SK286135B6 - Syntetický opiátový peptidový amid a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents
Syntetický opiátový peptidový amid a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286135B6 SK286135B6 SK960-2000A SK9602000A SK286135B6 SK 286135 B6 SK286135 B6 SK 286135B6 SK 9602000 A SK9602000 A SK 9602000A SK 286135 B6 SK286135 B6 SK 286135B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phe
- xaa
- arg
- nle
- leu
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 61
- -1 di-substituted amide Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims abstract description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 151
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 59
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 claims description 36
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 claims description 36
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 claims description 36
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 34
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 31
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 18
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 17
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 17
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims description 17
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 14
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SHAPQBYCPZRQIP-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(thiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CS1 SHAPQBYCPZRQIP-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 21
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 24
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 24
- 102100031819 Kappa-type opioid receptor Human genes 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 101000992298 Homo sapiens Kappa-type opioid receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 102000043672 human OPRK1 Human genes 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003626 afferent pathway Anatomy 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- UFIVEPVSAGBUSI-REOHCLBHSA-N (S)-dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-methylhexanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCNC(N)=N IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical group CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001122476 Homo sapiens Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000836173 Homo sapiens Tumor protein p53-inducible nuclear protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012466 analgesic assay Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical class ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Peptidy, ktoré vykazujú vysokú selektivitu proti kapa opiátovému receptoru (KOR) a dlhotrvajúci periférny účinok bez toho, aby významne vstupovali domozgu, a ktoré sú tvorené sekvenciami štyroch D-izomérnych aminokyselinových zvyškov, ktoré majú C-koniec vo forme mono- alebo disubstituovaného amidu. Reprezentatívne zlúčeniny, ktoré majú afinitu proti KOR najmenej 1000-krát vyššiu, ako je ich afinita proti mu opiátového receptoru, a ktorých ED50hodnota nie je vyššia ako približne 0,5 mg/kg, zahŕňajú H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt, H-D-Phe-D-Phe-D- Nle-D-Arg-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg- tiomorfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2, H-D-Phe-D-Phe-D- Nle-D-Arg-NHMe, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-morfolinyl, H-D-4Fpa-D- Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH- cyklopropyl, H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn- NH(Aeb),H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D- Nle-D-Arg-piperazinyl a H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
Description
Oblasť techniky
Vynález sa vo všeobecnosti týka syntetických opiátových peptidov, konkrétne opiátových peptidov, ktoré sú vysokoselektívnymi kapa receptorovými agonistmi, konkrétnejšie agonistmi, ktoré a) nepenetrujú do mozgu a b) vykazujú dlhotrvajúci analgetický účinok in vivo.
Doterajší stav techniky
Kapa opiátové receptory (KORs) sa nachádzajú v mozgu, mieche a v centrálnych a periférnych zakončeniach a v bunkových telieskach primárnych senzorických aferentných dráh (somatických alebo orgánových) alebo na imunitných bunkách. Molekuly, ktoré aktivujú KORs, sa bežne označujú ako kapa agonisty.
Ukázalo sa, že aktivácia KORs, ktoré sa nachádzajú v mozgu vyvoláva analgetický účinok. Toto zistenie viedlo k pokusom vyvinúť nepeptidové kapa agonisty penetrujúce do mozgu, na použitie ako pôvodné analgetiká, ktoré by nemali nežiaduce vedľajšie účinky (zápcha, respiračná depresia, závislosť a toxikománia) morfínových analógov, ktoré fungujú na mu opiátových receptoroch (MORs). Tak u zvierat, ako aj u ľudí bol potvrdený analgetický účinok, ako aj chýbanie vedľajších účinkov podobných vedľajším účinkom muopiátov pre túto triedu zlúčenín. Ale vývoj systémových kapa agonistov bol prerušený, pretože sa ukázalo, že tiež indukujú špecifické vedľajšie účinky, ako diuréza, účinky podobné sedatívam a stav úzkosti, ktoré sú sprostredkované kapa receptormi umiestnenými v mozgu.
Okrem supraspinálnych KORs, majú analgetický účinok aj KORs lokalizované buď v periférnych nervoch, alebo v mieche. Ale ani periférne, ani miechové KORs nie sú spojené so žiadnymi vedľajšími účinkami systémových kapa agonistov. Preto, za predpokladu, že je možné vytvoriť kapa receptorové opiátové agonisty, ktoré nevstupujú do mozgu (po ich periférnom alebo miechovom podaní), malo by byť možné získať bezpečné a originálne analgetická.
Kapa agonisty vytvárajú periférnu analgéziu v modeloch hyperplázie tenkého, ako aj hrubého čreva, ktorá je indukovaná miernym a lokálnym zápalom, a v modeli iritabilného vnútomostného syndrómu (IBS), ktorý zahŕňa zveličenú bolesť útrob spôsobenú hyperscnzitivitou vnútorností, ktorá je možno spojená s lokálnym zápalom, pričom tieto sú tiež cieľmi pre periférne kapa agonisty. Okrem gastrointestinálneho traktu, sú aj iné vnútornosti, ktoré vykazujú patologický stav zahŕňajúci aktiváciu a/alebo senzitizáciu (tzn. lokálny zápal) primárnych senzorických aferentných dráh, považované za vhodné ciele pre takýto kapa receptorový opiát. Kapa agonisty blokujú aj neurogénny zápal v somatických tkanivách inhibíciou vylučovania látky P z primárnych senzorických aferentných dráh, a vie sa o nich tiež, že vplývajú na imunitný systém a majú primárne inhibičnú úlohu v imunitných bunkách.
Žiaduce sú najmä peptidy, ktoré nevstupujú do mozgu, ktoré vykazujú vysokú afinitu proti KOR v porovnaní s afinitou proti MOR, ktoré majú vysoký potenciál a účinnosť, a ktoré vykazujú dlhotrvajúci účinok in vivo. US patent č. 5 610 271 opisuje tetrapeptidy, ktoré obsahujú štyri D-izomérne aminokyselinové zvyšky, ktoré sa viažu na KORs, ale takéto peptidy nevykazujú všetky uvedené vlastnosti.
Bola nájdená trieda peptidov, ktorá vykazuje vysokú selcktivitu proti KOR a dlhotrvajúci účinok in vivo, a ktorá nevykazuje žiadnu signifikantnú penetráciu do mozgu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je syntetický opiátový peptidový amid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ktorý má afinitu proti kapa opiátovému receptoru najmenej 1000-krát vyššiu, ako je jeho afinita proti opiátovému receptom, ktorý vykazuje dlhotrvajúci účinok, keď sa podáva in vivo, a ktorý má vzorec:
Η-Xaa1 -Xaa2-Xaa3-Xaa4-substituovaný amid, kde Xaa1 je (A)D-Phe, (C“Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic alebo D-Ala(cyklopentyl alebo tienyl), kde A je H, NO2, F, C1 alebo CH3: Xaa2 je (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal, D-Tyr alebo D-Trp, kde A' je A alebo 3,4C12; Xaa3 je D-Nle, (B)D-Ľeu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe alebo D-Ala(cyklopentyl), kde B je H alebo C“Me; Xaa4 je D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Om alebo D-Ior. Výhodné amidy zahŕňajú etylamid, morfolid, tiomorfolid, 4-pikolylamid, piperazid, propylamid, cyklopropylamid, dietylamid a substituovaný benzylamid.
Tieto peptidy obsahujú sekvenciu štyroch D-izomérnych aminokyselín, ktoré majú C-koniec, ktorý je buď mono, alebo disubstitovaný amid.
Iné konkrétne uskutočnenie vynálezu poskytuje syntetický opiátový peptidový amid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorý má afinitu proti kapa opiátovému receptom, ktorá je najmenej 1 000-krát vyššia
SK 286135 Β6 ako jeho afinita proti mu opiátovému receptoru, a ktorý vykazuje dlhotrvajúci účinok, keď sa podáva in vivo, pričom peptid má nasledujúci vzorec:
Η-Xaa1 -Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je (A)D-Phe, (C“Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic alebo D-Ala(cyklopentyl alebo tienyl), kde A je H, NO2, F, C1 alebo CH3; Xaa2 je (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal, D-Tyr alebo D-Trp, kde A' je A alebo 3,4C12; Xaa3 je D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe alebo D-Ala(cyklopentyl), kde B je H alebo CaMe; Xaa4 je D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Om alebo D-Ior; a Q je NR'R2, morfolinyl, tiomorfolinyl, (C)piperidinyl, piperazinyl, 4-mono- alebo 4,4-di-substituovaný piperazinyl, alebo ε-lyzyl, kde R1 je nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, benzyl, substituovaný benzyl, aminocyklohexyl, 2-tiazolyl, 2-pikolyl, 3-pikolyl, 4-pikolyl, (o-(acylamino)-polymetylén alebo poly(oxyetylén)ová skupina; a R2 je H alebo nižší alkyl; a C je H, 4-hydroxyskupina alebo 4-oxoskupina.
V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa použitie týchto zlúčenín na liečbu ľudských pacientov, ktorý trpia bolesťami vnútorností a podobne, nestabilitou močového mechúra alebo podobne, alebo IBD alebo autoimunitnými ochoreniami, ako aj na podobnú liečbu iných ako humánnych cicavcov.
Tu použité názvoslovie pre peptidy je rovnaké, ako je uvedené v Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, kde, v súlade s bežným zobrazovaním, sú N-konce naľavo a C-konce napravo. Tam, kde má amino-kyselinový zvyšok izoméme formy, je zobrazená L-izoméma forma aminokyseliny, ak nie je uvedené inak.
Ako je uvedené, vynález poskytuje peptidy, ktoré sú selektívne proti KOR a nie len, že vykazujú silnú afinitu proti KOR, ale vykazujú aj dlhotrvajúcu in vivo biologickú aktivitu. Tieto kapa selektívne opiátové peptidy majú najmenej 1 OOO-krát vyššiu väzobnú afinitu proti KOR ako proti MOR, pričom veľa zlúčenín má najmenej 10 OOO-krát vyššiu afinitu a niektoré zlúčeniny vykazujú afinitu 20 OOO-krát alebo viac-krát vyššiu. Ale na základe mnohých indikácií je dôležité, aby zároveň s takouto vysokou selektivitiou vykazovali kapa agonisty nedostatok signifikantnej penetrácie do mozgu a predĺžené trvanie in vivo analgetického účinku. Preto, okrem uvedenej selektivity, výhodné zlúčeniny neprenikajú významne do mozgu, pričom si zachovávajú podstatný účinok najmenej približne jednu hodinu, pričom výhodnejšie zlúčeniny vykazujú takýto významný účinok tri hodiny alebo dlhšie.
Tu vysvetlené skratky sú používané v celom tomto dokumente. D-Nle znamená D-norleucín, a D-Hle znamená D-homoleucín. D-Har znamená D- homoarginín, a D-nArg znamená D-norarginín, ktorý je o jeden uhlík kratší ako D-Arg. D-Nal znamená D-izomér alanínu, ktorý je substituovaný naftylom na β-uhlíku. Výhodne je použitý D-2Nal, tzn., že naftalén je pripojený v polohe 2 kruhovej štruktúry; ale môže byť použitý aj D-lNal. D-Cpa a D-Fpa sú použité na označenie chlór-D-Phe, respektíve fluór-D-Phe, pričom výhodné sú D-4Cpa, D-2Fpa, D-3Fpa a D-4Fpa. D-Npa znamená nitro-D-Phe, a D-Mpa je používaný na označenie metyl-D-Phe. D-3,4Cpa znamená 3,4-dichlór-D-Phe. D-Acp znamená D-Ala(cyklopentyl). D-Om znamená Domitín, a D-Dbu znamená kyselinu alfa,gama-diaminobutyrovú. CML znamená C“metyl Leu, a CMP znamená C“Me Phe. D-4Amf znamená D-4(NH2CH2)Phe, a D-Gmťznamená D-Amť(amidino), ktorý predstavuje D-Phe, kde je poloha 4 substituovaná s CH2NHC(NH)NH2. D-Tic znamená kyselinu D-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylovú. V Ala(Thi) Thi znamená tienylovú skupinu, ktorá je výhodne v polohe 2 spojená s alanínom, hoci 3-tienyl je ekvivalent. íly a Ior znamenajú izopropyl Lys, respektíve izopropyl Om, kde bočné reťazce aminoskupiny sú alkylované s izopropylom.
Nižší alkyl znamená CrC6alkyl a zahŕňa cykloalkyl a výhodný je Ci-C4alkyl, ktorý zahŕňa cyklopropyl a cyklobutyl. Tu použité skratky Me, Et, Pr, Ipr, Bu, Pn a Bzl znamenajú postupne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl a benzyl. Cyp znamená cyklopropyl a Cyb znamená cyklobutyl. Hoci sa väzba výhodne nachádza na jednom konci alkylového reťazca, môže byť hocikde v reťazci, napr. 3-pentyl, ktorý môže byť označený aj ako etylpropyl. Ahx znamená 6-amino-hexyl, tzn. (CH2)6NH2. 4Acx znamená 4-aminocyklohexyl a hEt znamená hydroxyetyl, tzn. -CH2CH2OH. Substituovaný benzyl zahŕňa 4Nbz a 4Abz, ktoré znamenajú 4-nitrobenzyl, respektíve 4-aminobenzyl, a Aeb znamená 4-(2-amino-2-karboxyetyl)-benzyl, tzn.
-CH
CH.-CH
COOH
2-, 3- a 4-pikolyl (2Pic, 3Pic a 4Pic) znamenajú metylpyridínové skupiny, ktoré sú pripojené cez metylén v polohe 2, 3, respektíve 4. Mor znamená morfolinyl, tzn.
a Tmo znamená tiomorfolinyl
Pip znamená piperidinyl (piperidyl) a 4-HyP a OxP znamenajú 4-hydroxypiperidin-l-yl, respektíve 4-oxo-piperidin-l-yl. Ppz znamená piperazinyl. Ecp znamená 4- etylkarbamoyl-piperazin-l-yl; Pcp znamená 4-fenylkarbamoylpiperazin-l-yl. Použité môžu byť aj kvartéme amónne substituenty, ako napríklad 4,4-dimetylpiperazin-l-yl (Dmp) alebo iné di-nižší alkyl substitúcie.
2Tzl znamená 2-tiazolyl, napríklad
S / \
-C CH
U II
N - CH
Ely znamená ε-lyzyl, v ktorom je bočný reťazec aminoskupiny L-lyzínu spojený amidovou väzbou s C-koncom.
Ako bolo uvedené, R1 môže byť ©(acylamino)polymetylénová skupina alebo poly(oxyetylén)ová skupina, ako Aao, Aoo, Hoh, Ghx alebo Gao. Aao znamená 8-(acetylamino)-3,6-dioxaokt-l-yl, tzn. CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH-Ac. Aoo znamená 8-amino-3,6-dioxaokt-l-yl, tzn. CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2. Hoh znamená 6-(L-hydroorotylamino)-hex-l-yl, tzn. (CH2)6-NH-(L-hydroorotyl); kyselina L-hydroorotová je C4N2H5(O)2-COOH. Ghx znamená 6-(D-glukonylamino)-hexyl, tzn. (CH2)6-NH-C.O-(CHOH)4-CH2OH. Gao znamená 6-(D-glukonylamino)-3,6-dioxaokt-l-yl, tzn. CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH-CO(CHOH)4-CH2OH.
D-Phe alebo substituovaný D-Phe sú výhodné v polohe 1. Fenylový kruh môže byť substituovaný v polohách 1, 3 a/alebo 4, a výhodné sú bežné substitúcie s chlórom alebo fluórom v polohe 2 alebo 4. a-uhlíkový atóm môže byť aj metylovaný. Použité môžu byť aj iné ekvivalentné zvyšky, ktoré sa podobajú s D-Phe, a ktoré zahŕňajú D-Ala(tienyl), D-Ala(cyklopentyl), D-Tyr a D-Tic. Zvyškami s polohou 2 sú výhodne tiež D-Phe alebo substituovaný D-Phe, pričom takéto substitúcie výhodne zahŕňajú substituent v polohe 4 fenylového kruhu alebo v polohách 3 a 4. Alternatívne môže byť použitý D-alanín substituovaný naftylom, ako aj D-Trp a D-Tyr. V polohe 3 sú výhodne umiestnené zvyšky D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Hle, D-Met alebo D-Val; ale môže byť použitý aj D-Ala(cyklopentyl) alebo D-Phe. Pre polohu 4 je vo všeobecnosti výhodný D-Arg (ktorý môže byť substituovaný dietylom) a D-Om (ktorý môže byť alkylovaný na svojej delta aminoskupine, akou je izopropyl); ale môže byť použitý aj D-nArg a iné ekvivalentné zvyšky, ako D-Lys (ktorý môže byť aj alkylovaný na svojej epsilon-aminoskupine) a D-Har (ktorý môže byť substituovaný dietylom). Navyše môžu byť použité aj D-Gmf, D-Dbu, D-4Amf a D-His.
Hoci by sa dalo očakávať, že trvanie biologického účinku sa bude zvyšovať použitím sekvencie 4 D-izomérnych aminokyselín, prekvapujúco sa zistilo, že trvanie účinku je vo všeobecnosti dosť krátke pri nesubstituovanom amide, a že dlhé trvanie účinku sa získalo len prostredníctvom zavedenia substituovaného amidu na C-koniec. Jednoduché substitúcie môžu byť vo forme etylu, metylu, propylu, cyklopropylu a pikolylu, ako aj vo forme iných ekvivalentných zvyškov, ako sú hydroxyetyl, tiazolyl, aminocyklohexyl, benzyl a substituovaný benzyl. Vo všeobecnosti sú výhodné substituenty nižší alkyl a pikolyl pre jednoducho substituované amidy. Alternatívou namiesto jednoducho substituovaného amidu je substitúcia dialkylom, napr. die tylamino; ale výhodne je na takto disubstituovanom C-konci umiestnený morfolinyl, tiomorfolinyl alebo piperidinyl, pričom piperidinyl je nesubstituovaný alebo substituovaný so 4-hydroxy alebo 4-oxo. Použitý môže byť aj piperazinyl alebo 4-mono- alebo 4,4-disubstitutovaný piperazinyl, ako ε-lyzyl.
Zistilo sa, že viazanie sa je vo všeobecnosti charakteristickou vlastnosťou aminokyselinovej sekvencie tetrapeptidu, a že selektívne kapa receptorové opiátové peptidy by mali vykazovať väzobnú afinitu ku kapa receptoru, ktorá je taká, že K; sa rovná približne 2 nM alebo je nižšia. Dlhotrvajúci účinok, ktorý je považovaný v prvom rade za závislý od štruktúry amidu pripojeného na C-koniec, sa môže účinne testovať analgetickým testom, opísaným neskôr, a najvýhodnejšie peptidy vykazujú podstatný biologický účinok dve alebo tri hodiny a nemajú žiadny významný vplyv na mozog.
Výhodná podtrieda triedy opiátových peptidov uvedených má vzorec:
H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe (nesubstituovaný alebo substituovaný s CaMe, 2F, 4F alebo 4C1) alebo D-Ala(cyklopentyl alebo tienyl); Xaa2 znamená (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A' je H, 4F, 4C1, 4NO2 alebo 3,4C12; Xaa3 je D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met alebo D-Acp; Xaa4 je D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Om, D-Ior, D-Dbu, D-Amf, a D-Gmf; a Q je NR'R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP alebo Ppz, kde R1 znamená Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl alebo 4-pikolyl, a R2 znamená H alebo Et.
Ďalšia výhodná podtrieda kapa opiátových peptidov má vzorec:
H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-4Cpa, D-Acp alebo D-Ala(Thi); Xaa2 je D-Phe, D-4Fpa, D-4Cpa, D-3,4Cpa, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp; Xaa3 je D-Nle, D-Met, D-CML alebo D-Leu; Xaa4 je D-Arg, D-Lys, D-Har, D-nArg alebo D-Om; a Q znamená NR'R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP alebo Ppz, kde R1 znamená Et, Pr, Bu, Cyp, hEt, Bzl alebo 4Pic, a R2 je H alebo Et.
Ďalšia výhodná podtrieda kapa opiátových peptidov má vzorec:
H-Xaa‘-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp alebo D-Ala(2Thi); Xaa2 je (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A znamená 4F alebo 4C1; Xaa3 znamená D-Nle, D-Met alebo D-Leu; Xaa4 znamená D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Om alebo D-Gmf; a Q je NHR1, Mor, Tmo, Pip alebo Ppz, kde R1 znamená Et, Pr alebo 4Pic.
Ďalšia výhodná podtrieda kapa opiátových peptidov má vzorec:
H-Xaa’-Xaa2-Xaa3- Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa alebo D-Ala(2Thi); Xaa2 znamená (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A znamená 3,4C12 alebo 4C1; Xaa3 znamená D-Nle alebo D-Leu; Xaa4 je D-Arg, D-Om alebo D-Gmf; a Q je NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz alebo N(Et)2, kde R1 znamená Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb alebo Hoh.
Zistilo sa, že uvedená trieda a podtriedy opiátových peptidov predĺžili trvanie analgetického účinku in vivo, ako výsledok zavedenia substituovaného amidu na C-koniec v polohe 4 aminokyselinového zvyšku. Táto veľmi neočakávaná vlastnosť dáva takýmto peptidom výnimočnú hodnotu, keďže niektoré z nich ostávajú in vivo aktívne počas troch hodín a dlhšie. Určité tetrapeptidy, ktoré majú uvedenú sekvenciu, a ktoré ale majú jednoduchý C-koncový amid, tiež vykazujú vysokú selektivitu proti KOR, v porovnaní so selektivitou proti MOR; ale majú vo všeobecnosti len krátkotrvajúci účinok. Jednoznačne sa očakáva, že takéto opiátové peptidy budú vykazovať predĺžený účinok, keď sa budú syntetizovať tak, aby mali substituovaný amid, ako napríklad morfolid, na svojom C-konci. Systematicky sa zistilo, že keď sa tetrapeptidový primárny amid silno a selektívne viaže na KOR, budú, keď sa nasyntetizujú, zodpovedajúce substituované amidy, ako napríklad etylamid a morfolid, vykazovať analgetický účinok dlhší čas meraný v hodinách, tzn. najmenej 1 hodinu, bez toho, aby významne prenikali do mozgu.
Hoci sú výhodné aminokyselinové sekvencie opísané v uvedených vzorcoch, je potrebné zobrať do úvahy, že pre priemerného odborníka v oblasti peptidovej chémie je zrejmé, že jeden alebo viaceré aminokyselinové zvyšky by mohli byť nahradené prostredníctvom konzervatívnej aminokyselinovej substitúcie, napr. náhradou jednej zásaditej aminokyseliny inou, alebo náhradou jednej hydrofóbnej aminokyseliny inou, napr. náhradou D-Ile za D-Leu. Podobne môžu byť rôzne zvyšky modifikované spôsobom všeobecne známym v oblasti; napríklad D- Phe (ako je uvedené) môže byť modifikovaný zavedením halogénu alebo nitroskupiny, zvyčajne v polohe 3, 5 alebo 4 alebo môžu byť metylované oba α-uhlíky. Takéto modifikácie sú považované za modifikácie, ktoré vytvárajú rovnaké kapa receptorové opiátové peptidy.
Peptidy môžu byť syntetizované akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako napríklad výlučnými technikami na pevnej fáze alebo klasickou adíciou v roztoku alebo alternatívne čiastočnými technikami na pevnej fáze alebo technikami fragmentovej kondenzácie. Techniky výlučnej peptidovej syntézy na pevnej fáze (SPPS) sú uvedené napríklad v učebnici Stewart & Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2, vyd., Pierce Chemical Company, Rockford, lllinois, 1984, a príklady sú uvedené v opise US patentu č. 4 105 603. Príklad spôsobu syntézy fragmentovou kondenzáciou je uvedený v US patente č. 3 972 859, a príklady iných vhodných syntéz sú uvedené v US patentoch č. 3 842 067 a 3 862 925. Klasická syntéza adíciou v roztoku je podrobne opísaná v publikácii Bodanzsky a ďalší, Peptide Synthesis, 2. vyd., John Wiley & Sons, New York, 1976.
Bežnou pri chemickej syntéze peptidov párovacieho typu je ochrana akéhokoľvek nestabilného bočného reťazca aminokyseliny prostredníctvom párovania, a zvyčajne aj ochrana α-anúnoskupiny, takže adícia sa uskutočňuje na karboxylovej skupine jednotlivých aminokyselín alebo dipeptidov alebo tripeptidov, ktoré sa pridávajú. Takéto ochranné skupiny sú v oblasti dobre známe a ako výhodné ot-amino ochranné skupiny pri SPPS alebo na klasickú syntézu v roztoku sú často použité terc-butyloxykarbonyl(Boc), benzyloxykarbonyl(Z) a fluorenyl-metoxy-karbonyl(Fmoc), hoci existuje veľké množstvo iných α-amino ochranných skupín, ktoré môžu byť alternatívne použité.
Ak sa použije SPPS, C-koncový aminokyselinový zvyšok sa pripája na pevný živicový podklad, akým je napríklad O-CH2-polystyrénový podklad, O-CH2-benzyl-polyamidový živicový podklad -NH-benzhydrylamínový (BHA) živicový podklad alebo -NH-para-metylbenzhydrylamínový (MBHA) živicový podklad. Použitie BHA alebo MBHA živíc je výhodné často vtedy, keď je želateľný nesubstituovaný amid, pretože výsledkom štiepenia je priamo C-koncový amid. Ak je želateľný N-metylamid, je možné ho vytvoriť z N-metyl BHA živice. Iné jednoducho substituované amidy môžu byť syntetizované postupom uvedeným v W. Komreich a ďalší, Int. J. Peptide Proteín Res., 25:414-420, 1985, a aj v U.S. patente č. 4 701 499. Peptidy, ktoré majú na C-konci di-substituované amidy, ako napríklad N-morfolinyl alebo N-piperidinyl, sa výhodne pripravujú klasickou syntézou v roztoku alebo fragmentovou kondenzáciou v roztoku.
Keď sa tieto tetrapeptidy nasyntetizujú, je možné ich jednoducho purifíkovať použitím metód na purifikáciu krátkych peptidov, ktoré sú v oblasti dobre známe, ako napríklad reverzná fázová kvapalná chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou (RP-HPLC), alebo iné vhodné spôsoby. Takáto purifikácia je podrobne opísaná v J. Riviér a ďalší, J. Chromatography, 288:303-328,1984, a C. Miller a J. Rivicr, Peptide Science, Biopolymers, 40:265-317 (1996), a špecifické príklady purifikácie, ktorá nasleduje po syntéze na pevnej fáze sú uvedené v U.S. patent č. 5 098 995.
Na otestovanie toho, či tetrapetidy vykazujú vysokú selektivitu proti KOR, silný analgetický biologický účinok, dlhotrvajúci in vivo biologický účinok, a či nepenetrujú do mozgu, je možné použiť rôzne testy. V oblasti sú dobre známe receptorové testy, a v súčasnosti boli klonované myšie, potkanie, morčacie a ľudské KORs. Okrem morčacieho KOR (gpKOR), sú klonované KORs veľmi podobné, a všetky obsahujú približne 380 aminokyselín. Aminokyselinová sekvencia ľudského KOR (hKOR) je na 93,9 % homologická so sekvenciou potkanieho KOR (rKOR) a na 93,4% homologická so sekvenciou myšacieho KOR (mKOR). Na druhej strane sa hKOR významne líši od hMOR a od ľudského opiátového receptora (hDOR), s ktorými má len 60,2 %, respektíve 59,1 % zhodu v aminokyselinovej sekvencii. KORs, ako aj iné opiátové receptory sú klasickými receptormi spojenými s G-proteínom, ktoré obsahujú sedem transmembránových premostení (Gi). Tieto klonované receptory jednoducho umožňujú vyhľadávanie konkrétnych kandidátových peptidov; môže sa napríklad uskutočňovať vyhľadávanie tak KOR, ako aj MOR, aby sa stanovila selektivita. Ľudský KOR, MOR a DOR sa stabilne exprimovali v myšacej nádorovej bunkovej línii odvodenej od hypokampálneho neuroblastu (HN.9.10) a sú prístupné na použitie na in vitro vyhľadávanie. Existuje aj množstvo dobre prijateľných in vivo testov, ktoré sa vo všeobecnosti stali štandardnými na stanovenie analgetického účinku opiátovej zlúčeniny. Tieto testy sa vo všeobecnosti používajú na myšiach a zahŕňajú test švihania chvostom, labkový stláčaci test, zvíjací test s kyselinou octovou, test prištipávania chvosta a chvostový imerzný test. Vonvoigtlander, P. F. a ďalší, J. Pharm. Exper. Therapeutics, 224: 7-12 (1983) opisuje množstvo takýchto testov pre opiátové zlúčeniny.
Väzobná afinita predstavuje silu interakcie medi ligandom a receptorom. Aby sa stanovila väzobná afinita opiátových receptorov, zhodnotili sa peptidy podľa vynálezu použitím kompetičných väzobných štúdií. Tieto štúdie sa uskutočňovali použitím klonovaného ľudského kapa receptora (hKOR) a mu opiátového receptora (hMOR), ktoré sa exprimovali v stabilných transfekovaných bunkových líniách (HN.9.10, odvodených od myšieho hipokampálneho neuroblastómu). V týchto testoch boli použité testovacie zlúčeniny (neznačený alebo studený ligand) vo vzrastajúcich koncentráciách na vytesnenie špecifického viazania sa rádioaktívne značeného ligandu, ktorý má vysokú afinitu a selektivitu proti študovanému receptoru. Ako ligandy boli použité 3H-U-69,593 v hKOR testoch a 3H-DAMG0 v hMOR testoch. Oba ligandy sú komerčne dostupné (NEN-Dupont). DAMGO je akronym pre [D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]-enkefalín. Afinita rádioaktívnych ligandov je definovaná koncentráciou rádioaktívneho ligandu, ktorej výsledkom je polovica maximálneho špecifického naviazania (Ka) v saturačných testoch. Ka pre 3H-U-69,593 pri hKOR je približne 0,3 nM a pre 3H-DAMGO pri hMOR je približne 3,0 nM. Afinita testovanej zlúčeniny (neznačený alebo studený ligand) je stanovená v kompetičných väzobných testoch vypočítaním inhibičnej konštanty (K;) podľa nasledujúceho vzorca:
IC50 + (F/Kp) kde
IC50 = koncentrácia studeného ligandu, ktorý inhibuje 50 % špecifického viazania sa rádioaktívneho ligandu, F =koncentrácia voľného rádioaktívneho ligandu,
Ka = afinita rádioaktívneho ligandu stanovená v saturačných testoch.
Keď sa tieto testy uskutočňujú v špecifických podmienkach s relatívne nízkymi koncentráciami receptora, je vypočítané K, testovanej zlúčeniny dobrou aproximáciou jej disociačnej konštanty Ka, ktorá predstavuje koncentráciu ligandu nevyhnutnú na zaujatie polovice (50 %) väzobných miest. Nízka K, hodnota v nanomolámom a subnanomolámom rozsahu je považovaná za takú, ktorá identifikuje ligand s vysokou afinitou v oblasti opiátov. Výhodné analógy majú K, pre KOR približne 2 nanomoly (nM) alebo nižšie, pričom výhodné analógy majú K; približne 1 nM alebo nižšie. Pretože sú KOR receptory distribuované po celom tele, budú mať kapa receptorové opiátové peptidy podstatný účinok pri modulovaní mnohých periférnych dejov, a keď sú vysoko KOR-selektívne, budú mať minimálne vedľajšie účinky a mali by byť dobrými fyziologickými liečivami.
Tieto väzobné testy, ktoré používajú KORs a MORs nie sú komplikované a môžu sa jednoducho uskutočňovať s počiatočné identifikovanými alebo syntetizovanými peptidmi, aby sa stanovilo, či sú takéto peptidy KOR selektívne a či majú vysokú afinitu. Takéto väzobné testy sa môžu uskutočňovať rôznymi spôsobmi, ktoré sú pre priemerného odborníka v oblasti dobre známe a jeden podrobný príklad testu tohto všeobecného typuje uvedený v Perrin, M., a ďalší, Endocrmology, 118:1171-1179, 1986.
Vynález bude ďalej opísaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov. Tieto príklady, však žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je opísaný nárokmi na konci prihlášky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Peptid vzorca: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt sa vhodne syntetizuje technikami peptidovej syntézy dobre známymi v danej oblasti. Napríklad tripeptid: (α-amino ochranná skupina)D-Phe-D-Phe-D-Nle(karboxylová ochranná skupina), sa najprv syntetizuje použitím klasickej chemickej techniky v roztoku. Tripeptid môže byť pripravený napríklad rozpustením H-D-Nle-OMe v DMF a pridaním 7V-etyl-morfolínu (NEM) alebo podobnej látky na nastavenie pH. Tento roztok sa potom spojí s roztokom Boc-chráneného D-Phe-OH v DMF, ktorý obsahuje NEM. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá aktivačné alebo párovacie činidlo, ako benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimetylamino)-fosfónium-hexafluórfosfát (BOP) alebo zmes N, N'- diizopropylkarbodiimidu (DIC) a /V-hydroxybenzotnazolu (HOBt). Po ukončení reakcie sa médium dosucha evaporuje a produkt sa potom príslušným spôsobom purifikuje a rekryštalizuje. Boc-ochranná skupina sa potom odstráni kyselinou trifluóroctovou, a dipeptid sa znovu rozpustí v DMF. Roztok Boc-chráneného D-Phe sa rozpustí v DMF a pridá sa NEM. Reakcia sa opakuje použitím BOP, ako je uvedené, čím sa vytvorí tripeptid, ktorý, po evaporovaní roztoku dosucha, sa purifikuje a rekryštalizuje. Výsledným produktom je Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OCH3. Metylester sa potom vhodne konvertuje na voľnú kyselinu, rozpustením zmesi v dioxáne alebo v DMSO a vode a pridaním hydroxidu sodného. Po ukončení reakcie je výsledkom separácie, purifikácie a rekryštalizácie tripeptid Boc-D-Phe-D-Phe-D-Nle-OH.
Tripeptid sa rozpustí v DMF s obsahom NEM a reaguje s D-Arg(Tos)-NHEt, opäť použitím BOP ako párovacieho činidla. Alternatívne sa tripeptid-metylester môže konvertovať na azid, ak je to želateľné, ošetrením s 80% roztokom hydrazínového hydrátu, čím sa vytvorí hydrazid, ktorý sa izoluje a potom sa ošetrí s dusitanom sodným a anorganickou kyselinou v DMF. Azid okamžite reaguje s D-Arg(Tos)-NHEt v DMF roztoku s obsahom trietylamínu. Po ukončení reakcie sa zmes dosucha evaporuje a potom sa vhodne purifikuje a rekryštalizuje. Z N-konca a bočného reťazca D-Arg sa odstráni ochranná skupina a znovu sa uskutoční purifikácia a rekryštalizácia, čím sa vytvorí požadovaný tetrapeptidetylamid (peptid č. 1).
Homogénnosť peptidu sa zhodnotí reverznou fázovou HPLC použitím rozdielnych mobilných fáz: gradient acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1% kyselinu trifluóroctovú a gradient acetonitrilu v trietylamínfosfátovom tlmivom roztoku s pH 7, a aj fuzovaným kremičitanom, kapilárnou elektroforézou použitím fosfátového tlmivého roztoku s pH 2,5. Týmito metódami je stanovená čistota peptidu na >98 %. Prostredníctvom hmotnostnej spektrometrie použitím elektrosprejovej ionizácie a analýzy zachytávania iónov sa dokázal pseudomolekulový ión [MH]' s hodnotou m/z 609,4, ktorá je v súlade s vypočítanou hmotnosťou pre tento tetrapeptid m/z 609,5. Fragmentačná analýza pseudomolekulového iónu dokázala sériu iónov s m/z pomermi, ktoré sú v súlade so sekvenciou očakávanou pre pripravenú štruktúru.
Väzobné testy s bunkami exprimujúcimi ľudský KOR a MOR sa uskutočňujú nasledovne. Afinity testovaného peptidu proti hKOR a hMOR, ktoré sú stabilne exprimované v myších hipokampálnych neuroblastómových (HN.9.10) bunkách, sa stanoví kompetitívnym vytesnením JH-U-69,593 za hKOR alebo 3H-DAMGO za hMOR ako je opísané. Zozbierané sú údaje z najmenej 3 experimentov a hodnoty inhibičnej disociačnej konštanty (Κ;) (95 % hranice dôveryhodnosti) sa vypočítajú použitím vhodného programu, ako napríklad LIGAND programu od Munson a Rodbard, Anál. Biochem, 107:220-239, 1980. Klonovaný KOR sa viaže na peptid č. 1 s vysokou afinitou, ako bolo stanovené kompetitívnym vytesnením naviazaného rádioaktívneho ligandu, a Kj hodnota je stanovená na približne 0,05 ± 0,02 nM. Rozdiely v afinite sú dramatické v porovnaní s podobne stabilne transfekovanými nádorovými bunkami, ktoré exprimujú ľudský MOR, kde Ki je 1890 ± 990 nM. Takže peptid č. 1 sa viaže silnejšie na hKOR ako na hMOR s faktorom približne 38 000.
Testovanie peptidu v myšacom teste zvíjania sa s kyselinou octovou (ako bol opísaný) dokazuje ED50 s hodnotou približne 0,09 mg/kg a tiež to, že peptid vykazuje pokračujúci analgetický účinok vyšší ako 50 % po troch hodinách. Takže peptid č. 1 je považovaný za peptid, ktorý má dlhotrvajúci účinok.
Príklad 2
Opiátové peptidy všeobecného vzorca: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Q, uvedené v tabuľke A, sa syntetizujú a testujú, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka A
| Č. | Q | Ki KOR (nM) | Ki MOR (nM) | μ/κ pomer | Hmotn. spektroskopia | WT-ED50 mg/kg | |
| Vypočítané | Zmerané | ||||||
| 2 | NHMe | 0,06 | 3 620 | 60 000 | 595,4 | 595,5 | 0,14 |
| 3 | NHPr | 0,09 | 1 640 | 18 000 | 623,4 | 623,5 | 0,078 |
| 4 | NHBu | 0,19 | 1 370 | 7 200 | 637,4 | 637,5 | 0,30 |
| 5 | NH(Cyp) | 0,18 | 3 520 | 10 000 | 611,4 | 621,5 | 0,04 |
| 6 | Mor | 0,06 | 1 510 | 41 000 | 651,4 | 651,4 | 0,014 |
| 7 | N(Et2) | 0,11 | 1 900 | 17 000 | 637,4 | 637,5 | 0,02 |
| 8 | NH(4Pic) | 0,14 | 3 640 | 26 000 | 672,4 | 672,4 | 0,01 |
| 9 | NHhEt | 0,40 | 1 010 | 2 500 | 625,4 | 625,5 | 0,03 |
| 10 | Tmo | 0,09 | 2 260 | 25 000 | 667,4 | 667,3 | 0,067 |
| 11 | 4-HyP | 0,06 | 3 700 | 62 000 | 665,4 | 665,4 | 0,073 |
| 12 | Pip | 0,15 | 1 050 | 7 000 | 649,4 | 649,5 | 0,07 |
| 13 | NH(2Tzl) | 0,59 | 1 590 | 1 700 | 664,3 | 664,4 | 0,44 |
| 14 | NHBzl | 0,44 | 890 | 2 000 | 671,4 | 671,4 | 0,14 |
| 15 | Ppz | 0,16 | 9 100 | 57 000 | 650,4 | 650,5 | 0,017 |
Peptidy 2 až 15 sú považované za peptidy, ktoré vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 3
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, ako sú uvedené v tabuľke B, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka B
| Č. | Xaä1 | Xaľ | Xa? | Xaä5 | Q |
| 16 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 17 | D-Acp | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 18 | D-Ala(2Thi) | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 19 | D-Tyr | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 20 | D-Phe | D-Trp | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 21 | D-Phe | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 22 | D-Phe | D-4Cpa | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 23 | D-Phe | D-lNal | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| 24 | D-Phe | D-2Nal | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| č. | Xaä1 | Xa? | Xaa3 | Xaa4 | Q |
| 25 | D-Phe | D-Tyr | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| 26 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Arg | Mor |
| 27 | D-Phe | D-Phe | D-Val | D-Arg | Mor |
| 28 | D-Phe | D-Phe | D-Acp | D-Arg | Mor |
| 29 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Lys | Mor |
| 30 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | NHEt |
| 31 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har(Et2) | NHEt |
| 32 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Om | NHEt |
| 33 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Amf | NH(4Pic) |
| 34 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Dbu | NH(4Pic) |
| 35 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Om | Ppz |
| 36 | D-Phe | D-Phe | D-Phe | D-Arg | NH(4Pic) |
| 37 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Ily | NH(4Pic) |
| 38 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Ior | NH(4Pic) |
| 39 | D-Phe | D-4Mpa | D-Nle | D-nArg | Mor |
Peptidy 16 až 39 vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 4
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, ako sú uvedené v tabuľke C, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
| Tabuľka C | Hmotn. s | aektrosk | Väzba | |||||
| Č. | Xaa1 | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | Vyp. | Zmer. | (μ/κ pomer) |
| 40 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Nbz) | 716,4 | 716,5 | 3 800 |
| 41 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Abz) | 686,4 | 686,4 | 12 000 |
| 42 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Ecp | 721,4 | 721,5 | 27 000 |
| 43 | D-CMP | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 2 500 |
| 44 | D-Phe | D-Phe | D-Acp | D-Arg | NH(4Pic) | 698,4 | 698,5 | 8 300 |
| 45 | D-Phe | D-Phe | D-Hle | D-Arg | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 11 000 |
| 46 | D-Phe | D-Phe | D-CML | D-Om | Mor | 623,4 | 623,4 | 14 000 |
| 47 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | NH(4Pic) | 644,4 | 644,3 | 30 000 |
| 48 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | NHPr | 595,4 | 595,3 | 18 000 |
| 49 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | Mor | 623,4 | 623,3 | 92 000 |
| 50 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 9 300 |
| 51 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | Mor | 665,4 | 665,5 | 12 000 |
| 52 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Dbu | NH(4Pic) | 616,4 | 616,3 | 92 000 |
| 53 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Dbu | Mor | 595,4 | 595,3 | 85 000 |
Peptidy 40 až 53 vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 5
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-D-Phe-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, ako sú uvedené v tabuľke D, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka D
| Kí | K, | μ/κ | Hmotn. spekt. | WT- ED5o | ||||||
| č. | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | KOR (nM) | MOR (nM) | pomer | Vyp. | Mer. | mg/kg |
| 54 | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(3Pic) | 0,39 | 1 220 | 3 100 | 672,4 | 672,3 | |
| 55 | D-Phe | D-Nle | D-Amf | NHEt | 0,14 | 1 750 | 12 500 | 629,4 | 629,3 | 0,083 |
| 56 | D-Phe | D-Leu | D-Orn | NHEt | 0,31 | 4 150 | 13 000 | 567,4 | 567,4 | 0,057 |
| 57 | D-Phe | D-Leu | D-Om | Mor | 0,19 | 5 260 | 28 000 | 609,4 | 609,3 | 0,026 |
Peptidy 54 až 58 vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 6
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-D-Arg-Q, ako sú uvedené v tabuľke E, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka E
| Č. | Xaa1 | Xaa2 | Xaa3 | Q | K; KOR (nM) | Kj MOR (nM) | μ/κ pomer | Hmotn. spekt. | WT-ED5o mg/kg | |
| Vyp. | Mer. | |||||||||
| 59 | D-Ala(2Thi) | D-4Cpa | D-Leu | Mor | 0,25 | 3 360 | 13 000 | 691,3 | 691,1 | 0,052 |
| 60 | D-Ala(2Thi) | D-3,4Cpa | D-Leu | NH(4Pic) | 0,4 | 769 | 1 900 | 746,3 | 746,3 | 0,083 |
| 61 | D-Ala(2Thi) | D-3,4Cpa | D-Leu | Mor | 0,15 | 1 560 | 10 400 | 725,3 | 725,4 | 0,019 |
| 62 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | OxP | 0,11 | 2 970 | 27 000 | 663,4 | 663,5 | 0,18 |
| 63 | D-Ala(2Thi) | D-2Nal | D-Leu | Mor | 0,2 | 3 170 | 16 000 | 707,4 | 707,4 | 0,04 |
| 64 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | Dmp | 0,21 | 7 680 | 37 000 | 678,4 | 678,5 | 0,032 |
| 65 | D-4Fpa | D-4Cpa | D-Leu | Mor | 0,17 | 1 900 | 11 000 | 703,4 | 703,4 | 0,15 |
Peptidy 59 až 65 vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 7
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-Xaa’-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, ako sú uvedené v tabuľke F, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka F
| Č. | Xaa1 | Xaä3 | Xaä3 | Xa? | Q |
| 66 | D-4Cpa | D-4Cpa | D-Leu | D-Lys | NHPr |
| 67 | D-4Fpa | D-2Nal | D-Met | D-Amf | NHBu |
| 68 | D-4Cpa | D-Trp | D-Acp | D-Amf | Pip |
| 69 | D-Phe | D-Phe | D-Val | D-Om | Ecp |
| 70 | D-Ala(2Ti) | D-4Fpa | D-Nle | D-Dbu | NH(4Abz) |
| 71 | D-Acp | D-Phe | D-Leu | D-Har | 4-HyP |
| 72 | D-CMP | D-Trp | D-Phe | D-Arg(Et2) | NHBzl |
| 73 | D-4Cpa | D-3,4Cpa | D-Met | D-Orn | Tmo |
| 74 | D-Acp | D-lNal | D-Nle | D-Har(Et2) | NH(3Pic) |
| 75 | D-4Fpa | D-4Cpa | D-Leu | D-Gmf | NHhEt |
| 76 | D-CMP | D-Tyr | D-Acp | D-Dbu | NHIpr |
| 77 | D-Phe | D-2Nal | D-Acp | D-Ily | NHPn |
| 78 | D-Tic | D-4Fpa | D-Phe | D-Lys | NH(4Pic) |
| 79 | D-4Npa | D-Trp | D-CML | D-Ior | N(Et)2 |
| 80 | D-CMP | D-Phe | D-Met | D-Ior | Mor |
| 81 | D-Ala(3Thi) | D-lNal | D-Nle | D-Lys | NH(2Tzl) |
| 82 | D-Phe | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | NHCyp |
| 83 | D-Acp | D-2Nal | D-Hle | D-Har | NHCyb |
| 84 | D-Tyr | D-2Nal | D-Phe | D-Lys | Ppz |
| 85 | D-Phe | D-lNal | D-Met | D-Ior | OxP |
| 86 | D-Phe | D-Trp | D-Met | D-Arg | Dmp |
| 87 | D-Phe | D-Trp | D-Nle | D-Om | Mor |
Opiátové peptidy v tabuľke F vykazujú vysokú selektivitu proti KOR, v porovnaní so selektivitiou proti
MOR, a vykazujú analgetický biologický účinok in vivo.
Príklad 8
Opiátové peptidy, ktoré majú všeobecný vzorec: H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, ako sú uvedené v tabuľke G, sa syntetizovali a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Tabuľka G
| Č. | Xaa1 | Xa? | XaaJ | Xaa4 | Q | μ/κ pomer | WT-ED5o mg/kg |
| 88 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 16 000 | 0,04 |
| 89 | D-3Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 24 000 | 0,11 |
| 90 | D-2Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 38 000 | 0,14 |
| 91 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Har | NH(4Pic) | ||
| 92 | D-4Cpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 2 900 | |
| 93 | D-4Fpa | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 1 200 | |
| 94 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Ely | 70 000 | 0,02 |
| 95 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-nArg | NH(4Pic) | 16 000 | 0,08 |
| 96 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Pcp | 12 000 | 0,098 |
| 97 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Acx) | 6 400 | |
| 98 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Om | NH(Aeb) | 24 000 | 0,014 |
| 99 | D-Ala(2Thi) | D-3,4Cpa | D-Leu | D-Om | Mor | 19 000 | 0,083 |
| 100 | D-Ala(2Thi) | D-2Nal | D-Leu | D-Om | Mor | 31 000 | 0,079 |
| 101 | D-Ala(2Thi) | D-4Cpa | D-Leu | D-Om | Mor | 38 000 | 0,112 |
| 102 | D-AIa(2Thi) | D-4Cpa | D-Leu | D-Orn | NH(4Pic) | 24 000 | 0,032 |
| 103 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Aao) | 140 000 | 0,101 |
| 104 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Aoo) | 6 300 | |
| 105 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Hoh) | 66 000 | 0,015 |
| 106 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Ahx) | 10 000 | 0,055 |
| 107 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Ghx) | 22 000 | 0,032 |
| 108 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Gao) | 67 000 | 0,034 |
Peptidy 88 až 108 vykazujú dlhotrvajúci analgetický biologický účinok.
Príklad 9
Vybrané peptidy, ktoré boli uvedené v tabuľkách A až G, sa ďalej podrobili špecifickému in vivo testovaniu na stanovenie trvania účinku ich opiátových vlastností a výsledky sú uvedené v tabuľke H. Čísla peptidov zodpovedajú číslam uvedeným v tabuľkách a hodnoty μ/κ pomeru sú uvedené z referenčných dôvodov. In vivo testovanie sa uskutočňovalo použitím myšieho zvíjacieho testu (WT), ktorý sa dobre hodí na stanovenie dĺžky trvania analgetického biologického účinku. Tento test je podrobne opísaný v článku G. A. Bentley a ďalší, Br.J. Pharmac., 73: 325 - 332, 1981, a používa samčeky ICR myší, ktoré sú pri vedomí, dodávané firmou Harlan, s hmotnosťou medzi 20 a 30 gramov. Myšiam nie je podávaná potrava 12 až 16 hodín pred začiatkom testu. Monitorované bolestivé správanie, tzn. zvíjanie sa, sa indukuje intraperitoneálnym (i. p.) podaním nariedenej kyseliny octovej. Na jeden kg telesnej hmotnosti je použitých 10 ml 0,6 % vodnej kyseliny octovej. Zvíjanie sa hodnotí počas 15 minút po podaní kyseliny octovej. Ako prvý krok sú zlúčeniny testované v 3 až 4 zvyšujúcich sa dávkach podávaných intravenóznym spôsobom a v jednom časovom bode pred ošetrením (5 minút pred podaním injekcie s kyselinou octovou). Tento krok je použitý na stanovenie účinnej (WT-ED50), ako aj submaximálnej účinnej dávky (približne 80 až 90 % analgetický účinok). V druhom kroku sa táto submaximálna účinná dávka pre každý konkrétny peptid podáva v rôznych časoch pred ošetrením (tzn. -5 minút, -60 minút, -120 minút a -180 minút) pred podaním kyseliny octovej, aby sa stanovilo trvanie účinku. Počas testu sa používa kontrolná skupina myší, ktorým sa podáva len vehikulum, bez kandidátskeho peptidu. Počet zvíjaní sa počíta počas 15 minút so začiatkom od podania injekcie s kyselinou octovou, a biologický účinok, tzn. analgézia, je vyjadrená v percentách, a vypočíta sa nasledovne:
((počet zvíjaní sa v kontrolnej skupine) - (počet zvíjaní sa v testovanej skupine))
100 x ________________________________________________________________________________ počet zvíjaní sa v kontrolnej skupine
Pretože každá submaximálna dávka bude pravdepodobne kolísať, nie sú priamo porovnateľné, takže výsledky sa matematicky normalizujú, ako je známe v tejto oblasti, aby sa získali porovnateľné hodnoty, ktoré sú uvedené v tabuľke H. V tabuľke H je analgetický účinok pretrvávajúci po 1, 2 a 3 hodinách vyjadrený ako percento účinku zisteného v -5 minúte. Hodnoty vyššie ako 100 % indikujú väčší analgetický účinok ako účinok na začiatku experimentu. Opiátové peptidy, ktoré redukujú zvíjanie sa na najmenej približne 25 % po 1 hodine, sú považované za peptidy, ktoré majú dlhotrvajúci in vivo účinok.
Okrem toho, že sa tento test používa na stavovanie trvania analgetického účinku, používa sa aj na meranie in vivo biologického potenciálu peptidu. Táto hodnota je uvedené v tabuľke pod hlavičkou WT-ED50 v míliSK 286135 B6 gramoch na kg telesnej hmotnosti. Hodnota je meradlom dávky nevyhnutnej na redukciu počtu zvíjaní sa testovanej myši na 50 % (v porovnaní s kontrolnou myšou) počas 15 minút.
Tabuľka H
| Číslo peptidu | μ/κ pomer | WT-ED50 mg/kg | Analgetický účinok (%) | ||
| 1 h | 2h | 3h | |||
| 1 | 38 000 | 0,09 | 83,9 | 75,5 | 61,3 |
| 2 | 60 000 | 0,14 | 70,5 | 29,8 | |
| 3 | 18 000 | 0,078 | 48,6 | 39,8 | |
| 4 | 7 200 | 0,3 | 49,3 | ||
| 5 | 20 000 | 0,04 | 66,0 | 34,5 | |
| 6 | 42 000 | 0,014 | 105,7 | 52,7 | |
| 7 | 17 000 | 0,02 | 67,5 | 36,8 | |
| 8 | 26 000 | 0,01 | 66,9 | 45,1 | |
| 9 | 2 500 | 0,03 | 72,5 | 39,5 | |
| 10 | 25 000 | 0,07 | 81,6 | 47,5 | |
| 11 | 62 000 | 0,07 | 61,8 | 36,9 | |
| 12 | 7 000 | 0,07 | 60,5 | 53,6 | |
| 13 | 2 700 | 0,44 | 30,7 | ||
| 14 | 2 000 | 0,14 | 36,0 | ||
| 15 | 57 000 | 0,017 | 60,0 | ||
| 42 | 27 000 | 0,06 | 45,3 | 29,4 | |
| 43 | 2 500 | 0,2 | |||
| 44 | 8 300 | 0,2 | |||
| 46 | 14 000 | 0,083 | |||
| 47 | 30 000 | 0,09 | |||
| 48 | 18 000 | 0,065 | 53,7 | ||
| 49 | 92 000 | 0,02 | 65,5 | 69,2 | 38,3 |
| 50 | 9 300 | 0,077 | 35,6 | ||
| 51 | 12 000 | 0,018 | 32,5 | ||
| 52 | 92 000 | 0,019 | 30,6 | ||
| 53 | 85 000 | 0,026 | 47,7 | 32,6 | |
| 56 | 13 000 | 0,057 | 77,4 | 59,3 | |
| 57 | 28 000 | 0,026 | 100 | 67,2 | 58,2 |
| 58 | 6 500 | 0,04 | 93,4 | 45,7 | |
| 59 | 13 000 | 0,052 | 83,3 | 59,7 | |
| 60 | 1 900 | 0,083 | 83,8 | 35,5 | |
| 61 | 10 400 | 0,019 | 57,5 | 60,3 | |
| 62 | 27 000 | 0,18 | 38 | ||
| 63 | 16 000 | 0,04 | 51,8 | 36,1 | |
| 64 | 37 000 | 0,032 | 74,7 | ||
| 65 | 11 000 | 0,031 | 39,5 | ||
| 88 | 16 000 | 0,04 | 56,6 | 28,9 | |
| 94 | 70 000 | 0,02 | 58,8 | ||
| 95 | 16 000 | 0,08 | 45,8 | ||
| 96 | 12 000 | 0,098 | 56,7 | ||
| 98 | 24 000 | 0,014 | 85,5 | 40,8 | |
| 99 | 19 000 | 0,083 | 50,3 | 69,3 | |
| 100 | 31 000 | 0,079 | 82,8 | 27,6 | |
| 101 | 38 000 | 0,112 | 89,9 | 45,6 | |
| 102 | 24 000 | 0,032 | 63,9 | ||
| 103 | 140 000 | 0,101 | 37,1 | ||
| 105 | 66 000 | 0,015 | 48,2 | ||
| 106 | 0 055 | 46,7 | |||
| 107 | 22 000 | 0,032 | 29,0 | ||
| 108 | 67 000 | 0,034 | 84,3 | 32,9 |
Opiátové peptidy sú užitočné ako analgetiká a na iné farmakologické aplikácie na ošetrovanie patologických stavov spojených s KOR systémom. Sú výhodné v porovnaní s μ agonistickými potláčateľmi bolesti, napr. morím, ktoré majú nežiaduce účinky, ako zápcha, respiračná depresia a svrbenie. Je veľmi želateľné, aby tieto opiátové peptidy významne neprekračovali krvno/mozgovú bariéru, aby sa zabránilo potenciálnym vedľajším účinkom, ktoré môžu vzniknúť. Bezpečnosť týchto zlúčenín z hľadiska vstupu do mozgu sa stanovuje porovnaním ich schopnosť vyvolať periférne účinky a ich schopnosť vyvolať centrálne účinky. Periférne účinky sa merajú použitím myšieho testu zvíjania sa (WT), ktorý bol opísaný. Centrálne účinky zapríčinené pôsobením na kapa receptory umiestnené v mozgu sa merajú použitím testu švihania chvostom (TF).
Test švihania chvostom je test akútnej somatickej bolesti, zostavený na stanovenie potenciálu a trvania účinku analgetík pôsobiacich centrálne. Bolesť vyvolaná ponorením chvosta do horúcej vody (52 °C) spôsobuje rýchle vybratie chvosta, tiež známe ako švihnutie chvostom. Očakáva sa, že centrálne účinkujúce analgetické zlúčeniny predlžujú od dávky závislým spôsobom čas do vytiahnutia chvosta. Test je opísaný vo Vanderah, T.W, a ďalší, J. Pharm. Exper. Therapeutics, 262: 190 - 197, 1992.
Bezpečnosť sa stanovuje použitím mozgového penetračného indexu (BPI), ktorý je definovaný ako
BPI = (TF-ED5o)/(WT-ED5o), kde EDso hodnoty sú hodnoty, ktoré zabezpečujú polovicu maximálneho účinku v myšom zvíjacom teste (WT-ED5o) alebo v myšom teste švihania chvostom (TF-ED50), keď je látka podávaná i.v. spôsobom. Vysoká BPI hodnota signalizuje nízku mozgovú penetráciu, a indikuje, že zlúčenina je pravdepodobne vo veľkom rozsahu bezpečná (nemá mozgové vedľajšie účinky), keď sa použije na účely opísané v tejto prihláške. Výhodné opiátové zlúčeniny majú BPI hodnoty rovnajúce sa alebo vyššie ako 100, pričom výhodnejšie sú opiátové peptidy, ktoré majú BPI vyššie ako 300. Systémové nepeptidové kapa agonisty (napr. Enadolín a U-69 593) majú BPI hodnoty nižšie ako 5, z čoho vyplýva významné prenikanie do mozgu, čo je zrejmé aj na základe vedľajších účinkov (diuréza, stav úzkosti a útlm), ktoré spôsobujú pri ich klinickom použití. BPI hodnoty pre niektoré reprezentatívne opiátové peptidy sú uvedené v tabuľke I, ktorá nasleduje:
Tabuľka I
| Č. peptidu | WT-ED50 mg/kg | TF-ED50 Mg/kg | BPI |
| 1 | 0,09 | 9,7 | 108 |
| 3 | 0,078 | 13,82 | 177 |
| 5 | 0,04 | 4,4 | 110 |
| 6 | 0,014 | 6,4 | 457 |
| 7 | 0,020 | 3,1 | 155 |
| 8 | 0,01 | 9,84 | 984 |
| 15 | 0,017 | 2,86 | 168 |
| 49 | 0,020 | 1,62 | 81 |
| 53 | 0,026 | 2,1 | 81 |
| 57 | 0,026 | 5,6 | 215 |
| 58 | 0,034 | 4,34 | 128 |
| 61 | 0,019 | >10 | >526 |
| 88 | 0,040 | 12 | 300 |
| 96 | 0,098 | >10 | >102 |
| 98 | 0,014 | 3,5 | 250 |
| 99 | 0,083 | 16 | 193 |
| 102 | 0,032 | >10 | >313 |
| 105 | 0,015 | 12,6 | 840 |
Pretože sa tieto peptidy viažu silno na KOR, sú užitočné aj v in vitro testoch na štúdium receptorov a na stanovenie toho, aké receptory môžu byť prítomné v konkrétnej tkanivovej vzorke. Takže sú v tomto smere užitočné na diagnostiku a potenciálne aj na in vivo diagnostiku.
Vo všeobecnosti je možné použiť tieto opiátové peptidy na dosiahnutie analgetického účinku na liečbu bolesti vnútornosti a aj na liečbu reumatoidnej artritídy. Užitočné sú najmä na liečbu abdominálnych postchirurgických symptómov, ako napríklad porúch trávenia a bolesti. Sú tiež považované za látky, ktoré sú účinné na liečbu IBS, nestálosti močového mechúra, inkontinencie a iných indikácií, kde lokálny zápal spôsobuje bolestivé stavy v črevách alebo v iných vnútornostiach, napr. zápalovú chorobu vnútorností (IBD) a bolestivú menštruáciu. Schopnosť opiátových peptidov znižovať imunitnú odpoveď môže byť výhodná na potláčanie IBD a iných indikácií, ako autoimunitných ochorení. Podávanie peptidov môže byť použité na vytvorenie lokálneho analgetického účinku pri akútnych, ako aj chronických zápalových stavoch. Môžu byť použité na liečbu digestívneho ileusu, so symptómami ako opuchy, nausea alebo na liečbu črevných nepriechodností, ktoré sú spojené s bolesťou, napr. črevná obštrukcia, ktorá môže byť spôsobená spastickými kontrakciami. Opiátové peptidy sú užitočné aj na vytvorenie periférnej analgézie a môžu byť nasmerované na odstránenie pooperačnej bolesti, ako aj chronickej bolesti, ako je napríklad bolesť spôsobená zápalom gastrointestinálnych a vnútomostných tkanív a môžu tiež priniesť úľavu počas odvykania od drogovej závislosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané vo forme farmaceutický prijateľných, netoxických solí, ako napríklad kyslých adičných solí, ako je dobre známe v tejto oblasti. Príkladmi takýchto kyslých adičných solí sú hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosfát, dusičnan, oxalát, tumarát, glukonát, tanát, pamoát, maleát, octan, citrát, benzoát, sukcinát, alginát, malát, askorbát, tartrát a podobne. Ak sa má účinná zložka podávať vo forme tabliet, môže tableta obsahovať farmaceutický prijateľné, netoxické riedidlo, ktoré zahŕňa spojovník, ako tragant, pšeničný škrob alebo želatínu. Môže sa uskutočniť aj intravenózne podanie v izotonickom fyziologickom roztoku, fosfátovom tlmivom roztoku, v roztokoch manitolu alebo glukózy.
Farmaceutické prostriedky budú zvyčajne obsahovať účinné množstvo peptidu spolu s bežným, farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Vo všeobecnosti bude prostriedok obsahovať analgetické množstvo, tzn. množstvo, ktoré spôsobí blokovanie bolesti. Zvyčajne bude dávka v rozmedzí od približne 1 pg do približne 10 mg peptidu na kg telesnej hmotnosti hostiteľa, keď sa bude podávať intravenózne. Prostriedky môžu byť podávané, ako je potrebné; napríklad môžu byť podávané opakovane v 3 až 6 hodinových intervaloch. Povaha týchto zlúčenín môže umožniť účinné orálne podanie; ale orálna dávka môže byť vyššia. Ak je to želateľné, môže byť použité podávanie opiátového peptidu počas predĺženej doby, napríklad počas jedného týždňa alebo dlhšie, pričom môže byť použitá forma jednotkového podania, pomalé uvoľňovanie, deponovacie alebo implantátové dávkové formy. Napríklad, vhodný pomaly uvoľňujúci deponovací prostriedok na injekčné podanie môže obsahovať peptid alebo jeho soľ dispergovanú v neantigénnom polyméri, akým je polymér tvorený kyselinou polymliečnou a kyselinou polyglykolovou, ako je opísané v US. patente č. 3 773 919. Je tiež známe, že podávanie pomalým uvoľňovaním sa môže uskutočňovať prostredníctvom silastického implantátu.
Tieto zlúčeniny môžu byť podávané cicavcom vrátane ľudí, intravenózne, subkutánne, íntramuskuláme, perkutánne, intranazálne, intrapulmonálne, orálne topicky, intrarektálne, intravaginálne alebo spinálnym dávkovaním, aby sa dosiahol analgetický účinok, akým je napríklad zvrátenie gastrointestinálnej nepriechodnosti indukovanej peritoneálnym podráždením. Môžu byť takto použité na zmiernenie pooperačnej bolesti. Účinné dávky budú kolísať v závislosti od formy podania a od konkrétneho druhu cicavca, ktorý sa lieči. Príkladom jednej typickej dávkovej formy je bakteriostatický vodný roztok s pH približne 3 až 8, napríklad približne 6, ktorý obsahuje peptid, a ktorý je podávaný kontinuálne parenterálne, aby poskytol dávku v rozsahu od približne 0,3 pg do 3 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Tieto zlúčeniny sa považujú za dobre tolerované in vivo, a za vhodné najmä na podávanie subkutánnou injekciou v roztoku bakteriostatickej vody alebo podobne.
Hoci bol tento vynález opísaný s ohľadom na jeho výhodné uskutočnenia, treba tomu rozumieť tak, že zmeny a modifikácie, ktoré sú zrejmé priemernému odborníkovi v tejto oblasti, neprekračujú rámec predloženého vynálezu, ktorý je uvedený v patentových nárokoch. V peptidoch podľa vynálezu môžu byť napríklad použité iné substitúcie známe v oblasti, ktoré významne neuberajú z účinnosti peptidov. V polohe 2 môžu byť použité iné substitúcie ako D-Phe zvyšky, ako napríklad (4Br)D-Phe alebo (2,4C12)D-Phe. Tak D-Lys(Bu), ako aj D-Lys(Et2) môžu byť považované za ekvivalenty D-Ily a D-Arg(Et2). A-koniec tetrapetidu môže byť, ak je to želateľné, permetylovaný, ako je známe v oblasti. Diamino zlúčeniny môžu byť použité ako spojovníky na vytvorenie dimérov 2 tetrapeptidových amidov. Spojovníky, ktoré môžu byť úspešne použité zahŕňajú 1,6-diaminohexán, l,5-diamino-3-oxapentán a l,8-diamino-3,6-dioxaoctan. Výsledné diméry sú považované za ekvivalenty príslušných monomérov.
Claims (11)
1. Syntetický opiátový peptidový amid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ktorý má afinitu proti kapa opiátovému receptoru najmenej 1000-krát vyššiu, ako je jeho afinita proti mu opiátovému receptoru, ktorý vykazuje dlhotrvajúci účinok, keď sa podáva in vivo, a ktorý má vzorec:
H-Xaa'-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je (A)D-Phe, (CaMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic - kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová alebo D-Ala(cyklopentyl alebo tienyl), kde A je H, NO2, F, C1 alebo CH3; Xaa2 je (A')D-Phe, D-lNal - D-alanín substituovaný naftylom na beta uhlíku s miestom pripojenia v polohe 1 naftylového kruhu, D-2Nal - D-alanín substituovaný naftylom na beta uhlíku s miestom pripojenia v polohe 2 naftylového kruhu, D-Tyr alebo D-Trp, kde A' je A alebo 3,4C12; Xaa3 je D-Nle - D-norleucín, (B)D-Leu, D-Hle - D-homoleucín, D-Met, D-Val, D-Phe alebo D-Ala(cyklopentyl), kde B je H alebo C“Me; Xaa4 je D-Arg, D14
-Har - D-homoarginín, D-nArg - D-norarginín, D-Lys, D-Ily - izopropyl-D-lyzín, D-Arg(Et2), D-Har(Et2) -
- dietyl-D-homoarginín, D-Amf - D-(NH2CH2)-fenylalanín, D-Gmf - D-(CH2NHC(NH)NH2)-fenylalanín, D-Dbu - kyselina alfa,gama-diaminobutyrová, D-Orn - D-omitín alebo D-Ior - izopropyl-D-omitín; a Q je NR'R2, morfolinyl, tiomorfolinyl, (C)piperidinyl, piperazinyl, 4-mono- alebo 4,4-di-substituovaný piperazinyl, alebo ε-lyzyl, kde R1 je substituovaný alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený Ci-Csalkyl a C3-C6cykloalkyl, pričom substituenty sa volia zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyl a amino; benzyl, substituovaný benzyl, pričom jeho substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje amino, nitro, 2-amino-2-karboxyetyl, metyl, etyl, chlór, fluór, aminometyl, aminoetyl a amidino; aminocyklohexyl, 2-tiazolyl, 2-pikolyl, 3-pikolyl, 4-pikolyl, ®-(acylamino)-polymetylén alebo poly(oxyetylén)-ová skupina; a R2 je H alebo priamy alebo rozvetvený Ci-C6alkyl a C3-C6cykloalkyl; a C je H, 4-hydroxyskupina alebo 4-oxoskupina.
2. Syntetický peptid podľa nároku 1, kde Xaa2 je D-Phe, Xaa3 je D-Leu alebo D-Nle, Xaa4 je D-Arg alebo D-Orn, Q je NHR1 a R1 je etyl, propyl, butyl, cyklopropyl alebo cyklobutyl.
3. Syntetický peptid podľa nároku 1, kde Q je morfolinyl alebo tiomorfolinyl alebo NH(4-pikolyl).
4. Syntetický peptid podľa nároku 1, kde Q je N(Et)2, NH(Aeb) - NH(4-amino-2-karboxyetyl)benzyl, Ppz - piperazinyl, Pcp - 4-fenylkarbamoylpiperazín-l-yl alebo NHR1, kde R1 je Aao - 8-(acetylamino)-3,6-dioxaokt-l-yl, Aoo - 8-amino-3,6-dioxokt-l-yl, Hoh - kyselina 6-(L-hydroorotylamino)-hex-l-ylová, Ghx -
- 6-(D-glukonylamino)-hexyl, alebo Gao - 6-(D-glukonylamino)-3,6-dioxaokt-l-yl.
5. Syntetický peptid podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Xaa1 je D-Phe, D-Ala(2-tienyl) alebo D-4Fpa - 4-fluór-D-fenylalanín.
6. Syntetický peptid podľa nároku 1, kde buď Xaa2 je D-4Cpa - 4-chlór-D-fenylalanín alebo D-3,4Cpa -
- 3,4-dichlór-D-fenylalanín, alebo Xaa4 je D-Gmf.
7. Syntetický opiátový peptid podľa nároku 1, ktorý má WT-ED50 približne 0,5 mg/kg alebo nižší, ktorý má vzorec:
H-Xaa1 -Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa’ je D-Phe (nesubstituovaný alebo substituovaný s C“Me, 2F, 4F alebo 40) alebo D-Ala(cyklopentyl alebo tienyl); Xaa2 znamená (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A' je H, 4F, 4C1, 4NO2 alebo 3,4C12; Xaa3 je D-Nle, D-Leu, D-CML - C“metyl-D-leucín, D-Met alebo D-Acp - D-Ala(cyklopentyl); Xaa4 je D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Om, D-Ior, D-Dbu, D-Amf, a D-Gmf; a Q je NR’R2, Mor - morfolinyl, Tmo - tiomorfolinyl, Pip - piperidinyl, 4-HyP - 4-hydroxpiperidín-l-yl, OxP -
- 4-oxo-piperidín-l-yl, Pcp alebo Ppz, kde R1 znamená Me, Et, Pr, Bu, hEt, Aeb, Cyp - cyklopropyl, Bzl -
- benzyl, Hoh alebo 4-pikolyl, a R2 znamená H alebo Et.
8. Syntetický opiátový peptid podľa nároku 1, ktorý má ED50 približne 0,5 mg/kg alebo nižší, a ktorý má vzorec:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe, D-4Fpa - 4-íluór-D-fenylalanín, D-2Fpa, D-Acp alebo D-Ala(2Thi) - 2-tienyl-D-alanín; Xaa2 je (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A je 4F alebo 4C1; Xaa3 je D-Nle, D-Met alebo D-Leu; Xaa4 je D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Om alebo D-Gmf; a Q je NHR1, Mor, Tmo, Pip alebo Ppz, kde R1 je Et, Pr alebo 4Pic - 4-pikolyl.
9. Syntetický opiátový peptid podľa nároku 1, ktorý má ED5o približne 0,5 mg/kg alebo nižší, a ktorý má vzorec:
H-Xaa’-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, kde Xaa1 je D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa alebo D-Ala(2Thi); Xaa2je (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal alebo D-Trp, kde A je 3,4C12 alebo 4C1; Xaa3 je D-Nle alebo D-Leu; Xaa4 je D-Arg, D-Om alebo D-Gmf; a Q je NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz alebo N(Et)2, kde R1 je Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb alebo Hoh.
10. Syntetický opiátový peptid podľa nároku 1, ktorý má jeden z nasledujúcich vzorcov: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-tiomorfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Om-morfolinyl, H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-cyklopropyl,
H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Om-NH(Aeb),
5 H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-morfolinyl, H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-piperazinyl, a H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje analgeticky účinné množstvo syntetického peptidu podľa ktoréhokoľvek nárokov 1 až 10 a farmaceutický prijateľný kvapalný alebo 10 tuhý nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/997,208 US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Kappa receptor opioid peptides |
| PCT/US1998/027282 WO1999032510A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | Kappa receptor opioid peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9602000A3 SK9602000A3 (en) | 2001-01-18 |
| SK286135B6 true SK286135B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=25543752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK960-2000A SK286135B6 (sk) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | Syntetický opiátový peptidový amid a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965701A (sk) |
| EP (1) | EP1042359B1 (sk) |
| JP (1) | JP4275852B2 (sk) |
| KR (1) | KR100629548B1 (sk) |
| CN (1) | CN1154655C (sk) |
| AR (1) | AR014167A1 (sk) |
| AT (1) | ATE301670T1 (sk) |
| AU (1) | AU747806B2 (sk) |
| BR (2) | BR9814499B1 (sk) |
| CA (1) | CA2315878C (sk) |
| CR (1) | CR5936A (sk) |
| CZ (1) | CZ297281B6 (sk) |
| DE (1) | DE69831176T2 (sk) |
| DK (1) | DK1042359T3 (sk) |
| EE (1) | EE04440B1 (sk) |
| ES (1) | ES2247735T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000415B1 (sk) |
| HU (1) | HU227640B1 (sk) |
| IL (3) | IL136742A0 (sk) |
| MY (1) | MY117542A (sk) |
| NO (1) | NO327080B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ505183A (sk) |
| PL (1) | PL195842B1 (sk) |
| PT (1) | PT1042359E (sk) |
| RU (1) | RU2217437C2 (sk) |
| SK (1) | SK286135B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001985T2 (sk) |
| TW (1) | TW580502B (sk) |
| UA (1) | UA68366C2 (sk) |
| UY (1) | UY25327A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999032510A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811801B (sk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AU1623801A (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-30 | Palatin Technologies, Inc. | Opioid metallopeptide compositions and methods |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| WO2002089845A1 (fr) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Toray Industries, Inc. | Remedes contre la sepsie |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| EP2314298B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery |
| AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
| CA2653077A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Cara Therapeutics, Inc. | N-oxides of kappa opioid receptor peptides |
| EP2040733A2 (en) * | 2006-05-26 | 2009-04-01 | Cara Therapeutics, Inc. | Method for elevating prolactin in mammals |
| ES2394377T3 (es) * | 2006-11-10 | 2013-01-31 | Cara Therapeutics, Inc. | Amidas de péptidos sintéticos |
| US7842662B2 (en) * | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US7713937B2 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US8906859B2 (en) * | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| US8236766B2 (en) * | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| WO2008077194A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Xenome Ltd | Receptor agonists |
| CN103252007B (zh) | 2008-06-13 | 2016-06-22 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| TR201902611T4 (tr) * | 2014-06-26 | 2019-03-21 | Maruishi Pharma | Sentetik pentapeptit üretme metodu. |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US10550150B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-02-04 | Cadila Healthcare Limited | Short-chain peptides as Kappa (κ) opioid receptors (KOR) agonist |
| CN107098876B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN109563133B (zh) * | 2016-09-27 | 2020-09-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 多酰胺化合物及其用途 |
| TWI712615B (zh) * | 2017-07-21 | 2020-12-11 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | 肽醯胺類化合物、其製備方法及醫藥用途 |
| MY198899A (en) | 2017-12-06 | 2023-10-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Salt of phenylpropionamide derivative and preparation method therefor |
| BR112020023038A2 (pt) | 2018-05-16 | 2021-02-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | composição farmacêutica de agonista receptor kor |
| WO2021013085A1 (zh) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | 四川海思科制药有限公司 | 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 |
| WO2021013086A1 (zh) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | 四川海思科制药有限公司 | 氘代肽酰胺类化合物及其制备方法和在医药上的用途 |
| US12215173B2 (en) | 2019-08-07 | 2025-02-04 | HUMANWELL PHARMACEUTICAL US, Inc. | Kappa opioid receptor peptide amide ligands |
| AU2020454871A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-01-19 | Humanwell Pharmaceutical US | Peptides for treatment of medical disorders |
| US20240336565A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-10-10 | Acer Therapeutics, Inc. | Solid forms of osanetant |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013689B (en) * | 1977-12-15 | 1982-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compounds |
| GB8801304D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Diamine compounds |
| US5367053A (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-22 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Opioid peptide inhibitors |
| RU2067000C1 (ru) * | 1994-06-29 | 1996-09-27 | Владислав Исакович Дейгин | Пептид и способ его получения |
| US5610271A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
-
1997
- 1997-12-23 US US08/997,208 patent/US5965701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 UA UA2000063810A patent/UA68366C2/uk unknown
- 1998-12-22 EE EEP200000370A patent/EE04440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 MY MYPI98005818A patent/MY117542A/en unknown
- 1998-12-22 PL PL98341308A patent/PL195842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 TR TR2000/01985T patent/TR200001985T2/xx unknown
- 1998-12-22 HU HU0100626A patent/HU227640B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 ES ES98964224T patent/ES2247735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SK SK960-2000A patent/SK286135B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DK DK98964224T patent/DK1042359T3/da active
- 1998-12-22 RU RU2000119773/04A patent/RU2217437C2/ru active
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027282 patent/WO1999032510A1/en not_active Ceased
- 1998-12-22 CZ CZ20002382A patent/CZ297281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CN CNB98812582XA patent/CN1154655C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CA CA2315878A patent/CA2315878C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AT AT98964224T patent/ATE301670T1/de active
- 1998-12-22 EP EP98964224A patent/EP1042359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 IL IL13674298A patent/IL136742A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 KR KR1020007006936A patent/KR100629548B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PT PT98964224T patent/PT1042359E/pt unknown
- 1998-12-22 CR CR5936A patent/CR5936A/es unknown
- 1998-12-22 BR BRPI9814499-5A patent/BR9814499B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 AU AU19402/99A patent/AU747806B2/en not_active Ceased
- 1998-12-22 JP JP2000525447A patent/JP4275852B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 BR BRPI9814499A patent/BRPI9814499B8/pt unknown
- 1998-12-22 HR HR20000415A patent/HRP20000415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DE DE69831176T patent/DE69831176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 NZ NZ505183A patent/NZ505183A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 ZA ZA9811801A patent/ZA9811801B/xx unknown
- 1998-12-23 UY UY25327A patent/UY25327A1/es unknown
- 1998-12-23 AR ARP980106652A patent/AR014167A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-02-10 TW TW087121390A patent/TW580502B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-12 IL IL136742A patent/IL136742A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NO NO20003245A patent/NO327080B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-05 IL IL178471A patent/IL178471A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286135B6 (sk) | Syntetický opiátový peptidový amid a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom | |
| US9321810B2 (en) | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides | |
| KR101513737B1 (ko) | 합성 펩타이드 아마이드와 그의 다이머 | |
| US20100029575A1 (en) | N-Oxides of Kappa Receptor Peptides | |
| FI70228B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en enkefalin-analog-peptid | |
| SK287880B6 (sk) | Peptide LHRH-antagonists with improved solubility, pharmaceutical composition containing the peptides, method for the preparation of the peptides and their use and method for producing medicaments | |
| HK1029349B (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| MXPA00006270A (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| WO2019170919A1 (en) | Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide ff receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment | |
| PL226256B1 (pl) | N-podstawione amidy cyklicznych ureidowych analogów dermorfiny, sposoby ich wytwarzania, zastosowanie i środek farmaceutyczny do leczenia i/lub łagodzenia stanów bólowych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121222 |