042

Tabuľka 6: Sekvencia TPO - mimetických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
1EGPTLRQWLAARA	13
IEGPTLRQWLAAKA	24
IEGPTLREWLAARA	25
IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA	26
IEGPTLRQWLAAKA-A-IEGPTLRQWLAAKA	27

lEGPTĽRQCLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA L......... 1	28
IEGPTLRQWLAARA-A-K(BrAc)-A-IEGPTLRQWLAARA	29
!EGPTLRQWLAARA-Ä-K(PEG)-A-IEGPTLRQWLAARA	30
lEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA	31
\| IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA	31
iegptlrqwlaara-a-iegptlrqclaara	32
J IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA	32
VRDQIXXXL	33
TLREWL	34
GRVRDQVAGW	35
GRVKDQIAQL	36
GVRDQVSWAL	37
ESVREQVMKY	38
SVRSQISASL	39
GVRETVYRHM	40
GVREVIVMHML	41
GRVRDQIWAAL	42
AGVRDQIUWL	43
GRVRDQ1MLSL	44
GRVRDQ1(X),L	45
CTLRQWLQGC	46
CTLQEFLEGC	47
CTRTEWLHGC	48
CTLREWLHGGFC	49
CTLREWVFAGLC	50
CTLRQWLILLGMC	51
CTLAEFLASGVEQC	52
CSĽQEFLSHGGYVC	53
CTLREFLDPTTAVC	54
CTLKEWLVSHEVWC	55
CTLREWL(X)„C	56-60
REGPTLRQWM	6Γ
EGPTLRQWLA	62
ERGPFWAKAC	63
REGPRCVMWM	64
CGTEGPTLSTWLDC	1 65
CEQDGPTLLEWLKC	66
CELVGPSLMSWLTC	67
CLTGPFVTQWLYEC	68
CRAGPTLLEWLTLC	69
CADGPTLREWISFC	70
C(X), ,EGPTLREWL(X),.,C	71-74
GGCTLREWLHGGFCGG	75
GGCADGPTLREWISFCGG	76
GNADGPTLRQWLEGRRPKN	77
LAIEGPTLRQWLHGNGRDT	78
HGRVGPTLREWKTQVATKK	79
TIKGPTLRQWLKSREHTS	80
ISDGPTLKEWLSVTRGAS	81
SIEGPTLREWLTSRTPHS	82

Tabuľka 7: Sekvencia G-CSF mimetických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
EEDCK	99
EEDCK	99
\| EEDCK	99
EEDoK	100
EEDaK	100
\| EEDaK	100
pGluEDoK	1Ô1
pGluEDoK	101
\| pGluEDeK	101
PicSDoK	102
PicSDoK	102
\| PicSDnK	102
EEDCK-A-EEDCK	103
EEDXK-A-EEDXK	104

Tabuľka 8: Sekvencia TNF-antagonistických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
YCFTASENHCY	106
YCFTNSENHCY	107
YCFTRSENHCY	108
FCASENHCY	109
YCASENHCY	110
FCNSENHCY	11Ϊ
FCNSENRCY	112
FCNSVENRCY	113
YCSQSVSNDCF	114
FCVSNDRCY	115
YCRKELGQVCY	116
YCKEPGQCY	117
YCRKEMGCY	118
FCRKEMGCY	119
YCWSQNLCY	120
YCELSQYLCY	121
YCWSQNYCY	122
YCWSQYLCY	123
DFLPHYKNTSLGHRP	1085
ΑΑ,-ΑΒ, \ AC / AA,-AB,	NR

Tabuľka 9: Sekvencia integrín väzbových peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
RX,ETX,WX,	441
RX,ETX»WX,	442
RGDGX	443
CRGDGXC	444
CX,X,RLDXXC	445
CARRLDAPC	446
CPSRLDSPC	447
X,X^RGDX,X«X«	448
CX,CRGDCX,C	449
CDCRGDCFC	450
CDCRGDCLC	451
CLCRGDCIC	452
X,X,DDX,XQQ<,	453
X,XXDDXÄX^X.	454
CWDDGWLC	455
CWDDLWWLC	456
CWDDGLMC	457
CWDDGWMC	458
CSWDDGWLC	459
CPDDLWWLC	460
NGR	NR
GSL	NR
RGD	NR
CGRECPRLCQSSC	1071
CNGRCVSGCAGRC	1072
CLSGSLSC	1073
RGD	NR
NGR	NR
GSL	NR
NGRAHA	1074
CNGRC	1075
CDCRGDCFC	1076
CGSLVRC	1077
DLXXL	1043
RTDLDSLRTYTL	1044
RTDLDSLR7Y	1053
RTDLDSLRT	1054
RTDLDSĽR	1078
GDLDLLKLRLTL	1079
GDLHSLRQLLSR	1080
RDDLHMLRLQLW	1081
SSDLHALKKRYG	1082
RGDLKQLSELTW	1083
RGDLAALSAPPV	1084

Tabuľka 10: Sekvencia selektín antagonistických peptidov

( Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
DITWDQLWDLMK	147
DITWDELWKIMN	148
DYTWFELWDMMQ	149
QITWAQLWNMMK	150
DMTWHDLWTLMS	151
DYSWHDLWEMMS	152
EITWDQLWEVMN	153
HVSWEQLWDIMN	154
HITWDQLWRIMT	155
RNMSWLELWEHMK	156
AEWTWDQLWHVMNPAESQ	157
HRAEWLALWEQMSP	158
KKEDWLALWRIMSV	159
ITWDQLWDLMK	160
DITWDQLWDLMK	161
DITWDQLWDLMK	162
DITWDQLWDLMK	163
CQNRYTDLVAIQNKNE	462
AENWADNEPNNKRNNED	463
RKNNKTWTWVGTKKALTNE	464
KKALTNEAENWAD	465
CQXRYTDLVAIQNKXE	466
RKXNXXWTWVGTXKXLTEE	467
AENWADGEPNNKXNXED	468
CXXXYTXLVAIQNKXE	469
RKXXXXWXWVGTXKXLTXE	470
AXNWXXXEPNNXXXED	471
XKXKTXEAXNWXX	472

Tabuľka 11: Sekvencia antipatogénnych peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQQ	503
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE	504
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	505
GFFAUPKIISSPLFKTLLSAV	506
KGFFAL1PKI1SSPLFKTLLSAV	507
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	508
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV	509
GFFALÍPKIIS	510
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ	511
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ	512
GIGAVLKVLTTGLPAUSWÍKRKRQQ	513
GIGAVLKVLTTGLPAUSWIKR	514
AVLKVLTTGLPAUSWIKR	515
KLLLLLKLLLLK	516

SK 287037 Β6

KLLLKLLLKLLK	517
KLLLKLKLKLLK	518
KKĽLKLKLKLKK	519
KLLLKLLLKLLK	520
KLLLKLKLKLLK	521
KLLLLK	522
KLLLKLLK	523
KLLLKLKLKLLK	524
KLLLKLKLKLLK	525
KLLLKLKLKLLK	526
KAAAKAAAKAAK	527
KVWKVWKWK	528
KVWKVKVKWK	529
KVWKVKVKVK	530
KVWKVKVKWK	531
KLILKL	532
KVLHLL	533
LKLRLL	534
KPLHLL	535
KL1LKLVR	536
KVFHLLHL	537
HKFRILKL	538
KPFHILHL	539
KIIIKIKIKIIK	540
KIIIKIKIKIIK	541
KIIIKIKIKIIK	542
KIP1KIKIKIPK	543
KIPIKIKIKIVK	544
RIIIRIRIRIIR	545
RIIIRIRIRIIR	546
RIIIRIRIRIIR	547
RMRIRIRUR	548
RIIVRIRLRIIR	549
RIGIRLRVRIIR	550
KIVIR1RIRLIR	551
RIAVKWRLRFIK	552
KIGWKLRVRIIR	553
KKIGWLIIRVRR	554
RIVIRIR1RLIRIR	555
RIIVRÍRLRIIRVR	556
RIGIRLRVRIIRRV	557
KIVIRIRARLIRIRIR	558
RIIVKIRLRIIKKIRL	559
KIGIKARVRIIRVKII	560
RIIVHIRLRIIHHIRL	561
HIGIKAHVRIIRVHII	562
RIYVKIHLRYIKKIRL	563
KIGHKARVHIIRYK1I	564
RIÝVKPHPRYIKKIRL	565
KPGHKARPHIIRYKII	566
KIVIRIRIRURIRIRKIV	567
RI1VKIRLRI1KKIRLIKK	568
KIGWKLRVRIIRVKIGRLR	569
K1VIRIRIRURIRIRKIVKVKRIR	570

SK 287037 Β6

RFAVKIRLRÍIKKIRUKKIRKRVIK	571
KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK	572
RIYVKPHPRYIKKIRL	573
KPGHKARPHIIRYKII	574
KIVIRIRIRL1RIRIRKIV	575
RIIVKIRLRIIKKIRUKK	576
RIYVSKISIYIKK1RL	577
KIVIFTRIRL.TSIRIRSIV	578
KPIHKARPTI1RYKMI	579
cydicCKGFFALIPKHSSPLFKTLLSAVC	580
CKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC	581
CKKKGFFAUPK1ISSPLFKTLLSAVC	582
CycIicCRIVIRIRIRURIRC	583
CycIicCKPGHKARPHlIRYKllC	584
CydicCRFAVKlRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC	585
KLLLKLLL KLLKC	586
KLLLKLLLKLLK	587
KLLLKLKLKLLKC	588
KLLLKLLLKLLK	589

Tabuľka 12: Sekvencia VIP mimetických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ ID NO:
HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN	590
Nie HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN	591
Χ,Χ,’Χ,’Χ,.	592
X,SX₄LN	593
NH CH CO KKYX5 NH CH CO X6 1 1 (CH2)m. Z (CH2)n	⁵⁹⁴
KKYL	595
NSILN	596
KKYL	597
KKYA	598
AVKKYL	599
NSILN	600
KKYV	601
SILauN	602
KKYLNIe	603
NSYLN	604
NSIYN	605
KKYLPPNSILN	606
LauKKYL	607
CapKKYL	608
KYL	NR
KKYNIe	609
VKKYL	610
LNSILN	611
YLNSILN	612
KKYLN	613
KKYLNS	614

SK 287037 Β6

KKYLNSI	615
KKYLNSIĽ	616
KKYL	617
KKYDA	618
AVKKYL	619
NSILN	620
KKYV	621
SILauN	622
NSYLN	623
NSIYN	624
KKYLNIe	625
KKYLPPNSILN	626
KKYL	627
KKYDA	628
AVKKYL	629
NSILN	630
KKYV	631
SILauN	632
LauKKYL	633
CapKKYL	634
KÝL	NR
KYL	NR
KKYNIe	635
VKKYL	636
LŇSILN	637
YLNSILN	638
KKYLNIe	639
KKYLN	640
KKYLNS	641
KKYLNSI	642
KKYLNSIL	643
KKKYLD	644
cycIicCKKYLC	645
CKKYLK	646
S*CH,-CO
KKYA	647
WWTDTGLW	648
WWTDDGLW	649
WWDTRGLWVWTI	650
FWGNDGIWLESG	651
DWDQFGLWRGAA	652
RWDDNGLWVWL	653
SGMWSHYGIWMG	654
GGRWDQAGLWVA	655
KLWSEQGIWMGE	656
CWSMHGLWLC	657
GCWDNTGIWVPC	658
DWDTRGLWVY	659
SLWDENGAWI	660
KWDDRGLWMH	661
QAWNERGLWT	662
QWDTRGLWVA	663

WNVHGIWQE	664
SWDTRGLWVE	665
DWDTRGLWVA	666
SWGRDGLWIE	667
EWTDNGLWAL	668
SWDEKGLWSA	669
SWDSSGLWMD	670

Tabuľka 13: Sekvencia Mdm/hdm antagonistických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
TFSDLW	130
QETFSDLWKLLP	131
QPTFSDLWKlLP	132
QETFSDYWKLLP	133
QPTFSDYWKLLP	134
MPRFMDYWEGLN	135
VQNFIDYWTQQF	136
TGPAFTHYWATF	137
IDRAPTFRDHWFALV	138
PRPALVFADYWETLY	139
PAFSRFWSDLSAGAH	140
PAFSRFWSKLSAGAH	141
PXFXDYWXXL	142
QETFSDLWKLLP	143
QPTFSDLWKLLP	144
QETFSDYWKLLP	145
QPTFSDYWKLLP	146

Tabuľka 14: Sekvencia kalmodulín antagonistických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO;
SCVKWGKKEFCGS	164
SCWKYWGKECGS	165
SCYEWGKLRWCGS	166
SCLRWGKWSNCGS	167
SCWRWGKYQICGS	168
SCVSWGALKLCGS	169
SCIRWGQNTFCGS	170
SCWQWGNLKICGS	171
SCVRWGQLSICGS	172
LKKFNARRKLKGAILTTMLAK	173
RRWKKNFIAVSAANRFKK	174
RKWQKTGHAVRAIGRLSS	175
INLKALAALAKKIL	176
KIWSILAPLGTTLVKLVA	177
LKKLLKLLKKLLKL	178
LKWKKLLKLLKKLLKKLL	179
AEWPSLTEIKTLSHFSV	180
.AEWPSPTRV1STTYFGS	181
AELAHWPPVKTVLRSFT	182
AEGSWLQLLNLMKQMNN	183
AEWPSLTEIK	184

Tabulka 15: Sekvencia peptidov pôsobiacich antagonistický voči mast celí a peptidových inhibítorov proteáz mast celí

Sekvencia/štruktúra	SEQ ID NO:
SGSGVLKRPLPILPVTR	272
RWLSSRPLPPLPLPPRT	273
GSGSYDTLALPSLPLHPMSS	274
GSGSYDTRALPSLPLHPMSS	275
GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA	276
GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA	277
GSGSSSMRMVPTIPGSAKHG	278
RNR	NR
QT	NR
RQK	NR
NRQ	NR
RQK	NR
RNRQKT	436
RNRQ	437
RNRQK	438
NRQKT	439
RQKT	440

Tabulka 16: Sekvencia SH3 antagonistických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
RPLPPLP	282
RELPPLP	283
SPLPPĽP	284
GPLPPLP	285
RPLPIPP	286
RPLP1PP	287
RRLPPTP	288
RQLPPTP	289
RPLPSRP	290
RPLPTRP	291
SRLPPLP	292
RALPSPP	293
RRĽPRTP	294
RPVPPIT	295
ILAPPVP	296
RPLPMLP	297
RPLPILP	298
RPLPSLP	299
RPLPSLP	300
RPLPMIP	301
RPLPLJP	302
RPLPPTP	303
RSLPPLP	304
RPQPPPP	305
RQLPIPP	306
XXXRPLPPLPXP	307

XXXRPLPPIPXX	308
XXXRPLPPLPXX	309
RXXRPLPPLPXP	310
RXXRPLPPLPPP	311
PPPYPPPPIPXX	312
PPPYPPPPVPXX	313
LXXRPLPXTP	314
TXXRPLPXLP	315
ΡΡΧΘΧΡΡΡΨΡ	316
+ΡΡΨΡΧΚΡΧ7Λ-	317
ΗΡΧΨΡΨΗ+βΧΡ	318
PPVPPRPXXTL	319
ΨΡΨΙΡΨΚ	320
+QDXPLPXLP	321

Tabulka 17: Sekvencia somatostatín - a kortistatín - mimetických peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
X’-X'-Asn-Phe-Phe-Trp-Ľys-Thr-Phe-X^Ser-X⁴	473
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	474
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	475
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	476
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	477
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	478
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	479
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	480
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	481
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys	482
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	483
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	484
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys	485
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	486
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	487
Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	488
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	489
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	490
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	491
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	492
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	493
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys	494
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	495
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	496
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys	497

Tabulka 18: Sekvencia UKR antagonistických peptidov

< Sekvencia/štruktúra	SEQ
IDNO:
AEPMPHSLNFSQYLWYT	196
AEHIYSSĽWDTYSPLAF	197
AELDLWMRHYPLSFSNR	198
AESSLWTRYAWPSMPSY	199
AEWHPGLSFGSYLWSKT	200
AEFALLNWSFFFNPGLH	201
AEWSFYNLHLPEPQTIF	202
AEPLDLWSLYSLPPLAM	203
AEPTLWQLYQFPLRLSG	204
AEISFSELMWLRSTPAF	205
AELSEADLWTTWFGMGS	206
AESSLWRIFSPSALMMS	207
AESLPTLTSILWGKESV	208
AETLFMDLWHDKHILLT	209
AE1LNFPLWHEPLWSTE	210
AESQTGTLNTLFWNTLR	211
AEPVYQYELDSYLRSYY	430
AELDLSTFYDIQYLLRT	431
AEFFKLGPNGYVYLHSA	432
FKLXXXGYVYL	433
aesiyhhlslgymytln	434
YHXLXXGYMYT	435

Tabulka 19: Sekvencia. peptidov inhibujúcich makrofágov a/alebo T-bunky

Sekvencia/štruktúra	SEQ IDNO:
Xaa-Yaa-Arg	NR
Arg-Yaa-Xaa	NR
Xaa-Arg-Yaa	NR
Yaa-Arg-Xaa	NR
Ala-Arg	NR
Arg-Arg	NR
Asn-Arg	NR
Asp-Arg	NR
Cys-Arg	NR
Gln-Arg	NR
Glu-Arg	NR
Gly-Arg	NR
His-arg	NR
Íle-Arg	NR
Leu-Arg	NR
Lys-Arg	NR
Met-Arg	NR
Phe-Arg	NR
Ser-Arg	NR
Thr-Arg	NR
Τφ-Arg	NR

Tyr-Arg	NR
Val-Arg	NR
Ala-Glu-Arg	NR
Arg-Glu-Arg	NR
Asn-Glu-Arg	NR
Asp-Glu-Arg	NR
Cys-Glu-Arg	NR
Gln-Glu-Arg	NR
Giu-Glu-Arg	NR
Gly-Glu-Arg	NR
His-Glu-Arg	NR
Ile-Glu-Arg	NR
Leu-Glu-Arg	NR
Lys-Glu-Arg	NR
Met-Glu-Arg	NR
Phe-Glu-Arg	NR
Pro-Glu-Arg	NR
Sar-Glu-Arg	NR
Thr-Glu-Arq	NR
Trp-Glu-Arg	NR
Tyr-Glu-Arq	NR
Val-Glu-Arg	NR
Arg-Ala	NR
Arg-Asp	NR
Arg-Cys	NR
Arg-GIn	NR
Arg-Glu	NR
Arg-Gly	NR
Arg-His	NR
Arg-lle	NR
Arg-Leu	NR
Arg-Lys	NR
Arg-Met	NR
Arg-Phe	NR
Arg-Pro	NR
Arg-Ser	NR
Arg-Thr	NR
Arg-Tip	NR
Arg-Tyr	NR
Arg-Val	NR
Arg-Glu-Ala	NR
Arg-Glu-Asn	NR
Arg-Glu-Asp	NR
Arg-Glu-Cys	NR
Arg-Glu-GIn	NR
Arg-Glu-Glu	NR
Arg-Glu-Gly	NR
Arg-Glu-His	NR
Arg-Glu-lle	NR
Arg-Glu-Leu	NR
Arg-Glu-Lys	NR
Arg-Glu-Mat	NR
Arg-Glu-Phe	NR

Arg-Glu-Pro	NR
Arg-Glu-Ser	NR
Aig-Glu-Thr	NR
Arg-Glu-Trp	NR
Arg-Glu-Tyr	NR
Arg-Glu-Val	NR
Ala-Arg-Glu	NR
Arg-Arg-Glu	NR
Asn-Aig-Glu	NR
Ásp-Arg-Glu	NR
Cys-Arg-Glu	NR
Gln-Arg-Glu	NR
Glu-Arg-Glu	NR
Gly-Arg-Glu	NR
His-Ang-Glu	NR
Ile-Arg-Glu	NR
Leu-Arg-Glu	NR
Lys-Ajg-Glu	NR
Met-Ara-Glu	NR
Phe-Arg-Glu	NR
Pro-Arg-Glu	NR
Ser-Arg-Glu	NR
Thr-Arg-Glu	NR
Trp-Arg-Glu	NR
Tyr-Arg-GJu	NR
Val-Arg-Glu	NR
Glu-Arg-Ala,	NR
Glu-Arg-Arg	NR
Glu-Arg-Asn	NR
Glu-Arg-Asp	NR
Glu-Arg-Gys	NR
Glu-Arg-GIn	NR
Glu-Arg-Gly	NR
Glu-Arg-Hls	NR
Glu-Arg-lle	NR
Glu-Arg-Leu	NR
Glu-Arg-Lys	NR
Glu-Arg-Met	NR
Glu-Arg-Phe	NR
Glu-Arg-Pro	NR
Glu-Arg-Ser	NR
Glu-Arg-Thr	NR
Glu-Arg-Trp	NR
Glu-Arg-Tyr	NR
Glu-Arg-Val	NR

Tabulka 20: Ďalšie príklady farmakologicky aktívnych peptidov

Sekvencia/štruktúra	SEQ ID NO	Aktivita
VEPNCDIHVMWEWECFERL	1027	VEGF-arrtagonist
GERWCFDGPLTWVCGEES	3U	VEGF-antagonistac
RGWVEICVADDNGMGVTEAQ	1085	VEGF-antagonistĽ
GWDECDVARMWEWECFAGV	1086	VEGF- antagonista
GERWCFDGPRAWVCGWEI	501	VEGF- antagonista
EELWCFDGPRAWVCGYVK	502	VEGF- antagonista
RGWVEICAADDYGRCLTEAQ	1031	VEGF- antagonista
RGWVEICESDVWGRCL	1087	VEGF- antagonista
RGWVEICESDVWGRCL	1088	VEGF- antagonista
GGNECDIARMWEWECFERL	1089	VEGF- antagonista
RGWVEICAADDYGRCL	1090	VEGF-antagonista
CTTHWGFTLC	1028	MMP inhibítor
CLRSGXGC	1091	MMP inhibítor
CXXHWGFXXC	1092	MMP inhibítor
CXPXC	1093	MMP Inhibítor
CRRHWGFEFC	1094	MMP inhibítor
STTHWGFTLS	1095	MMP Inhibítor
CSLHWGFWWC	1096	CTLA4-mimeticiy
GFVCSGIFAVGVGRC	125	CTLA4-mi metie K'j'
APGVRLGCAVLGRYC	126	CTLA4-mlmetlcKý
LLGRMK	105	Antivirá) (HBV)
ICWQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI	127	C3b antagonista
ICWQDWGHHRCT	128	C3b antagonista
CWQDWGHHAC	129	C3b antagonista
STGGFDDVYDWARGVSSALTTTLVATR	185	Viažuci Vinculin
STGGFDDVYDWARRVSSALTTTLVATR	186	Viažuci Vinculin
SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVFPSRRSR	187	Viažuci Vinculin
SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR	188	Viažuci Vinculin
SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLUASRPSR	189	Viažuci Vinculin
SSTGWVDLLGALQRAADATRTSIPPSLQNSR	190	Viažuci Vinculin
DVYTKKELIECARRVSEK	191	Viažuci Vinculin
EKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS	192	Viažuci C4BP
SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVŇ	193	Viažuci C4BP
LVTVEKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN	194	Viažuci C4BP
SGIAQFHIDYNNVS	195	Viažuci C4BP
LLGRMK	279	anti-HBV
ALLGRMKG	280	anti-HBV
LDPAFR	281	anti-HBV
CXXRGDC	322	Inhibicia zrazama krvných doštičiek
RPLPPLP	323	Src antagonista
PPVPPR	324	Src antagonista
XFXDXWXXLXX	325	Protirakovinný ízvlášť pre

		sarconk )
KACRRLFGPVDSEQLSRDCD	326	p16-mimetid</
RERWNFDFVTETPLEGDFAW	327	p16-mimetic\|eí
.KRRQTSMTDFYHSKRRLIFS	328	p16-mimetic#S'
TSMTDFYHSKRRĽIFSKRKP	329	p16-mimeticj^'
RRLIF	330	pl6-mimeticn>
KRRQTSATDFYHSKRRUFSRQIKIWFQNRRMKWKK	331	p16-rnimeticKS'
KRRUFSKRQIKIWFQNRRMKWKK	332	p16-mimeticti'
Asn Gin Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu lle His Ala Aru Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gin	498	CAP37 mimetický/LPS viažuci
Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu lle His Ala Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys	499	CAP37 mimetický/LPS viažuci
Gly Thr Arg Cys Gin Val Ala Gly Trp Gly Ser Gin Arg Ser Gly Gly Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val	500	CAP37 mimetický/LPS viažuci
WHWRHRIPLQLAAGR	1097	(GD1 alfa) miinetický uhľohydrát
LKTPRV	1098	Viažuci beta2GPI Ab
NTLKTPRV	1099	Viažuci beta2GPI Ab
NTLKTPRVGGC	1100	Viažuci beta2GPI Ab
KDKATF	1101	Viažuci beta2GPI Ab
KDKATFGCHD	1102	Viažuci beta2GPI Ab
KDKATFGCHDGC	1103	Viažuci betažGPI Ab
TLRVYK	1104	Viažuci beta2GPI Ab
ATLRVYKGG	1105	Viažuci betaŽGPI Ab
CATLRVYKGG	1106	Viažuci betaŽGPI Ab
INLKALAALAKKIL	1107	Prenášajúci cez membránu
GWT	NR	Prenášajúci cez membránu
GWTLNSAGYLLG	1108	Prenášajúci cez membránu
GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL	1109	Prenášajúci cez membránu

Predkladaný vynález je tiež zvlášť užitočný s peptidmi majúcimi aktivitu pri ošetrení:

- rakoviny, kde peptidom je VEGF-mimetický peptid alebo VEGF receptorový antagonista, HER2 agonista alebo antagonista, CD20 antagonista apod.

- astma, kde je proteínom záujmu CKR3 antagonista, IL-5 receptorový antagonista apod.

- trombózy, kde je proteínom záujmu GPIIb antagonista, GPIIIa agonista apod.

- autoimúnne ochorenia a ďalšie stavy zahrnujúce zmeny imunity, kde je proteínom záujmu antagonista IL-2 receptora, agonista alebo antagonista CD40, agonista alebo antagonista CD40L, tymopoietín apod.

Nosiče:

Tento vynález vyžaduje prítomnosť aspoň jedného nosiča (F¹, F²) naviazaného k peptidu cez N-koniec alebo C-koniec alebo vedľajší reťazec jedného aminokyselinového zvyšku. Veľapočetné nosiče môžu byť tiež použité. Napr. Fc' na každom konci alebo Fc na konci a PEG skupina na druhom konci alebo vedľajšom reťazci.

Fc doména je preferovaný nosič. Fc doména môže byť spojená s N- alebo C-koncom peptidov alebo môže byť napojená na každý z oboch koncov. TPO mimetické peptidy, molekuly, ktoré majú Fc doménu spojenú s N-koncom peptidovej časti molekuly, sú bioaktívnejšie ako iné podobné spojenie, takže spojenie s N-koncom je preferované.

Ako bolo poznamenané skôr, Fc varianty sú vhodnými nosičmi v rámci tohto vynálezu. Natívne Fc môžu byť extenzívne modifikované tak, aby tvorili alternatívny Fc v súlade s týmto vynálezom a zaisťovali väzbu na obranné receptory, pozri, napr. WO 97/34631 a WO 96/32478. Pri týchto alternatívach môže byť vybraté jedno alebo viacej miest natívneho Fc, ktoré poskytujú štrukturálne vlastnosti alebo funkčnú aktivitu, ktorá nie je vyžadovaná fúznou molekulou tohto vynálezu. Je možné vybrať táto miesta napr. substitúciou alebo vybratím zvyškov, vnesením zvyškov do tohto miesta alebo skrátením časti obsahujúcej miesto. Vnesené alebo nahradené zvyšky môžu byť tiež zmenené aminokyseliny, ako napr. peptidomimetické či D-aminokyseliny. Alternatívne Fc môžu byť vhodné z veľa dôvodov, z ktorých niekoľko je opísaných. Príklady alternatívnych Fc zahrnujú molekuly a sekvencie v ktorých:

1. Sú vybraté miesta zahrnujúce tvorbu disulfidických mostíkov. Takéto vybratie môže zabrániť reakcii s ďalšími cysteín obsahujúcimi proteínmi prítomnými v hostiteľskej bunke, ktorá je používaná na produkciu molekúl tohto vynálezu. S týmto cieľom môže byť cysteín obsahujúci časť na N-konci skrátená alebo môže byť cysteínový zvyšok vybraný alebo nahradený inou aminokyselinou (napr. ananínom alebo serínom). Najmä môže byť skrátená N-koncová dvadsaťaminokyselinová časť SEQ ID NO: 2 alebo vybraný alebo nahradený cysteínový zvyšok na pozícii 7 a 10 SEQ ID NO: 2. Dokonca aj potom, čo bol cysteínový zvyšok vybratý, môžu jednoreťazcové Fc domény stále tvoriť diméme Fc domény, ktoré držia pokope nekovalentné.

2. Natívna Fc je modifikovaná tak, aby vytvorila formy kompatibilnejšie so zvolenými hostiteľskými bunkami. Napr. môže byť vybratá sekvencia PA blízko N-konca typického natívneho Fc, ktorý môže byť rozpoznaný tráviacimi enzýmami v E.coli, ako je prolínová iminopeptidáza. Je tiež možné pridať N-koncový metioninový zvyšok, zvlášť keď je molekula exprimovaná rekombinantne v bakteriálnej bunke, ako je E-coli. Fc doména SEQ ID NO:2 (obr. 4) je jednou z týchto alternatívnych Fc.

3. Časť N-konca natívneho Fc je vybratá z dôvodov zamedzenia N-koncovej heteroqenity, keď je exprimovaná vo vybratej hostiteľskej bunke. Z tohto dôvodu je možné vybrať ktorýkoľvek z prvých 20 aminokyselinových zvyškov na N-konci, zvlášť tých na pozíciách 1,2,3,4 a 5.

4. Jedno alebo viacej glykozilačných miest je vybratých. Zvyšky, ktoré sú typicky glykozylované (napr. asparagín) môžu udeliť cytolytické reakcie. Takéto zvyšky môžu byť vybraté alebo nahradené neglykozylovanými zvyškami (napr. alanínom).

5. Sú vybraté miesta podieľajúce sa na interakcii s komplementom, ako sú Clq väzobné miesto. Je napr. možné vybrať alebo nahradiť EKK sekvenciu ľudského IgGl. Interakcia s komplementom nie je výhodná pre molekuly tohto vynálezu a tak môžu byť také miesta v alternatívnych Fc vynechané.

6. Miesta, ktoré ovplyvňujú väzbu na iný Fc receptor ako receptor záujmu sú vybraté. Natívny Fc môže mať miesta, ktoré interagujú s určitými bielymi krvinkami, čo nie je vyžadované pre fuzne molekuly tohto vynálezu a môžu byť teda vybraté.

7. Miesta ADCC sú vybraté. Miesta ADCC sú v odbore známe, pozri napr. Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992) v súvislosti s ADCC miestami v IgGl. Také tieto miesta nie sú potrebné pre fúzne molekuly predkladaného vynálezu a môžu byť teda vybraté.

8. Ak je natívne Fc odvodené od iných ako ľudských protilátok, môže byť natívne Fc „poľudštená“. Typicky budú pri „poľudštení“ natívneho Fc nahradené vybratými zvyškami v iné ako ľudské natívne Fc zvyšky, ktoré sú bežne nájdené v ľudskom natívnom Fc. Techniky „poľudštenia“ protilátok sú dobre známe v odbore.

Alternatívne Fc zahrnujú predovšetkým nasledujúce: v SEQ ID NO: 2 (obrázok 4) môže byť leucín na mieste 15 nahradený qlutamátom, glutamát na mieste 99 nahradený alanínom a lyzíny na miestach 101 a 103 môžu byť nahradené alanínmi. Ďalej môže byť jeden alebo viacej tyrozínových zvyškov nahradených zvyškami fenylalaninovými.

Alternatívny nosič by mohol byť proteín, polypeptid, peptid, protilátka, časť protilátky alebo malá molekula (napr. peptidomimetická látka) schopná väzby na receptor záujmu. Je napr. možné použiť ako nosiča polypeptid tak, ako je to opísané v U.S.Pat. NO. 5,739,277, vydanom 14.4.1998 (Presta et al.). Peptidy môžu byť tiež vybraté pomocou fágového displeja na väzbu k FcRn receptoru. Takéto na receptor sa viažuce látky sú tiež zahrnuté vo zmysle slova „nosič“ v rámci tohto vynálezu. Takéto nosiče by mali byť vybraté s cieľom zvýšiť polčas rozpadu (napr. obmedzením sekvencii, ktoré rozoznávajú proteázy) a zníženia imunogenicity (napr. uprednostňovaním neimunogénnych sekvencii, ako bolo opísané pri „humanizácii“ protilátok).

Ako je poznamenané, pre F¹ a F² je tiež možné použiť polymérové nosiče. Rôzne chemické nosiče, vhodné na naviazanie sú teraz dostupné (pozri, napr. Patent Cooperation Treaty („PCT“), Intemational Publication No. WO 96/11953, meno: „N-Terminally Chemically Modified Proteín Compositions and Methods“, týmto tu plne zahrnutá odkazom) . Táto PCT publikácia objavuje medzi inými selektívnymi pripojeniami vo vode rozpustných polymérov na N-koniec proteínov.

Preferovaný polymérny nosič je polyetylénglykol (PEG). Skupina PEG môže mať akúkoľvek vhodnú molekulovou hmotnosť a môže byť lineárna alebo vetvená. Priemerná molekulová hmotnosť PEGa bude prednostne v rozmedzí od 2 kilodaltonov („kDa“) do 100 kDa, lepšie však v rozmedzí 5 kDa až 50 kDa, najskôr však medzi 5 kDa a asi 10 kDa. PEG bude všeobecne pripojený k látkam vynálezu pomocou acylácie alebo reduktívnej alkylácie cez niektorú z reaktívnych skupín PEGa (napr. aldehydovú, amino, tiolovú alebo esterovú skupinu), ktorá bude spojená s reaktívnou skupinou vynájdenej látky (napr. aldehydovú, amino alebo esterovú skupinu).

Vhodná stratégia PEGylácie syntetických peptidov sa skladá z kombinácie prípravy konjugovaných väzieb v roztoku, peptidov a PEGa, z ktorých každý nesie špeciálnu funkčnosť, ktorá je vzájomne reaktívna jedna k druhej. Peptidy môžu byť jednoducho pripravené pomocou konvenčnej syntézy na pevnej fáze (pozri napr. obrázok 5 a 6 a sprievodný text). Peptidy sú „preaktivované“ na správnych funkčných skupinách na špecifických miestach. Prekurzory sú purifikované a plne charakterizované pred reakciou s PEGom. Ligácia peptidu s PEGom prebieha väčšinou vo vodnej fáze a môže byť ľahko monitorovaná pomocou analytické HPLC na reverznej fáze. PEGylované peptidy môžu byť ľahko purifikované preparatívnou HPLC a charakterizované pomocou analytickej HPLC, aminokyselinovou analýzou a hmotovou spektrometriou s laserovou desorpciou.

Polysacharidové polyméry sú ďalším typom vo vode rozpustných polymérov, ktoré môžu byť použité na modifikáciu proteínov. Dextrány sú polysacharidové polyméry, ktoré obsahujú individuálne podjednotky glukózy prevážne spojené väzbou cxl-6. Samotný dextrán je dostupný vo veľa rozmedziach molekulovej hmotnosti a je ľahko dostupný v molekulových hmotnostiach od 1 kD do asi 7 0 kD. Dextrán je vhodným vo vode rozpustným polymérom na použitie v rámci predkladaného vynálezu ako samostatný nosič alebo v kombinácii s iným nosičom (napr. Fc). Pozri napr. WO 96/11953 a WO 96/05309. Použitie dextránu konjugovaného s terapeutickými alebo diagnostickými imunoglobulínmi bolo opísané (pozri napr. European Patent Publication No. 0 315 456, ktorá je tu týmto plne zahrnutá odkazom). Pri použití dextránu ako nosiča v tomto vynáleze je prednostne používaná veľkosť od asi 1 kD do 20 kD.

Linkery (spojovače)

Akákoľvek „spojovacia“ skupina je možná. Keď je prítomná, nie je jej chemická štruktúra kritická, pretože slúži primáme ako spacer. Linker je väčšinou tvorený aminokyselinami, spojenými peptidovou väzbou. V uprednostňovanom stelesnení vynálezu bude linker tvorený jednou až 20 aminokyselinami spojenými peptidovou väzbou, kde aminokyseliny budú vybrané z 20 prírodné sa vyskytujúcich aminokyselín. Niektoré z týchto aminokyselín môžu byť glykozylované, ako je známe znalým odbore. Viacej preferovaný bude prípad, keď prvá až 20 aminokyselina bude vybratá z nasledujúcej skupiny: glycín, alanín, prolín, asparagín, glutamín a lyzín. Najzvyčajnejší bude prípad, keď bude linker tvorený tak, že bude väčšina aminokyselín sféricky neutrálnych, ako sú napr. glycín a alanín. Najužívanejšie linkery sú teda polyglycíny (zvlášť (Gly)₄, (Gly)₅/ poly(Gly-Ala)) a polyalaníny. Ďalšie špecifické linkery sú:

(Gly)₃Lys(Gly)₄ (SEQ ID NO:333) (Gly)₃AsnGlySer (Gly) ₂ (SEQ ID NO:334);

(Gly)₃Cys(Gly)₄ (SEQ ID NO:335); a GlyProAsnGlyGly₂ (SEQ ID NO: 336).

K vysvetleniu uvedeného názvoslovia možno uviesť, že napríklad (Gly)₃Lys(Gly)4 znamená Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly. Vo výhodnom prevedení sa užíva tiež kombinácia Gly a Ala. Tu uvedené linkery (spojovníky) slúžia len ako príklad; linkery užívané vo vynáleze môžu byť o veľa dlhšie a môžu obsahovať aj iné zvyšky.

Je možné tiež užívať nepeptidové linkery. Napríklad alkylové linkery, ako je -NH-(CH₂)_S-C(O)-, kde S môže nadobudnúť hodnôt S = 2 až 20. Tieto alkylové linkery môžu byť ďalej substituované akoukoľvek skupinou, ktorá by nepôsobila sterické zábrany, môže to byť napríklad nižší alkyl (to znamená C! až C₆), halogén (napríklad Cl, Br), CN, NH₂, fenyl, a tak ďalej. Príkladom nepeptidového linkera je PEG linker, (VI)

Kde n je také, že linker má molekulovú hmotnosť od 100 do 5 000 kD, vo výhodnom prevedení 100 až 500 kD. Peptidové linkery môžu byť pozmenené tak, že tvoria deriváty, a to rovnakým spôsobom, aký bol opísaný.

Deriváty

Autori vynálezu tiež uvažovali o možnosti tvorby derivátov peptidov a/alebo nosičovej časti zlúčenín. Tieto deriváty môžu zlepšiť rozpustnosť, absorpciu, biologický polčas rozpadu a tak podobne vylepšiť danú zlúčeninu. Tieto skupiny môžu zmeniť alebo eliminovať, či zoslabiť akýkoľvek nežiaduci vedľajší účinok zlúčenín. Napríklad deriváty zahrnujú zlúčeniny, v ktorých je:

1. Zlúčenina alebo jej časť cyklická. Napríklad časť peptidu môže byť modifikovaná tak, že obsahuje dva či viacej Cys zvyškov (napríklad v linkeri), ktoré môžu cyklizovať pomocou tvorby disulfidových väzieb. Citácie, v ktorých je uvedená príprava cyklických derivátov, pozri tabuľka 2.

2. Zátka je krížovo previazaná alebo je schopná krížovej väzby medzi molekulami. Peptidová časť môže byť napr. modifikovaná tak, aby obsahovala jeden cysteínový zvyšok a aby tak bola schopná tvoriť medzimolekulámy disulfidický mostík s podobnou molekulou. Látka môže byť tiež krížovo viazaná cez C-koniec tak, ako je ukázané.

3.

(VII)

4. Jedna alebo viacej peptidylových spojení (väzieb) [-C(O)NR-] je nahradená nepeptidovým spojením. Príklady nepeptidových spojení sú -CH₂-karbamát [-CH₂-OC(O)NR-], fosfát, -CH₂-sulfoamid [-CH₂-S(O)₂NR-], močovina [-NHC(O)NH-], -CH₂-sekundámy amín a alkylované peptidy [C(O)NR^s-kde R⁶ je nižší alkyl],

5. N-koniec je derivatizovaný. Typicky môže byť N-koniec acylovaný alebo modifikovaný substitúciou amínom. Príklady N-koncových derivatizovaných skupín zahrnujú -NRR¹ (iné ako -NH2), -NRC(O)R’, NRC(O)OR’, -NRS(O)2R', -NHC(O)NHR', sukcimid alebo benzyloxikarbonyl-NH- (CBZ-NH-), kde každý z R a R¹ sú nezávislé vodíky alebo nižšie alkyly a kde fenylový kruh môže byť nahradený jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej CrC₄ alkyly, C_rC₄alkoxy, chloro a bromo.

6. Voľný C-koniec je derivatizovaný. Typicky je C-koniec esterifikovaný alebo amidovaný. Je možné napr. použiť metódu, známu v odbore, pridať (NH-CH₂-CH₂-NH₂)₂ k látkam tohto vynálezu majúcu na C-konci SEQ ID NO: 504 až 508. Rovnako tak možno použiť postupy opísané v literatúre, ktoré umožnia pridanie -NH₂ k zlúčeninám podľa vynálezu, ktoré majú potom sekvencie SEQ ID NO: 924 až 955, 963 až 972, 1005 až 1013 alebo 1018 až 10213 na C-konci. Napríklad skupina C-koncových derivátov obsahuje napríklad -C(O)R², kde R² je nižšiu alkoxy alebo - N R³ R⁴ , kde R³ a R⁴ sú nezávisle od seba vodík, alebo C] až C₄ alkyl, vo výhodnom prevedení Ci až C₄ alkyl.

7. Disulfidová väzba je nahradená inou, vo výhodnom usporiadam, viacej stabilnou skupinou umožňujúcou zositovanie spojenia (napríklad alkylénom). Pre ďalšie podrobnosti sa možno pozrieť do Bhatnagar a ďalší, (1996), J.Med.Chem.39:3814-9: Alberts a ďalší.(1993) Thirteenth Am.Pep.Symp., 357-9.

8. Je modifikovaný jeden alebo viacej aminokyselinových zvyškov. Sú známe rôzne derivatizačné činidlá, ktoré reagujú špecificky s vybranými postrannými reťazcami alebo koncovými zvyškami tak, ako je to opísané podrobne v ďalšom texte.

Lyzínové zvyšky a koncové aminoskupiny môžu reagovať so sukcinanhydridom, či inými anhydridmi karboxylových kyselín; tým sa zmení náboj na lyzínových zvyškoch. Inými vhodnými derivatizačnými činidlami sú činidlá na derivatizáciu zlúčenín obsahujúcich alfaaminoskupiny. Táto skupina zahrnuje imidoestery, ako je metylpikolinimidát, pyridoxalfosfát: pyridixal; chlórborohydrid; trinitrobenzsulfónová kyselina; O-metylizomočovina; 2,4-pentandión; a transaminázou katalyzovaná reakcia s glyoxalátom.

Arginylové zvyšky možno modifikovať reakciou s akýmkoľvek bežným činidlom, či ich zmesou, vrátane fenylglyoxalu, 2,3-butandiónu, 1,2-cyklohexándiónu a ninhydrinu. Derivatizácia arginylových zvyškov vyžaduje, aby bola reakce prevedená v alkalickom prostredí, a to preto, že guanidínová funkčná skupina má vysokú hodnotu pKa. Čo viacej, tieto činidlá môžu reagovať so skupinami lyzínu, rovnako tak, ako s s- aminoskupinou arginínu.

Veľmi extenzívne sa študujú aj modifikácie tyrozylových zvyškov, kde je zvláštny dôraz kladený na zavedenie spektrálnych značiek do tyrozylového zvyšku, a to pomocou reakcie s aromatickými diazoniovými zlúčeninami a tetranitrometánom, čím dôjde k tvorbe O-acetyltyrozylových zlúčenín a 3-nitro derivátov.

Skupiny postranných karboxylových reťazcov (aspartyl alebo glutamyl) môžu byť selektívne modifikované reakciou s karbodiimidom (R'-N=C=N-R'), ako je l-cyklohexyl-3-(2-morfolinyl(4-etyl)karbodiimid alebo 1-etyl-3-(4-azonia-4, 4-dimetylpentyl)karbodiimid. Okrem toho aspartylové a glutamylové zvyšky môžu byť premenené na asparaginylové a glutaminylové zvyšky reakciou a amónnymi ióny.

Asparaginylové a glutaminylové zvyšky možno deaminovať na zodpovedajúce qlutamylové a aspartylové zvyšky. Podobne, tieto zvyšky možno deamidovať v slabo kyslom prostredí. Všetky tieto zlúčeniny sú predmetom vynálezu.

Cysteinylové zvyšky možno nahradiť zvyškami aminokyselín alebo inými skupinami, čím sa zrušia disulfidové väzby, alebo naopak sa stabilizuje zosietenie. Pre ďalšie podrobnosti sa možno pozrieť do Bhatnagar a ďalší,. (1996). J.Med.Chem. 39: 3814-9;

Tvorba derivátov pomocou bifunkčných činidiel je ďalším nástrojom na tvorbu zosieťovaných peptidov alebo ich funkčných derivátov na vo vode nerozpustné nosičovej matrici alebo na iných makromolekulámych nosičoch. Bežne používané činidlá na zosieťovanie zahrnujú napríklad 1,1-bis (diazoacetyl)-2-fenyletán, glutaraldehyd, N-hydroxysukcinimid estery, napríklad estery s 4-azidosalicylovou kyselinou, homobifunkčné imidoestery, vrátane disukcinimidyl esterov, ako je 3,3'-ditiobis(sukcinimidylpropionát) a bifunkčné maleinimidy, ako je N-maleinimido-l,8-oktán. Derivatizačné činidlá, ako je metyl-3-[(p-azidofenyl)ditio]propioimidát vytvárajú fotoaktivovatelné intermediáty, ktoré sú za prítomnosti svetla schopné tvoriť zosietenie. Rovnako tak sa uplatňujú na imobilizáciu proteínov reaktívne, vo vode nerozpustné matrice, ako sú bromikyánom aktivované uhľovodíky a reaktívne substráty opísané v US patentu č.3 969 287; 3691 016; 4 195 128; 4 247 642; 4 229 537; a 4 330 440.

Pomocou známych postupov môžu byť pripojené na známe miesta glykozylácie v proteínoch uhľovodíkové (oligosacharidové) skupiny. Všeobecne, O-pripojené oligosacharidy sa viažu na serínové (Ser) alebo treonínové (Thr) zvyšky, zatiaľ čo N-viazané oligosacharidy sa pripojujú k asparagínovému zvyšku (Asn), kde sa stávajú súčasťou sekvencie Asn-X-Ser/Thr, kde X môže byť akýkoľvek aminokyselinový zvyšok okrem prolínu. X je vo výhodnom usporiadaní jeden z 19 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselinových zvyškov, iných ako prolín. Štruktúry N-viazaných či O-viazaných oligosacharidov a cukomých zvyškov, ktoré boli nájdené v prirodzene sa vyskytujúcich typoch, sú rôzne. Jeden z typov sacharidov, ktorý sa bežne vyskytuje v oboch typoch je N-acetylneuramínová kyselina (uvádzané tu tiež ako kyselina sialová). Sialová kyselina je zvyčajne koncovým zvyškom tak N-viazaných, ako O-viazaných oligosacharidov, a vďaka svojmu negatívnemu náboju, dodáva glykozylovanej zlúčenine kyslé vlastnosti. Takéto miesto (miesta) môže byť súčasťou linkera zlúčeniny podľa vynálezu a je vo výhodnom prevedení glykozylované bunkou počas produkcie rekombinantných zlúčenín polypeptidu (napríklad v cicavčích bunkách, ako sú CHO, BHK,COS). Ale takéto miesta môžu byť glykozylované pomocou syntetických či semisyntetických postupov, ktoré sú známe v odbore.

Ďalšími možnými modifikáciami sú hydroxylácia prolínu a lyzínu, fosforylácia hydroxylových skupín serylových a treonylových zvyškov, oxidácia atómu síry v Cys, metylácia alfa-amino skupín lyzínu, arginŕnu a histidínových postranných reťazcov. Creighton, Proteins: Structure nad Molecule Propreties (W.H. Freeman and Co., San Francisco), strana 79 až 86 (1983).

Zmeny v zlúčeninách podľa vynálezu môžu byť prevedené tiež na úrovni DNA. DNA sekvencia akékoľvek časti zlúčeniny môžu byť pozmenené zmenou kodónov tak, aby boli viacej kompatibilné pre hostiteľskú bunku. Táto optimalizácia kodónov je vypracovaná pre najčastejšie používaného hostiteľa E.coli a možno ju nájsť v literatúre. Kodóny možno substituovať tak, že sa eliminujú reštrikčné miesta, alebo sa zavádzajú tiché reštrikčné miesta, ktoré môžu pomôcť úprave DNA vo vybranom bunkovom hostiteľovi. Sekvencie nosičovej, linkerovej a peptidovej DNA možno modifikovať tak, aby zahrnovali akúkoľvek v predchádzajúcom texte uvedenú sekvenčnú zmenu.

Spôsob prípravy

Zlúčeniny podľa vynálezu sú z najväčšej časti pripravované transformáciou hostiteľských buniek pomocou rekombinantných DNA technik. To znamená, že je najskôr pripravená molekula rekombinantnej DNA kódujúca žiadaný peptid. Spôsoby prípravy takýchto molekúl sú všeobecne známe všetkým odborníkom daného odboru. Napríklad, požadovaná molekula môže byť z DNA vystrihnutá pomocou reštrikčných enzýmov. Alebo možno DNA molekulu syntetizovať pomocou chemických techník, ako je fosforamidátová metóda. Tiež možno použiť kombináciu týchto techník.

Vynález ďalej zahrnuje vektor schopný expresie peptidov vo vhodnom hostiteľovi. Vektor obsahuje DNA molekulu, ktorá kóduje peptid vo vhodnom spojení so zodpovedajúcimi expresnými kontrolnými sekvenciami. Spôsoby, ktoré umožňujú efektívne operatívne spojenie, buď pred inzerciou, alebo po inzercii DNA molekuly do vektora, sú tiež všeobecne známe. Expresné kontrolné sekvencie zahrnujú promótory, aktivátory, operátory, zosilňovače, ribozomálne väzná miesta, štartovacie signály, stop signály, signály na pripojenie čiapočky, signály na polyadenyláciu a ďalšie signály umožňujúce kontrolu transkripcie alebo translácie.

Výsledné vektory obsahujúce požadovanú molekulu DNA sa používajú na transformáciu vhodného hostiteľa. Transformácia sa prevádza opäť bežnými postupmi, ktoré sú známe odborníkom v danom odbore.

Na účely predkladaného vynálezu možno užiť veľké množstvo hostiteľských buniek. Výber týchto hostiteľských buniek je závislý od veľkého počtu faktorov, ktoré boli vo vynáleze uvedené. Tieto zahrnujú napríklad kompatibilitu s vybraným expresným vektorom, toxicitu peptidov kódovaných molekulou DNA, rýchlosť transformácie, ľahkosť získania peptidov, charakteristiky expresie, bio-bezpečnosť a peňažné náklady. Rovnováha medzi všetkými týmito faktormi vyústia v záver, že nie všetky hostiteľské organizmy sú rovnako vhodné na expresiu požadovanej sekvencie DNA. V rámci týchto všeobecných požiadaviek vhodné hostiteľ ské organizmy zahrnujú mikrobiálnych hostiteľov vrátane baktérií (E.coli sp.), kvasiniek ( ako sú Saccharomyces sp.) a ďalších buniek húb, hmyzu, rastlinných, cicavčích (vrátane ľudských buniek) a ďalších hostiteľských organizmov tak, ako sú známe odborníkom v danom odbore.

V ďalšom kroku sú transformované hostiteľské bunky pestované a čistené. Hostiteľské bunky môžu byť kultivované za známych kultivačných podmienok, za ktorých sa exprimujú požadované zlúčeniny. Podmienky kultivácie sú známe odborníkom v danom odbore. Nakoniec sa peptidy purifikujú z kultúr opäť postupmi, ktoré sú známe odborníkom v danom odbore.

Zlúčeniny možno tiež pripraviť pomocou syntetických postupov. Napríklad syntézou peptidov na pevnej fáze. Vhodné techniky sú známe odborníkom v danom odbore a zahrnujú postupy opísané napríklad v Merrifield (1973), Chem.Polypeptides, strana 335 - 61 (Katsoyannis a Panayotis ed.); Merrifield (1963), J.Am.Chem. Soc 85: 2149; Davis a ďalší (1985) Biochem.Intl, 10: 394 - 414: Stewart a Young(1969) Solid Phase Peptide Synthesis; US patent č: 3 941 763; Finn a ďalší (1976), The proteins (tretie vydanie) 2: 105 - 253: a Erickson a ďalší (1976) The Proteins (tretie vydanie) 2:257 - 527. Syntéza peptidov na pevnej fáze je technika, ktorá je veľmi často používaná na prípravu jednotlivých peptidov, pretože to je najlacnejší spôsob pre prípravu malých peptidov.

Zlúčeniny obsahujúce derivatizované peptidy alebo tie, ktoré obsahujú nepeptidové skupiny, možno syntetizovať postupy, ktoré sú dobre známe z organickej chémie.

Použitie zlúčenín

Všeobecne: Zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologickú aktivitu vychádzajúcu z ich schopnosti viazať určité proteíny, ako sú ich antagonisty, mimetické analógy alebo antagonisty natívnych ligandov týchto proteínov podľa vynálezu. Využitie špecifických zlúčenín je znázornené v tabuľke 2. Aktivita týchto zlúčenín sa merala postupmi všeobecne známymi odborníkom daného odboru. Na meranie aktivity TPO-mimetických a EPO mimetických zlúčenín sa vytvoril in vivo postup, ktorý je opísaný v kapitole príklady.

Vedľa terapeutického použitia možno zlúčeniny podľa vynálezu použiť ešte na diagnostiku chorôb charakterizovaných dysfunkcií ich asociovaných proteínov. Vo výhodnom prevedení vynálezu bol vypracovaný postup na detekciu proteínu podľa vynálezu v biologickej vzorke (napríklad receptora), ktorý možno aktivovať pomocou nasledujúceho postupu: a) umožnenie kontaktu vzorky so zlúčeninou podľa vynálezu a b) detekcie aktivácie proteínu pomocou zlúčeniny podľa vynálezu. Biologické vzorky zahrnujú vzorky tkanív, intaktné bunky alebo ich extrakty. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť užívané ako súčasť diagnostickej súpravy slúžiacej na detekciu prítomnosti asociovaných proteínov v biologických vzorkách. Takéto súpravy zahrnujúce zlúčeniny podľa vynálezu majú pripojené označenie, ktoré obsahuje povolenie na detekciu. Zlúčeniny sú používané na identifikáciu tak normálnych, ako aj abnormálnych požadovaných proteínov. Napríklad pre EPO mimetické zlúčeniny prítomnosť abnormálnych proteínov, ktoré nás zaujímajú v biologickej vzorke, môže indikovať také poškodenia, ako je Diamond Blackfanova anémia, keď sa vie, že bEPO receptor je nefunkčný.

Terapeutické použitie EPO-mimetických zlúčenín

EPO-mimetické zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na liečbu poškodení charakterizovaných nízkou hladinou červených krviniek. Súčasťou vynálezu je postup, ktorým sa dá ovplyvniť endogénna aktivita EPO receptora u cicavcov, vo výhodných prevedeniach je opísaný postup zvýšenia aktivity EPO receptora. Všeobecne, všetky poruchy liečiteľné erytropoietínom, ako je anémia, možno liečiť tiež EPO-mimetickými zlúčeninami podľa vynálezu. Tieto prípravky sú podávané spôsobom a v dávkach zodpovedajúcich charakteru a závažnosti ochorenia a môžu byť upresnené odborníkmi v danom odbore. Vo výhodnom prevedení sa administrácia prevádza injekčné, a to buď subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne.

Terapeutické použitie TPO-mimetických zlúčenín

Pre TPO-mimetické zlúčeniny možno použiť štandardné postupy, ako tie, čo sú opísané v WO 95/26746, nazývané „Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation“. V nasledujúcich príkladoch sú opísané tiež in vivo testy.

Poruchy pre dané liečenie sú všeobecne také, že zahrnujú existujúci deficit pre megakaryocyt /krvné doštičky alebo očakávaný deficit megakaryocyt /krvné doštičky (napríklad pri chirurgických výkonoch alebo darcovstvo krvných doštičiek). Takéto poruchy sú bežne výsledkom deficiencie (dočasnej alebo trvalej) aktívneho ligandu Mp in vivo.

Generický termín pre nedostatočnosť krvných doštičiek je trombocytopénia, a preto uvedené postupy a zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú všeobecne na liečenie trombocytopénie u pacientov, ktorí túto liečbu potrebujú.

Trombocytopénia (nedostatok krvných doštičiek) môže byť spôsobená rôznymi poruchami vrátane chemoterapie a ďalších terapií s rôznymi liečivami, radiačnou terapiou chirurgickými zákrokmi, náhodnou stratou krvi a ďalšími možnými príčinami. Príkladom ochorenia, ktoré zahrnuje trombocytopéniu a môže byť tak liečené podľa vynálezu je: aplastická anémia, idiopatická trombocytopénia, metastatické tumory rezultujúce v trombocytopénii, systémová lupienka, splenomegália, Franconiho syndróm, deficiencia vitamínu B12, deficiencia kyseliny listové, anomália May-Hegglinova, WiskottAldrichov syndróm a paroxysmálna nokturálna hemoglobiúria. Tiež bol liečený AIDS, ktorý mal za následok trombocytopéniu (napr. AZT). Prípravky boli použité tiež na liečbu porúch hojenia zranení, keď sa využívalo pozitívneho efektu zvýšenia počtu krvných doštičiek.

V prípadoch, keď sa očakáva zníženie počtu krvných doštičiek, napríklad pri chirurgických zákrokoch, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané niekoľko dní až niekoľko hodín pred očakávanou potrebou zvýšenia počtu krvných doštičiek. V akútnych situáciách, napríklad pri nehodách a masívnej strate krvi, možno zlúčeniny podľa vynálezu aplikovať spoločne s krvou, či čistenými krvnými doštičkami.

TPO-mimetické zlúčeniny podľa vynálezu možno úspešne použiť na stimuláciu aj iných bunkových typov, ako len pre megakaryocyty, a to v prípade, že pri týchto bunkách bola nájdená expresia Mpl receptora. Podmienkou spojenou s takýmito bunkami je, že exprimujú Mpl receptor, ktorý bude odpovedať na stimuláciu Mpl ligandom. Aj tento prípad je súčasťou vynálezu.

TPO-mimetické zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť v akékoľvek situácii, vo ktorej sa požaduje tvorba krvných doštičiek, alebo ich prekurzorových buniek, alebo kde sa predpokladá stimulácia c-Mpl receptora. To je napríklad v prípade, keď zlúčeniny podľa vynálezu sa použijú na liečenie chorôb u cicavcov, kde sa predpokladá potreba zvýšenia počtu krvných doštičiek, megakaryocytov a aj v ďalších podobných prípadoch. Tieto prípady sú podrobne opísané v nasledujúcej literatúre: WO95/26746; WO95/21919; WO95/18858; WO95/21920.

TPO-mimetické zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež využiť na predĺženie životnosti či životaschopnosti krvných doštičiek alebo megakaryocytov a príbuzných buniek. Podľa vynálezu možno použiť účinné množstvo jednej, alebo viacej zlúčenín vo zmesi s danými bunkami.

Terapeutické postupy, kompozície, či zlúčeniny podľa vynálezu, možno ďalej tiež použiť na liečenie rôznych stavov chorôb vyznačujúcich sa inými príznakmi, ako iba deficienciou krvných doštičiek, a to samotné, či vo zmesi s ďalšími cytokínmi, rozpustným Mpl receptorom, hematopoietickými faktormi, interleukímni, rastovými faktormi alebo protilátkami. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sa ukážu byť prospešné v liečbe niektorých foriem trombocytopénie v kombinácii s všeobecnými stimulátormi hematopoézy, ako je IL-3 alebo GM-CSF. Ďalšie megakaryotické stimulačné faktory, napríklad meg-CSF, faktor kmeňových buniek (SCF), leukemický inhibítorový faktor (LIF), onkostatín M (OSM) alebo ďalšie molekuly s megakaryocytickou stimulačnou aktivitou spolu s Mpl ligandom. Ďalšie príklady cytokínov alebo hematopoietických faktorov na spoločnú administráciu zahrnujú IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, kolónie stimulujúce faktor 1 (CSF-1), CSF, GM-CSF, kolónie granulocytov stimulujúce faktor (G-CSF) EPO, interferón - alfa (IFN-alfa), konsenzuálny interferón, IFN-beta alebo IFN-gama. Ďalej možno podľa vynálezu podávať simultánne, či následne v účinnom množstve rozpustný Mpl receptor, ktorý sa zdá mať vplyv na fragmentáciu megakaryocytov na krvné doštičky, akonáhle megakaryocyty dosiahnú štádia zrelosti. Týmto spôsobom, to znamená zvýšením počtu zrelých megakaryocytov a následným podaním rozpustného Mpl receptora, na inaktiváciu ligandu a umožnenie zrelým megakaryocytom produkovať krvné doštičky, je zlúčenina podľa vynálezu účinná pri stimulácii produkcie krvných doštičiek. Uvedené dávkovanie možno upraviť tak, že by mohlo nahradiť užitie ďalších zlúčenín v liečivých kompozíciách. Zlepšenie zdravotného stavu liečeného pacienta možno potom monitorovať pomocou zavedených konvenčných postupov.

V prípadoch, keď sú zlúčeniny podľa vynálezu pridávané do liečebných kompozícií obsahujúcich krvné doštičky, či megakaryocyty, či podobné bunky, podávané množstvo by malo byť overené experimentálne pomocou postupov a testov známych odborníkom daného odboru. Exemplárny rozsah podávaného množstva zlúčenín podľa vynálezu je 0,1 mg až 1 mg zlúčeniny podľa vynálezu na 10⁶ buniek.

Farmaceutické kompozície

Všeobecný úvod

Predložený vynález zahrnuje tiež spôsoby použitia farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto zlúčeniny môžu byť vo forme pripravené na injekčné podávanie, perorálne podanie, pľúcnu aplikáciu, nazálne podanie, transdermálne alebo aj pre ďalšie formy administrácie. Všeobecne, vynález zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu dohromady s farmaceutický prijateľnými riedidlami, konzervačnými činidlami, rozpúšťadlami, emulgátormi, adjuvans a/alebo nosičmi. Takéto kompozície zahrnujú riediace zložky na báze rôznych pufrov (napríklad Tris-Hcl, acetátový pufer, fosfátový pufer), s určitým pH a iónovou silou, aditíva ako detergenty a solubilizačné činidlá (napríklad Tween80, Polysorbát 80) , antioxidanty (napríklad kyselinu askorbovú, metadisiričitan sodný), konzervačné činidlá, ako sú napr. Thimersol, benzylalkohol a plnivá, ako sú napríklad laktóza a manitol; ďalej môže byť účinná zložka inkorporovaná do častíc polymémej zlúčeniny, ako je polylaktát, kyselina polyglykolová, a tak ďalej, alebo do lipozómov. Možno tiež použiť kyselinu hyalurónovú, ktorá má vplyv na pre dĺženie cirkulácie kompozície v krvnom obehu. Tieto zlúčeniny môžu ovplyvňovať fyzikálne vlastnosti, stabilitu, rýchlosť uvoľňovania in vivo a rýchlosť in vivo vylučovania proteŕnov kompozícií obličkami. Pre podrobnosti sa možno pozerať do Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton PA 18042) strany 1435-1712, keď tento zdroj je tu uvedený ako referencie. Kompozície môžu byť pripravené vo forme kvapaliny, alebo môžu byť vo forme suchého prášku, napríklad lyofilizátu. Vynález zahrnuje kompozície aj vo forme implantátov uvoľňujúcich danú látku v transdermálnej formulácii.

Formy na orálne podávame

V úvahu na perorálne podanie pripadajú pevné formy, ktoré sú opísané Remingtons Pharmaceutical Sciences, ^l8th Ed. (1990, Mack Publishinq Co., Easton PA 18042), tu uvedené v referenciách. Formy na pevné dávkovanie zahrnujú tablety, kapsuly, pilulky, pastilky alebo pelety. Ku kapsulácii daných zlúčenín možno použiť tiež lipozomálne alebo proteínové kapsuly (napríklad, proteínové mikroguľôčky uvedené v US patente č. 4 925 673). Možno ďalej využiť lipozomálnu kapsuláciu a lipozómy môžu byť pozmenené pomocou rôznych polymérov (pozri napríklad US patent č. 5 013 556). Opis vhodných dávkovacích foriem na terapeutické dávkovanie pevnej kompozície je uvedený v kapitole 10 v Marshall, K., Modem Pharmaceutics (1979) editori: G. S. Banker a C. T. Rhodes, uvedené tu ako referencie. Všeobecne, formy obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu a inertné prísady, ktoré umožnia ochranu proti žalúdočnému prostredí a uvoľnia biologicky aktívny materiál vo čreve.

Vo vynáleze sa ďalej uvažujú orálne dávky zlúčenín podľa vynálezu. Ak je to nutné, zlúčeniny môžu byť chemicky modifikované tak, aby bolo orálne podávanie efektívne. Všeobecne sa chemické modifikácie týkajú pripojenia aspoň jednej skupiny k molekule zlúčeniny samotnej, kde uvedená skupina umožní:

a) inhibíciu proteolýzy a

b) uvoľnenie do krvného riečišťa zo žalúdka alebo čreva. Ďalej je tiež požadovaná stabilita zlúčeniny a predĺženie času cirkulácie v organizme. V tomto vynálezu sú užívané tiež skupiny, ktoré možno k zlúčenine kovalentne pripojiť. Príkladom takýchto zlúčenín sú napríklad: PEG, kopolyméry etylénglykolu a propylénglykolu, karboxymetylcelulóza, dextrán, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón a polyprolín. Pre detaily sa pozrite napríklad do: Abuchowski a Davis, Soluble Polymér -Enzýme Adducts, Enzymes and Drugs (1981) Hocenberg and Roberts, editori, Wiley-Interscience, New York, NY, strana 367-383: Newark a ďalší, (1982), J.Appl. Biochem. 4: 185 -9. Ďalšie polyméry, ktoré je možné použiť sú poly-l,3,-dioxolán a poly-1,3,6-tioxán. Vo výhodnom prevedení vynálezu sa užíva skupina PEG tak, ako to bolo opísané v predchádzajúcich príkladoch.

Na orálne podávanie možno využiť ďalej zlúčeniny vo forme solí modifikovaných alifatických aminokyselín, ako je N-(8-(hydroxybenzoyl)amino)kaprylát sodný (SNAC), ktoré slúžia ako nosič na zvýšenie kapacity absorpcie danej zlúčeniny. Klinické využitie zlúčenín heparínu pomocou SNAC bola demonštrovaná vo Fáze II pokusu vedeného Emisphere Technologies (pozri US patent č. 5 792 451; „Oral drug delivery compositon and methods“).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané vo forme súčasti jemných multipartikúl tvoriacich granuly alebo pelety s veľkosťou častíc okolo 1 mm. Forma vhodná na podávanie v kapsulách je tvorená tiež práškom, ľahko stlačenými granulami, či dokonca tabletami. Liečivá sa pripravia lisovaním, použitím tlaku.

V liekovej forme môžu byť zahrnuté aj farbivá a ochuťovadlá. Napríklad, proteín (alebo jeho derivát) môže byť pripravený vo forme lipozómu alebo mikrosférickou kapsuláciou a ďalej môže byť podávaný ako súčasť zamrznutého nápoja obsahujúceho farbivá aj látky na ochuťovanie.

Možno tiež zvýšiť objem podávanej látky, alebo ju nariediť pomocou inertnej látky. Tieto riedidlá môžu obsahovať cukry, zvlášť potom manitol, alfa-laktózu, anhydrát laktózy, celulózu, sacharózu, modifikované dextrány a škrob. Ako plnivá môžu byť využité anorganické soli, napríklad fosfát vápenatý, uhličitan horečnatý a chlorid sodný. Niektoré komerčné dostupné rozpúšťadlá sú Fast-Flo, Emdex, Sta-Rx 1500, Emcompress a Avicell.

V liečive vhodnom na administráciu zlúčeniny v pevnej forme môžu byť ďalej dezintegranty. Materiály používané ako dezintegranty obsahujú, ale neobmedzujú sa iba na ne, napríklad komerčný dezintegrant založený na škrobe, Explotab. Ďalej sa užívajú Amberlit, karboxymetylcelulóza sodná, ultramylopektín, alginát sodný, želatína, pomarančová kôra, kyslá karboxymetylcelulóza, prirodzené huby a bentonit. Ďalšími formami dezintegrantov sú nerozpustné katiónové meničové živice. Ako dezintegranty a väzobné činidlá sa používajú práškové gumy. Do tejto skupiny možno zahrnúť práškové gumy ako agar, Karaya alebo glejovinu. Ako dezintegrant sa ďalej používa aj kyselina algínová a jej sodné soli.

Väzobné činidlá sa používajú na uľahčenie udržaní terapeutické zlúčeniny vo forme tabliet. Medzi tieto činidlá, ktoré sa používajú patria: akácie, glejovina, škrob a želatína. Iné tieto činidlá obsahujú metylcelulózu (MC), etylcelulózu (EC) a karboxymetylcelulózu (CMC). Na granuláciu terapeutík z alkoholických roztokov sa používa polyvinylpyrolidón (PVP) a hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC).

V terapeutickej kompozícii môžu byť aj antifrikčné činidlá, ktoré zabraňujú zlepovanie počas tvorby kompozície.

V terapeutickej kompozícii môžu byť aj lubrikačné činidlá, ktoré tvoria vrstvu medzi terapeutikom a lisovacou formou, medzi tieto činidlá patria, ale neobmedzuje sa tento výber iba na ne: stearová kyselina, jej horečnaté a vápenaté soli, polytetrafluoroetylén (PTFE), kvapalný parafín, rastlinné oleje a vosky. Ďalej sa používajú aj rozpustné lubrikanty, sú to napríklad laurylsulfát, laurylsulfát horečnatý, polyetylénglykol s rôznymi molekulovými hmotnosťami, Carbowax 4000 a 6000.

Ďalej sa pridávajú činidlá zlepšujúce prietokové vlastnosti lieku počas jeho tvorby a na uľahčenie vzniku nového usporiadania počas lisovania. Do týchto činidiel patria škrob, mastenec, pyrogénny oxid kremičitý a hydratovaný silikoaluminát.

Na uľahčenie disociácie zlúčeniny podľa vynálezu vo vodných rozpúšťadlách sa môžu pridať povrchovo aktívne látky, ako sú zmáčadlá. Medzi povrchovo aktívne látky patria aniónové detergenty, ako je laurylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný a dioktylsulfonát sodný. Ďalej môžu byť použité aj katiónové detergenty a tie môžu zahrnovať benzaikónium chlorid alebo benzetónium chlorid. Do zoznamu neionogénnych detergentov, ktoré sa užívajú ako povrchovo aktívne činidlá patria lauromacrogol 400, polyoxyl 40 stearát, polyoxyetylénom hydrogenovaný ricínový olej 10, 50 a 60, glycerol monostearan, polysorbát 40, 60, 65 a 80, estery cukrov a mastných kyselín, metylcelulóza a karboxymetylcelulóza. Tieto povrchovo aktívne činidlá môžu byť prítomné priamo v proteínovej kompozícii, alebo vo forme derivátov, buď samostatne, alebo ako zmesi v rôznych pomeroch.

Ďalej sa do kompozície môžu pridať aditíva zvyšujúce využitie zlúčeniny. Aditíva majúca tieto vlastnosti sú napríklad mastné kyseliny, olejová kyselina, linolenová kyselina a linolová kyselina.

Ďalšou požadovanou vlastnosťou je kontrolované uvoľňovanie kompozície. Zlúčenina podľa vynálezu by mohla byť inkorporovaná do inertnej matrice, ktorá by dovolila jej postupné uvoľňovanie difúziou alebo vylúhovaním, to znamená napríklad gumy. V kompozícii môžu byť použité aj pomaly sa uvoľňujúce matrice, napríklad algináty, polysacharidy. Ďalšou formou kontrolovaného uvoľňovania zlúčeniny podľa vynálezu je spôsob založený na Orosove terapeutickom systéme (Alza Corp.), to znamená, že liečivo je uzavreté v semipermeabilnej membráne, ktorá dovoľuje vode vniknúť dovnútra a vymyť liek von pomocou jediného krátkeho okamihu založeného na osmotických efektoch. Tiež vonkajšie obaly môžu mať omeškaný efekt.

Na terapeutickú kompozíciu sa používajú aj ďalšie látky na poťahovanie. Medzi ne patria množstvo cukrov, ktoré môžu byť aplikované do formy na poťahovanie. Aj terapeutické činidlá môžu byť pridané do poťahovacieho filmu na tabletách a tieto činidlá sa delia na dve skupiny. Do prvej skupiny patria nonenterické materiály, ktoré obsahujú metylcelulózu, etylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, metylhydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydxoxypropylmetylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnou, providón a polyetylénglykoly. Druhá skupina obsahuje enterické materiály, ktorými sú všeobecne estery ftalovej kyseliny.

Na vytvorenie optimálneho povrchového filmu sa používala zmes materiálov. Poťahovanie tabliet sa prevádzalo pomocou formy na poťahovanie alebo fluidnej metódy, či tlakovým poťahovaním.

Forma na podávanie do pľúc

Ďalším požadovaným spôsobom je podávanie proteínu podľa vynálezu, alebo jeho derivátov, či kompozície pľúcnou cestou. Proteín, alebo jeho deriváty sa dostávajú do pľúc cicavcov inhaláciou a prenosom cez pľúcnu epitelovou výstelku do krvného riečišťa. (Ďalšie literárne odkazy zahrnujú Adjei a ďalší, Pharma Res. (1990) 7: 565-9/ Adjei a ďalší. (1990) Intematl. J.Pharmaceutics 63: 135 - 44 (leuprolidacetát); Braquet a ďalší,(1989), J.Cardiovasc. Pharmacol. 13 (supl.5): strana 143 -146 (endotelin-1); Hubbard a ďalší(1989), Annals Int. Med. 3: 206-12 (al-antitrypsín); Smith a ďalší (1989), J.Clin Invest: 84: 1145-6 (al-proteínáza); Oswin a ďalší (March 1990), „ Aerosolization of Proteins“, Proc.symp.Res.Drug Delivery II, Keystone, Colorado (recombinant human growth hormone): Debs a ďalší (1988), J.Immunol. 140: 3482-8 (interferón-γ a tumornekrotický faktor a„ , a Platz a ďalší, US patent č. 5 284 656 (granulocyty stimulujúce faktor).

Na pľúcne podávanie možno v praxi využiť široký okruh rôznych mechanických prístrojov určených na podávanie terapeutických produktov, do tejto skupiny možno zaradiť, ale neobmedzuje sa toto vymenúvanie iba na nich, rozprašovače, dávky odmerajúce inhalátory a práškové inhalátory, všetky tieto prístroje sú známe odborníkom daného odboru. Ďalšie príklady komerčne dostupných prístrojov vhodných na praktické použitie proteínov podľa vynálezu sú Ultravent rozprašovač, vyrábaný Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; Acom II rozprašovač, vyrábaný firmou Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; Ventolin dávky odmerajúci inhalátor, vyrábaný firmou Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; a Spinhalerpráškový inhalátor, vyrábaný firmou Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.

Všetky tieto zariadenia vyžadujú špeciálne látky vhodné na rozprašovanie zlúčeniny podľa vynálezu. Typické je, že každá kompozícia je špecifická pre určitý vyrábaný inhalátor a obsahuje vhodnú pohonnú látku, vedia toho ešte riedidlá, adjuvans a/alebo nosičov vhodných na terapeutické použitie.

Zlúčenina podľa vynálezu môže byť v najvýhodnejšom prevedení pripravená vo forme častíc, ktoré majú v priemere menej ako 10 um (alebo mikrónov), najvýhodnejšie potom 0,5 až 5 pm, čo je forma najvýhodnejšia na podávanie do pľúc.

Farmaceutický prijateľné nosiče zahrnujú cukry, ako je trealóza, manitol, xylitol, sacharóza, laktóza a sorbitol. Ďalšie prísady na použitie v kompozíciách sú DPPC, DOPE, DSPC a DOPC. Ďalej sa používajú prirodzené alebo umelo povrchovo aktívne látky. Používa sa PEG (niekedy je dokonca súčasťou derivátu proteínu, alebo jeho analógu). Ďalej sa užívajú dextrány, napríklad cyklodextrán. Na zvýšenie účinku sa ďalej po5 užívajú soli žlčových kyselín a ďalšie príbuzné látky. Používa sa aj celulóza a deriváty celulózy. Ako súčasti pufrov sa užívajú aminokyseliny.

Ako nosiče sa používajú lipozómy, mikrokapsuly alebo mikročastice, inklúzne komplexy a ďalšie typy zlúčenín.

Kompozície, ktoré sa používajú do rozprašovačov, buď dýzových, alebo ultrazvukových, zvyčajne obsa10 hujú zlúčeninu podľa vynálezu rozpustenú vo vode v koncentrácii približne v rozsahu od 0,1 až 25 mg biologicky aktívneho proteínu na ml roztoku. Kompozície môžu obsahovať ďalej pufer a jednoduchý cukor (napríklad na stabilizáciu a reguláciu osmotického tlaku). Forma vhodná do rozprašovačov môže ďalej obsahovať povrchovo aktívnu látku, ktorá redukuje alebo zabraňuje vzniku agregácie proteínu spôsobenej atomizáciou roztoku pri tvorbe aerosólu.

Zlúčeniny vhodné do dávkovacieho inhalátora zvyčajne obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu rozpustené v pohonnej hmote pomocou povrchovo aktívnych látok. Pohonnou látkou môžu byť konvenčné materiály užívané na tento účel, ako je chlorofluorokarbón, hydrochlorofluorokarbón, hydrofluorokarbón alebo iný uhľovodík vrátane trichlórfluórmetánu, dichlórdifluóretánu, dichlórtetrafluóretanolu a 1,1,1,2-tetrafluóretánu alebo ich kombinácií. Vhodné povrchovo aktívne činidlo je napríklad kyselina olejová.

Kompozícia na dávkovanie v práškových inhalátoroch obsahujú suchý prášok zlúčeniny podľa vynálezu a ďalej môžu byť zahrnuté plnivá, ako je laktóza, sorbitol, sacharóza, manitol, trealóza alebo xylitol, a to v množstvách, ktoré uľahčujú disperziu prášku pri aplikácii; môžu tvoriť napríklad 50 až 90 % váhového množstva kompozície.

Forma na nazálnu aplikáciu

Nazálne podávanie zlúčeniny podľa vynálezu je jednou z uvažovaných aplikácií. Nazálne podávanie umožňuje prienik zlúčeniny podľa vynálezu do krvného riečišťa priamo po podaní terapeutické zlúčeniny do nosa, bez nutnosti priechodu kompozície a jej skladovania v pľúcach. Prípravky na nazálne podávanie obsahujú dextrán alebo cyklodextrán. Uvažuje sa aj transport cez ďalšie slizničné membrány.

Dávkovanie

Dávkovací režim zahrnuje spôsob vhodný na liečenie spomínaných porúch a je určený lekárom, ktorý vezme v úvahu rôzne faktory, ktoré modifikujú účinnosť liečiva, ako je napríklad vek, fyzická kondícia, telesná hmotnosť, pohlavie a diéta pacienta, závažnosť infekcie, časový rozvrh podávania a ďalšie klinické fak35 tory. Všeobecne, denná dávka sa pohybuje v rozsahu od 0,1 do 1000 mikrogramov zlúčeniny podľa vynálezu, na kilogram telesnej hmotnosti, vo výhodnom usporiadaní 0,1 až 150 mikrogramov na kilogram.

Špecifické výhodné prevedenia vynálezu

Autori vynálezu určili najvýhodnejšie sekvencie molekúl peptidov, ktoré sa vyznačujú rozdielnymi akti40 vitami. Autori vynálezu ďalej určili najvýhodnejšie štruktúry týchto peptidov v kombinácii s linkermi a vhodnými prostriedkami na podanie. Vhodné štruktúry na najvýhodnejšie použitie peptidov podľa vynálezu obsahuje tabuľka 21 v ďalšom texte.

Sekvencia /štruktúra	SEQ ID NO:	Aktivita

F'- (G) 5-IEGPTLRQWLAARA-(G) ₈- IEGPTLRQWLAARA	337	TPO-mimetická
IEGPTLRQWLAARA-(G) _B- IEGPTLRQWLAARA'- (G)s- F'	338	TPO-mime ti cká
F'-(G) ₅-IEGPTLRQWLAARA	1032	TPO-mime ti ck á

IEGPTLRQWLAARA' - (G) ₅- F'	1033	TPO-mimeti aká
F' - (G) s-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G<) - GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	339	EPO-mimetická
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G₄) - GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G₅) -F'	340	EPO-mimetiaká
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G_s) -F'	1034	EPO-mimetická
F' - (Gs)-DFLPHYKNTSLGHRP	1045	TNF- alfa. inhibítor
DFLPHYKNTSLGHRP-(G)₅-F^z	1046	TNF- alfa. inhibítor
F' - (Gs)-FEWTPGYWQPYALPL	1047	IL.-l R antagonista
FEWTPGYWQPYALPL-(Gs) -F	1048	IL-1 R antagonista
F' - (G_s) -VEPNCDIHVMWEWECFERL	1049	VEGF-antagonista
VEPNCDIHVMWEWECFERL- (Gs) - F'	1050	VEGF-antagonista
F'-(G5)-CTTHWGFLTLC	1051	MMP inhibítor
CTTHWGFLTLC-(G_s)-F	1052	MMP inhibítor

F je Fc doména tak, ako bola definovaná v predchádzajúcom texte

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uvedené zlúčeniny možno pripraviť spôsobmi opísanými v ďalšom texte. Nasledujúce príklady reprezentujú výhodné prevedenia vynálezu a majú skôr ilustrativny charakter, problematika vynálezu nimi nie je ob10 medzená.

Príklad 1: TPO - mimetika

V nasledujúcom príklade sú užívané peptidy označené číslami, ktoré sú vedené v tabuľke 1 ďalej v texte.

Príprava peptidu 19

Peptid 17b (12 mg) a MeO-PEG-SH 5000 (30 mg, 2 ekvivalenty) sa rozpustili v 1 ml vodného pufŕa (pH 8,0). Zmes sa nechala inkubovať pri izbovej teplote počas asi 30 minút a priebeh reakcie bol skontrolovaný pomocou analytickej HPLC, ktorá preukázala viacej ako 80 % kompletizáciu reakcie. Pegylovaný materiál sa izoloval preparatívnou HPLC.

Príprava peptidu 20

Peptid 18 (14 mg) a MeO-PEG-maleinimid (25 mg) sa rozpustili približne v 1,5 ml vodného pufra (pH 8,0). Zmes sa nechala inkubovať pri izbovej teplote počas asi 30 minút, keď bol priebeh reakcie skontrolovaný pomocou analytickej HPLC, ktorá pri alikvotov vzoriek nanášaných na HPLC stĺpec preukázala viacej ako 70 % kompletizáciu transformačnej reakcie. Pegylovaný materiál sa izoloval pomocou preparatívnej HPLC.

Test bioaktivity

In vitro TPO- bioassay je mitogénny test využívajúci IL-3 dependentný kloň myších 32D buniek, ktoré boli transfekované ľudským mIL receptorom. Tento test je do väčších podrobností opísaný v WO 95/26746. Bunky sa pestujú v MEM médiu obsahujúcom 10 % Fetal Clone II a 1 ng/ml mIL-3. Pred pridaním vzorky sa bunky pripravia premytím dvakrát rastovým médiom, ktoré však neobsahuje mlL-3. Nasleduje vytvorenie TPO štandardnej krivky, ktorá sa premeriava v rozsahu dvanástich bodov, ktoré sa nachádzajú v rozsahu koncentrácii od 33 do 39 pg/ml. Pre každú vzorku sa pripravia štyri riedenia, ktoré by podľa odhadu mala ležať v lineárnej časti štandardnej krivky, (100 až 125 pg/ml), každá vzorka sa premeriava trikrát. Do určenej jamky na 96 jamkové mikrotitračnej doske, ktorá obsahuje 10 000 buniek/ jamka, sa pridá 100 μΐ každého riedenia vzorky, alebo štandardu. Po štyridsiatich štyroch hodinách inkubácie pri 37 °C a v atmosfére s 10 % CO₂, sa do každej jamky pridá MTS (čo je tetrazoliová zlúčenina, ktorá je v bunkách bioredukovaná na formazan). Približne o 6 hodín dlhšie sa na readeri na odpočítanie hodnôt absorbancie v mikrotitračných doskách odpočíta absorbancia (O.D.) pri 490 nm. Potom sa zostrojí krivka závislosti od dávky (log TPO koncentrácia oproti O.D. - hodnota pozadia) a vyhodnotí sa pomocou metódy lineárnej regresnej analýzy bodov, ktoré patria do lineárnej časti štandardnej krivky. Koncentrácie neznámej testovanej vzorky sa určia pomocou výsledkov lineárnej extrapolácie a korelácie na riediaci faktor.

TMP tandemová repetícia (opakovanie) s polyglycínovými linkermi. Náš návrh sekvenčne spojených TMP opakovaní je založený na predpoklade, že na efektívnu interakciu s c-Mpl (TPO receptor) je požadovaná dimérna forma TMP a že ďalej záleží na tom, ako sú obe molekuly v kontexte receptora proti sebe postavené. Dve molekuly proteínu môžu byť vzájomne spojené v konfiguráciách pre svoje N-alebo C-konce, a to takým spôsobom, ktorý by nerušil dimému konformáciu. Je teda jasné, že úspech návrhu tandemovej reťazcovej repetície závisia od výberu dĺžky a zloženia linkerov (spojovníkov), ktoré spojujú C- a N-konce dvoch sekvenčne spojených TMP monomérov. Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o štruktúre TMP viazaného k c-Mpl, bola nasyntetizovaná séria opakovaných peptidov spojených linkermi zloženými z rôzneho počtu glycínových zvyškov (od 0 do 14 zvyškov; tabuľka A). Glycín bol vybratý pre svoje jednoduché zloženie a flexibilitu. Predpokladalo sa, že flexibilný polyglycínový peptidový reťazec by nebránil voľnému poskladaniu dvoch spojených TMP repetícií do požadovanej konformácie, zatiaľ čo iné aminokyselinové sekvencie by mohli vytvárať nežiaduce sekundárne štruktúry, ktorých rigidita by mohla narušiť správne zbalenie - usporiadanie opakovaného peptidu v koncepte receptora.

Výsledné peptidy boli syntetizované pomocou metód konvenčnej syntézy peptidov na pevnej fáze (Merrifield (1963), J.Amer.Soc. 85: 2149), s využitím F-moc alebo t-Boc-chémie.

Iba syntéza peptidov spojených paralelne C- koncami, ktorá vyžaduje užitie ortogonálne chráneného lyzínového zvyšku, ktorý je iniciačným miestom vetvenia v prípade dvoch peptidových reťazcov v pseudosymetrickom spôsobe syntézy (Cwirla a ďalší (1977), Science 82 276: 1696-9), syntéza týchto tandemových opakovaní bola prevedená jednoducho, keď sa peptidový reťazec predlžoval po jednotlivých krokoch od C-k N-koncu. Keďže dimerizácia TMP mala dramatickejší účinok na proliferačnú aktivitu, ako na väzobnú aktivitu, ako bolo preukázané pre C-koncový dimér (Cwirla a ďalší (1977), syntetické peptidy boli testované priamo na biologickú aktivitu v proliferačnom teste s TPO- dependentnými bunkami, kedy bol užitý IL-3 dependentný kloň myších 32D buniek transfekovaných c-Mpl úplnej dĺžky (Palacios a ďalší; Celí 41:727 (1985). Ako preukázali výsledky testov, všetky tandemové repetície spojené polyglycínovým mostíkom, vykázali viacej ako 1 000-násobné zvýšenie účinku v zrovnaní s monomérom a boli v tomto bunkovom proliferačnom teste dokonca viacej účinné ako C-koncový dimér. Absolútna aktivita C-koncového diméru bola v nami prevedenom teste nižšia, ako bola aktivita natívneho TPO proteínu, čo je odlišné od skoršie publikovaných výsledkov, keď bol C-koncový dimér nájdený rovnako aktívny ako prirodzený ligand (Cwirla a ďalší,(1977). Tento rozdiel by mohol byť spôsobený rozdielmi v prevedení zrovnávaných testov. Hoci, rozdiel v aktivite medzi tandemovými opakovaniami (C-koniec prvého monoméru spojený s N-koncom druhého monoméru) a (C-koniec prvého monoméru spojený s C-koncom druhého monoméru; toto spojenie sa v litera túre označuje ako paralelné) dimérov v tom istom teste jasne preukázalo výhodnosť tandemovej stratégie opakovania pred dimerizáciou paralelných peptidov. Je nutné však poznamenať, že je pri týchto peptidoch značná tolerancia v rozsahu dĺžky linkera - mostíka. Optimálny mostík medzi dvomi tandemovými peptidmi s vybranými TMP monomérmi je v optimálnom prípade tvorený 8 glycínmi.

Ďalšie tandemové opakovania

Následne po prvej (už spomínanej) sérii TMP tandemových repetícií boli navrhnuté ďalšie molekuly, buď s inými linkermi, alebo obsahujúce modifikácie vo vlastnom monomére. Prvou z týchto molekúl, peptid 13, obsahuje linker z GPNG a sekvencie, o ktorých je známe, že majú vysokú tendenciu tvoriť sekundárne štruktúry b-otáčavé štruktúry. Hoci sú tieto peptidy 100-krát účinnejšie ako monoméry, bolo dokázané, že tieto peptidy sú viacej ako 10-krát menej účinné, ako ekvivalentné peptidy obsahujúce GGGG - spojený analóg. Z predchádzajúcich faktov bol urobený záver, že vnesenie relatívne rigidne b-otáčavej štruktúry do oblasti mostíka, by mohlo spôsobiť slabú distorziu optimálnej konformácie agonistu pri tejto forme s krátkym mostíkom.

Medzi peptidy izolovanými z náhodných peptidových knižníc je Trp9 v sekvencií TMP vysoko konzervovaný zvyšok. V konsenzuálnych sekvenciách EPO mimetických peptidov sa vyskytuje tiež vysoko konzervovaný zvyšok Trp. O tomto zvyšku sa predpokladá, že je zapojený do formovania hydrofóbnej vrstvy medzi dvomi EMP a prispieva ďalej k formovaniu hydrofóbnych interakcií s EPO receptorom (Livnah a ďalší, (1996), Science 273:464-71). V analógii, zvyšok Trp9 v TMP by mohol plniť obdobné funkcie v dimerizácii peptidových ligandov. Je to tiež spôsob, ako ovplyvniť a odhadnúť vplyvy nekovalentných hydrofóbnych síl vytvorených dvomi indolovými kruhmi. Bolo vytvorené niekoľko analógov, ktoré obsahovali mutácie v pozícii Trp. Tak napríklad v peptidu 14 bol Trp zvyšok nahradený v každom z dvoch monomérov Cys a intramolekuláma disulfidová väzba bola vytvorená medzi dvomi cysteínovými zvyškami pomocou oxidácie. Tým bola vytvorená imitácia hydrofóbnych interakcií medzi dvomi Trp zvyškami v peptidovej dimerizácii. Peptid 15 je redukovaná forma peptidu 14. V peptidu 16 sú dva Trp zvyšky nahradené alanínom. Ako ukazujú výsledky testu, všetky tri analógy sú inaktívne. Z týchto dát ďalej vyplýva, že Trp je kritický pre aktivitu TPO mimetických peptidov, ale nie pre tvorbu dimérov.

Ďalšie dva peptidy (peptid 17a a 18) obsahujú vo svojom 8 aminokyselín dlhom mostíku zvyšky Lys a Cys. Tieto dve zlúčeniny sú prekurzormi dvoch PEGylovaných peptidov (peptidu 19 a 20), v ktorých je postranný reťazec Lys a Cys modifikovaný pomocou PEG zvyšku. PEG zvyšok je vložený doprostred relatívne dlhého mostíka, takže pomerne veľký komponent PEGa (5 kDa) je dostatočne ďaleko od kritických väzných miest v peptidovej molekule. PEG je známy biokompatibilný polymér, ktorý je stále vo väčšej miere používaný ako modifikačné činidlo na zlepšenie farmakokinetického profilu terapeutík založených na báze peptidov či proteínov.

Na ľahkú PEGyláciu syntetických či rekombinantných peptidov bola navrhnutá modifikovaná metóda PEGylácie v roztoku. Táto metóda je založená na v tom čase veľmi používanej chemoselektívnej ligačnej stratégii, ktorá využíva špecifické reakcie medzi párom vzájomne reaktívnych funkčných skupín.

Tak pre pegylovaný peptid 19, bol lyzínový postranný reťazec preaktivovaný pomocou brómacetylovej skupiny, čím vznikol peptid 17b, ktorý slúži na prevedenie reakcie s tiolderivatizovaným PEGom.

Na prevedenie tejto reakcie bola zavedená ortogonálna chrániaca skupina Dde na ochranu a-aminoskupiny na lyzínu. Po dokončení syntézy celého peptidu, chrániaca N-koncová amínová skupina bola odstránená pomocou t-Boc. Dde bola potom odstránená, čím sa uvoľnilo miesto na brómacetyláciu. Tento postup poskytuje vysoko kvalitný hrubý peptidový produkt, ktorý možno ľahko čistiť s použitia konvenčnej reverznej fázy HPLC. Ligácia peptidu s PEGom, ktorý má modifikované tiolové skupiny prebieha vo vodnom pufri pri pH 8,0. Reakcia je dokončená do 30 minút. Analýza prevedená pomocou MALDI-MS s purifikovaným pegylovaným materiálom poskytla výsledky, ktoré potvrdili spektrum zvonového tvaru s prírastkom (inkrementom) 44 Da medzi jednotlivými vrcholmi. V PEG-peptidu 20 bol do linkera vložený cysteínový zvyšok a jeho tiolová skupina v postrannom reťazci slúžila ako miesto pripojenia pre maleínimid - PEG. Na pegyláciu tohto peptidu boli použité podobné podmienky. Ako potvrdili dáta získané z prevedených testov, tieto dva pegylované peptidy mali dokonca vyššiu in vitro bioaktivitu, ako nepegylované odpovedajúce peptidy.

Peptid 21 obsahuje vo svojom 8-aminokyselinovom linkeri potenciálne glykozylačné miesto - motív NGS. Aj keď sú tandemové sekvencie nami zvolené ako príklady vytvorené na základe prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín spojených peptidovými väzbami, mohla by expresia takýchto molekúl vo vhodnom eukaryotickom bunkovom systéme viesť k produkcii glykopeptidov, keď by cukomá zložka bola pripojená v postrannom reťazci na karboxyamid Asn. Glykozylácia je obvyklý post-translačný modifikačný proces, ktorý má veľa pozitívnych dopadov na biologickú aktivitu daného proteínu, pretože dochádza k zvýšeniu jeho rozpustnosti vo vode a k zvýšeniu in vivo stability. Ako preukázali dáta získané z testov, inkorporácia tohto glykozylačného motívu do linkera značne zvýšilo bioaktivitu. Syntetický prekurzor potenciálneho glykopeptidu mal výslednú aktivitu zrovnateľnú s -(G)₈- spojeným analógom. Ak bol peptid glykozylovaný, predpokladá sa, že tento peptid by mal mať rovnakú aktivitu ako peptid pegylovaný, pretože majú podobné chemofyzikálne vlastnosti vnesené do peptidu pomocou PEGa a cukomým zvyškom.

Posledný peptid je dimér tandemovej repetície. Bol pripravený oxidáciou peptidu 18, ktorý tvoril intramolekulárnu disulfidovú väzbu medzi dvomi cysteínovými zvyškami umiestnenými v linkeri. Tento peptid bol navrhnutý tak, aby sa jeho pomocou preskúmala možnosť, či TMP funguje tiež ako tetramér. Získané dáta ukazujú, že tento peptid nebol viacej aktívny ako priemerná tandemová repetícia, ak vzťahujeme aktivitu 5 na molámu bázu, čo nepriamo podporuje myšlienku, že aktívna forma TMP je naozaj dimér, pretože dimerizácia tandemovej repetície by inak mala mať vplyv na jeho bioaktivitu.

Na účely potvrdenia dát získaných in vitro u zvierat, bola normálnym myšiam aplikovaná podkožné pomocou osmotických púmp jedna z pegylovaných TMP tandemových repetícií (zlúčenina 20 v tabuľke A). V priebehu pokusu bolo zistené zvýšenie počtu krvných doštičiek v závislosti od času a dávky. Vrchol dosahu10 júci hodnoty štvornásobku počtu základného množstva bol nájdený 8 deň pokusu. Dávka 10 pg/kg/deň pegylovanej TMP repetície vyvolala podobnú odpoveď v zrovnaní s rHuMGDF (nepegylovaný) v koncentrácii 100 pg/kg/deň, keď bola dávka podaná rovnakým spôsobom.

Tabuľka A- TPO - mimetické peptidy

Peptid d.	Zlúčenina	SBQ ID NO:	Relatívna účinnosť
	TPO		++++
	monomér	13	f
	™^{P c}'^c dimér		+++-
	TMP-tG)»~TMP:
1	n-0	341
2	a=l	342	+++♦
3	n-2	343	4444
4	n«3	344
5	n«4	345	+44+
6	η·5	349	++++
7	n-6	347	+-44+
9	n-7	348
9	n“8	349	+-4+-

10	n«9	350	++++
11	n-10	351	4+44
12	n«14	352	4+44
13	TMP-GPNG-THP	353	+44·
14	IEG?TLRQCLÄARÄ-GGGGGGC-GIEGPTLRQCLAARA (cyklická)	354
15	tEGPTLP.QCLAARA-GGGGGGGG- IEGPTLRQCIAahä lineárna	355
is	IEGPTLRQALAARA-GGGGGGGGlEGPTLHALAÄRÄ	356
17a	TMP-GGGKGGGG-TMP	357	444*
17b	THP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP	358	SD
18	TMP-GGGCGGGG-TMP	359	4+4+
19	TMP- GGGK (PEG) GGGG-WP	360	4++++
20	TMP-GGGC(BEG) GGGG-IHP	361	+++++
21	TMP-GGGN*GSGG-TMP	362	++++
22	TNP-GGGCGGGG-TMP TMP-GGGCGGGG-TM?	363	+*++

Diskusia

Je dobre známe, že MGDF účinkuje podobným spôsobom ako hGH, to znamená, jedna molekula proteínového ligandu viaže dve molekuly receptora, čím ho aktivuje. Wells a ďalší (1996), Ann.Rev.Biochcm. 65: 609-34. V našom prípade je táto interakcia sprostredkovaná ďaleko menším peptidom, TMP. Ale súčasné štúdie naznačujú, že sprostredkovanie, či nahradenie tejto interakcie vyžaduje koncentrovanú akciu dvoch molekúl TMP. Vyplýva to zo záveru, že dimerizácie TMP, prevedená buď C-C paralelným, alebo C-N sekvenčným spôsobom, zvyšuje in vitro biologickú účinnosť pôvodného monoméru, a to s faktorom vyšším ako 10³. Relatívne nízka biologická účinnosť monoméru je pravdepodobne zapríčinená neefektívnou tvorbou nekovalentného diméru. Vopred sformovaná repetícia má tu vlastnosť, že eliminuje entropickú bariéru tvorby nekovalentného diméru, ktorý je výhradne formovaný pomocou slabých, nekovalentných interakcií, medzi dvomi molekulami malého, 14 aminokyselinového peptidu.

Je prekvapivé, že postup založený na tandemovej repetícii má podobný vplyv na zvýšenie bioaktivity, ako uvedená C-C dimerizácia. Tieto dva prístupy zahrnujú totiž dve veľmi odlišné molekulové konfigurácie, C-C dimér je kvazi-symetrická molekula, zatiaľ čo tandemové repetície neobsahujú tento druh symetrie vo svojej lineárnej štruktúre. Navzdory týmto rozdielom v primárnych štruktúrach, tieto dva typy molekúl sa javia byť veľmi podobné z hľadiska efektívnej tvorby obdobnej biologicky aktívnej konformácie a ďalej spôsobujú dimerizáciu a aktiváciu c-Mpl. Tieto experimentálne sledovania poskytujú rad možností na sledovanie mechanizmu, ktorým dve molekuly TMP interagujú jedna s druhou pri väzbe k c-Mpl. Prvý raz, oba C- konce dvoch viazaných TMP molekúl musia byť relatívne blízko sebe, čo vyplýva z dát získaných zo skúmania C-koncového diméru. Druhý raz, vlastné N- a C-konce dvoch TMP molekúl v komplexe s receptorom musí byť tiež blízko sebe, pretože len tak môžu vytvoriť reťazec pomocou jednoduchej peptidovej väzby, ktorý vedie ku zvýšeniu aktivity takmer na maximum, a to pomocou stratégie tandemových repetícii. Vložením jedného, alebo viacej (až 14) glycínových zvyškov do miesta vetvenia, už ďalej významne nezvýšia, ani neznížia aktivitu. Toto je zapríčinené faktom, že flexibilný polyglycínový peptidový reťazec je schopný vytvoriť slučku, ktorá sa vyduje mimo štruktúru, ani by spôsobila v celkovej konformácii výrazné zmeny. Táto flexibilita sa zdá byť príčinou voľnej orientácie TMP peptidových reťazcov, aby sa poskladali do požadovanej konformácie pri interakcii s receptorom a utvorili tak miesto na modifikácie. Nepriamy dôkaz, podporujúci tento fakt, pochádza zo štúdia peptidu 13, v ktorom viacej rigidná b-otáčavá forma sekvencie linkera výrazné zvýši odchýlky postavenia hlavného reťazce peptidu v okolí linkera, čo môže mať za následok slabú distorziu optimálnej konformácie, ktorá následne môže spôsobiť mierne zvýšenie (10-násobok) aktivity vo zrovnaní s analogickou zlúčeninou s 4-Gly linkerom. Tretí raz, Trp9 v TMP hrá podobnú rolu ako Trp 13 v EMP, ktorý sa používa nie len v peptid: peptid interakcii pre formovanie dimérov, ale tiež je dôležitý pre dodanie hydrofóbnych síl v interakcii peptid:receptor. Výsledky získané s W alebo C mutantnými analógmi v peptidu 14, naznačujú, že kovalentná disulfidová väzba nie je dostatočná na tvorbu hydrofóbnych interakcií v takej miere, ako bolo nájdené u Trp páru a pretože tuje skrátené spojenie, môže to spôsobiť to, že dve molekuly TMP monomérov sa dostanú príliš blízko seba, čo spôsobí znehodnotenie konformácie optimálnej štruktúry diméru.

Analýza možnej sekundárnej štruktúry TMP peptidu by mohla vniesť ďalšie poznatky do porozumenia interakcie medzi TMP a c-Mpl. To by mohlo byť prevedené na základe referencie pojednávajúcej s uvedenou štruktúrou EPO mimetického peptidu. Livnah a ďalší (1996), Science 273:464-75. EMP viazané na receptor má b- štruktúru vlákien kys b-otáčavou formou spôsobenou vysoko konsenzuálnou sekvenciou Gly-Pro-LeuThr v centru sekvencie. Na rozdiel od GPLT, TMP obsahuje podobne vysoko vybranú GPTL sekvenciu, ktorá pravdepodobne môže tvoriť podobnú slučku. Ale tento motív umožňujúci otočenie je lokalizovaný blízko k N-konci TMP. Odvodená sekundárna štruktúra vytvorená pomocou Chau-Fasmanovy metódy predpokladá, že C-koncová časť peptidu má tendenciu zabrať konformáciu helixu. Dohromady s vysoko konzervovaným Trp v pozícii 9, môže tento C-koncový helix prispieť k stabilizácii dimémej štruktúry. Je zaujímavé poznamenať, že väčšina našich tandemových repetícii javí vyšší účinok ako C-koncové paralelné diméry. Tandemové repetície splňujú lepšie požiadavky na konformáciu, ako je tomu u C-C paralelných dimerizáciách. Zdanlivo asymetrický rys tandemových repetícii môže činiť podobnejšie prirodzene sa vyskytujúcemu ligandu, ktorý, ako asymetrická molekula, využíva dve rozdielne miesta na väzbu dvoch identických receptorových molekúl.

Ďalej bolo potvrdené, že zavedenie PEG skupiny do peptidu, zvyšuje in vivo aktivitu modifikovaného peptidu, deje sa to pravdepodobne jeho ochranou proti proteolytické degradácii a mohlo by dochádzať tiež k spomaleniu vylučovania obličkami pri obličkovej filtrácii.

Nepredpokladalo sa, že pegylácia by mohla ďalej ešte zvýšiť in vitro bioaktivitu tandemovo opakovaných TMP peptidov v teste založenom na proliferácii buniek (proliferačný test).

Príklad 2 : Ec-TMP fúzia

Zlúčeniny TMP (a tiež EMP, ako je opísané v príklade 3) boli exprimované buď v monomémej, alebo dimémej forme, a to ako buď N-terminálne, či C-terminálne fuzne proteíny s Fc oblasti ľudského IgGl.

Vo všetkých prípadoch sa pri expresii konštruktu užíval luxPR promótor v plazmidovom expresnom vektore pAMG21.

Fc-TMP:

DNA sekvencia kódujúca Fc oblasť ľudského IgGl fúzovaného v čítacom rámci k monoméru TPO-mimetického peptidu bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol pFc-A3 vektor a syntetické TMP gény. Syntetický gén bol konštruovaný zo 3 prekrývajúcich sa oligonukleotidov (SEQ ID NO: 364, 365 a 366), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

1*42-97 IM AAA GGA TCC TCG AGA TSk AGC ACG AGC AGC CAG CC2

CTG ACG CAG ÚSt GGG ACC

1842-9»

AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT

1842-98 CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCt CGA GGA TCC tr.

TTT .

Tieto oligonukleotidy pomocou prisadania (annealing) tvorili duplexy, ktoré kódovali aminokyselinovú sekvenciu (SEQ ID NO: 367 a 368), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

JtCGGGGXBG'P TL AO Wl AAAA wraeoiHGinnnT «1 .........+......... |L ♦

Tento duplex sa amplifikoval v PCR reakcii s použitím 1842- 98 a 1842 -97 ako popredného a spätného priméru.

Fc časť molekuly sa generovala pomocou PCR reakcie s pFc-A3 s použitím primérov znázornených ďalej (SEQ ID NO: 3 69 a 370):

1214-52 AAC ATA AGT ACC Γ8Τ AGG ATC G

183Ú-51 TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTMCCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTG

Oligonukleotidy 1850-1851 a 1842-1898 obsahujú presah 24 nukleotidov, ktorý dovoľuje týmto dvom génom , aby boli fúzované k sebe v správnom čítacom rámci, a to pomocou kombinácie uvedených PCR produktov v tretej reakcii, pomocou vonku ležiacich primérov 1216-52 a 1842-97.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) sa naštiepi reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI a potom sa liguje do vektora pAMG21 a týmto vektorom sa prevedie transformácia kompetentných buniek E. coli kmeňa 2596 tak, ako je to opísané pre EMP-Fc ďalej v texte. Klony sú preskúmané na schopnosť produkcie rekombinantného produktu a na to, či génová fúzia poskytla produkt so správnou nukleotidovou sekvenciou. Následne bol vybratý jeden takýto kloň a bol označený Amgen kmeň # 3728.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NO : 5 a 6) fuzneho proteínu sú znázornené na obrázku 7.

Fc-TMP-TMP:

DNA sekvencia kódujúca Fc oblasť ľudského IgGl fuzovaného v čítacom rámci k diméru TPO-mimetického peptidu bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol pFc-A3 vektor a syntetický TMP-TMP gén. Syntetický gén bol konštruovaný z 4 prekrývajúcich sa oligonukleotidov (SEQ ID NO: 371 až 374), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

1430-52	AAA OOT OOA GCT βΟΤ GCT ASBC GAA 009 CCG ACT CTG CCT CAO TGG CTG GCT GCT CCT OCT
1530-53	ACC TCC ACC ACC AGC WO MC «C Ctó CCA CTG ACG CAG MT CGG ACC
1430-54	GGT· GCT GGA GCT GGC GGC GGA GGT ATT GAG GGC CCA M GTT CGC CAA TOG CK GCA GCA CGC GCA
1830-55	AAA MA AOG ATC CTC GAG ΛΤΤ ATG CGC GTG CTG CM O ATT GGC GAA 030 TTG GGC CCT CM TBC CTC CGC CGC C

Tieto 4 oligonukleotidy pomocou prisadnutia (annealing) tvorili duplexy, ktoré kódovali aminokyselinovú sekvenciu (SEQ ID NO 375 a 376), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

* kgggggiigttlxqxva a * *

GCTQCTGGAGGTGGCQ<XiaGAGCTA»TSM!GGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTTGCXGCA «i,.*:»» - - -4-- - ·* * ** * » ·'··♦··· * - - »··4 ceMxaccicc»0MccGCCTCc»®^^ a 3Ô0GGGGGXtG tTt.XCWX.AA

CGCCCA

m......----..............-‘-u.·

GCGttmxTAGAOCT^^

Tento duplex sa amplifikoval v PCR reakcii s použitím 1830- 52 a 1830 -55 ako popredného a spätného priméru.

Fc časť molekuly sa generovala pomocou PCR reakcie s pFc-A3 s použitím primérov 1261-51 tak, ako je opísané pre uvedené Fc-TMP. Fúzny gén úplnej dĺžky bol získaný z tretej PCR reakcie s použitím vonku ležiacich primérov 1216-52 a 1830-55.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) sa naštiepi reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI a potom sa liguje do vektora pAMG21 a týmto vektorom sa prevedie transformácia kompetentných buniek E.coli kmeňa 2596 tak, ako je to opísané v príklade 1. Klony sú preskúmané na schopnosť produkcie rekombinantného produktu a na to, či génová fúzia poskytla produkt so správnou nukleotidovou sekvenciou. Následne bol vybratý jeden takýto kloň a bol označený Amgen kmeň # 3727.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NO: 7 a 8) fuzneho proteínu sú znázornené na obrázku 8.

TMP-TMP-Fc:

DNA sekvencia kódujúca tandemovú repetíciu TPO-mimetického peptidu, ktorá sa fúzovala v čítacom rámci k Fc oblasti, ľudského IgGl, bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol EMP-Fc plazmid z kmeňa #3688 (pozri príklad 3) a syntetický gén kódujúci TMP. Syntetický gén pre tandemovú repetíciu bol konštruovaný zo 7 prekrývajúcich sa oligonukleotidov (SEQ ID NO: 377 až 383), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

1885-52	ttt m aa atg atc gaa ggt cca act ctg co». cag tgg
1885-53	AGC ACG AGC AGC CAC CCA CTG ACO CAG AGT CGG ACC TTC GAT CAT ATS
1895-54	CTG GCT CCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT CAC AGA
1885-55	CTG GCT GCT CGTGCT GGC GGT GGT CGC GGA GGG 00» GGC ΛΤΤ GÄG OGC CCA
1835-56	AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC ΑΛΤ GCC ACC CCC TCC GCC ACC ACC «X
1485-57	ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCÁ GGG GGA GGC GCT GGG GAC AAA ACT
1885-58	CCC ACC GCC TCC CCT TCC GCG TGC TGC

SK 287037 Β6

Tieto oligonukleotidy pomocou prisadnutia (annealingu) tvorili duplexy, ktoré kódovali aminokyselinovú sekvenciu (SEQ ID NO 384 a 385), ktoré sú uvádzané v nasledujúcom texte:

...—-----.....+ _í(j * WSXŠŕTI.JtGWtAAllAG.G

GGTGQ^jeAGC«WXÄCATTGAfieGCCCAACCCrTCGCCMTGCX^GeCTGCTCST0CT tt ' ·-»··- -··· *·»>- ŕ,...,.....

A G G G GG □ I B C »· T L· M Q W L λ A * A iii -----...♦—i.* i|n cccccwxQOCictSľ » GG G GG 0X71 Ä ARAGGGGGDX ACTCMACA

1«1 ---------- 1» « Ť I ? ·

Tento duplex sa amplifíkoval v PCR reakcii s použitím 1885- 52 a 1885 -58 ako popredného a spätného priméru.

Fc časť molekuly sa generovala pomocou PCR reakcie s DNA z EMP-Fc fuzneho kmeňa #3688 (pozri príklad 3) a použitie primérov 1885-54 a 1200-54. Fúzny gén úplnej dĺžky bol získaný z tretej PCR reakcie s použitím vonku ležiacich primérov 1885-52 a 1200-54.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) sa naštiepi reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI a potom sa liguje do vektora pAMG21 a týmto vektorom sa prevedie transformácia kompetentných buniek E. coli kmeňa 2596 tak, ako už bolo opísané. Klony sú preskúmané na schopnosť produkcie rekombinantného proteínového produktu a na to, či génová fúzia poskytla produkt so správnou nukleotidovou sekvenciou. Následne bol vybraný jeden takýto kloň a bol označený Amgen kmeň #3798.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NO: 9 a 10) fuzneho proteínu sú znázornené na obrázku 9.

TM-Fc:

DNA sekvencia kódujúca monomér TPO-mimetický peptid, ktorá bola fiizovaná v čítacom rámci k Fc oblasti ľudského IgGl, sa-získala náhodne v ligácii TMP-TMP-Fc, a to pomocou schopnosti priméru 1885-54, ktorý prisadal k priméru 1885-53, rovnako tak ako k 1885-58. Bol vybratý jeden takýto kloň, ktorý mal správnu nukleotidovú sekvenciu TMP-Fc konštruktu a bol označený Amgen kmeň #3788.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia (SEQ ID NO: 11 a 12) fuzneho proteínu sú znázornené na obrázku 10.

Expresia v E.coli: Kultúry každého z pAMG21-Fc-fuzneho konštruktu v E.coli boli kultivované pri 37 °C v Luna Broth médiu, ktoré obsahovalo 50 mg/ml kanamycínu. Indukcia expresie génového produktu pod luxPR promótorom sa prevádzala následným pridaním syntetického autoinduktora N-(3-oxohexanoyl)-DL-homoserínlaktónu do kultivačného média v konečnej koncentrácii 20 ng/ml. Kultúry sa inkubovali pri 37 °C ďalšie 3 hodiny. Po troch hodinách sa bakteriálne kultúry podrobili mikroskopickému preskúmaniu na prítomnosť inklúznych teliesok (inklúzií) a kultúry sa scentrifúgovali. V indukovaných kultúrach sa preukázala prítomnosť refŕakčných inklúznych teliesok, čo viedlo k záveru, že Fc-fúzne proteíny sa budú pravdepodobne vyskytovať prevažne v nerozpustnej frakcii E.coli. Bunkové pelety boli okamžite lyzované rozpustením pelety v Laemmliho vzorkovom pufri obsahujúcom 10 % D-merkaptoetanol a boli analyzované na SDS-PAGE. Vo všetkých prípadoch sa na SDS-PAGE géli po farbení coomassie blue objavil masívny pásik so zodpovedajúcou molekulovou hmotnosťou.

PAMG21:

Expresný plazmid pAMG21 možno odvodiť od expresného vektora Amgen pCFM1656(ATCC # 69576), ktorý bol priebežne odvodený od Amgen expresného vektorového systému opísaného v US Patentu č. 4 710 473. Plazmid pCFM1656 bol odvodený od plazmidu opísaného v patente č. 4 710 473 nasledujúcim postupom:

a) odštiepili sa dve endogénne Ndel reštrikčné miesta, s koncami doplnenými T4 polymerázou, po ktorej nasledovala ligácia na tupo;

b) náhrada DNA sekvencie medzi unikátnymi reštrikčnými miestami AatlI a Clal obsahujúcimi syntetický PL promótor podobným fragmentom obsiahnutým v pCFM63 6 (patent č. 4 710 473) obsahujúci PL promótor (pozri SEQ ID NO:386, uvedené ďalej v texte):a

SK 287037 Β6

c) substitúcia malej DNA sekvencie medzi unikátnou Clal a KpnI reštrikčnými miestami oligonukleotidov majúcimi sekvenciu SEQ ID č: 388 SEQ ID NO:386

-atsotgacoxxac^s*

CUt

JMSeC*

SEQIPNO: 367:

5’ OÄTTTeMTCTAGMC<»a^A?AAC^3*

3' ^UtíyCWUkÄWSTCCWCmW^5'

Expresný plazmid pAMG21 možno odvodiť od pCFM1656 pomocou prevedenia série miestne špecific5 kých mutácií s použitím PCR mutagenizácie s použitím prekrývajúcich sa oligo a DNA sekvenčných substitúcií. Počínajúc pripojením BglII miesta (plazmid bp #180) na 5'koniec plazmidového replikačného promótora pcopB a vytvorením plazmidov replikujúcich gény. Zmeny v pároch báz sú vyznačené v tabuľke B.

Tabuľka B- Zmeny párov báz vedúcich k pAMG21

pAMGŽl bp t	bp v pCfHL656	'Zmenené bp na kpAHGSi
4204	T/A	C/G
«428	A/T	G/C
«509	G/C	A/T
«617	—	Inzercia dvoch G/C bp
#679	G/C	T/A
4980	R/a	C/G
4994	G/C	A/T
#1004	A/T	C/G
11007	C/G	T/A
«1029	A/T	T/A
41047	C/G	T/A
«178	G/C	T/A
»1466	G/C	T/A
#2028	G/C	Delécia bp

>2187	C/G	T/A
42480	A/T	T/A
>2499-2502	AGŤG	gtca
	TCAC	CAGT
>2642	TCCGAGC AGGCTCG	Delécia 7 bp
»3435	G/C	A/T
43436	G/C	Á/T
•3643	Ä/T	T/A

SK 287037 Β6

DNA sekvencia medzi jednotlivými AatlI (pozícia # 4364 v pCFM1656) a SacII (pozícia # 4585 v pCFM16S6) reštrikčnými miestami je substituovaná DNA sekvenciou (SEQ ID NO: 23) znázornenou na obrázku 17A a 17B. Počas ligácie lepivých koncov tejto substituujúcej DNA sekvencie, sa vonkajšie reštrikčné miesta AatlI a SacII zničia.

GM221 (Amgen #2596)

Hostiteľský kmeň pre Amgen #2596 je kmeň E.coli K-12 odvodený od Amgen kmeňa #393. Tento kmeň bol modifikovaný tak, že obsahuje tak na teplotu citlivý lambda represor cI857s7 v časnej ebg oblasti, ako aj lacI^Q represor v pozdnej ebg oblasti (68 minút). Prítomnosť dvoch represorových génov umožňuje použitie tohto hostiteľského systému s rôznymi expresnými systémami, ale oba tieto represory sú i relevantné proti expresii z promótora luxP„. Netransformované hostiteľské bunky nenesú rezistenciu k antibiotikám.

Ribozóm-väzné miesto v cI857s7 génu bolo modifikované tak, aby zahrnovalo zvýšený RBS. Bolo vložené do ebg operónu medzi nukleotidmi v pozíciách 1170 a 1411 podľa číslovania v GenBank- prírastkové číslo M64441Gb-Ba s deléciou prevedenou v predošlej ebg sekvencii.

Sekvencia inzerta je ukázaná dole, znázornená malými písmenami reprezentujúcimi ebg sekvencie ohraničujúce inzerta vo znázornenej sekvencii (SEQ ID NO: 388):

Konštrukt bol vložený do chromozómu pomocou rekombinantného phagemidu nazývaného MmebgcI857s7 vytvoreného inzerciou RBS#4 do F' tet/393. Po rekombinácii a vzniku opísaného chromozomálneho inzerta, konštrukt zostáva v bunke. Produkt bol premenovaný na F'tet/GMIOl. F'tet/GMIOI bol potom modifikovaný inzerciou lacI^Q konštrukta do ebg operónu, a to medzi nukleotidmi v pozíciách 2493 a 2937, podľa číslovania uvedeného v GenBank pod prírastkovým číslom M64441-Ba s deléciou v skoršie uvedenej ebg sekvencii. Sekvencia inzerta je znázornená, malými písmenami znázornená časť predstavuje ebg sekvencie ohraničujúce inzert (SEQ ID NO: 389):

eareeccaógBwra^^ wumjiwcpeaeefMÄwcsMe^ caoiezQcróiciamQccftMsaiaa^^ cKaatáaaeaaTnoKX^^ CCC«é9E^!QeCÍ3CäXSmNM9^ GXMÓQMCXyUNUKKKtCCMQISItCMKPt

Konštrukt bol vložený do chromozómu pomocou rekombinantného fágu nazývaného AGebg-LacIQ #5 do F'tet/GMIOl. Po rekombinácii a rezolúcii zostáva v bunke iba opísaný chromozomálny inzert. Produkt bol premenovaný na F'tet/GM221. F'tet epizóm bol eliminovaný z kmeňa pomocou akridínovej oranže v koncentrácii 25 ug/ml v LB. Preliečený kmeň bol identifikovaný ako kmeň citlivý na tertacyklín a bol uložený pod označením GM221.

Expresia:

Kultúry pAMG21-Fc-TMP-TMP v E.coli v Luria Broth médiu obsahujúcom 50 pg/ml kanamycínu boli pred indukciou inkubované pri 37 °C. Indukcia produktu génu Fc-TMP-TMP expresiou pod luxPR promótora bolo dosiahnuté následným pridaním syntetického autoinduktora N-(3-oxohexanoyl}-DL-homoserínlaktónu do kultúry, a to v konečnej koncentrácii 20 ng/ml a kultúry sa nechali inkubovať ďalšie 3 hodiny pri 37 °C. Po troch hodinách sa bakteriálne kultúry podrobili mikroskopickému preskúmaniu na prítomnosť inkluzívnych teliesok (inklúzií) a kultúry sa scentrifugovali. V indukovaných kultúrach sa preukázala prítomnosť refrakčných inklúznych teliesok, čo viedlo k záveru, že Fc-TMP-TMP proteíny sa budú pravdepodobne vyskytovať prevážne v nerozpustnej frakcii E.coli. Bunkové pelety boli okamžite lyzované rozpustením pelety v Laemmliho vzorkovom pufri obsahujúcom 10 % •-merkaptoetanol a boli analyzované na SDS-PAGE. Na SDS-PAGE géli sa po farbení Coomassie blue objavil masívny pásik s veľkosťou 30 kDa. Očakávaný génový produkt by mal obsahovať 269 aminokyselín a jeho predpokladaná molekulová hmotnosť by mala zodpovedať 29,5 kDa.

Fermentácia bola ďalej tiež prevedená za štandardných podmienok vo väčšom meradle v 10 1 kontajneroch, výsledkom bola hladina expresie zodpovedajúca skoršie dosiahnutej expresii v malom laboratórnom meradle.

Purifikácia Fc-TMP-TMP

Bunky sa homogenizujú nariedené vo vode (1/10) pomocou vysokotlakovej homogenizácie (2 behy pri 14 000 SI) a inklúzne telieska sa skoncentrujú sedimentáciou (4 200 Rpm v j-6B po 1 hodinu). Inklúzie sa solubilizujú v 6M quanidínu, 50 mM Tris, 8 mM DTT, pH8,7 počas 1 hodiny v pomere 1/10. Solubilizovaná zmes sa nariedi dvadsaťkrát v roztoku so zložením: 2M močovina, 50 mM Tris, 160 mM arginín, 3 mM cysteín, pH 8,5. Zmes sa nechá miešať cez noc v chlade a potom sa nakoncentruje ultrafiltráciou asi 10-krát. Vzniknutý roztok sa potom nariedi 3-krát roztokom so zložením 10 mM Tris, 1,5 M močovina, pH 9. Hodnota pH sa potom upraví kyselinou octovou na pH 5,0. Precipitát sa odstráni centrifugáciou a supernatant sa nanesie na stĺpec SP-Sepharosy Fast Flow ekvilibrovaný 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 (nanáša sa 10 mg/ml proteínu, pri izbovej teplote). Proteín sa eluuje zo stĺpca gradientom so objemom 20 objemov stĺpca zloženého z rovnakého pufra s meniacou sa koncentráciou chloridu sodného v rozmedzí 100 mM NaCl až 500 mM NaCl. Roztok obsahujúci proteín získaný zo stĺpca sa nariedi 3-krát a nanesie sa na stĺpec SP-Sepharosy HP v 20 mM NaAC, 150 mM NaCl, pH 5,0; (nanáša sa 10 mg/ml; izbová teplota). Proteín sa eluuje zo stĺpca gradientom so objemom 20 objemov stĺpca zloženého z rovnakého pufra s meniacou sa koncentráciou chloridu sodného v rozmedzí 150 mM NaCl až 400 mM NaCl. Zbierajú sa vzorky zodpovedajúce vrcholu elúcie a filtrujú sa.

Charakterizácia Fc-TMP aktivity

Nasledujúci text zhrňuje in vivo dáta získaná s myšami a rôznymi zlúčeninami podľa vynálezu.

Myši: Normálne samice BDFI, staré približne 10 až 12 týždňov.

Schéma odberov krvi: V skupine ošetrenej v deň 0 bolo desať myší, dve skupiny začínali 4 deň, v týchto skupinách bolo 20 myší na skupinu. V každom časovom bode bola odobratá krv 5 myším, myši boli podrobené krvácaniu minimálne trikrát za týždeň. Myši boli uspané pomocou izofluránu a odberom injekciou z orbitálnej dutiny sa získalo medzi 140 až 160 μΐ krvi. Krv sa vyhodnotila na prístroji Technicon H1E krvnom analyzátore vybavenom programom na analýzu myšacej krvi. Merané parametre boli nasledujúce: biele krvinky, červené krvinky, hematokrit, hemoglobín, krvné doštičky, neutrofily.

Podanie preparátov: Myšiam bol prípravok podávaný buď subkutánne, a to pri jednorazovom podaní dávky, alebo pomocou mikroosmotickej pumpy počas 7 dní pri kontinuálnom podávaní. Subkutánne injekcie boli aplikované v objeme 0,2 ml. Osmotické pumpy boli zavedené do podkožnej incízie vytvorenej v koži medzi lopatkami uspanej myši. Zlúčeniny boli riedené v PBS s 0,1 % BSA. Vo všetkých pokusoch bola jedna kontrolná skupina označená „nosič“, ktorej bol aplikovaný iba riediaci roztok. Koncentrácia testovaných látok v pumpe bola nastavená tak, že pri kalibrovanej prietokovej rýchlosti pumpa vydávala takú koncentráciu látky, aká bola indikovaná v grafoch.

Zlúčeniny: Dávka zlúčeniny bola aplikovaná myšiam mikroosmotickou pumpou počas 7 dní. Myšiam boli podávané rôzne zlúčeniny v jednotlivých dávkach 100 Dg/kg počas 7 dní. Niektoré z podávaných látok boli tiež aplikované ako jednotlivé injekcie.

Výsledky testu aktivity: Výsledky pokusov zhrňujúce aktivitu zlúčenín sú zhrnuté v obrázkoch 11 a 12. V odpovedi na dávku podávanú pomocou mikroosmotickej pumpy počas 7 dní, bol maximálny vplyv nájdený pri zlúčenine o SEQ ID NO: 18 pri koncentrácii 100 pg/kg/deň: v koncentrácii 10 pg/kg/deň dosahovala aktivita zlúčeniny 50 % maximálnej aktivity a koncentrácia 1 pg/kg/deň bola najnižšou koncentráciou, keď bola ešte v testovacom systéme pozorovaná aktivita. Zlúčenina v dávke s koncentráciou 10 pg/kg/deň bola približne rovnako aktívna ako zlúčenina nepegylovaného rHu-MGDF v dávke 100 pg/kg/deň, podávanej v rovnakom pokuse.

Príklad 3: Fc-EMP fúzia

Fc-EMP. DNA sekvencia kódujúca Fc oblasť ľudského IqGl fúzovaného v čítacom rámci k monoméru EPO-mimetického peptidu bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol vektor obsahujúci Fc sekvenciu (pFc-A3), ako bolo opísané v Medzinárodnej prihláške WO 5 97/23614, uverejnenej 3. júla 1997) a syntetické gény kódujúce EPO monomér. Syntetický gén monoméru bol konštruovaný z 4 prekrývajúcich sa oligonukleotidov (SEQ ID NO: 390 a 393), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

1738>2 TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTG

CCA CTT CGG CCC GCT GAC TTG G

1738'3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA

GTA AGT ACC TČC ACC ACC ACG TCC ACC TTT CAT

1798*« GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT

ACC TAT TCC TGT CAT TTT

1738- 5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC

GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG

Tieto 4 oligonukleotidy pomocou prisadania (annealingu) tvorili duplexy, ktoré kódovali aminokyselinové sekvencie (SEQ ID NO 394 a 395), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

b Νκα« g aa«a**scnr &

b v c í > c e e e ú a a « o t t b c w r ¹⁵

Tieto duplexy sa amplifikovali pomocou PCR reakcie pomocou nasledujúcich popredných a spätných primérov (SEQ ID NO: 396 a 397), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

1798*18 GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA

AGG TGG AGC TGG TGG TGG AGG TAC ΤΤ»

CTC T

1798-19 CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC

CTG CGC TTT GCA A

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s pFC-A3 s použitím nasledujúcich primérov, ktoré majú sekvencie označené SEQ ID NO: 369 a 399.

1216-52 MC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G

1798*17 AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG

AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTC C

Oligonukleotidy 1798-17 a 1798-18 obsahujú prekrytie 61 nukleotidov, ktorý umožňuje týmto dvoma génom vytvoriť spolu fuzny produkt v správnom čítacom rámci, a to pomocou kombinácie spomínaných PCR produktov v tretej reakcii s použitím vonkajších primárov, 1216-52 a 1798-19.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 (opísaného ďalej v texte), ktorý bol tiež naštiepený Xbal a BamHI. Ligovaná DNA bola transformovaná do kompetentých buniek E.coli kmeňa 2596 (GM221, už skoršie opísaného v texte). Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fuziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #3718.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 15 a 16 a je zobrazená na obrázku 13.

EMP-Fc. DNA sekvencia kódujúca monomér EPO-mimetického peptidu do Fc oblasti ľudského IgGl fúzovaného v čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol vektor pFc-A3a a syntetický gén kódujúci EPO monomér. Syntetický gén monoméru bol konštruovaný z 4 prekrývajúcich sa oligonukleotidov 1798-4 a 1798-5 (pozri skôr) a 1798-6 a 1798-7 (SEQ ID. NO: 400 a 401), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

SOC ceo ťto ACC TGG OTA TGT mg CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GSG TAA TCT CGA O

179β-Τ GAÍ CCT CGA CXT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TOT GGC TTACAT AC

Tieto 4 oligonukleotidy pomocou prisadnutia (annealingu) tvorili duplexy, ktoré kódovali aminokyselinové sekvencie (SEQ ID NO: 402 a 403), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

Ä V c K F Q G 6 α e a Q G G t Y S C S F o OGcaacTCOMSCftXMiAtTCGCtaínoaxx^HXcocaccocccoGCMTiuMGCvcczkG * PL TWTCXSQGGCGeGG.·

Tieto duplexy sa amplifikovali pomocou PCR reakcie pomocou nasledujúcich popredných a spätných primérov (SEQ ID NO: 404 a 405), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

17M-J1 TTA m CAT ATS ΛΑΛ GQT <3GT JUC TAT TCC TOT CAT W

1798-21 TGG ACA Τ» fflPG AGT TTT ®fC CCC CCC GCC TOC CCC ACC cec 9

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s pFC-A3 s použitím nasledujúcich primérov, ktoré majú sekvencie označené SEQ ID NO: 406 a 407.

1796-33 AGG GGG TGG GGG AQG COS GGG GGÄ CAA AAC TCA CAC ATC

TCC A

1300-54 GTT AST GCT CJM3 CGG TGG CA

Oligonukleotidy 1798-22 a 1798-23 obsahujú prekrytie 43 nukleoíidov, ktoré umožňuje týmto dvoma génom vytvoriť spolu fúzny produkt v správnom čítacom rámci, a to pomocou kombinácie spomínaných PCR produktov v tretej reakcii s použitím vonkajších primérov, 1787-21 a 1200-54.

Konečný PCR génový produkt (fuzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané skoršie. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený 7Amgen kmeň #3688.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 17 a 18 a je zobrazená na obrázku 14.

EMP-EMP-Fc.

DNA sekvencia kódujúca dimér EPO-mimetického peptidu fuzovaného do Fc oblasti ľudského IqGl v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol EMP-Fc plazmid z kmeňa #3688 a syntetický gén kódujúci EPO dimér. Syntetický gén diméru bol konštruovaný z 8 prekrývajúcich sa oligonukleotidov (SEQ ID NO: 408 až 415), ktoré sú uvedené ďalej v texte:

1889'23	TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC 1 TAG AAG GAG GAA TAA AKT ATG
1869-4«	TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA > AA
1871-72	GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT 3 GTT TGC AAA CCG
187X-7J	AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC C ATT TTA TTC CTC CTT C
1871’74	CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC 9 CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG
1871-75	AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCČ GCC GCC GCC C ACC OTO CGG TTT GCA AAC CCA
1871-7«	GTA TGT ΛΑ8 CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG C AAA ACT CAC ACA TCT CCA
1871-79	AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGC < ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC

Týchto 8 oligonukleotidov pomocou prisadnutia (annealingu) tvorilo duplexy, ktoré kódovali aminokyselinové sekvencie (SEQ ID NO: 416 a 417), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

TjTTTTATCGATrraKTTCTMMTTäMTTTTAÄCTTTTMÄAsetóGAXSMMTM m

.1». ..... .4. ....... ,4...... ,...4,;.

* GGT yeCíj TGP LTWVCKŕQGG

13-1 i..i... ..4-,4.-. -----4—- . ......

a G a G G G e T T Š Č H r Q p L T W V c x

361 -------..--4-------------4--------- 2j_e

GWmtXC<X^<XCCT<XGCCCC^^ * PQGGGGGGGOKTHTCP

Tieto duplexy sa amplifikovali pomocou PCR reakcie pomocou nasledujúcich popredných a spätných primárov 18 69 a 1871-79, ktoré sú uvedené v predchádzajúcom texte:

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s kmeňom 3688DNA pomocou primárov 1798-23 a 1200-54, ktoré boli uvedené. Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre Fc-EMP. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybraný a označený Amgen kmeň #3813.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fuzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 19 a 20 a je zobrazená na obrázku 15. V uvedenom produkte sa vyskytuje tichá mutácia v pozícii 145 (A je zamenené za G, je to vyznačené hrubo), takže výsledný konštrukt má rozdielnu nukleotidovú sekvenciu od oligonukleotidu 1871-72, od ktorého bol odvodený.

Fc-EMP-EMP

DNA sekvencia kódujúca Fc oblasť ľudského IgGl fúzovaného v správnom čítacom rámci s dimérom EPO mimetického peptidu bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie boli plazmidy z kmeňa #3688 a 3813, pozri skôr.

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s kmeňom 3688DNA pomocou primérov 1216-52 a 1798-17, ktoré boli uvedené. Časť molekuly zodpovedajúcej EMP diméru bola získaná ako produkt druhej PCR reakcie s kmeňom 3813DNA pomocou primérov 1798-18, ktorý bol tiež uvedený a mal sekvenciu SEQ ID NO:418, uvedenú v nasledujúcom texte:

1798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT

Oligonukleotidy 1798-17 a 1798-18 obsahovali prekrytie 61 nukleotidov, ktoré umožňuje týmto dvoma génom vytvoriť spolu fuzny produkt v správnom čítacom rámci, a to pomocou kombinácie spomínaných PCR produktov v tretej reakcii s použitím vonkajších primérov, 1216-52 a 1798-20.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Xbal a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre Fc-EMP. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #3822.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 21 a 22 je zobrazená na obrázku 16.

Charakterizácia Fc-EMP aktivity. Charakterizácia aktivity bola prevedená in vivo a to nasledovne:

Myši: Normálne samice BDF1, staré približne 10 až 12 týždňov.

Schéma odberov krvi: V skupine ošetrenej v deň 0 bolo desať myší, dve skupiny začínali 4. deň, v týchto skupinách bolo 20 myší na skupinu. V každom časovom bode bola odobratá krv 5 myšiam, myši boli podrobené krvácaniu minimálne trikrát za týždeň. Myši boli uspané pomocou izofluránu a odberom injekciou z orbitálnej dutiny sa získalo medzi 140 až 160 ??1 krvi. Krv sa vyhodnotila na prístroji Technicon H1E krvnom analyzátore vybaveným programom na analýzu myšacej krvi. Merané parametre boli nasledujúce: WBC, RHC, HCT, HGB, PLT, NEUT, LYMPH.

Podanie preparátov.· Myšiam bol prípravok podávaný buď subkutánne, a to pri jednorazovom podaní dávky, alebo pomocou mikroosmotickej pumpy počas 7 dní pri kontinuálnom podávaní. Subkutánne injekcie boli aplikované v objeme 0,2 ml. Osmotické pumpy boli zavedené do podkožnej incízie vytvorenej v koži medzi lopatkami uspanej myši. Zlúčeniny boli riedené v PBS s 0,1 % BSA. Vo všetkých pokusoch bola jedna kontrolná skupina označená „nosič“, ktoré bol aplikovaný iba riediaci roztok. Koncentrácia testovaných látok v pumpe bola nastavená tak, že pri kalibrovanej prietokovej rýchlosti pumpa vydávala takú koncentráciu látky, aká bola indikovaná v grafoch.

Pokusy: -myšiam boli podávané rôzne Fc-konjugované EPO mimetické peptidy (EMP), a to ako v jednej dávke po 100 pg/kg, tak kontinuálnym spôsobom, keď bol y Fc-EMP podávané myšiam počas 7 dní mikroosmotickou pumpou. Po uplynutí 7 dní pumpa nebola odpojená. Myši boli podrobené krvácaniu v priebehu 51 dní, keď HGB a HCT sa vrátili na pôvodnú úroveň.

Príklad 4: TNF- a inhibitory

Fc-TNF-a. inhibitory

DNA sekvencia kódujúca Fc oblasť ľudského IgGl fúzovaného v čítacom rámci k monoméru peptidu TFN- a inhibítora bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Fc a 5 glycínov tvoriacich časť linkera boli generované v PCR reakcii s DNA pochádzajúcej z Fc-EMP fúzie kmeňa #3718 (pozri príklad 3)

SK 287037 Β6 s použitím popredného priméru 1216-52 a spätného priméru 2295-89 (SEQ ID NO: 369 a 1112). Nukleotidy kódujúce peptid TNF- aa.inhibítora boli získané pomocou PCR priméru 2295-89, ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

121 €-52 AM ÄCC C

2255-19 C©í C®3 ATÚ CAT TÄC GGA CGS TGA «JC AGA GAG GT® TTt TTC 1

TfiC GGC AQG MC TCA CCA CC* CCT CCA CCT ΤΤΛ CCC

Oligonukleotid 2295-89 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 22 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fúzované dohromady v správnom čítacom rámci.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať tak génovú fúziu majúcu správnu nukleotidová sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4544.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1055 a 1056 a sú zobrazené na obrázkoch 19A a 19B.

TNF- a. inhibítor - Fc

DNA sekvencia kódujúca peptid TNF- aa.inhibítora fúzovaného do Fc oblasti ľudského IgGl v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakcie bol plazmid obsahujúci nepríbuzný peptid fúzovaný cez linker zložený z piatich glycínov k Fc. Nukleotidy kódujúce peptid TNF- aa.inhibítora boli získané pomocou PCR popredného priméru 2295-88, s primérom 1200-54 slúžiacom ako spätný primér (SEQ ID NO: 1117a 407). Sekvencie primárov sú uvedené v nasledujúcom texte:

2295«« ta*C3A ma αΐ£ «ε ctc cce c*c tac aaa *ac *ec tct cro ® CAC CGT CCG QGT GGÄ GOC 092 MK3 «C *** Μ» en xrt cct caq cgg wg e*

12M-54

Oliqonuklcotid 2295-88 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 24 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fúzované dohromady v správnom čítacom rámci.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4543.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1057 a 1058 a sú zobrazené na obrázkoch 20A a 20B.

Expresia v E.coli

Kultúry každého z pAMG21-Fc- fúznych konštruktov v E. coli GM221 boli kultivované v Luria Broth médiu obsahujúcom 50 pg/ml kanamycínu pri 37 °C. Indukcia produktu génu expresiou pod luxPR promótora bolo dosiahnuté následným pridaním syntetického autoinduktora N-(3-oxohexanoyl)DL-homoserínlaktónu do kultúry, a to v konečnej koncentrácii 20 ng/ml a kultúry sa nechali inkubovať ďalšie 3 hodiny pri 37 °C. Po troch hodinách sa bakteriálne kultúry podrobili mikroskopickému preskúmaniu na prítomnosť inkluzívnych teliesok (inklúzií) a kultúry sa scentriťugovali. V indukovaných kultúrach sa preukázala prítomnosť refrakčných inkluzívnych teliesok, čo viedlo k záveru, že Fc-fuzie sa budú pravdepodobne vyskytovať prevažne v nerozpustnej frakcii E.coli. Bunkové pelety boli okamžite lyzované rozpustením peliet v Laemmliho vzorkovom pufri obsahujúcom 10 % •-merkaptoetanol a boli analyzované na SDS-PAGE. Na SDS-PAGE géli sa po farbení coomassie modrou objavil intenzívny pásik s požadovanou veľkosťou.

Purifíkácía proteínov Fc - fúziou

Bunky sa homogenizujú nariedené vo vode (1/10) pomocou vysokotlakovej homogenizácie (2 behy pri 14 000 SI) a inklúzne telieska sa skoncentrujú sedimentáciou (4 200 RPM v j-6B po 1 hodinu). Inklúzie sa solubilizujú v 6M quanidínu, 50 mM Tris, 8 mM DTT, pH 8,7 počas 1 hodiny v pomere 1/10. Solubilizovaná zmes sa nariedi dvadsaťkrát v roztoku so zložením: 2M močovina, 50 mM Tris, 160 mM arginín, 3 mM cysteín, pH 8,5. Zmes sa nechá miešať cez noc v chlade a potom sa nakoncentruje asi 10-krát ultrafíltráciou. Vzniknutý roztok sa potom nariedi 3-krát roztokom so zložením 10 mM Tris, 1,5 M močovina, pH 9. Hodnota pH sa potom upraví kyselinou octovou na pH 5. Precipitát sa odstráni centrifugáciou a supematant sa nanesie na stĺpec SP.-Sepharosy Fast Flow ekvilibrovaný 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 (nanáša sa 10 mg/ml proteínu, pri izbovej teplote). Protein sa eluuje zo stĺpca gradientom s objemom 20 objemov stĺpca zloženého z rovnakého pufra s meniacou sa koncentráciou chloridu sodného v rozmedzí 100 mM NaCl až 500 mM NaCl. Roztok obsahujúci protein získaný zo stĺpca sa nariedi 3-krát a nanesie sa na stĺpec SP-Sepharosy HP v 20 mM NaAc, 150 mM NaCl, pH 5 (nanáša sa 10 mg/ml; izbová teplota). Protein sa eluuje zo stĺpca gradientom s objemom 20 objemov stĺpca zloženého z rovnakého pufra s meniacou sa koncentráciou chloridu sodného v rozmedzí 150 mM NaCl až 400 mM NaCl. Zbierajú sa vzorky zodpovedajúce vrcholu elúcie a filtrujú sa.

Charakterizácie aktivity Fc-TNF-a-inhibítora a TNF-α inhibítora-Fc

Väzba týchto fuznych proteínov k TNF-α bola charakterizovaná pomocou BIAcore metódy, ktorou nie je treba bližšie opisovať, pretože je odborníkom daného odboru známa.

Príklad 5: IL.-l antagonisty

Fc-IL-1 antagonista. DNA sekvencia kódujúca monomér peptidu IL-1 antagonistu fuzovaného do Fc oblasti ľudského IgGl v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Fc a 5 glycínov tvoriacich časť linkera molekuly boli generované v PCR reakcii s DNA pochádzajúcej z Fc-EMP fúzie kmeňa #3718 (pozri príklad 3) s použitím popredného priméru 1216-52 a spätného priméru 2269-70 (SEQ ID NO: 369 a 1118). Nukleotidy kódujúce peptid IL-1 antagonistu boli získané pomocou PCR priméru 2269-70, ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte:

1224*52 MC λΤΚ AGT ACC TGT AGG AK C

22ÍS-70 CCG CQG ATC CAT TAC AGC «0C AGA GCG TAC CGC TGC CAS ŤAA CCC

G0G MC CM TGG AAA CCA CCA CCT CCA CCT ΤΤΛ CCC

Oligonukleotid 2269-70 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 22 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fuzované dohromady v správnom čítacom rámci.

Konečný PCR génový produkt (fuzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4506.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1059 a 1060 a sú zobrazené na obrázkoch 21A a 21B.

IL.-l antagomsta-Fc. DNA sekvencia kódujúca peptid IL.-l antagonistu fiízovaného do Fc oblasti ľudského IgGl vo správnom čítacom rámci bola konštruovaný pomocou štandardnej PCR technológie. Templátom pre PCR reakcie bol plazmid obsahujúci nepríbuzný peptid fuzovaný cez linker zložený z piatich glycínov k Fc. Nukleotidy kódujúce peptid IL.-l antagonistu boli získané pomocou PCR popredného priméru 22 69-69 s primérom 1200-54 slúžiacom ako spätný primér (SEQ ID NO: 1119a 407). Sekvencie primerov sú uvedené v nasledujúcom texte:

22(9*49 GAA T** -CAT MĎ TIC OAX WG ACC CM «!» M® CAG CCG TAC GCT ecc e« Mr gga mc ot ggg gac ma acr

1294-54 ,6W MT 0« CAG CCC TGG CA

Oligonukleotid 2269-69 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 24 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fúzované dohromady v správnom čítacom rámci. Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybraný a označený 7Amgen kmeň #4505.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fuzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1061 a 1062 a sú zobrazené na obrázkoch 22A a 22B. Expresia a purifikácia boli prevedené spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch.

Charakterizácia aktivity peptidov Fc-IL-1 antagonista a IL-1 antagonista-Fc

Pomocou IGEN systému boli prevedené kompetitívne väzobné testy pre IL-1 receptor a IL-lbb, IL-1RA a sekvenciu Fc-konjugovaný IL-1 peptid. Reakcie obsahovali 0,4 nM biotín-IL-lR + 15 nM 1L-1-TAG + 3 μΜ kompetítor + 20 pg/ml častíc potiahnutých streptavidínovým konjugátom, kde kompetítorom boli IL-1RA, Fc-IL-1 antagonista, IL-1 antagonista -Fc.

Kompetícia bola premeraná v rozsahu koncentrácii kompetítora od 3 μΜ do 1,5 pM. Výsledky sú znázornené v tabuľke C ďalej v texte:

Tabuľka C- Výsledky z IL-1 Receptor kompetitívnych väzobných testov

	Il-lpep-Fc	Fc-IL-lpep	IL-1 ra
KI	281,5	59,58	1,405
EC50 Intervaly 95% spoľahlivosti	530,0	112,2	2,645
EC50	280,2 až 1002	54,75 až 229,8	1,149 až 6,086
KI Potvrdenie očakávania	148,9 až 532,5	29,8 až 122,1	0,6106 až 3,233
R²	0,9790	0,9687	0,9602

Príklad 6: VEGF - antagonisty

Fc -VBGF -antagonista. DNA sekvencia kódujúca Fc oblasti ľudského IgGl fúzovaná správnom čítacom rámci k monoméru mimetického peptidu VEGF bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakciu bol plazmid pFc-A3 a syntetický gén pre VEGF mimetický peptid. Syntetický gén bol vytvorený pomocou prisadania nasledujúcich dvoch oligonukleotidových primérov (SEQ ID NO: 1110a 1111), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte

2253-11

CCG AAC TffT GAC ATC CAT GIT A*TG TGG S*A TGG GAA ®βϊ ΦΪΤ GAA CGT CTG

CAÄ ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTC ACX GTC CGG TTC AAC

Dva oligonukleotidy prisadaním tvoria nasledujúce duplexy, ktoré kódujú aminokyselinovú sekvenciu (SEQIDNO: 1113 a 1114):

GTTGAAíXeAJI£TSlWLCAT(X3LTGTTAr^^ j ...---w.

VBP1ÍCPI HVMWBWBC F B R L

Tieto duplexy sa amplifikovali pomocou PCR reakcie pomocou 2293-05 a 2293-06 ako popredných a spätných primérov (SEQ ID NO: 1122 a 1123).

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s pFC-A3 s použitím primérov 2293-03 a 2293-04, ktoré majú sekvencie označené SEQ ID NO: 1120 a 1121. Fúzny gén s úplnou dĺžkou bol získaný z tretej PCR reakcie pomocou vonkajších primérov 2293-03 a 2293-06. Sekvencie týchto primérov je znázornená v ďalšom texte.

2293’03 ATT TGA TTC TAG AAC GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC

ACA TGT

2293Ό4 GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC AOC ACC ACC ACC TTT ACC CGG

AGA CAG GGA

2293-05 TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT BGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG

AAC TGT GAC ATC

2293-06 CCG CGG ATC CTC GAG ΤΤΛ CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako to bolo opísané pre EMP-Fc. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. leden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4523.

Nukleotidovú a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1063 a 1064 a je zobrazená na obrázkoch 23A a 23B.

VEGF antagonista-Fc

DNA sekvencia kódujúca monomér mimetického peptidu VEGF fuzovaného do Fc oblasti ľudského IgGl v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Templáty pre PCR reakciu bol plazmid pFc-A3 a syntetický gén pre VEGF mimetický peptid opísaný skôr. Syntetický duplex bol amplifikovaný v PCR reakcii vytvorený pomocou 2293-07 a 2293-08 dopredného a spätného priméru (SEQ ID NO: 1124 a 1125), ktoré sú uvedené v nasledujúcom texte.

Fc časť molekuly bola pripravená pomocou PCR reakcie s pFC-A3 plazmidom s použitím dopredného a spätného priméru 2293-09 a 2293-10, ktoré majú sekvencie označené SEQ ID NO: 1126 a 1127. Fúzny gén s úplnou dĺžkou bol získaný z tretej PCR reakcie pomocou vonkajších primérov 2293-07 a 2293-10. Sekvencia týchto primérov je znázornená v ďalšom texte.

2293-07 ATT TGA TTC TAS AAG GAG GAA TAA CAT ATG GŤT GAA CCG A

TGT GAC

2293-0B ACA TGT GTG ACT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG T AAA ACA.TTC

2293-09 GAA TGT TTT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA A

CAC ACK.TGT

2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG

SK 287037 Β6

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako to bolo opísané pre EMP-Fc. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a poskytnúť tak génovú fuziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4524.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1065 a 1066 a je zobrazená na obrázkoch 24A a 24B. Expresia a purifikácia produktu bola prevedená spôsobom už skoršie opísaným v predchádzajúcich príkladoch.

Príklad 7: MMP inhibítory Fc-MMP inhibítor

DNA sekvencia pre Fc oblasť ľudského IgGl fuzovaná ku kódujúcej sekvencií pre monomér peptidu inhibítora MMP v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Fc a 5 glycinov tvoriacich časť linkera molekuly boli generované v PCR reakcii s DNA pochádzajúcej fúzie z Fc-TNF-α inhibítora kmeňa #4544 (pozri príklad 4) s použitím dopredného priméru 1216-52 a spätného priméru 2308-67 (SEQ ID NO: 369 a 1115). Nukleotidy kódujúce peptid MMP inhibítora boli získané pomocou PCR priméru 2308-67, ktorý je uvedený v nasledujúcom texte:

1216-52 AAC ATA AGT ACC NT ACG AK 6

230B-Í7 CCG CGG ATC CAT TAC CMC AGG ®PG AAA CCC CAG TGG GTG

CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC

Oligonukleotid 2308-67 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 22 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fúzované dohromady v správnom čítacom rámci.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4597.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fuzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 1067 a 1068 a je zobrazená na obrázkoch 25 A a 25B. Expresia a purifikácia produktu bola prevedená spôsobom už skoršie opísaným v predchádzajúcich príkladoch.

MMP inhibítor-Fc

DNA sekvencia kódujúca peptid inhibítora MMP fuzovaného do Fc oblasti ľudského IgGl v správnom čítacom rámci bola konštruovaná pomocou štandardnej PCR technológie. Fc a 5 glycinov tvoriacich časť linkera molekuly boli generované v PCR reakcii s DNA pochádzajúcej fúzie z Fc-TNF-α inhibítora kmeňa #4543 (pozri príklad 4). Nukleotidy kódujúce peptid inhibítora MMP boli pripravené s použitím dopredného priméru 2308-66 a spätného priméru 1200-54 (SEQ ID NO: 1116 a 407) . Sekvencie primárov sú uvedené v nasledujúcom texte:

23M-66 GAA TMA CW ATG TGC ACC ACC CMC TGG GGT TTC ACC C5G TOČ

QGT GGA GGC aón* GGG GAC AAA

1200-5* GIT ATT GCT CW CGG TGG CA

Oligonukleotid 22 69-69 prekrýva glycínový linker a Fc-časť templátu pomocou 24 nukleotidov, v PCR reakcii vznikajú dva gény, ktoré sú fuzované dohromady v správnom čítacom rámci.

Konečný PCR génový produkt (fúzny gén s úplnou dĺžkou) bol naštiepený reštrikčnými endonukleázami Ndel a BamHI, potom bol ligovaný do vektora pAMG21 a týmto produktom sa transformovali kompetentie bunky E.coli kmeňa 2596 tak, ako bolo opísané pre EMP-Fc v predchádzajúcom texte. Klony boli skúmané na schopnosť produkovať rekombinantný proteínový produkt a zachovať génovú fúziu majúcu správnu nukleotidovú sekvenciu. Jeden z týchto klonov bol vybratý a označený Amgen kmeň #4598.

Nukleotidová a aminokyselinová sekvencia výsledného fúzneho proteínu je označená SEQ ID NO: 10697 a 1070 a je zobrazená na obrázkoch 26A a 26B.

Vynález bol v predchádzajúcom texte detailne opísaný. Ale komukoľvek, kto je odborníkom v danom odbore, je zrejmé, že možno urobiť veľa modifikácií a zmien, ani sa zmení podstata a myšlienka predkladaného vynálezu.

Zoznam skratiek

Skratky užívané v predchádzajúcom texte, sú definované v následnom prehľade, pokiaľ to nebolo preve-

C	dené priamo v texte.
D	Ac	acetyl (používané na opis acetylovaných zvyškov)
	AcBpa	acetylovaný p-benzoyl-L-fenylalanín
	ADCC	od protilátky závislá bunková cytotoxicita
	Aib	aminoizomasľová kyselina
10	bA	beta-alanín
	Bpa	p-benzoyl-L-fenylalanín
	BrAc	brómacetyl BrCH₂C(O)
	BSA	hovädzie sérum albumín
	Bzl	benzyl
15	Cap	kaprilová kyselina
	CTL	cytotoxické T lymfocyty
	CTLA4	antigén 4 cytotoxických T lymfocytov
	DARC	Duffyho antigénny receptor krvnej skupiny
	DCC	dicyklohexylkarbodiimid
20	Dde	l-(4,4-dimetyl-2,6-dioxo-cyklohexylidin)etyl
	EMP	mimetický peptid erytropoietínu
	ESI-MS	elektrón-spray ionizačná hmotnostná spektrometria
	EPO	erytropoietŕn
	Fmoc	fluórenylmetoxykarbonyl
25	G-CSF	kolónie granulocytov stimulujúce faktor
	GH	rastový hormón
	HCT	hematokryt
	HGB	hemoglobín
	hGH	Ľudský rastový hormón
30	HOBt	1 -hydroxybenzotriazol
	HPLC	kvapalinová vysokotlaková chromatografia
	IL	interleukín
	IL-R	interleukín receptor
	IL-1 R	interleukín-1 receptor
35	IL-IRa	antagonista interleukínu-1 receptora
	Lau	kyselina laurová
	LPS	lipopolysacharid
	LYMPH	lymfocyty
	MALDI-MS	MALDI-hmotnostná spektrometria
40	Me	metyl
	Meo	metoxy
	MHC	hlavný histokompatibilný komplex
	MMP	intraceluláma metaloproteináza
	MMP1	inhibítor intracelulámej metaloproteinázy
45	1-Nap	1-nafty lalanín
	NEUT	nutrofil
	NGF	nervový rastový faktor
	Nie	norleucín
	NMP	N-metyl-2-pyrolidón
50	PAGE	polyakrylamidová elektroforéza
	PBS	fosfátom pufrovaný fyziologický roztok
	Pbf	2,2,4,6,7-pentadimetylhydrobenzofurán-5-sulfonyl
	PCR	polymerázová reťazová reakcia
	Pec	pipekolinová kyselina
55	PEG	polyetylénglykol
	pGlu	pyroglutámová kyselina
	Pic	pikolínová kyselina
	PLT	krvné doštičky
	pY	fosfotyrozín
60	RBC	červené krvinky

RBS	ribozóm väzné miesto
RT	izbová teplota (25 °C)
Sar	sarkozín
SDS	sódium dodecylsulfát
STK	serm-treonín kináza
t-Boc	terc-butoxykarbonyl
tBu	tercbutyl
TGF	tkanivový rastový faktor
THF	týmusový rastový faktor
TK	tyrozinkináza
TMP	mimetický peptid trombopoietínu
TRAIL	TNF- príbuzný- apoptózu indukujúci faktor
Trt	trityl
UK	urokináza
UKR	urokinázový receptor
VEGF	vaskulámy endoteliálny bunečný rastový faktor
VIP	vasoaktívny intestinálny peptid
WBC	biele krvinky

ZOZNAM SEKVENCÍ <110> LIU, CHUAN-FA

FEIGE, ULRICH

CHEETHAM, JANET

BOONE, THOMAS CHARLES <120> MODIFIKOVANÉ PEPTIDY AKO TERAPEUTICKÉ LÁTKY!

<130>A-527 <140> PCT/US 99/25044 <141> 1999-10-25 <150> US 09/428,082 <151> 1999-10-22 <150> 60/105,371 <151> 1998-10-23 <160> 1143 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 684 <212> DNA <213> ĽUDSKÁ <220>

<221>CDS <222> (1)..(684) <400> 1

atg Met 1

gac Asp

aaa Lys

act Thr

cac Hla 5

aca Tíir

tgt cys

cca Pro

cct Pro

tgt cys 10

cca Pro

get Ala

ccg gaa

ctc Leu 15

ctg Leu

48

Pro

Glu

ggv

gga

ccg

tca

gtc

ttc

ctc

ttc

CCC

cca

aaa

CCC

aag

gac

acc

ctc

96

Gly

Pro

Ser

Val

Pb.e

Leu

Phe

Pro

lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

a t

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

agc

144

Met

Íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

ASP

Val

Sex

35

40

45

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

cac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

192

Hla

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

val

Asp

Gly

Val

G1U

50

55

60

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

acg

240

Val His Asn Ala Lys 65

Thr 70

Lys

Pro

Arg Glu Glu 75

Gin Tyr

Asn

Ser

Thr 80

tac

cgt

gtg

gtc

age-

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

288

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

336

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Prô Ala

Pro

100

105

110

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

384

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

432

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

val

130

135

140

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

age

gac

atc

gcc

gtg

480

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

val

Lys Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

145

150

155

160

gag

tgg

gag

age

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

528

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

age

aag

ctc

acc

576

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

gtg

gac

aag

age

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

624

Val Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

195

200

205

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

age

ctc

tcc

ctg

672

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

tct

ccg

ggt

aaa

684

Ser

Pro

Gly Lys

225 <210>2 <211> 228 <212>PRT <213> ĽUDSKÁ <400>2

Met Asp Lys Thr His

Thr

Cys Pro

Pro

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly

Pro.

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val

Glu

50

55

60

Val

HiS

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

ser

Thr

65

70

75

80

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

cys

Lys

Val

Ser

Asn. Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

Ile

Glu Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp. Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

Val

Asp

Lys

Ser

ATG

Trp Gin

Gin

Gly

Asn

Val

Ph«

Ser

Cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

Ser Pro Gly Lys

225 <210>3 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: PEGYLOVANÉHO PEPTIDU <400>3

Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala 15 10 ¹⁵

Arg Ala <210>4 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: PEGYLOVANÉHO PEPTIDU <400>4

Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala , 5 10 15

Arg Ala <210> 5 <211> 794 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvence:Fc-TMP <220>

<221>CDS <222> (39)..(779) <400>5 tctagatttg ttttaactáä ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr

5

tgt cca cct

tgt Cys 10

cca get ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ťte

104

Cys Pro

Pro

Ala Pro Glu

Leu 15

Leu

Gly Gly Pro

Ser 20

Val

Phe

ctc

ttc

CCC

cca

aaa

CCC

aag

gac

acc

ctq

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

152

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

25

30

35

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

200

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

40

45

50

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

248

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

‘55

60

65

70

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

age

acg

tac

cgt

gtg

gtc

age

gtc

296

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

80 85

ctc Leu

acc gtc ctg cac cag

gac tgg ctg Asp Trp Leu 95

aat Asn

ggc aag gag tac aag

tgc Cys

344

Thr

val

Leu His Gin 90

Gly Lys Glu

Tyr Lys 100

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

392

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

105

110

115

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

440

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

val

Tyr

Thr

Leu

Pro

12 C

125

130

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

488

Ser

Arg

Asp

Glu·Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

135

140

145

150

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

age

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

age

aat

ggg

536

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

155

160

165

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

584

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

170

175

180

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

age

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

age

agg

tgg

632

Gly

Ser

Phe

Leu-Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

185

190

195

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

680

Gin

Gly

Ásn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

200

205

210

aac

cac

tac

acg

cag

aag

age

ctc

tcc

ctg

tct

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

728

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

215

220

225

230

ggt

atc

gaa

ggt

ccg

act

ctg

cgt

cag

tgg

ctg

gc't

get

cgt

776

Gly

Gly Gly

íle

Glu

Gly

Pro

Thr

Leu

Arg

Gin

Trp

Leu

Ala

Arg

235

240

245

794 get taatctcgag gatcc

Ala <210 6 <211>247 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400 6

Met Asp Lys Thr His Thr Cys

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly Gly

Pro

Ser 20

Val

Phe

Leu

Phe

Pro 25

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp 30

Thr

Leu

Met íle

Ser 35

Arg

Thr

Pro

G1U

val 40

Thr

Cys

Val

Val 45

Asp

Val

Ser

His Glu 50

Asp

Pro

Glu

Val

Lys 55

Phe

Asn

Trp Tyr

Val 60

Asp

Gly

Val

Glu

Val His 65

Asn

Ala

Lys

Thr 70

Lys

Pro

Arg

G1U

Glu 75

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr 80

Tyr Arg

Val

Šer 85

Val

Leu

Thr

Val

Leu 90

His

Gin

Asp

Trp

Leu 95

Asn

Gly Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

íle

Glu

Lys

Thr

Ile-

Ser Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val-

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Vál

Leu

Asp

Ser

Asp Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp Gin

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His

Glu

Ala

Leu

His Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

Ser

Pro

Gly Lys

Gly Gly Gly Gly

Gly

lle

Glu Gly

Pro

Thr

Leu

Arg

225

230

235

240

Gin

Trp

Leu

Ala

Ala Arg Ala

<210>7 <211>861 <212> DNA

245 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP-TMP <220>

<221>CDS <222> (39)..(842) <400>7 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr

5

tgt cca cct

tgt Cys 10

cca get ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc

104

Cys

Pro Pro

Pro

Ala Pro

Glu

Leu 15

Leu

Gly Gly

Pro Ser 20

Val

Phe

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

152

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

25

30

35

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gtg gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

200

Glu

Val

Thr

Cys

Val.

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

40

45

50

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

248

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

55

60

65

70

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

age

acg

tac

cgt

gtg

gtc

age

gtc

296

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

75

80

85

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

344

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu .Tyr

Lys

Cys

90

95

100

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

392

Lys

val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

105

110

115

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

440

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

120

125

130

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

488

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

cys

Leu

Val

135

140

145

150

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

age

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

age

aat

ggg

536

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

155 160 155

SK 287037 Β6

cag ccg gag Gin Pro Glu

aac aac

tac aag

acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac

584

Asn 170

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr 175

Pro

Val

Leu

Asp Ser Asp 180

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

632

Gly

Ser

Phe

.Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg_

_Trp

185

190

195

cag cag Gin Gin

ggg Gly

aac gtc

ttc tca tgc

tcc gtg atg

cat gag get

ctg cac Leu His

680

Asn

Val

Phe Ser 205

Cys

Ser Val

Met

His 210

Glu Ala

200

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

728

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

215

220

225

230

ggt ggt

ggt

atc

gaa

ggt

ccg

act

ctg

cgt

cag

tgg

ctg

get

cgt

776

Gly Gly

Gly

íle

Glu

Gly

Pro

Thr

Leu

Arg. Gin

Trp

Leu

Ala

Arg

235

240

245

get

ggt

gga

ggt

ggc

gga

ggt

att

gag

ggc

cca

acc

ctt

cgc

824

Ma

Gly

Gly Gly Gly

íle

Glu

Gly

Pro

Thr

Leu

Arg

250 255 260 caa tgg ctt gca gca cgc gcataatete gaggatccg 861

Gin Trp Leu Ala Ma Arg

265 <210>8 <211>268 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP-TMP <400>8

Met

Asp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro Glu

Leu

1

5

10

15

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

íle

ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

50

55

60

Val

His

Asn Ala Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

65

70

75

80

Tyr Arg

Val Val

Ser 85

Val Leu

Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn

90

95

Gly

Lys

Glu

Tyr 100

Lys

Cys

Lys

Val

Ser 105

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro 110

Ala

pro

íle

Glu

Lys 115

Thr

íle

Ser

Lys

Ala 120

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg 125

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr 130

Thr

Leu

Pro

Ser 135

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr 14(

Lys

Asn

Gin

Val

Ser 145

Leu

Thr

Cys

Leu

Val 150

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro 155

Ser

Asp

íle

Ala

Val 160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn 165

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn 170

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr 175

Pro

Val

Leu

Asp 180

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe 185

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys 190

Leu

Thr

Val

Asp

Lys 195

Ser

Arg

Trp

Gin

Gin 200

Gly

Asn

Val

Phe

Ser 205

Cys

Ser

Val

Met

His 210

Glu

Ala

Leu

His

Asn 215

His

Tyr

Thr

Gin

Lys 220

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser 225

Pro

Gly Lys

Gly

Gly 230

Gly

íle

Glu 235

Gly

Pro

Thr

Leu

Arg 240

Gin Trp .Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly íle

245

250

255

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 260 265 <210>9 <211>855 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223>Opis umelej sekvencie:TMP-TMP-Fc <220>

<221>CDS <222> (39)..(845) <400>9 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg

Met atc gaa íle Glu ggt ccg act 56 Gly Pro Thr

ctg Leu

cgt cag tgg ctg get

get Ala

cgt Arg

get ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt

104

Arg

Gin

Trp Leu 10

Ala

Ala 15

Gly Gly

Gly

Gly Gly 20

Gly Gly

ggc

att

gag

ggc

cca

acc

ctt

ege

caa

tgg

ctt

gca

ege

gca

ggg

152

Gly

íle

Glu

Gly

Pro

Thr

Leu

Arg

Gin

Trp

Leu

Ala

Arg

Ala

Gly

25

30

35

gga

ggc

ggt

ggg

gac

aaa

act

cac

aca

tgt

cca

cct

tgc

cca

gca

cct

200

Gly

Aap

Lys

Thr

His

Thr Cys

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

40

45

50

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

248

Glu

Leu

Gly

Pro

Šer

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

55

60

65

70

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

296

Asp

Thr

Leu

Met

Zle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

cys

Val

75

80

85

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

344

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

val

Asp

90

95

100

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

392

Gly

Val

Glu

val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

GlU

Glu

Gin

Tyr

105

110

115

aac

age

acg

tac

cgt

gtg

gtc

age

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

440

Asn

Ser

Thr

Tyr Arg

val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

120

125

130

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

488

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

135

140

145

150

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

536

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

155

160

165

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

584

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

170

175

180

aac

cag

gtc

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

ta t

ccc

age

gac

632

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

185

190

195

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

age

aat

ggg cag

ccg

gag

aac

aac tac

aag

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly Gin

Pro

Glu

Asn

Asn Tyr

Lys

200

205

210

680

728

acc Thr 215

acg cct ccc gtg ctg

gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc

tac agc Tyr Ser 230

Thr Pro

Pro Val Leu 220

Asp

Ser Asp

Gly

Ser 225

Phe

Leu

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

ASn

Val

Phe

Ser

235

240

245

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

250

255

260

ctc

tcc

ctg

tct

ccg

ggt

aaa

taatggatcc

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro Gly Lys

265

776

824

855 <210> 10 <211>269 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: TMP - TMP - Fc <400> 10

Met 1

íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly

5

10

15

Gly

Gly 20

Gly

Gly Gly

íle

Olu 25

Gly Pro

Thr

Leu

Arg 30

Gin

Trp

Leu

Ala

Ala 35

Arg

Ala

Gly Gly

Gly 40

Gly

Gly Asp

Lys

Thr 45

His

Thr

cys

Pro

Pro 50

Cys

Pro

Ala

Pro Glu 55

Leu

Gly Gly

Pro 60

Ser

Val

Phe

Leu

Phe 65

Pro

Lys

Pro

Lys Asp 70

Thr

Leu

Mét íle 75

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu 80

Val

Thr

Cys

Val

Val Asp

val

Ser

His Glu

Asp

Pro

Glu

Val-Lys

95

Phe Asn Trp Tyr

Val Asp Gly Val

Glu Val 105

His Asn

Ala Lys 110

Thr Lys

100

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

115

120

125

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

130

135

140

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

145

150

155

160

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro 165

Arg

Glu

Pro

Gin

Val 170

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro 175

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu 180

Thr

Lys

Asn

Gin

Val 185

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu 190

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr 195

Pro

Ser

Asp

Zle

Ala 200

Val

Glu

Trp

Glu

Ser 205

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu 210

Asn

Tyr

Lys

Thr 215

Thr

Pro

Val

Leu 220

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser 225

Phe .Phe

Leu

Tyr

Ser 230

Lys

Leu

Thr

Val

Asp 235

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin 240

Gin

Gly

Asn

Val

Phe 245

Ser

Cys

Ser

val

Met 250

His

Glu

Ala

Leu

His 255

Asn

His

Tyr

Thr

Gin 260

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu 265

Ser

Pro

Gly

Lys

<210> 11 <211> 789 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie:TMP-Fc <220>

<221>CDS <222> (39)..(779) <400> 11 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56

Met íle Glu Gly Pro Thr

5

ctg cgt

cag tgg ctg get get cgt get ggt gga ggc ggt ggg gac

aaa Lys

104

Leu

Arg

Gin

Trp 10

Leu Ala

Ala

Arg Ala Gly 15

Gly

Gly Gly Gly 20

Asp

act

cac

aca

tgt

cca

cct

tgc

cca

gca

cct

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

152

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

25

30

35

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

200

Ser

val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Zle

Ser

40

45

50

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

248

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

55

60

65

70

cct

g*g

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

296

Pro

Glu

val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

val

Asp

Gly

Val

Glu

val

His

Asn

75

80

85

SK 287037 Β6

gcc aag aca aag ccg cgg gag

gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg

344

Ala Lys Thr Lys

Pro Arg

Glu

Gin Tyr 95

Asn Ser Thr

Tyr Arg 100

Val

90

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

392

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

105

110

115

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

440

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

G1U

Lys

120

125

130

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

999

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

488

Thr

Xle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

135

140

145

150

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

agc

ctg

acc

536

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

155

160

165

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

agc

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

584

Cys

Leu

Val- Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

Glu

Trp.

Glu

170 175 180

agc Ser

aat Asn

ggg cag Gly Gin 185

ccg gag Pro Glu

aac aac

tac aag acc acg cct ccc gtg ctg

632

Asn

Asn 190

Tyr

Lys

Thr Thr

Pro 195

Pro Val

Leu

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

680

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

val

Asp

Lys

200

205

210

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

728

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

215

220

225

230

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

776

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

235

240

245

aaa taatggatcc Lys	789
<210 12 5 <211>247 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie :TMP-Fc

<400> 12

Met íle Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly

1

5

10

15

Gly Gly

Gly

Gly 20

Asp

Lys

Thr

His

Thr Cys 25

Pro

Cys

Pro 30

Ala

Pro

Glu Leu

Leu 35

Gly

Pro

Ser

Val 40

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro 45

Lys

Pro

Lys

Asp Thr 50

Leu

Met

íle

Ser

Arg 55

Thr

Pro

Glu

Val

Thr 60

Cys

Val

val

Asp Val 65

Ser

His

Glu

Asp 70

Pro

Glu

val

Lys

Phe 75

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp 80

Gly Val

Glu

Val

His 85

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys 90

Pro

Ar?

Glu

Gin 95

Tyr

Asn Ser

Thr

Tyr 100

Arg

Val

Ser

val 105

Leu

Thr

Val

Leu

His 110

Gin

Asp

Trp Leu Asn

Gly

Lys Glu Tyr

Lys Cys Lys Val ser Asn Lys Ala Leu

115

120

125

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

130

135

140

Glu

Fro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Ar?

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

145

150

155

160

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

165

170

175

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

180

185

190

Thr

Pro

Val

Leu

Ásp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

195

200

205

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Ar?

Trp

Gin

Gly Asn

Val

Phe

Ser

210

215

220

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr Thr·

Gin

Lys

Ser

225

230

235

240

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

lys

<210> 13 <211>14

245

Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: TMP <400 13 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg

5 <210> 14 <211> 36 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: TMP-TMP <400> 14 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 ₁₅

Gly Gly Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu

25 30

Ala Ala Arg Ala <210> 15 <211>812 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223>Opis umelej sekvencie: Fc- EMP <220 <221>CDS <222> (39)..(797) <400> 15 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5

tgt cca

cct Pro

tgt Cys 10

cca get ccg gaa ctc

ctg ggg

gga. ccg

tca Ser 20

gtc val

ttc Phe

104

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu 15

Leu

Gly

Pro

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

aťc

tcc

cgg

acc

cct

152

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

25

30

35

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

ägc

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

200

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

val

40

45

50

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

248

X»ys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

55

60

65

70

aag ccg cgg gag gag

cag tac aac agc acg tac cgt gtg

gtc agc gtc Val ser Val 85

296

Lys

Pro Arg

Glu

Glu 7S

Gin

Tyr Asn

Ser

Thr 80

Tyr

Arg

Val

ctc

acc

gtc

ctg

cac-

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

344

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

90

95

100

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

392

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Zle

Glu

Lys

Thr

Zle

Ser

105

110

115

aaa

gcc

aaa

999

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

440

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

120

125

130

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

488

Ser

Arg

A»P

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

135

140

145

150

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

agc

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

536

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

G1U

Ser

Asn

Gly

155

160

165

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

584

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr Lys

Thr

Pro

Val

Leu Asp

Ser Asp

170

175

180

ggc tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

632

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

185

190

195

cag

5Ϊ?

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

680

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

200

205

210

aac

các

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

728

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lya

Gly Gly

215

220

225

230

ggt

gga

ggt

act

tac

tet

tgc

cac

ttc

ggc

ccg

ctg

act

tgg

776

Gly

Thr

Tyr

Ser

Cys

His

Phe

Gly

Pro

Leu

Thr

Trp

235

240

245

gtt

tgc

aaa

ccg

cag

ggt

taatctcgtg gatcc

812

Val

Cys

Lys

Pro

Gin

Gly

<210> 16 <211>253 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie Fc - EMP

250

SK 287037 Β6 <400> 16

Met Asp Lys Thr His

Thr Cys Pro Pro

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

val

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

HiS

Glu

Asp

Pro

GlU

Val

Lys

Phe

Asn

Trp Tyr

Val

Asp

Gly

val

GlU

50

55

60

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

65

70

75

80

Tyr Arg

Val

val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly Lys

Glu

Tyr

LyS

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

Ile

Glu Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Ar?

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

ser

Cys

Ser

Val

195

20Ô

205

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210 215 220

Ser

225

Pro Gly Lys Gly-Gly Gly Gly Gly Gly

230

Gly Thr Tyr Ser Cys His

235 240

Phe Gly Pro

Leu Thr Trp Val Cys Lys

Pro Gin Gly Gly

250 <210> 17 <211> 807

245 <212>DNA.

<213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie <220>

<221>CDS <222> (39)..(797) <400> 17 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tet 56 Met Gly Gly Thr Tyr Ser

5

tgc Cys

cac ttc ggc

ccg ctg Pro Leu

act Thr

tgg Trp

gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg

104

His

Phe

Gly 10

Val Cys Lya Pro Gin Gly

Gly Gly

15

20

gga

ggc

ggg

gac

aaa

act

cac

aca

tgt

cca

cct

tgc

cca

gca

cct

152

Gly Gly

Gly

Asp

Lys

Thr

His

Thr

cys

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

25

30

35

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

200

Glu

Leu

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

40

45

50

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

248

Asp

Thr

Leu

Met’ íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

55

60

65

70

gac

gtg

agc

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

295

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

75

ao

85

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

344

Gly

Val Glu

Val 90

His Asn

Ala Lys

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr

95

100

aac

agc

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

392

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His'

Gin

Asp

105

110

115

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

440

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

120

125

130

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

488

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

135

140

145

150

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

536

Glu

Pro

Gin

val

Tyr

Thr

Leu

pro

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

155

160

165

aac cag Asn Gin

gtc agc Val Ser 170

ctg acc

tgc Cys.

ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac

584

Leu

Thr

Leu Val 175

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro Ser Asp 180

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

ccg

gag aac

aac

tac

aag

532

íle

Ala Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr Lya

185

190

195

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

680

Thr

Pro

Val

Leu

ASP

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

200

205

210

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

728

Lys

Leu

Thr

Val

Aap

Lys

Sex

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn.

Val

Phe

Ser

215

220

225

230

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

776

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

Hl 3

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

235

240

245

ctc

tcc

ctg

tct

ccg

ggt

aaa

taatggatcc

807

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

250

<210> 18 <211> 253 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: EMP-Fc <400> 18

Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys

His

Phe

Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

1

5

1C

15

Lys

Pro

Gin

Gly Gly Gly Gly Gly Gly

Gly Asp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

20

25

30

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

35

40

45

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Xle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

50

55

60

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

65

70

75

80

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

85

90

95

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr Arg

Val

Ser

Val

Leu

100

105

110

Thr

Val

Leu 115

His

Gin

Asp

Trp

Leu 120

Asn Gly

Lys

Glu

Tyr 125

Lys

Cys

Lys

Val

Ser 130

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro 135

Ala

Pro

íle

Glu

Lys 140

Thr

íle

Ser

Lys

Ala 145

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg 150

Glu

Pro Gin Val

Tyr 155

Thr

Leu

Pro

Ser 160

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr 165

Lys

Asn

Gin

Val

Ser 170

Leu

Thr

Cys

Leu

Val 175

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro 180

ser

Asp

íle

Ala

Val 185

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn 190

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn 195

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr 200

Pro

pro

Val

Leu Asp 205

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe 210

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys 215

Leu

Thr

val

Asp

Lys 220

Ser

Arg

Trp

Gin

Gin 225

Gly

Asn

Val

Phe

Ser 230

Cys

Ser

val

Met

HiS 235

Glu

Ala

Leu

His

Asn 240

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu Set

Leu

Ser

Pro

• Gly

' Lys

245 250 <210> 19 <211> 881 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EMP-EMP-Fc <220>

<221>CDS <222> (41)..(871) <400> 19 tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggc act tac 55 Met Gly Gly Thr Tyr

5

tct Ser

tgc cac Cys His

ttc Phe

ggc Gly 10

cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt

ggc Gly

103

Pro

Leu

Thr Trp

Val 15

cys

Lys

Pro

Gin Gly 20

ggc

ggt

acc

tat

tcc

tgt

cat

ttt

ggc

ccg

ctg

acc

151

Gly

Thr

Tyr

Ser

Cys

His

Phe

Gly

Pro

Leu

Thr

25

30

35

tgg

gta

tgt

aag

cca

caa

ggg

ggt

ggg

gga

ggc

ggg

gac

aaa

act

199

Trp

Val

Cys

Lys

Pro

Gin

Gly

Giy

Asp

Lys

Thr

40

45

50

cac aca tgt cca cct tgc

cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

247

His Thr Cys Pro Pro

Cys

55

80

65

gtt ttc ctc ttc ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

295

Val Phe Leu Phe Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

70

75

80

85

acc cct gag gtc aca

tgc

gtg

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

343

Thr Pro Glu Val Thr

Cys

Val

val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

90

95

100

gag gtc aag ttc aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

391

Glu Val Lys Phe Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

105

110

115

aag

aca

aag

ccg

cgg .gag

gag

cag

tac

aac

age

acg

tac

cgt

gtg

gtc

439

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

120

125

130

age

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

487

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

135

140

145

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

535

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

150

155

160

165

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

583

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

val

Tyr

Thr

Leu

170

175

180

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

age

ctg

acc

tgc

631

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

cys

185

190

195

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

age

gac

ate

gcc

gtg

gag

tgg

gag

age

679

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

200

205

210

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

727

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

val

Leu

ASP

215

220

225

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

age

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

age

775

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

. Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asn

Lys

Ser

230

235

240

245

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

823

Arg Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

250

255

260

ctg cac aac cac tac acg cag

Leu His Asn His Tyr Thr Gin

265 aa? agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 270 275 taatggatcc <210> 20 <211> 277 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: EMP-EMP-Fc <400> 20

871

881

Met Gly 1

Gly

Thr Tyr 5

Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

10

15

Lys

Pro

Gin

Gly 20

Gly Gly

Gly

Gly Gly Gly 25

Thr Tyr

Ser 30

Cys

His

Phe

Gly

Pro 35

Leu

Thr

Trp

Val

cys 40

Lys

Pro

Gin

Gly

Gly 45

Gly

Gly 50

Asp

Lys

Thr

His

Thr 55

cys

Pro

Cys

Pro 60

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu 65

Gly

Pro

Ser

Val 70

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro 75

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr 80'

Leu

Met

íle

Ser

Arg 85

Thr

Pro

Glu

Val

Thr 90

Cys

Val

Asp 95

Val

Ser

His

Glu

Asp 100

Pro

G1U

Val

Lys

Phe 105

Asn

Trp Tyr

Val

Asp 110

Gly

Val

Glu

Val

His 115

Asn

Ala Lys

Thr Lys 120

Pro

Arg

Glu

Gin 125

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr 130

Arg

Val

Ser

Val 135

Leu

Thr

Val

Leu

His 140

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn 145

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys 150

Cys

Lys

Val

Ser

Asn 155

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala 160

Pro

íle

Glu

Lys

Thr 165

íle

Ser

Lys

Ala

Lys 170

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu 175

Pro

Glň

Val

Tyr

Thr 180

Leu

Pro

Ser

Arg 185

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys 190

Asn

Gin

Val

Ser

Leu 195

Thr

Cys

Leu

Val

Lys 200

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser 205

Asp

íle

Ala

100

SK 287037 Β6

Val

Glu 210

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly 215

Gin

Pro

Glu Asn

Asn Tyr 220

Lys

Thr

Pro 225

Pro

val

Leu

Asp

Ser 230

Asp

Gly

Ser

Phe Phe 235

Leu Tyr

Ser

Lys

Leu 240

Thr

Val

Asp

Lys

Ser 245

Arg

Trp

Gin

Gly Asn 250

Val Phe

Ser

Cys 255

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr Thr

Gin Lys

Ser

Leu

Ser

260 265 270

Leu Ser Pro Gly Lys

275 <210> 21 <211>884 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-EMP-EMP 10 <220>

<221>CDS <222> (39)..(869) <400> 21 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac' aaa act eác Met Asp Lys Thr His aca 56

Thr

tgt cca cct

tgc Cys 10

cca gca cct gaa ctc ctg

ggg gga ccg tca gtt

ttc Phe

104

Cys Pro

Pro

Pro Ala Pro Glu Leu 15

Leu

Gly Gly

Pro Ser Val 20

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

152

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

25

30

35

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

agc

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

200

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

40

45

50

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

248

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

val

G1U

val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

55

60

65

70

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

296

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

šer

val

80 85

101

ctc Leu

a cc Thr

gtc ctg cac

cag gac Gin Asp

cgg ctg aat ggc aag gag tac aag

tgc Cys

344

Val Leu 90

His-

Trp

Leu 95

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr 100

Lys

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

392

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

105

110

115

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

cct

cca

440

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

120

125

130

tcc

cgg

gaf

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

488

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Ašn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

135

140

145

150

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

agc

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

536

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

11«

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

155

160

165

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

584

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

170

175

180

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

632

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

185

190

195

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

680

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

20Ô

205

210

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

728

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys.

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly Gly

215

220

225

230

ggt

ggc

gga

ggt

act

tac

tet

tgc

cac

ttc

ggc

cca

ctg

act

tgg

776

Gly Gly

Gly

Thr

Tyr

Ser

Cys

His

Phe

Gly

Pro

Leu

Thr

Trp

235

240

245

gtt

tgc

aaa

ccg

cag

ggt

ggc

ggt

acc

tat

tcc

824

Val

Cys

Lys

Pro

Gin

Gly

Gly Gly

Gly

Thr

Tyr

Ser

250

255

260

tgt

cat

ttt

ggc

ccg

ctg

acc

tgg

gta

tgt

aag

cca

caa

ggg

ggt-

869

Cya

His

Phe

Gly Pro

Leu

Thr

Trp

Val

Cys

Lys

Pro

Gin

Gly Gly

265 270 275 taatctcgag gatcc

884

102 <210> 22 <211> 277 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <223> Opis umelej sekvencie: Fc-EMP-EMP <400> 22

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn.

Trp Tyr Val

Asp Gly

Val

Glu

50

55

60

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

«5

70

75

80

Tyr Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

val

Leu

HiS

Gin

Aap

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

íle

Glu

Lys

Thr

íle

ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn 165

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn 170

Asn

Tyr

Lys Thr

Thr 175

Pro

val

Leu

Asp 180

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe 185

Phe

Leu

Tyr

Ser Lys 190

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser Cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His 210

Glu

Ala

Leu. His

Asn 215

His

Tyr

Thr

Gin

Lys 220

Ser Leu

Ser

Leu

Ser 225

Pro

Gly

Lys

Gly Gly 230

Gly

Gly 235

Thr

Tyr Ser

Cys

His 240

103

Phe Gly Pro Leu Thr Trp

Val Cys nys

245

Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly

250 255

Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

260

265

Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

270

Lys Pro Gin Gly Gly

275 <210> 23 <211>1545 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie:pAMG216 <400> 23 cgtaacgtat gaaaggctca tcctgagtag ggtggcgggc tgacggatgg aatatggacg ctttagaaat ggaaagtgac cttcgcatgc tatttgctat tcatacacgc taagcattcc ctgatgattt atatattcca ttattaaatt aaatatcaga gtaccatttt taattttatt tatccttacc attgacattt attgtttaac agtcgattaa ggttaacgcg ctcgaggatc tgctgccacc gggttttttg gcatggtctc gtcgaaagac gacaaatccg aggacgcccg cctttttgcg tcgtacttaa actttggcag cgtgcgctta ccacgctaaa atttattttt atgtaaaaat gaagccatta cgcttcttta attaatcggt agcgtcatca tttaaccata agtcatatca aattattctg tattgtttgt gattctaata ataagtacct tcgatttgat ttggaattcg cgcggaaaga gctgagcaat ctgaaaggag cccatgcgag tgggcctttc ccgggagcgg ccataaactg tttctacaaa cttttaaagt cggtttgttg ctacagccta cattcttttt cgataattae aaactatcta ttagcagtat attacatttg gaatgattgg taatattgcc gaatgaggat gataagcatt taagtgtcgt cgcaagtttt aattggattt gtaggatcgt tctagatttg agctcactag agaagaagaa aactagcata gaaccgctct agtagggaac gttttatctg atttgaacgt ccaggcatca ctcttttgtt atgggcaatc tattgagttt atatttttga ctcttttggt caactagaga tatagttgtc gaatagggaa gagatttttt agttagaata tccatttttt aaatgatcgc gattaatatc pggcatttat gcgtgttata ttgtcacact acaggtttac ttttaactaa tgtcgacctg gaagaaagcc accccttggg tcacgctctt tgccaggcat caaataaaac 60 ttgtttgtcg gtgaacgctc 120 tgcgaagcaa cggcccggag 180 aattaagcag aaggccatcc 240 tatttttcta aatacattca 300 aattgctcet gttaaaattg 360 catttgcgca ttggttaaat 420 aatatcccaa gagctttttc 480 taaatcgttg tttgatttat 540 aggaacaatt aatggtatgt 600 tttctctgaa tgtgcaaaac 660 actaaaccca gtgataagac 720 atttacagca ttgttttcaa 780 atctactatá ggatcatatt 840 agggtaatta tccagaattg 900 gagtaaataa tattcacaat 960 attattgctt ctacaggctt 1020 gtctttcata cccatctctt 1080 tatcattaaa acggtaatag 1140 attatatcgc ttgaaataca 1200 gcaagaaaat ggttcgttat 1260 ttaaaggagg aataacatat 1320 cagggtacca tggaagctta 1380 cgaaaggaag ctgagttggc 1440 gčctctaaac gggtcttgag 1500 cacgc

1545 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 24

104 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala

5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 25 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala

5 10 <210>26 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223>Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 15, Xaa=a spojovacia sekvencia z 1 až 20 aminokyselín <400> 26 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa íle

10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 15, Xaa= a spojovacia sekvencia z 1 až 20 aminokyselín <400> 27 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala Xaa íle

10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala

25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 9 disulfidová väzba so zvyškom 24 <220>

<223> V polohe 24 disulfidová väzba so zvyškom 9 <400> 28 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa íle

10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala

25

105 <210> 29 <211> 31 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> Bromacetylová skupina v polohe 16 naviazaná na vedľajší reťazec <400> 29 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys

10 15

Xaa íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 30 <210> 30 <211> 31 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> Polyetylénglykol v polohe 16 naviazaná na vedľajší reťazec <400> 30 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys

10 15

Xaa íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 30 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 9 je zvyšok 9 viazaný disulfidovou väzbou k oddelenej identickej sekvencií <400> 31 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa íle

10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 <210> 32 <211> 29 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 24 je zvyšok 9 viazaný disulfidovou väzbou k oddelenej identickej sekvencií <400> 32 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa íle

10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala

25

106 <210> 33 <211> 9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 33

Val Arg Asp Gin íle Xaa Xaa Xaa Leu

5 <210> 34 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 34

Thr Leu Arg Glu Trp Leu

5 <210> 35 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 35

Gly Arg Val Arg Asp Gin Val Ala Gly Trp

5 10 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 36

Gly Arg Val Lys Asp Gin íle Ala Gin Leu

5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 37

Gly Val Arg Asp Gin Val Ser Trp Ala Leu

5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

107 <223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 38

Glu Ser Val Arg, Glu Gin Val Met Lys Tyr

5 1G <210> 39 <211>10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 39

Ser Val Arg Ser Gin íle Ser Ala Ser Leu

5 10 <210> 40 <211>10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 40

Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met

5 10 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: INTEGRÍN - väzbový peptid <400> 41

Gly Val Arg Glu Val íle Val Met His Met Leu

5 10 <210> 42 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 42

Gly Arg Val Arg Asp Gin íle Trp Ala Ala Leu

5 10 <210> 43 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 43

Ala Gly Val Arg Asp Gin íle Leu íle Trp Leu

5 10

108

SK 287037 Β6 <210>44 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 44

Gly Arg Val Arg Asp Gin Ile Met Leu Ser Leu

5 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 45

Gly Arg Val Arg Asp Gin Ile Xaa Xaa Xaa Leu

5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 46

Cys Thr Leu Arg Gin Trp Leu Gin Gly Cys

5 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 47

Cys Thr Leu Gin Glu Phe Leu Glu Gly Cys

5 10 <210> 48 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 48

Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys

5 10 <210> 49 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

109 <223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 49

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys

5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400 50

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys

5 10 <210>51 <211> 13 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400> 51

Cys Thr Leu Arg Gin Trp Leu íle Leu Leu Gly Met Cys

5 10 <210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 52

Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gin Cys 1 5 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400 53

Cys Ser Leu Gin Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys

5 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400> 54

Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys

5 10

110 <210> 55 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 55

Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 56

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys

5 10 <210> 57 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 57

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys

5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 58

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys

5 10 <210> 59 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 59

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys

5 10 <210> 60 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

111 <223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 60

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 61 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400>61

Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Met

5 10 <210> 62 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 62

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala

5 10 <210> 63 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 63

Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys

5 10 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 64

Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met

5 10 <210> 65 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 65

Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys

5 10

112 <210>66 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 66

Cys Glu Gin Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys

5 10 <210> 67 <21I> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie; TPO mimetického peptidu <400> 67

Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys

5 10 <210> 68 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 68

Cys Leu Thr. Gly Pro Phe Val Thr Gin Trp Leu Tyr Glu Cys

5 10 <210> 69 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 69

Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys

5 10 <210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 70

Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys

5 10 <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

113 <223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 71

Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys

5 10 <210> 72 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 72

Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys

5 10 <210> 73 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 73

Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys

5 10 <210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 74

Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys

5 10 15 <210> 75 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 75

Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly

10 15 <210>76 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 76

114

Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp íle Ser Phe Cys 15 10 15

Gly Gly <210> 77 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 77

Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Glu Gly Arg Arg 15 10 15

Pro Lys Asn <210>78 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 78

Leu Ala íle Glu tíly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu His Gly Asn Gly

10 15

Arg Asp Thr <210>79 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 79

His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gin Val Ala

10 15

Thr Lys Lys <210> 80 <211>18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 80

Thr íle Lys. Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Lys Ser Arg Glu His

10 15

Thr Ser <210> 81 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 81

115 íle Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly

5 10 15

Ala Ser <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 82

Ser íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro 15 10 15

His Ser <210> 83 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 83

Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

5 10 <210> 84 <211> 28 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 84

Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa 15 10 15

Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> Spojovacia sekvencia z 1 až 20 aminokyselín v polohe 15 <400> 85

Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Xaa Tyr 1 5 10 15

Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

25 <210>86 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

116 <223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 15 viazaný prostredníctvom epsilon aminoskupiny k lysilu, ktorej je viazaný k oddelenej identickej sekvencii cez alfa aminoskupinu tejto sekvencie <400> 86

Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

5 10 <210> 87 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 87

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

10 15

Pro Gin Gly Gly <210> 88 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 88

Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

10 15

Pro Leu Gly Gly <210> 89 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 89

Gly Gly Val Tyr Ala Cys Are Met Gly Pro íle Thr Trp Val Cys Ser

10 15

Pro Leu Gly Gly <210> 90 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 90

Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro íle Thr Trp Val Cys Arg

10 15

Pro Gly Gly Gly

117 <210> 91 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 91

Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 15 10 15

Tyr Lys Gly Gly <210> 92 <211> 40 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 92

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 1015

Pro Gin Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr

2530

Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly

3540 <210> 93 <211>41 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 21 Xaa=a spojovaica sekvencia z 1 až 20 aminokyselín <400> 93

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 1015

Pro Gin Gly Gly Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu

2530

Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly

3540 <210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <400> 94

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

10 15

Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys <210> 95 <211> 46

118

SK 287037 Β6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <400> 95

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1015

Pro Gin Gly Gly Server Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly

2530

Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys

4045 <210> 96 <211> 47 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 24 Xaa-a spojovacia sekvencia z 1 až 20 aminokyselín <400> 96

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1015

Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe

2530

Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys

4045 <210> 97 <211> 22 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 22 viazaný prostredníctvom epsilon aminoskupiny k lysiln, ktorý je viazaný k oddelenej identickej sekvencií prostredníctvom alfa-aminoskupiny tejto sekvencie <400> 97

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

10 15

Pro Gin Gly Gly Ser Ser <210> 98 <211> 23 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> Biotín v polohe 23 viazaný prostredníctvom spojovníka k bočnému reťazcu <400> 98

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

10 15

Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys

119 <210> 99 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: G-CSF mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 4 disulfidovou väzbou viazaný zvyšok 4 oddelenej identickej sekvencie <400> 99

Glu Glu Asp Cys Lys

5 <210>100 <211> 5 <212>-PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: G-CSF mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 4 Xaa je izoterický etylénový medzerník viazaný k oddelenej identickej sekvencií <400> 100

Glu Glu Asp Xaa Lys

5 <210> 101 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: G-CSF mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok pyroglutámovej kyseliny <223> V polohe 4 Xaa je izoterický etylénový medzerník viazaný k oddelenej identickej sekvencií <400>101

Xaa Glu Asp Xaa Lys

5 <210> 102 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok kyseliny pikolinovej <220>

<223> V polohe Xaa je izotenciký etylénový medzerník viazaný k oddelenej identickej sekvencií <400> 102

Xaa Ser Asp Xaa Lys

5 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

120 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 6 Xaa=a znamená spojovaciu sekvenciu z 1 až 20 aminokyslín <400> 103

Glu Glu Asp Cys Lys Xaa Glu Glu Asp Cys Lys

5 10 <210> 104 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetického peptidu <220>

<223> V polohe 6 Xaa=a znamená spojovaciu sekvenciu z 1 až 20 aminokyselín <400> 104

Glu Glu Asp Xaa Lys Xaa Glu Glu Asp Xaa Lys

5 10 <210>105 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Antivírusový (HBV) peptid <400>105

Leu Leu Gly Arg Met Lys

5 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 106

Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 10 <210>107 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400>107

Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 10 <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

121 <223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 108

Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 10 <210> 109 <211>9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 109

Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 <210> 110 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400>110

Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 <210>111 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 111

Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr

5 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 112

Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr

5 <210>113 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 113

122

SK 287037 Β6

Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr

5 10 <210> 114 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400>114

Tyr Cys Ser Gin Ser Val Ser Asn Asp Cys Phe

5 10 <210> 115 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 115

Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr

5 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 116

Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gin Val Cys Tyr

5 10 <210> 117 <211>9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 117

Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gin Cys Tyr

5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 118

Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr

5 <210> 119 <211> 9

123

SK 287037 Β6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 119

Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr

5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213 > Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 120

Tyr Cys Trp Ser Gin Asn Leu Cys Tyr

5 <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 121

Tyr Cys Glu Leu Ser Gin Tyr Leu Cys Tyr

5 10 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 122

Tyr Cys Trp Ser Gin Asn Tyr Cys Tyr

5 <210> 123 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400>123

Tyr Cys Trp Ser Gin Tyr Leu Cys Tyr

5 <210>124 <211> 37 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-peptidový antagonista <400> 124

124

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa <210> 125 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: CTLA4-mimetický peptid <400> 125

Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys 15 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: CTLA4-mimetický peptid <400> 126

Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys 15 10 15 <210> 127 <211> 27 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C3B antagonista <400> 127

Ile Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His 15 10 15

Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala SeT Ala Ile

25 <210> 128 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C3B peptidový antagonista <400> 128

Ile Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr

5 10 <210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C3B peptidový antagonista <400> 129

125

Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Ala Cys

5 10 <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 130

Thr Phe Ser Asp Leu Trp

5 <210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 131

Gin Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210> 132 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 132

Gin Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <2I0> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 133

Gin Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210>134 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 134

Gin Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210> 135 <211>12

126 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400>135

Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn

5 10 <210> 136 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C3B antagonista <400> 136

Val Gin Asn Phe íle Asp Tyr Trp Thr Gin Gin Phe

5 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 137

Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe

5 10 <210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 138 íle Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val

10 15 <210> 139 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 139

Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr

10 15 <210> 140 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 140

127

Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His 15 10 15 <210> 141 <211>15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 141

Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His 15 10 15 <210> 142 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 142

Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu

5 10 <210> 143 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 143

Gin Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 144

Gin Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 145

Gin Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro

5 10 <210> 146 <211> 12

128

SK 287037 Β6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 146

Gin Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pre

5 10 <210> 147 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 147

Asp íle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys

5 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 148

Asp íle Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys íle Met Asn

5 10 <210> 149 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 149

Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gin

5 10 <210> 150 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 150

Gin íle Thr Trp Ala Gin Leu Trp Asn Met Met Lys

5 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400> 151

129

Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser

5 10 <210>152 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400>152

Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Tip Glu Met Met Ser

5 10 <210>153 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400>153

Glu íle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Glu Val Met Asn

5 10 <210> 154 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MDM/HDM peptidový antagonista <400>154

His Val Ser Trp Glu Gin Leu Trp Asp íle Met Asn

5 10 <210> 155 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400>155

His íle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Arg íle Met Thr

5 10 <210> 156 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 156

Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys

5 10 <210> 157 <211>18

130 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: selektín <400> 157

Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gin Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu 15 10 15

Ser Gin <210> 158 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: selektín <400> 158

His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gin Met Ser Pro

5 10 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 159

Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val

5 10 <210> 160 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: selektín <400>160

Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys

5 10 <210>161 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: selektín <400> 161

Asp Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys

5 10 <210> 162 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: selektín

131

SK 287037 Β6 <400> 162

Asp íle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys

5 10 <210> 163 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista selektínu <400> 163

Asp íle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys

5 10 <210>164 <211>13 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400>164

Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser

5 10 <210>165 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: kalmodulín <400>165

Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser

5 10 <210> 166 <211>13 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 166

Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser

5 10 <210>167 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400>167

Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser

5 10

132 <210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 168

Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gin íle Cys Gly Ser

5 10 <210>169 <211>13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 169

Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser

5 10 <210> 170 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 170

Ser Cys íle Arg Trp Gly Gin Asn Thr Phe Cys Gly Ser

5 10 <210>171 <211>13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 171

Ser Cys Trp Gin Trp Gly Asn Leu Lys íle Cys Gly Ser

5 10 <210>172 <211>13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400>172

Ser Cys Val Arg Trp Gly Gin Leu Ser íle Cys Gly Ser

5 10 <210> 173 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

133 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 173

Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala íle Leu Thr 15 10 15

Thr Met Leu Ala Lys <210> 174 <211>18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: kalmodulín <400> 174

Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe íle Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe 15 10 15

Lys Lys <210>175 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: kalmodulín <400>175

Arg Lys Trp Gin Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala íle Gly Arg Leu 15 10 15

Ser Ser <210> 176 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400>176 íle Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys íle Leu

5 10 <210>177 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 177

Lys íle Trp Ser íle Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu 15 10 15

Val Ala <210>178 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

134 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 178

Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu

5 10 <210> 179 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 179

Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys 15 10 15

Leu Leu <210> 180 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 180

Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu íle Lys Thr Leu Ser His Phe Ser

5 10 15

Val <210> 181 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 181

Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val íle Ser Thr Thr Tyr Phe Gly 15 10 15

Ser <210> 182 <211>17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400>182

Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe 15 10 15

Thr <210>183 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu

135 <400> 183

Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gin Leu Leu Asn Leu Met Lys Gin Met Asn 15 10 15

Asn <210>184 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista kalmodulínu <400> 184

Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu íle Lys

5 10 <210> 185 <211> 27 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 185

Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser

10 15

Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg

25 <210> 186 <211> 27 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 186

Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser

10 15

Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg

25 <210> 187 <211> 30 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400>187

Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala

10 15

Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg

25 30 <210>188 <211> 30 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

136 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400>188

Ser Ser Gin Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala 15 10 15

Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr íle His Ser Ser Ser Arg

25 30 <210>189 <211>31 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 189

Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gin Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala 15 10 15

Ala Thr Arg íle Gin Asp Leu Leu íle Ala Ser Arg Pro Ser Arg

25 30 <210> 190 <211> 31 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 190

Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gin Arg Ala Ala 15 10 15

Asp Ala Thr Arg Thr Ser íle Pro Pro Ser Leu Gin Asn Ser Arg

25 30 <210> 191 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 191

Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu íle Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser 15 10 15

Glu Lys <210> 192 <211> 22 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C4BP-viažuci peptid <400> 192

Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly íle Ala Gin Phe His íle 15 10 15

Asp Tyr Asn Asn Val Ser

137 <210>193 <211> 22 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C4BP-viažuci peptid <400> 193

Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala

10 15

Glu Gly Trp His Val Asn <210> 194 <211> 34 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C4BP-viažuci peptid <400> 194

Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala

10 15

Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His

25 30

Val Asn <210> 195 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: C4BP-viažuci peptid <400>195

Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser

5 10 <210>196 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400>196

Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gin Tyr Leu Trp Tyr

10 15

Thr <210> 197 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 197

Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala Phe

10 15

138 <210> 198 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: vinkulin viažuci peptid <400> 198

Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn 15 10 15

Arg <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 199

Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser 15 10 15

Tyr <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 200

Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys 15 10 15

Thr <210> 201 <211> 17 <2I2> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 201

Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu 15 10 15

His <210> 202 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 202

Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gin Thr íle 15 10 15

Phe

139

SK 287037 Β6 <210> 203 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 203

Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala 15 10 15

Met <210> 204 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 204

Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gin Leu Tyr Gin Phe Pro Leu Arg Leu Ser 15 10 15

Gly <210>205 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 205

Ala Glu íle Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala 15 10 15

Phe <210> 206 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 206

Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly 15 10 15

Ser <210> 207 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 207

Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg íle Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met

10 15

Ser

140 <210>208 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 208

Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser 15 10 15

Val <210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 209

Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His He Leu Leu 15 10 15

Thr <210> 210 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR antagonistický peptid <400>210

Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr 15 10 15

Glu <210> 211 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: UKR peptidový antagonista <400> 211

Ala Glu Ser Gin Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu 15 10 15

Arg <210> 212 <211>9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená V, L, 1, E, P, G. Y, M, T, alebo D <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená Y, W alebo F <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená E, F, V, W alebo Y <220>

141 <223> V polohe 5 Xaa znamená P alebo azetidin <220>

<223> V polohe 7 Xaa znamená S, A, V alebo L <220>

<223> V polohe 8, Xaa znamená M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I alebo E <220>

<223> V polohe 9, Xaa znamená E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q alebo P <400>212

Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210 213 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>213

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 214 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400 214

Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Glh Pro Tyr Ala Leu Pro íle Ser 15 10 15

Gly Leu <210 215 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400 215

Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>216 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>216

Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu

142 <210>217 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>217

Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 218 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>218

Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>219

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210>220 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 220

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin His Tyr

5 10 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220 <223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400>221

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10

143 <210> 222 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 na N-konci prípadne acetilovaný <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 222

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 223 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 11 Xaa=azetidín <400> 223

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 224

Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 225 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 225

Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 226 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista

144 <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 226

Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 227

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 na N-konci prípadne acetilovaný <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 228

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>229 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 produkt „MeGly” <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 229

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210>230 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223 > V polohe 6 Xaa=MeGly <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín

145 <400 230

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 231 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 231

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr

5 10 <210> 232 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 232

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 233

Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210> 234 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 5 Xaa=kyselina pipekolínová <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 234

Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 235 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

146 <223> V polohe 5 Xaa=kyselina pipekolínová <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 235

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 236 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 Xaa=Aib <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 236

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 237 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 5 Xaa=MeGly <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 237

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 238 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 11 je na C-konci pridaná aminokyselina <400> 238

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210> 239 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 11 je na C-konci pridaná aminokyselina <400> 239

147

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin His Tyr

5 10 <210> 240 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 je na C-konci pridaná aminoskupina <400> 240

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 241 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 na N-konci prípadne acetylovaný <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 je na C-konci pridaná aminoskupina <400>241

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 242 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 8 Xaa znamená fosfotyrozylový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <220>

<223 > V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 242

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 243 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok

148 <220>

<223> V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 243

Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 244 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 244

Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Tip Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 245 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 245

Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 246 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 246

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 na N-konci acetylovaný

149 <220 <223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 aminoskupina pridaná k C-koncu <400> 247

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>248 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 248

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210 249 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220 <223> V polohe 6 Xaa znamená sarkozinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> v polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 249

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 250 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 250

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr

5 10 <150> 251 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

150 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400>251

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220 <223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 252

Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr

5 10 <210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <151>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 253

Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 254 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok pipekolinovej kyseliny <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220 <223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 254

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>255 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

151

SK 287037 Β6 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 Xaa=kyselina pipekolínová <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 255

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 5 Xaa=MeGly <220>

<223> V polohe 10 Xaa-azetidín <400> 256

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: integrin viažuci peptid <400> 257

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210>258 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená 1-naftylalanínový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaaznamená azetidínový zvyšok <220>

<223 > V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 258

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210>259 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista

152 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 259

Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná ammoskupina <400> 260

Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213 > Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 261

Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 262 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 na C-konci pridaná aminoskupina <400> 262

Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 263 <211> 4

153 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 263

Thr Lys Pro Arg <210>264 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 264

Arg Lys Ser Ser Lys

5 <210> 265 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>265

Arg Lys Gin Asp Lys

5 <210> 266 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 266

Asn Arg Lys Gin Asp Lys

5 <210> 267 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400 267

Arg Lys Gin Asp Lys Arg

5 <210> 268 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 268

154

Glu Asn Arg Lys Gin Asp Lys Arg Phe

5 <210> 269 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 269

Val Thr Lys Phe Tyr Phe

5 <210>270 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 270

Val Thr Lys Phe Tyr

5 <210>271 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400>271

Val Thr Asp Phe Tyr

5 <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 peptidový antagonista <400> 272

Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro íle Leu Pro Val Thr

10 15

Arg <210>273 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 273

Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg

10 15

Thr

155 <210>274 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 274

Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15

Pro Met Ser Ser <210> 275 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 275

Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15

Pro Met Ser Ser <210> 276 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 276

Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 15 10 15

Trp Ser Met Ala <210> 277 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 277

Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 15 10 15

Trp Ser Met Ala <210>278 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový inhibítor preteázy MCA/MCP <400> 278

156

SK 287037 Β6

Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Thr He Pro Gly Ser 15 10 15

Ala Lys His Gly <210> 279 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: ANTI-HBV peptid <400> 279

Leu Leu Gly Arg Met Lys

5 <210>280 <211> 8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: ANTI-HBV peptid <400> 280

Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly

5 <210> 281 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: ANTI-HBV peptid <400> 281

Leu Asp Pro Ala Phe Arg

5 <210> 282 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 282

Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 283

Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro

5

157 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MSH3 antagonista <400> 284

Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 285

Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 286

Arg Pro Leu Pro íle Pro Pro

5 <210>287 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Antagonisty žírnych buniek/preteázovej inhibitor žírnej bunky <400> 287

Arg Pro Leu Pro íle Pro Pro

5 <210 288 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400 288

Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro

5 <210>289 <211>7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

158 <223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 289

Arg Gin Leu Pro Pro Thr Pro

5 <210> 290 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 290

Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro

5 <210>291 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 291

Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro

5 <210>292 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 292

Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 293 <211>7 <212>PRT <213 > Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 293

Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro

5 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 294

Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro

5

159 <210> 295 <211>7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 295

Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr

5 <210>296 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400 296

Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro

5 <210>297 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 297

Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro

5 <210> 298 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 298

Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro

5 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 299

Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro

5 <210>300 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

160

SK 287037 Β6 <223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 300

Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro

5 <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 301

Arg Pro Leu Pro Met íle Pro

5 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 302

Arg Pro Leu Pro Leu íle Pro

5 <210> 303 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 303

Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro

5 <210>304 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 304

Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 305

Arg Pro Gin Pro Pro Pro Pro

5

161

SK 287037 Β6 <210> 306 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 306

Arg Gin Leu Pro íle Pro Pro

5 <210> 307 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 307

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro

5 10 <210> 308 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 308

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro íle Pro Xaa Xaa

5 10 <210> 309 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 309

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa

5 10 <210 310 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400>310

Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro

5 10 <210> 311 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

162 <223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 311

Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pto Pro Leu Pro Pro Pro

5 10 <210> 312 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 312

Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro íle Pro Xaa Xaa

5 10 <210> 313 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400>313

Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa

5 10 <210> 314 <211>10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400>314

Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro

5 10 <210>315 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <400>315

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro

5 10 <210>316 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok aromatickej aminokyseliny

163 <220>

<223 > V polohe 9 Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <400>316

Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa Pro

5 10 <210> 317 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok zásaditej aminokyseliny <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <400> 317

Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu

5 10 <210 318 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <220 <223> V polohe 6 Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <220>

<223> V polohe 8 Xaa znamená zvyšok zásaditej aminokyseliny <400>318

Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro

5 10 <210> 319 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400>319

Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu

5 10 <210 320 <211>7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223 > V polohách 1, 3 a 6, Xaa znamená zvyšok alifatickej aminokyseliny <400> 320

164

Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys

5 <210> 321 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok zásaditej aminokyseliny <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená zvyšok aromatickej aminokyseliny <400>321

Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro

5 10 <210>322 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: inhibítor agregácie krvných doštičiek <400> 322

Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys

5 <210>323 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SRC antagonista <400> 323

Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro

5 <210> 324 <211>6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SRC antagonista <400> 324

Pro Pro Val Pro Pro Arg

5 <210> 325 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: protirakovinový peptid <400> 325

165

Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa

5 10 <210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400> 326

Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gin Leu Ser 15 10 15

Arg Asp Cys Asp <210>327 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400> 327

Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly 15 10 15

Asp Phe Ala Trp <210> 328 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400> 328

Lys Arg Arg Gin Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg 15 10 15

Leu Ile Phe Ser <210> 329 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: SH3 antagonista <400> 329

Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser 15 10 15

Lys Arg Lys Pro <210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

166 <223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400 330

Arg Arg Leu íle Phe

5 <210 331 <211> 36 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400> 331

Lys Arg Arg Gin Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg

10 15

Leu íle Phe Ser Arg Gin lle Lys íle Trp Phe Gin Asn Arg Arg Met

25 30

Lys Trp Lys Lys <210> 332 <211> 24 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pl6-mimetický peptid <400 332

Lys Arg Arg Leu íle Phe Ser Lys Arg Gin íle Lys íle Trp Phe Gin

10 15

Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys <210> 333 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: polyglycinový spojovník <400> 333

Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly

5 <210> 334 <211> 8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: polyglycinový spojovník <400> 334

Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly

5 <210> 335 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

167 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: polyglycínový spojovník <400> 335

Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly

5 <210> 336 <211> 5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: FC PCR primér <400> 336

Gly Pro Asn Gly Gly

5 <210>337 <211> 42 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 337

Phe Gly Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg. Gin Trp Leu 15 1015

Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro 20 2530

Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

3540 <210> 338 <211> 42 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 338 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 1015

Gly Gly Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 2530

Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Phe

3540 <210> 339 <211> 50 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 339

Phe Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro 15 10 15

Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly

25 30

168

Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin 35 40 45

Gly Gly <210>340 <211> 50 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 340

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 1015

Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 20 2530

Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 4045

Gly Phe <210> 341 <211> 28 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetické pepetidy <400>341 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala íle Glu 15 10 15

Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 <210> 342 <211> 29 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 342 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly íle 15 10 15

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 <210> 343 <211> 30 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 343 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 30

169

SK 287037 Β6 <210>344 <211> 31 <212> PRT <213 > Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 344 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly

10 15

Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 30 <210> 345 <211> 32 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO-mimetická <400> 345 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly

10 15

Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala

25 30 <210>346 <211> 33 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400>476

Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys

5 10 <210> 477 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatm-mimetický peptid <400> 477

Asp Arg Met Pro Cys Xrg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10 15 <210> 478 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatin-mimetický peptid <400> 478

Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

5 10

170 <210479 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 479

Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

5 10 <210> 480 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 480

Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

10 15 <210> 481 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400>481

Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys

10 15 <210> 482 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 482

Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys

5 10 <210 483 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400>483

Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

10 15 <210> 484 <211> 14 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

171

SK 287037 Β6 <223> Opis umelej sekvencie: Fe-TMP <400> 484

Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

5 10 <210> 485 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 485

Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys

5 10 <210> 486 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimeticky peptid <400> 486

Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

10 15

Lys <210> 487 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400>487

Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys

10 15 <210> 488 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 488

Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys

5 10 <210> 489 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-númetický peptid <400> 489

172

Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

10 15 <210> 490 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie; somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 490

Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

5 10 <210> 491 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 491

Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

5 10 <210> 492 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 492

Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 15

Lys <210> 493 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 493

Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 15 10 15 <210> 494 <211> 13 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 494

Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys

5 10

173 <210> 495 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 495

Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 15 <210> 496 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatm-mimetický peptid <400> 496

Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

5 10 <210> 497 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: somatostatín/kortistatín-mimetický peptid <400> 497

Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys

5 10 <210> 498 <211> 25 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: CAP37 mimetický/LPS spojovací peptid <400> 498

Asn Gin Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe 15 10 15

Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gin

25 <210> 499 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: CAP37 mimetický/LPS spojovací peptid <400> 499

Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr 15 10 15

Ala Ala Ser Cys

174 <210> 500 <211>27 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: CAP37 mimetický/LPS spojovací peptid <400> 500

Gly Thr Arg Cys Gin Val Ala Gly Trp Gly Ser Gin Arg Ser Gly Gly 15 10 15

Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val

25 <210> 501 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF-peptidový antagonista <400> 501

Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp 15 10 15

Glu íle <210>502 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF-peptidový antagonista <400> 502

Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr 15 10 15

Val Lys <210>503 <211>33 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: antipatogenický peptid <400> 503

Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15

Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gin

25 30

Gin <210> 504 <211> 33 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: antipatogenický peptid <220>

<223> V polohách 7, 18 a 19, D aminokyselinový zvyšok <400> 504

175

Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15

Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gin 20 25 30

Glu <210> 505 <211> 22 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: antipatogenický peptid <220>

<223> V polohách 18 a 19 D aminokyselinový zvyšok <400> 505

Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15

Thr Leu Leu Ser Ala Val <210> 506 <211> 22 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 7, 18 a 19 D aminokyseliný zvyšok <400> 506

Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15

Thr Leu Leu Ser Ala Val <210> 507 <211> 23 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 8, 19 a 20 D aminokyselinový zvyšok <400> 507

Lys Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu Phe 15 10 15

Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val <210> 508 <211> 24 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 9, 20 a 21 D aminokyselinový zvyšok <400> 508

176

SK 287037 Β6

Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu 15 10 15

Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val <210> 509 <211> 24 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 9, 20 a 21 D aminokyselinový zvyšok <400> 509

Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro Leu 15 10 15

Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val <210> 510 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe7 D aminokyselinový zvyšok <400> 510

Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser

5 10 <210> 511 <211> 26 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>511

Gly íle Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 15 10 15 íle Ser Trp íle Lys Are Lys Arg Gin Gin

25 <210 512 <211> 26 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220 <223> V polohách 5, 8, 17 a 23 D aminokyselinový zvyšok <400 512

Gly íle Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 15 10 15 íle Ser Trp íle Lys Arg Lys Arg Gin Gin

25

177 <210> 513 <211> 26 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 5, 8, 17 a 23 D aminokyselinový zvyšok <400> 513

25 <210> 514 <211> 22 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 5, 8, 17 a 21 D aminokyselinový zvyšok <400>514

Gly íle Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 15 10 15 íle Ser Trp íle Lys Arg <210> 515 <211>19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 2, 5, 14 a 18 D aminokyselinový zvyšok <400> 515

Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu íle Ser Trp 15 10 15 íle Lys Arg <210> 516 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 3,4, 8 a 10 D aminokyselinový zvyšok <400>516

Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys

5 10 <210> 517 <211> 12 <212>PRT

178 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 3,4, 8 a 10 D aminokyselinový zvyšok <400>517

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 518 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 3, 4, 8 a 10 D aminokyselinový zvyšok <400> 518

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 519 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>519

Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys

5 10 <210> 520 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 520

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 521 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>521

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210>522 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia

179 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VTP mimetický peptid <400> 522

Lys Leu Leu Leu Leu Lys

5 <210> 523 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 523

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys

5 <210>524 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 524

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 525 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 525

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 526 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 526

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210> 527 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 527

180

Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys

5 10 <210> 528 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 528

Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys

5 10 <210>529 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 529

Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys

5 10 <210> 530 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 530

Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys

5 10 <210> 531 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 531

Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys

5 10 <210> 532 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 532

Lys Leu íle Leu Lys Leu

5 <210> 533 <211> 6

181 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 533

Lys Val Leu His Leu Leu

5 <210> 534 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>534

Leu Lys Leu Arg Leu Leu

5 <210> 535 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 535

Lys Pro Leu His Leu Leu

5 <210>536 <211>8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 536

Lys Leu íle Leu Lys Leu Val Arg

5 <210> 537 <211>8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 537

Lys Val Phe His Leu Leu His Leu

5 <210> 538 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 538

182

His Lys Phe Arg íle Leu Lys Leu

5 <210> 539 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 539

Lys Pro Phe His íle Leu His Leu

5 <210> 540 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 540

Lys íle íle íle Lys íle Lys íle Lys íle íle Lys

5 10 <210> 541 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>541

Lys íle íle íle Lys íle Lys íle Lys íle íle Lys

5 10 <210>542 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 542

Lys íle íle íle Lys íle Lys íle Lys íle íle Lys

5 10 <210> 543 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 543

Lys íle Pro íle Lys íle Lys íle Lys íle Pro Lys

5 10 <210> 544 <211> 12

183 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 544

Lys íle Pro Ile Lys Ile Lys íle Lys Ile Val Lys

5 10 <210> 545 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 545

Arg Ile íle Ile Arg Ile Arg íle Arg Ile Ile Arg

5 10 <210> 546 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 546

Arg Ile íle Ile Arg Ile Arg íle Arg Ile Ile Arg

5 10 <210> 547 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 547

Arg Ile Ile íle Arg Ile Arg Ile Arg Ile íle Arg

5 10 <210> 548 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 548

Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg

5 10 <210> 549 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 549

184

Arg íle íle Val Arg íle Arg Leu Arg íle íle Arg

5 10 <210>550 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 550

Arg lle Gly íle Arg Leu Arg Val Arg íle íle Arg

5 10 <210> 551 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>551

Lys íle Val íle Arg íle Arg íle Arg Leu íle Arg

5 10 <210>552 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 552

Arg íle Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe íle Lys

5 10 <210> 553 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 553

Lys íle Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg íle íle Arg

5 10 <210> 554 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 554

Lys Lys íle Gly Trp Leu íle lle Arg Val Arg Arg

5 10 <210> 555 <211> 14

185 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>555

Arg íle Val íle Arg Tie Arg íle Arg Leu íle Arg íle Arg

5 10 <210 556 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 556

Arg íle íle Val Arg íle Arg Leu Arg íle íle Arg Val Arg

5 10 <210> 557 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 557

Arg íle Gly íle Arg Leu Arg Val Arg íle íle Arg Arg Val

5 10 <210> 558 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 558

Lys íle Val íle Arg íle Arg Ala Arg Leu íle Arg íle Arg íle Arg

10 15 <210> 559 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 559

Arg íle íle Val Lys íle Arg Leu Arg íle íle Lys Lys íle Arg Leu

10 15 <210> 560 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 560

186

Lys íle Gly íle Lys Ala Arg Val Arg íle íle Arg Val Lys íle íle 15 10 15 <210> 561 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 561

Arg íle íle Val His íle Arg Leu Arg íle íle His His íle Arg Leu 15 10 15 <210> 562 <211>16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 562

His íle Gly íle Lys Ala His Val Arg íle íle Arg Val His íle íle 15 10 15 <210>563 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 563

Arg íle Tyr Val Lys íle His Leu Arg Tyr íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 <210> 564 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 564

Lys íle Gly His Lys Ala Arg Val His íle íle Arg Tyr Lys íle íle 15 10 15 <210> 565 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 565

Arg Íle Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 <210> 566 <211> 16

187 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 566

Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His íle íle Arg Tyr Lys íle íle 15 10 15 <210 567 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 567

Lys íle Val íle Arg íle Arg íle Arg Leu íle Arg íle Arg íle Arg 15 10 15

Lys íle Val <210 568 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 568

Arg íle íle Val Lys He Arg Leu Arg íle íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 íle Lys Lys <210> 569 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 569

Lys íle Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg íle íle Arg Val Lys Ue Gly 15 10 15

Arg Leu Arg <210> 570 <211> 25 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 570

Lys íle Val íle Arg íle Arg íle Arg Leu íle Arg íle Arg íle Arg 15 10 15

Lys íle Val Lys Val Lys Arg íle Arg

25 <210> 571 <211> 26

188 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 571

Arg Phe Ala Val Lys íle Arg Leu Arg íle íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 íle Lys Lys íle Arg Lys Arg Val íle Lys

25 <210>572 <211> 30 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 572

Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg íle íle Arg Val Lys íle Gly 15 10 15

Arg Leu Arg Lys íle Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg íle Lys

25 30 <210>573 <211>16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 573

Arg íle Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 <210> 574 <211> 16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 574

Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His íle íle Arg Tyr Lys íle íle 15 10 15 <210>575 <2U> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 575

Lys íle Val íle Arg íle Arg íle Arg Leu íle Arg íle Arg íle Arg 15 10 15

Lys íle Val <210> 576 <211> 19

189

SK 287037 Β6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 576

Arg íle íle Val Lys íle Arg Leu Arg íle íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 íle Lys Lys <210> 577 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 577

Arg íle Tyr Val Ser Lys íle Ser íle Tyr íle Lys Lys íle Arg Leu 15 10 15 <210> 578 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 578

Lys íle Val íle Phe Thr Arg íle Arg Leu Thr Ser íle Arg íle Arg 15 10 15

Ser íle Val <210> 579 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 579

Lys Pro íle His Lys Ala Arg Pro Thr íle íle Arg Tyr Lys Met íle 15 10 15 <210> 580 <211> 26 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 disulfidová väzba s polohou 26 <220>

<223> V polohe 26 disulfidová väzba s polohou 1 <400> 580

Xaa Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu íle Pro Lys íle íle Ser Ser Pro 15 10 15

Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

25

190 <210> 581 <211> 26 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 581

Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro 15 10 15

Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

25 <210>582 <211> 27 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 582

Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser 15 10 15

Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys

25 <210> 583 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 disulfidová väzba k polohe 17 <220>

<223> V polohe 17 disulfidová väzba k polohe 1 <400> 583

Xaa Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 15 10 15

Cys <210> 584 <211> 19 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 disulfidová väzba k polohe 19 <220>

<223> V polohe 19 disulfidová väzba k polohe 1 <400> 584

Xaa Cys Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys 15 10 15

Ile Ile Cys <210> 585 <211>29

191

SK 287037 Β6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223 > V polohe 1 disulfidová väzba k polohe 29 <220>

<223> V polohe 29 disulfidová väzba k polohe 1 <400> 585

Xaa Cys Arg Phe Ala Val Lys íle Arg Leu Arg lle íle Lys Lys íle

10 15

Arg Leu íle Lys Lys íle Arg Lys Arg Val íle Lys Cys

25 <210> 586 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 586

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys

5 10 <210> 587 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 587

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys

5 10 <210>588 <211>13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 588

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys

5 10 <210>589 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 589

Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys

5 10

192 <210> 590 <211> 28 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 590

His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gin

10 15

Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle Leu Asn

25 <210>591 <211> 31 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 591

Asn Leu Glu His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu

10 15

Arg Lys Gin Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle Leu Asn

25 30 <210> 592 <211>4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 Xaa chýba alebo znamená ala, val, ala-val, val-ala, L-lys, D-lys, ala-lys, val-lys, ala-val-lys, val-ala-lys, alebo omitínový zvyšok <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená L-lys, D-lys alebo omitínový zvyšok <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená L-tyr, D-tyr, phe, trp alebo p-amino-fenylalanínový zvyšok <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok hydrofóbnej aminokyseliny (X5), X5-leu, X5-norleucyl, X5-D-ala,

X5-asn-ser, X5-asn-ser-ile, X5-asn-ser-tyr, X5-asn-ser-ile-leu, X5-asn-ser-tyr-leu, <220>

<223> alebo X5-asn-ser-tyr-leu-asn <400> 592

Xaa Xaa Xaa Xaa <210>593 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 Xaa chýba alebo je hydrofóbny alifatický zvyšok (X5), X5-asn, tyr-X5, lys-X5, lyx-S5-asn, lys-tyr-X5, lys-tyr-X5-as, lys -lys-tyr-X5, lys -lys-tyr-X5'-asn, val-lys-lys-tyr-X5, <220>

<223> val-ala-lys-lys-tyr-X5-asn, alebo ala-val-lys-lys-tyr-X5-asn

193 <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená ile alebo tyr <400> 593

Xaa Ser Xaa Leu Asn

5 <210> 594 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 1 a 6 Xaa znamenajú aminokyseliny zvyšky viazané medzi reťazcami, v ktorých spojovacia skupina bočného reťazca je (CH2)m-Z-(CH2)n, kde Z znamená -CONH-, -NHCO-, -S-S-, -S(CH2)tCO-NH alebo -NH-CO(CH2)tS-; m je 1 alebo 2 <220>

<223> keď Z je -NH-CO- alebo -NH-CO(CH2) tS-; n je 1 alebo 2 keď Z je -NH-CO-, -S-S- alebo -NH-CO(CH2)tS, alebo n je 2, 3 alebo 4, keď Z je -CONH- alebo -S(CH2)tCO-NH<220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok hydrofóbnej alifatickej aminokyseliny <220>

<223> V polohe 7 Xaa je kovalentná väzba alebo Asn, Ser, He, Tyr, Leu, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile, Asn-Ser-Tyr, Asn-Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tyr-Leu, Asn-Ser-Ile-Leu-Asn alebo Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn <400> 594

Xaa Lys Lys Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210 595 <211>4 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 595

Lys Lys Tyr Leu <210> 596 <211> 5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 596

Asn Ser Ile Leu Asn

5 <210> 597 <211>4 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>597

194

Lys Lys Tyr Leu <210> 598 <211>4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 4 D aminokyselinový zvyšok <400> 598

Lys Lys Tyr Ala <210> 599 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 599

Ala Val Lys Lys Tyr Leu

5 <210>600 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 600

Asn Set íle Leu Asn

5 <210> 601 <211>4 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 601

Lys Lys Tyr Val <210>602 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená zvyšok kyseliny laurovej <400> 602

195

Ser íle Xaa Asn <210> 603 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok norleucínu <400> 603

Lys Lys Tyr Leu Xaa

5 <210> 604 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 604

Asn Ser Tyr Leu Asn

5 <210> 605 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 605

Asn Ser íle Tyr Asn

5 <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 606

Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser íle Leu Asn

5 10 <210> 607 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok kyseliny laurovej <400> 607

196

Xaa Lys Lys Tyr Leu

5 <210>608 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená zvyšok kyseliny kapronovej <400> 608

Xaa Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 609 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223 > V polohe 4 Xaa znamená zvyšok norleucinu <400> 609

Lys Lys Tyr Xaa <210> 610 <211> 5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 610

Val Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>611

Leu Asn Ser Ile Leu Asn

5 <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>612

197

Tyr Leu Asn Ser íle Leu Asn

5 <210 613 <211> 5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>613

Lys Lys Tyr Leu Asn

5 <210> 614 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 614

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser

5 <210 615 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 615

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle

5 <210> 616 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 616

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle Leu

5 <210> 617 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 617

Lys Lys Tyr Leu <210 618 <211>5

198 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 618

Lys Lys Tyr Asp Ala

5 <210> 619 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>619

Ala Val Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 620 <211> 5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 620

Asn Ser íle Leu Asn

5 <210> 621 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 621

Lys Lys Tyr Val <210> 622 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená zvyšok kyseliny laurovej <400> 622

Ser íle Xaa Asn <210> 623 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

199 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400623

Asn Ser Tyr Leu Asn

5 <210> 624 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 624

Asn Ser íle Tyr Asn

5 <210> 625 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok norleucínu <400> 625

Lys Lys Tyr Leu Xaa

5 <210> 626 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 626

Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser íle Leu Asn

5 10 <210> 627 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 627

Lys Lys Tyr Leu <210> 628 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 628

200

SK 287037 Β6

Lys Lys Tyr Asp Ala

5 <210>629 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 629

Ala Val Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 630 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 630

Asn Ser íle Leu Asn

5 <210> 631 <211> 4 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 631

Lys Lys Tyr Val <210> 632 <211>4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená zvyšok kyseliny laurovej <400> 632

Ser íle Xaa Asn <210>633 <211> 6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 633

Leu Ala Lys Lys Tyr Leu

5

201 <210> 634 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 634

Cys Ala Pro Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 635 <211> 4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok norleucínu <400> 635

Lys Lys Tyr Xaa <210> 636 <211> 5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 636

Val Lys Lys Tyr Leu

5 <210> 637 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 637

Leu Asn Ser Ile Leu Asn

5 <210>638 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 638

Tyr Leu Asn Ser íle Leu Asn

5 <210> 639 <211>5 <212> PRT

202 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok norleucínu <400> 639

Lys Lys Tyr Leu Xaa

5 <210> 640 <211> 5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 640

Lys Lys Tyr Leu Asn

5 <210 641 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>641

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser

5 <2I0> 642 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400 642

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle

5 <210 643 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 643

Lys Lys Tyr Leu Asn Ser íle Leu

5 <210>644 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid

203 <400> 644

Lys Lys. Lys Tyr Leu Asp

5 <210>645 <211> 7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 1, 6 disulfidová priečna väzba <400> 645

Xaa Cys Lys Lys Tyr Leu Cys

5 <210> 646 <211>6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohách 1, 6 priečne viazaný s S-CH2-CO <400> 646

Cys Lys Lys Tyr Leu Lys

5 <210> 647 <211>4 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <220>

<223> V polohe 4 D aminokyselinový zvyšok <400> 647

Lys Lys Tyr Ala <210>648 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 648

Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp

5 <210>649 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

204 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 649

Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp

5 <210> 650 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 650

Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr íle

5 10 <210> 651 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400>651

Phe Trp Gly Asn Asp Gly íle Trp Leu Glu Ser Gly

5 10 <210> 652 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 652

Asp Trp Asp Gin Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala

5 10 <210> 653 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 653

Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu

5 10 <210> 654 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 654

Ser Gly Met Trp Ser His Tyr Gly íle Trp Met Gly

5 10

205 <210> 655 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 655

Gly Gly Arg Trp Asp Gin Ala Gly Leu Trp Val Ala

5 10 <210> 656 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 656

Lys Leu Trp Ser Glu Gin Gly íle Trp Met Gly Glu

5 10 <210> 657 <2U> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 657

Cys Trp Ser Met His Gly Leu Trp Leu Cys

5 10 <210> 658 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 658

Gly Cys Trp Asp Asn Thr Gly íle Trp Val Pro Cys

5 10 <210> 659 <211>10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 659

Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Tyr

5 10 <210> 660 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

206 <223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 660

Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp íle

5 10 <210> 661 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 661

Lys Trp Asp Asp Arg Gly Leu Trp Met His

5 10 <210> 662 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 662

Gin Ala Trp Asn Glu Arg Gly Leu Trp Thr

5 10 <210>663 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 663

Gin Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala

5 10 <210>664 <211> 9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 664

Trp Asn Val His Gly íle Trp Gin Glu

5 <210>665 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 665

Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu

5 10

207 <210> 666 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 666

Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala

5 10 <210> 667 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 667

Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp íle Glu

5 10 <210> 668 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 668

Glu Trp Thr Asp Asn Gly Leu Trp Ala Leu

5 10 <210> 669 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 669

Ser Trp Asp Glu Lys Gly Leu Trp Ser Ala

5 10 <210> 670 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VIP mimetický peptid <400> 670

Ser Trp Asp Ser Ser Gly Leu Trp Met Asp

5 10 <210> 671 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

208 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 671

Ser His Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin

5 10 <210> 672 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 672

Thr Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Thr

5 10 <210> 673 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 673

Arg Gly Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser

5 10 <210> 674 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 674

Val His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210> 675 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 675

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210> 676 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 676

Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser

5 10

209 <210> 677 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 677

Asn Met Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Thr

5 10 <210> 678 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 678

Ser Val Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210> 679 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 679

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 680 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 680

Thr Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Arg

5 10 <210> 681 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 681

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 682 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

210 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 682

Ser Pro Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser íle Gin íle

5 10 <210> 683 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 683

Trp íle Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser

5 10 <210> 684 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 684

Ser Leu íle Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Met

5 10 <210> 685 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 685

Thr Arg Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>686 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 686

Arg Cys Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210> 687 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 687

Met Arg Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Asn

5 10

211 <210> 688 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 688

Lys íle Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210>689 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 689

Arg His Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 690 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 690

Ala Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Glu Gin íle

5 10 <210> 691 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>691

Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser

5 10 <210>692 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 692

Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu

5 10 <210> 693 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

212 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 693

Gin Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 694 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 694

Asp Leu Arg Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Val

5 10 <210> 695 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 695

Glu Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Leu

5 10 <210>696 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 696

Asp Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Trp

5 10 <210> 697 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 697

Asn Gly Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Phe Gin Val

5 10 <210> 698 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 698

Glu Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser íle Gin Arg

5 10

213 <210> 699 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 699

Glu Leu Met Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Glu

5 10 <210> 700 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 700

Asn Leu Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Met Gin Asp

5 10 <210> 701 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 701

Gly Tyr Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 702 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 702

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>703 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 703

Leu Ser Glu Gin Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>704 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

214 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 704

Gly Gly Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>705 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 705

Val Gly Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 706 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 706

Val His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>707 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 707

Gin Ala Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>708 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 708

Val His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr

5 10 <210> 709 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 709

Arg Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10

215 <210> 710 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>710

Thr Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 711 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 711

Gly Arg íle Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 712 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 712

Gly Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 713 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 713

Ala Arg Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 714 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>714

Ala Arg Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met

5 10 <210> 715 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

216 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 715

Arg Leu Met Phe Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 716 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 716

Glu Ser Met Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 717 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 717

His Phe Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val His Met

5 10 <210> 718 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>718

Ala Arg Phe Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 719 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 719

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Pro íle Tyr

5 10 <210> 720 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 720

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Tyr Gin Thr

5 10

217

SK 287037 Β6 <210> 721 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 721

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Pro íle

5 10 <210> 722 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 722

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ala

5 10 <210> 723 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 723

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lys Gly Leu

5 10 <210> 724 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 724

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Gin Gly Leu

5 10 <210> 725 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 725

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Met Pro Leu

5 10 <210> 726 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

218 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 726

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ala

5 10 <210> 727 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 727

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Leu Gly Leu

5 10 <210> 728 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 728

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Arg Glu Leu

5 10 <210> 729 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 729

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Arg Gin Pro

5 10 <210>730 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 730

Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Phe Val Gin Pro

5 10 <210> 731 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 731

Glu Tyr Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10

219 <210> 732 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 732 íle Pro Glu Tyx Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 733 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 733

Ser Arg íle Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 734 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 734

Asp Pro Leu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 735 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 735

Ser Arg Gin Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 736 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 736 íle Arg Ser Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 737 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 737

Arg Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>738 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 738

Arg Leu Leu Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 739 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 739

Glu Tyr Arg Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 740 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 740

Asp Ala Tyr Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 741 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 741

Trp Ser Gly Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 742 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 742

Asn íle Glu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10

221 <210>743 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 743

Thr Arg Asp Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 744 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 744

Asp Ser Ser Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 745 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 745 íle Gly Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>746 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 746

Asn Leu Arg Trp Asp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 747 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 747

Leu Pro Glu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

222

SK 287037 Β6 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 748

Asp Ser Tyr Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 749 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 749

Arg Ser Gin Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 750 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 750

Ala Arg Phe Trp Leu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>751 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 751

Asn Ser Tyr Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 752 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 752

Arg Phe Met Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 753 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 753

Ala His Leu Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10

223 <210>754 <211> 9 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 754

Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 <210> 755 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 755

Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 <210>756 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 756

Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu

5 <210> 757 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 757

Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 758 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 758

Arg Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu

5 10 <210> 759 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

224 <223 > Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 759

Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Phe

5 10 <210> 760 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 760

Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu

5 10 <210> 761 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 761

Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Met Pro Leu

5 10 <210>762 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 762

Ser Asn Met Gin Pro Tyr Gin Arg Leu Ser

5 10 <210>763 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 763

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Val Gly Leu Pro Ala Ala Glu

10 15

Thr Ala Cys Asn <210> 764 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 764

225

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met Thr íle Thr Gly 15 10 15

Lys Val Thr Met <210> 765 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 765

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa 15 10 15

Gly Phe Pro Leu <210> 766 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 766

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Tyr Gly Asn Pro Gin Trp Ala íle 15 10 15

His Val Arg His <210> 767 <211>20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 767

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly 15 10 15

Ala Val Arg Ala <210> 768 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 768

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro íle Pro 15 10 15 íle Ala Gin Val <210> 769 <211> 11 <212> PRT

226 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 769

Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Val Asp Gly Trp Arg

5 10 <210> 770 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 770

Arg Trp Glu Gin Pro Tyr Val Lys Asp Gly Trp Ser

5 10 <210> 771 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>771

Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Trp Ala Arg

5 10 <210>772 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 772

Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Leu

5 10 <210>773 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 773

Leu Phe Glu Gin Pro Tyr Ala Lys Ala Leu Gly Leu

5 10 <210> 774 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 774

227

SK 287037 Β6

Gly Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Leu Ala Gly

5 10 <210> 775 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 775

Ala Trp Val Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Asp Glu

5 10 <210> 776 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 776

Met Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Ser Gin Pro Ala Glu

5 10 <210> 777 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 777

Gly Trp Thr Gin Pro Tyr Ser Gin Gin Gly Glu Val

5 10 <210> 778 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 778

Asp Trp Phe Gin Pro Tyr Ser íle Gin Ser Asp Glu

5 10 <210> 779 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 779

Pro Trp íle Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Phe Gly

5 10 <210> 780 <211> 12

228 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 780

Arg Pro Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Val

5 10 <210> 781 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 781

Thr Leu Ile Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ile

5 10 <210>782 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 782

Arg Phe Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Asp Gin Thr

5 10 <210>783 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 783

Trp His Gin Phe Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 784 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 784

Glu Trp Asp Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr Leu Leu

10 15

Arg <210> 785 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1

229

SK 287037 Β6 <400>785

Trp Glu Gin Asn Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Phe Ala 15 10 15

Asp <210> 786 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 786

Ser Asp Val Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Leu Glu Met 15 10 15 <210> 787 <211>17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 787

Tyr Tyr Asp Gly Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Val Met Pro 15 10 15

Ala <210> 788 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 788

Ser Asp íle Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 789 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 789

Gin Arg íle Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 790 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 790

230

SK 287037 Β6

Ser Arg íle Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>791 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 791

Arg Ser Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 792 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 792

Thr íle íle Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 793 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 793

Trp Glu Thr Trp Tyr Gn Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>794 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 794

Ser Tyr Asp Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 795 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 795

Ser Arg íle Trp Cys Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 796 <211> 12

231 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 796

Glu íle Met Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 797 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 797

Asp Tyr Val Trp Gin Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 798 <211>15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 798

Met Asp Leu Leu Val Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 799 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 799

Gly Ser Lys Val íle Leu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 800 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 800

Arg Gin Gly Ala Asn íle Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 801 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 801

232

Gly Gly Gly Asp Glu Pro Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210>802 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 802

Ser Gin Leu Glu Arg Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210>803 <211>15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 803

Glu Thr Trp Val Arg Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210>804 <211>15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 804

Lys Lys Gly Ser Thr Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 805 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 805

Leu Gin Ala Arg Met Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210>806 <211>15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 806

Glu Pro Arg Ser Gin Lys Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210>807 <211> 15

233 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 807

Val Lys Gin Lys Trp.Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 808 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 808

Leu Arg Arg His Asp Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 809 <211>15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 809

Arg Ser Thr Ala Ser íle Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 810 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 810

Glu Ser Lys Glu Asp Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 811 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 811

Glu Gly Ser Arg Glu Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 812 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>812

234

Glu Gly Ser Arg Glu Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210>813 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 813

Val íle Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 814 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 814

Val Trp Tyr Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>815 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>815

Ala Ser Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 816 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 816

Phe Tyr Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 817 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>817

Glu Gly Trp Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 818 <211> 12

235 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 818

Trp Gly Glu Trp Leu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>819 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <40O>819

Asp Tyr Val Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 820 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 820

Ala His Thr Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 821 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 821

Phe Ile Glu Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 822 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 822

Trp Leu Ala Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 823 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 823

236

Val Met Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 824 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 824

Glu Arg Met Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 825 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 825

Asn Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>826 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 826

Trp Gly Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>827 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 827

Thr Leu Tyr Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 828 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 828

Val Trp Arg Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 829 <211> 11

237 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>829

Leu Leu Trp Thr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210>830 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 830

Ser Arg íle Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 831 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>831

Ser Asp íle Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 832 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 832

Trp Gly Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 833 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 833

Thr Ser Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 834 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 834

238

Val His Pro Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 835 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 835

Glu His Ser Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 836 <211>12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 836

Xaa Xaa íle Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 837 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 837

Ala Gin Leu His Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 838 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 838

Trp Ala Asn Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 839 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 839

Ser Arg Leu Tyr Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210 840 <211> 12

239 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 840

Gly Val Thr Phe Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 841 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 841

Ser íle Val Trp Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 842 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 842

Ser Arg Asp Leu Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 843 <211> 17 <212>PRT <213 > Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 843

His Trp Gly His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Asp Asp Leu 15 10 15

Gly <210> 844 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 844

Ser Trp His Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Val Pro 15 10 15

Glu <210> 845 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

240 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 845

Trp Arg Asp Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Pro Glu Ser 15 10 15

Ala <210> 846 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 846

Thr Trp Asp Ala Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Lys Trp Leu 15 10 15

Asp <210> 847 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 847

Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Leu Asp 15 10 15

Pro <210> 848 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 848

Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Val His

10 15

Ser <210> 849 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 849

Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu

5 10 <210> 850 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1

241

SK 287037 Β6 <400> 850

Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 851 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 851

Glu Trp íle Gin Pro Tyr Ala Thr Gly Leu

5 10 <210> 852 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 852

Asn Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Lys Pro Leu

5 10 <210> 853 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 853

Ala Phe Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 854 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 854

Phe Leu Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 855 <211>10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 855

Val Cys Lys Gin Pro Tyr Leu Glu Trp Cys

5 10

242 <210>856 <211>21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 856

Glu Thr Pro Phe Tnr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 857 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 857

Gin Gly Trp Leu Thr Trp Gin Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 858 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 858

Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 859 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 859

Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys íle Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>850 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 860

243

Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 861 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 861

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 862 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 862

Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>863 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 863

Met Asn Asp Gin Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 864 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 864

Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gin Pro Arg Asn Leu Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 865 <211> 21 <212> PRT

244 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 865

Gin Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Asp Trp Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>866 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 866

Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 867 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 867

Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 868 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 868

Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 869 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 869

Trp Ser Asp Pro Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr

10 15

Ala Leu Pro Leu

245 <210> 870 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 870

Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gin Asp Ser Gin Ala Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 871 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 871

Gly Asp Asp Ala Ala Trp Arg Thr Asp Ser Leu Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 872 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 872

Ala íle íle Arg Gin Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gin Pro

5 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 873 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 873

Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 874 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 874

246

SK 287037 Β6

Met Asn Asp Gin Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>875 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 875

Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>876 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 876

Gin Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 877 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 877

Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gin Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 878 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 878

Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 879 <211> 21 <212> PRT

247 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 879

Gin Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gin Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>880 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 880

Gin Ala Pro Leu Thr Trp Gin Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>881 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>881

Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 882 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 882

Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 883 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 883

248

SK 287037 Β6

Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 884 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 884

Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 885 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 885

Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 886 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 886

Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>887 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 887

Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 15

Ala Leu Pro Leu <210> 888 <211> 21 <212> PRT

249 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 888

Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>889 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 889

Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gin Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 890 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 890

Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 891 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 891

Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 892 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 892

250

Tyr íle Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro

5 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>893 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 893

Gin Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 894 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 894

Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>895 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 895

Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Tip Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 896 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 896

Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

5 <210> 897 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

251 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa je fosfotyrozylový zvyšok <220>

<223> V polohe 2 Xaa je 1-naftylalaninový zvyšok <220>

<223> V polohe 6 Xaa je azetidínový zvyšok <400> 897

Xaa Xaa Pro Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 898 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 898

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 899

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210>900 <211>15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 900

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 901 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 901

252

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 902 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 902

Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 903 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 13 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 903

Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu 15 10 15

Pro Leu <210> 904 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 904

Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val 15 10 15 <210> 905 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 905

Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser 15 10 15

Leu <210> 906 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 906

253

Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro íle Ser

10 15

Gly Leu <210> 907 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok pyrolínu alebo azetidinu <220>

<223> V polohe 6 Xaa znamená S, A, V alebo L <400> 907

Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210> 908 <211>8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená Y, W alebo F <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok pyrolínu alebo azetidinu <220>

<223> V polohe 6, Xaa znamená S, A, V alebo L <400> 908

Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210> 909 <211> 8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená Y, W alebo F <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená E, F, V, W alebo Y <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená zvyšok pyrolínu alebo azetidinu <220>

<223> V polohe 6 Xaa znamená S, A, V alebo L <220>

<223> V polohe 7 Xaa znamená M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I alebo E <220>

<223> V polohe 8 Xaa znamená E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q alebo P <400> 909

Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210> 910

254 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená V, L, I, E, P, G, Y, M, T alebo D <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená Y, W alebo F <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená E, F, V, W alebo Y <220 <223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok prolínu alebo azetidínu <220 <223> V polohe 7 Xaa znamená S, A, V alebo L <220>

<223> V polohe 8 Xaa znamená M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I alebo E <220>

<223> V polohe 9 Xaa znamená E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q alebo P <400>910

Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

5 <210 911 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400 911

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 912 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená zvyšok azetidínu <400> 912

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 913 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 913

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15

255 <210> 914 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená zvyšok azetidínu <400> 914

Phe Glu Tip Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 915 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>915

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 , <210>916 ' <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená zvyšok azetidínu <400> 916

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 917 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená A, D, E, F, G, K, Q, S, T, V alebo Y <220>

<223> V polohe 2 Xaa znamená A, D, G, I, N, P, S, T, V alebo W <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená A, D, G, L, N, P, S, T, W alebo Y <220>

<223> V polohe 4 Xaa znamená A, D, E, F, L, N, R, V alebo Y <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená A, D, E, Q, R, S alebo T <220>

<223> V polohe 6 Xaa znamená H, I, L, P, S, T alebo W <220>

<223> V polohe 7 Xaa znamená A, E, F, K, N, Q, R, S alebo Y <220>

<223> V polohe 8 Xaa znamená D, E, F, Q, R, T alebo W <220>

256

SK 287037 Β6 <223> V polohe 9 Xaa znamená A, D, P, S, T alebo W <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená A, D, G, K, N, Q, S alebo T <220>

<223> V polohe 11 Xaa znamená A, E, L, P, S, T, V alebo Y <220>

<223> V polohe 12 Xaa znamená V, L, I, E, P, G, Y, M, T alebo D <220>

<223> V polohe 13 Xaa znamená Y, W alebo F <220>

<223> V polohe 14 Xaa znamená E, F, V, W alebo Y <220>

<223> V polohe 16 Xaa znamená P alebo azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 18 Xaa znamená S, A, V alebo L <220>

<223> V polohe 19 Xaa znamená M, F, V, R, Q, X, T, S, D, L, I alebo E <220>

<223> V polohe 20 Xaa znamená Q alebo P <400> 917

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Xaa 15 10 15

Tyr Xaa Xaa Xaa Leu <210> 918 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>918

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyľ Ala Leu Pro Leu <210 919 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 919

Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro íle Ser 15 10 15

Gly Leu <210 920 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 920

257

Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 921 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 921

Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 922 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 922

Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 923 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 923

Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 924

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 925 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

258 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 925

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Asn His

5 10 <210> 926 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 926

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Asn His

5 10 <210> 927 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 927

Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Asn His

5 10 <210>928 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 928

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 929 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 929

Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

1'5 10 <210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

259

SK 287037 Β6 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <400> 930

Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>931 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <400>931

Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>932 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <400> 932

Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 933 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <400> 933

Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidinový zvyšok <400> 934

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10

260 <210>935 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 935

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 936 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 936

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 937

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Ala

5 10 <210>938 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 938

Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 939 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 D aminokyselinový zvyšok

261 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 939

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 940 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 940

Phe Glu Trp Thr Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok pipekolínovej kyseliny <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400>941

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 942 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 6 Xaa znamená kyselina cis-aminomaslová <220>

<223 > V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 942

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 943 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 6 Xaa znamená zvyšok sarkorínu <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok

262 <400> 943

Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 944 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená zvyšok sarkorínu <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 944

Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>945 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 945

Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 946 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<400> 946

Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 947 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 947

263

Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 948 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená acetylovaný fenylalanín <220>

<223 > V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 948

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 949 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa znamená acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 949

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223 > V polohe 1 Xaa znamená 1-naftylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 950

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 951 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400 951

Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10

264 <210> 952 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220 <223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 952

Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210 953 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 953

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 954 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 954

Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210>955 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 955

Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 956 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená naftylalanín

265 <400 956

Ser His Leu Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met

5 10 <210 957 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená naftylalanín <400> 957

Thr Leu Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Thr

5 10 <210> 958 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená naftylalanín <400> 958

Arg Gly Asp Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser

5 10 <210> 959 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa znamená naftylalanín <400> 959

Asn Met Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser íle Gin Thr

5 10 <210> 960 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 960

Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin

5 <210> 961 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

266 <223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 3 Xaa znamená naftylalanín <400> 961

Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin

5 <210>962 <211>12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 7 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 962

Thr Phe Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 963 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <400> 963

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Xaa

5 10 <210> 964 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <220>

<223> V polohe 11 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <400> 964

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr TyT Gin Xaa Xaa

5 10 <210> 965 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

267 <223> V polohe 8 Xaa -p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 965

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 8 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 966

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 967 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 7 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 967

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 968 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 7 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 968

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 969 <211> 11 <212> PRT

268 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 3 Xaa -p-benzoyl-L-fenylalanin <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 969

Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 3 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 970

Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 971 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 971

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 972 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa =p-benzoyl-L-fenylalanín <220>

<223> V polohe 10 Xaa znamená azetidínový zvyšok <400> 972

Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10

269 <210>973 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 973

Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin

5 <210> 974 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 974

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 975 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 5 Xaa=naftylalanín <400> 975

Arg Leu Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210>976 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 976

Arg Leu Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 977 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 977

Arg Leu Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg

5 10 <210> 978 <211> 12 <212> PRT

270 <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 978

Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Arg

5 10 <210> 979 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa je D alebo Y <220>

<223> v polohe 3 Xaa je D alebo S <220>

<223> V polohe 4 Xaa=S, T alebo A <220>

<223> V polohe 5 Xaa=S alebo W <220>

<223> V polohe 6 Xaa=S alebo Y <220>

<223> V polohe 7 Xaa=D, Q, E alebo V <220>

<223> V polohe 8 Xaa=N, S, K, H alebo W <220>

<223> V polohe 9 Xaa=F alebo L <220>

<223> V polohe 10 Xaa=D, N, S alebo L <220>

<223> V polohe 11 Xaa=L, I, Q, M alebo A <400>979

Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

5 10 <210>980 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 980

Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Leu

5 10 <210> 981 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 981

Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala

5 10

271

SK 287037 Β6 <210> 982 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>982

Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu

5 10 <210> 983 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 983

Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu íle Trp 15 10 15

Cys <210> 984 <211>17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 984

Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser 15 10 15

Gin <210> 985 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 985

Ser Gin íle Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gin Ser Phe Leu Leu His 1 5 10 15

Gly <210> 986 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 986

Ser Pro Phe íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 15 10 15

Tyr

272 <210>987 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 987

Glu Gin Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser 15 10 15

Tyr <210> 988 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 988

Thr Pro Phe íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 15 10 15

Tyr <210>989 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 989

Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser 15 10 15

Tyr <210> 990 <211> 17 <212> PRT <213>Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 990

Thr Met Thr Gin Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser 15 10 15

Tyr <210> 991 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 991

Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gin Thr Tyr Pro 15 10 15

Gin

273

SK 287037 Β6 <210>992 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 992

Thr íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gin Tyr Pro 15 10 15

Asp <210> 993 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 993

His íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu. Thr Tyr Thr 15 10 15

Pro <210>994 <211>17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 994

Ser Gin Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys 15 10 15

Ala <210> 995 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 995

Gin íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gin Tyr Asn

10 15

Ala <210> 996 <211> 17 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 996

Asn Gin Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gin Tyr Asn 15 10 15

Thr

274 <210> 997 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 275

Thr íle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn 15 10 15

Leu <210> 998 <211> 17 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 998

His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gin Gin Gly Trp 15 10 15

His <210>999 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 999

Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>1000 <211>21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 1000

Tyr íle Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210>1001 <211>21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 1001

275

Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1002 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1 Xaa=fosfotyrozín <220>

<223> V polohe 2 Xaa=naftylalanín <220>

<223> V polohe 3 Xaa=fosfotyrozín <220>

<223> V polohe 5 Xaa azetidínový zvyšok <400> 1002

Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

5 10 <210> 1003 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 1003

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1004 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 1004

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 276 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400> 1005

276

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser 15 10 15

Asp Asn His <210> 1006 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 1006

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 1007 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10 Xaa=azetidín <400> 277

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1008 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1008

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210>1009 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1009

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10

277 <210> 1010 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanin <220>

<223 > V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1010

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1011 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanin <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1011

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1012 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanin <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1012

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1013 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanin <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1013

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10

278 <210>1014 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1014

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 1015 <211> 15 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azctidín <400> 1015

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210> 1016 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1016

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15 <210>1017 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <400>1017

Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro

10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1018 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín

279

SK 287037 Β6 <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1018

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1019 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223 > V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1019

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1020 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1020

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1021 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1021

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1022 <211>11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1

280 <220>

<223> V polohe 1, Xaa=acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400>1022

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1023 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptidový antagonista IL-1 <220>

<223> V polohe 1, Xaa-acetylovaný fenylalanín <220>

<223> V polohe 6 D aminokyselinový zvyšok <220>

<223> V polohe 10, Xaa=azetidín <400> 1023

Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gin Xaa Tyr

5 10 <210> 1024 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <4O0> 1024

Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 15 10 15

Tyr Lys Gly Gly <210>1025 <211>20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400>1025

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15

Pro Gin Gly Gly <210> 1026 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid

281 <400> 282

Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15

Pro Leu Gly Gly <210> 1027 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1027

Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gin Ser Ser Cys

5 10 <210> 1028 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1028

Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys

5 10 <210> 1029 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 282

Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro íle Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15

Pro Gly Gly Gly <210> 1030 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1030

Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro íle Thr Trp Val Cys Ser 15 10 15

Pro Leu Gly Gly <210> 1031 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

282

SK 287037 Β6 <223> Opis umelej sekvencie: VEGF peptidový antagonista <400> 1031

Cys Asn Gly Arg Cys

5 <210> 1032 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TPO mimetický peptid <400> 1032

Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys

5 <210>1033 <211> 20 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1033 íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15

Gly Gly Gly Phe <210>1034 <211> 26 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1034

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15

Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Phe

25 <210> 1035 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1035

Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro íle Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15

Pro Gly Gly <210>1036 <211> 18 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

283 <223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1036

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15

Pro Gin <210> 1037 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1037

Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gin 15 10 15

Pro Leu Arg Gly <210> 1038 <211> 22 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1038

Thr íle Ala Gin Tyr íle Cys Tyr Met Gly Tro Glu Thr Trp Glu Cys 15 10 15

Arg Pro Ser Pro Lys Ala <210> 1039 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1039

Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

5 10 <210> 1040 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1040

Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

5 10 <210> 1041 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

284 <223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1041

Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

5 10 <210> 1042 <211> 40 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1042

Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly

1015

Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

2530

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

3540 <210> 1043 <211> 5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: EPO mimetický peptid <400> 1043

Asp Leu Xaa Xaa Leu

5 <210> 1044 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptid viažuci integrín <400> 1044

Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu

5 10 <210>1045 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF antagonista <400> 1045

Phe Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser

10 15

Leu Gly His Arg Pro <210> 1046 <211> 21 <212> PRT <213> Umelá sekvencia

285 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF antagonista <400> 1046

Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro Gly 15 10 15

Gly Gly Gly Gly Phe <210>1047 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonista <400>1047

Phe Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15

Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1048 <211> 21 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonista <400> 1048

Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly 15 10 15

Gly Gly Gly Gly Phe <210> 1049 <211> 25 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonista <400> 1049

Phe Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met 15 10 15

Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu

25 <210>1050 <211> 25 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonista <400> 1050

Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15

Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Phe

25

286 <210>1051 <211>16 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP inhibítor <400> 1051

Phe Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 15 10 15 <210> 1052 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP inhibítor <400>1052

Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly Phe 15 10 15 <210> 1053 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptid viažuci integrín <400>1053

Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr

5 10 <210> 1054 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptid viažuci integrín <400>1054

Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr

5 <210> 1055 <211> 757 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: inhibítor Fc-TNF-alfa <220>

<221> CDS <222> (4) .. (747)

cat atg Met

gac Asp

aaa Lys

act cac

aca Thr

tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc

48

Thr

His 5

Cys

Pro

Cys 10

Pro

Ala Pro

Glu

Leu 15

1

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtc

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

96

Leu

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lye

Pro

Lys

Asp

Thr

287

ctc Leu

atg atc Met íle

t CC Ser 35

cgg acc cct

gag gtc Glu Val 40

aca Thr

tgc gtg gtg gtg gac gtg

144

Arg

Thr

Pro

cys

Val

Val Val 45

Asp Val

agc.

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

192

Ser

His

Glu

Asp

Pro

G1U

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

50

55

60

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

240

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

65

70

75

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

288

Thr

Tyr

Arg

Val

ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

80

85

90

95

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

336

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

100

105

110

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

384

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

siy

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

115

120

125

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

432

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

pro

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

130

135

140

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

agc

gac

atc

gcc

480

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

145

150

155

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

528

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

160

165

170

175

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

576

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser·

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

180

185

190

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

624

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

195

200

205

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

672

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

210

215

220

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

gge

gga

ggt

: ggt gac ttc

: ctg ccg cac

: tac

720

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

Gly Gly Asp Phe

t Leu Pro His

i Tyr

225

230

235

aaa

aac

acc

tet

ctg

ggt

cac

cgt

ccg

r taatggatcc

757

Lys

Asn

Thr

Ser

Leu

Gly

His

Arg

Pro

240

245

288 <210> 1056 <211>248 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: inhibítor Fc-TNF-alfa

Met Asp Lys Thr His

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

His

Glu

Asp

Pro

Glu

val

Lys

Phe

Asn

Trp Tyr

Val

Asp Gly

Val

Glu

50

55

60

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

65

70

75

80

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

ASp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly Lys

Glu

Tyr

Lys

cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

195 200 205

289

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220

Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys 225 230 235 240

Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro

245 <210> 1057 <211> 761 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: inhibítor Fc-TNF-alfa <220>

<221>CDS <222> (4)..(747)

cat

atg

gac

ttc

ctg

ccg

cac

tac

aaa

aac

acc

tet

ctg

ggt

cac

cgt

48

Met

Asp

Phe

Leu

Pro

His

Tyr

Lys

Asn

Thr

Ser

Leu

Gly

His

Arg

1

5

10

15

ccg

ggt

gga

ggc

ggt

ggg

gac

aaa

act

cac

aca

tgt

cca

cct

tgc

cca

96

Pro

Gly

Asp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Cys

Pro

20

25

30

gca

cct

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

144

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

35

40

45

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

192

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

GlU

Val

Thr

Cys

Val

50

55

60

gtg

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac 240

val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

65

70

75

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

gag 288

Val

Asp

Gly

val

Glu

val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

80

85

90

95

290

cag Gin

tac aac agc

acg Thr 10.0

tac Tyr

cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac

336

Tyr

Asn Ser

Arg

Val

Val Ser 105

Val

Leu

Thr

Val Leu His 110

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

384

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lye

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

115

120

125

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

432

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lya

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

130

135

140

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

480

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro Pro

ser.

Arg. Asp

Glu

Leu

145

150

155

acc

aag

aac

cag

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc.

ttc

tat

ccc

528

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

160

165

170

175

agc gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

576

Ser

Asp

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

180

185

190

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

624

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

195

200

205

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

672

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

210

215

220

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

720

Phe

ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

225

230

235

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

taatggatcc <

gcgg

761

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

240 245 <210> 1058 <211> 248 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: inhibítor Fc-TNF-alfa <400> 1058

Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 15 10 15

Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 20 25 30

291

Pro

Glu Leu 35

Leu

Gly

Pro

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

40

45

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr· Cys

Val

50

55

60

Val

Asp

val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

GlU

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

65

70

75

80

Asp

Gly

val

Glu

val

HiS

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

85

90

95

Tyr

Asn

ser

Thr

Tyr Arg

Val

Ser

val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

100

105

110

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

cys

Lys

val

Ser

Asn

Lys

Ala

115

120

125

Leu

Pro

Ala

Pro

Xle

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

130

135

140

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg Asp

Glu

Leu

Thr

145

150

155

160

Lys

Asn

Gin

val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

165

170

175

Asp

Ile

Ala

val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn. Asn

Tyr

180

185

190

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

195

200

205

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

210

215

220

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

225

230

235

240

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

245 <21O> 1059 <211>763 <212>DNA.

<213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc IL-1 antagonista <220>

<221>CDS <222> (4) ..(747) <400> 1059

292

SK 287037 Β6

cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt Mat Aap Lya Thr Hl* Thr Cya Pro Pro Cys

cca get ccg gaa ctc Pre Ala Pro Glu t-err 15

48

1

5

10

ctg

ggg

' gga ccg tca gtc

: ttc

ctc

ttc

CCC

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

96

Leu

. Gly Gly Pro Ser val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

20

25

30

ctc

; atg atc tcc cgg acc

ccc

gag

gtc

aca

tgc

9tg

gtg

gac

gtg

144

Leu

. Mat

. íle Ser Arg Thr

Pro

> Glu

. Val

Thr

Cys

Val

val

Asp

Val

35

40

45

age

cac

: gaa gac cct 9*9

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

192

Ser

Hl*

Glu Aap Pro Glu

Vil

Lys

Phe

ASX1

Trs»

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

50

55

60

9*9

gtg

cat aat gcc aag

aca

aag

ccg

C99

gag

Cag

tac

aac

age

240

Glu

val

Ris Asn Ala Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Sex

65

70

75

acg

tac

cgt

gtg

gtc

age

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

288

Thr

Tyr

Arg

val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

80

85

90

95

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

336

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

100

105

110

ccc

atc

gag

aaa

acc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

384

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

115

120

125

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

432

Gin

val

Tyr

Thr

Leu

Pro

ser

Arg

Asp

Glu

Leu.

Thr

Lys

Asn

Gin

130

135

140

gtc

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

age

gac

atc

gcc

480

val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

ASP

íle

Ala

145

150

155

gtg

gag

tgg

gag

age

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

528

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

160

165

170

175

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

age

aag

ctc

576

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

180

185

190

acc

gtg

gac

aag

age

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

624

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

195

200

205

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

age

ctc

tcc

672

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

210

215

220

ctg

tct

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

ggt

ttc

gaa

tgg

acc

ccg

ggt

720

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

Giy

Gly

Phe

Glu

Trp

Thr

Pro

Gly

225

230

235

tac tqg cag ccg tac get ctg ccg ctg taatggatcc ctcgag 763

Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

240 245

293 <210> 1060 <211> 248 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonista Fc

Met Asp 1

Lys Thr

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

5

10

15

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

50

55

60

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

65

70

75

80

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Thr

val

Leu

His

Gin Asp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

ser

Leu

Thr

cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

ser

Cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

HiS

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

Phe

Glu

Trp

Thr

Pro

Gly

Tyr

294

225 230 235 240

Trp Gin Pro Tyr Kla Leu Pro Leu ?45 <210>1061 <211>757 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonista Fc <220>

<221> CDS <222>(4) ..(747)

cat atg

ttc gaa tgg

acc Thr 5

ccg ggt tac tgg cag ccg tac

get ctg

ccg Pro 15

48

Met 1

Phe

Glu

Trp

Pro Gly

Tyr

Trp

Gin 10

Pro Tyr

Ala

Leu

ctg

ggt

gga

ggc

ggt

ggg

gac

aaa

act

cac

aca

tgt

cca

cct

tgc

cca

96

Leu

Gly Gly Gly Gly

Gly Ksp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Cys

Pro

20

25

30

gca

cct

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

144

Kla

Pro

Glu

Leu

Gly Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

35

40

45

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

192

Pro

Lys

Ksp

Thr

Leu

Met

íle

ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

val

50

55

60

gtg

gac

gtg

age

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

240

Val

Ksp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Ksn

Trp

Tyr

65

70

75

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

288

Val

Ksp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

80

85

90

95

cag

tac

aac

age

acg

tac

cgt

gtg

gtc

age

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

336

Gin

Tyr

Ksn

Ser

Thr

Tyr

Arg

val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

100 105 110

cag gac

tgg Trp

ctg Leu 115

aat ggc aag

gag Glu

tac aag

tgc aag gtc

tcc aac

aaa Lys

384

Gin

Asp

Asn

Gly Lys

Tyr 120

Lys

Cys

Lys

Val

Ser 125

Asn

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

432

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

130 135 140

295

ccc egá,

gaa cca cag gtg

tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg

480

Pro

Arg 145

Glu Pro

Gin

Val

Tyr 150

Thr

Leu Pro

Pro Ser 155

Arg

Asp Glu

Leu

acc

aag

aac

cag

gtc

age

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

528

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

160

165

170

175

age

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

age

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

576

Ser

Asp

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

180

185

190

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

624

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

195

200

205

tac

age

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

age

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

672

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg Trp

Gin

Gly

Asn

Val

210

215

220

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

720

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

225

230

235

aag

age

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

taatggatcc

757

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

240

245

<210> 1062 <211> 248 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonista Fc <400> 1062

Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu

10 15

Gly

Gly Gly

Gly 20

Gly

Asp

Lys

Thr

His 25

Thr

Cys

Pro

Cys 30

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu 35

Leu

Gly

Pro

Ser 40

Val

Phe

Leu

Phe

Pro 45

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp 50

Thr

Leu

Met

íle

Ser 55

Arg

Thr

Pro

Glu

Val 60

Thr

cys

Val

Val 65

Asp

Val

Ser

His

Glu 70

Asp

Pro

Glu

val

Lys 75

Phe

Asn

Trp

Tyr

val 80

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

90 95

296

Tyr Asn

Ser

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin

100

105

110

Asp

Trp

Leu Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

115

120

125

Leu

Pro

Ala

Pro

Zle

Glu

Lys

Thr

Zle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

130

135

140

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

145

150

155

160

Lys

Asn

Gin

Val

Ser.

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

165

170

175

Asp

Zle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

180

185

190

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

195

200

205

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

210

215

220

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

225

230

235

240

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

245 <210> 1063 <211>773 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonista <220>

<221>CDS <222> (4).. (759) <400>1063

cat atg

gac Asp

aaa act

cac His 5

aca tgt cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc

48

Met 1

Lys

Thr

Thr Cys Pro Pro

Cys 10

Pro

Ala

Pro Glu Leu 15

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

96

Leu

Gly Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

20

25

30

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

144

Leu

Met

Zlé

Ser

Arg

Thr

J?ro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Asp

Val

35

40

45

297

SK 287037 Β6

agc cac gaa gac cct gag

gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg

192

Ser His Glu Asp Pro

Glu

Val

Lys 55

Phe

Asn

Trp Tyr Val 60

Asp

Gly Val

50

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

240

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

G1U

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

65

70

75

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

288

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

Ťhr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

80

85

90

95

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

336

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

100

105

110

CCC

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

gg?

cag

CCC

ega

gaa

cca

384

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

115

120

125

cag

gtg

tac

acc

ctg

CCC

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

432

Gin.

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

130

135

140

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

CCC

agc

gac

atc

gcc

480

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

145

150

155

?tg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

528

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

160

165

170

175

cct

CCC

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

576

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

180

185

190

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

gg?

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

624

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

195

200

205

?tg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

672

Val

Het

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

Kis

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

210

215

220

crg

tct

ccg

ggt

aaa

ggt

gtt

gaa

cc?

aac

tgt

gac

720

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

Val

Glu

Pro

Asn

Cys

Asp

225

230

235

atc

cat

gtt

atg

tgg

gaa

tgg

gaa

tgt

ttt

gaa

cgt

ctg

taactcgagg

769

Ile

Kis

Val

Met

Trp

Glu

Trp

Glu

Cys

Phe

Glu

Arg

Leu

240 245 250 atcc

773

298 <210> 1064 <211> 252 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonista <400> 1064

Met

Asp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

1

5

10

15

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

20

25

30

Met

íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr Cys

Val

Asp

Val

Ser

35

40

45

Kis

Giu

Asp

Pro

Glu' Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

50

55

60

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

85

70

75

80

Tyr

Arg

val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

85

90

95

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100

105

110

Íle

G1U

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

115

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

130

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

ASP

Íle

Ala

Val

145

150

155

160

Glu Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

180

185

190

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly Gly

Gly

Val

Glu

Pro

Asn

Cys

Asp

íle

225

230

235

240

His

Val

Met

Trp

Glu

Trp

Glu Cys

Phe

Glu

Arg

Leu

245 250

299 <210> 1065 <211>773 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonista Fc <220>

<221>CDS <222>(4) ..(759) <400> 1065

cat atg gtt gaa ccg aac tgt

gac Asp

atc cat

gtt atg

tgg gaa tgg gaa

48

Met Val Glu Pro Asn Cys

íle

His

Val 10

Met

Trp Glu

Trp

Glu 15

1

5

tgt

ttt

gaa

cgt

ctg

ggt

gac

aaa

act

cac

aca

tgt

96

cye

Phe

Glu

Arg

Leu

Gly

Gly Gly Gly Asp

Lys

Thr

Hi-S

Thr

cys

20

25

30

cca

ccg

tgc

cca

gca

cct

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

144

Pro

Cye

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

35

40

45

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

192

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

ASP

Thr

Leu

Met

íle

ser

Arg

Thr

Pro

Glu

50

55

60

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

agc

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

240

Val

Thr

Cye

Val

val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

65

70

75

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

288

Ph«

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

80

85

90

95

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

336

Pro

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser

Val

Leu

100

105

110

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

384

Thr

Val

Leu His

Gin

Asp Trp

Leu

Asn

Gly Lys

G1U

Tyr

Lys

Cys

Lys

115

120

125

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

432

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ilé

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

130

135

140

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

480

Ala

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

pro

Pro

Ser

145

150

155

300

cgg gat Arg Asp 160

gag Glu

ctg Leu

acc aag Thr Lys 165

aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa

528

Asn

Gin

Val

Ser

Leu 170

Thr

Cys

Leu Val

Lys 175

ggc

ttc

tat

ccc

ag’c

gac

atc

gcc

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

576

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

ASP

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly Gin

180

185

190

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggč

624

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

PtO

val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

195

200

205

tcc

ttc

ctc

tac

agc

aag

ctc

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

672

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

val

Asp

Lys

ser

Arg

Trp

Gin

210

215

220

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

720

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

225

230

235

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

ctg

tct

ccg

ggt

aaa

taacťcgagg

769

His

Tyr

Thr

Gin Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly Lys

240 245 250 atčc

773 <210> 1066 <211>252 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonista Fc <400> 1066

Met 1

Val

Glu Pro

Asn 5

Cys

Asp

íle

His Val 10

Met

Trp

Glu

Trp

Glu 15

Cys

Phe

GlU

Arg

Leu 20

Gly

Gly Asp 25

Lys

Thr

His

Thr 30

Cýs

Pro

cys

Pro 35

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu 40

Gly Gly

Pro

Ser

Val 45

Phe

Leu

Phe

Pro

Lys

Pro

Lys

ASP

Thr

Leu

Met íle

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

55 60

301

Thr 65

Cys val Val Val

Asp Val 70

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

75

80

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

85

90

95

Arg

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

val

Ser

val

Leu

Thr

100

105

Ílu

val

Leu

His

Gin

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

115

120

125

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

íle

Glu

Lys

Thr

íle

Ser

Lys

Ala

130

135

140

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

145

150

155

160

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

165

170

175

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

180

185

190

Glu

Asn

Asn. Tyr

Lya

Thr

Pro

Pro Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

195

200

205

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg Trp

Gin

210

215

220

Gly

Asn Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu His

Asn

Hl·

225

230

235

240

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro. Gly Lys

245 250 <210> 1067 <211> 748 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie·. Fc-MKP inhibitoi <302>

<221>CDS <222> (4).. (732) <400> 1067

302

cat

atg Met 1

gac aaa

act cac aca

tgt cys

cca Pro

cct Pro

tgt cys 10

cca get Pro Ala

ccg gaa

ctc Leu 15

48

Asp

Lys

Ťhr

His 5

Thr

Pro

GlU

ctg

gga

ccg

tca

gtc

ttc

ctc

ttc

ccc

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

96

Leu

Gly

Pro

ser 20

Val

Phe

Leu

Phe

Pro 25

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp 30

Thr

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

tgc

gtg

gac

gtg

144

Leu

Met

íle

Ser 35

Arg

Thr

Pro

Glu

Val 40

Thr

Cys

Val

Val 45

Asp

Val

agc

cac

gaa

gac

cct

gag

gtc

aag

ttc

aac

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

192

Ser

Kle

G1U 50

Asp

Pro

Glu

Val

Lys 55

Phe

Asn

Trp

Tyr

val 60

Asp

Gly

Val

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

aag

ccg

cgg

gag

cag

tac

aac

agc

240

Glu

Val 65

His

Asn

Ala

Lys

Thr 70

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu 75

Gin

Tyr

Asn

Ser

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

288

Thr 80

Tyr

Arg

Val

val

Ser 85

Val

L«U

Thr

Val

Leu 90

His

Gin

Asp

Trp

Leu 95

aat

ggc

aag

gag

tac

aag

tgc

aag

gtc

tcc

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

336

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr 100

Lys

Cys

Lys

Val

Ser 105

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro 110

Ala

CCC

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

384

Pro

íle

Glu

Lys 115

Thr

íle

Ser

Lys

Ala 120

Lys

Gly

Gin

Pro

Arg 125

Glu

Pro

cag

gtg

tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

432

Gin

Val

Tyr 130

Thr

Leu

Pro

Ser 135

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr 140

Lys

Asn

Gin

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

tat

ccc

agc

gac

atc

gcc

480

Val

Ser 145

Leu

Thr

Cys

Leu

Val 150

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro 155

Ser

Asp

íle

Ala

gtg

gag

tgg

gag

agc

aat

ggg

cag

ccg

gag

aac

tac

aag

acc

acg

528

Val 160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn 165

Gly

Gin-

Pro

Glu

Asn 170

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr 175

cct Pro

ccc Pro

gtg Val

ctg Leu

gac Asp 180

tcc Ser

gac Asp

ggc Gly

tcc Ser

ttc Phe 185

ttc Phe

ctc Leu

tac Tyr

agc Ser

aag Lys 190

ctc Leu

576

acc

gtg

gac

aag

agc

agg

tgg

cag

ggg

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

624

Thr

Val

Asp

Lys 195

Ser

Arg

Trp

Gin

Gin 200

Gly

Asn

Val

Phe

Ser 205

cys

Ser

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

acg

cag

aag

agc

ctc

tcc

672

Val

Met

His 210

Glu

Ala

Leu

His

Asn 215

His

Tyr

Thr

Gin

Lys 220

Ser

Leu

Ser

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

ggt

gga

ggt

tgc

acc

cac

tgg

ggt

720

Leu

Ser 225

Pro

Gly

Lys

Gly

Gly 230

Gly

Gly Gly

Cys

Thr 235

Thr

His

Trp

Gly

ttc acc ctg tgc taatjjatcc ctcgag 748

PH· Thr Leu Cys

240

303 <210>1068 <211> 243 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: Fc-MKP inhibítor <400 1068

Met Asp Lys Thr His Thr cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1

5

10

15

Gly

Pro

Ser 20

val

Phe

Leu

Phe

Pro 25

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp 30

Thr

Leu

Met

Xle

Ser 35

Arg

Thr

Pro

Glu

Val 40

Thr

Cys

Val

Val 45

Asp

val

Ser

His

Glu 50

Aap

Pro

Glu

Val

Lys 55

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val 60

Asp

Gly

Val

Glu

Val 65

His

Asn

Ala

Lys

Thr 70

bys

Pro

Arg Glu

Glu 75

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr 80

Tyr

Arg

Val

Ser 85

val

Leu

Thr

Val

Leu 90

His

Gin

Asp

Trp

Leu 9-5

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

100 105 110

Xle Glu Lys 115

Thr

íle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu

Pro Gin

120

125

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

ser

Arg

Asp

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

val

1-30

135

140

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

145

150

155

160

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

165

170

175

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lye

Leu

Thr

180

185

190

val

ASP

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

cys

Ser

Val

195

200

205

Met

His

ôiu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

210

215

220

Ser

Pro

Gly

Lys

Gly

Gly Cys

Thr

His

Trp

Gly

Phe

225

230

235

240

Thr Leu Cys

304

SK 287037 Β6 <210> 1069 <211> 763 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP inhibítor Fc <220>

<221>CDS <222> (4).. (753) <400> 1069 cat atg tgc acc acc cac tgg ggt ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt

Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Glý 15 10 I⁵

ggg gac aaa ggt

gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct

96

Gly

Asp

Lys Gly

Gly 20

Gly

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

25

30

tgc

cca

gca

cct

gaa

ctc

ctg

ggg

gga

ccg

tca

gtt

ttc

ctc

ttc

ccc

144

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

35

40

45

cca

aaa

ccc

aag

gac

acc

ctc

atg

atc

tcc

cgg

acc

cct

gag

gtc

aca

192

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

50

55

60

tgc

gtg

gac

gtg

agc

cac

gaa

gac

cct·

gag

gtc

aag

ttc

aac

240

Cys

Val

val

Asp

val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

65

70

75

tgg

tac

gtg

gac

ggc

gtg

gag

gtg

cat

aat

gcc

aag

aca

**g

ccg

cgg

288

Trp

Tyr

val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

80

85

90

95

gag

cag

tac

aac

agc

acg

tac

cgt

gtg

gtc

agc

gtc

ctc

acc

gtc

336

Glu

Gin

Tyr

Asn

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Ser Val

Leu

Thr

Val

100

105

110

ctg

cac

cag

gac

tgg

ctg

aat

ggc

aag

gag

tac

**g

tgc

aag

gtc

tcc

384

Leu

His

Gin

ASP

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

GlU

Tyr

Lys

cys

Lys

val

Ser

115

120

125

aac

aaa

gcc

ctc

cca

gcc

ccc

atc

gag

aaa

acc

atc

tcc

aaa

gcc

aaa

432

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lya

Thr

íle

Šer

Lys

Ala

Lys

130

135

140

ggg

cag

ccc

ega

gaa

cca

cag

gtg

.tac

acc

ctg

ccc

cca

tcc

cgg

gat

480

Gly

Gla

Pro

Arg

Glu

Pro

Gin

val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Ser

Arg

Asp

145

150

155

gag

ctg

acc

aag

aac

cag

gtc

agc

ctg

acc

tgc

ctg

gtc

aaa

ggc

ttc

528

Glu

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

160

165

170

175

305

SK 287037 Β6

tat Tyr

ccc age gac atc gcc

gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag

576

Pro Ser Asp

Ile Ala 180

Val Glu

Trp

Glu Ser 185

Asn Gly Gin

Pro Glu 190

aac

tac

aag

acc

acg

cct

ccc

gtg

ctg

gac

tcc

gac

ggc

tcc

ttc

624

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

195

200

205

ttc ctc tac Phe Leu Tyr 210

age aag ctc acc

gtg gac aag age agg tgg cag cag ggg

672

Ser Lys

Leu

Thr

Val Asp Lys Ser Arg Trp

Gin Gin

Gly

215

220

aac

gtc

ttc

tca

tgc

tcc

gtg

atg

cat

gag

get

ctg

cac

aac

cac

tac

720

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

225

230

235

acg

cag

aag

age

ctc

tcc

ctg

tet

ccg

ggt

aaa

taatggatcc

763

Thr

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

240

245

250

<210> 1070 <211>250 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: MMP inhibítor Fc <400> 1070

Met 1

Cys

Thr

HÍS 5

Trp

Gly

Phe

Thr

Leu 10

Cys

Gly Gly

Gly

Gly 15

Gly

Asp

Lys

Gly

Gly 20

Gly

Asp

Lys 25

Thr

His

Thr

cys

Pro 30

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro 35

Glu

Leu

Gly

Gly 40

Pro

Ser

Val

Phe

Leu 45

Phe

Pro

Lys

Pro 50

Lys

ASP

Thr

Leu

Met 55

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro 60

Glu

Val

Thr

Cys

Val 65

Val

Asp

Val

Ser 70

His

Glu

Asp

Pro

Glu 75

Val

Lys

Phe

Asn

Trp 80

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 65

Glu

Val

His

Asn

Ala 90

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg 95

Glu

Gin

Tyr

Asn 100

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val 105

Val

Ser

Val

Leu

Thr 110

Val

Leu

His

Gin

Asp 115

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 120

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys 125

val

Ser

Asn

Lys

Ala 130

Leu

Pro

Ala

Pro

.Ile 135

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser 140

Lys

Ala

Lys

Gly

306

Gin Pro Arg Glu ero Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

145

150

155

160

Leu

Thr

Lys

Asn

Gin

val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

165

170

175

Pro

Ser

Asp

íle

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Asn

180

185

190

Asn

Tyr

Lys

Thr

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

195

200

205

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gin

Gly

Asn

210

215

220

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

225

230

235

240

Gin

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro Gly

Lys

245 250 <210>1071 <211>13 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1071

Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gin Ser Ser Cys

5 10 <210>1072 <211>13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1072

Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys

5 10 <210>1073 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1073

Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys

5 <210> 1074 <211>6

307 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1074

Asn Gly Arg Ala His Ala

5 <210> 1075 <211>5 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <220>

<221>CDS <222> (10).. (189) <400> 1075

Cys Asn Gly Arg Cys

5 <210> 1076 <211>9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1076

Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys

5 <210>1077 <211>7 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1077

Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys

5 <210> 1078 <211> 8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1078

Arg Thr Asp Leu Aap Ser Leu Arg

5 <210> 1079 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia

308

SK 287037 Β6 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1079

Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu

5 10 <210> 1080 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1080

Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gin Leu Leu Ser Arg

5 10 <210>1081 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1081

Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gin Leu Trp

5 10 <210> 1082 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1082

Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly

5 10 <210> 1083 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400> 1083

Arg Gly Asp Leu Lys Gin Leu Ser Glu Leu Thr Trp

5 10 <210> 1084 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: pepetid viažuci integrín <400>1084

309

SK 287037 Β6

Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val

5 10 <210> 1085 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF-antagonistický peptid <400> 1085

Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 15 10 15 <210> 1086 <211> 18 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400> 1086

Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Glu 15 10 15

Glu Ser <210> 1087 <211> 20 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400> 1087

Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val 1 5 10 15

Thr Glu Ala Gin <210> 1088 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400> 1088

Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15

Ala Gly Val <210> 1089 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400> 1089

310

Arg Gly Trp Val Glu íle Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 15 10 15 <210> 1090 <211>16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400>1090

Arg Gly Trp Val Glu íle Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 15 10 15 <210> 1091 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400> 1091

Gly Gly Asn Glu Cys Asp íle Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15

Glu Arg Leu <210> 1092 <211> 16 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: VEGF antagonistický peptid <400>1092

Arg Gly Trp Val Glu íle Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu 15 10 15 <210> 1093 <211> 8 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400>1093

Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys

5 <210>1094 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400>1094

Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys

5 10

311 <210> 1095 <211>5 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400> 1095

Cys Xaa Pro Xaa Cys

5 <210> 1096 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400> 1096

Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys

5 10 <210> 1097 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400> 1097

Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser

5 10 <210>1098 <211>10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP peptidový inhibítor <400> 1098

Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys

5 10 <210> 1099 <211> 15 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: uhľohydrát (GD1 alfa) - mimetický peptid <400> 1099

Trp His Trp Arg His Arg íle Pro Leu Gin Leu Ala Ala Gly Arg

10 15 <210> 1100 <211>6 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

312

SK 287037 Β6 <223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1100

Leu Lys Thr Pro Arg Val

5 <210>1101 <211>8 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1101

Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val

5 <210>1102 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1102

Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys

5 10 <210> 1103 <211>6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1103

Lys Asp Lys Ala Thr Phe

5 <210> 1104 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1104

Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp

5 10 <210> 1105 <211> 12 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400>1105

Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys

5 10

313 <210> 1106 <211>6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400> 1106

Thr Leu Arg Val Tyr Lys

5 <210> 1107 <211> 9 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400>1107

Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly

5 <210> 1108 <211> 10 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: BETA-2 GP1AB viažuci peptid <400>1108

Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly

5 10 <210> 1109 <211> 14 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptid membránového transportu <400> 1109 íle Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys íle Leu

5 10 <210> 1110 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: peptid membránového transportu <400> 1110

Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly

5 10 <210> 1111 <211>27 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

314 <223> Opis umelej sekvencie: peptid membránového transportu <400> llll

Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys íle Asn Leu

10 15

Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys íle Leu

25 <210> 1112 <211> 22 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: FC PCRprimér <400> 1112 aacataagta cctgtaggat eg 22 <210>1113 <211> 81 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: Fc-TNF alfa PCR primér <220>

<221>CDS <222> (1)..(126) <400> 1113 ccg egg ate cat tac gga egg tga ccc aga gag gtg ttt ttg tag tgc48

Pro Arg íle His Tyr Gly Arg Pro Arg Glu Val Phe Leu Cys 15 1015 ggc agg aag tea cca cca cct cca cct tta ccc81

Gly Arg Lys Ser Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro

2025 <210> 1114 <211>7 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TNF alfa PCR primér <400> 1114

Pro Arg íle His Tyr Gly Arg

5 <210> 1115 <211> 6 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TNF alfa PCR primér <400> 1115

Pro Arg Glu Val Phe Leu

5

315

SK 287037 Β6 <210> 1116 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TNF alfa PCR primár <400> 1116

Cys Gly Arg Lys Ser Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro

5 10 <210> 1117 <211> 81 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: TNF alfa inhibítor-Fc PCRprimér <400> 1117 gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1118 <211> 81 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonistický PCR primár <400> 1118 ccgcggatcc attacagcgg cagagcgtac ggctgccagt aacccggggt ccattcgaaa 60 ccaccacctc cacctttacc c 81 <210> 1119 <211> 81 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: IL-1 antagonistický-Fc PCR primár <400> 1119 gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctct gccgctgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1120 <211> 57 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc - VEGF antagonistický aligonukleotid <400> 1120 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57 <210> 1121 <211> 57 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

316 <223> Opis umelej sekvencie: Fc - VEGF antagonistický aligonukleotid <400> 1121 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac 57 <210>1122 <211> 57 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc - VEGF antagonistický PCR templát <400> 1122 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57 <210> 1123 <211>48 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc primér <400>1123 atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt 48 <210>1124 <211>51 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc primér <400> 1124 gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a 51

2101125 <211>54 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonistický PCR primér <400> 1125 tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc 54 <210 1126 <211> 39 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220 <223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonistický PCR primér <400 1126 ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca 39 <2101127 <211> 48 <212> DNA <213> Umelá sekvencia

317

SK 287037 Β6 <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonistický-Fc PCR primér <400> 1127 atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac 48 <210>1128 <211> 51 <212> DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-VEGF antagonistický-Fc PCR primér <400>1128 acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c 51 <210>1129 <211> 51 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-PCR primér <400> 1129 gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t 51 <210> 1130 <211> 39 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-PCR primér <400> 1130 ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag 39 <210> 1131 <211> 66 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-MMP inhibitor PCR primér <400> 1131 ccgcggatcc attagcacag ggtgaaaccc cagtgggtgg tgcaaccacc acctccacct 60 ttaccc 66 <210> 1132 <211> 63 <212>DNA <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: MMP inhibítor-Fc PCR primér <400>1132 gaataacata tgtgcaccac ccactggggt ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac 60 aaa 63 <210> 1133 <211> 20

318 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>

<223> Opis umelej sekvencie: Fc-TMP <400> 1133

Lys Gly Gly Gly Gly Gly íle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 15 10 15

Ala Ala Arg Ala

Claims

1. Modifikovaný peptidový produkt všeobecného vzorca (X')a-F¹- (X²)_b a jeho multiméry, kde

F¹ je Fc doména;

X¹ a X² sú každý jednotlivo vybraný z

- (Ľ)_c -P¹;

- (L‘)_c -P¹- (L²)_d-P²;

- (L')_c -P'-(L²)d-P²-(L³)e-P³; a

- (Ľ)_c -P¹- (L²)d-P²- (L³)e-P³- (L⁴)_rP⁴;

L¹, L², L³ a L⁴ sú vzájomne od seba nezávislé linkery;

a, b, c, d, e, a f dosahujú nezávisle hodnôt 0 alebo 1, za predpokladu, že aspoň jeden z a alebo b je 1 a kde „peptid“ sa vzťahuje na molekuly obsahujúce 2 až 40 aminokyselín a kde žiaden z X¹ a X² nie je natívny proteín.

2. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec X'-F¹ alebo f'-X².

3. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec F'-jL'jc-P¹.

4. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec F‘-(Ľ) c -P'-(L²) _d-P².

5. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde F¹ je Fc doménou IgG.

6. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde F¹ je Fc doménou IgGl.

7. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde F¹ obsahuje sekvenciu SEQ ID NO: 2.

8. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie peptidu IL-1 antagonistu.

9. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 8, kde sekvencia peptidu IL-1 antagonistu je vybratá zo sekvencií SEQ ID NO: 212, 907, 908, 909, 910, 917 a 979.

10. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 8, kde sekvencia peptidu IL-1 antagonistu je vybratá zo sekvencií SEQ ID NO: 213 až 271, 671 až 906, 911 až 916 a 918 až 1023.

11. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie EPO-mimetického peptidu.

12. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 11, kde sekvencia EPO-mimetického peptidu je vybratá z tabuľky 5.

13. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 11, obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 83, 84, 85, 124,419,420, 421 a 461.

14. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 11 obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 339 a 340.

15. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 11 obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 20 a 22.

16. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie TPO-mimetického peptidu.

17. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 16, kde sekvencia TPO-mimetického peptidu je vybratá z tabuľky 6.

18. Modifikovaný peptidový produkt podľa nároku 16 obsahujúci sekvenciu vybratú zo SEQ ID NO: 6 a 12.

319

19. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie TNF antagonistického peptidu.

20. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde P¹, P², P³ a P⁴ sú nezávislo randomizované sekvencie GCSF-mimetického peptidu.

21. DNA kódujúca modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 20.

22. Expresný vektor obsahujúci DNA podľa nároku 21.

23. Hostiteľská bunka obsahujúca expresný vektor podľa nároku 22 .

24. Bunka podľa nároku 23, ktorou je bunka E.coli.

25. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, konzervantom, sprostredkovateľom rozpúšťania, emulgátorom, adjuvantom a/alebo nosičom.

26. Modifikovaný peptidový produkt podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na použitie ako terapeutické alebo profylaktické činidlo.

27. Spôsob prípravy farmakologicky aktívnej zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa výber aspoň jedného randomizovaného peptidu, ktorý moduluje aktivitu proteínu, ktorý je predmetom záujmu prípravu farmakologického činidla, ktoré obsahuje aspoň jednu Fc doménu kovalentne viazanú k aspoň jednej aminokyselinovej sekvencii vybratého peptidu alebo peptidov, kde „peptid“ sa vzťahuje na molekulu obsahujúcu 2 až 40 aminokyselín.

28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že peptid je vybratý postupom zahŕňajúcim skríning z fágovej knižnice (phage display library), knižnice prezentovanej v E.coli, ribozomálnej knižnice alebo chemickej peptidovej knižnice.

29. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, v y z n a č u j ú c i EPO-mimetický peptid.

30. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačuj úci TPO-mimetický peptid.

31. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, v y z n a č u j ú c i

IL-1 antagonistický peptid.

32. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačujúci GCSF-mimetický peptid.

33. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačujúci TNF-antagonistický peptid.

34. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačujúci až 20.

35. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 34, vyznačujúci sa tým, že pripravená zlúčenina má všeobecný vzorec t ý m , že peptidom je randomizovaný t ý m , že peptidom je randomizovaný t ý m , že peptidom je randomizovaný t ý m , že peptidom je randomizovaný t ý m , že peptidom je randomizovaný t ý m , že peptid je vybratý z tabuľky 4 alebo ide o jej multimér, kde F¹ je Fc doména;

X¹ a X² sú každý jednotlivo vybraný z

- (Ľ)_c-P- (L‘)_d-P²;

- (Ľ)_c-P'-(L²)d-P²-(L³)c-P³;a

- (Ľ)_c-P‘- (L²)d-P²- (L³)e-P³- (L⁴)_rP⁴;

Ľ, L², L³ a L⁴ sú vzájomne od seba nezávislé linkery;

a, b, c, d, e, a f dosahujú nezávisle hodnôt 0 alebo 1, za predpokladu, že aspoň jeden z a alebo b je 1 a kde žiaden z X¹ a X² nie je natívny proteín.

36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že pripravovaná zlúčenina má vzorec

X’-F¹ alebo

F'-X²

37. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že pripravovaná zlúčenina má vzorec

F’-fL'jc-P¹ alebo

320

SK 287037 Β6

F'-OA-P'-ÍLft-P².

38. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 37, vyznačujúci sa mena IgG.

39. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 37, vyznačujúci sa mena IgGl.

40. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 37, vyznačujúci sa sekvenciu SEQ ID NO: 2.