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ES2208267T3 - Nevuo derivado de pirazol, sus sales y sus solvatos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nevuo derivado de pirazol, sus sales y sus solvatos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
ES2208267T3
ES2208267T3 ES00901661T ES00901661T ES2208267T3 ES 2208267 T3 ES2208267 T3 ES 2208267T3 ES 00901661 T ES00901661 T ES 00901661T ES 00901661 T ES00901661 T ES 00901661T ES 2208267 T3 ES2208267 T3 ES 2208267T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
formula
preparation
dichlorophenyl
Prior art date
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Application number
ES00901661T
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Camus
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Francis Barth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

La N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2, 4-dicloro fenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida de fórmula: sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.

Description

Nuevo derivado del pirazol, sus sales y sus solvatos, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención hace referencia a un nuevo derivado del pirazol, sus sales y sus solvatos, a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En las solicitudes de patente EP-A-576 2576, EP-A-658 546 y WO-97/19063 se describen unos derivados de pirazol que presentan una afinidad para los receptores de canabinoides. Más en particular, la solicitud de patente EP-A-656 354 se refiere a la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, igualmente denominada SR 141 716, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que presentan una muy buena afinidad con los receptores de los canabinoides centrales.
En la literatura se han descrito unos compuestos próximos al SR 141 716, especialmente la N-piperidinio-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, en adelante denominada compuesto A, que ha sido descrita por B.F. Thomas y otros, en J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292.
Los efectos de los canabinoides son debidos a una interacción con unos receptores específicos de alta afinidad presentes a nivel central (Devane y otros, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) y periférico (Nye y otros, Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski y otros, 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro y otros, Nature, 1993, 365, 61-65).
La caracterización de los receptores ha resultado posible mediante la puesta a punto de ligantes sintéticos específicos de los receptores a los canabinoides tales como los agonistas WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) o el CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). La farmacología de los subtipos CB_{1} y CB_{2} de los receptores a los canabinoides aparece expuesta en Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130.
Se ha descubierto ahora un nuevo derivado de N-piperidino-3-pirazol carboxamida que posee una muy buena afinidad para el subtipo CB_{1} de los receptores a los canabinoides (receptores CB_{1}) con una prolongada duración de acción y que resulta útil en los ámbitos terapéuticos en los que los canabinoides con conocidos para intervenir.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida de fórmula:
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1
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto (I) precedente, de sus sales y de sus solvatos, caracterizado porque se trata un derivado funcional del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico de fórmula:
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2
con la 1-aminopiperidina, en un disolvente orgánico y en presencia de una base; y, eventualmente, se transforma el compuesto obtenido de esta manera en una de sus sales o uno de sus solvatos.
La reacción se efectúa en medio básico, por ejemplo, en presencia de triatilamina en un disolvente inerte tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano.
Como derivado funcional del ácido (II) es posible utilizar el cloruro de ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un éster alquílico de C_{1}-C_{4} en el que el alquilo sea rectilíneo o ramificado, un éster activado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo, o el ácido libre oportunamente activado, por ejemplo, con N,N-diciclohexicarbodiimida o con hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino) fosfonio (BOP).
Así, a través del procedimiento objeto de la invención, es posible hacer reaccionar el cloruro del ácido de fórmula (II) obtenido por reacción del cloruro de tionilo con el ácido de fórmula (II) en un disolvente inerte, tal como el benceno o el tolueno, o un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo), un éter (tetrahidrofurano, dioxano, por ejemplo) o una amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) bajo una atmósfera inerte, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Una variante de esta forma operativa consiste en preparar el anhídrido mixto del ácido de fórmula (II) por reacción del cloroformiato de etilo con el ácido de fórmula (II), en presencia de una base tal como la trietilamina.
El ácido de fórmula (II) puede prepararse siguiendo el Esquema reaccional que se inserta a continuación, en el qué:
LiHMDS : sal de litio de hexametildisilazano
NBS : N-bromosuccinimida
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
3
La primera etapa se efectúa según J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. En la penúltima etapa, la transformación del sustituyente 4-bromoetil del pirazol en 4-etil se efectúa según J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615.
La 1-eminopiperidina utilizada es un producto comercial.
El éster de fórmula (VII) y el ácido de fórmula (II) pueden prepararse siguiendo otro procedimiento que constituye un objeto ulterior de la presente invención.
Este procedimiento queda ilustrado por el esquema reaccional que figura a continuación en el que Alk representa un (C_{1}-C_{6})alquilo y representa un etilo.
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Esquema 2
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6
Este procedimiento se caracteriza porque se prepara un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorefenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico por ciclización de un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorefenil)hidrazono)pentaonato (IX).
Esta reacción se efectúa en un disolvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo, un alcohol de C_{1}-C_{4}, preferentemente etanol, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC, preferentemente a reflujo del etanol.
De acuerdo con la invención, el éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentaonato se prepara por acción de una sal de 2,4-ciclorofenilhidracina, preferentemente el clorhidrato, sobre un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico (VIII).
La reacción se efectúa en un disolvente prótico, por ejemplo, un alcohol de C_{1}-C_{4}, preferentemente el etanol.
De acuerdo con la invención, el éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico se prepara por acción de LiHMDS y después un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético sobre la bromobutirofenona.
La reacción se efectúa en un disolvente orgánico tal como un disolvente aromático o un éter, preferentemente el metil-tert-butil-eter. La primera etapa de estas reacción se efectúa a baja temperatura, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 0ºC y -60ºC, preferentemente, a una temperatura próxima a -20ºC; la segunda etapa se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y -20ºC, preferentemente a la temperatura ambiente.
Así, de acuerdo con el Esquema 2, la preparación de un éster alquílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico (VII) se efectúa a partir del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico (VIII) por acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina y después ciclización.
La bromobutirofenona puede hallarse en el comercio.
El éster etílico del ácido 2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético se describe y prepara según J. Org. Chem., 1981, 46, (1), 211-213.
La presente invención comprende igualmente un procedimiento para la preparación de un éster alquílico, preferentemente etílico, del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico a partir del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico por acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina, preferentemente el clorhidrato, en un disolvente prótico, por ejemplo, un alcohol de C_{1}-C_{4}, preferentemente el etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC, preferentemente a reflujo del etanol.
Los compuestos de fórmula :
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en las que Alk representa un (C_{1}-C_{6})alquilo son nuevos y forman parte de la invención. Preferentemente, Alk representará un etilo.
El compuesto de fórmula (I) obtenido siguiendo el procedimiento que constituye objeto de la invención es aislado, bajo forma de base libre o de solvato, siguiendo las técnicas convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) comprenden las sales de adición de ácidos tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalenosulfonato, el gliconato, el gluconato, el citrato, el isiotionato, el paratoluenosulfonato, el succionato.
El compuesto de fórmula (I) puede ser aislado bajo la forma de una de sus sales, por ejemplo, el clorhidrato o el oxalato; en este caso, la base libre puede prepararse mediante la neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, tal como el hidróxido de sodio o de amonio, la trietilamina o un carbonato o bicarbonato alcalino tal como el carbonato o el bicarbonato de sodio o de potasio, siendo transformada en otra sal como el metanosulfonato, el fumarato o el 2-naftaleno-sulfonato.
Cuando se obtiene el compuesto de fórmula (I) bajo la forma de base libre, la salificación se efectúa mediante tratamiento con un ácido elegido en un disolvente orgánico. Mediante el tratamiento de la base libre, disuelta, por ejemplo, en un éter tal como el éter dietílico o en acetona, con una solución del ácido en el mismo disolvente, se obtiene la sal correspondiente que se aísla siguiendo la técnica clásica.
Los compuestos de fórmula (I) poseen una muy buena afinidad "in vitro" para los receptores de los canabinoides CB_{1}, en las condiciones experimentales descritas por Devane y otros, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613.
Así, el compuesto que constituye objeto de la invención posee una muy fuerte afinidad para los receptores de los canabinoides CB_{1} humanos (Ki = 5,4 nM) que puede compararse favorablemente con la del SR 741716 para los mismos receptores, determinada en las mismas condiciones (Ki = 34 nM).
El compuesto objeto de la invención ha sido igualmente comparado con la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida (compuesto A). La afinidad para los receptores a los canabinoides CB_{1} humanos de este compuesto, medida en las mismas condiciones, se traduce por un Ki de 8 nM.
Por otra parte, se ha comparado la duración de ocupación de los receptores CB_{1} presentes en el cerebro para los tres siguientes compuestos:
-
el compuesto de fórmula (I) según la invención,
-
el SR 141716,
-
el compuesto A.
El estudio se ha realizado "in vivo" en los ratones, después de administración oral de cada uno de los compuestos a una dosis de 10 mg/kg de acuerdo con la técnica descrita en M.
Rinaldi Carmona y otros, Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947. Los resultados obtenidos han sido resumidos en el cuadro que figura a continuación
CUADRO I
% de ocupación de los receptores
1 hora 24 horas
Compuesto de fórmula (I) 82% 44%
SR 141716 69% 4%
Compuesto A 89% 4%
De manera sorprendente, se observa que el compuesto de fórmula (I) según la invención es el único que presenta una ocupación importante (44%) 24 horas después de haber sido administrado.
Por otra parte, la naturaleza antagonista del compuesto de fórmula (I) ha sido evidenciada por los resultados obtenidos en los modelos de inhibición del adenilato-ciclase tal como han sido descritos por M. Rinaldi-Carmona y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878.
Más en particular, el compuesto que constituye objeto de la presente invención, tal cual o bajo la forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un potente antagonista selectivo de los receptores a los canabinoides CB_{1}.
La naturaleza antagonista del compuesto que constituye objeto de la invención, así como su buena penetración en el sistema nervioso central, han sido confirmadas por los resultados obtenidos en el modelo del antagonismo de la hipotermia provocada por un agonista de los receptores a los canabinoides. Así, el compuesto de fórmula (I) según la invención antagoniza la hipotermia inducida por el WIN 55212-2 en el ratón con una DE_{50} 0,3 mg/kg "per os" en la prueba descrita por Pertwee R.G. y otros, en Marijuana, 84, Ed. Harvey, D.Y. Oxford IRL Press, 1985, 263-277. En esta prueba, se han comparado la actividad y la duración de acción de tres compuestos. Los resultados obtenidos han sido resumidos en el cuadro que figura a continuación.
CUADRO 2
Antagonismo de la hipotermia inducida
Duración de acción
DE_{50} p.o. Dosis p.o. 24 h
Compuesto de fórmula (I) 0,3 mg/kg 1 mg/kg activo
SR 141716 0,4 mg/kg 1 mg/kg no activo
10 mg/kg activo
Compuesto A 0,3 mg/kg 1 mg/kg no activo
10 mg/kg activo
Puede comprobarse que el compuesto que constituye objeto de la presente invención presenta una DE_{50} comparable con la de los compuestos de la técnica anterior, mientras que su duración de acción resulta netamente superior.
Así, mientras que 24 horas después de su administración el SR 141716 y el compuesto A son únicamente activos a la dosis de 10 mg/kg/p.o., el compuesto de fórmula (I) según la invención es activo 24 horas después de su administración, a una dosis diez veces inferior (1 mg/kg/p.o.).
La larga duración del periodo de acción del compuesto de fórmula (I) según la invención es particularmente notable y representa una importante ventaja para su utilización como medicamento.
La toxicidad de los compuestos (I) según la invención es compatible con su uso como medicamento.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las enfermedades que impliquen los receptores a los canabinoides CB_{1}.
Por ejemplo y de una manera no limitativa, el compuesto de fórmula (I) puede ser utilizado como medicamento psicotrópico especialmente para el tratamiento de las perturbaciones ansiosas, las perturbaciones del humor, perturbaciones delirantes, perturbaciones psicóticas en general, para el tratamiento de la esquizofrenia, de la depresión, así como para el tratamiento de la dependencia a una substancia, comprendiendo la dependencia alcohólica y la dependencia nicotínica.
El compuesto de fórmula (I) según la invención puede ser utilizado como medicamento para el tratamiento de las neuropatías, de la jaqueca, del stress, de las enfermedades de origen psicosomático, de la epilepsia, de las perturbaciones de movimiento, en particular, de las disquinesias o de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden igualmente ser utilizados como medicamento para el tratamiento de los trastornos amnésicos, trastornos cognitivos, en particular para el tratamiento de las demencias seniles, de la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de los trastornos de atención o de vigilancia. Además, el compuesto de fórmula (I) puede ser utilizado como neuroprotector, en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
El compuesto de fórmula (I) según la invención puede ser utilizado como medicamento para el tratamiento de las perturbaciones del apetito, de la apetencia (hacia los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier otra sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimenticias, especialmente a título de anorexígeno o para el tratamiento de la obesidad o de la bulimia, así como para el tratamiento de la diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente. Además, el compuesto de fórmula (I) según la invención puede ser utilizado como medicamento en el tratamiento de los trastornos gastro-intestinales, de los trastornos diarréicos, de las úlceras, de los vómitos, de las perturbaciones vesicales y urinarias, de las perturbaciones cardiovasculares, de los trastornos de la fertilidad, de los fenómenos inflamatorios, de las enfermedades infecciosas, así como medicamento para la quimioterapia anticancerosa.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) resulta particularmente útil para el tratamiento de trastornos psicóticos, en particular la esquizofrenia; para el tratamiento de los trastornos del apetito y de la obesidad; para el tratamiento de los trastornos amnésicos y cognitivos; para el tratamiento de la dependencia alcohólica, de la dependencia nicotínica, es decir para las curas antialcohólicas y antitabáquicas.
Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos, para el tratamiento de los trastornos y las enfermedades que se han indicado anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere igualmente a la utilización de los compuestos de fórmula (I), directamente o bajo una forma radiomarcada como útil farmacológico en el hombre y en los animales, para la detección y el marcado de los receptores CB_{1}.
El compuesto objeto de la invención será generalmente administrado en unidades de dosificación.
Estas unidades de dosificación se formularán preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se hallará mezclado con un excipiente farmacéutico.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
El compuesto de fórmula (I) indicado y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse a base de dosis cotidianas de entre 0,01 y 100 mg por kg de peso corporal del mamífero sometido a tratamiento, preferentemente a unas dosis cotidianas de entre 0,02 y 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis variará preferentemente entre 0,05 y 4000 mg por día, más particularmente entre 0,1 y 1000 mg por día según la edad del sujeto sometido a tratamiento o el tipo de tratamiento, es decir, según se trate de un tratamiento profiláctico o curativo. Estas dosificaciones corresponden a ejemplos de situaciones medias, pero pueden existir casos particulares en los que resulten apropiadas dosificaciones más débiles o más elevadas, estas dosificaciones pertenecen asimismo a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada a cada paciente debe ser determinada por el médico de acuerdo con la forma de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.
En las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención para su administración oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo puede ser administrado bajo una forma unitaria de administración, mezclado con unos soportes farmacéuticos de tipo clásico, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las gélulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención, el principio activo se hallará generalmente formulado en unidades de dosificación conteniendo entre 0,05 y 1000 mg, ventajosamente entre 0,1 y 500 mg, preferentemente entre 1 y 200 mg de dicho principio activo por unidad de dosificación para las administraciones cotidianas.
Cuando se prepara una composición sólida bajo la forma de comprimido, es posible añadir al principio activo, micronizado o no, un agente mojante tal como el laurilsulfato de sodio y mezclar el conjunto con un vehículo farmacéutico tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Pueden envolverse los comprimidos con sacarosa, con diferentes polímeros o con otras materias apropiadas y puede incluso tratárselos de tal manera que presenten una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera contínua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de gélulas mezclando el principio activo con un diluyente tal como un glicol o un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida a unas gélulas blandas o duras.
Una preparación bajo la forma de jarabe o elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén y propilparabén como antisépticos, así como un agente que proporciones gusto y un colorante apropiados.
Los polvos y los gránulos dispersibles en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes mojantes, o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, igual que con edulcorantes o correstores de gusto.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con ligantes que fundan a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenoglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles o inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenoglicol o etilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa, es posible utilizan un cosolvente como por ejemplo un alcohol tal como el etanol o un glicol tal como el polietilenoglicol o el propilenoglicol y un tensioactivo hidrófilo tal como el Tween®. Para preparar una solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, es posible solubilizar el principio activo por medio de un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local es posible utilizar cremas, pomadas o geles.
En vistas a una administración transdérmica, es posible utilizar parches bajo una forma multilaminada o con un depósito, en los que el principio activo puede presentarse bajo la forma de una solución alcohólica.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol conteniendo, por ejemplo, trioleato de sorbitan o ácido oléico así como trifluorurometano, diclorurometano, diclorotetrafluoruroetano o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; resulta igualmente posible utilizar un sistema que contenga el principio activo aislado o asociado a un excipiente, bajo la forma de un polvo.
El principio activo puede igualmente formularse bajo la forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
El principio activo puede asimismo presentarse bajo la forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, a-, b- o c-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina o metil-b-ciclodextrina.
Entre las formas con liberación controlada que resultan útiles en los tratamientos crónicos, es posible utilizar los implantes. Estos implantes puede prepararse bajo la forma de suspensión aceitosa o bajo la forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
Las composiciones farmacéuticas que constituyen objeto de la presente invención pueden contener, además del compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que puedan resultar útiles para el tratamiento de los trastornos o las enfermedades que se han indicado anteriormente.
En la presente descripción se utilizan las siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano
LiHMDS: sal de litio de hexametildislizan
TMSCl: clorotrimetilsilano
APTS: ácido paratoluenosulfónico
NBS: N-bromosuccinimida
MTBE: metil-tert-butileter
TA: temperatura ambiente
F: punto de fusión
CCM: cromotografía en capa delgada
RMN: resonancia magnética nuclear. Los espectros RMN se registran a 200 MHz en la DMSO d6
s : singular; d : doble; t : triple; q : cuádruple; m : masivo o múltiple; dd : doble desdoblado.
Preparación 1 Ester etílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico A) Sal de litio del 4-(4-bromofenil)-3-metil-4-óxido-2-oxobutenoato de etilo
Bajo atmósfera de nitrógeno, se sitúan 21,6 g de LiHMDS en 340 ml de éter anhidro y se enfría a -60ºC y después se añaden 4 g de bromopropiofenona en disolución en 150 ml de éter anhidro. Se deja ascender la temperatura hasta -30ºC y después se añaden 17,53 ml de oxalato de etilo. Después de una noche bajo agitación a TA, se filtra el precipitado formado y después se enjuaga con éter y se seca bajo vacío. Se obtienen 21,8 g del compuesto deseado.
B) Ester etílico del ácido 4-(4-bromofenil)-2-[(2,4-diclorofenil)-hidrazon]-3-metil-4-oxobutírico
Se mezclan 16,8 g del compuesto preparado en la etapa precedente y 12,5 g de clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidracina en 150 ml de etanol y se deja bajo agitación durante 2 horas y media. Se filtra el precipitado formado, se enjuaga con etanol y después se seca bajo vacío. Se obtienen 16,24 g del compuesto esperado.
C) Ester etílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxílico
Se calientan durante 24 horas en 200 ml de ácido acético 16,24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y después se vierte el medio reaccional sobre 1 litro de agua helada; se filtra el precipitado formado, se enjuaga con agua y se seca bajo vacío. Se obtienen 12,8 g del compuesto esperado que es reciclado en metilciclohexano, F = 133ºC.
D) Ester etílico del ácido 4-bromometil-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)pirazol-3-carboxílico
Se sitúan 12,8 g del éster obtenido en la etapa precedente en 130 ml de tetracloruro de carbono y se añaden 5,27 g de N-bromosuccinimida y después 24 mg de peróxido de benzoilo. Se calienta la mezcla 4 horas a reflujo y después se filtra y concentra bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla tolueno/acetato de etilo (93/3 : v/v). Se obtienen 7,24 g del compuesto esperado, F = 116ºC.
E) Ester etílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
Bajo argón, se introducen 2,26 g de CuBr en suspensión en 100 ml de éter y después se añade gota a gota, a -20ºC, una suspensión que contiene 20 ml de metillitio 1,6 M en éter diluido en 20 ml de éter. Después de 10 minutos de agitación a -20ºC, se decolora la suspensión y después se convierte en límpida. Se enfría a -78ºC y se añaden, en 30 minutos, 7 g del compuesto preparado en la etapa precedente, en disolución en 100 ml de éter y después se deja recuperar la TA. Después de 2 horas bajo agitación, se hidroliza mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae con éter, se lava con agua y después con una solución saturada de NaCl. Se seca sobre MgSO_{4} y después se evapora a sequedad. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla tolueno/acetato de etilo (96/4 : v/v). Se obtienen 3,7 g del compuesto esperado, F = 108ºC.
RMN : 1,05 ppm; t : 3H; 1,30 ppm : t : 3H 2,60 ppm; q : 2H; 4,30 ppm : q : 2H; 7,15 ppm : d : 2H; 7,20-7,75
ppm : m : 5H.
Preparación 2 Acido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico (II)
Se introducen 3,6 g del éster obtenido en la preparación 1 en 54 ml de MeOH y se añade una solución conteniendo 1,08 g de KOH en 6,85 ml de agua. Se calienta a reflujo el medio reaccional durante 3 horas y después se concentra bajo vacío. Se recupera el residuo con agua helada, se acidifica a un pH = 1 mediante HCl 1N y después se extrae con DCM. Se obtienen 3,3 g del compuesto esperado, F = 218ºC.
RMN : 1,10 ppm : 1 : 3H; 2,70 ppm : q : 2H; 7,25 ppm : d : 2H; 7,60-7,85 ppm : m : 5H.
Preparación 3 Ester etílico del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-oxopentanoico
Se vierte una solución de 247 g de 4-bromobutirofenona en 1500 ml de MTBE sobre una solución de 210 g de LiHDMS en 2500 ml de MTBE, manteniendo la temperatura a -20ºC. Después de 3 horas bajo agitación, a esta temperatura, se añaden en 1 hora, a 10ºC, 210 g del éster etílico del ácido 2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético en 1000 ml de MTBE y se deja bajo agitación durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se filtra la sal de litio formada y después se pone en suspensión en 800 ml de MTBE. Se añaden 800 ml de ácido clorhídrico 6N a la suspensión. Después de decantación, se lava la fase eterada 4 veces con 1000 ml de agua y después se concentra bajo presión reducida. Se aísla el compuesto esperado (263 g). Después del análisis RMN, se mezcla al 8% con la 4-bromobutirofenona inicial.
RMN : 0,86 ppm : 1 : 3H; 1,10 ppm : 1 . 3H; 1,83 ppm : mt : 2H; 4,15 ppm : q : 2H; 5,19 ppm : 1 : 1H; 7,70 ppm : d : 2H; 7,98 ppm : d : 2H.
Preparación 4 Ester etílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico A) Ester etílico del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-[2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentanoato
Se prepara una suspensión de 155 g clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidracina en 1200 ml de etanol y se añaden a temperatura ambiente 263 g del compuesto de la preparación 3 en 1000 ml de etanol.
Se puede aislar por filtración una pequeña parte del intermediario formado y caracterizarlo.
RMN : 0,92 ppm : t : 3H; 1,04 ppm : t : 3H; 1,89 ppm : mt : 2H; 4,16 ppm : q : 2H; 4,76 ppm : 1 : 1H; 7,42 ppm : mt : 2H; 7,60 ppm : s : 1H; 7,75 ppm : d : 2H; 7,93 ppm : d : 2H; 12,31 ppm : s : 1H.
B) Ester etílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
Se lleva a reflujo la suspensión obtenida durante 4 horas y después se deja 18 horas bajo agitación a la temperatura ambiente. Se filtra el producto formado y después se le seca bajo vacío a 50ºC para obtener el compuesto esperado (247 g) F = 108ºC.
RMN : 1,07 ppm : t : 3H; 1,28 ppm : t : 3H; 2,58 ppm : q : 2H; 4,32 ppm : q : 2H; 4,32 ppm : q : 2H; 7,16 ppm :
d : 2H; 7,53 ppm : dd : 1H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,59 ppm : d : 2H; 7,73 ppm : d + pequeña d : 2H.
Ejemplo 1 N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida A) Cloruro del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico.
Se sitúan 3,2 g del ácido obtenido en la etapa precedente en suspensión en 32 ml de tolueno, se añaden 1,6 ml de cloruro de tionilo y después se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra el medio reaccional bajo vacío y después se recupera con tolueno. Se repite varias veces la operación. Se obtienen 3,3 g del compuesto esperado.
B) N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida
Se prepara bajo nitrógeno una solución de 0,23 ml de N-aminopiperidina y 0,29 ml de trietilamina en 20 ml de DCM y se enfría a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC. Se añaden 0,8 g del cloruro de ácido obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM. Después de una noche a TA, se vierte sobre agua helada y se decanta. Se extrae la fase orgánica con DCM y después se lava con agua, con una solución de Na_{2}CO_{3} al 5% y con una solución saturada de NaCl. Se evapora a sequedad y después se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla tolueno/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 0,52 g del compuesto esperado. F = 113ºC.
RMN : 1,05 ppm : t : 3H; 1,25-1,65 ppm . m : 6H; 2,65 ppm : q : 2H; 2,80 ppm : m : 4H; 7,15 ppm : d : 2H; 7,50-7,80 ppm : m : 5H; 9,10 ppm : s : 1H.
Ejemplo 2 N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida A) Cloruro del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico
Se prepara una mezcla conteniendo 97 g de cloruro de tionilo y 118 g del compuesto de la preparación 4 en 1200 ml de tolueno y se calienta progresivamente hasta reflujo, y después se mantiene el reflujo durante 3 horas. Se concentra el medio reaccional.
B) N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida
Se recupera el cloruro de ácido formado con 380 ml de metilciclohexano y se introducen 2,8 g de trietilamina en 218 ml de THF. Se mantiene la mezcla a 50ºC.
Se prepara una solución de 30 g de N-aminopiperidina y 28 g de trietilamina en 34 ml de metilciclohexano que se enfría a 10ºC y se añade lentamente la mezcla conteniendo el cloruro de ácido. Después de 2 horas bajo agitación a 10ºC, se filtra el producto formado, se le recupera con 2000 ml de DCM y se le lava dos veces con 2000 ml de agua. Se recristaliza el producto en 4500 ml de metilciclohexano y después se filtra y se seca. Se obtienen 125 g del compuesto esperado.

Claims (14)

1. La N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-dicloro fenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida de fórmula:
9
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
2. Procedimiento para la preparación de la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, de sus sales y de sus solvatos caracterizado porque se trata un derivado funcional del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico de fórmula :
10
con la 1-aminopiperidina, en un disolvente orgánico y en presencia de una base; y, eventualmente, se transforma el compuesto obtenido de esta manera en una de sus sales o en uno de sus solvatos.
3. Procedimiento para la preparación de un éster alquílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico por ciclización de un éster alquílico del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentanoato (IX).
4. Procedimiento para la preparación de un éster alquílico del ácido 3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-diclorofenil)hidrazono)pentanoato por acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina sobre un éster alquílico del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico (VIII).
5. Procedimiento para la preparación de un éster alquílico del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico por acción de LIH-MDS y después de un éster alquílico del ácido 2-(imidazol-1-il)-2-oxoacético sobre la bromobutirofenona.
6. Procedimiento para la preparación de un éster alquílico del ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxílico a partir del ácido 4-bromobenzoil-2-oxopentanoico por la acción de una sal de 2,4-diclorofenilhidracina y después ciclización.
7. El compuesto de fórmula:
11
en la que R representa H o (C_{1}-C_{4}) alquilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 de fórmula:
12
en la que Alk representa un (C_{1}-C_{4})alquilo.
9. Un compuesto de fórmula:
13
en la que Alk representa un (C_{1}-C_{6})alquilo.
10. Un compuesto de fórmula:
14
en la que Alk representa un (C_{1}-C_{6})alquilo.
11. Composición farmacéutica conteniendo, a título de principio activo, un compuesto según la reivindicación 1.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, conteniendo entre 0,1 y 1000 mg de principio activo bajo la forma de unidad de dosificación, en la que el principio activo se halla mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.
13. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados a tratar enfermedades que impliquen los receptores a los canabinoides CB_{1}.
14. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para el tratamiento de trastornos psicóticos, para el tratamiento de trastornos del apetito y de la obesidad, para el tratamiento de perturbaciones amnésicas y cognitivas, para el tratamiento de la dependencia alcohólica y para la desintoxicación del tabaquismo.
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