[go: up one dir, main page]

SK272000A3 - Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition - Google Patents

Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition Download PDF

Info

Publication number
SK272000A3
SK272000A3 SK27-2000A SK272000A SK272000A3 SK 272000 A3 SK272000 A3 SK 272000A3 SK 272000 A SK272000 A SK 272000A SK 272000 A3 SK272000 A3 SK 272000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propan
piperazin
thiophen
methoxyphenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK27-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Vega Antonio Monge
Rio Zambrana Joaquin Del
Aldaz Berta Lasheraz
Cubillo Juan Antonio Palop
Rovira Anna Bosch
Castillo Nieto Juan Carlos Del
Acin Juan Roca
Original Assignee
Vita Invest Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita Invest Sa filed Critical Vita Invest Sa
Publication of SK272000A3 publication Critical patent/SK272000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Deriváty benzotiofénu, použitie a prípravky
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka syntézy benzotiofénových derivátov všeobecného vzorca I
(l) ich solí, .optických izomérov a polymorfných foriem; ďalej prípravy odpovedajúcich farmaceutických prípravkov a využitia týchto prípravkov na liečbu neurologických porúch, hlavne úzkostných a/alebo depresívnych stavov alebo ide o antidepresiva dvojakého účinku : inhibujú opätovné vstrebávanie serotonínu a vykazujú afinitu voči receptoru 5HTia.
Doterajší stav techniky
Lieky na liečbu depresie sú dostupné už viac ako 30 rokov. Ako prvý inhibítor monoaminooxidázy (inhibitor MAO) iproniazid, tak prvé tricyklické antidepresívum (T.ACA) imipramín, boli uvedené na trh koncom päťdesiatych rokov. Druhá generácia antidepresiv predstavovala podstatné zlepšenie tradičných tricyklických antidepresiv i ireverzibilných nešpecifických inhibítorov MAO. Stále však u týchto látok pretrvávali vedľajšie účinky a čo je podstatnejšie, čas latencie od podania k účinku bola stále príliš dlhá na to, aby liečbu bolo možné pokladať za optimálnu.
Posledná trieda antidepresív uvedená na trh zahrňuje selektívne inhibítory opätovného vstrebávania serotonínu, medzi ktorými sú vynikajúce fluoxetín (Filly ES433720), paroxetín (Ferrosan, ES 422734) a sertralín (Pfizer, ES496443). Produkty tejto triedy sa vyznačujú vysokou štrukturálnou rozmanitosťou oproti iným typom inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu, ako boli napr. tricyklické antidepresíva. Okrem štrukturálnej variability vykazujú tieto zlúčeniny vysokú selektivitu na serotonínový receptor. Ich väzbová afinita k alfa a beta adrenergným, dopaminergným, histamínovým a muskarínovým receptorom je skutočne výräzná. Tomuto javu zrejme významne napomáha vysoká štrukturálna podobnosť s farmakofórmi, ktorá je príčinou špecifity a relatívnej afinity k odpovedajúcemu serotonínovému receptoru.
K najčastejším nežiaducim účinkom inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu patria gastrointestinálne poruchy. Väčšina z nich taktiež inhibuje pečeňový metabolizmus iných liečiv s odpovedajúcimi farmako-dynamickým interakciami a má teda retardujúci vplyv na ich antidepresívne účinky.
Z uvedených dôvodov trvá požiadavka na ďalší vývoj antidepresív tzv. tretej generácie. Boli stanovené štyri základné požiadavky, ktoré musí liečivo spĺňať, aby sa mohlo zaradiť medzi antidepresíva tretej generácie :
1. Rýchlejšia účinnosť
2. Širšia pôsobnosť
3. Menej vedlajších účinkov
4. Nižšie riziko pri predávkovaní.
Prvá z uvedených požiadaviek vyžaduje najvyššie úsilie vo vývoji antidepresív, pretože poškodenie depresívneho pacienta vplyvom zdržania liečebných účinkov rádovo o niekolko týždňov po zahájení liečby, je zrejmé.
Dôvodom spomalenia účinkov liečiva pri aplikácii inhibítorov opätovného vstrebávania monoamínov, je zrejme proces zníženia citlivosti presynapticých receptorov 5-ΗΤχΑ, čo znamená, že serotoninergná hladina je znížená tak, že dôjde k zníženiu citlivosti.
Z vyššie uvedeného je možné usúdiť, že antidepresiva, okrem toho, že inhibujú opätovné vstrebávanie serotonínu, zúčastňujú sa aj blokovania alebo rýchleho zníženia citlivosti somatodentritických autoreceptorov 5-ΗΤχΑ, čo zvyšuje efektivitu antidepresiva, pretože blokovanie receptorov vedie k rýchlemu vzrastu koncentrácie serotonínu v serotoninergných zakončeniach. Tento fakt využíva návrh súčasného podávania inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu so selektívnymi antagonistami receptorov 5-HT1A, ako je pindolol (Artigas F, a pol., Árch. Gen. Psychiatry, 51, 248-251 spol. J. Clin. Pharmacol. 15, 217-222 najrýchlejší možný začiatok teória priviedla výskumníkov blokujúcich negatívneho inhibítorov (1994) í Blier P. a pôsobenia k názoru, (1995), uľahčujúci antidepresív. že
Táto
5-THia môže systému a pridanie predísť zvýšiť látok receptory typu spätnoväzbového opätovného vstrebávania serotonínu.
Patent EP 0 687 472 (Lilly) nárokuje zosilnenie vzniku účinok účinku inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu zvýšením dostupnosti určitých mozgových neurotransmiterov (okrem iného serotonínu) kombinovaním inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu so selektívnymi antagonistami receptora 5-HTiA.
Z vyššie uvedených súvislostí vychádza aj predmet predkladaného vynálezu, syntéza zlúčenín s dvojakými účinkami, tj. inhibítorov opätovného vstrebávania serotonínu, ktoré majú súčasne afinitu k receptoru 5-HT1A.
Predkladaný farmakologickej všeobecného vzorca I.
vynález aktivity sa konkrétne týka nových derivátov syntézy a benzotiofénu
V literatúre už boli publikované látky do podobné predkladaným zlúčeninám. U. S. 2 979 nárokuje zlúčeniny všeobecného vzorca istej miery
507 napríklad
N N—Ar presnejšie zlúčeniny :
kde okrem iného R je H alebo 2-OCH3.
Dokument EP 0 596 120 nárokuje zlúčeniny všeobecného vzorca :
kde X je spravidla : -S alebo S(O)-, prípadne tiež okrem iného -C(0)-; -CH(OR)-; -C(N-OR)-; -CH(NH2)- ; A je alkylén a T je spravidla 1,2-benzoizoxazolový alebo 1,2-benzotiazolový kruh, prípadne aj ďalší aromát. Tento dokument však viacmenej neuvažuje s možnosťou, že by skupiny R1 a R2 spoločne vytvárali kruh, takže nezahrňuje deriváty benzotiofénu.
Dokument GB 1096341 popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R je -CH2-CH2-C (O) -Ar a Ar je okrem iného tiofénový kruh, nie však benzotiofénový.
Presnejšie, vyššie uvedený patent zahrňuje zlúčeniny lk--1/ /N~^~^R kde R1 je 2-F alebo -F alebo 4-C1.
U.S. 3 002 976 nárokuje zlúčeniny všeobecného vzorca :
kde R je H, metyl alebo halogén.
Dokumenty WO 9616052 a WO 9615792 popisujú všeobecného vzorca zlúčeniny
kde Z je A alebo CH3 a Arx je pripadne benzotiofénový kruh. V týchto štruktúrach, na rozdiel od predkladaných zlúčenín, nie je aromatický kruh Ar2 priamo viazaný na piperazín, ale cez ramienko X (CH2z CO, atď.).
Dokument DE 2360545 popisuje piperazíny vrátane zlúčeniny
čo je benzotiofénový derivát, ktorý podobne ako v predchádzajúcej práci, neobsahuje aromatický kruh priamo naviazaný na piperazín.
Podstata vynálezu
Ako už bolo uvedené, predmetom predkladaného vynálezu sú benzotiofénové deriváty všeobecného vzorca I, odpovedajúce prípravky a ich použitie na prípravu prípravkov s farmakologickými účinkami.
(l) kde
Z je : -CO-, -CH(OR6)-, -C(NOR7)- ;
R je : H, Ci_6 alkyl, halogén alebo -OR8;
R2 a R3 sú nezávisle : H, Ci-β alkyl, halogén, -OR8, skupina nitro, kyano, NR9R10; -COR8; -CO2R8; -SO2NR9R10, -SO2R8; -C(O)NR9R10;
R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú : H, Ci_6 alkyl, halogén, halogénalkyl, -OR8, nitro, NR9R10; -COR8; -SO2NR9R10; -SO2R8; -SR8; kyano, -C(O)NR9R10;
alebo R4 a R5 spolu vytvárajú benzénový kruh kondenzovaný s fenolovým kruhom;
R6 je : H, Cx-e alkyl, -CO2R8, -C(O)NR9R10, naftyl alebo fenyl pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z H, halogénalkylu, alkylu, halogénu, Ci-6 alkoxy, metyléndioxy, nitro, kyano skupiny;
R7 je : H alebo Cx-χβ alkyl;
R8 je : H, nízkomolekulárny alkyl alebo fenyl;
R9 a R10 sú nezávisle : H, Ci-ιβ alkyl alebo fenyl R9 a R10 spolu s atómom N, ku ktorému sú naviazané, vytvárajú 5 až 6členný kruh, ktorý ďalej pripadne obsahuje N, 0 alebo S.
Vynález ďalej zahrňuje fyziologicky prijateľné soli, solváty a soli solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I, čo predstavuje adičné soli s kyselinami, organickými a anorganickými, ako sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mezyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleináty a sukcináty. Pokiaľ sa vytvorí soľ s dikarboxylovou kyselinou, ako je napr. sukcinát, obsahuje táto soľ jeden až dva móly zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeden mól kyseliny.
Výhodné soli sú hydrochloridy. Výhodné solváty sú hydráty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež ďalej zahrňujú geometrické cis/trans izoméry (Z a E), kde skupina Z je -C (NOR7)- a optické izoméry (R a S), kde Z je -CH (OR6)-, a zmesi enantiomérov.
Výhodné zlúčeniny predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde :
Z je -C(0)-, -CH (OH)-, -CH (OR6)- alebo -C(NOR7)naviazané v polohe 2- alebo 3- benzotiofénového kruhu ;
R1 je H alebo nižší alkyl ;
R1 a R2 sú nezávisle H, nízkomolekulárny alkyl, halogén, -OR8, nitro, NR9R10 ;
R4 je H alebo halogén ;
R5 je H, OH alebo nižší alkoxy ;
R6 je H alebo naftyl ;
R7 je H ;
R8, R9, R10 sú nezávisle H alebo alkyl,
Predkladané zlúčeniny sú vhodné na liečbu porúch súvisiacich s opätovným vstrebávaním serotonínu a ďalších porúch súvisiacich s post- alebo presynaptickým prenosom serotonínu a hlavne sú vhodné na liečbu depresívnych stavov.
Liečby môžu mať preventívny aj terapeutický charakter a robia sa bežnými cestami administrácie zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Konkrétnejšie sa predkladaný vynález týka týchto benzotiofénových derivátov :
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-ol
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl)piperazin-1yl]propan-l-on
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-oxim
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-hydroxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-ol
1- (3, 5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (3, 5-dimetýlbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (3-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) -3-[4 - (2-hydroxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (5-fluorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (5-chlorbenzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (5-chlorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
1- (5-f luorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
Predkladaný vynález taktiež prináša farmaceutické prípravky vhodné na liečebné použitie, ktoré zahrňujú: (a) farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej soli alebo solvátu, a (b) farmaceutický prijatelný nosič na perorálnu, sublingválnu, parenterálnu, retardovanú alebo intranazálnu administráciu, prípadne na formu vhodnú na inhaláciu alebo insufláciu.
Vynález taktiež zahrňuje použitie benzotiofénových derivátov všeobecného vzorca I na prípravu liečiva slúžiaceho ako antidepresívum.
Farmaceutické prípravky na perorálne podávanie môžu byť v pevnej forme ako tablety alebo ako kapsule pripravené bežnými postupmi s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo vo forme kvapalnej, ako sú napr. vodné alebo olejové roztoky, sirupy, elixíry, emulzie alebo suspenzie pripravované bežnými postupmi s farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty je možné pripravovať všeobecnými syntetickými postupmi, ako je uvedené nižšie, prípadne ich miernou úpravou.
I
Popis syntetických postupov
Príprava ketónov všeobecného vzorca la
Ketón všeobecného vzorca la, kde Z je C=0
(la) je možné pripraviť nasledujúcimi postupmi :
Postup A
Mannichova reakcia odpovedajúceho acylbenzo(b)tiofénu s príslušným piperazinom podľa reakcie :
Postup B
Alternatívny postup prípravy ketónu všeobecného vzorca la je reakcia odpovedajúceho l-aryl-3-halogén-l-propanonu s príslušným piperazinom podľa reakcie :
kde hal je halogén.
Postup C
Tretia možnosť prípravy ketónu všeobecného vzorca la je konverzia substituenta vo vzorci la, postupmi uvedenými v literatúre, na iný substituent, čo vedie k odlišnej zlúčenine štrukturálne odpovedajúcej typom zlúčenín všeobecného vzorca la. Jedným z príkladov postupu konverzie je redukcia aromatickej skupiny na amín :
Príprava alkoholov všeobecného vzorca Ib
Alkoholické deriváty všeobecného vzorca Ib, kde Z je CHOH, je možné pripraviť redukciou ketónov všeobecného vzorca la obvyklými postupmi redukcie, ako sú popísané v literatúre, podía nasledujúcej reakcie :
(la) (Ib)
Výhodný postup redukcie využíva ako redukčné činidlo borohydrid sodný v prostredí etanolu alebo metanolu, pri teplote v rozmedzí -20 ’C až teplote varu zvoleného alkoholu. Redukcia sa výhodne robí pri teplote O°C.
Príprava oximov Ic
Oximy Ic, kde Z je C=A-OH, sa pripravujú z ketónov la bežnými syntetickými postupmi popísanými v literatúre, výhodne reakciou ketónov la s hydroxylamín hydrochloridom v etanole za varu.
NH2OH.HCI EtOH/teplo
(Ic) kde R1 až R5 majú vyššie definovaný význam.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia ako ilustrácie, v žiadnom prípade nie sú vymedzením vynálezu.
Syntetické postupy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca la:
I
Postup A
Príklad 1 : 1- (5-metylbenzo[b]uiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on dihydrochlorid (VN
8312)
1. 3-acetyl-5-metylbenzo(b)tiofén
5-Metylbenzo(b)tiofén (lg; 6,75 mmol) bol miešaný pri 55°C s Ac2O (0,8 ml ; 8,10 mmol). Do zmesi bol pridaný BF3 eterát (0,83 ml) a miešanie pokračovalo 8 h. Rozpúšťadlo bolo odparené na rotačnej vákuovej odparke a zostatok extrahovaný etylacetátom a vodou. Zmes bola dekantovaná, organická fáza premytá NaHCO3 a vodou, vysušená Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol purifikovaný v po sebe idúcich kolónach zmesi AcOEt/hexán (1:1) a toluénom. Získaný produkt bol zmesou substitučných izomérov v polohách 2- a 3benzo(b)tiofénového kruhu v pomere 20/80 (stanovené podlá pomeru plôch NMR signálov), výťažok 50% hmotn. Produkt bol ihneď použitý v ďalšom reakčnom stupni.
Spektrálne dáta zmesi : IR(cm_1) : 1668 (mf, C=O) XH NMR (CDC13 200 MHz) δ (ppm) : 2,47 (s, 3H, Ar-CH3 (izomér 2)); 2,50 (s, 3H, Ar-CH3 (izomér 3)); 2,63(s, 3H, CO-CH3(izomér 3)); 7,22-7,27 (m,lH, He, (izomér + izomér 3)); 7,66(s, 1H, H3, (izomér 2)); 7,70-7,76(m, 1H, H7, (izomér 2 + izomér 3)); 7,85 (s, 1H, H4; (izomér 2)); 8,24 (s, 1H, H2, (izomér 3)); 8,58 (s, 1H, H4, (izomér 3)) .
EM-DIP (70 eV)m/z (% abundancie) : 190(M+)
2. 1- (5-metylbenzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín
-l-yl]propan-l-on dihydrochlorid 1
3-Acetyl-5-metylbenzo(b)tiofén (650 mg; 3,42 mmol) a 2metoxyfenylpiperazín hydrochlorid (860 mg; 3,76 mmol) boli rozpustené v EtOH (15 ml) a HC1 do pH 2-3. Zmes bola zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom a pridal sa paraformaldehyd (310 mg; 10 mmol) . Po 24 h miešania a zahrievania do bodu varu pod spätným chladičom bola zmes naliata na lad a extrahovaná AcOEt. Bola premytá vodou a vysušená Na2SO4, rozpúšťadlo bolo odparené do sucha. Odparok bol purifikovaný na stĺpci silikagélu elučnou zmesou AcOEt/hexán (1:1). Olejový produkt bol rozpustený v dietyléteri (20 ml) a EtOH (4 ml) a vyzrážaný ako hydrochlorid pridaním HC1 (kone.). Výťažok 10% hmotn.
T.t. = 189-190°C
IR(cm_1): 1666 (mf, C=0); (mf, Ar-0).
XH NMR (DMSO-d3 200 MHz)ô(ppm) ; 2,46 (s, 3H, Ar-CH3) ; 3,04-
3,76(m, 12H, -CH2-); 3,80 (s, 3H, -O-CH3); 6,88-7,07 (m, 4H,
benzén) ; 7,31(dd, 1H, H6); 7,98 (d, 1H, H,): 8,44 (s, 1H, H2);
9,08 (s, 1H, H4) . •
EM-DlP (70eV) m/z(% abundancie): 394 (M+, 81) ; 205(55);
175(100).
Príklad 2: 1-(benzo[b]tiofén-3-yl)-3-[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN 221F)
1. 2-Metoxy-4-fluoranilín hydrochlorid
3-Metoxy-4-nitrofluorbenzén (3,70 g; 21,6 mmol) bol rozpustený v MeOH (40 ml). Do zmesi bol pridaný Ni-Raney (0,6 g) a prikvapkaný hydrazín hydrát (4 ml), zmes sa nechala reagovať pri 50 až 55°C, 2 h. Potom bola sfiltrovaná cez celit a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zostatok bol rozpustený v etyléteri (200 ml) a pridala sa HC1 (kone., 2 až 3 ml) v EtOH (40 ml). Vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný. Výťažok 65 % hmotn.
T.t. = 167-168 °C
IR(cm-1): 3380 (m, NH2) ; 1245 (mf, Ar-O-) .
XH NMR (CDC13 200 ΜΗζ)δ (ppm) : 3,83(s, 3H, -O-CH3) ; 6,98-7,24 (m, 3H, benzén): asi 7,00 (s.a.; 2H, NH2) .
EM-DIP (70 eV) m/z( % abundancie): 141 (M*; 6,8).
2. 1-(4-Fluór-2-metoxyfenyl)piperazín
Chlórbenzén (9 ml) a H2O boli oddestilované z roztoku pTsOH(l,14 g; 6,03 nunol)v chlórbenzéne (200 ml). Roztok bol ochladený na 20 °C a pridaný 4-fluór-2-metoxyanilín hydrochlorid (1.19 g; 6.7 mmol) a bis(2-chlóretyl)amín hydrochlorid (1,31 g; 7,36 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom 72 h. Rozpúšťadlo bolo odparené a odparok extrahovaný 2N NaOH a toluénom (30 ml) . Organická fáza bola premytá vodou, sušená Na2SO4 a toluén bol odparený. Produkt bol purifikovaný na stĺpci silikagélu elučnou zmesou dichlórmetán/metanol (9:1). Olejovitý produkt bol získaný s výťažkom 25% hmotn.
IR (cm-1): 3380 (m, NH2) ; (mf, Ar-0-).
XH NMR (CDCI3 200 ΜΗζ)δ (ppm): 3,13 (s, 8H, CH2) : 4,00 (s, 1H, NH); 3,84 (s, 3H, -O-CH3); 6,63-6,81 (m, 3H, benzén).
EM-DIP (70 eV) m/z (% abundancie): 210(M+, 44); 168(100).
t 1
3. 1- (Benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (4-fluór-metoxyfenyl) piperazín1-ylJpropan-l-on hydrochlorid
Zmes 3-acetobenzo[b]tiofénu (220 mg ; 1,25 mmol) a l—(4 — fluór-2-metoxy-fenyl)piperazínu (263 mg; 1,25 mmol) v EtOH (5 ml) okyslená HC1 (kone.) na pH 2 až 3, bola zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom. Ďalej bol pridaný paraformaldehyd (110 mg) a zmes bola zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom 8 h. Potom bola zmes ochladená a naliata na lad.
Produkt sa vyzrážal ako hydrochlorid a bol odfiltrovaný. Filtrát bol alkalizovaný 2a NaOH a extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, nasýteným soľným roztokom a sušená Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené. Ďalší reakčný produkt bol získaný po chromatografii na stĺpci silikagélu, elučnou sústavou etylacetát/hexán (1:1). Výťažok 30% hmotn.
T.t. = 199-201°C
IR(cm-1) : 1671 (f, C=0) .
XH NMR (CDC13 200 ΜΗζ)δ (ppm) : 2,73 (t, 4H, (CH2)2N); 2,95 (t,
2H, CO-CH2-CH3); 3,09(t, 4H, (CH2)2Ar) ; 3,25(t, 2H, CO-CH2) ; 3,83 (s, 3H,-O-CH3); 6, 60-6,75 (m, 3H, benzén); 7,37-7,52 (m, 2H, H5, H6); 8,32 (s, 1H, H2); 8,76 (d, 1H, H4) .
EM-DIP (70 eV)m/z(% abundancie): 398 (M+, 40); 223(69);
161(100).
Podľa postupov príkladov 1 a 2 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny :
Príklad 3 : 1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-2212)
T.t. = 214-215°C
IR(cm_1) : 1670 (f, C=0); 1243 (mf, Ar-0) .
XH NMR (CDCI3 200 ΜΗζ)δ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H,CO-CH2); 2,652,83 (m, 6H, (CH2)3N); 2,97 (t, 2H, (CH2) 2-A-Ar) ; 5,36(dd, 1H,OH);
7,37-7, 59 (m, 2H,H5, H6) ; 6, 95-7,00,61 (s.a. 4H, benzén); 7,377,59 (m, 2H, H5, H6); 8,11 (d, 1H, H4); (d, 1H, H?); 9,14 (s,
1H, H2) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 398(M+, 40); 223(69); 161(100)
Príklad 4 : 1- (benzo[b]tiofén-3-yl)-3-[4-(2-hydroxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-221H)
T.t = 292-294°C
IR(cm-1): 3235 (m, OH); (f, C=0) ; 1255 (m, Ar-O).
XH NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm) ; 3,06 (t, 2H, CO-CH2-CH2) ;
3,26-3,76 (m, 8H, (CH2)4N); 3,77(t, 2H, CH2CO) ; 6,74-6, 93 (m.,
4H, benzén); 7,45-7,59 (m, 2H, H5, H6 ); 8,13 (dd, 1H, H7); 8,61 (dd, 1H, H4); 9,14 (s, 1H, H2); 9,38 (s, 1H, OH).
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 398 (M+, 40); 161(100).
Príklad 5: 1-(3, 5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl)-3-[4-(2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-7112)
T.t. = 86-87°C
IR (KBr) (cm-1) : 1671 (f, C=O) .
XH NMR (DMSO-de 200 MHz)δ(ppm) : 2,42 (s, 3H, CH3, C5); 2,973,21 (m, 8H, (CH2)3N+CH2CO); 3, 34-3, 65 (m, 4H, (CH2)2 N-Ar); 6,817,02(m, 4H, benzén); 7,36(d, 1H, H6); 7,75 (s, 1H, H4) ; 7,85 (d, 1H, H7) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie): 408(M+, 1); 190(7), 189(42);
216(79):
Príklad 6: 1- (3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4— (2-metoxyfenylpiperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-7012)
T.t.= 190-193 °C
IR (KBr) (cm-1) :1723 (f, C=O) .
XH NMR (DMSO-dg 200 ΜΗζ)δ (ppm) : 2,63(s, 3H, CH3, C5) ; 2,77-3,11 (m, 8H, (CH2)3N + CH2CO) ; 3, 34-3, 65 (m, 4H, (CH2) 2N-Ar) ; 6,817,02(m, 4H, benzén)+ 7,36(d, 1H, H6); 7,75 (s, 1H, H4); 7,85 (d, 1H, H7) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie) : 40 (M+, 1) ; 190 (7), · 189 (42); -. 216(79).
Príklad 6: 1-(3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl)-3-[4-(2-metoxyfenyl) piperazin-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-7012)
T.t. = 190-190 °C
IR (KBr) (cm-1) : 1723 (f, C=O) .
XH NMR(DMSO-d6 200 MHz)ô(ppm): 2,63(s, 3H, CH3; C5); 2,77-3,11 (m, 8H, (CH2)3N + CH2(CO); 3,35-3,52 (s.a.,. 4H, (CH2)2N-Ar); .··
3,79(s, 3H, CH3O); 6,87-7,10 (m, 4H, benzén); 7,50-7,58 (m, 2H, H6 + H5); 8,05 (d, 2H, H4 + H7) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 394 (M+, 1); 157(28), 150(100).
Príklad 7: 1- (3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4— (2-hydroxyfenyl) piperazin-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-701H)
T.t. = 207-210 °C
IR (KBr) (cm-1) : 3406 (m, C-OH) ; 1775 (f, C=0) . · XH NMR (DMSO-d6 200 ΜΗζ)δ (ppm): 2,77(s, 3H, CH3, C5); 3,06-3,77 z (m, 12H, CH2); 6,71-7,91 (m, 4H, benzén); 7,47-7,62 (m, 2H, H6 + H5); 8,03 (d, 2H, H4 + H7) ; 9,36 (s, 1H, OH).
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 380(M+, 5); 175(56); 147(63), 120(100) .
Postup B
Príklad 8: 3—[4— (2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-l-(5 nitrobenzo[b]tiofén-3-yl)propan-l-on hydrochlorid (VN-8012)
1. Etylester 5-nitrobenzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
2-Chlór-5-nitrobenzaldehyd (15 g; 80,8 mmol) bol rozpustený v EtOH a roztok prikvapkaný do roztoku Na2S, 9H2O (19,41 g; 80,8 mmol) v EtOH pri 40 °C. Zmes bola zahrievaná do bodu varu pod spätným chladičom 2 h a pridal sa etylacetát (9 ml; 80,8 mmol). Po 2 h pri 50 °C bol do zmesi pridaný Et3N do pH 8 až 9. Reakcia pokračovala počas noci pri laboratórnej teplote. Žltá zrazenina produktu boía odfiltrovaná. Ďalšie množstvo bolo vyzrážané prídavkom vody k filtrátu. Produkt bol purifikovaný kryštalizáciou zo zmesi hexán/ety-lacetát, výťažok 75% hmotn.
I
T.t. % 165°C
IRtcm1): 1714 (mf, C=O); 1533-1505, 1334-1258 (mf, NO2) XH NMR (CDCI3 200 ΜΗζ)δ (ppm) : 1,36 (t, 3H, CH3-CH2-O) ; 4,38 (c, 2H, CH3-CH2-O) ; 8,28 (s, 2H, H6 + H7) ; 8,36(s, 1H, H3) ; 8,92(s, 1H, H«) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie) : 251(82); 206(100); 160(45).
i · , 1
2. 5-nitrobenzo[b]tiofén-2-karboxylová kyselina
Etylester 5-nitrobenzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (10 g; 39,8 mmol) v EtOH (250 ml) a vode (60 ml) sa nechal reagovať s KOH (3,8 g; 37,8 mmol) pri 60 °C, 2 h, potom bola draselná sol produktu odfiltrovaná. Ďalšia frakcia produktu bola vyzrážaná prídavkom izopropanolu od filtrátu. Sol bola rozpustená vo vode a po okyslení roztoku HC1 (kone.) vyzrážaná v kyslej forme. Produkt bol purifikovaný kryštalizáciou z H2O/EtOH. Výťažok : 85% hmotn.
T.t. = 238°C
IR (cm-1): 1688 (mf, C=O) ; 1532, 1357-1307 (mf, NO2) .
XH NMR(DMSO-d6 200 MHz)ô(ppm) : 8,30 (s, 2H, H6 + H7); 8,32 (s, 1H, H3) ; 8, 96 (s, 1H, HJ .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie) : 223(100).
3. 5-nitrobenzo[b]tiofén
5-nitrobenzo[b]tiofén-2-karboxylová kyselina (5 g; 22,4 mmol) v chinolíne (105 ml) bola zahrievaná spolu s práškovovou meďou (5,2 g) na teplotu 80 až 190 °C, 45 min. Reakčná zmes bola odfiltrovaná vo vákuu a filter sa premyl, etyléterom. Zmes bola extrahovaná etyléterom (2x), fázy boli oddelené a organická fáza premývaná 6N HCI až do odstránenia všetkého chinolínu. Roztok bol vysušený Na2SO2, rozpúšťadlo bolo odparené a produkt purifikovaný kryštalizáciou zo zmesi hexán/izopropanol. Výťažok 65% hmotn.
T.t. = 150 °C
IR(cm-1) : 1714 (mf, C=O); 1533-1505, 1334-1258 (mf, NO2) .
XH NMR (CDC13 200 MHz)ô(ppm) : 7,43 (d, 1H, H3); 7,59 (d, 1H, H2); 7,91 (s, 1H, H7); 8,13(dd, 1H, H6 ); 8,65 (d, 1H, H4) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 179(100); 133(68).
4. 3-chlór-l-(5-nitrobenzo[b]tiofén-3-yl)propan-l-on
Roztok 5-nitrobenzo[b]tiofénu (1 g; 5,28 mmol) a 2chlórpropionylchloridu (0,65 ml; 6,64 mmol) v suchom chloroforme (40 ml) bol prikvapkávaný do roztoku chloridu hlinitého (650 mg) v suchom chloroforme (20 ml) v atmosfére dusíka. Zmes sa nechala reagovať 24 h pri laboratórnej teplote, bol pridaný ďalší chlorid hlinitý (650 mg) a 2chlórpropionylchlorid (0,65 ml). Po 48 h bola do reakčnej zmesi pridaná 1,5N HCl(100 ml), po oddelení fázy bola organická fáza postupne premývaná zriedeným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným roztokom NaCl. Ďalej bola sušená Na2SO4, rozpúšťadlo bolo odparené a produkt bol purifikovaný na stĺpci
silikagélu elučnou zmesou hexán/toluén hmotn. (25:75) . Výťažok 30%
T.t. % 128’C
IR(cm-1) : 1670 (mf, C=O); 1510, 1335 (mf, NO2) .
XH NMR (CDC13 200 MHz)ô(ppm): 3,51(t, 2H, CH2-C=O); 3,98 (t, 2H,
CH2-C1); 7,99 (d, 1H, H7); 8,29 (dd, 1H, He); 8,49 (s, 1H, H2);
9, 64 (d, 1H, H4) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie) : 269(17); 206(100).
5. 3—[4— (2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-l- (5-nitrobenzo[b]tiofén-3-yl)propan-l-on hydrochlorid
Do roztoku 5-nitrobenzo[b]tiofén-3-yl)propan-l-onu (600 mg; 2,26 mmol) v THF (30 ml) bol pridaný· 2-metoxyfenylpiperazín (1,3; 6,78 mmol) a Na2CO3 (244 mg; 2,26 mmol). Zmes bola miešaná 72 h pri laboratórnej teplote, priebeh reakcie sa monitoroval na TLC. Po skončení reakcie bola THF odparená a zostatok sa vlial na zmes ladu a vody, extrahoval sa etylacetátom, organická fáza bola premytá vodou a nasýteným NaCl. Rozpúšťadlo bolo odparené a zostatok sa purifikoval na stĺpci silikagélu elučnou zmesou etylacetát/hexán (1:1). Výťažok 75% hmotn.
T.t. % 208-210°C
IR(cm-1) : 1679 (mf, C=0) ; 1516-1333 (mf, N02) ; 1250 (mf, Ar-O).
XH NMR (DMSO-d6 200 MHz)8(ppm): 3,01-3,76 (m, 12H, -CH2-) ;
3,80(s, 3H, O-CH3) ; 6,86-7,03 (m, 4H, benzén); 8,30 (dd, 1H,
H6); 8,43 (s, 1H, H7) ; 9,32 (s, 1H, H2) ; 9,40 (d, 1H, H<) .
EM-DIP (70eV)m/z(% abundancie): 425 (M+;10); 206(68); 150(100).
Podlá postupov príkladu 8 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny z odpovedajúceho chlórpropanonu:
Príklad 9: 1- (5—fluórbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-8512)
T.t.= 197°C
IR(cm-1) : 1669(mf, C=O) ; 1241 (mf, Ar-O).
*H NMR (DMSO-de 200 MHz)ô(ppm) : 3,16 (s.a. 4H, (CH2) 2-A-ar) ; 3,38-3,57 (s.a, 6H, (CH2)2a + COCH2); 3,73 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,78 (s, 3H, OCH3) ; 3,73 (t, 2H, COCH2CH2); 3,78 (s, 3H, OCH3) ;
6,85-6,98 (m, 4H,benzen); 7,39(ddd, 1H, Ηβ, J46 = 2,5; J47 =
8,3); 8,16 (dd, 1H, H7, JF7 = 5,2); 8,28 (d, 1H, H4, JF4 =
10,7); 9,20(s, 1H, H2) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie); 398 (M+, 86); 205(58); 179(100).
Príklad 10: 1- (5-chlórbenzol[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-8412)
T.t. = 128-139°C
IR(cm_1) : 1669 (mf, C=O) ; 1241 (mf, Ar-O).
XH NMR(DMSO-d6 200 MHz)ô(ppm): 3,06-3,12 (m, 4H, -CH2N4) ;
3,54 (s.a. 6H, CH2N1 + COCH2); 3,75 (t, 2H, COCH2CH2) ; 3,80 (s,
3H, OCH3) ; 6,91-7,00 (m, 4H, benzén); 7,55(dd, 1H, He, J46 = 1,8; J67 = 8,2); 8,19(d, 1H, H7) ; 8,61 (d, 1H, H4) ; 9,19(s, 1H, H2) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie) : 415 (M+, 72); 205(53);
195(100).
Postup C
Príklad 11: 1-(5-aminobenzol[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on dihydrochlorid (VN-8112)
1- (5-nitrobenzol[b]tiofén-3-yl]propan-l-on dihydrochlorid (200 mg), pripravený postupom podlá príkladu 8; bol rozpustený v THF (20 ‘ ml) a pridaný Ni-Raney (100 mg) . Zmes bola hydrogenovaná pri tlaku 50 psi H2 pri teplote 40 eC, 2 h, potom sa pridal ešte ďalší Ni-Raney (100 mg) . Reakcia bola uskutočňovaná za stáleho miešania 24 h až do zmiznutia východiskovej látky podlá TCL, v sústave dichlórmetán/metanol (9:1). Zmes bola odfiltrovaná cez cilit, rozpúšťadlo sa rýchlo odparilo, aby sa zmenšilo riziko oxidácie a odparok bol rozpustený v etyléteri (10 ml) a etanole (2 ml) . Hydrochlorid bol vyzrážaný prídavkom HC1 (kone.)(0,1 ml). Zrazenina bola premytá horúcim acetónom a produkt sa odfiltroval. Výťažok 57% hmotn. ’
T.t. : 200-201°C
IR(cm-1) : 3354 (m, NH2); 1667 (mf, C=0); 1245 (mf, Ar-0) .
XH NMR (DMSO-de 200 MHz)ô(ppm): 3,04-3,75 (m, 12H, -CH2-);
3,79(s, 3H, O-CH3) ; 6, 89-7,06(m, 4H, benzén); 7,48 (dd, 1H, H6); 8,21 (d, 1H, H7); 8,60 (d, 1H, H4); 9,23 (s, 1H, H2) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie) : 395 (M*; 2,2); 176(40);
150(100).
Postup syntézy zlúčenín všeobecného vzorca Ib
Príklad 12: 1-(benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol(VN-2222)
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl] propan-l-ol hydrochlorid (500 mg; 1,2 mmol) bol zriedený metanolom (300 ml) a pri 0 °C sa pridával NaBH4 počas 20 min, pokiaľ sa vyvíjal vodík. Po 2 h bola pridaná voda (50 ml), zmes bola niekoľko minút miešaná a extrahovaná etylacetátom (2x200 ml). Organická fáza bola premytá vodou (3x), sušená Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené. Produkt bol purifikovaný na stĺpci silikagélu, elučnou zmesou etylacetát/hexán (1:1). Voľná báza bola získaná ako biela pevná látka, vo dvoch polymorfných formách s teplotou topenia 108 °C, resp. 120 °C. Výťažok 30% hmotn.
IR(cm-1) : 3220 (m, OH); 1243 (mf, Ar-O).
XH NMR (CDC13 200 MHz)ô(ppm): 2,06-2.13(m, 2H, CH2-CHOH) ; 2,682,88 (m, 6H, (CH2)3a); 3,16 (s.a, 4H, (CH2)2Nar); 3,87 (s, 3H,
OCH3); 6,89-7,00 (m, 4H, benzén); 7,21-7,39 (m, 2H, H5 + H6) ; 7,42(s, 1H, H2); 7,77-7,86(m, 2H, H4 + H7) .
I
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie) : 368(M+; 6,8); 120(100).
Podľa postupu príkladu 12 boli z odpovedajúcich ketónov, písaných v príkladoch 1 až 11, pripravené odpovedajúce alkoholy, buď ako voľné bázy alebo ako hydrochloridy po zrazení prídavkom HCl(konc.):
Príklad 13: 3—[4— (2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-4-(5-nitroben zo[b]tiofén-3-yl) propan-l-ol monohydrát dihydrochlorid (VN-8022)
T.t. = 130-131°C
IR (cm-1) : 3404 (m, OH); 1510-1330(mf, NO2); 1245 (mf, Ar-O) :
XH NMR (DMSO-d6 200 MHz) δ (ppm): 20,9( m, 2H, CHOH-CH2) ; 3,063,29 (m, 6H, (CH2)3a); 3,46-3,61 (m, 4H, (CH2)2a-Ar); 3,79(s, 3H,
OCH3); 5,17(dd, 1H, CHOH); 6, 93-6,99 (m, 4H, benzén); 7,96 (s,
1H, H2); 8,20(dd, 1H, H6) ; 8,31 (d, 1H, H7) ; 8,90 (d, 1H, H<) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie): 427(M+;61); 219(100).
Príklad 14: 1- (5-nitrobenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol dihydrochlorid (VN-8322)
T.t. : 109-lll°C
IR (cm1) :3425 (m, OH); 1245 (mf, AR-O) XH NMR (CD13 200 MHz) δ (ppm) : 20,8 (dd, 2H, CO-CH2) ; 2, 43 (s,3H,
CH3); 2,65-2,88 (m, 6H, (CH2)3N); 3,14(s.a., 4H, (CH2)2Nar);
3,85(s, 3H, OCH3); 5,29(t, 1H, CHOH); 6,70(s.a., 1H, OH); 6,837,08 (m, 4H, benzén); 7,15(dd, 1H, H6); 8,21 (d, 1H,H
8,60(d, 1H, H4); 9,23(s, 1H, H2) .
I, ' »
EM-DIP (70 eV)m/z(% abundancie): 396(M+;27); 205(100).
Príklad 15: 1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (4-fluór-2-metoxyfenyl) piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid (VN-222F)
T.t. : 109-111 °C
IR(cm_1): 3425 (m, OH); 1245 (mf, Ar-O).
NMR(CDC13 200 MHz)δ(ppm):2,08 (dd, 2H, CO-CH2) ; 2,43(s, 3H,
CH3); 2,65-2,88(m, 6H, (CH2)3); 3,14 (s.a., 4H, (CH2)2Ar);
3,85(s, 3H, OCH3); 5,29 (t, 1H, CHOH) ; 6,70(s.a, 1H, OH); 6,837,08(m, 4H, benzén); 7,15(dd, 1H, H6) ; 8,21 (d, 1H, H7) ;
8, 60 (d, 1H, H4); 9,23(s, 1H, H2) .
EM-DIP (70 eV)m/z(% abundancie): 396(M+; 27); 205(100).
Príklad 16: 1- (benzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-hydroxyfenyl)piperazín-l-yl]propan-l-ol (VN-222H)
T.t. : 109-llleC
IR (cm-1) :3220 (m, OH); 1243 (mf, Ar-O).
XH NMR (CDC13 200 MHz)Ô(ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CO-CH2) ; 2,652,83 (m, 6H, (CH2)3a); 2,97 (t, 4H, (CH2)2Nar); 5,36(dd, 1H,
CHOH); 6,70(s.a, 1H, OH); 6,83-7,19(m, 4H, benzén); 7,307,41(m, 2H, H5 + H6) ; 7,44(s, 1H, H2) ; 7, 78-7,89 (m, 2H, H4 +
H7) .
EM-DP (70eV)m/z(% abundancie):368 (M+; 6, 8); 120(100).
Príklad 17: 1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3-[4— (4-chlórfenyl) piperazín
-l-yl]propan-l-ol (VN-2225)
T.t : 148-150°C
IR (cm-1) :3150 (m, OH); 1230 (mf, Ar-O).
XH NMR(CDC13 200 MHz)Ô(ppm); 1,99(t, 2H, CHOH-CH2) ; 2,52-2,70 (m, 6H, (CH2)3N); 3,10(t, 4H, (CH2)2Nar); 5,23(t, 1H, CHOH); 6,72(d, 2H, H2-+H6) ; 7,32 (s, 1H, H2) ; 7,67-7,78 (m 2H, H4 + H7) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie): 386(M+; 38); 209(100).
Príklad 18: 1- (3, 5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol (VN-7122)
T.t. : 79-80 °C
IR(KBr) (cm-1) : 3415 (f, OH); 1499 (m, C-A) ; 1240 (m, C-O) XH NMR(DMSO-d6 200 MHz)δ(ppm) : 1,77-1,97 (m, 2H, CHOH-CH2) ;
2,29(s, 3H, CH3(C5)); 2,42(s, 3H, CH3(C3)); 2,44-2,52 (s.a.,
6H, (CH2)3); 2,88-3,12 (s.a., 4H, (CH2)2Nar); 3,75(s, 3H, CH3O) ;
5,12-5,20 (s.a., 1H, CHOH); 5,80-5,92 (s.a., 1H, OH); 6,85(m,
4H, benzén); 7,15 (d, 1H, H6); 7,45 (s, 1H, H4); 7,7 (d, 1H, H7) .
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie): 410(M+;76); 200(100); 148(16).
Príklad 19: 1-(3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl) -3-[4-(2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol (VN-7022)
T.t. : 145-147°C
IR (KBr) (cm-1) : 3405 (m, OH); 1498 (m, C-N) .
XH NMR (DMSO-de 200 MHz)ô(ppm): 1,82-1, 95 (m, 2H, CHOH-CH2) ;
2,33(s, 3H, CH3Ar) ; 2,38-2,52 (s.a., 6H, (CH2)3); 2,90-3,05 (s.a, 4H, (CH2)2Nar); 3,75 (s, 3H, CH30); 5,12-5,20 (s.a., 1H,
CHOH); 5,91 (s, 1H, OH); 6,90 (d, 4H, benzén); 7,26-7,40 (m,
2H, H6 + H5ň; 7,69 (d, 1H, H4); 7,88 (d, 1H, H7) .
' 1 ’ , 1
EM-DIP(70eV)m/z(%abundancie): 396(M+; 68); 219(41);
205(100);134(31).
Príklad 20: 1-(3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl)-3-[4-(hydroxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-yl]-l-ol (VN-702H)
T.t. : 149-151°C
IR(KBr) (cm-1) :3398 (m,Oh) ; 1490 (f, C-N) .
4i NMR(DMSO-d6 200 MHz)ô(ppm):1,79-1,96(m, 2H, CHOH-CH2) ;
2,34(s, 3H, CH3Ar); 2, 43-2,57 (s.a., 6H, (CH2)3a); 2,903,12(a.s., 4H, (CH2)2NAr); 5,19(t, 1H, CHOH); 6, 66-6,87(m, 5H, benzén + OH); 7,27-7,41 (m, 2H, H6 + H5) ; 7,70 (d, 1H, H4) ; 7,90(d, 1H, H7).
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie):382 (M+; 77); 134 (100); 120 (79).
Príklad 21: 1- (5-chlórbenzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]prcpan-l-ol dihydrochlorid (VN-8422)
T.t.: 185-190“C
IR(cm_1) : 1241 (mf,Ar-0-) .
XH NMR(CDC13 200 MHz)δ(ppm): (t, 2H, CHOH-CH2) ; 2,65-2,88 (m, 6H, (CH2)3N); 3,14 (s.a, 4H, (CH2)2Nar); 3,85(s, 3H, O-CH3) ; 5,29(t,
CHOH); 5,83(s.a, 1H, OH); 6,74-6,96(m, 4H, benzén); 7,18(dd,
1H, H6, J46 = 1,5, J6? = 8,7); 7,36 (d, 1H, H2); 7,63(dd, 1H, H7) ; 7,70(d, 1H, H4) .
EM-DIP (70eV) m/z(% abundancie):417 (M+;4); 205(100).
Príklad 22: 1- (5—f luórbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4— (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol dihydrochlorid (VN-8522)
T.t. : 125°C
IR (cm-1) : 3401 (d, OH) ; 1241 (mf, Ar-0-) .
XH NMR(CDC13 200 MHz)δ(ppm): 2,02-2,11 (t, 2H, CHOH-CH2) ; 2,682,87(m, 6H, (CH2)3a); 3,15(s.a., 4H, (CH2)2Nar); 3,86(s, 3H, 0CH3); 5,26 (t, 1H, CHOH); 6,84-7,01 (m, 4H, benzén); 7,08(dd, 1H,
H6, J46 = 2,2 J67 = 8,8) ; 7,49 (d, 1H, H2) ; 7,50 (d, 1H, H7, JF7 = 10,0); 7,70(d, 1H, H4, JF4 = 4,8).
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie):3857(3); 205(100).
Postup syntézy zlúčenín všeobecného vzorca Ic
Príklad 23: 1-(benzo[b]tiofén-3-yl)-3-[4-(2-metoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on E-oxim (VN-2283)
1- (benzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl] propan-l-on (0,5 g; 1,2 mmol) v etanole (20 ml) a hydroxylamín hydrochlorid (0,5 g; 7,19 mmol) boli zahrievané do varu pod spätným chladičom 1,5 h. Potom bola reakcia alkalizovaná roztokom NaOH v EtOH a vode a nechaná ďalšiu hodinu na zahriatie do varu pod spätným chladičom. Do zmesi bola pridaná voda, nadbytok etanolu bol odstránený na rotačnej odparke a vodná fáza extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená na NaSO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené. Produkt bol purifikovaný na stĺpci silikagélu elučnou zmesou etylacetát/hexán. E-izomér oximu bol pripravený s výťažkom 60% hmotn.
T.t. : 191°C IR(cm_1): 3426 (f, OH); 1242 (mf, Ar-O-) .
I » *H NMR (CDC13 200 MHz)8(ppm): 2,60(s.a, 6H, (CH2)3N); 2,95-3,16 (m, 6H, (CH2)N, CH2NOH); 3,77(s, 3H, O-CH3) ; 6,87-6, 92 (m, 4H, enzen); 7,40-7,43 (m, 2H, H5 + H6) ; 8,01 (dd, 1H, H7) ; 8,10(s, 1H, H2); 8,57(dd, 1H, H4) ; 11,31 (s, 1H, OH).
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie): 395 (M+; 4,1); 379(5,4);
205(100).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky podlá príkladu 23.
Príklad 24: 1- (3, 5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]propan-l-on E-oxim (VN-7182)
T.t. 72-74°C
IR (KBr) (cm-1) : 3421 (f, N-OH) ; 1450 (mf, C-N) .
XH NMR (DMSO-d6 MHz)ô(ppm); 2,42-2,63 (s.a.,14H, (CH2)3a + 2CH3[3 + 5] + CH2CH2NOH) ; 2,80-2,98 (s.a., 4H, (CH2)2N); 3,73(s, 3H, CH3O-); 6,88 (d, 4H, benzén); 7,19 (d, 1H, H6) ; 7,57 (s, 1H, -H4); 7,71-7,80(m, 1H, H?); 11, 4-11, 8 (s. a. 1H, OH).
EM-DIP(70 eV)m/z(%abundancie): 425(M+; 2); 407(6); 205(100).
Príklad 25: 1-(3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl)-3-[4-(2-etoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on E-oxim (VN-7082)
T.t. 82-84°C
IR (KBr) (cm-1) :3652 (p, N-OH); 1498 (f, C-N).
XH NMR(DMSO-d6 200 MHz)ô(ppm): 2, 48-2, 62 (a.s., 14H, (CH2)3NCH3 + CH2NOH); 2,85-3,03 (s.a.,4H, (CH2)2N); 3,77(s, 3H, CH3O-) ; 6,857,02 (d, 4H, .benzén); 7,35-7,50 (m, 2H, H5 +. H6); 7,79-7,85 (m,
IH, H4); 7,79-7,85 (m, 1H, H4) ; 7,90-7,99(m, 1H, H7) ; 11,52-
II, 82(s.a., 1H, OH).
EM-DIP(70eV)m/z(% abundancie):409+; 13); 393(25); 205(100).
Príklad 26: Rozdelenie enantiomérnej zmesi 1-(benzo[b]tiofén-3yl) — 3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-olov (VN-2222) na jednotlivé izoméry.
Do dvoch testovacích skúmaviek s racemickou zmesou (0,5 g; 1,31 mmol) VN-22222 bol daný chloroform (2 ml), trietylamín (0,538 ml; 3,88) a 4-dimetylaminopyridín (108 mg, 0,88 mmol).
Tieto roztoky boli pridané do dvoch baniek obsahujúcich chlorid kyseliny (S)-(+)-alfa-metoxyfenyloctovej (531 mg; 2,88 mmol)resp. (542 mg; 2,94 mmol). Zmesi sa nechali reagovať 1 h, potom boli vliate do jednej banky a objem bol doplnený chloroformom na 50 ml. Zmes bola premytá zriedenou HC1 (3x50 ml), zriedeným Na2CO3 (3x50 ml), nasýteným NaCl(2x50 ml)a vodou (2x50 ml) . Chloroform bol odstránený za zníženého tlaku a bol získaný olejovitý odparok zmesi diastereoizomérov (RJ-VN-2222(S)-OMM a (S)-VN-2222-(S)-OMM (880 mg; 1,66 mmol).
HPLC [HPLC Waters 600E; LED detektor WATERS 994; pracovná stanica Millenium; kolóna Supelcosil LC-CN, 25x0,46 cm; mobilná fáza: hexán/izopropanol + trietylamín, 90/10; prietok 0,7 ml/min]; retenčný čas (min): 8,2 diastereomér (R)-VN-2222(S)-OMM a 9,3 diastereomér (S)-VN-2222-(S)-OMM.
Zmes diastereoizomérov bola rozdelená preparatívnou TLC na doskách silikagél 60, 20x40cm, s mobilnou fázou TDA (toluén, dioxan, kys. octová - 90:25:4). Objavili sa dva pásy vo vzdialenosti 8 cm (S, S) a vo vzdialenosti 12 cm (R, S). Produkt na silikagéli z každého pásu bol eluovaný etylacetátom, silikagél bol odfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Diastereoizoméry boli oddelené s výťažkami 420 mg(0,79 mmoljpre (R,S) a 375 mg (0,71 mmol) pre (S,S).
I (R)-VN-2222-(S)-OMM:
XH NMR (CDC13 200 MHz)ô(ppm): 2,06-2,23 (m, 4H, CHOHCH2 + CH2a); 2,44 (m, 4H, (CH2)2N); 3,02 (m, 4H, (CH2)2a-Ar); 3,37 (s,
3H, CH3O-OMM) ; 3,83 (s, 3H, CH3O) ; 4,77 (s, 1H, OMM); 6,36 (t, 1H, CHOH-OMM); 6,81-6,99(m, 4H, benzén); 7,33-7,51 (m, 8H, H2 + H5 + Ηβ + 5H benzén OMM); 7,69-7,89(m, 2H, H4 + H7) .
HPLC tr : 8,2 min (S)-VN-2222-(S)-OMM:
C1H NMR(CDC13 200 ΜΗζ)δ (ppm): 2,23-2,26(m, 4H,
CHOHCH2); 2,382,43(m, 2H, CH2a); 2,59 (m, 4H, (CH2)2N); 3,07 (m, 4H, (CH2)2N) ;3,07 (m, 4H, (CH2)2a-Ar); 3, 38 (s, 3H, CH3O-OMM);
3,84 (s, 3H, CH3O) ; 4,83(s, 1H, OMM); 6,34 (t, 1H, CHOH-OMM);
6, 38-6,99(m, 5H, benzén + H2) ; 7,24-7,40 (m, 7H, H5 + Ηβ + 5H benzén OMM); 7,69-7,80(m, 2H, H4 + H7)
HPLC tr : 9,3 min
Ďalej bola urobená hydrolýza v podmienkach vylučujúcich racemizáciu zmesi. Každý diastereomér bol rozpustený v metanole (40 ml), pridaný nadbytok K2CO3 a reakcia bola uskutočňovaná miešaním pri laboratórnej teplote 5 h. Potom bol K2CO3 odfiltrovaný, rozpúšťadlo bolo odparené a produkt bol zriedený vodou a extrahovaný chloroformom (3x50 ml). Chloroform bol za zníženého tlaku odparený s výťažkom 172 mg (0,45 mmol) enantioméru (R) a 97 mg (0,25 mmol) enantioméru (S). Obidva enantioméry mali rovnaké 1H-NMR spektrum.
VN-2222:
XH NMR (CDC13 200 ΜΗζ)δ (ppm): 2,09 (C,2H, CHOHCH2) ; 2,6-2,9 (m, 6H, ( (CH2)3N); 3,1-3,3 (m, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,86 (s, 3H, OCH3O) ;
5,35(t, 1H, OH); 7,01-7,31 (m, 4H, benzén); 7,4 (m, 2H, H5 + ,H6); 7, 44 (d, 1H, H2) ;, 7,78-7,89 (m, 2H, H4 + H7) .
HPLC tr : 12 min
Na stanovenie enantiomérnej čistoty bol každý enantiomér derivovaný chloridom kyseliny (R)-(+)-metoxy-alfa(trifluórmetyl)fenyl octovej. Boli pripravené dve skúmavky, každá obsahovala 5 mg (0,013 mmol) jedného enantioméru, chloroform (2 ml), trietylamin (6 μΐ, 0,039 mmol) a 4dimetylaminopyridín (2 mg, 0,016 mmol). Boli pripravené dve acetylačné zmesi obsahujúce chlorid kyseliny (R)-(+)-alfa(trifluormetyl)fenyl octovej [hexán (2 ml), N,N-dimetylformamid (4 μΐ, 0,05 mmol), oxalylchlorid (19 μΐ, 0,20 mmol), kyselina (R)-(+)-alfa-(trifluórmetyl)fenyl octová (10 mg, 0,043 mmol)], po 1 h reakcie boli zmesi sfiltrované, rozpúšťadlo bolo odparené s výťažkom chloridu kyseliny (R)-(+)-alfa-metoxyalfa-(trifluórmetyl)fenyl octovej 7,1 mg (0,03 mmol) a 7,0 mg (0,03 mmol). Do obidvoch chloridov boli pridané vyššie pripravené roztoky testovaných enantiomérov a zmesi reagovali 1 h. Potom bol pridaný chloroform (10 ml) . Reakčné zmesi boli premyté zriedenou HC1 (3x10 ml), zriedeným Na2CO3 (3x10 ml), nasýteným NaCl (2x10 ml), vodou (2x10 ml). Chloroform bol odparený na olejovitý odparok jednotlivých diastereoizomérov ; (ÍR) -l-benzo[b]tiofén-3-yl) — 3—[4 — (2-metoxyfenyl)piperazin-1yljpropyl-(2R)-3,3,3-trifluor-2-metoxy-2-fenylacetát, 4,2 mg (0,007 mmol) a (1S)-l-benzo[b]i:iofén-3-yl)-3-[4-(2-metoxyfenyl) piperazin-l-yl]propyl-(2R)-3, 3, 3-trifluor-2-methoxy-2-fenylacetát, 4 mg (0,007 mmol).
(R) -VN-2222-(R)-MTPA:
XH NMR (CDC13 200 ΜΗζ)δ (ppm) : 2,10 (m, 4H, CHOHCH2 + CH2N) ;
2,52 (m, 4H, ( (CH2)2N); 3,01 (m, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,47 (c, 3H,
OCH3O-MTPA); 3,84 (c, 3H, CH3O); 6,49 (t, 1H, CHOH-MTPA); 6,777,01 (m, 4H, benzén); 7,15-7,37 (m, 8H, H2 + H5 + Hg + 5H benzén
I
MTPA);7,73-7,82(m, 2H, H« + H7) .
HPLC tr : 6,3 min (S) -VB-2222-(R)-MTPA:
XH NMR (CDCI3 200 ΜΗζ)δ (ppm): 2, 10-2,48(m, 4H, CHOHCH2 + CH2N) ; 2,52 (m, 4H, (CH2)2N); 3,01(m, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,35(s, 3H,
OCH3O); 6,44(t, 1H, CHOH-MTPA); 6,77-7,01 (m, 4H,benzen); 6,77
7,01 (m, 4H, benzén); 7,15-7,37 (m, 8H, H2 + H5 + H6 + 5H benzén MTPA); 7,73-7,82 (m, 2H, H4 + H,).
HPLC tr : 6,3 min
Popis postupov stanovujúcich farmakologické vlastnosti
Test väzby na receptory 5HTiÄ
Na stanovenie afinity produktov k receptorom 5HTiA boli robené väzbové testy, využívajúce ako rádioligandu agonistu 3H-dipropylaminotetralín (DPAT) ,·postupom podľa Hoyer s pol., Eur. J. Pharmacol., 118, 13-23, 1985.
Krysí čelový kortex bol vysušený a homogenizovaný ‘v 50 mmol. 1-1 Tris-HCl, pH 7,7 pri 4 °C. Homogenát bol centrifugovaný pri 25 000 ot/min, 15 min a paleta resuspendovaná v Tris-HCl a zmes inkubovaná pri 37°C, 10 min.
Vzniknutá resuspenzia bola znova centrifugovaná a paleta resuspendovaná v Tris-HCl s obsahom 4 mmol.1-1 CaC12· Na väzbový test obsahovala inkubačná zmes membránovú suspenziu, 3H-DPAT (nmol.1-1) a studený protipiest. Oddelenie frakcií naviazaných na receptory bolo urobené rýchlou filtráciou.
Väzbové testy na nosič 5-HT
Membránová frakcia krysieho kortextu bola pripravená ako je uvedené vyššie na stanovenie väzby k receptorom 5-HTiÄ. Membránová suspenzia bola inkubovaná 60 min pri 22 °C s 3HI paroxetínom s použitím fluoxetínového protipiestu. Po inkubácii bola membránová frakcia oddelená rýchlou filtráciou. Technika postupu je popísaná v práci Marcusson a spol. J. Neurochemistry, 44, 705-711, 1985).
Výsledky farmakologických testov predkladaných produktov sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1: Deriváty benzotiofénu substituované v polohe 3
PRODUKT 1------------------------ i Z R4 T 1 o R R* R5 IC50 (M) 5HT1A nosič 5-HT
VN-2212 Príklad 3 xc-o H H 2-OCHj H 8,9x10’ 2,1x10’
VN-221H Príklad 4 ^0=0 Z H Í H 2-OH H 2,2xl0·7 9,8x10’’
VN-8012 Príklade ^0=0 1 Z H no2 2-OCH3 · H 3,5x10’ 4,6x10·’
VN-2222 Príklad 12 ^CH-OH S H H 2-OCH3 H 4X10·8 4x10’
VN-2225 Príklad 17 'cH-OH Z H H 4-C1 H 10’ 1X10’
VN-2282 Príklad 23 \:=N-0H H H 2-OCH3 H 1,2x10·’ 1,9x10’’
VN-221F Príklad 2 O U Λ H H 2-OCH3 4F c
VN-222F Príklad 15 c H-OH z H H 2-OCH3 4F
VN-222H Príklad 16 'CH-OH X H H 2-OH H 3,6x10’’ 8x10’
VN-8022 Príklad 13 ''ch-OH Z H no2 2-OCHj H 1
VN-8112 Príklad 11 O II A H nh2 2-OCHj H 5,6x10’ 1,2x10*
VN-8312 Príklad 1 o II A H CHj 2-OCHj H 1.4x10’’ 6,5x10·’
VN-8322 Príklad 14 'cH-OH z H CH3 2-OCH3 H
VN-8422 Príklad 21 XCH-OH S H Cl 2-OCHj H 6x10’ 6x10’
VN-8512 PrílJad 9 ;c=o z* H F 2-OCH3 H 3,1x10’’ 2x10·’
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález prináša nové deriváty benzotiofénu, účinné zložky farmaceutických prípravkov na liečbu neurologických porúch, hlavne úzkostných a/alebo depresívnych stavov. Nový typ antidepresíva má rýchly účinok alebo pôsobí dvojitým mechanizmom : inhibuje opätovné vstrebávanie serotonínu a vykazuje afinitu voči receptorom 5-HTiÄ.
PRODUKT Z 1 R4 .. ! 2. 1 R ! i R* R5* IC50 (M)
<ht,a nosič 5-HT
\N-8522 Príklad 22 H F í i í 2-OCHj H 2,35x10’ 2,4xl0~®
Tabulka 2 : Deriváty benzotiofénu substituované v polohe 2-.
PRODUKT Z Ŕ* R4 R* Rf IC50 (M)
5HTU nosič 5-HT
VN-7012 Príklad ó x / o II O 1 CH, H 2-OCHj H 4x10’ 2x10*
VN-7112 Príklad 5 x / o u 1 o CHj CH, 2-OCHj H 2,1x10’’ 3x10·’
VN-7022 Príklad 19 ’CH-OH _ CH, H 2-OCHj H 4,4x10·’ 8x10’
VN-701H Príklad 7 v II o CHj H 2-OH H 5,6x10·’ W5
VN-7122 Príklad 18 XCH OH CHj CHj ’ 1 2-OCHj H 1,7x10·’ 1 2,4x10’
VN-702H Príklad 20 ''CH-OH CHj H 2-OH H 4x10’ 1,1X10’
VN-7082 Príklad 25 ''C=N-OH Z CHj H. 2-OCHj H 4,6x10’ 2x10*
ΥΝ.Ί82 Príklad 24 J \c=N-OH i CH, CH, 2-OCH; i 1 H 8,7x10’ i 5,5x10*

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty benzotiofénu všeobecného vzorca I :
    (D kde
    Z je —CO—, -CH (OR6)-, -C(NOR7)- ;
    R je H, Ci_6 alkyl, halogén alebo -OR8;
    R2 a R3 sú nezávisle H, Ci-β alkyl, halogén, -OR8, nitro, kyano, NR9R10 ; -COR8 ; -CO2R8; -SO2NR9R10, -SO2R8; -C(O)NR9R10 ;
    R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú H, Ci_6 alkyl, halogén, halogénalkyl, -OR8, nitro, NR9R10; -COR8 ; -SO2NR9R10 ; -SO2R8; -SR8 ; kyano, -C(O)NR9R10 ;
    alebo R4 a R5 spolu vytvárajú benzénový kruh kondenzovaný s fenylovým kruhom ;
    R6 je H, Ci_6 alkyl, -CO2R8, -C(O)NR9R10, naftyl alebo fenyl prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými z H, halogénalkylu, alkylu, halogénu, Ci-e alkoxy, metyléndioxy, nitro, kyano skupiny;
    R7 je H alebo Ci-16 alkyl ;
    R8 je H, nízkomolekulárny alkyl alebo fenyl ;
    R9 a R10 sú nezávisle H, C1-16 alkyl alebo fenyl alebo R9 a R10 spolu s atómom N, ku ktorému sú naviazané, vytvárajú 5 až 6- členný kruh, ktorý ďalej prípadne obsahuje N,0 alebo S, a ich soli, solváty, geometrické a opticky aktívne izoméry.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Z predstavuje -C0-:
    1- (benzo[b]tiofén-
  3. 3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-on
    1- (3, 5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-on
    1- (5-fluorbenzo[b]tiofén-3-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl)piperazin-1yl]propan-l-on
    1- (5-chlorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-on • 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Z predstavuje -CH(OR5 6)-:
    1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazín-1yl]propan-l-ol
    1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-hydroxyfenyl) piperazin-1yl]propan-l-ol
    1- (3,5-dimetylbenzo[b]tiofén-2-yl) -3-[4- (2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]propan-l-ol
    1- (3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazin-1yl]propan-l-ol
    1- (5-chlorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl)piperazín-1yl]propan-l-ol c 1- (5-fluorbenzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazin-1yl]propan-l-ol
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Z predstavuje -C(NOR7)-:
    1- (benzo[b]tiofén-3-yl) —3—[4 — (2-metoxyfenyl) piperazin-1yl]propan-l-on oxim
  5. 5. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu neurologických porúch.
  6. 6. Použitie zlúčeniny podlá nároku 5 na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu úzkostných a/alebo depresívnych stavov.
  7. 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na liečbu úzkostných a/alebo depresívnych stavov a adekvátne množstvo nosiča.
SK27-2000A 1997-07-08 1998-07-01 Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition SK272000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701517A ES2128266B1 (es) 1997-07-08 1997-07-08 Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
PCT/ES1998/000191 WO1999002516A1 (es) 1997-07-08 1998-07-01 Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK272000A3 true SK272000A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=8299986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK27-2000A SK272000A3 (en) 1997-07-08 1998-07-01 Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6262056B1 (sk)
EP (1) EP1008594B1 (sk)
JP (1) JP2002511883A (sk)
KR (1) KR20010021632A (sk)
CN (1) CN1125821C (sk)
AT (1) ATE261956T1 (sk)
AU (1) AU735637B2 (sk)
BR (1) BR9810557A (sk)
CA (1) CA2295715A1 (sk)
DE (1) DE69822478D1 (sk)
EA (1) EA002687B1 (sk)
ES (1) ES2128266B1 (sk)
HU (1) HUP0002861A3 (sk)
IL (1) IL133566A (sk)
IS (1) IS5328A (sk)
NZ (1) NZ502128A (sk)
OA (1) OA11274A (sk)
PL (1) PL337930A1 (sk)
SK (1) SK272000A3 (sk)
TR (1) TR200000058T2 (sk)
WO (1) WO1999002516A1 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007431A2 (en) * 1999-07-21 2001-02-01 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
KR100790916B1 (ko) * 1999-12-30 2008-01-03 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 치환 페닐-피페라진 유도체, 그들의 제조 및 사용
DE10043659A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
ES2188344B1 (es) * 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
AU2004204827B2 (en) 2003-01-13 2006-06-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
US20040192730A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of using compounds with combined 5-HT1A and SSRI activities as-needed to treat sexual dysfunction
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
PL2155736T3 (pl) * 2007-05-14 2012-09-28 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Nowy związek, karbamoiloksyaryloalkanoiloarylopiperazyna, kompozycje farmaceutyczne zawierające ten związek oraz sposoby leczenia bólu, stanu lękowego i depresji przez podawanie tego związku
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
CN101619056B (zh) * 2008-07-02 2013-07-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
EP2539706B1 (en) * 2010-02-24 2015-03-04 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979507A (en) * 1959-03-26 1961-04-11 Paul Adriaan J Janssen 1-(2-thenoyl) alkyl-4-arylpiperazines
US3002976A (en) * 1959-10-12 1961-10-03 Paul A J Janssen 1-(2-thienyl)-omega-(4-arylpiperazine)alkanols
GB1096341A (en) * 1965-03-09 1967-12-29 Mauvernay Roland Yves Novel derivatives of the phenyl-piperazine series and process for their preparation
US4515793A (en) * 1983-07-27 1985-05-07 Edna Mcconnell Clark Foundation Phenylpiperazines which are useful in the treatment of schistosomiasis
US5466691A (en) * 1991-08-09 1995-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compound
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5632898A (en) * 1996-08-13 1997-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method for removing unreacted electrophiles from a reaction mixture

Also Published As

Publication number Publication date
ATE261956T1 (de) 2004-04-15
KR20010021632A (ko) 2001-03-15
HUP0002861A3 (en) 2001-09-28
NZ502128A (en) 2001-09-28
ES2128266B1 (es) 2000-01-16
CA2295715A1 (en) 1999-01-21
ES2128266A1 (es) 1999-05-01
AU8111398A (en) 1999-02-08
WO1999002516A1 (es) 1999-01-21
CN1265106A (zh) 2000-08-30
EA200000101A1 (ru) 2000-08-28
IL133566A0 (en) 2001-04-30
EP1008594A1 (en) 2000-06-14
CN1125821C (zh) 2003-10-29
TR200000058T2 (tr) 2000-09-21
AU735637B2 (en) 2001-07-12
HUP0002861A2 (hu) 2001-08-28
DE69822478D1 (de) 2004-04-22
IS5328A (is) 1999-12-29
EP1008594B1 (en) 2004-03-17
US6262056B1 (en) 2001-07-17
PL337930A1 (en) 2000-09-11
JP2002511883A (ja) 2002-04-16
BR9810557A (pt) 2000-08-08
IL133566A (en) 2003-10-31
EA002687B1 (ru) 2002-08-29
OA11274A (en) 2003-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1337528B1 (en) Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof
US5403842A (en) Benzopyran and benzothiopyran derivatives
KR0156910B1 (ko) 프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물
SK272000A3 (en) Compounds derived from thiophene and benzothiophene, and related utilisation and composition
WO2008081476A2 (en) Process for preparing duloxetine hydrochloride
US4024156A (en) Thiophene ethanolamines
US20040180883A1 (en) Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
DK160043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf
US6417222B1 (en) [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
CZ479499A3 (cs) Deriváty benzothiofenu, použití a přípravky
JPH04266888A (ja) 製薬化合物
MXPA00000351A (en) Compounds derived from thophene and benzothiophene, and related utilisation and composition
JPS6251264B2 (sk)