SK286378B6 - Použitie kompozície, ktorej účinnou zložkou je docetaxel alebo jeho hydrát, na prípravu liečiva na použitie na liečenie hepatocelulárneho karcinómu - Google Patents
Použitie kompozície, ktorej účinnou zložkou je docetaxel alebo jeho hydrát, na prípravu liečiva na použitie na liečenie hepatocelulárneho karcinómu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286378B6 SK286378B6 SK271-2002A SK2712002A SK286378B6 SK 286378 B6 SK286378 B6 SK 286378B6 SK 2712002 A SK2712002 A SK 2712002A SK 286378 B6 SK286378 B6 SK 286378B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- docetaxel
- cells
- treatment
- paclitaxel
- pmol
- Prior art date
Links
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 63
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 41
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 41
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 docetaxel hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- 230000037059 G2/M phase arrest Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 2
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108010071614 streptocin Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical group N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical group N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Chemical class CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000003133 propidium iodide exclusion Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010043542 streptin Proteins 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Opísané je použitie kompozície, ktorej účinnou zložkou je docetaxel alebo jeho hydrát, na prípravu liečiva na liečenie hepatocelulárneho karcinómu.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka liečenia hepatocelulámeho karcinómu.
Doterajší stav techniky
Hepatocelulámy karcinóm (HCC) je v juhovýchodnej Ázii a v afrických krajinách jedna z najobvyklejších rakovín. V Taiwane je hepatocelulámy karcinóm hlavnou príčinou úmrtia u mužských pacientov trpiacich rakovinou. Miera prežitia pacientov s hepatocelulárnym karcinómom je veľmi nízka. Je to spôsobené predovšetkým nedostatkom účinnej liečby. Pri ožarovaní a chemoterapii sa až doteraz nepreukázalo, že sú uspokojivé; najúčinnejšou liečbou pre hepatocelulámy karcinóm je liečba chirurgická. Chirurgická liečba je však vhodná len pre pacientov s malým resekovateľných nádorom.
Nedávno sa obnovil záujem o antimitotické liečivá, ako je paclitaxel. Paclitaxel sa pôvodne izoloval z kôry tisu. Protinádorový účinok paclitaxelu je známy od roku 1971. Paclitaxel inhibuje delenie nádorových buniek pomocou svojho pôsobenia na mikrotubulámy aparát. Analýzy in vitro s použitím nádorových buniek ukázali, že paclitaxel zastavuje bunky hlavne v G2/M fáze bunkového cyklu (Schiff PB a Horwitz SB, Proc. Natl. Acad. Sci 77, 1561-1565, 1980). Nedávne štúdie ukázali, že paclitaxel je účinný proti rozličným zhubným nádorovým bunkám, ako sú bunky mozgových nádorov, rakoviny žalúdka a prostaty, rakoviny prsníkov, melanómu a rakoviny vaječníkov.
Ale paclitaxel nie je účinný proti hepatocelulámemu karcinómu. V British Joumal of Cancer, 78 (1), 3439, 1998 je opísaná fáza II klinickej štúdie paclitaxelu na pacientoch s hepatocelulárnym karcinómom. Záverom tohto článku je, že paclitaxel nemá viditeľné protinádorové účinky u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom.
Ako bolo už vysvetlené, zistilo sa, že cytotoxický účinok paclitaxelu je závislý od bunkového cyklu, a že k zastaveniu bunkového cyklu dochádza hlavne v G2/M fáze. Teraz sa však zistilo, že pri docetaxeli je možné dosiahnuť cytotoxicitu pri bunkách hepatocelulámeho karcinómu nezávisle od bunkového cyklu. Naznačuje to, že cytotoxický účinok docetaxelu na bunky hepatocelulámeho karcinómu sa dosiahne pomocou iného mechanizmu ako pri paclitaxele. In vitro účinnosť docetaxelu na bunky hepatocelulámeho karcinómu je ďalej viditeľne vyššia ako účinnosť paclitaxelu v koncentráciách až do 1 pmol. Vzhľadom na vysokú cytotoxickú povahu taxoidov ukazuje zvýšená účinnosť pri nízkej koncentrácii, že docetaxel, na rozdiel od paclitaxelu, je možné použiť v praxi na klinické liečenie hepatocelulámeho karcinómu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález pojednáva preto o použití docetaxolu alebo jeho hydrátu, na prípravu liečiva na použitie na liečenie hepatocelulámeho karcinómu.
Predložený vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia pacienta trpiaceho hepatocelulárnym karcinómom, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva docetaxelu alebo jeho hydrátu, uvedenému pacientovi. Predložený vynález tiež pojednáva o spôsobe zlepšovania stavu pacienta trpiaceho hepatocelulárnym karcinómom, ktorý zahŕňa podávame účinného množstva docetaxelu alebo jeho hydrátu, uvedenému pacientovi.
Docetaxel je známa zlúčenina. Jej vzorec je nasledovný:
Vo vzorci í-Bu znamená ŕerc-butyl,
Bz znamená benzoyl,
Ac znamená acetyl.
Spôsoby prípravy docetaxelu sú opísané v EP-A-253738 a EP-A-336841.
Docetaxel je možné použiť napríklad v bezvodej forme alebo ako hydrát. V rámci tohto vynálezu zmienka o docetaxele zahŕňa tiež jeho hydráty.
Hydráty docetaxelu je možné pripraviť rozpustením bezvodého docetaxelu v organickom rozpúšťadle, ako je acetón, etanol, acetonitril alebo Ν,Ν-dimetylformamid, a rekryštalizáciou hydrátu docetaxelu pridaním takto získaného roztoku k vode. Hydrátom docetaxelu je typicky dihydrát, trihydrát alebo tetrahydrát. Najmä o trihydráte sa zistilo, že je zvlášť stabilný, a preto je trihydrát docetaxelu výhodný. Trihydrát docetaxelu je možné pripraviť pomocou postupov opísaných v EP-A-770070.
Docetaxel je neočakávane účinný proti hepatocelulámym karcinómom. Je ho možné použiť najmä na liečenie karcinómov z pečeňových buniek, fíbrolamelämych variantov a zmiešaných hepatocelulámych choiangiokarcinómov.
Podľa predloženého vynálezu je možné docetaxel podávať ľubovoľnou z obvyklých ciest známych na podávanie docetaxelu. Preto je ho možné podávať napríklad parenterálne. Typicky sa podáva intravenózne, výhodne prostredníctvom intravenóznej infúzie.
Podľa predloženého vynálezu je docetaxel pripravený na podávanie vo forme farmaceutický prijateľnej kompozície obsahujúcej docetaxel a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo. Medzi vhodné nosiče a riedidlá patria netoxické rozpúšťadlá a suspenzné prostriedky, napríklad sterilný vodný prostriedok. Výhodne sú tieto kompozície vo forme vodných roztokov alebo suspenzii, napríklad roztokov vhodných na injekčné alebo infuzne podávanie, ktoré môžu obsahovať emulgátory, farbivá, konzervačné prostriedky alebo stabilizátory.
Medzi farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podávanie patria sterilné vodné alebo iné ako vodné roztoky alebo suspenzie. Vhodné sterilné, iné ako vodné roztoky a suspenzie zahŕňajú roztoky a suspenzie v prírodných rastlinných olejoch, ako sú olivový olej, sezamový olej alebo vazelínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako je etyloleát. Vhodné sterilné vodné roztoky zahŕňajú roztoky docetaxelu vo vode. Typicky sa pH sterilných vodných roztokov vhodných na parenterálne podávanie vhodne upravuje. Ďalej sú tieto sterilné vodné roztoky všeobecne upravované na izotonické, napríklad pomocou dostatočného množstva chloridu sodného alebo glukózy. Je zvlášť výhodné, keď majú roztoky vhodné na infuzne podávanie podobné pH ako pH krvi a keď sú pripravené ako izotonické.
Sterilizáciu je možné uskutočniť pomocou zahriatia alebo ľubovoľným iným spôsobom, ktorý nemá škodlivé účinky na kompozíciu.
Farmaceutické kompozície obsahujúce docetaxel, vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovať surfaktant. Výhodnými surfaktantmi sú polysorbáty, estery polyoxyetylénglykolu a esterétery polyetylénglykolu a ricínových olejov. Príklady vhodných surfaktantov a farmaceutických kompozícií obsahujúcich surfaktantyje možné nájsť v AU-A-666859.
Docetaxel je tiež možné na použitie podľa predloženého vynálezu pripraviť ako lyofylizovanú kompozíciu. Tieto lyofylizované kompozície majú dobrú ľyzikálnu a chemickú stabilitu, a je ich preto možné skladovať dlhý čas. Lyofylizované kompozície obsahujúce docetaxel je možné pripraviť lyofylizáciou vodného roztoku docetaxelu štandardnými postupmi. Ďalej môžu obsahovať napučiavacie činidlá, ako je laktóza. Tiež môžu obsahovať činidlá upravujúce tonicitu, ako sú cukry a polyméry. Medzi príklady vhodných činidiel upravujúcich tonicitu patrí glukóza, dextróza, manitol a polyméry, napríklad polyvinylpyrolidón.
Lyofylizované kompozície je možné pred použitím znova rozpustiť v ľubovoľnom zlúčiteľnom a farmaceutický prijateľnom injikovateľnom prostriedku. Lyofylizát je možné výhodne obnoviť pomocou dvakrát destilovanej vody injekčného stupňa čistoty, v objeme, ktorý zodpovedá počiatočnému objemu roztoku určeného na lyoľylizáciu.
Farmaceutická kompozícia obsahujúca docetaxel, vhodná na použitie podľa predloženého vynálezu, obsahuje typicky aspoň 0,01 % hmotn. terapeuticky účinného produktu. Všeobecne obsahuje farmaceutická kompozícia od 0,01 do 1000 mg, výhodne od 0,1 do 500 mg, terapeuticky účinného produktu.
Roztok vhodný na intravenóznu injekciu obsahuje výhodne od 38 do 42, výhodnejšie asi 40 mg/ml účinného produktu. Typicky sú tieto roztoky poskytované v ampulkách obsahujúcich 20 mg alebo 80 mg účinného produktu.
Roztok vhodný na infúziu obsahuje výhodne od 0,1 do 11, výhodne od 0,1 do 10, výhodnejšie od 0,3 do 0,9 mg/ml účinného produktu.
Terapeutická liečba pomocou docetaxelu podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať súčasne s ďalšími terapeutickými liečbami, ktoré zahŕňajú liečby inými antineoplastickými liečivami, monoklonálnymi protilátkami, imunoterapiu alebo rádioterapiu, alebo liečby modifikátormi biologickej odozvy. Medzi vhodné modifikátory biologickej odozvy patria lymfokíny a cytokíny, ako sú interleukíny, interferóny (cc, β alebo δ) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá, ktoré sú použiteľné na liečenie porúch spôsobených abnormálnou bunkovou proliferáciou, zahŕňajú alkylačné činidlá, ako sú mechlóretamin, cyklofosfamid, melfalán a chlórambucil, alkylsulfonáty, ako je busulfán, nitrózomočoviny, ako sú carmustín, lomustín, semustín a streptozocín, triazény, ako je dacarbazín, antimetabolity, ako sú analógy kyseliny listovej, napríklad metotrexát, pyrimidínové analógy, ako sú fluóruracil a cytarabín, purínové analógy, ako sú merkaptopurín a tioguanín, prírodné produkty, napríklad vinea alkaloidy, ako sú vinblastín, vineristín a vindesín, epipodopylotoxíny, ako sú etoposid a teniposid, antibiotiká, ako sú dactinomycín, daunorubicín, doxorubicín, bleomycín, plicamycín a mitomycín, enzýmy, ako je L-asparagináza, rozličné činidlá, ako sú koordinačné komplexy platiny, napríklad cisplatina, substituované močoviny, ako je hydroxymočovina, metylhydrazinové deriváty, ako je procarbazín, adrenokortikálne supresanty, ako sú hydrazín a aminoglutetimid, hormóny a antagonisty, ako sú adrenokortikosteroidy, ako je prednison, progestíny, ako sú hydroxyprogesteróncaproát, metoxyprogesterónacetát a megestrolacetát, estrogény, ako sú dietylstilbestrol a etynylestradiol, antiestrogény, ako je tamoxifen a androgény, ako sú testosterónpropionát a fluoxymesterón.
Výhodná je súčasná liečba cyklofosfamidom, 5-íluóruracilom, etoposidom, vinorelbinom alebo metotraxátom, alebo je možné dosiahnuť synergický účinok medzi týmito zlúčeninami a docetaxolom. Ďalšou účinnou látkou proti hepatocelulámemu karcinómu je 2-metoxyestradiol, o ktorom sa zistilo, že sa pri myšiach dobre znášal počas jedného mesiaca dennej liečby (Klauber a kol., Cancer Research, 57, 81-86, 1997). Preto je tiež vhodná súčasná liečba 2-metoxyestradiolom, najmä ak je žiaduca chronická liečba.
Podľa predloženého vynálezu sa docetaxel podáva v dávke, ktorá dovoľuje liečenie hepatocelulámeho karcinómu. Dávka sa líši v závislosti od cesty podávania a fyzikálnych vlastností pacienta. Medzi vhodné dávky patria dávky, ktoré sú terapeuticky účinné na liečbu porúch spôsobených abnormálnou bunkovou proliferáciou. Docetaxel je možné podávať tak často, ako je potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.
Typická dávka docetaxelu na liečenie ľudí sa pohybuje od 50 do 150, výhodne od 60 do 100, výhodnejšie asi 100 mg docetaxelu na m2 povrchu kože pacienta. Ak sa docetaxel podáva infúzne, pohybuje sa rýchlosť infúzie typicky od 1 do 200, výhodne asi 100 mg/m1 docetaxelu za hodinu.
Skôr uvedené dávky je možné opakovať podľa potreby. Typicky sa opakujú denne alebo týždenne. Výhodne sa opakujú každé tri týždne. Docetaxel je napríklad možné podávať v dávke asi 100 mg/m2 prostredníctvom intravenóznej infúzie počas 1 hodiny každé tri týždne.
Nasledujúci príklad uskutočnenia vynálezu slúži na ilustráciu predloženého vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 Výsledky štúdie životaschopnosti buniek - MTT analýzy
Obr. 2 Histogramy DNA analýzy opisujúce účinok paclitaxelu a docetaxelu na progresiu bunkového cyklu
Obr. 3 Výsledky elektroforetickej analýzy fragmentárne DNA
Príklady uskutočnenia vynálezu
Látky a metódy
Ak nie je uvedené inak, sú použitými metódami štandardné biochemické postupy. Všetky použité bunkové línie sú komerčne dostupné.
Bunkové kultúry
V podrobne opísaných pokusoch sa použili ľudské, hepatómové bunkové línie Hep3B (ATCC označenie HB 8064), HepG2 (ATCC označenie HB 8065) a HA22T/VGH, a myšie hepatómové bunkové línie Hepa 1 6. Tieto bunky sa kultivovali v Dulbeccom modifikovanom Eaglovom médiu (Gibco, BRL), obsahujúcom 10 % fetálne teľacie sérum (Hyclone), 0,01 mg/ml gentamycínu a 0,1 mmol neesenciálnej aminokyseliny. Bunky sa kultivovali v CO2 inkubátore pri 37 °C, s 5 % CO2 a 95 % filtrovaného vzduchu.
Pôsobenie liečiv
V rámci podrobne opísaného pokusu sa skôr uvedené hepatómové bunky podrobili rôznym koncentráciám paclitaxelu (0,001-10 μιηοΐ) a docetaxelu (0,001-10 pmol) na 24 hodín a 72 hodín. Paclitaxel sa rozpustil v dimetylsulfoxide (DMSO) a docetaxel sa rozpustil v etanole v podobe zásobných roztokov. Výsledná koncentrácia vehikula predstavovala menej ako 0,1 %.
Štúdie životaschopnosti buniek: MTT analýza
Bunky sa kultivovali na 96 jamkovej doske na bunkovú kultiváciu (Costar) v hustote predstavujúcej 4x104 buniek/ml. Po pôsobení liečiv počas 24 hodín alebo 72 hodín sa médium odstránilo a nahradilo zodpovedajúcim objemom (100 μΐ) čerstvého média obsahujúceho MTT (0,456 mg/ml; 3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid) a nasledovne inkubovalo počas 1,5-hodiny pri 37 °C. Potom sa odstránilo čerstvé médium a pridalo sa 100 μΐ DMSO. Životaschopnosť buniek sa stanovila pomocou kolorimetrického porovnávania odpočítaním hodnôt optickej denzity (OD) z mikrodoskového čítacieho zariadenia (Spectra MAX 250) pri absorbčnej vlnovej dĺžke predstavujúcej 570 nm.
Výsledky sú znázornené na obrázku 1, na ktorom plné kruhy predstavujú dáta nasledujúce po liečbe po4 čas 24 hodín a prázdne kruhy predstavujú dáta nasledujúce po liečbe počas 72 hodín. Dáta sú priemery ± štandardná odchýlka priemeru zo zdvojených vzoriek troch nezávislých pokusov.
Propídiumjodidová (PI) vylučovacia analýza
Bunky sa kultivovali na 5 cm2 miskách (Coming) a podrobili paclitaxelu a docetaxelu, ako je opísané. Potom sa pridal propídiumjodid (10 pg/'ml) a bunky sa inkubovali počas 15 minút pri 37 °C. Potom sa ešte pred odobratím spojených buniek odstránilo médium odobrali sa tak suspendované ako aj spojené bunky a potom sa resuspendovali 500 μΐ fosfátom pufrovaného roztoku chloridu sodného (PBS) na prietokovú cytometrickú analýzu, ako je opísané. Zvyškové signály sa odstránili pomocou FSC-SSC.
Prietoková cytometrická analýza obsahu DNA
Lytický pufor (0,5 % Triton X-100, 0,2 pg/ml Na2EDTA.2H2O a 1 % bovinného sérového albumínu v PBS) sa pridal k bunkovým peletám, ktoré sa potom nechali na ľade 15 minút. Potom sa k zmesi pridal 100 % metanol predchladený na -20 °C a zmes sa potom odstred’ovala pri 300 x g počas 5 minút. Supematant sa odstránil a bunkové pelety sa premyli pomocou PBS. Premyté pelety sa potom zafarbili roztokom farbiacim DNA (50 pg/ml propídiumjodídu a 5 kunitz/ml RNázy A) počas 30 minút pri 4 °C v tme. Obsah DNA v každej z buniek sa stanovil pomocou prietokového cytometra Becton Dickinson FACSCalibur, ako je opísané.
Prietoková cytometria
Bunky (10 000) sa analyzovali pomocou prietokového cytometra Becton Dickinson FACSCalibur s použitím argónového-iónového lasera (15 mW) s dopadajúcim lúčom 488 nm. Pre PI vylučovaciu analýzu sa zhromažďovala červená fluorescencia pomocou 585 nm filtra a zvyškové bunkové signály sa odstránili pomocou FSC-SSC. Dáta sa získali a analyzovali s použitím softvéru FACS/CELLQuest na počítači Power Macintosh 7600/120. Apoptotické bunky a bunky v špecifických fázach cyklu sa stanovili pomocou softvéru ModFit LT.
Výsledky prietokovej cytometrie sú uvedené v tabuľkách 1 a 2 a na obrázku 2. Tabuľka 1 uvádza hodnoty permeability bunkovej membrány hepatómových buniek, nasledujúce po pôsobení paclitaxelu a docetaxelu. Tabuľka 2 uvádza percentuálne podiely apoptických (sub-GO-Gl) buniek, zistené po pôsobení paclitaxelu a docetaxelu. Obrázok 2 zobrazuje histogramy DNA analýzy opisujúce účinok paclitaxelu a docetaxelu na progresiu bunkového cyklu.
Tabuľka 1
Permeabilita bunkovej membrány hepatómových buniek po pôsobení paclitaxelu a docetaxelu
| Paclitaxel (μηιοί) | Docetaxel (pmol) | |||||
| 0,01 | θ,ι | 1 | 0,01 | 0,1 | 1 | |
| Hep G2 24 h | 93,63±1,1 | 85,71+6,8 | 66,71±7,2 | 94,86±1,3 | 85,49±1,2 | 81,24±3,2 |
| 72 h | 56,58±28,7 | 43,79±11,7 | 13,27±4,3 | 61,06+9,6 | 40,03±9,0 | 27,42±8,8 |
| Hep 3B 24 h | 77,35±11,7 | 63,50±4,0 | 52,28±4,1 | 93,80+10,7 | 57,41+6,8 | 57,39+4,3 |
| 72 h | 57,00+7,9 | 8,09±2,3 | l,90±0,3 | 36,81+14,7 | 36,25+13,5 | 20,25+14,4 |
| HA22T/VGH 24 h | 94,08±18,6 | 40,03+7,8 | 34,24±8,3 | 98,66±9,0 | 38,71±11,2 | 40,79±5,0 |
| 72 h | 92,58±21,3 | 93,38±32,5 | 49,32±8,3 | 55,44±5,6 | 21,24±0,4 | 22,03+3,1 |
| Hepa 1-6 24 h | 93,17±3,8 | 67,20±4,4 | 62,65±7,6 | 94,45±1,9 | 83,35±7,2 | 81,88±8,7 |
| 72 h | 62,95±5,6 | 27,79±1,3 | 15,51+1,0 | 77,18±1,4 | 43,94±3,4 | 38,90+4,2 |
Dáta sú priemery ± štandardná odchýlka priemeru zo zdvojených vzoriek aspoň troch nezávislých pokusov. Bunky sa podrobili pôsobeniu liečiv počas 24 - 72 hodín a permeabilita membrány sa merala pomocou prietokovej cytometrickej analýzy propídiovej exklúzie pri životaschopných bunkách. Dáta predstavujú percentuálny podiel buniek s neporušenou bunkovou membránou vztiahnutý na kontrolu.
Tabuľka 2
Paclitaxelom a docetaxelom indukovaná apoptóza
| Paclitaxel (mmol) 0,01 0,1 1 | Docetaxel (mmol) 0,01 0,1 1 | |||||
| Hep G2 24 h 72 h Hep 3B 24 h 72 h HA22T/ 24 h VGH 72 h Hepa 1-6 24 h 72 h | 24,02 | 38,37 0 55,64 N/A | 47,01 0 64,38 N/A | 45.24 42,45 59,14 64,12 41,75 56,64 52,81 31.25 | 38,77 42,44 58,67 81,66 18,61 58,61 50,76 53,95 | 28.33 56,66 65,74 79.33 22,94 60,98 53,80 62,49 |
N/A znamená nezistené.
Údaje predstavujú percentuálny podiel apoptotických (sub-GO/Gl) buniek, ako sa stanovilo prietokovou cytometriou.
Elektroforetická analýza fragmentácie DNA
Odhad fragmentácie DNA sa uskutočnil podľa metódy opísanej v Herrmann a kol., Nucleic Acids Res., 22, 5506-5507, 1994.
Stručne sa bunky HEP G2 (2x107) podrobili počas 72 hodín pôsobeniu paclitaxelu a docetaxelu, ako je opísané a potom odstreďovali. Takto získané bunkové pelety sa resuspendovali lytickým pufrom NP-40 (1 % NP-40 v 20 mmol EDTA, 50 mmol Tris-HCl, pH 7,5). Po prebehnutí lýzy buniek v priebehu niekoľkých málo sekúnd sa zhromaždili supematanty (5 minút pri 1600 x g). Extrakcia sa opakovala s rovnakým lytickým pufrom. Potom sa k supernatantom pridali SDS (výsledná koncentrácia 1 %) a RNáza (výsledná koncentrácia 2,5 pg/μΐ) a všetko sa inkubovalo počas 2 hodín pri 56 °C, čo bolo nasledované trávením pomocou proteinázy K (2,5 pg/μΐ) počas 2 hodín pri 37 °C. Potom sa zmesi pridali k 10 M amóniumacetátu, a to pred precipitáciou pomocou 100 % etanolu počas 30 minút pri -20 °C. DNA sa zhromaždila pomocou odstreďovania (10 minút pri 12 000 x g), nasledovaného elektroforézou na 1,5 % agarózovom géli.
Výsledky sú zobrazené na obrázku 3. Na obrázku 3 znamená M marker obsahujúci 100 párov zásad. Dráha 1 ukazuje médiovú kontrolu. Dráhy 2 a 3 ukazujú priemer skupín podrobených pôsobeniu paclitaxelu (0,1 a 1 pmol). Dráhy 4 a 5 ukazujú priemer skupín podrobených pôsobeniu docetaxelu (0,1 a 1 pmol).
Výsledky
Štúdie životaschopnosti buniek
Obrázok 1 ukazuje od dávky závislý účinok paclitaxelu a docetaxelu na životaschopnosť buniek pri hepatómových bunkových líniách (Hep G2, Hep 3B, HA22T/VGH a Hepa 1-6). Ako je zrejmé z obrázka 1, docetaxel dosiahol v takmer každom prípade pokles životaschopnosti pri 0,01 a 0,1 pmol.
Pri bunkách Hep G2 mala životaschopnosť buniek po pôsobení paclitaxelu alebo docetaxelu klesajúci trend. Životaschopnosť buniek Hep G2 predstavovala 61,81 % a 39,45 % kontroly pri skupinách podrobených pôsobeniu paclitaxelu (10 pmol) počas 24 resp. 72 hodín. Pri bunkách Hep G2 podrobených pôsobeniu docetaxelu sa pozoroval maximálny pokles životaschopnosti pri 1 Ltmol docetaxelu, pri 10 pmol docetaxelu sa už nezaznamenal ďalší pokles životaschopnosti. Životaschopnosť predstavovala 65,03 % a 48,99 % pri bunkách podrobených pôsobeniu 1 μ mol docetaxelu počas 24 resp. 72 hodín.
Pri bunkách Hep 3B stojí za zmienku to, že viditeľný pokles životaschopnosti (37,06 %) sa pozoroval po pôsobení 1 pmol docetaxelu počas 72 hodín.
Pri bunkách Hepa 1-6 podrobených pôsobeniu docetaxelu sa pozorovala maximálna cytotoxicita (65,34 % a 30,71 %) pri skupinách podrobených pôsobeniu 1 μιηοΐ docetaxelu počas 24 resp. 72 hodín.
Propídiumjodidová vylučovacia analýza
Tabuľka 1 ukazuje, že permeabilita membrány buniek Hep G2 a buniek Hep 3B, nasledujúca po pôsobení paclitaxelu a docetaxelu, bola závislá od dávky a času.
Pri bunkách HA22T/VGH sa pozoroval menší vzostup permeability membrány po pôsobení paclitaxelu (0,01-1 pmol) počas 72 hodín, v porovnaní so skupinami podrobenými pôsobeniu docetaxelu. Za zmienku stojí, že len pri 55,44 % buniek boli membrány po pôsobení 0,01 pmol docetaxelu počas 72 hodín neporušené, ale po pôsobení rovnakej dávky paclitaxelu boli membrány neporušené pri 92,58 % buniek.
Analýza bunkového cyklu
Obrázok 2 ukazuje, že výsledkom pôsobenia 1 pmol paclitaxelu na bunky Hep G2 počas 24 hodín je zrejmé zastavenie vo fáze G2/M. Podobné DNA histogramy sa pozorovali po 72 hodinovej expozícii.
Ako ukazuje tabuľka 2, apoptotické bunky (sub-GO/Gl) sa pozorovali po pôsobení 0,001 pmol, 0,01 pmol, 0,1 timol a 1 pmol docetaxelu počas 24 hodín s percentuálnymi podielmi apoptotických buniek predstavujúcimi 31,02 %, 45,24 %, 38,77 % resp. 28,33 %. Po 72 hodinách pôsobenia docetaxelu (0,001-1 pmol) predstavovali percentuálne podiely 21,92 %, 42,45 %, 42,44 % resp. 56,66 %.
Výsledkom pôsobenia 0,1 pmol alebo 1 pmol paclitaxelu počas 24 hodín bola pri bunkách Hep 3B zástava vo fáze G2/M a výsledkom inkubácie s 0,1 pmol alebo 1 pmol paclitaxelu počas 72 hodín bolo zvýšenie percentuálnych podielov buniek v sub-GO/Gl na 38,37 % resp. 47,01 %. Oproti tomu pôsobenie 0,01 pmol, 0,1 pmol alebo 1 pmol docetaxelu na bunky Hep 3B počas 24 hodín alebo 72 hodín viedlo k vysokým podielom populácií sub-GO/Gl a to vo výške 59,14 %, 58,69 % a 65,74 % po 24 hodinách a 64,12 %, 81,66 % a 79,33 % po 72 hodinách.
Pri bunkách HA22T/VGH boli zvyšujúce sa koncentrácie paclitaxelu (0,001 pmol až 1 pmol) v súlade so zvýšenými percentuálnymi podielmi buniek vo fáze G2/M po 24 hodinách. Po 72 hodinách pôsobenia 0,1 pmol alebo 1 pmol paclitaxelu sa pri skupinách týchto buniek nepozorovala viditeľná populácia subGO/Gl. Oproti tomu je zreteľné, že pri bunkách HA22T/VGH podrobených pôsobeniu 0,01 pmol docetaxelu počas 24 hodín je výsledkom vyšší percentuálny podiel sub-GO/Gl (41,75 %) ako pri skupinách podrobených pôsobeniu 0,1 pmol (18,61 %) alebo 1 pmol (22,94 %) docetaxelu. V prípade, ak sa bunky podrobili pôsobeniu docetaxelu počas 72 hodín, zistili sa viditeľné percentuálne podiely sub-GO/Gl pri bunkách HA22T/VGH podrobených pôsobeniu 0,01 pmol (56,64 %), 0,1 pmol (58,61 %) a 1 pmol (60,98 %) docetaxelu.
Pri bunkách Hepa 1-6 viedlo pôsobenie paclitaxelu (0,01, 0,1 alebo 1 pmol) počas 24 hodín k zvýšenej tvorbe populácií sub-GO/Gl (24,02 %, 55,64 % resp. 64,38 %), pričom zástava vo fáze G2./M sa pozorovala pri skupinách podrobených pôsobeniu 0,1 pmol a 1 pmol paclitaxelu. Ak sa bunky Hepa 1-6 podrobili pôsobeniu 0,1 pmol a 1 pmol paclitaxelu počas 72 hodín, bola väčšina buniek mŕtva a nebol zrejmý stupeň bunkového cyklu. Pôsobenie docetaxelu (0,01, 0,1 a 1 pmol) na bunky Hepa 1-6 viedlo k tvorbe buniek subGO/Gl (52,81 %, 50,76 % a 53,8 % po 24 hodinách resp. 31,25 %, 53,95 % a 62,49 % po 72 hodinách).
Analýza fragmentácie DNA
Obrázok 3 ukazuje, že pôsobenie paclitaxelu (0,1 a 1 pmol) a docetaxelu (0,1 a 1 pmol) indukuje pri bunkách Hep G2 fŕagmentáciu DNA.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie kompozície, ktorej účinnou zložkou je docetaxel alebo jeho hydrát, na prípravu liečiva na použitie na liečenie hepatocelulámeho karcinómu.
- 2. Použitie kompozície podľa nároku 1, kde uvedeným hydrátom je trihydrát.
- 3. Použitie kompozície podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva v parenterálnej forme na použitie na liečenie hepatocelulámeho karcinómu.
- 4. Použitie kompozície podľa nároku 3, na prípravu liečiva vo forme infúzie s obsahom od 0,1 do 11 mg/ml účinnej látky na použitie na liečenie hepatocelulámeho karcinómu.6 výkresov
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920548.6A GB9920548D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-08-31 | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| PCT/EP2000/008782 WO2001015675A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-29 | Use of docetaxel for treating hepatocellular carcinoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2712002A3 SK2712002A3 (en) | 2002-07-02 |
| SK286378B6 true SK286378B6 (sk) | 2008-08-05 |
Family
ID=10860081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK271-2002A SK286378B6 (sk) | 1999-08-31 | 2000-08-29 | Použitie kompozície, ktorej účinnou zložkou je docetaxel alebo jeho hydrát, na prípravu liečiva na použitie na liečenie hepatocelulárneho karcinómu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158249A1 (sk) |
| EP (1) | EP1214061B1 (sk) |
| JP (1) | JP4866522B2 (sk) |
| KR (1) | KR100670416B1 (sk) |
| CN (1) | CN1174748C (sk) |
| AT (1) | ATE269700T1 (sk) |
| AU (1) | AU777583B2 (sk) |
| BG (1) | BG65913B1 (sk) |
| BR (1) | BR0013625A (sk) |
| CA (1) | CA2382294C (sk) |
| CZ (1) | CZ301378B6 (sk) |
| DE (1) | DE60011794T2 (sk) |
| DK (1) | DK1214061T3 (sk) |
| EA (1) | EA004804B1 (sk) |
| EE (1) | EE05124B1 (sk) |
| ES (1) | ES2218223T3 (sk) |
| GB (1) | GB9920548D0 (sk) |
| HK (1) | HK1048944B (sk) |
| HR (1) | HRP20020171A2 (sk) |
| HU (1) | HU228861B1 (sk) |
| IL (2) | IL147489A0 (sk) |
| ME (1) | MEP7809A (sk) |
| MX (1) | MXPA02002041A (sk) |
| NO (1) | NO328527B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ517604A (sk) |
| PL (1) | PL212612B1 (sk) |
| PT (1) | PT1214061E (sk) |
| RS (1) | RS50148B (sk) |
| SI (1) | SI1214061T1 (sk) |
| SK (1) | SK286378B6 (sk) |
| TW (1) | TW589180B (sk) |
| UA (1) | UA72927C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001015675A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200201408B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1268619C (zh) | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
| EP1694660B1 (en) * | 2003-12-12 | 2009-04-08 | Quiral Quimica Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| US7449196B2 (en) * | 2004-07-09 | 2008-11-11 | Robert Sabin | Anti tumor compositions and methods of use |
| PT1931321T (pt) | 2005-08-31 | 2019-05-14 | Abraxis Bioscience Llc | Composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis e agentes antimicrobianos |
| CA2620389C (en) | 2005-08-31 | 2014-06-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US20080081051A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Robert Sabin | Method of manufacturing anti-tumor and anti-viral compositions |
| EP2146695A4 (en) * | 2007-04-23 | 2010-05-19 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| FR2917088B1 (fr) * | 2007-06-08 | 2009-09-04 | Aventis Pharma Sa | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80 |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| CN104784121A (zh) | 2010-03-26 | 2015-07-22 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗肝细胞癌的方法 |
| MX341082B (es) * | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| EP3258913A1 (en) * | 2015-02-17 | 2017-12-27 | Mallinckrodt Nuclear Medicine LLC | Modified docetaxel liposome formulations and uses thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5543154A (en) * | 1991-12-27 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled release nifedipine delivery device |
| CA2150372C (en) * | 1993-01-19 | 2002-08-20 | Nancy L. Mills | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5846945A (en) * | 1993-02-16 | 1998-12-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| FR2718963B1 (fr) * | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| US5968972A (en) | 1995-10-26 | 1999-10-19 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6503893B2 (en) * | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| CA2628857C (en) * | 1996-12-30 | 2011-09-13 | Batelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| EP1023050B1 (en) * | 1997-06-27 | 2013-09-25 | Abraxis BioScience, LLC | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| AU1146099A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents |
| EP1027045A4 (en) * | 1997-10-31 | 2004-12-08 | Arch Dev Corp | METHODS AND COMPILATIONS FOR REGULATING S-ALPHA REDUCTASE ACTIVITY |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| EP1140194A2 (en) * | 1998-12-23 | 2001-10-10 | G.D. SEARLE & CO. | Use of cyclooxygenase-2 inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combined treatment of neoplasia |
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| CN101370774A (zh) * | 2005-12-13 | 2009-02-18 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托伐他汀半钙的晶形及其制备方法 |
-
1999
- 1999-08-31 GB GBGB9920548.6A patent/GB9920548D0/en not_active Ceased
- 1999-09-22 TW TW088115041A patent/TW589180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008782 patent/WO2001015675A2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 CA CA002382294A patent/CA2382294C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 NZ NZ517604A patent/NZ517604A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 IL IL14748900A patent/IL147489A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-29 SK SK271-2002A patent/SK286378B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 DK DK00964144T patent/DK1214061T3/da active
- 2000-08-29 DE DE60011794T patent/DE60011794T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 AU AU75168/00A patent/AU777583B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 CZ CZ20020739A patent/CZ301378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 PT PT00964144T patent/PT1214061E/pt unknown
- 2000-08-29 PL PL353198A patent/PL212612B1/pl unknown
- 2000-08-29 CN CNB008114501A patent/CN1174748C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 ME MEP-78/09A patent/MEP7809A/xx unknown
- 2000-08-29 UA UA2002021546A patent/UA72927C2/uk unknown
- 2000-08-29 RS YUP-114/02A patent/RS50148B/sr unknown
- 2000-08-29 HR HR20020171A patent/HRP20020171A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 HU HU0203197A patent/HU228861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 HK HK03101197.6A patent/HK1048944B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 KR KR1020027002446A patent/KR100670416B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 EE EEP200200087A patent/EE05124B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 MX MXPA02002041A patent/MXPA02002041A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 ES ES00964144T patent/ES2218223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 SI SI200030478T patent/SI1214061T1/xx unknown
- 2000-08-29 EA EA200200313A patent/EA004804B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 BR BR0013625-5A patent/BR0013625A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 JP JP2001519889A patent/JP4866522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 AT AT00964144T patent/ATE269700T1/de active
- 2000-08-29 EP EP00964144A patent/EP1214061B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147489A patent/IL147489A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 ZA ZA200201408A patent/ZA200201408B/xx unknown
- 2002-02-20 NO NO20020829A patent/NO328527B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 US US10/083,565 patent/US20030158249A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 BG BG106460A patent/BG65913B1/bg unknown
-
2007
- 2007-06-12 US US11/761,512 patent/US20080045584A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080045584A1 (en) | Use of Docetaxel for Treating Hepatocellular Carcinoma | |
| CN113797343A (zh) | 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症 | |
| KR102255753B1 (ko) | 뮤신 관련 질환의 치료 | |
| US20240238434A1 (en) | Use of medicament in treatment of tumor disease | |
| US5891864A (en) | Anti-cancer compositions | |
| KR19990082064A (ko) | 피페라진 옥시란 유도체를 사용하여 신생 세포의 사멸을유도하는 방법 | |
| US20220211663A1 (en) | Nano co-delivery of quercetin and alantolactone promotes anti-tumor response through synergistic immunogenic cell death for microsatellite-stable colorectal cancer | |
| US8580847B2 (en) | Antrocin containing pharmaceutical compositions for inhibiting cancer cells | |
| US7671038B1 (en) | Method of therapeautic treatments including human immunodeficiency virus (HIV) disease and other conditions in a human host by administering adenine nucleotides | |
| US20250152626A1 (en) | Construction and application of enhanced neutrophil drug | |
| JPH11209283A (ja) | 抗癌剤 | |
| JP4768909B2 (ja) | トポイソメラーゼ阻害剤 | |
| KR101378484B1 (ko) | 알부민 결합성 약물의 안전성 및 효능을 증가시키는 방법및 조성물 | |
| JPH02235813A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150829 |