[go: up one dir, main page]

SK284203B6 - Deriváty pyrazolkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Deriváty pyrazolkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284203B6
SK284203B6 SK1087-2001A SK10872001A SK284203B6 SK 284203 B6 SK284203 B6 SK 284203B6 SK 10872001 A SK10872001 A SK 10872001A SK 284203 B6 SK284203 B6 SK 284203B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
dichlorophenyl
formula
preparation
bromophenyl
Prior art date
Application number
SK1087-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10872001A3 (sk
Inventor
Philippe Camus
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Francis Barth
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901201A external-priority patent/FR2789078B3/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK10872001A3 publication Critical patent/SK10872001A3/sk
Publication of SK284203B6 publication Critical patent/SK284203B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka nového pyrazolového derivátu, jeho solí asolvátov, spôsobov ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Patentová prihláška EP-A-576 357, EP-A-658 546 a WO-97/19063 opisuje pyrazolové deriváty s afinitou ku kannabinoidným receptorom. Najmä patentová prihláška EP-A-656 354 opisuje A-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid, taktiež známy ako SR 141716, ajeho farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú veľmi dobrú afinitu k centrálnym kannabinoidným receptorom.
Zlúčeniny podobné SR 141716 sa opísali v literatúre, najmä A-piperidín-5-(4-brómfenyl)-l -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid uvádzaný ďalej ako zlúčenina A, ktorú opísal B. F. Thomas a kol., v J. Pharm. Exp. Therap.,,1998, 285, 285 - 292.
Účinky kannabinoidov vyplývajú z interakcie so špecifickými receptormi s vysokou afinitou, prítomnými na centrálnej (Devane a kol., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605 - 613) a periférnej (Nye a kol., Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784 - 791; Kaminski a kol., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736 - 742; Munro a kol., Náture, 1993, 365, 61 - 65) úrovni.
Charakterizácia týchto receptorov sa umožnila vývojom syntetických ligandov špecifických pre kannabinoidné receptory, ako sú agonisty WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352 - 1363) alebo CP 55 940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046 - 1051). Farmakológia kannabinoidných receptorových subtypov CB, a CB2 sa opisuje vo Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129 - 130.
Podstata vynálezu
Teraz sa našiel nový A'-piperidín-3-pyrazolkarboxamidový derivát, ktorý má veľmi dobrú afinitu k CB] subtypu kannabinoidných receptorov (receptory CB^, s dlhodobým pôsobením, ktorý je účinný v terapeutických oblastiach, v ktorých sú kannabinoidy zahrnuté.
Podľa jedného z aspektov sa predkladaný vynález týka /V-piperidín-5-(4-brómfcnyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamidu vzorca (I)
jeho farmaceutický prijateľných solí ajeho solvátov.
Podľa ďalšieho z aspektov sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny (I), jej soli a ich solvátov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa na funkčný derivát 5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3 -karboxylovej kyseliny vzorca (II):
pôsobí 1-aminopiperidínom v organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady; a takto získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na jednu zo svojich solí alebo na jeden zo svojich solvátov.
Reakcia sa uskutočňuje v zásaditom prostredí, napríklad v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán.
Ako funkčný derivát kyseliny vzorca (II) sa môže použiť chlorid kyseliny, anhydrid azmesový anhydrid, C.-Cj alkylester, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený, aktívny ester, napríklad p-nitrofenylester alebo vhodne aktivovaná voľná kyselina, napríklad aktivovaná s A,A-dicyklohexylkarbodiimidom alebo s hexafluórfosfátom benzotriazolA-oxotris(dimetylamino)fosfónia (BOP).
Spôsobom podľa vynálezu sa tak môže nechať reagovať chlorid kyseliny vzorca (II), získaný reakciou tionylchloridu s kyselinou vzorca (II) v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) alebo amid (napríklad A',A-dimetylforamamid) v inertnej atmosfére, pri teplote medzi 0 °C a teplotou spätného toku rozpúšťadla.
Jeden z variantov postupu spočíva v príprave zmesového anhydridu kyseliny vzorca (II) reakciou etylchlórformiátu s kyselinou vzorca (II) v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Kyselina vzorca (II) sa môže pripraviť podľa reakčnej schémy opísanej ďalej, kde LiHMDS = litiumhexametyldisilazid NBS - íV-brómsukcinimid
Schéma 1
(II)
Prvý stupeň sa uskutoční podľa J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. V predposlednom stupni sa uskutoční konverzia 4-brómmetylového substituenta pyrazolu na 4-ctyl podľa J. Am. Chem. Soc., 1968,90, 5615.
1-Aminopiperidín sa použije ako komerčný produkt.
Ester vzorca (VII) a kyselina vzorca II sa môžu pripraviť podľa ďalšieho postupu, ktorý tvorí ďalší predmet predkladaného vynálezu.
Tento postup je ilustrovaný reakčnou schémou uvedenou ďalej, kde Alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a znamená etyl.
Schéma 2
Tento postup sa vyznačuje tým, že alkylester, výhodne etylester kyseliny 5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej sa pripraví cyklizáciou alkylesteru, výhodne etylesteru kyseliny 3-(4-brómbenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlórfenyl)-hydrazono)pentánovej vzorca (IX).
Táto reakcia sa uskutočňuje v protickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne etanol, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 80 °C, výhodne pri teplote spätného toku etanolu.
Podľa vynálezu sa alkylester, výhodne etylester kyseliny 3-(4-brómbenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlórľenyl)hydrazono)-pentánovej pripraví pôsobením 2,4-dichlórfenylhydrazínovej soli, výhodne hydrochloridu, na alkylester, výhodne etylester kyseliny 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovej vzorca (VIII).
Reakcia sa uskutočňuje v protickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v etanole.
Podľa vynálezu sa alkylester, výhodne etylester kyseliny 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovej pripraví pôsobením LiHMDS a potom alkylesterom, výhodne etylesterom kyseliny 2-(l-imidazolyl)-2-oxooctovej na brómbutyrofenón.
Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je aromatické rozpúšťadlo, napríklad ctcr, výhodne metyl-ŕerc-butyléter. Prvý stupeň tejto reakcie sa uskutoční pri nízkej teplote, napríklad pri teplote medzi 0 °C a -60 °C; druhý stupeň sa uskutoční pri teplote medzi teplotou miestnosti a -20 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Podľa schémy 2 sa pri príprave alkylesteru kyseliny
5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej vzorca (VII) vychádza z kyseliny 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovej vzorca (VIII), na ktorú sa pôsobí 2,4-dichlórfenylhydrazínovou soľou a nasleduje cyklizácia.
Brómbutyrofenón je komerčne dostupný.
Etylester kyseliny 2-(l-imidazolyl)-2-oxooctovej je opísaný a pripraví sa podľa J. Org. Chem., 1981, 46 (1), 211-213.
Predkladaný vynález taktiež zahŕňa spôsob prípravy alkylesteru, výhodne etylesteru kyseliny 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej zo 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovej kyseliny pôsobením 2,4-dichlórfenylhydrazínovej soli, výhodne hydrochloridu, v protickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v etanole. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a 80 °C, výhodne pri teplote spätného toku etanolu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca:
Tabuľka 1
(K), kde Alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka sú nové zlúčeniny a tvoria časť vynálezu. Výhodne Alk predstavuje etylovú skupinu.
Zlúčenina vzorca (I) získaná postupom podľa vynálezu sa izoluje vo forme voľnej zásady alebo soli alebo solvátu podľa konvenčných techník.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca (1) zahŕňajú adičné soli s kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, metánsulfonát, metylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, glykonát, glukonát, citrát, izetionát, p-toluénsulfonát a sukcinát.
Zlúčenina vzorca (I) sa môže izolovať vo forme niektorej zo svojich solí, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu; v tom prípade sa môže voľná zásada pripraviť neutralizáciou tejto soli anorganickou alebo organickou zásadou, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid amónny, trietylamín alebo alkalický uhličitan alebo hydrogenuhličitan, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný a previesť na inú soľ, ako je metánsulfonát, fumarát alebo
2-naftalénsulfonát.
Ak sa zlúčenina vzorca (1) získa vo forme voľnej zásady, uskutočňuje sa vysolenie pôsobením zvolenej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Spracovaním voľnej zásady, rozpustenej napríklad v éteri, ako je dietyléter alebo acetón, roztokom kyseliny v rovnakom rozpúšťadle sa získa zodpovedajúca soľ, ktorá sa izoluje klasickými technikami.
Zlúčeniny vzorca (I) majú pri experimentálnych podmienkach opísaných Devanom a kol. v Mol. Pharmacoi., 1988, 34, 605 - 613, veľmi dobrú afinitu in vitro pre kannabinoidné receptory CBb
Zlúčenina podľa vynálezu má veľmi silnú afinitu k ľudským kannabinoidným receptorom CB , (Ki = 5,4 nM), ktorá je výhodnejšia ako pri SR 141716 pre rovnaké receptory, stanovená pri rovnakých podmienkach (Ki = 34 nM).
Zlúčenina podľa vynálezu sa taktiež porovnávala s N-piperidin-5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidom (zlúčenina A). Afinita tejto zlúčeniny k ľudským kannabinoidným receptorom CBb meraná pri rovnakých podmienkach ukazuje na hodnotu Ki rovnajúcu sa 8 nM.
Ďalej sa porovnával čas trvania zadržania receptorov CBj prítomných v mozgu tromi zlúčeninami uvedenými ďalej:
- zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu, -SR 141716,
- zlúčenina A.
Štúdie sa uskutočnili in vivo u myší po orálnom podaní každej zlúčeniny v dávke 10 mg/kg podľa techník, ktoré opísal M. Rinaldi-Carmona a kol., Life Science, 1995, 56, 1941 - 1947. Získané výsledky sú porovnané v tabuľke ďalej.
% zadržania receptorov
1 hodina 24 hodín
Zlúčenina vzorca I 82% 44%
SR 141716 69% 4%
Zlúčenina A 89% 4%
S prekvapením sa zistilo, že zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu je jediná zlúčenina, ktorá vykazuje znateľné zadržanie (44 %) 24 hodín po jej podaní.
Ďalej antagonistická povaha zlúčeniny vzorca (I) sa demonštrovala výsledkami získanými v modeloch inhibície adenylátcyklázy ako opísal M. Rinaldi-Carmona a kol., J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1996, 278, 871 - 878.
Najmä zlúčenina podľa vynálezu vo svojej prirodzenej forme alebo vo forme jednej zo svojich farmaceutický prijateľných solí je silný a selektívny antagonista kannabinoidných receptorov CBb
Antagonistická povaha zlúčeniny podľa vynálezu a taktiež jej dobrá penetrácia do centrálneho nervového systému sú potvrdené výsledkami získanými v modeli antagonizmu hypotermie vyvolanej agonistom receptora kannabinoidu. Zlúčenina podľa vynálezu antagonizuje hypotermiu indukovanú WIN 55212-2 u myší s orálnou ED50 0,3 mg/kg v teste opísanom Pertweom R. G. a kol. v Marijuana, 84, Ed. Harvey, D. Y. Oxford IRL Press, 1985, 263 - 277. V tomto teste sa porovnávala aktivita a čas trvania pôsobenia 3 zlúčenín. Získané výsledky sú znázornené v tabulke uvedenej ďalej:
Tabuľka 2
Antagonizmus indukovanej hypotermie
Čas pôsobenia
Orálny ED50 Orálna dávka 24 hodín
Zlúčenina vzorca (D 0,3 mg/kg 1 mg/kg aktívny
SR 141716 0,4 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg neaktívny aktívny
Zlúčenina A 0,3 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg neaktívny aktívny
Zistilo sa, že zlúčenina podľa vynálezu má hodnotu ED5o porovnateľnú so zlúčeninami známymi v stave techniky, ale čas jej trvania je podstatne dlhší.
Tak zatiaľ čo 24 hodín po podaní sú SR 141716 a zlúčenina A aktívne iba v dávke 10 mg/kg/p.o., zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu je aktívna 24 hodín po podaní v dávke 10-krát menšej (1 mg/kg/p.o.).
Dlhodobé pôsobenie zlúčeniny vzorca (1) je pozoruhodné a predstavuje dôležitú výhodu pri použití v lekárskom produkte.
Toxicita zlúčeniny (i) je kompatibilná s jej použitím ako lekárskych produktov.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov predkladaný vynález zahŕňa použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo solvátov, na prípravu lekárskych produktov zamýšľaných na liečenie ochorení týkajúcich sa kannabinoidných receptorov CBb
Napríklad, nie však s obmedzením, je zlúčenina vzorca (I) užitočná ako psychotropný lekársky produkt, najmä na liečbu úzkostných porúch, porúch nálady, delirických porúch, psychotických porúch všeobecne, na liečbu schizofrénie a depresie a taktiež na liečbu chorôb spojených s použitím psychotropných látok, najmä v prípade zneužitia lá
SK 284203 Β6 tok a/alebo závislosti od látok, vrátane závislosti od alkoholu a od nikotínu.
Zlúčenina (I) podľa vynálezu sa môže použiť ako lekársky produkt na liečbu neuropatií, migrény, stresu, chorôb psychosomatického pôvodu, epilepsie, pohybových chorôb, najmä dyskinéz alebo Parkinsonovej choroby.
Zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu sa taktiež môže použiť ako lekársky produkt na liečbu porúch pamäti, kognitivnych chorôb, najmä na liečbu senilnej demencie a Alzheimerovcj choroby a taktiež pri liečbe porúch sústredenia a opatrnosti. Ďalej zlúčenina vzorca (I) môže byť užitočná ako neuroprotektívne činidlo pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb.
Zlúčenina vzorca (I) sa taktiež môže použiť ako lekársky produkt pri liečbe porúch chutí, žiadostivosti (na cukry, karbohydráty, liečivá, alkohol alebo akékoľvek iné látky zlepšujúce chuť) a/alebo porúch spojených s jedlom, najmä ako anorexigénne činidlo na liečbu obezity alebo bulímie a taktiež na liečbu diabetu typu II alebo diabetov závislých od inej látky ako inzulínu. Ďalej, zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu sa môže použiť ako liečivo pri liečbe gastrointestinálnych chorôb, diaretických chorôb, vredov, vracania, urinámych chorôb a chorôb močového mechúra, kardiovaskulárnych chorôb, porúch s plodnosťou, zápalového fenoménu, infekčných chorôb a ako liečivo pri protirakovinovej terapii.
Podľa vynálezu, je zlúčenina vzorca (I) najužitočnejšia pri liečbe psychotických porúch, najmä schizofrémie; na liečbu porúch chuti a obezity, na liečbu porúch pamäti a kognitívnych chorôb; na liečbu závislosti od alkoholu alebo nikotínu, t. j. pri odvykaní od alkoholu a tabaku.
Podľa jedného zo svojich aspektov, predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny vzorca (1), jej farmaceutický prijateľných solí a solvátov, na liečbu porúch a chorôb uvedených pred týmto.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny vzorca (I), v jej prirodzenej forme alebo v rádiologický značenej forme, ako farmakologický nástroj u ľudí alebo zvierat, na detekciu a značenie receptorov CB,.
Zlúčenina podľa vynálezu sa obvykle podáva ako dávková jednotka.
Uvedené dávkové jednotky sa výhodne formulujú do farmaceutických kompozícií, kde sa aktívna zlúčenina zmieša s farmaceutickým excipientom.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu zlúčeninu vzorca (I), jednu zjej farmaceutický prijateľných solí alebo solvát.
Zlúčenina vzorca (I) uvedená pred týmto a jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty sa môžu používať v denných dávkach od okolo 0,01 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti cicavca, ktorý sa má liečiť, výhodne v denných dávkach od 0,02 do 50 mg/kg.
U človeka sa môže pohybovať výhodne v rozsahu od 0,05 do 4000 mg denne, výhodnejšie od 0,1 do 1000 mg denne, v závislosti od veku jednotlivca, ktorý sa má ošetriť alebo typu ošetrení, t. j. profylaktického alebo kurativneho. Napriek tomu, že tieto dávky sú príkladmi priemerných situácií, môžu sa podávať v špeciálnych prípadoch vyššie dávky alebo nižšie dávky a takéto dávky taktiež patria do rozsahu vynálezu. Podľa obvyklej praxe, dávku pre každého pacienta stanoví lekár s ohľadom na spôsob podania, vek, telesnú hmotnosť a reakciu uvedeného pacienta.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na orálnu, sublingválnu, inhalačnú, subkutánnu, intramuskulámu, intravenóznu, transdermálnu alebo lokálnu alebo rektálnu aplikáciu sa môže účinná látka podávať vo forme jednotkovej dávky v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám aj ľuďom. Vhodné jednotkové formy podania zahŕňajú formy na orálne podanie, ako sú tablety, kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na sublingválne a bukálne podávanie, aerosóly, formy na topické podávanie, implantáty, formy na subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, intranazálne alebo intraokuláme podanie a formy na rektálne podanie.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu je účinná látka obvykle formulovaná v jednotkových dávkach, obsahujúcich od 0,05 do 1000 mg, výhodne od 0,1 do 500 mg a výhodnejšie od 1 do 200 mg uvedenej účinnej zložky na jednotkovú dávku na každodennú aplikáciu.
Ak sa pripraví pevná kompozícia vo forme tablety, môže sa k mikronizovanej alebo nemikronizovanej účinnej látke pridať zmáčadlo, ako je laurylsulfát sodný a potom všetko zmiešať s farmaceutickým vehikulom, ako je silika, želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo podobne. Tablety sa môžu poťahovať sacharózou, rôznymi polymérmi alebo inými vhodnými látkami alebo spracovať tak, aby mali prolongovanú alebo retardovanú účinnosť a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stanovené množstvo aktívnej látky.
Prípravok vo forme gélovej kapsuly sa získa zmiešaním účinnej látky s riedidlom, ako je glykol alebo glyceroléter a zabudovaním získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gélových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú látku v spojení so sladidlom, prednostne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikom, rovnako ako s prostriedkom dodávajúcim chuť a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly, dispergovateľné vo vode, môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergátormi, zmáčadlami alebo suspenzačnými činidlami, ako je polyvinylpyrolídón, rovnako ako so sladidlami alebo chuťovými korigenciami.
Na rektálnu aplikáciu sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami topiacimi sa pri teplote rekta, napríklad s kakaovým maslom alebo s polyetylénglykolmi.
Na parenterálne, intranazálne alebo inhalačné podávanie sa používajú vodné suspenzie, soľné izotonické roztoky alebo sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergátory a/alebo solubilizačné prostriedky, napríklad propylenglykol alebo polyetylénglykol.
Na prípravu vodného injekčného roztoku na intravenóznu aplikáciu možno taktiež ako korozpúšťadlo použiť alkohol, ako je etanol, glykol, ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol, ahydrofilný povrchovo aktívny prostriedok, ako je Tween® 80. Na prípravu olejového injekčného roztoku na intramuskulámu aplikáciu sa môže účinná látka solubilizovať triglyceridom alebo esterom glycerolu.
Na lokálne podávanie sa môžu použiť krémy, masti alebo gély.
Na transdermálnu aplikáciu sa môžu používať náplasti, tvorené niekoľkými vrstvami, alebo zásobníkmi, v ktorých je účinná látka vo forme alkoholického roztoku.
Na podanie inhalácií sa použije aerosól, obsahujúci napríklad sorbitan trioleát alebo kyselinu olejovú, taktiež trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo ktorýkoľvek biologicky prijateľný hnací plyn; taktiež sa môže použiť systém obsahujúci aktívnu látku samotnú alebo v kombinácii s excipientom v práškovej forme.
Účinná látka sa môže taktiež formulovať do mikrokap
SK 284203 Β6 súl alebo mikrosfér, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami.
Účinná látka môže mať taktiež formu komplexu s cyklodextrínom, napríklad α-, β-, alebo γ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-/3-cyklodextrinom alebo metyl-0-cyklodcxtrínom.
Ako formy s predĺženým uvoľňovaním, používané v liečbe chronických prípadov, sa môžu používať implantáty. Môžu sa pripravovať vo forme olejovej suspenzie alebo vo forme suspenzie alebo mikrosfér v izotonickom médiu.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať, spoločne so zlúčeninou vzorca (I) alebo jej soľou alebo solvátom, ďalšie aktívne zlúčeniny, ktoré môžu byť užitočné pri liečbe porúch alebo chorôb indikovaných pred týmto.
V predkladanom opise sa používajú nasledujúce skratky:
DCM: dichlórmetán
LiHMDS: lítium hexametyldisilazid TMSC1: chlótrimetylsilán
PTSA: kyselina pnra-toluénsulfónová
NBS: /V-brómsukcinimid MTBE: metyl-terc-butyléter
1.1.: teplota topenia
TLC: chromatografia v tenkej vrstve
NMR: nukleárna magnetická rezonancia. NMR spektra sa zapisujú pri 200 MHz v DMSO-d6 s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvadruplet; m: široký vrchol alebo multiplet; dd: dvojitý dublet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Etyl 5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylát
A) Lítium etyl 4-(4-brómfenyl)-3-metyl-4-oxid-2-oxobutenoát
21,6 g LiHMDS sa pridá do 340 ml bezvodého éteru pod dusíkom a roztok sa ochladí na -60 °C, nasleduje pridanie 4 g brómpropiofenónu rozpustenom v 150 ml bezvodého éteru. Táto zmes sa nechá zohriať na -30 °C, potom sa pridá 17,53 ml etyloxalátu. Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti sa vytvorená zrazenina filtruje a potom sa premyje éterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 21,8 g žiadanej zlúčeniny.
B) Etyl 4-(4-brómfenyl)-2-[(2,4-dichlórfenyl)hydrazón]-3-metyl-4-oxobutyrát
16,8 g zlúčeniny pripravenej postupom uvedeným pred týmto a 12,5 g 2,4-dichlórfenylhydrazín hydrochloridu v 150 ml etanolu sa zmieša a nechá sa miešať dve a pol hodiny. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom a potom sa vysuší vo vákuu. Získa sa 16,24 g žiadanej zlúčeniny.
C) Etyl 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylát
16,24 g zlúčeniny získanej postupom uvedeným pred týmto sa zohrieva 24 hodín v 200 ml kyseliny octovej a reakčná zmes sa potom naleje do 1 litra ľadovej vody, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 12,8 g žiadanej zlúčeniny a tento produkt sa prekryštalizuje z metylcyklohexánu, 1.1. = 133 °C.
D) Etyl 4-brómmetyl-5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylát
12,8 g esteru získaného postupom uvedeným pred týmto sa pridá do 130 ml chloridu uhličitého, a pridá sa 5,27 g A'-brómsukcínimidu, a potom 24 mg benzoylperoxidu. Zmes sa zohrieva pri sparnom toku 4 hodiny a potom sa filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografúje na oxide kremičitom, eluuje sa toluén/etylacetátovou zmesou (97/3; objem/objem). Získa sa 7,24 g žiadanej zlúčeniny, t. t. = 116°C.
E) Etyl 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylát
2,26 g CuBr sa vnesie ako suspenzia do 100 ml éteru, pod argónom, následne sa po kvapkách pridáva -20 °C roztok obsahujúci 20 ml 1,6 M metyllítia v éteri zriedený v 20 ml éteru. Po desaťminútovom miešaní pri -20 °C sa suspenzia odfarbuje a potom sa stáva čírou. Výsledná zmes sa ochladí na -78 “C a počas 30 minút sa pridá 7 g zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného pred týmto ako roztok v 100 ml éteru, a potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní sa zmes hydrolyzuje pridaním roztoku nasýteného chloridu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje s éterom a premyje sa vodou, a potom nasýteným roztokom NaCl. Tento roztok sa suší nad MgSO4 a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom, eluovaním toluén/etylacetátovou zmesou (96/4; objem/objem). Získa sa 3,7 g žiadanej zlúčeniny, 1.1. = 108 °C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,30 ppm: t: 3H; 2,60 ppm: q: 2H; 4,30 ppm: q: 2H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50 - 7,75 ppm: m: 5H.
Príprava 2
5-(4-Brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylová kyselina (II)
3,6 g esteru získaného v príprave 1 sa pridá do 54 ml MeOH a pridá sa roztok obsahujúci 1,08 g KOH v 6,85 ml vody. Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa odoberie do ľadovej vody, okyslí sa na pH = 1 s 1 N HCI a potom sa extrahuje s DCM. Získajú sa 3,3 g žiadanej zlúčeniny, t. t. = 218°C.
NMR: 1,10 ppm: t: 3H; 2,70 ppm: q: 2H; 7,25 ppm: d: 2H; 7,60 - 7,85 ppm: m: 5H.
Príprava 3
Etyl 3-(4-brómbenzoyl)-2-oxopentanoát
Roztok 247 g 4-brómbutyrónfenónu v 1500 ml MTBE sa pridá do roztoku 210 g LiMHDS v 2500 ml MTBE, pričom sa udržuje teplota na -20 °C. Po trojhodinovom miešaní pri tejto teplote sa počas 1 hodiny pridá pri 10 °C 210 g etyl 2-(l-imidazolyl)-2-oxoacetátu v 1000 ml MTBE a zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá lítiová soľ sa odfiltruje a potom sa suspenduje v 800 ml MTBE. Do suspenzie sa pridá 800 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Potom, ako sa usadením oddelia fázy, éterová fáza sa štyrikrát premyje 1000 ml vody a potom sa pri zníženom tlaku koncentruje. Žiadaná zlúčenina sa izoluje (263 g). Z analýzy NMR vyplýva, že ide o zmes obsahujúcu 8 % 4-brómbutyrofenónového východiskového materiálu.
NMR: 0,86 ppm: t: 3H; 1,10 ppm: t: 3H; 1,83 ppm: mt: 2H; 4,15 ppm: q: 2H; 5,19 ppm: t: IH; 7,70 ppm: d: 2H; 7,98 ppm: d: 2H.
Príprava 4
Etyl 5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylát
A) Etyl 3-(4-brómbenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlófenyl)-hydrazón)pentanoát
Pripraví sa suspenzia 155 g hydrochloridu 2,4-dichlórfenylhydrazínu v 1200 ml etanolu a pri teplote miestnosti sa pridá 263 g zlúčeniny z prípravy 3 v 1000 ml etanolu.
Malé množstvo vzniknutého medziproduktu sa izoluje filtráciou a charakterizuje sa.
NMR: 0,92 ppm: t: 3H; 1,04 ppm: t: 3H; 1,89 ppm: mt: 2H; 4,16 ppm: q: 2H; 4,76 ppm: t: IH; 7,42 ppm: mt: 2H; 7,60 ppm: s: IH; 7,75 ppm: d: 2H; 7,93 ppm: d: 2H; 12,31 ppm: s: IH.
B) Etyl 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylát
Získaná suspenzia sa 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku a potom sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a potom sa vysuší vo vákuu pri 50 °C, a získa sa žiadaná zlúčenina (247 g),
1.1. = 108 °C.
NMR: 1,07 ppm: t: 3H; 1,28 ppm: t: 3H; 2,58 ppm: q: 2H; 4,32 ppm: q: 2H; 7,16 ppm: d: 2H; 7,53 ppm: dd; IH; 7,59 ppm: d: 2H; 7,73 ppm: d + malé d: 2H.
Príklad 1
A'-Piperidín-5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3 -karboxamid
A) Chlorid 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej kyseliny
3,2 g kyseliny získanej postupom uvedeným pred týmto sa pridá v suspenzii do 32 ml toluénu, pridá sa 1,6 ml tionylchloridu a potom sa zmes zohrieva 3 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a potom sa odoberie v toluéne. Proces sa niekoľkokrát opakuje. Získajú sa 3,3 g žiadanej zlúčeniny.
B) Piperidín-5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamid
Pod dusíkom sa pripraví roztok 0,23 ml /V-aminopiperidínu a 0,29 ml trietylamínu v 20 ml DCM, a ochladí sa na teplotu od 0 °C do 5 °C. Pridá sa 0,8 g chloridu kyseliny získaného postupom uvedeným pred týmto v 20 ml DCM. Roztok sa nechá cez noc pri teplote miestnosti, výsledná zmes sa naleje na ľadovú vodu a fáza sa oddelí usadením. Organická fáza sa extrahuje DCM a potom sa premyje vodou s 5 % roztokom Na2CO3 a nasýteným roztokom NaCI. Výsledný roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa potom chromatografuje na oxide kremičitom so zmesou toluénu a EtOAc (80/20; objem/objem). Získa sa 0,52 g žiadanej zlúčeniny, 1.1. = 113 °C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,25 - 1,65 ppm: m: 6H; 2,65 ppm: q: 2H; 2,80 ppm: m: 4H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50 - 7,80 ppm: m: 5H; 9,10 ppm: s: IH.
Príklad 2 ?V-Piperidin-5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyra7ol-3-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa zmes obsahujúca 97 g tionylchloridu a 118 g zlúčeniny z prípravy 4 v 1200 ml toluénu a postupne sa zohrieva k spätnému toku a potom sa pri spätnom toku udržuje 3 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje.
B) /V-Piperidín-5-(4-brómfenyl )-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamid
Vzniknutý chlorid kyseliny sa prenesie do 380 ml metylcyklohexánu a pridá sa 2,8 g trietylamínu v 218 ml THF. Zmes sa udržiava pri 50 °C.
Pripraví sa roztok 30 g jV-aminopiperidínu a 28 g trietylamínu v 34 ml metylcyklohexánu a ochladí sa na 10 °C, a pomaly sa pridá zmes obsahujúca chlorid kyseliny. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 10 °C, vzniknutý produkt sa odfiltruje, odoberie sa v 2000 ml DCM a premyje sa dvakrát 2000 ml vody. Produkt sa rekryštalizuje zo 4500 ml metylcyklohexánu a potom sa odfiltruje a suší sa. Získa sa 125 g žiadanej zlúčeniny.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aí-Piperidin-5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamid vzorca jeho farmaceutický prijateľné soli a jeho solváty.
  2. 2. Spôsob prípravy V-piperidín-5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxamidu, jeho solí a jeho solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa na funkčný derivát 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej kyseliny vzorca:
    pôsobí 1 -aminopiperidínom v organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady; a takto získaná zlúčenina sa prípadne prevedie na jednu zo svojich solí alebo na jeden zo svojich solvátov.
  3. 3. Spôsob prípravy alkylesteru kyseliny 5-(4-brómfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje alkylester kyseliny 3-(4-brómbenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlórfenyl)hydrazono)pentánovcj vzorca (IX).
  4. 4. Spôsob prípravy alkylesteru kyseliny 3-(4-brómbenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlórfenyl)hydrazono)pentánovej podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí 2,4-dichlórfenylhydrazínovou soľou na alkylester kyseliny 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovcj vzorca (VIII).
  5. 5. Spôsob prípravy alkylesteru kyseliny 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovej podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa pôsobí LiHMDS a potom alkylesterom kyseliny 2-( 1 -imidazoyl)-2-octovej na brómbutyrofenón.
  6. 6. Spôsob prípravy alkylesteru kyseliny 5-(4-brómfenyl)-1 -(2,4-dichlórfenyl)-4-etylpyrazol-3-karboxylovej podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na kyselinu 4-brómbenzoyl-2-oxopentánovú 2,4-dichlórfenylhydrazínovou soľou a potom nasleduje cyklizácia.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    (VIII), kde Alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    (IX), kde Alk predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa nároku 1.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, v y značujúca sa tým, že obsahuje 0,1 až 1000 mg aktívnej zložky v jednotkovej dávkovej forme, kde sa aktívna zložka zmieša s aspoň jedným cxcipicntom.
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu lekárskych produktov určených na liečbu chorôb zahŕňajúcich kannabinoidné receptory CBb
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 11 na prípravu lekárskych produktov na liečbu psychotických porúch, na liečbu porúch chuti a obezity, na liečbu pamäti a kognitívnych chorôb, na liečbu závislosti od alkoholu a pri odvykaní fajčenia.
SK1087-2001A 1999-02-01 2000-01-28 Deriváty pyrazolkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie SK284203B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901201A FR2789078B3 (fr) 1999-02-01 1999-02-01 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR9910166A FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 1999-08-02 Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2000/000194 WO2000046209A1 (fr) 1999-02-01 2000-01-28 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10872001A3 SK10872001A3 (sk) 2001-12-03
SK284203B6 true SK284203B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=26234792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1087-2001A SK284203B6 (sk) 1999-02-01 2000-01-28 Deriváty pyrazolkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6432984B1 (sk)
EP (1) EP1150961B1 (sk)
JP (1) JP3794925B2 (sk)
KR (1) KR100425405B1 (sk)
CN (1) CN1146544C (sk)
AR (1) AR020558A1 (sk)
AT (1) ATE252562T1 (sk)
AU (1) AU754771B2 (sk)
BG (1) BG65193B1 (sk)
BR (1) BR0007895A (sk)
CA (1) CA2358885C (sk)
CO (1) CO5160257A1 (sk)
CZ (1) CZ297667B6 (sk)
DE (1) DE60006070T2 (sk)
DK (1) DK1150961T3 (sk)
EE (1) EE04343B1 (sk)
ES (1) ES2208267T3 (sk)
FR (1) FR2789079B3 (sk)
HR (1) HRP20010564B1 (sk)
HU (1) HUP0201278A3 (sk)
ID (1) ID29534A (sk)
IL (2) IL144198A0 (sk)
IS (1) IS2448B (sk)
ME (2) MEP11408A (sk)
NO (1) NO319824B1 (sk)
NZ (1) NZ512886A (sk)
PE (1) PE20001493A1 (sk)
PL (1) PL198422B1 (sk)
PT (1) PT1150961E (sk)
RS (1) RS50209B (sk)
RU (1) RU2216542C2 (sk)
SK (1) SK284203B6 (sk)
TR (1) TR200102054T2 (sk)
TW (1) TW581764B (sk)
UA (1) UA66900C2 (sk)
WO (1) WO2000046209A1 (sk)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
PT1416917E (pt) * 2001-08-06 2007-08-16 Astrazeneca Ab ''dispersão aquosa compreendendo nanopartículas estáveis de um triglicérido de cadeia média (mct) activo insolúvel em água e um do tipo excipiente''
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2456606C (en) * 2001-09-21 2010-01-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US6974810B2 (en) 2001-09-21 2005-12-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7271266B2 (en) * 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
BR0313041A (pt) * 2002-07-29 2005-06-21 Hoffmann La Roche Compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas à modulação dos receptores de cb1; e uso de compostos
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
SE0203070D0 (en) 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2849032B1 (fr) * 2002-12-23 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100704097B1 (ko) * 2003-01-02 2007-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｂ 1 수용체 역작용제
WO2004060888A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
EP1670460B1 (en) * 2003-10-10 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
DE602004011394T2 (de) 2003-12-08 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolderivate
CA2551952A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole daao inhibitors
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
FR2866340B1 (fr) * 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
BRPI0507786A (pt) * 2004-02-20 2007-07-17 Astrazeneca Ab composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratar uma doença, e, processo para a preparação de compostos
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2586011C (en) 2004-07-12 2011-07-19 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
WO2006060461A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2006067443A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
CA2594488C (en) * 2005-01-10 2015-04-28 University Of Connecticut Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882261B1 (fr) * 2005-02-21 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
FR2882264A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
KR20070104913A (ko) * 2005-02-21 2007-10-29 사노피-아벤티스 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
WO2006129193A2 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2617654A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
AR059021A1 (es) 2006-01-18 2008-03-05 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides
AU2007219236B2 (en) * 2006-02-23 2012-06-21 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US7687481B2 (en) * 2006-03-10 2010-03-30 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
ES2388881T3 (es) 2006-03-30 2012-10-19 Irm Llc Azolopirimidinas como inhibidores de la actividad cannabinoide 1
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 4-methyl-1h-diaryl pyrazole derivatives and their uses as medicament
USD549085S1 (en) * 2006-04-28 2007-08-21 Mevissen Steven H Sheetrock lifting and retaining apparatus
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
WO2008032330A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Hetero Drugs Limited Improved process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
EP2084127A1 (en) 2006-11-13 2009-08-05 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
CN103145620A (zh) 2006-12-18 2013-06-12 7Tm制药联合股份有限公司 Cb1受体调节剂
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009005671A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2010013240A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Dekel Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
AU2009278838B2 (en) * 2008-08-06 2013-07-25 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2013068371A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Intervet International B.V. Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists
AU2014347668A1 (en) 2013-11-05 2016-05-19 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE60006070T2 (de) 2004-07-22
KR100425405B1 (ko) 2004-03-31
HRP20010564A2 (en) 2002-08-31
CZ20012697A3 (cs) 2001-10-17
NO20013736L (no) 2001-09-28
AU2298900A (en) 2000-08-25
HRP20010564B1 (en) 2004-08-31
AR020558A1 (es) 2002-05-15
IS2448B (is) 2008-11-15
EP1150961A1 (fr) 2001-11-07
RU2216542C2 (ru) 2003-11-20
FR2789079B3 (fr) 2001-03-02
JP3794925B2 (ja) 2006-07-12
US20020188007A1 (en) 2002-12-12
CN1146544C (zh) 2004-04-21
HUP0201278A3 (en) 2003-02-28
FR2789079A1 (fr) 2000-08-04
HK1039329A1 (en) 2002-04-19
CN1346349A (zh) 2002-04-24
NO20013736D0 (no) 2001-07-30
BG105749A (en) 2002-02-28
PL350030A1 (en) 2002-10-21
EE200100399A (et) 2002-10-15
IL144198A (en) 2006-09-05
YU53901A (sh) 2004-07-15
CA2358885A1 (en) 2000-08-10
SK10872001A3 (sk) 2001-12-03
UA66900C2 (uk) 2004-06-15
BG65193B1 (bg) 2007-06-29
CA2358885C (en) 2007-04-17
CO5160257A1 (es) 2002-05-30
NO319824B1 (no) 2005-09-19
JP2002536366A (ja) 2002-10-29
KR20010101868A (ko) 2001-11-15
RS50209B (sr) 2009-07-15
TW581764B (en) 2004-04-01
EP1150961B1 (fr) 2003-10-22
MEP11408A (en) 2010-06-10
US6432984B1 (en) 2002-08-13
IS6002A (is) 2001-07-13
PE20001493A1 (es) 2001-03-04
DE60006070D1 (de) 2003-11-27
DK1150961T3 (da) 2004-03-01
US6645985B2 (en) 2003-11-11
CZ297667B6 (cs) 2007-02-28
AU754771B2 (en) 2002-11-21
PT1150961E (pt) 2004-02-27
ME00052B (me) 2010-10-10
PL198422B1 (pl) 2008-06-30
TR200102054T2 (tr) 2002-05-21
WO2000046209A1 (fr) 2000-08-10
BR0007895A (pt) 2001-10-30
HUP0201278A2 (hu) 2002-12-28
ATE252562T1 (de) 2003-11-15
ES2208267T3 (es) 2004-06-16
EE04343B1 (et) 2004-08-16
IL144198A0 (en) 2002-05-23
ID29534A (id) 2001-09-06
NZ512886A (en) 2002-10-25
US20040039024A1 (en) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284203B6 (sk) Deriváty pyrazolkarboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3137222B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
SK283706B6 (sk) Derivát pyrazolu, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
HK1000599B (en) Substituted n-piperidino 3-pyrazolecarboxamide
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
ZA200105739B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
HK1039329B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140128