SK286617B6 - Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents
Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286617B6 SK286617B6 SK1378-2003A SK13782003A SK286617B6 SK 286617 B6 SK286617 B6 SK 286617B6 SK 13782003 A SK13782003 A SK 13782003A SK 286617 B6 SK286617 B6 SK 286617B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- mono
- substituted
- saturated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 117
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 106
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 90
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 73
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- -1 benzodioxanyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one Chemical class NC1CCC(=O)CC1 OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 6
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 4
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 4
- UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N cobalt 1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylcycloocta-1,5-diene Chemical compound [Co].C1CC=C(CCC=C1)C1C=CC=C1 UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1CCC(C#N)CC1 QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical class N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 8
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)(C#N)CCC21OCCO2 ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCC1=CC=CC=C1 WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001609773 Campion Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N Tryptamine Natural products C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical class NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PESYCVVSLYSXAK-MERQFXBCSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 PESYCVVSLYSXAK-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N methyl (2S)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoate trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O tryptaminium Chemical compound C1=CC=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Opísané sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4- diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie substituovanýchderivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4- diamínu na výrobu liečiv.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich a použitia substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Heptadekapeptid nociceptín je endogénny ligand ORL 1 (opioid-receptor-like)-receptora (Meunier a kol., Náture 377, 1995, str. 532 - 535), ktorý patrí do skupiny opioidových receptorov a vyskytuje sa v mnohých regiónoch mozgu a miechy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341,1994, str. 33 - 38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215 - 221). Peptid sa vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou Kd približne 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol. 51, str. 816 - 824) a vysokou selektivitou pre ORL 1-receptor. ORL-1 receptor je homológny ku μ , κ a S opioidovým receptorom a aminokyselinová sekvencia nociceptínového peptidu má silnú podobnosť so známymi opiodovými peptidmi. Nociceptínom indukovaná aktivácia receptora vedie cez kopuláciu s Gj/0-proteínmi k inhibícii adenylátcyklázy (Meunier a kol., Náture 377, 1995, str. 532 - 535). Tiež na celulámej rovine sú známe funkčné podobnosti μ, κ a δ opioidových receptorov s ORL-1-receptorom s ohľadom na aktiváciu draslíkového kanála (Matthes a kol., Mol. Pharmacol. 50, 1996, str. 447 - 450; Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol. 117, 1996 str. 1609 - 1611) a inhibícia L-, N- a P/'Q-typu draslíkových kanálov (Conner a kol., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, str. 205 - 207; Knoflach a kol., J. Neuroscience 16, 1996, str. 6657 - 6664).
Nociceptín-peptid vykazuje po intercerebroventikulámej aplikácii pronociceptívnu a hyperalgetickú aktivitu na rôznych zvieracích modeloch (Reinscheid a kol., Science 270, 1995, str. 792 - 794; Hara a kol., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401 - 408). Tieto zistenia môžu byť objasnené ako inhibície stresom indukovanej analgézie (Mogil a kol., Neurosci. Letters 214, 1996, str. 131 - 134; a Neurosciencia 75, 1996, str. 333 - 337). V tejto súvislosti je možné tiež preukázať anxiolytickú aktivitu nociceptínu (Jenck a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854 - 14858).
Z druhej stránky je možné na rôznych zvieracích modeloch, obzvlášť po intrahekálnej aplikácii, tiež ukázať antinociceptívny efekt nociceptínu. Nociceptín stimuluje aktivitu kainát- alebo glutamát-stimulovaných ganglienneurónov (Shu a kol, Neuropeptides, 32, 1998, 567 - 571) alebo glutamátom stimulovaných miešnych neurónov (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189 - 190); pôsobí antinociceptívne v Tail Flick-teste na myšiach (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113 - 116), vo Flexor-Reflex-modeli na potkanoch (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) a vo formalínovom teste na potkanoch (Yamamoto a kol., Neuroscience, 81, 1997, str. 249 - 254). V modeloch pre neuropatické bolesti je možné tiež preukázať rovnako antinociceptívny účinok nociceptínu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), ktorý je potiaľ obzvlášť zaujímavý, ako to zvyšuje účinok nociceptínu po axotómii spinálnych nervov. Toto je v protiklade ku klasickým opioidom, ich účinok za týchto podmienok klesá (Abdulla a Smith, J. neurosci., 18, 1998, str. 9685 -9694).
ORL 1-receptor je ešte okrem toho zúčastnený na regulácii ďalších fyziologických a patologických procesov. K týmto patri okrem iného učenie a tvorba pamäti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194 197; Manabe a kol., Náture, 394, 1997, str. 577 - 581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16, 1997, str. 1858 - 1864), prijímame potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369 - 371), regulácia krvného tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141 - 145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Coinm., 234, 1997, str. 309 - 312), epilepsia (Gutiérrez a kol., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, november 7.-12., 1998) a diuresa (Kapista a kol., Life Scientes, 60, 1997, PL 15-21). V prehľadnom článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) je uvedený prehľad indikácií alebo biologických pochodov, v ktorých zohráva, alebo môže zohrávať s vysokou pravdepodobnosťou úlohu ORL 1-receptor. Uvádzané sú okrem iného: analgézia, stimulácia a regulácia prijímania potravy, vplyv na μ-agonistov, ako je morfm, ošetrenie prejavov odmietania, redukcia poteniálu závislosti na morfíne, anxiolýza, modulácia pohybovej aktivity, poruchy pamäti, epilepsia, modulácia roztrúsenia neurotransmitérov, obzvlášť glutamátu, serotoninu a dopaminu a s tým spojené neurodegeneratívne ochorenia; ovplyvnenie kardiovaskulárneho systému, vyvolanie erekcie, diuréza, antinatriuréza, hospodárenie s elektrolytmi, arteriálny krvný tlak, ochorenie ukladania vody, intestinálna motillita (diarrhoe), relaxujúce efekty na dýchacie cesty a mikturations reflex (močová inkontinencia). Ďalej jc diskutované použitie agonistov a antagonistov ako anoretík, analgetík (tiež v koadministrácii s opioidmi) alebo nootropík.
Rovnako mnohé sú možnosti použitia zlúčenín, ktoré sa viažu na ORL 1-receptor a tento aktivujú alebo inhibujú.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je teda dať k dispozícii liečivo, ktoré by pôsobilo na systém nociceptín/ORL 1-receptora a teda liečivo, ktoré by bolo obzvlášť vhodné na ošetrenie ochorení, ktoré sú podľa stavu techniky spojené s týmto systémom, prípadne ktoré sú vhodné na použitie v tu uvedených indikáciách.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylová skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6· pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2, OR26 a NR27R28 pričom R26 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF,, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH;
R27 a R28 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát
SK 286617 Β6 substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHI\ OCH2F, OCH3, OC2H5j OC3H7, OC4Hg, SH a/alebo OH; alebo
R2' a R28 znamená spoločne CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R29je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát substitované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NOj, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hs, SH a/alebo OH;
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRl0CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
Rl0je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubsituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2Ri2, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH,R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C.(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pripadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
SK 286617 Β6 v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Všetky tieto zlúčeniny, prípadne skupiny zlúčenín podľa predloženého vynálezu, vykazujú výbornú väzbu na ORL 1-receptor.
V zmysle predloženého vynálezu sa rozumie pod pojmom alkylové, pripadne cykloalkylové zvyšky, nasýtené a nenasýtené, nie však aromatické, rozvetvené, nerozvetvené a cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. Pritom znamená alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami. Ďalej znamená cykloalkylovú skupina s 3 až 4 uhlíkovými atómami cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4 až 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami. Vo vzťahu k cykloalkylovej skupine zahrnuje tento výraz tiež nasýtené cykloalkyly, v ktorých sú jeden alebo dva uhlíkové atómy nahradené heteroatómom zo skupiny zahrnujúcej síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl patria, ale obzvlášť tiež raz alebo viackrát, výhodne raz nenasýtené cykloalkyly bez heteroatómu v kruhu, pokiaľ cykloalkyl nepredstavuje aromatický systém. Výhodne sú alkylové, prípadne cykloalkylové zvyšky metylová, etylová, vinylová (etenylová), propylová, alylová (2-propenylová), 1-propinylová, metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2-metylopropylová, 1,1-dimetyletylová, pentylová, 1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1-metylpentylová, cyklopropylová, 2-metylcyklopropylová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmetylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale tiež adamantylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo hydroxymetylová skupina, ako i pyrazolinonová, oxopyrazolinonová, [l,4]dioxanová alebo dioxolanová skupina.
Pritom sa rozumie v súvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokiaľ tieto nie sú vyslovene definované inak, pod pojmom substituovaná v zmysle tohto vynálezu substitúcie aspoň jedným alebo prípadne tiež viacerými vodíkovými atómami, atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinami, skupinami SH alebo hydroxyskupinami, pričom pod pojmom „viackrát substituovaný“, prípadne „substituovaný“ pri viacnásobnej substitúcii sa rozumie to, že substitúcia je vykonaná ako na rôznych, tak tiež na rovnakých atómoch viackrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, napríklad trikrát na rovnakých uhlíkových atómoch, ako v prípade trifluórmetylovej skupiny, alebo na rôznych miestach, ako v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH CHC12. Obzvlášť výhodné substituenty sú tu atómy fluóru a chlóru a hydroxyskupiny. V prípade cykloalky lových skupín môže byť vodíkový atóm nahradený tiež O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómam alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami (vždy raz alebo viackrát substituovaná alebo nesub stituovaná), obzvlášť metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skúpi nou, trifluormetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou.
Pod pojmom (CH2)3.6 sa rozumejú skupiny -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-CH2, -CH2CH2-CH2-CH2 CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, pod pojmom (CH2)M sa rozumejú skupiny -CHr, -CH2-CH2-,'-CH2 CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2- a pod pojmom (CH2)4.5 sa rozumejú skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2 a -CH2 CH2-CH2-CH2-CH2- a podobne.
Pod pojmom arylový zvyšok alebo arylová skupina sa rozumejú kruhové systémy s aspoň jedným aróma tickým kruhom, ale bez heteroatómov v tiež len jednom z kruhov. Ako príklady je možné uviesť fenylovú, naftylovú, fluorantenylovú, fluorenylovú, tetralinylovú alebo indanylovú skupinu, obzvlášť 9H-fluorenylovú alebo antracenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pod pojmom heteroarylová skupina alebo heteroarylový zvyšok sa rozumejú heterocyklické kruhové systémy s aspoň jedným nenasýteným kruhom, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru a tiež môžu byť raz alebo viackrát substituované. Napríklad môžu byť vy brané zo skupiny zahrnujúcej heteroaryly, furán, benzoňirán, tiofén, benzotiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín, ftalazín, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, karbazol, indol a chinozolín.
Pritom sa rozumie v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmom substituovaný substitúcia arylu alebo heterarylu skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, výhodne fluóru a/alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami (nasýtenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami.
Pritom znamená zvyšok R22 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Zvyšky R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo zvyšky R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH,NR26CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a zvyšok R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Pod pojmom soľ sa rozumie akákoľvek forma účinnej látky podľa predloženého vynálezu, v ktorej táto nadobúda iónovú formu, prípadne je nabitá aje spojená s protiiónom (katiónom alebo aniónom), prípadne sa nachádza v roztoku. Pod tým sa rozumejú tiež komplexy účinnej látky s inými molekulami a ióny, obzvlášť komplexy, ktoré sú komplexované cez iónové vzájomné pôsobenie. Obzvlášť sa pod tým rozumejú (a toto je tiež výhodná forma uskutočnenia vynálezu) fyziologicky prijateľné soli s katiónami alebo bázami a fyziologicky prijateľné soli s aniónami alebo kyselinami alebo tiež soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou alebo fyziologicky prijateľným katiónom.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s aniónami alebo kyselinami sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou, napríklad na dusíku, protonizované - ako katiónu s aspoň jedným aniónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alcbo cicavcov. Obzvlášť sa rozumie pod týmto v zmysle predloženého vynálezu soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, totiž soľ zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudi a/alebo cicavcov. Príklady fyziologicky prijateľných soli určitých kyselín sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou filmárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou, 1,1 -dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]izotiazol-3-onom (kyselina sacharínová), kyselinou monomctylsebakovou, 5-oxo-prolinom, kyselinou hexán-1-sulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimetyl-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycínom, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hippurovou a/alebo kyselinou asparágovou. Obzvlášť výhodná je hydrochloridová soľ.
Pod pojmom soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodný je hydrochlorid. Ako príklady fyziologicky prijateľných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu vínnu, kyselinu mandľovú, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glutamovú, l,l-dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]izotiazol-3-on (kyselina sacharínová), kyselinu monometylsebakovú, 5-oxo-prolin, kyselinu hexán 1-sulfónovú, kyselinu nikotínovú, kyselinu 2-aminobenzoovú, kyselinu 3-aminobenzoovú, kyselinu 4-aminobenzoovú, kyselinu 2,4,6-trimetyl-benzoovú, kyselinu α-liponovú, acetylglycín, kyselinu acetylsalicylovú, kyselinu hippurovú a/alebo kyselinu asparágovú.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou (deprotonované) kyseliny
SK 286617 Β6
- ako aniónu s aspoň jedným, výhodne anorganickým, katiónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pod pojmom soľ vytvorená s fyziologicky prijateľným katiónom sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako aniónu s aspoň jedným anorganickým katiónom, ktorý je fyziologicky prijateľný, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R1 a R2 sú nezávislé od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5,
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cykohexán-l,4-diaminuvytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I),
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R3 znamená vodíkový atóm.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR'R8, CÍXjOR9, C(X)SR9 alebo S(O)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
SK 286617 Β6
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť
R' znamená metylovú skupinu.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I),
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 6 atómami v kruhu, z ktorých popri obligatórnom dusíku obsahuje 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrnujúcej dusík, síru alebo kyslík;
ktorý pripadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi, výhodne je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak , že vo všeobecnom vzorci (I)
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRhR12, -CHRhCH2R12, - CHRnCH2CH2R12, -CHRI1CH2CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12, alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
SK 286617 Β6
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRnR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)RU, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRI1CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
So zreteľom na túto formu uskutočnenia je obzvlášť výhodné, keď
R1‘je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1‘je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu C(O)O-CH3, a/alebo je rovnako obzvlášť výhodné, keď
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracénylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu zvolené zo skupiny zahrnujúcej
- dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridm-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, prípadne tiež vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesi stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; prípadne vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť vyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Látky podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutický účinné látky v liečivách.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohcxán-1,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, ob
SK 286617 Β6 zvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúcich vhodné prísady a/alebo pomocné látky, a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú vedľa aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky, ako i nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá a môžu sa používať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy, ako pevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet a kapsúl a vo forme náplastí alebo aerosólov. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisia na tom, či sa má liečivo aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, buccálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálne, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu koží, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikované formy prípravkov môžu uvoľňovať substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu tiež s predĺženým účinkom. Principiálne sa môžu k liečivám podľa predloženého vynálezu pridávať ďalšie, odborníkom známe účinné látky.
Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a problémov ochorenia. Obvykle sa aplikuje 0,005 mg/kg až 1000 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu.
Pre všetky uvedené formy liečiv podľa predloženého vynálezu je obzvlášť výhodné, keď liečivo obsahuje vedľa aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu ešte jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morím, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
Vo výhodnej forme liečiva sa vyskytuje obsiahnutý substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimoláma alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, bol ORL 1-receptor identifikovaný obzvlášť v stave bolesti. Zodpovedajúcim spôsobom sa môžu substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu použiť na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diasteremérov alebo vo forme zmesí stereomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovolnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, má ORL 1-receptor úlohu vedľa funkcie v stavoch bolesti ešte vo veľkom počte iných fyziologických procesov, obzvláštneho medicínsky relevantného významu, takže ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovolnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín, alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavu úzkosti, stretu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitivnych dysfunkcií, problémov s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odmietania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drogách a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motilite čriev, porúch prijímania potravy, anorexie, chorobnej obezity, lokomotorických porúch, diarrhoe, kachexie, a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva a anestetika, prípadne pre koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom alebo anestetikom, pre diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
SK 286617 Β6
Pritom môže byť v niektorých z uvedených použití výhodné, keď sa použitý substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamín vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimoláma alebo ekvimoláma zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia, obzvlášť pri niektorej z uvedených indikácií, nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorý vyžaduje ošetrenie bolestí, obzvlášť chronických bolestí, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu alebo liečiva podľa predloženého vynálezu.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, ako je uvedené v nasledujúcom opise a príkladoch.
Obzvlášť vhodný je pritom v nasledujúcom základnom postupe A uvedený spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená vodíkový atóm, v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0lR02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/'alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmiesi s organokovovou zlúčeninou cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
IVa prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
IVa
O
IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktivne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
RU6je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovanc; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Obzvlášť výhodný je spôsob výroby substituovaného derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, v nasledujúcom uvádzaný ako alternatívny spôsob A s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNRO4R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R03 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0,R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R“4, a/alebo R05, a/alebo Roe = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovaná; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CII2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R06 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Rosje zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR'2, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R'2, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2 CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pre obidva spôsoby je obzvlášť výhodné, keď ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
Ďalej je pre hlavný spôsob výhodné, keď sa reduktívna animácia vykonáva v kroku d) za prítomnosti mravčana amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBFl·,.
Pre základný spôsob je tiež obzvlášť vhodná forma uskutočnenia, keď sa namiesto reduktívnej animácie so zlúčeninou HNR^R1” v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe oximu sa redukuje.
Pre základný spôsob A je obzvlášť vhodné, keď ožiarenie v kroku b) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
Pre alternatívny spôsob A je obzvlášť vhodné, keď ožiarenie v kroku c) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
Výhodný je ďalej v nasledujúcom základnom postupe B uvedený spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmieša s organokovovou zlúčeninou Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou kov-2-pyridín-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
IVa prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
IVa IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu všeobecného vzorca (V)
SK 286617 Β6
IV a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a pripadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovaná; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR12, -CHRu-CH2R12, CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pritom sa rozumie pod alkyláciou tiež reduktívna aminácia, lebo vedie k rovnakému výsledku.
Ďalší výhodný je spôsob výroby substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v nasledujúcom uvádzaný ako alternatívny spôsob B, s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou, všeobecného vzorca kov-2-pyridín-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V) rj04 rj05 R kr
VII
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R°“ sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvenc, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CII2, CH2CH2 NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Ru5je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR1^12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2Ri2, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CII2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pre obidva spôsoby B je obzvlášť výhodné, keď ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
Ďalej je pre hlavný spôsob B výhodné, keď sa reduktívna aminácia vykonáva v kroku d) za prítomnosti mravčana amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
Pre základný spôsob B je tiež obzvlášť vhodná forma uskutočnenia, keď sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNRft4Rfl5 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe oximu sa redukuje.
Rovnako tak vhodné je pre alternatívny spôsob B, keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02 zvyšok R01 vodík, keď sa reakcia s kyanidom vykonáva s TMSCN a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R01.
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov uskutočnenia bez toho, že by bol na tieto príklady obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však v žiadnom prípade všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú v žiadnom prípade optimalizované.
Všetky teploty topenia sú nekorigované.
Údaje „EE“ znamenajú etylacetát a „DCM“ znamená dichlórmetán, údaj „ekvivalent“ znamená ekvivalent množstva látky a „M“ je údaj o koncentrácii v mol/1.
Ako stacionárna fáza na stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
SK 286617 Β6
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sú uvádzané vždy ako objem/objem.
Príklad 1
Hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
Dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér
200 g l,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-ónu sa zmieša s 200 ml metylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimetylamínu (40 % hmotnostných), 303 g hydrochloridu dimetylamínu a 200 g kyanidu draselného a zmes sa mieša počas asi 65 hodín. Získaná biela suspenzia sa štyrikrát extrahuje vždy 800 ml dietyléteru, spojené extrakty sa zahustia, získaný zvyšok sa vyberie do asi 500 ml dichlórmetánu a fáza sa oddelí. Dichlórmetánová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 365 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilu vo forme bielej pevnej látky.
4,5 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilu a 50 mg cyklopentadienyl-cyklookta-1,5-dién-kobalt (I) [pcCo(cod)] sa rozpustí v 100 ml toluénu a v prúde ochranného plynu a acetylénu sa prevedie do reakčnej nádoby. Po nasýtení acetylénom sa reakčný roztok za silného miešania ožaruje pri teplote 25 °C počas 6 hodín. Reakcia sa preruší vyradením lampy a prívodu vzduchu reakčný roztok sa zahustí. Získa sa takto 5,47 g surového produktu, ktorý sa vyberie do zmesi 8,7 ml vody a 15 ml kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa zalkalizuje 32 % roztokom hydroxidu sodného, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa zalkalizuje 32 % roztokom hydroxidu sodného, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 3,72 g 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanónu.
K roztoku 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanónu a 640 mg tryptamínu v 40 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 10 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pridá 0,448 ml kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Po prídavku 1,2- g nátriumacetoxybórhydridu sa zmes mieša počas troch dni pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni, získaný zvyšok sa vyberie do 40 ml 1 N hydroxidu sodného a 40 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru a organická fáza sa spojí, vysuší a zahustí. Získaný surový produkt sa rozdelí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím metylalkoholu a zmesi metylalkoholu a amoniaku 100 : 1. Získa sa takto 617 mg nepolámeho diastereoméru N’-[2-(lH-indol3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 150 až 152 °C.
250 mg N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu sa rozpustí v 5 ml vysušeného pyridínu, zmieša sa s 0,64 ml acetanhydridu a mieša sa počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s ľadom a potom sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M hydroxidu sodného a 20 ml etylacetátu a zmes sa mieša. Pritom vypadne 86 mg bielej pevnej látky', ktorá sa odsaje. Vodná fáza filtrátu sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja a po vysušení sa zahustia. Takto získaný zvyšok je identický so získanou pevnou látkou. Obidve látky sa spoja, pričom sa získa 219 mg N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acet-amidu s teplotou topenia 209 až 210 °C, z ktorých sa 195 mg za ľahkého zahriatia na teplotu 40 °C rozpustí v 25 ml 2-butanónu a s 0,303 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 219 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 244 až 247 °C.
Príklad 2
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, nepolámy diastereomér
342 mg N’-[2-(lH-indol-3-yľ)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, získaného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 20 ml 2-butanónu a pomocou 0,59 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 408 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme béžovej pevnej látky.
Príklad 3
Trihydrochlorid N’ -[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastcrcoizomér
SK 286617 Β6
Ako je opísané v príklade 1, získa sa tiež 171 mg polárneho diastereoizoméru N’-[2-(lH-indol-3-yl)ctyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, rozpustí sa v 20 ml 2-butanónu a pomocou 0,297 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 171 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 230 °C.
Príklad 4
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, nepolámy diastereoizomér
1,01 g hydrochloridu etylesteru L-tryptofánu sa silne zmieša s 20 ml dichlórmetánu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného počas 15 minút a vodná fáza sa potom extrahuje dvakrát vždy 20 ml 1,2-dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa na 40 ml a pod argónovou atmosférou sa zmiesi s 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanonu. K číremu roztoku sa pridá 0,448 ml ľadovej kyseliny octovej a 2 g síranu sodného a po reakčnej dobe 15 minút sa reakčná zmes zmieša s 1,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas troch dní pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa zmes zmieša so 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa počas 15 minút. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml dichlórmetánu a spojené organické fáze sa po vysušení zahustia, pričom sa získa svetlohnedá olejovitá látka. Chromatografické delenie zmesi látok sa vykonáva na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metylalkoholu 4:1a metylalkoholu. 820 mg nepolámeho produktu vo forme ľahko olejovitej zlúčeniny sa rozpustí v 50 ml 2-butanónu a pomocou 1,22 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 719 mg trihydrochloridu vo forme bielej hygroskopickej pevnej látky; [oc]D 20=19,85 (MeOH, c=l,33).
Príklad 5
Trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-( lH-indol-3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 4, získa sa tiež 284 mg polárneho diastereoizoméru metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, rozpustí sa v 15 ml 2-butanónu a pomocou 0,43 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 171 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 175 °C; [a]D 2<)=l7,61 (MeOH, c=l,45).
Príklad 6
Dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér
K roztoku 378 mg nepolámeho diastereoméru trihydrochloridu N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, vyrobeného podľa príkladu 4, v 20 ml etylalkoholu sa pridá 8,8 ml 1,7 N hydroxidu draselného. Po 70 hodinách sa zmes zahustí, získaná žltá olejovitá látka sa rozpustí v 10 ml vody, vodná fáza sa trikrát premyje vždy 20 ml etylacetátu sa zmieša s 9,0 ml 5,5 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa digeruje dvakrát vždy 20 ml etylalkoholu. Zostávajúci chlorid draselný sa oddelí, filtrát sa zahustí a premyje sa dietyléterom. Získa sa takto 307 mg nepolámeho diastereoméru dihydrochloridu kyseliny (S)-2-(4-dimetyl-amino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-( lH-indol-3-yl)propiónovej; [α]η2Ο=20,69 (MeOH, c=l,213).
Príklad 8
Deriváty cyklohexán- 1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) sa v teste receptorovej väzby s 3H-Nociceptin/Orpanin FQ skúšajú s membránami rekombinantných CHO-ORL 1 buniek. Tento testovací systém sa vykonáva podľa metódy, navrhnutej Ardatimom a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816 - 824). Koncentrácia 3H-Nociceptin/Orpanin FQ predstavuje v týchto pokusoch 0,5 nM. Väzobné testy sa vykonávajú so vždy 20 pg membránového proteínu, vždy 20 pl vkládky v 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM chloridu meďnatého a 1 mM EDTA. Väzba na ORL 1-receptor sa zisťuje s použitím vždy 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham_pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubáciou vkládky pri teplote miestnosti a nasledujúcim meraním v scintilačnej komore Trilux (Wallac, Fínsko). Afinita sa udáva ako hodnota K; v pM.
Tabuľka
| Príklad | ORL 1 Kj/pm |
| 1 | 0,18 |
| 2 | 0,013 |
| 3 | 0,34 |
| 4 | 0,093 |
| 5 | 0,47 |
| 6 | 0,28 |
Príklad 9
Skúška analgézie v Tail-Flick-teste na myšiach
Myši sa umiestnia jednotlivo v testovacích klietkach a chvostová oblasť sa vystaví fokusujúcemu tepelnému žiareniu elektrickej lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Intenzita lampy je nastavená tak, aby čas od zapnutia lampy až do náhleho trhnutia chvosta (latencia boiestiju neošetrených myší predstavovala 3 až 5 sekúnd. Pred aplikáciou roztokov, obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, prípadne zodpovedajúce porovnávacie roztoky, sa myši v priebehu piatich minút dvakrát predtestujú a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota.
Roztoky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ako i porovnávacie roztoky, sa potom aplikujú intravenózne. Meranie bolesti sa vykonáva 10, 20, 40 a 60 minút po intravenóznej aplikácii. Analgetický účinok sa určuje ako zvýšenie latencie bolesti (% maximálne možného antinociceptívneho efektu) podľa nasledujúceho vzorca:
% MPE = [(TrT0)/(T2-T0)] x 100
Pritom je doba To doba latencie pred aplikáciou, doba T, je doba latencie po aplikácii kombinácie účinných látok a doba T2 je maximálna doba expozície (12 sekúnd).
Skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú analgetický účinok. Výsledky zvolených testov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
| Príklad | % MPE v porovnaní ku kontrolnej skupine |
| 1 | 71 (10) |
| 4 | 91 (10) |
V zátvorkách je uvedené dávkovanie v mg/kg pri intravenóznej aplikácii.
Príklad 10
Parenterálny roztok substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu.
g substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, tu podľa príkladu 1, sa rozpustí v 1 1 vody na injekčné účely pri teplote miestnosti a potom sa prídavkom bezvodej glukózy na injekčné účely upraví na izotonické podmienky.
Claims (22)
1. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2, OR26 a NR27R28 pričom R26 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5( C3H7, C4H9, OCF3> OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH;
R27 a R28 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylová skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtená, rozvetvená alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; alebo
R27 a R28 znamená spoločne CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R29je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substitované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7) OC4H9, SH a/alebo OH;
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvet venú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6> pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubsituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRUR12, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý'' prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
2. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 7 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávislé od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)s,
3. Substituované deriváty 2-pyridín-cykohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom
SK 286617 Β6
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R3 znamená vodíkový atóm.
4. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R6 7, C(X)NR7R8, CÍXjOR9, C(X)SR9 alebo S(O)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
5. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 6 atómami v kruhu, z ktorých popri obligatórnom dusíku obsahuje 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrnujúcej dusík, síru alebo kyslík;
ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi, výhodne je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
6. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
7. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
8. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-I,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRI1R12, -CHRCH2R12, -CHRCH2CH2R'2, -CHRCH2CH2-CH2R'2, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12, alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR'2, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH,R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
9. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-I,4-diamínu podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu C(O)O-CH3.
10. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R12 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, fúrylo
SK 286617 Β6 vú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, bcnzo[l,2,5|tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, íuranylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
11. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 všeobecného vzorca (I), zvolené zo skupiny zahrňujúcej
- dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diammu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-mdol3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridín-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridm-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, prípadne tiež vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; prípadne vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť vyziologicky prijateľných solí alebo soli fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
12. Liečivá, vyznačujúce sa t ý m, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúci vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
13. Liečivá podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že obsahujú popri aspoň jednom substituovanom deriváte 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu ešte jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morfín, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
14. Použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
15. Použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, pripadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou ako nootropikum, prejavov odmietania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motilite čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, chorobnej obezite, lokomotorických porúch, diarrhoe, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako sva lového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, prípadne pre koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom alebo anestetikom, pre diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
16. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená vodíkový atóm, vyznačujúci sa tým, že prebieha v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-l,4-díón, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmiesi s organokovovou zlúčeninou cyklopentadienyl-cyklooktal,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) iva prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa rcduktívnc aminujc zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
SK 286617 Β6 a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylová skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R°‘ tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR^R12, -CHRII-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -CHR1i-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
17. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, vyznačujúci sa t ý m , že prebieha s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R0:i za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0lR02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamŕnu všeobecného vzorca (V) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uh
SK 286617 Β6 líkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR0sCH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 j e zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRr'2, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2 CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
18. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
19. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa reduktívna aminácia vykonáv kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
20. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, v y značujúci sa tým, že sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R0:> v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe 0x1mu sa redukuje.
21. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, vyzná č U j Ú C i sa tým, že ožiarenie v kroku b) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
22. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že ožiarenie v kroku c) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
| PCT/EP2002/005078 WO2002090330A1 (de) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13782003A3 SK13782003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| SK286617B6 true SK286617B6 (sk) | 2009-02-05 |
Family
ID=7684562
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1379-2003A SK287319B6 (sk) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie |
| SK1378-2003A SK286617B6 (sk) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1379-2003A SK287319B6 (sk) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6998409B2 (sk) |
| EP (3) | EP1392641B1 (sk) |
| JP (3) | JP2004528374A (sk) |
| KR (2) | KR20040002943A (sk) |
| CN (2) | CN1307158C (sk) |
| AR (1) | AR035883A1 (sk) |
| AT (2) | ATE370120T1 (sk) |
| AU (3) | AU2002341195B2 (sk) |
| BR (2) | BR0209580A (sk) |
| CA (3) | CA2446461C (sk) |
| CO (2) | CO5540300A2 (sk) |
| CY (2) | CY1106468T1 (sk) |
| CZ (2) | CZ20032995A3 (sk) |
| DE (3) | DE10123163A1 (sk) |
| DK (2) | DK1392641T3 (sk) |
| EC (2) | ECSP034830A (sk) |
| ES (2) | ES2291486T3 (sk) |
| HU (3) | HU228253B1 (sk) |
| IL (4) | IL158784A0 (sk) |
| MX (3) | MXPA03010201A (sk) |
| NO (2) | NO328600B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ529334A (sk) |
| PE (1) | PE20021094A1 (sk) |
| PL (3) | PL212887B1 (sk) |
| PT (2) | PT1385825E (sk) |
| RU (2) | RU2321579C2 (sk) |
| SI (2) | SI1392641T1 (sk) |
| SK (2) | SK287319B6 (sk) |
| WO (3) | WO2002090317A1 (sk) |
| ZA (2) | ZA200309522B (sk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
| AU2003296564A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-06-03 | Grunenthal Gmbh | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives |
| MXPA05005379A (es) | 2002-11-19 | 2006-02-17 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Tioureas de arilo sustituidas y compuestos relacionados; inhibidores de duplicacion viral. |
| US7026432B2 (en) | 2003-08-12 | 2006-04-11 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7354988B2 (en) | 2003-08-12 | 2008-04-08 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| US7309727B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-12-18 | General Electric Company | Conductive thermoplastic compositions, methods of manufacture and articles derived from such compositions |
| DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE102004023501A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023522A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023632A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023508A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| DE102004023507A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US7462656B2 (en) | 2005-02-15 | 2008-12-09 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
| DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
| WO2008089307A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer |
| EP2166841A4 (en) * | 2007-06-15 | 2014-05-07 | Mission Pharma Co | METHOD AND COMPOSITION FOR INHIBITING THE EDEMA FACTOR AND THE ADENYLYL CYCLASE |
| US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
| CA2719743A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted cyclohexyldiamines |
| RU2532545C2 (ru) * | 2008-03-27 | 2014-11-10 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные 4-аминоциклогексана |
| US8288430B2 (en) | 2008-03-27 | 2012-10-16 | Grunenthal Gmbh | Spiro(5.5)undecane derivatives |
| SI2271613T1 (sl) | 2008-03-27 | 2014-08-29 | Grunenthal Gmbh | Hidroksimetilcikloheksilamini |
| TWI450899B (zh) | 2008-03-27 | 2014-09-01 | 被取代之螺環環已烷衍生物 | |
| AR071066A1 (es) | 2008-03-27 | 2010-05-26 | Gruenenthal Chemie | Derivados de (hetero) aril-ciclohexano |
| BRPI0911031B8 (pt) | 2008-07-21 | 2021-05-25 | Purdue Pharma Lp | compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos e os usos destes |
| EP2389362B1 (en) | 2009-01-21 | 2019-12-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| KR101736218B1 (ko) | 2009-09-25 | 2017-05-16 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 |
| US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
| WO2011106573A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
| WO2011106574A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
| BR122019020471B1 (pt) | 2010-04-19 | 2021-06-22 | Oryzon Genomics S.A. | Inibidores da desmetilase específica para lisina 1, seus usos e método para sua identificação, e composições farmacêuticas |
| WO2012013728A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use |
| US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| UA116765C2 (uk) | 2011-10-20 | 2018-05-10 | Орізон Джіномікс, С.А. | (гетеро)арилциклопропіламіни як інгібітори lsd1 |
| CN104203914B (zh) | 2011-10-20 | 2017-07-11 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
| US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
| US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| US5153226A (en) | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| EP0524439A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-27 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives |
| FR2687147A1 (fr) | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
| GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5565568A (en) | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
| EP0761220A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-03-12 | Eli Lilly And Company | 2-Acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
| CA2255966A1 (en) | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Warner-Lambert Company | Non-peptide bombesin receptor antagonists |
| JP3342478B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2002-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン化合物 |
| US20020169101A1 (en) | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| GB0006289D0 (en) | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20020028799A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| US6991916B2 (en) | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| AU2001294196B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-11-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogenous five-membered ring compounds |
| US20020055759A1 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-09 | Shibuya Terry Y. | Bioactive surgical suture |
| WO2002040468A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| GB2369117A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| PL362980A1 (en) | 2000-11-17 | 2004-11-02 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction |
| GB2369118A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| IL155703A0 (en) | 2000-11-17 | 2003-11-23 | Warner Lambert Co | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
| AU2001214046A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonist |
| US20030119714A1 (en) | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Ceased
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Ceased
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286617B6 (sk) | Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie | |
| DE10252667A1 (de) | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate | |
| JP4208139B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール | |
| DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
| PL217415B1 (pl) | Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli | |
| RU2315750C2 (ru) | Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160508 |