CZ479499A3 - Deriváty benzothiofenu, použití a přípravky - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových benzothiofenových derivátů obecného vzorce I, kde Zje -CO-, -CH(ORť,E, -C(NOR7)-; R,je H, Cw alkyl, halogen nebo -ORg; R2 a R3 jsou nezávisle H, Cw alkyl, halogen, -ORg, nitro, kyano, NR^Rm-CORg; -CO2Rg; - SO2NRjRI0, -SO,Rg; -SRg; -CONR,R10, R4 a Rg jsou stejné nebo odlišné ajsou H, Cw alkyl, halogen, halogenalkyl, -ORg, nitro, NRJU; -CORg; -CO2Rg; -SO,NR>R|0, -SO2Rg, -SRg, kyano, -ΟΟΝΙ^Τ,θ; nebo R, aRj spolu vytvářejí benzenový kruh kondenzovaný s fenylovým kruhem; R^ je H, Cw alkyl, - CO,Rg, -GOjNRÚýo, naftyl nebo fenyl případně substituovanéjedním nebo více substituenty volenými z H, halogenalkyl, alkyl, halogen, Cw alkoxy, methylendioxy, nitro, kyano; R7 je H, Cw alkyl; Rg je H, Cw alkyl nebo fenyl; Rj aRlo jsou nezávisle H, Cw alkyl nebo fenyl nebo R, aRlo spolu s atomemN, k němužjsou navázány, vytvářejí 5ti až 6ti členný kruh, který dále případně obsahuje N, Onebo S; jejich solí, optických izomerů a polymorfních forem. Řešení se dále týká odpovídajících farmaceutických přípravků a využití těchto přípravků na léčbu neurologických poruch, zejména úzkostných a/nebo depresivních stavů. Předkládaný nový typ antidepresiv působí dvojím mechanismem, inhibuje opětovné vstřebávání serotoninu a vykazuje afinitu vůči receptorů 5- HT1A.

Description

Deriváty benzothiofěnu, použiti a přípravky

Oblast techniky

Předkládaný vynález se tyká syntézy nových benzothiofenových derivátů obecného vzorce I.

jejich soli. optických izomerů a polymorfních forem; dále přípravy odpovídajících farmaceutických přípravků a využití těchto přípravků na léčbu neurologických poruch, zejména úzkostných anebo depresivních stavů, neboť jde o antidepresiva dvojího účinku: inhibují opětovné vstřebávání serotoninu a vykazují afinitu vůči receptoru 5-HIj_A.

Dosavadní stav⁷ techniky

Léky na léčbu deprese jsou dostupné již více než 30 let. Jak první inhibitor monoaminooxidázy (inhibitor MAO) íproniazid. tak první tricyklícké antidepresivum (T.ACA) imipramin, byly uvedeny na trh koncem padesátých let. Druhá generace antidpresiv představovala podstatné zlepšení tradičních tricyklických antidepresiv i ireverzibihtích nespecifických inhibitorů MAO. Stále však u těchto látek přetrvávaly vedlejší účinky-, a co je podstatnější, doba latence od podáni k účinku byla stále příliš dlouhá na to, aby léčbu bylo možné pokládat za optimální.

Poslední třída antidepresiv uvedená na trh zahrnuje selektivní inhibitory opětovného vstřebávám serotoninu. mezi nimiž jsou vynikající fluoxetin (Filly ES433720), paroxetin (Ferrosan, ES422734) a sertralin (Pfizer, ES496443). Produkty této třídy se vyznačuji vysokou strukturní rozmanitostí proti jiným typům inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu, jako byly např. tricvklická antidepresiva, Kromě strukturní variability vykazují tylo sloučeniny vysokou selektivitu k serotoninovému receptoru. Jejich vazebná afinita k alfa a beta adrenergním, dopaminergnim, histaminovým a muskarinovým receptorům je skutečně výrazná. Tomuto jevu zřejmě významně napomáhá vysoká strukturní podobnost s farmakofory, která je příčinou specificity a relativní afinity k odpovídajícímu serotoninovému receptoru.

K nejčastějším nežádoucím účinkům inhibitorů opětovného vstřebávám serotoninu patří gastrointestinální poruchy. Většina z nich rovněž inhibuje jatemí metabolismus jiných léčiv s odpovídajícími faimako-dynamickými interakcemi a má tudíž retardující vliv na jejich antidepresivní účinky.

Z uv edených důvodů trvá požadavek na další vývoj atidepresiv, tzv. třetí generace. Byly stanoveny čtyři základní požadavky, které musí léčivo splňovat, aby se mohlo zařadit mezi antidepresiva třetí generace:

1. Rychlejší účinnost

2. Širší působnost

3. Méně vedlejších účinků

4. Nižší riziko při předávkování

První z uvedených požadavků vyžaduje nejvyšší úsilí ve vývoji antidepresiv, neboť poškození depresivního pacienta vlivem zdrženi léčebných účinků řádově o několik týdnů po zahájení léčby, je zřejmé.

Důvodem zpomalení účinků léčiva pri aplikaci inhibitorů opětovného vstřebávání monoaminů. je zřejmě proces snížení citlivosti presynapticých receptorů 5-HT_1A, což znamená, že serotoninergní hladina je snížena tak. že dojde ke snížení citlivosti.

7. výše uvedeného lze usoudit, že antidepresiva. kromě toho, že inhibují opětovné vstřebáváni serotoninu. účastní se i blokování nebo rychlého snížení citlivosti somatodentritických autoreceptorů 5-HT_1A, což zvyšuje efektivitu antidepresiva neboť blokováni receptoru vede rychlému vzrůstu koncentrace serotoninu v serotoninemgnich • · · · · ·· ·

- 3 zakončeních. Tohoto faktu využívá návrh současného podávání inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu se selektivními antagonisty receptoru 5-HT_1A, jako je pindolol (Artigas F. et o/,.Arch. Gen. Psychiatry. 51. 248-251 (1994); Blier P. et al., J. Clin. Pharmacol. 15. 217-222 (1995)). usnadňující nejrychlejší možný začátek působení antidepresiv. Tato teorie přivedla výzkumníky k názoru, že přidání látek blokujících receptory typu 5-HTi_A může předejít vzniku negativního zpětnovazebného systému a zvýšit účinek inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu.

Patent EP 0 687 472 (Lilly) nárokuje zesílení účinku inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu zvýšením dostupností určitých mozkových neurotransmiterů (mj. serotoninu) kombinováním inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu se selektivními antagonisty receptom 5-HT_1A.

Z výše uvedených souvislostí vychází i předmět předkládaného vynálezu, syntéza sloučenin s dvojími účinky, tj. inhibitorů opětovného vstřebávání serotoninu, které mají současně afinitu k receptom 5-HT_1A.

Předkládaný vynález se konkrétně týká syntézy a farmakologické aktivity nových derivátů benzotltíofenu obecného vzorce I.

V literatuře již byly publikovány látky do jisté mhy podobné předkládaným sloučeninám. U.S. 2 979 507 například nárokuje sloučeniny obecného vzorce

O

-4kde mj. R je H nebo 2-OCH,.

Dokument EP 0 596 120 nárokuje sloučeniny obecného vzorce:

kde X je zpravidla: -S nebo S(O)-, případně též mj. -C(O)-; -CH(C)R)-; -C(N-OR)-; CHí.NH-)-; A je alkylen a T je zpravidla 1,2-benzoisoxazolový nebo 1,2-benzothiazolový kruh, případně i další aromát. Tento dokument však nicméně neuvažuje možnost, že by skupiny R_t a R> společně vytvářely kruh, takže nezahrnuje derivát)⁷ benzothiofenu.

Dokument GB 1096341 popisuje sloučeniny obecného vzorce

N-R kde R je -CH₂-CH₂-C(O)-Ar a Ar je mj. thiofenový kruh. nikoli však benzothiofenový. Přesněji, výše uvedený patent zahrnuje sloučeniny

O

kde Rj je 2-F nebo-F nebo 4-Ci.

U.S. 3 002 976 nárokuje sloučeniny obecného vzorce:

kde R je H. methyl nebo halogen.

Dokumenty· WO 9616052 a WO 9615792 popisují sloučeniny obecného vzorce

O

kde Z je N nebo CH₃ a Aiy je případně benzothíofenový kruh. V těchto strukturách, narozdíl od předkládaných sloučenin, není aromatický knih Ar₂ přímo vázán k piperazinu, ale přes ramínko X (CH₂, CO, atd.).

Dokument DE 2360545 popisuje piperazinv včetně sloučeniny:

/

což je benzotíúofenovv derivát, který podobně jako v předcházející prácí, neobsahuje aromatický kruh přímo navázaný na piperazin.

Podstata \v nálezu

Jak již bylo zmíněno, předmětem předkládaného vynálezu jsou nové benzothiofenové deriváty obecného vzorce I, odpovídající přípravky a jejich použití pro přípravu přípravků s farmakoiogickými účinky.

(O kde

Z je: -CO-, -CH(OR)-, -C(NOR,)-:

R je: H, CR alkyl halogen nebo -OR₈;

R₂ a R₃ jsou nezávisle: H, Ci.₆ alkyl, halogen, -OR_S, nitro, kyano. NR₉Ri₀; -COR₈; -CO₂R₈; -SO₂NRR₁₀, -SO₂R₈; -SR₈; -C(C))NR₉R_1o:

R a Rj jsou stejné nebo odlišné a jsou: H, CR alkyl, halogen, halogenalkyl, -OR_S, nitro, NRR₁₀: -CC)R_g; -CO₂R₈; -SO,NR₉R₁₀, -SO₂R_g; -SR_g; kyano, «OjKR^w; nebo R a R_s spolu vytvářejí benzenový kruh kondenzovaný s fenylovým kruhem:

R je : H, CR alkyl, -CO₂R₈, -C(O)NR₉Ri₀, naftyl nebo fenyl případně substituované jedním nebo dvěma substituenty volenými z II, halogenalkyl, alkyl, halogen.

-Ί -

Cpe alkoxy, methylendioxy, nitro, kyano;

R-je: II nebo Cj.₆ alkyl;

Rg je: H, nízkomolekulámí alkyl nebo fenyl;

R₉ a Rio jsou nezávisle: H, Ci-₆ alkyl nebo fenyl nebo R₉ a R₁₀ spolu s atomem N, k němuž jsou navázány, vytvářejí 5ti až óti-členný kruh. který dále případně obsahuje N, O nebo S,

Vynález dále zahrnuje fyziologicky přijatelné soli, solváty a soli solvátů sloučenin obecného vzorce I, což představuje adiční soli s kyselinami, organickými i anorganickými, jako jsou např. hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty⁷, fosfáty, formiáíy, mesvláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleináiy, laktáty a sukcináty. Pokud se vytvoří sůl s dikarboxylovou kyselinou, jako je např. sukcinát, obsahuje tato sůl jeden až dva moly sloučenin obecného vzorce I na jeden mol kyseliny.

Výhodné soli jsou hydrochloridy. Výhodné solváty jsou hydráty.

Sloučeniny obecného vzorce I též dále zahrnují geometrické cis/trans izomery' (Z a E), kde skupina Z je -C(NOR-)- a optické izomery (R a S), kde Z je -CH(ORe)-, a směsi enantiomerů.

Výhodné sloučeniny předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde:

Z je -C(O)-, -CH(C)H)-, -CH(OR«)- nebo -C(NOR₇)- navázané v poloze 2- nebo 3benzothiofenového kruhu;

Ri je H nebo nižší alkyl;

Ri a R₂ jsou nezávisle H, nízkomolekulámí alkyl, halogen, -ORg, nitro. NR9R10;

Ri je H nebo halogen;

R_; je H, OH nebo nižší alkoxy:

R,; je H nebo naftyl;

R₇je H:

R_s,. R₉, R,o jsou nezávisle H nebo alkyl.

··· · · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ··

- 8 Předkládané sloučeniny jsou vhodné na léčbu poruch souvisejících s opětovným vstřebáváním serotoninu i dalších poruch souvisejících s post- nebo presynaptiekým přenosem serotoninu a zejména jsou vhodné na léčbu depresivních stavů.

Léčby mohou mít prev entivní i terapeuticky’ charakter a provádějí se běžnými cestami administrace sloučenin obecného vzorce I ve formě fyziologicky přijatelných solí či solvátů.

Konkrétně se předkládaný vynález týká těchto benzothiofenových derivátů:

l-(benzo[b]thiofen-3-yí)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol 1 -(benzo[b]thiofen-3-vl )-3-(4-( 2-meíhoxy’fenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -on l-íbenzo[bJthiofen-3-yí)~3-[4-(2-methoxyďenyi)piperazin-l-yi]propan-l-on oxim

-(benzof b]thiofen-3-vl)-3-[4-( 2-hvdroxyfenyl)piperazin-l -yljpropan-1 -ol

-(3,5-dffiiethylbenzo[b]thiofen-2-yl)-3-í 4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l -yl]propan-1 -ol l-(3,5-dimethylbenzo[bjthiofen-2-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on

-(3-methyibenzo[bjthiofen-2-yl)-3-[ 4-(2-hydro.\yfěnyl)piperazin-l -yl]propan-l -ol

1-(5-fluorben7O[tyílúofen-3-yl)-3-í 4-(2-methoxyfěnvi)piperazin-1-vi]propan-l-on

-(5-clrlorbenzo[b jthiofen-3-yi)-3-f 4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -on

-(5 ~chlorbenzo[b]thiofen-3 -yl)-3-[ 4-( 2-methoxyfenyl )pipera zin-1 -yljpropan-1 -ol

-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-( 2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -ol

Předkládaný vynález též přináší farmaceutické přípravky vhodné pro léčebné použití, které zahrnují: (a) farmaceuticky' účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její soli či solvátu. a (b) farmaceuticky přijatelný nosíc pro perorální, sublingvální, parenterální, retardovanou či intranázálni administraci, případně pro formu vhodnou k inhalaci nebo insuflaci.

Vynález též zahrnuje použití benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1 k přípravě léčiva sloužícího jako antidepresivum.

• · « · · · * • · · · « · ο

Farmaceutické přípravky pro perorální podáváni mohou být v pevné formě jako tablety nebo kapsle připravované běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými nosiči, nebo ve formě kapalné, jako jsou např. vodné nebo olejové roztoky, sirupy, elixíry, emulze nebo suspenze připravované běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli či solváty lze připravovat obecnými syntetickými postupy, jak je uvedeno níže, případně jejich mírnou úpravou.

Popis syntetických postupů

Příprava ketonů obecného vzorce la

Keton obecného vzorce la, kde Z je CO

(la) lze připravit následujícími postupy;

Postup A

Mannichova reakce odpovídajícího acylbenzo(b)thiofenu s příslušným piperazinem podle reakce;

kde Rj, R₂, R₃. R, a R₅ mají výše definovaný význam.

Postup B

Alternativní postup přípravy ketonu obecného vzorce laje reakce odpovídajícího 1-aryl3-halogen-l-propanonu s příslušným piperazinem podle reakce:

kde hal je halogen.

-13 Třetí možností přípravy ketonu obecného vzorce la je konverze substituentu ve vzorci ia. postupy uvedenými v literatuře, na jiný substituent, což vede k odlišné sloučenině strukturně odpovídající typům sloučenin obecného vzorce Ia. Jedním z příkladů postupu konverze je redukce aromatické nitro skupiny na amin:

Příprava alkoholů obecného vzorce Ib

Alkoholické deriváty- o obecného vzorce Ib. kde Z je CHOH, lze připravit redukcí ketonů obecného vzorce Ia obvyklými postupy redukce, jak jsou popsány v literatuře, dle následující reakce:

Výhodný postup redukce využívá jako redukční činidlo borohydrid sodný v prostředí ethanolu či methanolu, při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu zvoleného alkoholu. Redukce se výhodně provádí při teplotě O °C,

Příprava oxunů Ic

Oximy Ic, kde Z je ON-OH, se připravují z ketonů Ia běžnými syntetickými postupy popsanými v literatuře, výhodně reakcí ketonů Ia s hydroxylamin hydrochloridem v ethanolu za varu.

··· **»· ···· • · · · · · · ···· • 4 · ··· «··· ··· ·· · · · · · · ·· «·

NH2OH.HC)

EtOH/tepio

OH

kde Rj až R< mají výše definovaný význam.

• · ··· ···· ···· ···· ·· · ···· ·· ··· · · ·· ·· · ··· · · · · · · · • · · ·· ·· ···· ·· · ·

- 13 Příklady provedení vynálezu

Následující pnklady slouží jako ilustrace, v žádném případě nejsou vymezením vynálezu.

Syntetické postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce la:

Postup A

Příklad 1: l-(5-methylbenzo[bjthiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperaan-l-yl]propan-l-on dihydrochlorid (VN 8312)

1. 3-acetyi-5-methylbenzo(b)thiofen

5-Methvlbenzo(b)thiofen (Ig; 6,75 mmol) byl míchán při 55 °C s Ac₂O (0,8 ml; 8.10 mmol). Ke směsi byl přidán BF₃.etherát (0,83 ml) a míchání pokračovalo 8 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce a zbytek extrahován ethylacetátem a vodou. Směs byla dekantována, organická fáze promyta NaHCO₃ a vodou, vysušena Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno. Produkt byl purifikován v po sobě jdoucích kolonách směsí AcOEt. hexan (1:1) a toluenem. Získaný produkt byl směsí substitučních izomerů v polohách 2- a 3- benzo(b)thiofenového kruhu v poměru 20/80 (stanoveno podle poměru ploch NMR signálů), výtěžek 50 % hmotn. Produkt byl rovnou použít do dalšího reakčního stupně.

Spektrální data směsi:

IRíem'¹): 1668 (mf, OO) • ·

- 14Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,47 (s, 3H, Ar-CH₃ (izomer 2)); 2,50 (s, 3H, Ar-CH₃ (izomer 3)); 2.63 (s, 3H, CO-CH₃ (izomer 2 + izomer 3»; 7,22-7,27 (m, 1H, Hz,, (izomer 2 izomer 3)); 7,66 (s, 1H, H₃, (izomer 2)); 7,70-7.76 (m, ΙΗ, H-, (izomer 2 + izomer 3)); 7.85 (s, 1H. Hi, (izomer 2)); 8,24 (s, 1H, H₂, (izomer 3)): 8,58 (s, ΙΗ, EU, (izomer 3)).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 190 (ΝΓ)

2. l-(5-methylbenzofbjthiofen-3-vl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on dihvdrochlorid

3-Acetyi-5-methvlbenzo(b)thiofen (650 mg: 3,42 mmol) a 2-methoxvfenylpiperazin hydrochlorid (860 mg: 3,76 mmol) byly rozpuštěny v EtOH (15 ml) a HCl do pH 2-3. Směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem a přidán paraformaldehyd (310 mg; 10 mmol). Po 24 h míchání a zahřívání kvaru pod zpětným chladičem byla směs nalita na led a extrahována AcOEt. Byla promyta vodou a vysušena Na₂SO₄, rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Odparek byl purifikován na sloupci silikagelu eluční směsí AcOEt/hexan (1:1). Olejovatý produkt byl rozpuštěn v diethyletheru (20 ml) a EtOH (4 ml) a vvsrážen jako hydrochlorid přidáním HCl (konc.). Výtěžek 10 % hmotn.

T.t. = 189-190 °C

BRýcm'¹): 1666 (mf, C=O); 1240 (mf, Ar-O).

^!H NMR (DMSO-d₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,46 (s. 3H, Ar-CH₃); 3,04-3,76 (m, 12H, -CH,-); 3,80 (s, 3H, -O-CH3); 6,88-7,07 (m, 4H, benzen): 7,31 (dd, 1H, He); 7,98 (d, 1H, H₇); 8,44 (s. 1H, H₂); 9,08 (s, ΙΗ, H,).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 394 (Mj 81); 205 (55); 175 (100).

• · · · · · • · · · · · ·

-15• · · · •· ···· · ·

Přiklad 2: l-(benzo[b]lhiofen-3-yl)-3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (VN 221F)

1, 2-Meihoxy-4-fluoranilin hydrochlorid

3-Methoxy-4-nitrofluorbenzen (3,70 g; 21,6 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (40 ml). Ke směsi byl přidán Ni-Ranev (0,6 g) a přikapán hydrazin hydrát (4 ml), směs se nechala reagovat při 50-55 °C, 2 h. Poté byla zfiltrována přes celit a rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethyletheru (200 ml) a přidána HCl (konc., 2-3 ml) v EtOH (40 ml). Vysrážený produkt byl odfiltrován. Výtěžek 65 % hmotn.

Tt. - 167-168 °C

IRlcm'¹): 3380 (m. NH₂); 1245 (mf, Ar-O-).

Ή NMR (CDC1, 200 MHz) δ (ppm): 3,83 (s, 3H, -O-CH₃); 6,98-7,24 (m, 3H, benzen); asi 7,00 (s.a.; 2H, NH,).

EM-DIP (70 eV) m z (% abundanee): 141 (Mh 6,8).

2. 1 -(4-íduor-2-methoxyfeny!)piperazin

Chlorbenzen (9 ml) a H₂O byly oddestilovány z roztoku p-TsOH (l,14g;6,03 mmol) v chlorbenzenu (200 ml). Roztok byl ochlazen na 20 °C a přidán 4-fluor-2-methoxyanilin hydrochlorid (1.19 g; 6.7 mmol) a bis(2-chlorethyl)amin hydrochlorid (1,31 g; 7,36 mmol). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 72 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek extrahován 2N NaOH a toluenem (30 ml). Organická fáze byla promyta vodou, sušena Na₂SO₄ a toluen odpařen. Produkt byl purifikován na sloupci silikagelu eluční směsí dichlormethan methanol (9:1). Olejovitý produkt byl získán s výtěžkem 25 % hmotn.

• ·

- 16IR(cm ’): 3380 (m. NH₂); 1245 (mf, Ar-O-).

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 3,13 (s. 8H. CH₂); 4,00 (s, 1H, NH); 3.84 (s, 3H, -O-CIR); 6,63-6.81 (m. 3H, benzen).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundanee): 210 (M . 44); 168 (100).

3. 1 -(Benzo[b]thiofen-3-yl-3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin>l -yl]propan-1 -on hydrochlorid

Směs 3-acetobenzo[b]thiofenu (220 mg; 1,25 mmol) a l-(4-fluor-2-methoxyfenvl)piperazinu (263 mg: 1.25 mmol) v EtOH (5 ml) okyselená HCI (konc.) na pH 2-3, byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Dále byl přidán paraformaldehyd (110 mg) a směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 8 h. Poté byla směs ochlazena a vlita na led. Produkt se vysrážel jako hydrochlorid a bvl odfiltrován. Filtrát byl alkalizován 2N NaOH a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným solným roztokem a sušena Na₂SO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno. Další reakční produkt byl získán po chromatografií na sloupci silikagelu, eluční soustavou ethylacetáťhexan (1:1). Výtěžek 30 % hmotn.

T.t. = 199-201 °C

ERřcm¹): 1671 (f. CO).

Ή NMR (CDClj 200 MHz) δ (ppm): 2,73 (t, 4H, (CH₂)₂N): 2,95 (t, 2H, CO-CH₂-CH₂); 3,09 (t. 4H. (CH₂)₂Ar): 3,25 (t, 2H, CO-CH,); 3,83 (s, 3H. -0-0%); 6,60-6,75 (m, 3H. benzen); 7,37-7.52 (m, 2H, H_s, IR); 7,85 (d, 1H, H,); 8,32 (s, 1H, FR); 8,76 (d, 1H, IR).

EM-DIP (70 eV) m z (% abundanee): 398 (MR 40); 223 (69); 161 (100).

• · • · • · • · · · · · • « · ·· ·· ····

-17Podle postupu pokladů 1 a 2 byly popraveny následující sloučeniny:

Příklad 3: 1 -(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxvfenvl)piperazin-1 -yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-2212)

T.t. =- 214-215 °C

IR(cm’^!): 1670 (1; CA)); 1243 (mf, Ar-O).

'H NMR (CDC1, 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CO-CH₂); 2,65-2,83 (m, 6H. (CH₂)₃N); 2.97 (t, 2H, (CH₂)₂-N-Ar); 5,36 (dd, 1H, CHOH); 6,70 (s.a. 1H, OH): 7,37-7,59 (m, 2H. Η,, HA; 6,95-7,00 (s.a., 4H, benzen); 7,37-7.59 (m, 2H, H<, He); 8,11 (d, 1H, Kf); 8.61 (d. 1H. Η,); 9,14 (s, 1H, Ií₂).

EM-DEP (70 eV) m/z (% abundance): 398 (Μζ 40); 223 (69); Γ61 (100)

Příklad 4: 1 -(benzo[bjthiofen-3-yl)-3-[4-(2-hydroxyfenvl)piperazin-1 -yíjpropan-1 -on hydrochlorid (Λ^ΖΝ-221Η)

T.t. = 292-294 °C

IRícm'¹): 3235 (m, OH); 1659 (f, C=O); 1255 (m, Ar-O).

^lH NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 3,06 (t, 2H, CO-CH₂-CH₂); 3,26-3,76 (m, 8H. (CH₂)₄N); 3,77 (t, 2H, CH₂CO); 6,74-6,93 (m., 4H, benzen); 7,45-7,59 (m, 2H, H₅, HA; 8,13 (dd. 1H. Η,); 8,61 (dd, 1H, H,); 9,14 (s, 1H, H₂); 9,38 (s, 1H, OH).

• ·

- 18 EM-DIP (70 eV) nvz (% abundance): 398 (Μ , 40); 223 (69); 161 (100).

Příklad 5: 1 -(3,5-dúnethylbenzo[b]t]úofen-2-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-lyí]propan-l-on hydrochlorid (VN-7112)

T.t. - 86-87 ^UC

IR (KBrXcm¹): 1671 (f, C=O).

Ή NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 2,42 (s. 3H, CH₃, C₅); 2,97-3,21 (m. 811, (CIL)₃N + CH₂CO); 3,34-3,65 (m. 4H. (CH₂)₂N-Ar): 6,81-7,02 (m, 4H, benzen): 7,36 (d, 1H, H): 7.75 (s, 1H, H,): 7,85 (d, 1H, H-).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 408 (M . 1); 190 (7), 189 (42); 216 (79).

Příklad 6: l-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-lyl]propan-l-on hydrochlorid (VN-7012)

T.t. - 190-193 °C

IR (KBrXcm’¹): 1723 (E C=O).

Ή NMR (DKISO-de 200 MHz) δ (ppm): 2,63 (s, 3H, CH₃, C₅); 2,77-3,11 (m, 8H, (CH₂)₃N + CITCO): 3,35-3,52 (s.a.. 4H, (CH^N-Ar); 3,79 (s. 3H, CH₃O); 6,87-7,10 (m, 4H, benzen); 7,50-7,58 (m, 2H, H-TE); 8.05 (d, 2H, H4+IK).

••titi ·· ·· « ti ti ti · · ti * ti « ti v ·* · ·

- 19• ti ti · · titi • ti · titititi titi titititi titi ··

EM-DIP (70 eV) nvz(% abundance): 394 (Μ , 1): 157 (28), 150 (100),

Příklad 7: 1 -(3-methylbenzofb]thiofen-2-yl)-3-[4-(2-hydrox\ďenyl)piperazin-1 yl]propan-l-on hydrochlorid (VN-701H)

T.t. = 207-210 °C

IR (KBrXcm¹): 3406 (m, C-OH): 1775 (fl· C=O).

Tl NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 2,77 (s, 3H, CH₃, C₅); 3,06-3,77 (m, 12H, CIL): 6.71-7.91 (m, 4H, benzen): 7.47-7,62 (m, 2H, H₆Mfi); 8,03 (d, 2H, HpH₇); 9,36 (s, 1H, OH).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 380 Ol. 5); 175 (56); 147 (63), 120 (100).

Postup B

Příklad 8: 3-[4-(2-methoxyfenyl)píperazin-1 -yl]-1 -(5-nítrobenzo[b]thíofen-3-yl)propan-1 -on hydrochlorid (VX 8012)

1. Ethylester 5-nitrobenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny

2-Cliior-5-nitrobenzaldehyd (15 g; 80,8 mmol) byl rozpuštěn v EtOH a roztok prikapán k roztoku Na₂S.9H₂O (19,41 g: 80,8 mmol) v EtOH pří 40 °C. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 h a přidán ethylbromacetát (9 ml; 80,8 mmol). Po 2 h při 50 °C byl ke směsi přidán ΕΕ.Ν do pH 8-9. Reakce pokračovala přes noc při laboratorní teplotě. Žlutá sraženina produktu byla odfiltrována. Další množství bylo vysráženo přídavkem vody k filtrátu. Produkt byl purifikován krystalizací ze směsí hexan ethylacetát, výtěžek 75 % hmotn.

·· » » · »Γ ··· ·

- 20 T.t. = 165 °C

IR (001^):1714 (mf, C=O); 1533-1505. 1334-1258 (m£ NOU.

*H NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 1,36 (t, 3H, CH₃-CH₂-O); 4,38 (c, 2H, CH₃-CH₂-O); 8.28 (s. 2H, Ηβ+Ητ): 8_;36 (s, 1H, H₃); 8,92 (s, 1H, HA

EM-DIP (70 eV) m z (% abundance): 251 (82); 206 (100); 160 (45).

2. 5-iutrobenzo[bjtlúofen-2-karboxylová kyselina

Ethylester 5-nitrobenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (10 g; 39,8 mmol) v EtOH (250 ml) a vodě (60 ml) se nechal reagovat s KOH (3,8 g: 67,8 mmol) při 60 °C, 2 h, poté byla draselná sůl produktu odfiltrována. Další frakce produktu byla vysrážena přídavkem ísopropanolu do filtrátu. Sůl byla rozpuštěna ve vodě a po okyseleni roztoku HCl (konc.) vy srážena v kyselé formě. Produkt byl purifikován kry stalizaci z Η₂ΟΈίΟΗ. Výtěžek: 85 % hmotn.

T.t. - 238 °C

IR (cní¹): 1688 (mf, C=O): 1532, 1357-1307 (mf, NO.j.

^lH NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 8,30 (s, 2H, He+H-): 8,32 (s, 1H, H₃): 8,96 (s, 1H, Hj).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 223 (100).

• · • ·

O 1 ž, i

3. 5 -nitrobenzo [ b ithi ofen

5-Nitrobenzoíblthiofen-2-karboxylová kyselina (5 g; 22.4 mmol) vchinolinu (105 ml) byla zahřívána spolu s práškovou mědí (5,2 g) na teplotu 180-190 °C, 45 min. Reakční směs byla zfiltrována ve vakuu a filtr promyt ethyletherem. Směs byla extrahována ethyletherem (2x), fáze odděleny a organická fáze promývána 6N HCl až k odstranění veškerého chinolinu. Roztok byl vysušen Na₂SO₄. rozpouštědlo odpařeno a produkt purifikován krystalizací ze směsi hexan-isopropanol. Výtěžek 65 % hmotn.

T.t. - 150 °C

IR (cm'¹): 1714 (mf, C=O): 1533-1505, 1334-1258 (mfi NC)₂).

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 7,43 (d. IH, H₃); 7,59 (d, IH, H₂); 7,91 (s, IR H-); 8.13 (dd, IH, H_ó); 8.65 (d, IH, H·).

EM-DIP (70 eV) m/z. (% abundance): 179 (100); 133 (68).

4. 3-chlor-1 -(5-nitrobenzo[b ]thiofen-3-yl)propan-1 -on

Roztok 5-nitrobenzo [bjthiofenu (1 g; 5,28 mmol) a 2-chlorpropionyl chloridu (0,65 ml; 6,64 mmol) v suchém chloroformu (40 ml) byl přikapán k roztoku chloridu hlinitého (650 mg) v suchém chloroformu (20 ml) v dusíkové atmosféře. Směs se nechala reagovat 24 h při laboratorní teplotě, byl přidán další chlorid hlinitý' (650 mg) a 2-chloipropionyl chlorid (0,65 ml). Po 48 h byla do reakční směsi přidána 1.5N HCl (100 ml), ra po oddělení fází byla organická fáze postupně promývána zředěným roztokem NaHCO₃. vodou a nasyceným roztokem NaCl. Dále byla sušena Na₂SO₄. rozpouštědlo odpařeno a produkt purifikován na sloupci silikagelu eluční směsí hexan/toluen (25:75). Výtěžek 30 % hmotn.

T.t. - 128 °C

IR (cm'¹): 1670 (mf, OO); 1510, 1335 (mí', NO₂).

Rl NMR (CDCF, 200 MHz) 5 (ppm); 3,51 (t, 2H, CH₂-C=O); 3.98 (t, 2H, CH₂-C1): 7,99 (d, 111, IR); 8.29 (dd, III, IR); 8.49 (s, 1H. IR); 9.64 (d, 1H, IR).

EM-DIP (70 eV) m z (% abundance): 269 (17); 206 (100).

5. 3-[4-(2-metlioxvT’enyl)piperazin-l-yl]-l-(5-nitrobenzo[b]tliiofen-3-yl)propan-l-on hydrochlorid

K roztoku 5-nitrobenzo[bjthioíěn-3-yl)propan-l-onu (600 mg; 2,26 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 2-methoxyfenylpiperazin (1,3 g; 6.78 mmol) a Na₂CO₃ (244 mg; 2,26 mmol). Směs byla míchána 72 h při laboratorní teplotě, průběh reakce monitorován na TLC. Po skončení reakce byl THF odpařena zbytek vlit na směs ledu a vody, extrahován ethylacetátem. organická fáze byla promyta vodou a nasyceným NaCl. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek purifikován na sloupci silikagelu eluční směsí ethylacetát/hexan (1:1). k vtěžek 75 % hmotn.

T.t. = 208-210 °C

IR (cm¹): 1679 (mf, OO); 1516-1333 (mf, NO₂); 1250 (mf, Ar-O-).

Ή NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 3,01-3,76 (m, 12H, -CH₂-); 3,80 (s, 3H, O-CFR);

6,86-7.03 (m, 4H. benzen); 8,30 (dd, HI, IR); 8,43 (s, 1H, IR): 9,32 (s. 1H, IR): 9,40 (d,

1H, Hj.

EM-DIP (70 eV) mz (% abundance); 425 (K-f;10); 206 (68); 150 (100).

Podle postupu příkladu 8 byly připraveny následující sloučeniny z odpovídajícího chlorpropanonu:

Pnklad 9: l-(5-íluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-lon hydrochlorid (VN-8512)

T.t. = 197 °C

IR(cm^!): 1669 (mf, CO): 1241 (mf. Ar-O).

Ή NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 3,16 (s.a. 4H, (CH₂)₂-X-Aij; 3.38-3,57 (s.a., 6H, (CH₂)₂N- COCH₂); 3,73 (t, 2H, COCH₂CH₂); 3.78 (s, 3H, OCH₃): 6,85-6,98 (m, 4H, benzen): 7,39 (ddd. IH, H₆, J._tó=2,5; I_r=8.3); 8,16 (dd, IH, H-, J_F7=5,2); 8,28 (d, IH, H,, J_F4“10,7): 9,20 (s, IH, H₂).

EM-DIP (70 eV) mz (% abundance): 398 (MT, 86): 205 (58); 179 (100).

Příklad 10: l-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yi)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-lon hydrochlorid (VN-8412)

T.í. - 128-139 °C

IRícití¹): 1669 (mf. C=O); 1241 (mf, Ar-O).

⁵H NMR (DMSO-dí 200 MHz) δ (ppm): 3,06-3,12 (m, 4H, -C^N⁴); 3,54 (s.a. 6H, CH2N^t1 + COCH2); 3.75 (t. 2H, COCH₂CH₂); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 6,91-7.00 (m, 4H, benzen); 7,55 (dd, IH H₆, R 1.8: 4-=8,2): 8,19 (d, IH, HR 8,61 (d. IH, H,): 9,19 (s, IH, H₂).

: :: i

-24EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 415 (ΝΓ, 72); 205 (53); 195 (100).

Přiklad 11: l-(5-aminobenzo|b|thiofen-3-vl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on dihydrochlorid (VN-8112)

-(5-nitrobenzo[bJthiofen-3-yl)piperazin-1 -vljpropan-1 -on dihydrochlorid (200 mg), připravený postupem podle příkladu 8, byl rozpuštěn v THF (20 ml) a přidán Ni-Raney (100 mg). Směs byla hydrogenována při tlaku 50 psi H₂ pri teplotě 40 °C, 2 h, poté přidán ještě další Ni-Raney (100 mg). Reakce probíhala za stálého mícháni 24 h až do vymizení výchozí látky podle TLC, v soustavě dichlormethan/methanol (9:1). Směs byla přefiltrována přes celit, rozpouštědlo rychle odpařeno, aby se zmenšilo riziko oxidace a odparek byl rozpuštěn v ethyletheru (10 ml) a ethanolu (2 ml). Hydrochlorid byl vysrážen přídavkem HCl (koně.) (0,1 ml). Sraženina byla promyta horkým acetonem a produkt přefiltrován. Výtěžek 57 % hmotn.

T.t.: 200-201 °C

IR(cm'¹): 3354 (m, NH₂); 1667 (mf, C~O): 1245 (mf, Ar-O).

⁵H NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 3,04-3.75 (m, 12H, -CH₂-); 3,79 (s, 3H, O-C-H₃); 6,89-7,06 (m. 4H. benzen): 7.48 (dd, 1H. JEL); 8.21 (d. 1H, H₇); 8.60 (d, 1H, H,); 9.23 (s, 1H, Hj.

Postup syntézy sloučenin obecného vzorce Ib

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 395 (NT; 2.2); 176 (40); 150 (100).

• · j:

Příklad 12; l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-|4-(2-methox\fenyl)-píperazin-l-yl]propan-l-ol (VN2222) l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on hydrochlorid (500 mg; 1,2 mmol) byl zředěn methanolem (30 ml) a při 0 °C přidáván NaBH během 20 mm. dokud se vyvíjel vodík. Po 2 h byla přidána voda (50 ml), směs byla několik minut míchána a extrahována ethylacetátem (2x200 ml). Organická fáze byla promyta vodou (3x), sušena Na₂SO₄ a rozpouštědlo odstraněno. Produkt byl purifikován na sloupci silikagelu, eluční směsí ethylacetát/hexan (1:1). Volná báze byla získána jako bílá pevná látka, ve dvou polymorfních formách o teplotách tání 108 °C. resp. 120 °C. Výtěžek 30 % hmotn.

IRícm'¹): 3220 (m, OH); 1243 (m.f, Ar-O).

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,06-2,13 (m, 2H, CH₂-CHOH); 2,68-2,88 (m, 6H, (CH₂>₃N); 3.16 (s.a., 4H, (CH^NAr); 3.87 (s, 3H, OCH₃); 6,89-7,00 (m, 4H, benzen); 7,217,39 (tn. 2H. H + H^); 7,42 (s. 1H, H₂); 7,77-7,86 (m, 2H, H, + H₇).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 368 (M^T; 6,8); 120 (100).

Podle postupu příkladu 12 byly z odpovídajících ketonů, popsaných v příkladech 1 až 11, připraveny odpovídající alkoholy, buď jako volné báze nebo jako hydrochloridy po srážení přídavkem HCl (konc.):

Příklad 13: 3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-4-(5-nitrobenzo[b]thiofen-3-yl)propan-l-ol monobydrát dihydrochlorid (VN-8022)

T.Í.: 130-131 °C

IRícm'¹): 3404 (m. OH);1510-1330 (mfi NOA 1245 (mf. Ar-O-).

^!H NMR (DMSO-cC 200 MHz) δ (ppm); 2.09 (m, 2H, CHOH-CH,); 3,06-3,29 (m, 6H, (CH₂)₃N); 3,46-3,61 (m, 4H. (CH₂)₂N-Ar); 3.79 (s, 3H, OCH₃); 5,17 (dd, 1H, CHOH); 6,936,99 (m, 4H. benzen); 7,96 (s, 1H, H₂); 8,20 (dd, 1H, H_é); 8,31 (d, lil, H₇); 8,90 (d, 1H, H,).

EM-DIP (70 eV) mz (% abundance); 427 (M⁺; 61); 219 (100).

Příklad 14: 1 -(5-methylbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[ 4-( 2-meíhoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -ol dihydroclilorid (VN-8322)

T.t.: 109-111 °C

IRícm'¹): 3425 (m. OH); 1245 (mP Ar-O).

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,08 (dd. 2H, CO-CH₂); 2,43 (s, 3H, CH₃); 2,65-2,88 (m, 6H (CH₂)₃N); 3,14 (s.a„ 4H, (CH₂)₂NAr): 3,85 (s. 3H, OCH₃); 5,29 (t, 1H, CHOH): 6,70 (s.a., 1H, OPI): 6,83-7,08 (m. 4H, benzen); 7,15 (dd, 1H, H«); 8,21 (d, 1H, H-); 8,60 (d, 1H, H,); 9,23 (s, 1H, H>).

EM-DIP (70 eV) nvz (% abundance): 396 (\E; 27); 205 (100).

Příklad 15: l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol hydrochlorid (VN-222F)

T.t.: 109-111 °C

IRícm ’): 3425 (m, OH); 1245 (mf, Ar-O).

• ·

Ή NMR (CDCb 200 MHz) δ (ppm): 2,08 (dd, 2H, CO-CH,); 2,43 (s, 3H, CH₃); 2,65-2,88 (m, 6H. (CH,)₃N); 3,14 (s.a.. 4H, (CH₂)₂NAr); 3,85 (s, 3H. OCH₃); 5,29 (t, 1H, CHOH); 6,70 ís.a.. 1H, OH): 6,83-7,08 (m, 4H. benzen); 7,15 (dd, 1H, HR 8,21 (d, 1H, Hý; 8,60 (d, 1H,

TR; 9.23 (s, JH. H₂).

EM-DIP (70 eV) nvz (% abundanee): 396 (M⁺; 27); 205 (100).

Příklad 16: l-(benzo[b]tliiofen-3-yl)-3-[4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol (VN222H)

T.t.: 109-111 °C

ERícm'¹): 3220 (m, OH); 1243 (mí, Ar-O).

^JH NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CO-CH₂); 2,65-2,83 (m, 6H, (CH₂>₃N); 2.97 (t, 4H, (CH₂),NAr); 5,36 (dd. 1H, CHOH); 6,70 (s.a., 1H, OH): 6,83-7,19 (m. 4H. benzen): 7,30-7,41 (m, 2H, H₅ + R): 7,44 (s, 1H, H₂); 7.78-7,89 (m, 2H, H, H_?).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundanee): 368 (NT; 6,8); 120 (100).

Příklad 17:1 -(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -ol (VN-2225)

T.t.: 148-150 °C

IRícm¹): 3150 ím. OH): 1230 ímf. Ar-O).

• · • · • · ·

-28 ^lH NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 1,99 (t, 2H. CHOH-CH): 2,52-2,70 (m, 6H, (CH₂)₃N); 3.10 (t, 4H. (CH₂)₂NAr); 5.23 (t, IH. CHOH); 6,72 (d, 2H, H, Mty); 7,11 (d, 2H. H₃>+R,>); 7,25 (d, 2H, HrHD; 7,32 (s, IH, H₂): 7,67-7,78 (m, 2H, H,+H₇).

EM-DIP (70 eV) m z (% abundance): 386 (M'; 38); 209 (100).

Příklad 18: l-(3,5-dimethylbenzo[b]tliiofěn-2-yl)-3-[4-(2-metho?nfenyl)piperazin-l-yl]propanl-ol (VN-7122)

T.t.: 79-80 °C

IR (KBrXcní¹): 3415 (f) OH); 1499 (m, C-N); 1240 (tn, C-O).

Ή NMR (DMSO-dé 200 MHz) ó (ppm): 1.77-1,97 (m, 2H, CHOH-CH₂); 2,29 (s, 3H, CH₃(C<)); 2,42 (s, 3H, CH₃(C₃)); 2,44-2.52 (s.a., 6H, (CH₂)₃N); 2,88-3,12 (s.a, 4H, (CH₂)₂NAr); 3.75 (s, 3H, CH₃O); 5,12-5,20 (s.a., IH, CHOH); 5,80-5,92 (s.a,. IH. OH); 6,85 (m, 4H. benzen); 7,15 (d. IH, IR); 7,45 (s, III, IR); 7,7 (d, IH, IR).

EM-DIP (70 cY) tn z (% abundance): 410 04': 76); 200 (100); 148 (16).

Příklad 19: l-(3-methylbenzo[bltlůafen-2-yl)-3-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol (VN-7022)

IR (KBrXcm¹): 3405 (m. OH); 1498 (m, C-N),

T.t.: 145-147 °C

Ή NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 1,82-1,95 (m, 2H, CHOH-CH,); 2.33 (s, 3H, CH₃Ar); 2.38-2,52 (s.a., ÓH. (CH₂)₃N): 2.90-3.05 (s.a., 4H. (CH₂)₂NAr): 3.75 (s. 3H, CH₃O); 5.12-5,20 (s.a., 1H. CHOH); 5,91 (s. 1H. OH); 6.90 (d. 4H, benzen): 7,26-7,40 (m, 2H, 1VH₅): 7.69 (d. 1H. H₄); 7,88 (d, 1H, H-).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 396 (M⁺: 68): 219 (41); 205 (100): 134 (31).

Příklad 20: l-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)-3-[4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol (λ'Ν-702Η)

T.t.: 149-151 °C

IR (KBrXcm⁴): 3398 sm, OH); 1490 (f, C-N).

Ή NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 1.79-1,96 (m, 2H, CHOH-CH,): 2,34 (s, 3H, CH₃Ar); 2.43-2.57 (s.a., 6H. (CH₂)₃N); 2,90-3,12 (s.a.. 4H, (CH₂)₂NAr): 5,19 (t, 1H, CHOH): 6,66-6,87 (rn, 5H, benzen + OH); 7.27-7,41 (m, 2H, He+Hj); 7,70 (d, 1H, H,); 7.90 fd, 1H, H-).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 382 (M*; 77): 134 (100); 120 (79).

Příklad 21: 1 -(5-eMorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-meíhoxyfenyl)piperazin-1 -vl]propan-1 -ol dihydrochlorid (VN-8422)

T.t.: 185-190 °C

IR (¢01^):1241 (ml; Ar-O-).

• * • 9 • · · · ·

- 30 Ή NMR (CDClj 200 MHz) δ (ppm): 1,93 (t. 2H, CHOH-CH,): 2,65-2,88 (m. 6H, (CH₂)₃N): 3,14 (s.a., 4H, (CH,),NAr); 3.85 (s, 3H. O-CH₃); 5,29 (t, 1H, CHOH); 5,83 (s.a.,

1H. OH): 6,74-6,96 (m, 4H, benzen): 7.18 (dd, 1H, He, 1^=4,5, Je?⁼ 8,7): 7,36 (d, 1H, H₂);

7,63 (d. 1H. H-); 7,70 (d, 1H, Ií,)·

EM-DIP (70 eV) mz (% abundance): 417 (M^ť; 4): 205 (100).

Příklad 22: l-(5-fluorbenzo[b)tliiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol dihydrochlorid (VN-8522)

T.t.: 125 °C

IR (cm'¹): 3401 (d.OH); 1241 (mf, Ar-G-).

Ή NMR (CDClj 200 MHz) δ (ppm): 2,02-2.11 (t, 2H, CHOH-CH₂); 2,68-2,87 (m, 6H, (CH₂)₃N): 3,15 (s.a.. 4H, (CH₂)₂NAr); 3,86 (s, 3H, O-CH₃); 5,26 (t, 1H, CHOH); 6,84-7,01 (m, 4H, benzen); 7,08 (dd, 1H, He, J_4e=2,2 J₆-= 8,8); 7,49 (d, 1H, H₂); 7,50 (d, 1H, H₇, J_F-10,0): 7,70 (d, 1H ER. J_F4=4,8).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 3857 (3); 205 (100).

Postup syntézy sloučenin obecného vzorce lc

Příklad 23: 1 -(benzo[bjthiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -on E-oxim (VN-2282)

-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -on (0,5 g; 1,2 mmol) v ethanolu (20 ml) a hydroxylamin hydrochlorid (0,5 g; 7,19 mmol) bylo zahříváno k • · • · ··· · · « · ··· «··· ·· · ··· • · · · · · · ·· ·· ··· · · · ··· «·· · * · · 9··· · · «

-31 varu pod zpětným chladičem 1,5 h. Poté byla reakce alkalizována roztokem NaOH v EtOH a vodě a ponechána další hodinu zahřívat k varu pod zpětným chladičem. Ke směsi byla přidána voda. nadbytek ethanolu odstraněn na rotační odparce a vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena Na₂SO₄ a rozpouštědlo odstraněno. Produkt byl purifikován na sloupci silikagelu eluční směsí ethylacetát/hexan. E-izomer oximu byl připraven s výběžkem 60 % hmotn.

T.t. 191 °C

IR (cm¹): 3426 (f.OH): 1242 (mf Ar-O-).

TI NMR (CDC1₃ 200 MHz) 6 (ppm): 2,60 (s.a, 6H, (CH₂)₃N): 2,95-3,16 (m, 6H, (CH₂)₂N, CH₂NOH); 3,77 (s. 3H, O-CH₃); 6,87-6,92 (m, 4H, benzen); 7,40-7,43 (m, 2PI, HrHs); 8,01 (dd, IH, H-); 8,10 (s. IH. H₂); 8,57 (dd, IH, IL,); 11,31 (s, IH, OH).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 395 (NT; 4.1); 379 (5,4); 205 (100).

Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle příkladu 23.

Příklad 24: 1 -(3.5-dnneíhylbenzo[h]thiofen-2-yi)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan1-on E-oxim (VN-7182)

T.t. 72-74 °C

IR (KBrXcm'¹): 3421 (fN-OH); 1450 (mf, C-N).

β • · ^ιΗ NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 2.42-2,63 (s.a., 14H, (CIRfeN 2CH₃[3+5] CHýTRNOH); 2.80-2.98 (s.a., 4H, (CH₂)₂N); 3,73 (s, 311, CIRO-); 6,88 (d, 4H. benzen): 7,19 (d. 1H, IR): 7,57 (s, 1H, H0; 7,71-7.80 (m, 1H, H-); 11,4-11,8 (s.a., 1H, OH).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 425 (MŘ 2): 407 (6): 205 (100).

Příklad 25: l-(3-methylbenzo[b|thiofen-2~yl)-3-[4-(2-meího\yfenyl)piperazm-l-yl]propan-l-on E-oxim (VN-7082)

IR (KBrXcní¹): 3652 (ρ,Ν-ΟΗ): 1498 (f, C-N).

H NMR (DMSO-de 200 MHz) δ (ppm): 2,48-2,62 (s.a., 14H, (CH^NCHj + CH₂NOH); 2,85-3.03 (s.a.. 4H. (CH₂)₂N); 3,77 (s. 3H. CH₃O-); 6,85-7.02 (d, 4H, benzen): 7,35-7,50 (m, 2H, HHHe); 7.79-7,85 (m, HI. IR); 7,90-7,99 (m, 1H, H-); 11,52-11,82 (s.a., 1H, OH).

EM-DIP (70 eV) m/z (% abundance): 409 (Μ; 13); 393 (25); 205 (100).

Přiklad 26: Rozdělení enantiomemí směsi l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-vl]propan-l-olú (VN-2222) na jednotlivé izomery

Do dvou testovacích zkumavek s racemickou směsí (0,5 g; 1,31 mmol) VN-2222 byl dán chloroform (2 ml), triethylamin (0,538 ml; 3,88 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (108 mg, 0,88 mmol). Tyto roztoky byly přidány do dvou baněk obsahujících chlorid kyseliny (S)-(+)aífa-methoxyfenyloctové (531 mg; 2,88 mmol) resp. (542 mg; 2,94 mmol). Směsi se nechaly reagovat 1 h poté byly vlity do jedné baňky a objem doplněn chloroformem na 50 ml. Směs byla promyta zředěnou HCl (3x50 ml), zředěným Xa₂CO₃ (3x50 ml), nasyceným NaCl (2x50 ml) a vodou (2x50 ml). Chloroform byl odstraněn za sníženého tlaku a získán olejovitý odparek • · • · • · *

- 33 směsi diastereoizomerů (R)-VN-2222-(S)-OMM a (S)-VN-2222-(S)-OMM (880 mg; 1,66 mmol).

HPLC [HPLC Waters 600E; LED detektor WATERS 994: pracovní stanice Millenium; kolona Supelcosil LC-CN, 25x0,46 cm; mobilní táze: hexan/isopropanol+triethylamin, 9010; průtok OJmlmin]: retenční čas (min): 8,2 diastereomer (R)-VN-2222-(S)-OMM a 9,3 diastereomer (S)-YN-2222-( S )-OMM.

Směs diastereoizomerů byla rozdělena preparativní TLC na deskách silikagel 60, 20x40 cm. s mobilní fází TDA (toluen, dioxan. kys. octová - 90:25:4). Objevily se dva pásy, ve vzdálenosti 8 cm (S,S) a ve vzdálenosti 12 cm (R.S). Produkt na silikagelu z každého pásu byl eluován ethylacetátem. silikagel odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Díastereoizomery byly odděleny s výtěžky 420 mg (0,79 mmol) pro (R.S) a 375 mg (0.71 mmol) pro (S.S).

(R)-VN-2222-(S)-OMM:

Ή NMR <CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,06-2.23 (m, 4H, CHOHCH₂ - CH₂N); 2,44 (m. 4H, (CH₂)₂N): 3.02 (m, 4H, (CH₂>₂N-Ar); 3.37 (s, 3H, CH₃O-OMM); 3,83 (s, 3H, CH₃O); 4,77 (s, 1H. OMM); 6,36 (t, 1H, CHOH-OMM); 6,81-6,99 (m, 4H, benzen); 7,33-7,51 (m. 8H, H₂ HT Ηβ-i 5H benzen OMM); 7,69-7,89 (m, 2H, H,: HA

HPLC t_r: 8,2 min (S)-YN-2222-(S)-OMM:

^c!H NMR (CDC1, 200 MHz) 8 (ppm): 2,23-2,26 (m, 4H, CHOHCH,); 2,38-2,43 (m, 211, CH₂N); 2,59 (m, 4H, (CH₂)₂N); 3,07 (m. 4H, (CH₂)₂N-Ar); 3,38 (s, 3H, CH₃O-OMM); 3.84 (s. 3H. CHjO): 4,83 (s, 1H, OMM): 6,34 (t. 1H. CHOH-OMM); 6,83-6,99 (m, 5H, benzen - H,); 7,24-7.40 (m, 71L H₅ 0¾ + 5H benzen OMM): 7,69-7,80 (m, 2H, Η,+Η₇).

HPLC t_r: 9,3 min • · • · : :: j

- 34 Dále byla provedena hydrolýza v podmínkách 'vylučujících racemizaci směsi. Každý diastereomer byl rozpuštěn v methanolu (40 ml), přidán nadbytek K₂CO₃ a reakce byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Poté byl K₂CO₃ odfiltrován, rozpouštědlo odpařeno a produkt zředěn vodou a extrahován chloroformem (3x50 ml). Chloroform byl za sníženého tlaku odpařen s výtěžkem 172 mg (0.45 mmol) enantiomeru (R) a 97 mg (0,25 mmol) enantiomeru (S). Oba enantiorneiy měly stejné lH-NMR spektrum.

VN-2222:

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,09 (C, 2H, CHOHCH,); 2,6-2,9 (tn, 6H, (CH>)₃N): 3,1-3,3 (m, 4H, (CH₂)₂N-Ar); 3,86 (s, 3H, OCH₃O); 5,35 (t, 1H, OH): 7,01-7,31 (m, 4H, benzen): 7,4 (m. 2H. H« +He); 7,44 (d, 1H, H₂); 7.78-7,89 (m. 2H, Η,+Η-).

HPLC t_r: 12 min

Pro stanovení enantiomemí čistoty byl každý enantíomer derivován chloridem kyseliny (RH+f-alfa-methoxy- alfa-(trifluormethyl)fenyl octové. Byly připraveny dvě zkumavky, každá obsahovala 5 mg (0.013 mmol) jednoho enantiomeru, chloroform (2 ml), triethylamin (6 pil. 0.039 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (2 mg, 0,016 mmol). Byly připraveny dvě acetylacní směsi obsahující chlorid kyseliny (R)-(v)-alfa-methoxy-alfa-(trifluonnethyl)fenyl octové [hexan (2 ml), N.N-dimetírylfbrmamid (4 μΐ, 0.05 mmol), oxalylclilorid (19 μΐ 0,20 mmol), kyselina (R)-(+)-aífa-methoxy-alfa-(trifluormethyl)fenyl octová (10 mg, 0,043 mmol)], po lh reakce byly směsi /.filtrovány, rozpouštědlo odpařeno s výtěžkem chloridu kyseliny (R)-(+)-alfamethoxy-aifa-f trifluormethyl)fenyl octové 7.1 mg (0,03 mmol) a 7,0 mg (0.03 mmol). K oběma chloridům byly přidány výše připravené roztoky testovaných enantiomeru a směsi reagovaly 1 h. Poté byl přidán chloroform (10 ml). Reakční směsi byly promyty zředěnou HCl (3x10 ml), zředěným Na^CCb (3x10 ml), nasyceným NaCl (2x10 ml), vodou (2x10 ml). Chloroform byl odpařen na oiejovitý odparek jednotlivých diastereoizomerů: (lR)-l-benzo[b]thiofen-3-yl)-3l4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylJpropyl-(2R)-3,3,3-triíluor-2-methoxy-2-fenylacetát, 4,2 mg • · (0.007 mmol) a (lS)-l-benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazm-l-yl]propvi(2R)-3.3.3-trifluor-2-methoxy-2-fenylaeetáL 4 mg (0,007 mmol).

(R)-VN-2222-(R)-MTPA;

Ή NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,10-2,48 (m, 4H, CHOHCH? - CH₂N); 2,52 (m, 4H, (CHRŇ); 3.01 (m, 4H, (CHRN-Ar): 3,47 (c, 3H, CRO-MTPA); 3,84 (s, 3H, CH₃O); 6,49 (t. 1H. (ΉΟΗ-ΜΤΡΑ):6,77-7,01 (m. 4H, benzen): 7,15-7,37 (m, SH, R+RMR-5H benzen MTPA); 7,73-7.82 (m, ZHŘÁT).

HPL C ty 6.3 min (S)-YN-2222-(R)-MTPA:

Ri NMR (CDC1₃ 200 MHz) δ (ppm): 2,10-2,48 (m, 4H, CHOHCR+CRN); 2,52 (m, 4H, (CRbN): 3.01 (m, 4H. (CRRN-Ar); 3,35 (c, 3R CRO-MTPA); 3,84 (s, 3H, CRO); 6,44 (t. IR CHOH-MTPA); 6,77-7,01 (m, 4H, benzen); 7,15-7,37 (m, 8H H+HaR+SH benzen MTPA); 7.73-7.82 (m, 2R IR+R).

HPLC ty 6.3 min

Popis postupů stanovujících faimakologické vlastnosti

Test vazby na receptor}⁷ 5HT_1A

Pro stanovení afinity produktů k receptorům 5HT_1A byly prováděny vazebné testy, využívající jako radioligandu agonist 3H-dipropylaminotetralin (DPAT), postupem dle Hoyer et ai. Eur. J. Pharmacol.. 118, 13-23. 1985.

Krysí čelní kortex byl vysušen a homogenizován v 50 mmol.1-1 Tris-HCl, pIT 7,7 při 4 Ά. Homogenát byl centrifugován při 25 000 ot/min, 15 min a peleta resuspendována v TrisHCl a směs inkubována při 37 °C, 10 min. Vzniklá resuspenze byla opět centrifugována a • · · · · · peltea resuspendována v Tris-HCl s obsahem 4 mmol.i-1 CaCl₂. Pro vazebný test obsahovala ínkubačni směs membránovou suspenzi, 3H-DPAT (nmol.1-1) a studený protipíst. Oddělení frakcí navázaných na receptory bylo prováděno rychlou filtrací.

Vazebné testy na nosič 5-HT

Membránová frakce krysího celního kortexu byla připravena jak je uvedeno výše pro stanovení vazby k receptorům 5-HT_1A. Membránová suspenze byla inkubována 60 min při 22 °C s 3H-paroxetinem s použitím fluoxetinoveho protipístu. Po inkubaci byla membránová frakce oddělena rychlou filtrací. Technika postupu je popsána v práci Marcusson et al., J. Neurochemistrv, 44, 700-711, 1985).

Výsledky íannakoíogickýeh testů předkládaných produktů jsou uvedeny v tabulkách a 2.

• · • · • · ·

-37Tabuika 1: Deriváty benzothiofěnu substituované v poloze 3-,

í PRODUKT	z	—™- Ri	Ra	1<4	R,	1C50 <.\!) 5HT-,a nosič 5-HT
! YN-22Í2 ί Příklad 3	' C - -0	H	H	2-OCH,	H	8,9x1 Qs	2. jaW7
t \O-22IH í Pnkíad 4	' c o	Pl	H	2-OH	H	2,2x10'7	9:8xl0'7
Ϊ VN-80Í2 ! Přiklad 8	c=o	H	NO,	2-OCH,	H	3,5xlO8	4,6x10
r.......... ....... ; VN-2222 1 Pnkíad 12	CH-OH	H	H	2-OCH,	H	4x10's	4x10 8
í ^-2225 i Přiklad 17	CH-OH	H	H	4-C1	H	IQ'5	lxlO'7
i VN-2282 ! Přiklad 23	C=N OH	- . — , H	H	2-OCH,	H	1,2x10'7	1,9x10'7
VN-221F Přiklad 2	'0=0	H	H	2-OCH,	4F
; VN-222F Přiklad 15	CH -OH	H	H	2-OCH,	4F
i VN-222H ! Pnkíad 16	CH-OH	H	PI	2-OH	H	3.0x10	8x10 8
VN-8022 š Pii klad 13	CH -OH	H	NO,	2-OCH,	H
VN-8112 Přiklad 11	;c=o	H	NH,	2-OCH,	H	5,6x10'8	1,2x108
VN-8312 Pnkíad 1	x ==0	H	CH,	2-OCH,	H	1.4x10'7	0,5x10'7
VN-8322 Přiklad 14	CH-OH	H	CH,	2-OCH,	H
VN-8422 Přiklad 21 . - - -	CH-OH --i	H	Cl	2-OCH,	H	oxiC	6x10'* _
\ 'N-8512 Přiklad 9	c =o	H	F	2-OCH,	H	3,1x10'8	2x107

• · • · · · · · · · · · • · · · ·· · ··· • · · · · · · ·· ·· ··· ··· · · · ··· · · ·· ···· · · ··

j PRODUKT·	Z i R	i p	Ra	r5	ÍC50 (M) : 5HT1A nosáč 5-HT
s j VN-8522 i	CH-OH	H	í F	2-OCH;	I H	2,35x10’ 2,4xl0's
i Přiklad 22						í i

Tabulka 2: Deriváty benzoíhíofenu substituované v poloze 2 ,<-λ ,R, ty tyty Ή·

N —C ' / ^L·

R,

J PRODUKT	Z ί R,	R,	R	i i 10	IC50 (Mi
É i						5HT>„	nosič 5-HT
) VN-7Q12 í Přiklad 6 t	' c=o	i '· H-	H	2-OCH;	! H	j 1x10	j 2x50'”
J v IV - / i 1 Z i	c=o	i i i CHj	CH;	2-OCH;	í H	' 2,1x10’	i 3x10' i

Přiklad 5 ty___________í____1

VN-7022 Příklad 10	CH OH	CH;	H	2-OCH;	Γ- Η	4,4x10’7	8x10 ’
VN-70ÍH Přiklad	';c=o	CÍL t	H	2-OH	H	5,6x10’7	10?
VN-7122 Příklad 18	'gh-oh	í CH?	CH;	2-OCH;	H	1,7x10’7	2.1.x Ϊ0
VN-702H Příklad 20	CH-OH	i CÍL	H	2-OH	H	4xl0’;	l.lxlO7
VN-”082 Přiklad 25	C N OH	í CH;	H	2-OCH;	H	4,6x10 '	2x1 ik
VN-7182	C=N—OH	C H j·	City	2-OCH.	H	8,7x10’7	-- <vin·6

Příklad 24

- 39 •« · * ·· · · ♦ · • ···· ···· ··· · · · · * · · ··· · · · ··· ··· · · ·· · ··· ·· ··

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález přináší nové deriváty benzotlúofenu, účinné složky farmaceutických přípravků na léčbu neurologických poruch, zejména úzkostných a/nebo depresivních stavů. Nový typ antídepresiva má rychlý účinek neboť působí dvojím mechanismem; inhibuje opětovné vstřebáváni serotoninu a vykazuje afinitu vůči receptorů 5-HT_1A.

- 40 • ·· »* ·· ·<>· »· • · · · · · «' * * ' · ···· «· «· · ·

Claims (7)

1. • · · · · ·· » · · * '¹ * »·

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I:

   (0 ktie

   Z je: -CO, -CH(OÍQ-_? -C(NOR-)-:

   R je: H, C_bfi alkyl halogen nebo -OR_S;

   R₂ a R₃ jsou nezávisle: H, C_b6 alkyl, halogen, -OR_g, nitro, kyano, NR₉Ri₀; -COR_S; -CO₂R_S; -SO₂NR₉R₁₀, -SO₂R₈; -SR₈: -CONR₉R₁₀;

   R₄ a R_? jsou stejné nebo odlišné a jsou: H, C_b6 alky l, halogen, halogenalkyl, -OR_S, nitro, NR₉R_W; -COR_k; -CO₂R₈; -SO₂NR₉R₁₀, -SO₂R_s; -SR_s; kyano, -CONR₉R_I0; nebo R_; a R₅ spolu vytvářejí benzenový kruh kondenzovaný s fenvlovým kruhem;

   íL je : H, C_b6 alkyl, -CO₂R_g, -C(O)NR₉R₁₀, naflyl nebo fenyl případně substituované jedním nebo vlče substituenty volenými z H, halogenalkyl, alkyl, halogen.

   alkoxy, methylendioxy, nitro, kyano;

   R- je: H. CT-₆ alkyl:

   • 9 · * ·♦ • · · · · · · • · · • · »··· · ·

   R_g je: H. Cj.₆ alky l nebo fenyl:

   R₉ a R₁₀ jsou nezávisle: H, Ci._ti alkyl nebo fenyl nebo R₉ a R₁₀ spolu s atomem N.

   k němuž jsou navázány, vytvářejí 5ti až 6ti-členný kruh. který dále případně obsahuje N, O nebo S:

   a jejich soli, solváty, geometrické a opticky aktivní izomery.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1. kde Z představuje -CO-:

   1 -íbenzo[b ]thiofen-3-yl)-3-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -on l-(3,5-dimethylbenzo[b]thiofen-2-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on ]-(5-fluorbenzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-on l-(5-cMorbenzo[b]íhjofen-3-yí)-3-[4-(2-methoxyfenvI)pÍperazin-l-yl]propan-l-on
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde Z představuje -Cff(ORe)-:

   1 -(benzo[ b]thiofen-3 -yl)-3-[4-(2-methoxvfenyl)piperazin-1 -vljpropan-1 -ol

   1 -(benzol b]thiofen-3~yl)-3-[4-í 2-hydroxyfenyl jpiperazin-1 -vljpropan-1 -ol l-(3.5-dimethvlbenzoíblthiofen-2-yl)-3-i4-(2-metho.\y4enyl)piperazin-l-yljpropan-i-ol 1 -(3-methylbenzo[b jthiofen-2-yl)-3-[4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-1 -vljpropan-1 -ol l-(5-chlorbeiizo|bjtlúofen-3-yl)-3-[4-(2-metlioxyfenyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol 1 -(5-fluorbenzo[ b jthiofen-3-yl )-3-í 4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljpropan-1 -ol
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1. kde Z představuje -C(NOR₇)-:

   l-(benzo[b]thiofen-3-yl)-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]piOpan-l-on oxim • · «· ·♦ ·· • ·· · · ·· · • · · · · · « * · · · · · · ·· · · · · «· ·*
5. 5. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutického přípravku na léčbu neurologických poruch.
6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 5 pro přípravu farmaceutického přípravku na léčbu úzkostných a nebo depresivních stavů.
7. 7, Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z. nároků 1 až 4 na léčbu úzkostných a/nebo depresivních stavů a adekvátní množství nosiče.