[go: up one dir, main page]

SK2762002A3 - Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate - Google Patents

Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate Download PDF

Info

Publication number
SK2762002A3
SK2762002A3 SK276-2002A SK2762002A SK2762002A3 SK 2762002 A3 SK2762002 A3 SK 2762002A3 SK 2762002 A SK2762002 A SK 2762002A SK 2762002 A3 SK2762002 A3 SK 2762002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dosage forms
forms according
tramadol
coating
eudragit
Prior art date
Application number
SK276-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Bartholomaus
Heinrich Kugelmann
Iris Ziegler
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19940740A external-priority patent/DE19940740A1/de
Priority claimed from DE19940944A external-priority patent/DE19940944B4/de
Priority claimed from DE10023699A external-priority patent/DE10023699A1/de
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK2762002A3 publication Critical patent/SK2762002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka liekových foriem tramadolu, ktoré majú oneskorený účinok pomocou povlaku, a ktoré obsahujú účinnú látku tramadol ako tramadolsacharinát a prip. ďalšie pomocné látky.
Doterajší stav techniky
Vo vode veľmi dobre rozpustný tramadolhydrochlorid, t.j. (1RS,2RS)-2[(dimetylamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol-hydrochlorid sa často používa na potláčanie silných a stredne silných bolestí.
Aplikácia tramadolhydrochloridu vo forme prípravku s oneskoreným účinkom predstavuje pre túto účinnú látku zlepšenie terapie. Oneskorenie účinku umožňuje, i v prípade tejto účinnej látky s pomerne krátkym polčasom pôsobenia v organizme, poskytnúť prípravky s dlhodobým účinkom, a prostredníctvom rovnomernejšieho krvného obrazu okrem toho zamedziť vedľajším účinkom a zlepšiť dodržanie dávkovania u pacientov.
Oneskorenie účinku účinnej látky tramadolhydrochloridu môže byť dosiahnuté napr. prostredníctvom potiahnutia liekových foriem obsahujúcich tramadolhydrochlorid oneskorujúcimi poťahových filmov. Oneskorenie účinku tejto účinnej látky pomocou poťahových filmov je často spojené s pomerne vysokými nákladmi, lebo poťahové filmy z vodných poťahových systémov pre takéto veľmi dobre vo vode rozpustné účinné látky predstavujú často len nedostatočnú difúznu bariéru a priepustnosť pre tramadolhydrochlorid týchto poťahových filmov sa mení počas skladovania (P.B.O’DonnelI, J. W.McGinity, „Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms“, Drugs and the Pharmaceutical Science, zv. 79, vyd. J. W. McGinity,
31886/H
Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Výroba týchto tramadolchloridových prípravkov s oneskoreným účinkom vyžaduje pomerne náročný postup potiahnutia viacvrstvovými filmami alebo časovo náročné spôsoby za zvýšenej teploty, aké sú opísané v US 5 645 858 i t alebo v US 5 580 578, US 5 681 585, US 5 472 712 a v K.Bauer, „Coated Pharmaceutical Dosage Forms“, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universität Dusseldorf, 1987 alebo v F.N.Christensen, Proceed. Intern. Symp. Rel. Bioact. Mater. 17, 124, 1990. Ak sa takéto povlaky nanášajú z organických rozpúšťadiel, problematika životného prostredia a zvyškov rozpúšťadiel s tým spojená ďalej predražuje oneskorenie účinku tramadolhydrochloridu.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť liekovú formu účinnej látky tramadolu, ktorá má účinok oneskorený pomocou povlaku, a ktorá bezprostredne po vyrobení má profil uvoľňovania účinnej látky stály pri skladovaní, bez toho aby boli potrebné náročné a nákladné postupy poťahovania alebo časovo a cenovo náročné tepelné postupy.
Podľa vynálezu je táto úloha riešená poskytnutím liekových foriem opatrených oneskorujúcim povlakom, ktoré obsahujú účinnú látku tramadol ako tramadolsacharinát, a príp. obsahujú ďalšie pomocné látky.
Liekové formy s oneskoreným účinkom podľa vynálezu prekvapivo vykazujú, už bezprostredne po ich vyrobení profil uvoľňovania stály pri skladovaní, bez toho, aby bolo potrebné temperovanie oneskorujúceho povlaku, nadväzujúce na obvyklé sušenie.
Na vyrobenie tramadolsacharinátu sa tramadol ako (1RS,2RS)-2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol a/alebo aspoň jedna zodpovedajúca, výhodne vo vode rozpustná, soľ nechá reagovať so sacharínom a/alebo aspoň raz, výhodne vo vode rozpustnou soľou sacharínu. Ako soľ tramadolu sa výhodne použije tramadolhydrochlorid, ako soľ sacharínu
31886/H výhodne jeho sodná, draselná, vápenatá alebo amónna soľ, zvlášť výhodne jeho sodná soľ.
Tramadolsacharinát môže byť vytvorený tiež in situ pri výrobe liekových foriem.
Ί
Vytvorenie in situ v zmysle predloženého vynálezu znamená, že sa ľahko rozpustná soľ tramadolu mieša s vo vode rozpustnou soľou sacharínu, viackrát zvlhčuje a granuluje, pripadne vytláča a/alebo spracováva za iného privádzania energie, výhodne tlakom a/alebo privádzaním tepla.
Na vytvorenie tramadolsacharinátu in situ je možné použiť tramadol ako vo vode rozpustnú, farmaceutický znášanlivú soľ, výhodne ako tramadolhydrochlorid, a vo vode rozpustnú, farmaceutický znášanlivú soľ sacharínu, výhodne jeho sodnú, draselnú, vápenatú alebo amónnu soľ, zvlášť výhodne jeho sodnú soľ.
Liekové formy opatrené oneskorujúcim povlakom podľa vynálezu sú vhodné zvlášť na orálnu aplikáciu.
Podľa výhodného vytvorenia vynálezu sú liekové formy podľa vynálezu vo forme tabliet, kapsúl alebo suspenzií.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú liekové formy podľa vynálezu v multipartikulárnej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, mikropeliet, granulátov, kryštálov účinnej látky alebo peliet, príp. naplnených v kapsulách alebo zlisovaných do tabliet, alebo v hydrofilnej alebo lipofilnej kvapaline, výhodne homogénne suspendované, výhodne vo forme štiav alebo disperzií na orálne podávanie.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme granulátov alebo peliet, môžu mať výhodne veľkosť v rozpätí 0,1 až 3 mm, zvlášť výhodne v rozpätí 0,5 až 2 mm.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme mikrotabliet, môžu mať výhodne priemer v rozpätí 0,5 až 5 mm, zvlášť výhodne v rozpätí v rozpätí 1 až mm a najvýhodnejšie v rozpätí 1 až 2 mm.
31886/H
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme kryštálov účinnej látky, prášku, mikropeliet alebo mikrokapsúl, môžu mať výhodne priemer v rozpätí 10 μίτι až 1 mm, zvlášť výhodne v rozpätí 15 pm až 0,5 mm a najvýhodnejšie v rozpätí 30 μίτι až 200 μιτι.
Liekové formy podľa vynálezu okrem toho môžu obsahovať, vždy podľa formy uskutočnenia, ako ďalšie zložky obvyklé, odborníkovi známe pomocné látky.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme tabliet alebo mikrotabliet, môžu ako ďalšie pomocné látky obsahovať výhodne mikrokryštalickú celulózu, éter celulózy, laktózu, škroby a deriváty škrobov, alkoholické cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý a obvyklé, odborníkovi známe spojivá, prostriedky na úpravu tečenia, klzné prostriedky a prípadne rozpojovacie prostriedky.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme peliet, granulátov alebo mikropeliet, môžu ako ďalšie pomocné látky obsahovať výhodne mikrokryštalickú celulózu, éter celulózy, laktózu, škroby a deriváty, alkoholické cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery glycerínu alebo estery mastných kyselín.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu vo forme mikrokapsúl alebo prášku, môžu obsahovať vždy podľa druhu postupu použitého na ich výrobu obvyklé, odborníkovi známe pomocné látky.
Výroba rôznych liekových forme podľa vynálezu sa môže uskutočniť rôznymi, odborníkovi známymi metódami.
Ak je lieková forma podľa vynálezu vo forme tabliet, môžu byť vyrobené napríklad zlisovaním granulátu, vyrobeného granuláciou za vlhka, suchou granuláciou alebo granuláciou taveniny, alebo priamym tabletovaním tramadolsacharinátu, príp. s ďalšími pomocnými látkami. Ďalej môžu byť tablety vyrobené zlisovaním potiahnutých peliet, kryštálov účinnej látky, prášku alebo mikrokapsúl.
Lieková forma podľa vynálezu vo forme peliet môže byť vyrobená
31886/H vytláčaním a sférizáciou, nastavovanou peletizáciou alebo priamou peletizáciou pomocou vysokootáčkového miesiča, alebo v rotačnej vírivej vrstve. Zvlášť výhodná je výroba peliet vytláčaním vlhkých hmôt a následnou sférizáciou. Výroba mikrokapsúl sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi zapuzdrenia, ako napríklad rozprašovacím sušením, rozprašovacím stužovaním alebo koacerváciou.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia liekových foriem podľa vynálezu je oneskorujúci poťahový film výhodne na báze vo vode nerozpustných, prípadne modifikovaných prírodných a/alebo syntetických polymérov alebo prírodného, polosyntetického alebo syntetického vosku alebo tuku alebo mastného alkoholu alebo zmesi aspoň dvóch vyššie uvedených zložiek.
Ako vo vode nerozpustné polyméry sa na výrobu oneskorujúceho povlaku používajú výhodne poly(met)akryláty, zvlášť výhodne poly(Ci^)dialkylamino-(Ci.4)-alkyl(met)akryláty a/alebo ich kopolyméry, najvýhodnejšie, kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát s molárnym pomerom 2:1 (Eudragit NE30D®), kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát/trimetylamóniummetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2:0,1 (Eudragit RS®), kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát/trimetylamóniummetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2:0,2 (Eudragit RL®) alebo zmes aspoň dvoch vyššie uvedených kopolymérov. Tieto poťahové materiály sú na trhu dostupné ako hmotnostné 30 % vodnej latexovej disperzie, tzn. ako Eudragit RS30®, Eudragit NE30D® alebo Eudragit RL30D®, a ako také sú tiež výhodne použité ako poťahové materiály.
Rovnako výhodne sa ako vo vode nerozpustné polyméry na výrobu oneskorujúceho povlaku liekových foriem podľa vynálezu používajú polyvinylacetáty, príp. v kombinácii s ďalšími pomocnými látkami. Sú na trhu dostupné ako vodná disperzia obsahujúce 27 % hmotn. polyvinylacetátu, 2,5 % hmotn. povidónu a 0,3 % hmotn. laurylsulfátu sodného (Kollicoat SR 30D®).
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú oneskorujúce povlaky liekových foriem podľa vynálezu na báze vo vode nerozpustných derivátov
31886/H celulózy, najmä alkylcelulózy, napr. etylcelulózy, alebo esterov celulózy, napr. acetátu celulózy. Povlaky z etylcelulózy alebo acetátu celulózy sú výhodne nanesené z vodnej pseudolatexovej disperzie. Vodné pseudolatexové disperzie etylcelulózy sú na trhu vedené ako hmotnostne 30 % disperzie (Aquacoat®) alebo ako hmotnostné 25 % disperzie (Surelease®).
Ako prírodné, polosyntetické alebo syntetické vosky, tuky alebo mastné alkoholy môže oneskorujúci povlak liekových foriem podľa vynálezu obsahovať výhodne karnaubský vosk, včelí vosk, glycerínmonostearát, glycerínmonobehenát (Compritol ATO888®), glycerínditripalmitostearát (Precirol ATO5®), mikrokryštalický vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol alebo zmes aspoň dvoch týchto zložiek.
Ak je oneskorujúci povlak na báze vo vode nerozpustných, prípadne modifikovaných prírodných a/alebo syntetických polymérov, môže poťahová disperzia alebo roztok, okrem príslušného polyméru, obsahovať obvyklé odborníkovi známe fyziologicky znášanlivé zmäkčovadlo, aby bola znížená potrebná minimálna teplota na poťahovanie.
Vhodné zmäkčovadlá sú napríklad lipofilné diestery z alifatickej alebo aromatickej d i karboxylovej kyseliny so 6 až 40 atómami C a alifatického alkoholu s 1 až 8 atómami C, napr. dibutylftalát, dietylftalát, dibutylsebakát alebo dietylsebakát, hydrofilné alebo lipofilné estery kyseliny citrónovej, napr. trietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, polyetylénglykoly, propylénglykol, estery glycerínu ako napr. triacetín. Myvacet® (acetylové mono- a diglyceridy C23H44O5 až C25H47O7), triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca (Miglyol®), kyselina olejová alebo zmesi aspoň dvoch uvedených zmäkčovadiel. Vodná disperzia Eudragit RS® a prípadne Eudragit RL® výhodne obsahujú trietylcitrát.
Oneskorujúci povlak liekových foriem podľa vynálezu výhodne obsahuje zmäkčovadlo/zmäkčovadlá v množstve 5 až 50 % hmotn., výhodne 10 až 40 % hmotn. a najvýhodnejšie 10 až 30 % hmotn., vztiahnuté na množstvo použitého polyméru (polymérov). V jednotlivých prípadoch, napríklad v prípade acetátu
31886/H celulózy, môžu byť použité i vyššie množstvá zmäkčovadiel, výhodne až 110 % hmotn.
Ďalej môže oneskorujúci povlak obsahovať ďalšie odborníkovi známe pomocné látky, ako napríklad klzné prostriedky, výhodne mastenec alebo glycerínmonostearát, farebné pigmenty, výhodne oxidy železa alebo oxid titaničitý, alebo tenzidy, napr. Tween 80®.
Bezprostredne po vyrobení liekovej formy podľa vynálezu získaný profil uvoľňovania tramadolu môže byť nastavený prostredníctvom obvyklých, odborníkovi známych metód, napr. prostredníctvom hrúbky povlaku alebo prostredníctvom použitia ďalších pomocných látok ako zložiek povlaku. Vhodné pomocné látky sú napríklad hydrofilné alebo od pH závislé pórotvorné látky, ako napr. sodná soľ karboxymetylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, laktóza, polyetylénglykol alebo manitol, alebo vo vode rozpustné polyméry, napr. polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza.
Oneskorujúci povlak môže pre ďalšie zosilnenie oneskorujúceho účinku obsahovať tiež nerozpustné alebo lipofilne pomocné látky, ako napr. alkylovaný oxid kremičitý, napr. na trhu dostupný ako je aerosil R972®, alebo stearát horečnatý.
Liekové formy na uvoľňovanie tramadolsacharinátu podľa vynálezu môžu navyše mať tiež povlak odolný proti žalúdočným šťavám, ktorý sa rozpustí v závislosti od pH. Prostredníctvom tohto povlaku je možné dosiahnuť to, že prejdú žalúdočným traktom nerozpustené a účinná látka tramadolsacharinát sa dostane k uvoľňovaniu až v črevnom trakte. Výhodne sa povlak odolný proti žalúdočným šťavám rozpustí pri pH medzi 5 až 7,5. Povlak odolný proti žalúdočným šťavám je výhodne na báze kopolymérov kyselina metakrylová/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:1 (Eudragit L®), kyselina metakrylová/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:2 (Eudragit S®), kyselina metakrylová/etylakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:1 (Eudragit L30D-55®), kyselina metakrylová/metylakrylát/
31886/H metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 7:3:1 (Eudragit FS®), šelaku, acetátsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalátu celulózy alebo zmesi aspoň dvoch týchto zložiek, ktoré môžu byť použité príp. tiež v kombinácii s vyššie uvedenými vo vode nerozpustnými poly(met)akrylátmi, výhodne v kombinácii s Eudragitom NE30D® a/alebo Eudragitom ,RL® a/alebo Eudragitom RS®.
Povlaky liekových foriem podľa vynálezu môžu byť nanesené obvyklými spôsobmi vhodnými pre príslušný povlak, ako napr. postrekovaním roztokmi, disperziami alebo suspenziami, nanášaním taveniny alebo prášku. Roztoky, disperzie alebo suspenzie môžu byť použité vo forme vodných alebo organických roztokov alebo disperzií. Pritom sa zvlášť výhodne použijú organické roztoky alebo disperzie. Ako organické rozpúšťadlá môžu byť použité alkoholy, napríklad etanol alebo izopropanol, ketóny, ako napr. acetón, estery, napríklad etylacetát, chlórované uhľovodíky, ako napr. dichlórmetán, pričom zvlášť výhodne sa použijú alkoholy a ketóny. Je tiež možné použiť zmesi aspoň dvoch vyššie uvedených rozpúšťadiel. Tieto spôsoby sú známe zo stavu techniky, napr. H.Sucker, Georg Thieme Verlag, 1991, str. 347 a ďalšie. Na tie sa týmto odkazuje a je treba ich pokladať za súčasť opisu.
Ak sú liekové formy podľa vynálezu v mikropartikulárnej forme, nanášajú sa oneskorujúce povlaky výhodne tak, že sa mikropartikulárna forma obsahujúca tramadolsacharinát po jej vyrobení poťahuje pomocou postupu vo vírivej vrstve príslušnými polymérmi a príp. ďalšími pomocnými látkami z vodného a/alebo organického média, výhodne z vodného média, a povlak sa zároveň pri obvyklej teplote suší, bez toho že by sa povlak následne temperoval. Sušenie povlaku v prípade poly(met)akrylátu sa výhodne uskutočňuje pri teplote vstupujúceho vzduchu v rozpätí 30 až 50 °C, zvlášť výhodne v rozpätí 35 až 45 °C.
V prípade povlaku na báze celulózy, ako napr. etylcelulózy alebo acetátu celulózy, sa sušenie uskutočňuje výhodne v rozpätí 50 až 80 °C, zvlášť výhodne v rozpätí 55 až 65 °C.
Voskové povlaky môžu byť nanesené prostredníctvom nanášania
31886/H taveniny vo vírivej vrstve a pri teplotách nižších ako je teplota tavenia ochladené pre úplné stuhnutie. Nanášanie voskových povlakov sa môže nanášať prostredníctvom postrekovania týmito roztokmi v organických rozpúšťadlách.
Pre ďalšiu modifikáciu profilu uvoľňovania účinnej látky môžu byť liekové formy tramadolsacharinátu s oneskoreným účinkom podľa vynálezu tiež obsiahnuté v oneskorujúcej matrici, výhodne rovnomerne rozdelené.
Ako matricové materiály môžu byť použité fyziologicky znášanlivé hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodne sú ako hydrofilné matricové materiály použité polyméry, zvlášť výhodne éter celulózy, ester celulózy a/alebo akrylovej živice. Zvlášť výhodne sú ako matricové materiály použité etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, kyselina poly(met)akrylová a/alebo ich deriváty, ako napríklad ich soli, amidy alebo estery.,
Rovnako výhodné sú matricové materiály z hydrofóbnych materiálov, ako napríklad hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo zodpovedajúce estery alebo étery alebo ich zmesi. Zvlášť výhodne sú ako hydrofóbne materiály použité mono- alebo diglyceridy Ci2-C3o-mastných kyselín a/alebo Ci2-C3o-mastných alkoholov a/alebo vosky alebo ich zmesi.
Je tiež možné použiť ako oneskorujúci matricový materiál zmes uvedených hydrofilných a hydrofóbnych materiálov.
Výroba oneskorujúcej matrice sa môže uskutočňovať obvyklými odborníkovi známymi spôsobmi.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia obsahujú liekové formy podľa vynálezu účinnú látku tramadol okrem jeho formy s oneskoreným účinkom tiež v neoneskorenej forme, napr. ako tramadolhydrochlorid. Prostredníctvom kombinácie s bezprostredne uvoľňovanou účinnou látkou je možné dosiahnuť vysoké začiatočné dávky k rýchlemu zmierneniu bolesti. Pomalé uvoľňovanie z formy s oneskoreným účinkom potom zabraňuje odzneniu analgetického
31886/H účinku.
Množstvo tramadolu, ktoré je treba podávať pacientovi, sa mení napr. v závislosti od hmotnosti pacienta, od indikácie a od stupňa bolesti resp. závažnosti ochorenia. Výhodne je podávané množstvo tramadolu a jeho uvoľňovanie nastavené tak, aby bolo nutné podávať liekové formy podľa vynálezu nanajvýš dvakrát, zvlášť výhodne len raz denne.
Pri podávaní raz denne obsahujú liekové formy podľa vynálezu výhodne 10 až 1200 mg, zvlášť výhodne 20 až 1000 mg, najvýhodnejšie 100 až 800 mg tramadolu.
Pri podávaní dvakrát denne obsahujú liekové formy podľa vynálezu výhodne 5 až 600 mg, zvlášť výhodne 10 až 500 mg, najvýhodnejšie 50 až 400 mg tramadolu.
Liekové formy podľa vynálezu môžu byť použité predovšetkým na potláčanie bolestí alebo na liečenie močovej inkontinencie, kašľa, zápalových reakcií, alergických reakcií, depresií, zneužívania drog, zneužívania alkoholu, gastritídy, hnačky, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, psychických ochorení alebo epilepsie, zvlášť výhodne na potláčanie bolestí alebo na liečenie močovej inkontinencie alebo kašľa.
Liekové formy podľa vynálezu majú tú výhodu, že už bezprostredne po vyrobení majú profil uvoľňovania účinnej látky stály pri skladovaní, bez toho, že by bolo nutné temperovanie obvykle nadväzujúce na sušenie. To umožňuje skrátiť čas výroby a tým tiež náklady na výrobu liekovej formy podľa vynálezu.
Okrem toho, uvoľňovanie účinnej látky tramadolu z liekových foriem, podľa vynálezu opatrených oneskorujúcim povlakom naneseným z vodného média sa uskutočňuje prekvapivo s omnoho väčším oneskorením, ako z liekových foriem opatrených identicky vytvoreným oneskorujúcim povlakom, ktoré obsahujú účinnú látku tramadol ako tramadolhydrochlorid. Nanášanie oneskorujúceho poťahového filmu z vodného média má ďalej tú výhodu, že nie je nutné nákladné spätné získavanie organického rozpúšťadla, a že lieková forma podľa vynálezu už neobsahuje žiaden zvyšok rozpúšťadla.
31886/H
Liekové formy podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú tým, že uvoľňovanie účinnej látky tramadolu z liekových foriem podľa vynálezu nie je ovplyvnené zmenami podmienok uvoľňovania v obvyklom rámci, ako napríklad koncentráciou iónov pufra, prítomnosťou povrchovo aktívnych látok, alebo rôznym mechanickým namáhaním.
Profil uvoľňovania liekových foriem podľa vynálezu sa stanovil nasledovne:
Liekové formy podľa vynálezu boli testované v aparatúre s košíčkom alebo v aparatúre s lopatkovým miešadlom podľa Pharm. Eur. pri teplote uvoľňovania 37 ± 0,5 °C a rýchlosti otáčania 100 otáčok za minútu alebo 50 otáčok za minútu v prípade aparatúry s lopatkovým miešadlom 2 hodiny dlho v 600 ml umelej žalúdočnej šťave pri pH 1,2. Následne bola lieková forma testovaná ďalších osem hodín v 900 ml umelej črevnej šťave pri pH 7,2. Uvoľnené množstvá tramadolsacharinátu vždy v určitom okamžiku boli stanovené prostredníctvom HPLC. Znázornené hodnoty a krivky predstavujú stredné hodnoty vždy z 3 vzoriek.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej bude vynález objasnený pomocou príkladov 1 až 11. Toto objasnenie je len príkladné a neobmedzuje všeobecnú vynálezcovskú myšlienku.
Príklad 1
Na výrobu tramadolsacharinátu boli ekvimolárne množstvá tramadolu (1RS,2RS)-2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolhydrochloridu a sacharinátu sodného alebo dihydrátu sacharinátu sodného za zvýšenej teploty celkom rozpustené v čo možno najmenšom množstve vody. Následne boli obidva roztoky za miešania navzájom zmiešané. Tramadolsacharinát kryštalizoval pri ochladení z vodného roztoku už po krátkom čase a bol izolovaný obvyklými spôsobmi a čistený etanolom.
31886/H
Výroba peliet:
2500 g tramadolsacharinátu a 2500 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bolo 10 minút miešané v rýchlomiešači Diosna P25 a následne počas 10 minút granulované s 3300 g demineralizovanej vody. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E 140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol v šaržách 2,7 kg sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu (ot./min). Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
kg týchto peliet (800 - 1250 pm) sa potom vo vírivej vrstve (zariadenie Huttlin HKC05) potiahlo vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 16 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento nános povlaku zodpovedá nánosu polyméru 13 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
Vodná disperzia pre 3 kg peliet:
Eudragit RS 30 D® 1049,0 g
Eudragit RL 30 D® 296,0 g
Trietylcitrát 80,7 g
Glycerínmonostearát 20,2 g
Tween 80® 1.9 g
Demineralizovaná voda 1074,2 a
Celkom : 2522,0 g
345 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg
31886/H tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 1 a na obr. 3.
Tabuľka 1:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
60 11
120 32
180 46
240 57
300 67
360 76
480 93
600 105
Ďalej bolo uvoľňovanie účinnej látky z takto vyrobených, oneskorujúcim povlakom opatrených peliet, testované vyššie uvedeným postupom v uvoľňujúcich médiách rozdielneho zloženia podľa nasledujúcej tabuľky 2:
Tabuľka 2:
a) 2 hodiny žalúdočná šťava pri pH 1,2 a 10 hodín črevná šťava pri pH 7,2
b) 10 hodín žalúdočná šťava pri pH 1,2
c) 10 hodín črevná šťava pri pH 6,0
d) 10 hodín črevná šťava pri pH 7,2
e) 2 hodiny žalúdočná šťava pri pH 1,2 a 10 hodín črevná šťava pri pH 7,2 vždy v prítomnosti 0,1 % Tween 80®
31886/H
Výsledky týchto skúšok sú znázornené na obr. 1. Ako je jasné z obr. 1, profil uvoľňovania peliet z tramadolsacharinátu opatrených oneskorujúcim povlakom prakticky nie je ovplyvnený rôznym zložením uvoľňujúceho média. Ani hodnota pH, ani iónová sila, ani prítomnosť povrchovo aktívnych látok neovplyvňuje profil uvoľňovania peliet opatrených oneskorujúcim povlakom.
Porovnávací príklad 1
Výroba peliet obsahujúcich tramadolhydrochlorid:
275 g tramadolhydrochloridu, 75 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) a 150 g mierne substituovanej hydroxypropylcelulózy (1-HPC LH31®) bolo 10 minút homogénne miešané v planétovom miešači Kennwood Chef a následne počas 10 minút granulované s 250 g demineralizovanej vody. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
320 g týchto peliet (800-1250 pm) potom bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 32 °C až do zvýšenia hmotnosti 25 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento nános povlaku zodpovedá nánosu polyméru 16 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
31886/H
Vodná disperzia pre 320 g peliet:
Eudragit RS 30 D® 152,8 g
Eudragit RL 30 D® 13,9 g
Trietylcitrát 15,0 g
Mastenec 15,0 g
Demineralizovaná voda 203,3 q
Celkom: 400,0 g
228 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíkom. Výsledky týchto skúšok ako i skúšok peliet podľa vynálezu podľa príkladu 1, sú uvedené na obr. 4.
Ako je jasné z obr. 4, vykazujú pelety z tramadolsacharinátu opatrené oneskorujúcim povlakom uvoľňovanie účinnej látky cez 10 hodín, zatiaľ čo pelety z tramadolhydrochloridu opatrené oneskorujúcim povlakom napriek silnejšiemu polymérnemu povlaku a menej priepustnej kompozícii polyméru povlaku uvoľňujú účinnú látku, po krátkej dobe zdržania, takmer úplne už počas 4 hodín.
Ďalej sa určovalo vlastné uvoľňovanie účinnej látky tramadolhydrochloridu resp. tramadolsacharinátu.
Stanovenie vlastného uvoľňovania účinnej látky bolo uskutočnené pre tramadolhydrochlorid i pre tramadolsacharinát v demineralizovanej vode (37 ± 0,5 °C) metódou „<1087> intrinsic dissolution“ zverejnenou v USP 24-NF19, prvý dodatok (str. 2706 a ďalej). Pre každú z obidvoch účinných látok bolo vlastné uvoľňovanie počítané zo smernice kumulatívneho uvoľnenia účinnej látky do časového bodu, v ktorom je uvoľnených 10 % výlisku, a ďalej uvedené v mg.min1.cm'2.
Vlastné uvoľňovanie vo vode:
31886/H
Tramadolhydrochlorid:
Tramadolsacharinát:
mg. min'1, cm’2 mg.min'1.cm2
Rozdiel vlastného uvoľňovania účinnej látky zreteľne ukazuje, že tramadolsacharinát sa z liekových foriem uvoľňuje podstatne pomalšie ako tramadolhydrochlorid a preto tiež pomalšie prestupuje difúznou bariérou.
Príklad 2
Výroba peliet:
505 g tramadolsacharinátu a 505 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) sa miešalo 10 minút v planétovom miešači Kennwood Chef a následne sa granulovalo so 630 g demineralizovanej vody počas 10 minút. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
200 g týchto peliet (800-1250 pm) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 27 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento povlak zodpovedá nánosu polyméru 21 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
31886/H
Vodná disperzia pre 200 g peliet:
Eudragit RS 30 D® Eudragit RL 30 D® T rietylcitrát Glycerínmonostearát Tween 80® 108.6 g 30.6 g 8,3 g 2,1 g 0,2 g
Demineralizovaná voda 111,2 Q
Celkom : 261,0 g
379 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 3 a na obr. 3. Odlišne od vyššie uvedených podmienok sa potiahnuté pelety testovali počas 10 hodín v umelej črevnej šťave pri pH 7,2.
Tabuľka 3:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
60 3
120 14
180 26
240 35
300 46
360 56
480 74
600 91
720 100
31886/H
Príklad 3
Výroba peliet:
505 g tramadolsacharinátu a 505 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) bolo miešané 10 minút v planétovom miesiči Kennwood Chef a následne granulované so 630 g demineralizovanej vody počas 10 minút. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
200 g týchto peliet (800-1250 pm) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 21 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento povlak zodpovedá nánosu polyméru 14 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety boli buď priamo po potiahnutí a obvyklom sušení, alebo po temperovaní pri 40 °C počas 15 hodín v sušiarni, podrobené skúške uvoľňovania.
Vodná disperzia pre 200 kg peliet:
Eudragit RS 30 D® 80,8 g
Eudragit RL 30 D® Trietylcitrát Mastenec 20,0 g 6,0 g 6,0 g
Demineralizovaná voda 88,0 q
Celkom : 200,0 g
31886/H
361 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochlorid u.
Príslušné profily uvoľňovania boli stanovené vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4 a pre netemperované pelety na obr. 3.
Tabuľka 4:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky bez temperovania Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky 15 h temperovania pri 40 °C
0 0
60 16 15
120 29 27
180 37 34
240 45 41
360 63 57
480 79 73
600 92 87
Rozdiely medzi hodnotami pre uvoľňovanie účinnej látky bez a s temperovaním asi 5 % zodpovedajú obvyklému rozptylu nameraných hodnôt. Temperovanie po nanesení povlaku je teda bez vplyvu na profil uvoľňovania.
Príklad 4
Výroba peliet:
252,5 g tramadolsacharinátu a 252,5 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) sa miešalo 10 minút v planétovom miesiči Kennwood Chef a následne sa granulovalo s 338,0 g demineralizovanej vody počas 10 minút. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer
31886/H počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 μιτι bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku :
170 g týchto peliet (800-1250 pm) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 28 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento povlak zodpovedá nánosu polyméru 20 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
Vodná disperzia pre 170 g peliet:
Eudragit RS 30 D® 68,1 g
Eudragit RL 30 D® 45,4g
Trietylcitrát6,8 g
Mastenec6,8 g
Demineralizovaná voda______________99,9 q
Celkom :
227,0 g
381 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 5 a na obr. 3. Odlišne od vyššie uvedených podmienok sa potiahnuté pelety testovali počas 6 hodín v umelej črevnej šťave pri pH 7,2.
31886/H
Tabuľka 5:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
30 4
120 62
240 94
300 99
480 100
Príklad 5
Výroba peliet:
505,0 g tramadolsacharinátu a 505,0 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®, FMC) sa miešalo 10 minút v planétovom miesiči Kennwood Chef a následne sa granulovalo so 630,0 g demineralizovanej vody počas 10 minút. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
200 g týchto peliet (800-1250 pm) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 20 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento povlak zodpovedá nánosu polyméru 16 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
31886/H
Vodná disperzia pre 200 g peliet:
Eudragit RS 30 D® 106,1 g
T rietylcitrát 6,4 g
Glycerínmonostearát 1.6 g
Tween 80® 0,2 g
Demineralizovaná voda 84,7 g
Celkom: 199,0 g
358 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 6 a na obr. 3. Odlišne od vyššie uvedených podmienok sa potiahnuté pelety testovali počas 14 hodín v umelej črevnej šťave pri pH 7,2.
31886/H
Tabuľka 6:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
60 0
120 0
180 0
240 2
300 3
360 5
420 7
480 8
600 10
720 12
840 14
960 15
Príklad 6
Testovanie stability pri skladovaní peliet z tramadolsacharinátu:
Pelety opatrené oneskorujúcim povlakom vyrobené podľa príkladu 1 boli vždy v uzatvorených sklených nádobách skladované počas 1 týždňa alebo 2 týždňov buď pri 30 °C a 70 % relatívnej vlhkosti vzduchu, pri 40 °C v suchu alebo pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti vzduchu, a po skladovaní sa stanovil vyššie opísanou metódou príslušný profil uvoľňovania. Odlišne od vyššie uvedených podmienok sa potiahnuté pelety testovali počas 10 hodín v umelej črevnej šťave pri pH 7,2.
Výsledky týchto testov sú znázornené na obr. 2. Ako je zrejmé z obr. 2, skladovanie pri 30 °C a 70 % relatívnej vlhkosti ani pri 40 °C za sucha nevykazuje žiaden vplyv na profil uvoľňovania. I po skladovaní pri 40 °C a 75 %
31886/H relatívnej vlhkosti došlo len k nepatrnému predĺženiu uvoľňovania z čiastočne zlepených peliet. Liekové formy tramadolsacharinátu podľa vynálezu vykazujú bezprostredne po vyrobení oneskorený profil uvoľňovania účinnej látky, ktorý je i bez temperovania stabilný pri skladovaní.
) · ' I
Príklad 7
Výroba peliet:
250 g tramadolsacharinátu a 250 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 105®) sa miešalo 10 minút v planétovom miešači Kennwood Chef a následne sa granulovalo so 443 g demineralizovanej vody počas 10 minút. Vlhký granulát bol vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 1,0x2,0 mm a vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer počas 15 minút pri 800 otáčkach za minútu. Pelety sa následne cez noc vysušili v sušiarni pri 50 °C. Výťažok peliet s veľkosťou častíc 800 až 1250 pm bol viac ako 90 %.
Nanášanie povlaku:
170 g týchto peliet (800-1250 pm) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnutých vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 35 až 40 °C až do zvýšenia hmotnosti 5 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne sušili 2 hodiny v sušiarni pri 60 °C.
Vodná disperzia pre 170 g peliet:
Surealese E-7-7050®* 34,0g
Demineralizovaná voda______________23,0q
Celkom: 57,0g * 25 % vodná disperzia pseudolatexovej disperzie etylcelulózy. Na trhu obvyklá
31886/H hotová disperzia obsahuje dibutylsebakát ako zmäkčovalo a oxid kremičitý ako klzný prostriedok.
313 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá dávkovaniu 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 7 a na obr. 3.
Tabuľka 7:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
30 15
120 58
240 69
300 71
480 76
600 79
Príklad 8
Výroba tabliet:
Zloženie tablety:
T ramadolsacharinát
Cellaktóza
Stearát horečnatý
149 mg
146 mg mg
31886/H
Cellaktóza a stearát horečnatý boli preosiate a následne počas 10 minút homogénne zmiešané s tramadolsacharinátom v pádovom miešači (Bohle, LM
40). Táto zmes bola vo výstredníkovom lise Korsch EKO lisovaná razníkom na mm veľké ako dražé vypuklé tablety s výškou asi 5 mm a polomerom zakrivenia 8 mm.
Nanášanie povlaku:
2000 týchto tabliet bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnutých vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 6,5 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových tabliet). Tento nános povlaku zodpovedá nánosu polyméra 5,0 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté tablety sa následne 10 minút sušili v sušiarni pri 40 °C.
Vodná disperzia pre 2000 tabliet:
Eudragit RS 30 D® Eudragit RL 30D® Trietylcitrát Glycerínmonostearát Tween 80® 69.7 g 29.8 g 6,0 g 1,5 g 0,1 g
Demineralizovaná voda 9215
Celkom : 199,5 g
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparatúre s lopatkovým miešadlom a je uvedený v nižšie uvedenej tabuľke 8.
Porovnávací príklad 2
Výroba tabliet:
Zloženie tablety:
Tramadolhydrochlorid Cellaktóza 100 mg 98 mg
31886/H
Cellaktóza a stearát horečnatý boli preosiate a následne počas 10 minút homogénne zmiešané s tramadolsacharinátom v pádovom miešači (Bo.hle, LM
40). Táto zmes bola vo výstredníkovom lise Korsch EKO lisovaná razníkom na mm veľké, ako dražé vypuklé tablety s výškou asi 5 mm a polomerom zakrivenia 8 mm.
Stearát horečnatý mg
Nanášanie povlaku:
2000 týchto tabliet bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 6,5 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových tabliet). Potiahnuté tablety sa následne 10 minút sušili v sušiarni pri 40 °C.
Vodná disperzia pre 2985 tabliet:
Eudragit RS 30 D® 69,7 g
Eudragit RL 30 D® 29,8 g
Trietylcitrát 6,0 g
Glycerínmonostearát 1,5 g
Tween 8,0® . 0,1 g
Demineralizovaná voda 92,4 q
Celkom : i 199,5,
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparatúre s lopatkovým miešadlom je uvedený v nižšie uvedenej tabuľke 8.
31886/H
Tabuľka 8:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0 0
30 1 2
240 9 91
480 17 96
720 25 98
Zatiaľ čo účinná látka tramadolhydrochlorid sa z potiahnutých tabliet uvoľní počas 4 hodín už z viac ako 90 %, nastáva uvoľňovanie tramadolsacharinátu z potiahnutých tabliet podstatne pomalšie a s konštantnou rýchlosťou uvoľňovania, pričom po 12 hodinách je uvoľnených len 25 % celkovej dávky.
Tiež v tomto prípade sa zreteľné ukazuje, že pomalšia rýchlosť rozpúšťania tramadolsacharinátu pri rovnakých bariérach difúzie vedie k väčšiemu oneskoreniu ako u tramadolhydrochloridu a v protiklade k nemu už pri malých hrúbkach filmu vedie ku kinetike uvoľňovania 0. rádu.
Príklad 9
Výroba peliet:
500 g tramadolhydrochloridu, 345 g sacharinátu sodného a 845 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®) sa miešalo 10 minút a následne sa granulovalo s dostatočným množstvom demineralizovanej vody počas 10 minút. Po granulácii bol granulát vytlačovaný extrudérom NICA E140 s prietlačnicou 0,8x1,6 mm a extrudát bol znovu granulovaný s dostatočným množstvom vody, takže vznikla plastická hmota. Tá bola znovu vytlačovaná. Vlhký extrudát bol sférizovaný pomocou zariadenia NICA Spheronizer typ S450. Po vysušení v sušiarni sa pelety triedili, pričom viac ako 90 % peliet malo veľkosť v rozpätí 0,63 až 1,0 mm.
31886/H
Nanášanie povlaku:
1000 g týchto peliet bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Huttlin HKC05) potiahnutých pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 20 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet) vodnou disperziou nasledujúceho zloženia. Tento nános povlaku zodpovedal nánosu polyméra 16 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
Vodná disperzia pre 1000 g peliet:
Eudragit RS 30 D® 499,7 g
Eudragit RL 30 D® 166,5 g
Trietylcitrát 40,0 g
Glycerínmonostearát 10,0 g
Tween 80® 1,1 g
Demineralizovaná voda 612,9 q
Celkom : 1330 g
Naplnenie potiahnutých peliet do kapsúl:
406 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom (zodpovedajúcich obsahu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu), bolo na zapuzdrovacom stroji Zanasi E6 naplnených do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 0.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparáte s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 9 a na obr. 3. Odlišne od vyššie uvedených podmienok sa potiahnuté pelety testovali počas 10 hodín v umelej črevnej šťave pri pH 7,2.
31886/H
Tabuľka 9
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
60 7
120 22
240 53
480 91
600 99
720 100
Príklad 10
Výroba peliet bola uskutočnená podľa príkladu 4.
400 g týchto peliet (800-1250μΐτι) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnuté vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 26 až 30 °C až do zvýšenia hmotnosti 25 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento nános povlaku zodpovedá nánosu polyméra 20 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 40 °C.
Vodná disperzia pre 400 g peliet:
Eudragit RS 30 D® 200,0g
Eudragit RL 30 D® 66,7 g
Trietylcitrát 16,0 g
Glycerínmonostearát4,0 g
Tween 80®0,5 g
Demineralizovaná voda______________212,8q
Celkom : 500,0 g
31886/H
373 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Výroba tabliet:
Zloženie tablety:
Potiahnuté pelety 373 mg
Kollidon CL® 22,4 mg
Avicel PH101® 142,0 mg
Stearát horečnatý____________________2,6 mg
Celkom 540 mg
Pelety opatrené oneskorujúcim povlakom boli v pádovom miesiči (Bohle, LM 40) 5 minút miesené s Kollidonom CL® (priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón) a následne ďalších 10 minút miešané s mikrokryštalickou celulózou (Avicel PH101®) a stearátom horečnatým. Táto zmes bola na tabletovacom okružnom lise (Fette, P1200) zlisovaná do kruhových, dvojrovinných tabliet s priemerom 12 mm, hmotnosťou 500 mg a tvrdosťou 100 až 130 N.
Vo vodnom médiu sa tieto tablety rozpadali počas 1 až 2 minút na jednotlivé pelety.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparatúre s lopatkovým miešadlom je uvedený v nižšie uvedenej tabuľke 10 a na obr. 3.
31886/H
Tabuľka 10:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
30 8
120 22
240 46
300 57
480 86
600 102
Príklad 11
Výroba peliet bola uskutočnená podľa príkladu 2.
200 g týchto peliet (800-1250 μιτι) bolo vo vírivej vrstve (zariadenie Aeromatic, Strea 1) potiahnutých vodnou disperziou nasledujúceho zloženia pri teplote produktu 35 až 40 °C až do zvýšenia hmotnosti 20 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Tento nános povlaku zodpovedá nánosu polyméra 15 % hmotn. (vztiahnuté na hmotnosť východiskových peliet). Potiahnuté pelety sa následne 10 minút sušili vo vírivej vrstve pri 45 °C.
Vodná disperzia pre 200 g peliet:
Kollicoat® RS30D 100,0 g
Propylénglykol 3,0 g
Mastenec 7,0 g
Demineralizovaná voda 90,0 q
Celkom : 200,0 g
358 mg peliet opatrených oneskorujúcim povlakom obsahovalo 149 mg
31886/H tramadolsacharinátu, čo zodpovedá množstvu účinnej látky 100 mg tramadolhydrochloridu.
Profil uvoľňovania sa stanovil vyššie uvedeným spôsobom v aparatúre s košíčkom a je uvedený v nasledujúcej tabuľke 11.
Tabuľka 11:
Čas (min) Uvoľnený tramadolsacharinát v % celkovej dávky účinnej látky
0 0
30 6
120 37
180 54
240 61
300 71
480 76
600 92
720 98
Obr. 3 znázorňuje výber rôznych profilov uvoľňovania pre účinnú látku tramadolsacharinát z vytlačovaných peliet, ktoré boli potiahnuté z vodnej disperzie. V závislosti od zloženia filmu a hrúbky filmu je možné docieliť vhodný profil uvoľňovania účinnej látky na podávanie raz denne alebo na podávanie dvakrát denne, a posunúť kinetiku uvoľňovania od kinetiky 1. rádu ku kinetike 0. rádu. To predstavuje veľkú rozmanitosť dosiahnuteľných profilov uvoľňovania účinnej látky, pričom je možné použiť len na trhu dostupné polymérne disperzie pri spracovaní odporúčanom výrobcom bez ďalších opatrení alebo zvláštnych prísad.
31886/H

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Liekové formy tramadolu opatrené aspoň jedným oneskorujúcim povlakom obsahujúce účinnú látku tramadol ako tramadolsacharinát a príp. ďalšie pomocné látky.
  2. 2. Liekové formy podľa nároku 1,· vyznačujúce sa tým, že zlúčenina tramadolu je in situ vytvorená zlúčenina.
  3. 3. Liekové formy podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že na vyrobenie zlúčeniny tramadolu je použitá vo vode rozpustná, farmaceutický znášanlivá soľ tramadolu, výhodne tramadolhydrochlorid, a vo vode rozpustná, farmaceutický znášanlivá soľ sacharínu, výhodne sodná, draselná, vápenatá alebo amónna soľ, zvlášť výhodne sodná soľ.
  4. 4. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na orálne podávanie.
  5. 5. Liekové formy podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sú vo forme tabliet, kapsúl alebo suspenzií.
  6. 6. Liekové formy podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sú v multipartikulárnej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, mikropeliet, granulátov, kryštálov účinnej látky alebo peliet, príp. naplnených v kapsulách alebo zlisovaných do tabliet, alebo v hydrofilnej alebo lipofilnej kvapaline.
  7. 7. Liekové formy podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že granuláty alebo pelety majú veľkosť v rozpätí 0,1 až 3 mm, výhodne v rozpätí 0,5 až 2 mm.
  8. 8. Liekové formy podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že mikrotablety majú priemer 0,5 až 5 mm, výhodne 1 až 3 mm, zvlášť výhodne 1 až 2 mm.
    31886/H
  9. 9. Liekové formy podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že kryštály účinnej látky, práškové častice, mikropelety alebo mikrokapsuly majú priemer 10 pm až 1 mm, výhodne 15 pm až 0,5 mm a zvlášť výhodne 30 pm až 200 pm.
  10. 10. ' Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že oneskorujúci povlak je na báze vo vode nerozpustných, pripadne modifikovaných prírodných a/alebo syntetických polymérov alebo prírodného, polosyntetického alebo syntetického vosku alebo tuku alebo mastného alkoholu alebo zmesi aspoň dvoch vyššie uvedených zložiek.
  11. 11. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že vo vode nerozpustné polyméry poťahového materiálu sú poly(met)akryláty, výhodne poly(Ci.4)-alkyl(met)akryláty, poly(C1.4)-dialkylamino-(Ci_4)’alkyl(met)akryláty a/alebo ich kopolyméry, výhodne kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 2:1 (Eudragit NE30D®), kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát/trimetylamóniummetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2:0,1 (Eudragit RS®), kopolyméry etylakrylát/ metylmetakrylát/trimetylamóniummetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2:0,2 (Eudragit RL®) alebo zmes aspoň dvoch vyššie uvedených polymérov.
  12. 12. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že vo vode nerozpustné polyméry poťahového materiálu sú deriváty celulózy, výhodne alkylcelulózy, zvlášť výhodne etylcelulóza, alebo estery celulózy, výhodne acetát celulózy.
  13. 13. Liekové formy podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúce sa tým, že polyméry sú nanesené z vodného média, výhodne z vodnej latexovej alebo pseudolatexovej disperzie.
  14. 14. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že ako poťahový polymér je použitá zmes polyvinylacetátu a polyvinylpyrolidónu, výhodne vo forme vodnej pseudolatexovej disperzie.
  15. 15. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že ako
    31886/H vosk je nanesený karnaubský vosk, včelí vosk, glycerínmonostearát, glycerínmonobehenát (Compritol ATO888®), glycerinditripalmitostearát (Precirol ATO5®), mikrokryštalický vosk alebo zmes aspoň dvoch týchto zložiek, výhodne ako poťahový materiál nanesený z taveniny.
  16. 16. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 11 až 13, vyznačujúce sa tým, že polyméry sú použité v kombinácii s obvyklými zmäkčovadlami.
  17. 17. Liekové formy podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že zmäkčovadlá sú použité lipofilné diestery alifatických alebo aromatických dikarboxylových kyselín so 6 až 40 atómami C a alifatických alkoholov s 1 až 8 atómami C, výhodne dibutylftalát, dietylftalát, dibutylsebakát alebo dietylsebakát, hydrofilné alebo lipofilné estery kyseliny citrónové, výhodne trietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, polyetylénglykol, propylénglykol, estery glycerínu, výhodne triacetín, acetylované mono- a diglyceridy, triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca, kyselina olejová alebo zmesi aspoň dvoch uvedených zmäkčovadiel.
  18. 18. Liekové formy podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúce sa tým, že zmäkčovadlo je prítomné v množstve 5 až 50 % hmotn., výhodne 10 až 40 % hmotn., zvlášť výhodne 10 až 30 % hmotn., vztiahnuté na množstvo použitého polymérneho poťahového materiálu.
  19. 19. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vyznačujúce sa tým, že majú oneskorujúcu matricu.
  20. 20. Liekové formy podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofilného matricového materiálu, výhodne hydrofilných polymérov, zvlášť výhodne éterov celulózy, esterov celulózy a/alebo akrylových živíc, najvýhodnejšie etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, kyseliny poly(met)akrylovej a/alebo ich solí, amidov alebo esterov.
  21. 21. Liekové formy podľa nároku 19 alebo 20, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofóbneho matricového materiálu, výhodne hydrofóbnych polymérov, voskov, tukov, mastných kyselín s dlhým reťazcom, mastných
    31886/H alkoholov alebo zodpovedajúcich esterov alebo éterov alebo ich zmesí, zvlášť výhodne mono- alebo diglyceridov C12-C3o-mastných kyselín a/alebo C12-C30mastných alkoholov a/alebo voskov alebo ich zmesí.
  22. 22. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 21, vyznačujúce sa tým, že ako ďalší povlak majú povlak odolný proti žalúdočným šťavám.
  23. 23. Liekové formy podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že povlak odolný proti žalúdočným šťavám pozostáva z kopolymérov kyselina metakrylová/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:1 (Eudragit L®), kyselina metakrylová/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:2 (Eudragit S®), kyselina metakrylová/etylakrylát s molárnym pomerom monomérov 1:1 (Eudragit L30D-55®), kyselina metakrylová/metylakrylát/ metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 7:3:1 (Eudragit FS®), šelaku, acetátsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalátu celulózy alebo zmesi aspoň dvoch týchto zložiek, príp. tiež v kombin ácii s vyššie uvedenými vo vode nerozpustnými poly(met)akrylátmi, výhodne v kombinácii s Eudragitom NE30D® a/alebo Eudragitom RL® a/alebo Eudragitom RS®.
  24. 24. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 23, vyznačujúce sa tým, že navyše obsahujú účinnú látku tramadol v neoneskorenej forme.
  25. 25. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 23, vyznačujúce sa tým, že účinná látka tramadol má oneskorený profil uvoľňovania stály pri skladovaní už bezprostredne po jej vyrobení, bez temperovania.
  26. 26. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 25, vyznačujúce sa tým, že oneskorujúci povlak je nanesený z vodného média a po obvyklom sušení nie je temperovaný.
  27. 27. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 26 na podávanie raz denne, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 10 až 1200 mg, výhodne 20 až 1000 mg, zvlášť výhodne 100 až 800 mg tramadolu.
  28. 28. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 26 na podávanie
    31886/H dvakrát denne, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 5 až 600 mg, výhodne 10 až
    500 mg, zvlášť výhodne 50 až 400 mg tramadolu.
  29. 29. Liekové formy podľa niektorého z nárokov 1 až 28 na potláčanie bolestí.
  30. 30.
    I
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie močovej inkontinencie.
  31. 31.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie kašľa.
  32. 32.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie zápalových a/alebo alergických reakcií.
  33. 33.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie depresií.
  34. 34.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie zneužívania drog a/alebo alkoholu.
  35. 35.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie gastritídy.
  36. 36.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie hnačky.
  37. 37.
    Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
  38. 38. Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie ochorení dýchacích ciest.
  39. 39. Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie psychických ochorení.
  40. 40. Liekové formy podľa niektorého nárokov až na liečenie epilepsie.
    31886/H
    G3011 Obr.
    c o /4
    PP 2H -Z™L
    G3011 Obr.
    2/4
    G3011 Obr.
    CO
    3/4
    P P l^í 'lon
    G3011
SK276-2002A 1999-08-31 2000-08-03 Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate SK2762002A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE10023699A DE10023699A1 (de) 1999-08-31 2000-05-16 Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat
PCT/EP2000/007527 WO2001015683A1 (de) 1999-08-31 2000-08-03 Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2762002A3 true SK2762002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=27213855

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK276-2002A SK2762002A3 (en) 1999-08-31 2000-08-03 Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
SK237-2002A SK2372002A3 (en) 1999-08-31 2000-08-29 Oral dosage forms

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK237-2002A SK2372002A3 (en) 1999-08-31 2000-08-29 Oral dosage forms

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7572463B2 (sk)
EP (2) EP1207866B1 (sk)
JP (2) JP2003508430A (sk)
CN (2) CN1202815C (sk)
AT (1) ATE279186T1 (sk)
AU (2) AU781058B2 (sk)
BR (2) BR0013825A (sk)
CA (2) CA2388560A1 (sk)
CZ (2) CZ2002671A3 (sk)
ES (1) ES2226886T3 (sk)
HK (1) HK1047230B (sk)
HU (2) HUP0203623A2 (sk)
IL (2) IL148411A0 (sk)
MX (2) MXPA02002193A (sk)
NO (2) NO20020939L (sk)
NZ (2) NZ517559A (sk)
PL (2) PL354264A1 (sk)
PT (1) PT1207866E (sk)
SK (2) SK2762002A3 (sk)
UY (2) UY26321A1 (sk)
WO (2) WO2001015683A1 (sk)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6138551A (en) * 1996-04-26 2000-10-31 Bauer; Juergen Filter device
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
PT1207866E (pt) * 1999-08-31 2005-02-28 Gruenenthal Gmbh Forma de administracao retardada contendo sacarinato de tramadol
WO2001064202A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Euro-Celtique S.A. Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
DE10108122A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
ES2377729T3 (es) * 2002-02-21 2012-03-30 Valeant International (Barbados) Srl Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
DE10211289A1 (de) * 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Kombination von Polyvinylacetat von wasserunlöslichen, säureunlöslichen oder alkaliunlöslichen Polymeren zur Hestellung von Filmüberzügen mit sehr kontrollierter Freisetzung und hoher Stabilität
CN100577164C (zh) * 2002-04-09 2010-01-06 弗拉梅技术公司 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂
WO2003084518A2 (fr) * 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2489295A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Cilag Ag Spherical pellet containing a water-soluble active ingredient
SE0202353D0 (sv) * 2002-08-01 2002-08-01 Astrazeneca Ab New film coating
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
BRPI0409133B8 (pt) 2003-04-08 2021-05-25 Progenics Pharm Inc preparações farmacêuticas estavéis compreendendo metilnaltrexona
US20040265373A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
CN1812793A (zh) * 2003-06-27 2006-08-02 大塚制药株式会社 药物持续释放颗粒及其制备方法
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
RU2008104638A (ru) 2005-07-07 2009-08-20 Фарнэм Компаниз, Инк. (Us) Фармацевтические композиции хорошо растворимых в воде лекарственных средств, обеспечивающих их замедленное высвобождение
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
PT1931315E (pt) * 2005-08-24 2014-01-03 Endo Pharmaceuticals Inc Formulações de libertação sustentada de nalbufina
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US8795723B2 (en) 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US20070104788A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Seamus Mulligan Once-daily administration of central nervous system drugs
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
WO2007078895A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release formulations of tramadol and uses thereof
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
CA2682125C (en) 2007-03-29 2015-06-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
CA2713568C (en) 2008-02-06 2016-09-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
JP4864024B2 (ja) * 2008-02-15 2012-01-25 エスエス製薬株式会社 時限放出製剤
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
EP2262367A4 (en) * 2008-03-08 2011-04-20 Theraquest Biosciences Inc PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE
TWI524904B (zh) 2008-05-09 2016-03-11 歌林達股份有限公司 製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法，及製備固體劑型，尤指錠劑之前驅物之方法
EP2306829B1 (en) * 2008-07-01 2017-01-04 University of Chicago Particles containing a peripheral opioid receptor antagonist
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2381937A2 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
NZ596668A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
CA2804147A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
PE20141650A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
ES2698611T3 (es) 2012-07-12 2019-02-05 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas disuasorias del abuso y de liberación prolongada
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103877057A (zh) * 2014-03-25 2014-06-25 王媛媛 一种盐酸美沙酮缓释片
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
MA40990A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulations de matrice pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3703724A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 NatureCeuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3206725A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-02 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika
FR2576213B1 (fr) * 1985-01-21 1989-02-24 Cortial Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee
JP3079531B2 (ja) * 1988-12-27 2000-08-21 ポーラ化成工業株式会社 水中油型多相エマルション及びその製造法
NO900427L (no) * 1989-01-31 1990-08-01 Int Pharma Agentur Erosjonsregulert frigjoeringssystem for aktive stoffer og en fremgangsmaate for deres fremstilling.
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5609884A (en) * 1992-08-31 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
PT811386E (pt) * 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Metodo de seleccao de um sal para a preparacao de um complexo de inclusao
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
ATE197900T1 (de) * 1996-08-15 2000-12-15 Losan Pharma Gmbh Gut schluckbare orale arzneiform
DE69834195T2 (de) * 1997-07-02 2007-03-29 Euro-Celtique S.A. Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
US20010055613A1 (en) * 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
DE19901692C2 (de) * 1999-01-18 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew.% eines pharmazeutischen Wirkstoffes
DE19901686A1 (de) * 1999-01-18 2000-07-20 Gruenenthal Gmbh Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
PT1207866E (pt) * 1999-08-31 2005-02-28 Gruenenthal Gmbh Forma de administracao retardada contendo sacarinato de tramadol

Also Published As

Publication number Publication date
ATE279186T1 (de) 2004-10-15
CA2391832C (en) 2010-08-10
US7572463B2 (en) 2009-08-11
IL148411A0 (en) 2002-09-12
SK2372002A3 (en) 2002-08-06
BR0013825A (pt) 2002-07-23
JP2003508430A (ja) 2003-03-04
IL148422A0 (en) 2002-09-12
PL354362A1 (en) 2004-01-12
PT1207866E (pt) 2005-02-28
BR0013826A (pt) 2002-07-30
US20020176888A1 (en) 2002-11-28
HUP0203204A2 (hu) 2003-01-28
CA2388560A1 (en) 2001-03-08
NO20020939L (no) 2002-04-22
WO2001015683A1 (de) 2001-03-08
HUP0203623A2 (hu) 2003-02-28
EP1207866A1 (de) 2002-05-29
MXPA02002189A (es) 2002-09-30
CN1202815C (zh) 2005-05-25
AU782943B2 (en) 2005-09-08
CA2391832A1 (en) 2001-03-08
MXPA02002193A (es) 2002-09-30
WO2001015667A1 (de) 2001-03-08
CN1384740A (zh) 2002-12-11
AU6279800A (en) 2001-03-26
NO20020939D0 (no) 2002-02-26
EP1207866B1 (de) 2004-10-13
US6576260B2 (en) 2003-06-10
UY26318A1 (es) 2000-10-31
AU781058B2 (en) 2005-05-05
NZ517559A (en) 2004-08-27
JP2003511351A (ja) 2003-03-25
CZ2002673A3 (cs) 2002-06-12
HUP0203204A3 (en) 2004-06-28
HK1047230A1 (en) 2003-02-14
NZ517683A (en) 2003-08-29
CZ2002671A3 (cs) 2002-06-12
AU7511600A (en) 2001-03-26
NO20020975D0 (no) 2002-02-27
PL354264A1 (en) 2003-12-29
CN1384735A (zh) 2002-12-11
EP1207858A1 (de) 2002-05-29
HK1047230B (zh) 2005-05-13
US20030035835A1 (en) 2003-02-20
UY26321A1 (es) 2000-10-31
ES2226886T3 (es) 2005-04-01
NO20020975L (no) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2762002A3 (en) Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
US7906141B2 (en) Sustained-release, oral pharmaceutical forms of formulation
US6077533A (en) Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) Powder-layered morphine sulfate formulations
US5529790A (en) Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation
US6270805B1 (en) Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US7611730B2 (en) Tramadol-based medicament
SK287574B6 (sk) Farmaceutická soľ farmaceuticky účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jeho použitie
SK143794A3 (en) Preparation with gradual release containing a salt of morphine and method of its production
SK3722001A3 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола