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JP2003511351A - 経口投薬形 - Google Patents

経口投薬形

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JP2003511351A
JP2003511351A JP2001519881A JP2001519881A JP2003511351A JP 2003511351 A JP2003511351 A JP 2003511351A JP 2001519881 A JP2001519881 A JP 2001519881A JP 2001519881 A JP2001519881 A JP 2001519881A JP 2003511351 A JP2003511351 A JP 2003511351A
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JP
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drug
dosage form
oral dosage
active substance
salt
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バルトホロメウス・ヨハネス
ツィーグレル・イリス
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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Priority claimed from DE19940944A external-priority patent/DE19940944B4/de
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Abstract

(57)【要約】 本発明は有効物質の放出全体が調節された経口投薬形であって、同一の有効物質が少なくとも２種の異なる塩の形で存在し、この塩が固形の凝集状態で投薬形中に存在し、そしてこの有効物質の種々のインビトロ放出を示すことを特徴とする、上記経口投薬形に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、有効物質の放出全体が調節された経口投薬形であって、同一の有効
物質が少なくとも２種の異なる塩の形で存在し、この塩が固形の凝集状態で投薬
形中に存在し、そしてこの有効物質の種々のインビトロ放出を示すことを特徴と
する、上記経口投薬形に関する。
【０００２】 調合物（これからこれらの有効物質を調節して放出する）の形での有効物質の
投与は多くの治療に有利である。したがって比較的に短い半減期を有する有効物
質を調節して放出することによって生体内でのその有効性は延長される。その上
それによって均一な血中濃度を調整することができ、同時に場合により所望のさ
れない付随症状は減少され、薬用量処方の遵守規定は改善される。
【０００３】 経口投薬形からの有効物質の調節された放出は、比較的経費のかかる製剤化法
、たとえば徐放性フィルムコーティングで有効物質含有経口投薬形を被覆するこ
とによって又は徐放性マトリックス中に埋包することによってしか一般に達成で
きない。全放出プロフィールの調節のために有効物質のアリコートの異なる放出
が望まれる場合、同一の有効物質又は同一の有効物質塩を異なる製剤に別々に加
工処理し、ついでこれをたとえば徐放性形及び非徐放性形として一緒にして共通
の投薬形とする。
【０００４】 したがって本発明の課題は、投薬形からの有効物質の全放出プロフィールを調
節するために経費のかかる、別個の製剤化工程を必要することなく、有効物質が
調節されて放出される、有効物質の経口投薬形を提供することにある。
【０００５】 本発明によれば、この課題は有効物質の放出全体が調節された経口投薬形を調
製することによって解決される。この際、同一の有効物質は少なくとも２種の異
なる塩の形で存在し、その塩が固形の凝集状態で投薬形中に存在し、この有効物
質の種々のインビトロ放出を示す。
【０００６】 本発明の好ましい実施態様において、投薬形の有効物質の種々の塩すべてがそ
れぞれ相互に異なる水溶解度を示し、通例この溶解度が有効物質の種々の溶解速
度を生じる。
【０００７】 本発明の投薬形で使用される種々の有効物質塩すべての水溶解度はそれぞれ少
なくともファクター２だけ相互に異なるのが好ましい。
【０００８】 それぞれの有効物質に対する全放出プロフィールは本発明の経口投薬形の場合
共通の投薬形中での有効物質塩の選択及びその量割合によって所望の形で調整す
ることができる。これは有効物質に対する血漿中濃度の治療に適した調整、たと
えば比較的長い時間にわたる可能かぎり一定の血漿中濃度の調整、有効物質の遅
延された血漿中の濃度速度での脈動放出又は生体中での２４時間リズムに関係し
て有効物質の血漿中濃度の調整を可能にする。
【０００９】 本発明の範囲における有効物質は人体又は動物生体において生物学的、生化学
的、化学的、物理的又は生理学的過程又は構造に影響を及ぼし、２５℃で固形の
塩を酸又は塩基との反応によって形成することができるすべての物質である。
【００１０】 この有効物質塩を形成するはその他の有効物質と対応する酸−又は塩基官能基
との反応によっても行うことができる。
【００１１】 塩を形成する有効物質を、塩を形成する医薬有効物質、ビタミン、栄養物質、
鉱物又は診断剤よりなる群から、特に好ましくは塩を形成する医薬有効物質より
なる群から選ぶのが好ましい。
【００１２】 有効物質が塩を形成する医薬有効物質である場合、これらは塩を形成する鎮痛
薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、解毒薬、抗アレ
ルギー薬、鎮咳薬、抗生薬、抗嘔吐薬、抗感染薬、抗ヒスタミン薬、抗筋緊張亢
進薬、抗高血圧薬、抗筋緊張低下薬、抗凝固薬、抗リウマチ薬、解熱薬、抗不安
薬、痩せ薬、アシドーシス治療薬、抗めまい薬、抗出血薬、線溶阻害薬、止血薬
、抗低血糖症薬、抗筋緊張低下薬、抗真菌薬、消炎薬、去痰薬、抗動脈硬化薬、
ベータレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン- アンギオテンシ
ンシステムの阻害薬、気管支薬、利胆薬、胆管治療薬、コリン作用薬、コルチコ
イド（内服) 、血行促進薬、禁断薬、抗老人化薬、痛風薬、抗インフルエンザ薬
、冷えによる疾患に対する薬、婦人科用薬、肝臓薬、催眠薬、下垂体ホルモン、
視床下部ホルモン、調節性ペプチドまたはその阻害剤、免疫調節薬、強心薬、蘇
生薬、低酸素血症薬、抗貧血薬、抗痴呆薬（ヌートロピカ) 、食欲牽引薬、心臓
の冠状動静脈の血行向上薬、軟・緩下剤、化学治療薬、利尿薬、酵素、静真菌薬
、ホルモン、脂質低下薬、神経治療薬、胃腸薬、片頭痛薬、鉱物性物質調合剤、
筋弛緩薬、抗神経障害調合薬、向神経薬、神経弛緩薬、骨粗しょう症薬、カルシ
ウム代謝調節薬、抗振せん麻痺薬、錐体外路障害に対する薬、精神薬、強壮薬、
トニック、甲状腺治療薬、性ホルモンまたはその阻害薬、鎮痙薬、血小板凝集阻
害剤、抗結核薬、泌尿器薬、静脈治療薬、抗腫瘍薬または保護薬、筋弛緩薬、精
神薬、鎮静薬、鎮痙薬、血管拡張薬、静ウィルス薬または細胞増殖抑制薬の群か
ら選ぶことができる。塩を形成する医薬有効物質は鎮痛薬、抗感染薬または神経
弛緩薬の群から選ばれるのが特に好ましい。
【００１３】 塩を形成する性鎮痛剤として好ましくは塩を形成する性オピオイド、オピオイ
ド効果を有する化合物又は非ステロイド性鎮痛剤を使用することができる。
【００１４】 好ましくは塩を形成するオピオイド又はオピオイド性効果を有する化合物とし
て、ブリフェンタニル(Brifentanil) 、カルフェンタニル(Carfentanil) 、フェ
ンタチエニル(Fentatienil) 、ロフェンタニル(Lofentanil)、オクフェンタニル
(Ocfentanil)、テレフェンタニル(Trefentanil) 、コデイン、デキストロプロポ
キシフェン(Dextropropoxyphen) 、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート(Dip
henoxylat)、メプタジノール(Meptazinol)、ナルブフィン(Nalbuphin) 、ペチジ
ン[ メペリジン(Meperidin)]、チリジン、トラマドール、ビミノール(Viminol)
、ブトルファノール(Butorphanol) 、デキストロモルアミド(Dextromoramid) 、
デゾシン、ジアセチルモルフィン[ ヘロイン] 、ヒドロコドン、ヒドロモルホン
(Hydromorphon)、ケトベミドン(Ketobemidon) 、レボメタドン(Levomethadon)、
レボメタジル(Levomethadyl)、レボファノール(Levophanol)、モルフィン、ナロ
ルフィン(Nalorphin) 、オキシコドン、ペンタゾシン、ピリトラミド(Piritrami
d)、アルフェンタニル、ブプレノルフィン(Buprenorphin)、エトルフィン(Etorp
hin)、フェンタニール(Fentanyl)、レミフェンタニルまたはサフェンタニルが存
在することができる。好ましくはトラマドールまたはモルフィンを使用すること
ができる。
【００１５】 塩を形成する性神経弛緩薬として好ましくはプロメタジンを使用することがで
きる。
【００１６】 有効物質塩として本発明の経口医薬投薬形中に生理学的に許容し得る有効物質
塩が存在することができる。使用される有効物質の塩成分として別の有効物質を
使用することもできる。
【００１７】 これらの塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩
、テオクラート(Teoclat) 、エンボナート(Embonat) 、蟻酸塩、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ジクロフェナカ
ート(Diclofenacat)、ナプロキセナート(Naproxenat)、サリチル酸塩、アセチル
サリチル酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタール酸
塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メシラート(Mesylat) 、サ
ッカリナート、シクラマートまたはアセスルファマートの群から、好ましくは塩
化物、硫酸塩、サッカリナート、テオクラート、エンボナート、ジクロフェナカ
ート、ナプロキセナートまたはサリチル酸塩の群から選ばれるのが好ましい。
【００１８】 好ましくは本発明の経口投薬形中に同一の有効物質の塩としてトラマドール塩
酸塩、トラマドールサッカリナート及びトラマドールジクロフェナケート又はモ
ルフィン塩酸塩、モルフィンサッカリナート及びモルフィン硫酸塩を一緒に存在
させることができる。特に好ましくは本発明の経口投薬形中に同一の有効物質の
塩としてトラマドール塩酸塩及びトラマドールサッカリナート又はトラマドール
塩酸塩及びトラマドールジクロフェナケートを一緒に存在させることができる。
【００１９】 同様に、有効物質塩として有効物質のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩、鉄塩又はアルミニウム塩、特に好ましくは有効物質のアルカリ
金属塩、更に特に好ましくは有効物質のナトリウム塩又はカリウム塩が存在する
のが好ましい。
【００２０】 本発明の経口投薬形からの調節された有効物質の全放出を、有効物質塩の少な
くとも１種、好ましくは数種ないしすべての有効物質塩が徐放形で投薬形中に存
在することによっても更に変化させることができる。同様に、好ましくは経口投
薬形は、すべての有効物質塩を本発明の投薬形と共通に成形した場合に徐放する
こともできる。
【００２１】 本発明の好ましい実施態様において、徐放は徐放性コーティングによって及び
（又は）徐放性マトリックス中に埋包することによって行われる。
【００２２】 徐放性コーティングは、場合により通常の可塑剤又は天然、半合成又は合成ロ
ウ又は脂肪又は脂肪アルコール又は上記成分少なくとも２個からなる混合物との
組み合わせて、水不溶性の、場合により変性された天然又は合成ポリマーを主体
とするのが好ましい。
【００２３】 水不溶性ポリマーとして、徐放性コーティングの製造のために好ましくはポリ
（メタ）アクリレート、好ましくはポリ（C 1-4 )-アルキル（メタ）アクリレー
ト、ポリ（C 1-4 )-ジアルキルアミノ- （C 1-4 )-アルキル（メタ）アクリレー
ト及びまたはそれらのコポリマー、特に２：１のモノマーモル比を有するエチル
アクリレート／メチルメタクリレート- コポリマー[Eudragit(ユードラギット)
NE30D (R) ] 、１：２：０．１のモノマーモル比を有するエチルアクリレート／
メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライ
ド- コポリマー（Eudragit RS (R) ) 、１：２：０．２のモノマーモル比を有す
るエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチル
メタクリレートクロライド- コポリマー（Eudragit RL (R) ) 、あるいは上記の
ポリマーのうちの少なくとも２種を含有する混合物をコーティング材料として使
用する。これらのコーティング材料は３０重量％水性ラテックス分散液として、
すなわちEudragitRS30D (R) 、Eudragit NE30D(R) 又はEudragit RL30D(R) とし
て市場で入手され、そのままでも、コーティング材料としても使用されるのが好
ましい。
【００２４】 同様に、本発明の投薬形の徐放性コーティングの製造用水不溶性ポリマーとし
てポリ酢酸ビニルを場合によりその他の助剤と組み合わせて使用することができ
る。これらは２７重量％ポリ酢酸ビニル、２．５重量％ポビドン及び０．３重量
％ラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性分散液（Kollicoat SR 30 D (R) ) と
して市場で入手することができる。
【００２５】 その他の好ましい実施態様において、本発明の投薬形の徐放性コーティングは
水不溶性セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、たとえばエチルセ
ルロース、又はセルロースエステル、たとえばセルロースアセテートを主体とす
ることもできる。エチルセルロースからのコーティングは水性擬似ラテックス分
散液から塗布するのが好ましい。水性エチルセルロース−擬似ラテックス分散液
は３０重量％分散液（Ａｑｕｑｃｏａｔ(R) ）として又は２５重量％分散液（Ｓ
ｕｒｅｌｅａｓｅ(R) ）として市販されている。
【００２６】 天然、半合成又は合成ロウ、脂肪又は脂肪アルコールとして、徐放性コーティ
ングは好ましくはガルナウバロウ、ミツロウ、グリセリンモノステアラート、グ
リセリンモノベヘナート（ＣｏｍｐｉｔｏｌＡＴ０８８８(R) ）、グリセリント
リパルミトステアラート（ＰｒｅｃｉｒｏｌＡＴ０５(R) ）、微晶質ロウ、セチ
ルアルコール、セチルステアリルアルコール又はこれらの成分の少なくとも２種
からなる混合物を主体とすることができる。
【００２７】 徐放性コーティングが水不溶性の、場合により変性された天然及び（又は）合
成ポリマーを主体とする場合にかぎり、コーティング分散液又は溶液は対応する
ポリマーと共に通常の、当業者に周知の生理学的に許容し得る可塑剤を、必要な
最低フィルム温度を下げさせるために又はフィルム性質を変えるために有するこ
とができる。
【００２８】 適当な可塑剤はたとえばＣ6 −Ｃ20の脂肪族又は芳香族ジカルボン酸及びＣ1 −Ｃ8 の脂肪族アルコール、たとえばフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セ
バシン酸ジブチル又はセバシン酸ジエチルからなる親油性ジエステル、クエン酸
の親水性又は親油性エステル、たとえばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチ
ル、アセチルクエン酸トリブチル又はアセチルクエン酸トリエチル；ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、グリセリンのエステル、たとえばトリア
セチン(Triacetin) 、Ｍｙｖａｃｅｔ(R) （アセチル化されたモノ−及びジグリ
セリド、Ｃ23Ｈ44Ｏ5 〜Ｃ25Ｈ47Ｏ7 ）、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ (R) ）、オレイン酸又は上記可塑剤少なくとも２種からなる混合物である。Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔＲＳ(R) 及び場合によりＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ(R) の水性分散液に
関してクエン酸トリエチルを可塑剤として使用するのが好ましい。
【００２９】 徐放性コーティングは可塑剤を使用されるポリマーに対して５〜５０重量％、
特に好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１０〜３０重量％の量でを含
有するのが好ましい。個々の場合、たとえばセルロースアセテートに対して可塑
剤の比較的多い量、好ましくは１１０重量％まで使用することができる。
【００３０】 更に徐放性コーティングは通常の当業者に周知の助剤、たとえば滑剤、好まし
くはタルク又はグリセリンモノステアラート、着色顔料、好ましくは酸化鉄又は
二酸化チタン、界面活性剤、たとえばトゥイーン８０(R) 又はフィルム性質の調
節助剤、たとえば水溶性細孔形成剤(Porenbildner)、たとえばラクトース、ポリ
エチレングリコール１０００（ＰＥＧ１０００）又はサッカロースを有すること
ができる。
【００３１】 本発明の経口投薬形は少なくとも１種の有効物質、好ましくは数種ないしすべ
ての有効物質塩を徐放性マトリックスの形で好ましくは均一に分散されて含有す
ることもできる。マトリックス材料として、好ましくは当業者に周知である生理
学的に許容し得る、親水性材料を使用することができる。徐放性マトリックスは
セルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂、特に好ま
しくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及
び（又は）それらの塩、アミド又はエステルを主体とするのがとくに好ましい。
【００３２】 同様にマトリックス材料として、好ましくは当業者に周知である生理学的に許
容し得る、疎水性材料を使用することができる。マトリックスは疎水性ポリマー
、ロウ、脂肪、長鎖の脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテ
ルあるいはこれらの混合物も好ましい。疎水性材料としてＣ12〜Ｃ30を有する脂
肪酸の及び（又は）Ｃ12〜Ｃ30を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリ
ド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を主体とするのが特に好ましい。
【００３３】 上記親水性及び疎水性材料の混合物を徐放性マトリックス材料として使用する
こともできる。
【００３４】 本発明の経口投薬形が有効物質塩を含有する場合、その酸成分は人体又は動物
生体の胃中で産生される塩酸よりも弱く、好ましくは耐胃液性である保護コーテ
ィングを有しなければならない。この保護コーティングによって、有効物質を本
発明の経口投薬形中に存在する有効物質塩から多少なりとも遅延させるか又は主
に胃中に放出させないことが達成される。耐胃液性コーティングは、本発明の経
口投薬形が胃域を溶解せずに通過し、有効物質が腸域で初めて放出することを生
じさせる。耐胃液性コーティングはｐＨ値５〜７．５で溶解するのが好ましい。
所望の放出プロフィールは、有効物質放出の測定のための周知の測定方法を用い
る簡単なインビトロ予備試験で当業者によって検査され、それに応じて調整する
ことができる。
【００３５】 耐胃液性コーティングは、好ましくは１：１のモノマーモル比を有するメタク
リル酸／メチルメタクリレート- コポリマー[Eudragit(ユードラギット) L (R) ] 、１：２のモノマーモル比を有するメタクリル酸／メチルメタクリレート- コ
ポリマー(Eudragit S (R) ) 、１：１のモノマーモル比を有するメタクリル酸／
エチルアクリレート- コポリマー(Eudragit L30-D55 (R) ) 、７：３：１のモノ
マーモル比を有するメタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタクリレート
(Eudragit FS(R) ) 、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トスクシネート、セルロースアセテートフタレート、またはこれらの成分のうち
の少なくとも２種からなる混合物を主体とするのが好ましい。これらの２種の成
分は上記水不溶性ポリ（メタ）アクリレートと組み合わせて、好ましくはEudrag
it NE 30D (R) 及び／またはEudragit RL (R) 及び／またはEudragit RS (R) と
組み合わせて使用することができる。
【００３６】 コーティング分散液又は溶液を耐胃液性コーティングから塗布する場合、対応
するポリマーと共に上記可塑剤を使用することができる。更に上記徐放性コーテ
ィング材料をまた胃酸に対する保護コーティングとして当業者に周知の種々の厚
さで使用することができる。
【００３７】 本発明の経口投薬形の徐放性及び（又は）保護コーティングは、通常の、それ
ぞれのコーティングに適当な当業者に周知の方法、たとえば溶液、分散液又は懸
濁液の噴霧塗布法によって、溶融処理法によって又は粉末塗布法によって塗布す
ることができる。溶液、分散液又は懸濁液を水性又は有機溶液又は懸濁液の形で
使用することができる。その際水性分散液を使用するのが好ましい。有機溶剤と
してアルコール、たとえばエタノール又はイソプロパノール、ケトン、たとえば
アセトン、エステル、たとえば酢酸エチル、塩素化炭化水素、たとえばジクロロ
メタンを使用することができる。この場合アルコール及びケトンを使用するのが
好ましい。上記溶剤の少なくとも２種からなる混合物も使用することもができる
。
【００３８】 この処理は、従来の技術、たとえばH. Sucker, Pharmaceutische Technologie
, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ニューヨーク、１９９１、第３４７頁以下
参照から周知である。この文献をここに参考資料として引用し、上記処理はこれ
によって開示されたものとみなすことができる。
【００３９】 本発明の好ましい実施態様において、本発明の経口投薬形は錠剤、咀嚼錠剤、
チューインガム、糖衣丸又は粉末の形で、好ましくはカプセルに詰めて、特に好
ましくは錠剤の形で存在する。
【００４０】 本発明のもう一つの実施態様において、本発明の経口投薬形は多様の形態で、
好ましくはマイクロ錠剤、マイクロカプセル、顆粒、有効物質結晶又はペレット
、特に好ましくはマイクロ錠剤、顆粒又はペレットの形で、場合によりカプセル
中に詰められて又は錠剤に圧縮されて存在する。
【００４１】 本発明の投薬形が顆粒又はペレットの形で存在する場合、これらは好ましく
は０．１〜３ｍｍの範囲、特に好ましくは０．５〜２ｍｍの範囲の大きさを有す
ることができる。
【００４２】 本発明の投薬形がマイクロ錠剤の形で存在する場合、これらは好ましくは０．
５〜５ｍｍの範囲、特に好ましくは１〜３ｍｍ、更に好ましくは１〜２ｍｍの直
径を有することができる。
【００４３】 本発明の投薬形が有効物質結晶、微細小粒子、マイクロペレット又はマイクロ
カプセルの形で存在する場合、これらは好ましくは１０μｍ〜１ｍｍ、特に好ま
しくは１５μｍ〜０．５ｍｍ、更に好ましくは３０μｍ〜２００μｍの直径を有
することができる。
【００４４】 本発明の投薬形は更に実施態様に応じてその他の成分として通常の、当業者に
周知の助剤を含有することができる。
【００４５】 本発明の投薬形が錠剤又はマイクロ錠剤の形で存在する場合、これはその他の
助剤として、好ましくは微晶質セルロース、セルロースエーテル、ラクトース、
デンプン及びデンプン誘導体、糖アルコール、リン酸水素カルシウム及び通常の
、当業者に周知の結合剤、流動調節剤、滑剤及び場合により崩壊剤を含有するこ
とができる。
【００４６】 本発明の投薬形がペレット、顆粒又はマイクロペレットの形で存在する場合、
これはその他の助剤として、好ましくは微晶質セルロース、セルロースエーテル
、ラクトース、デンプン及びデンプン誘導体、糖アルコール、リン酸水素カルシ
ウム、脂肪アルコール、グリセリンのエステル又は脂肪酸エステルを含有するこ
とができる。
【００４７】 本発明の経口投薬形がマイクロカプセル又は微細粒子の形で存在する場合、こ
れらはその製造に使用された方法の種類に応じて通常、当業者に周知の助剤を含
有することができる。
【００４８】 本発明の経口投薬形を製造するために、有効物質及び場合によりその他の有効
物質を好ましくは高回転ミキサー中で又は回転流動床(Rotowirbelschicht) 中で
好ましくは均一に混合する。ついで成形を種々の、当業者に周知の方法にしたが
って行い、場合により上記コーティング材料からの好ましくは耐胃液性保護コー
ティングの塗布を上記方法にしたがって行う。
【００４９】 本発明の経口投薬形が錠剤の形で存在する場合、種々の固形有効物質塩を均質
に混合し、湿式−、乾式−又は溶融顆粒化によって顆粒に加工し、圧縮して錠剤
となすか又は場合によりその他の助剤を用いて有効物質塩の直接打錠化によって
製造するのが好ましい。更に錠剤を好ましくは場合によりコーティングされたペ
レットの圧縮によって有効物質結晶、微粒子又はマイクロカプセルを製造するこ
とができる。
【００５０】 ペレットの形での本発明の経口投薬形は、好ましくは高回転ミキサー中で又は
回転流動床中で有効物質の混合、押出及び球形化によって、合成ペレット化(Auf
baupelletisierung)によって又は直接ペレット化(Direktpelletisierung)によっ
て製造することができる。湿性塊の押出及びついで球形化によるペレットの製造
が特に好ましい。マイクロカプセルの製造は通常のマイクロカプセル化処理、た
とえば噴霧乾燥、噴霧凝固又はコアセルベーションにしたがって行われる。
【００５１】 本発明の経口投薬形が多様な形で存在する場合、徐放性コーティングを次のよ
うに塗布するのが好ましい。すなわち有効物質の塩を含有する多様な形をそれぞ
れのポリマー及び場合によりその他の助剤と水性及び（又は）有機媒体、好まし
くは水性媒体からこの形を製造した後に流動床法を用いて塗布し、コーティング
を好ましくは同時に通常の温度で流動床中で乾燥させ、ついでコーティングする
ことなくアニールする（tempern)。ポリ（メタ）アクリレートコーティングに対
するコーティングの乾燥は３０〜５０℃の範囲、特に好ましくは３５〜４５℃の
範囲の供給温度で行われるのが好ましい。
【００５２】 セルロースベース、たとえばエチルセルロース又はセルロースアセタートを主
体とするコーティングに関して、乾燥は５０〜８０℃の範囲、特に好ましくは５
５〜６５℃の範囲の温度で行われる。
【００５３】 ロウコーティングを流動床で溶融コーティングによって塗布し、コーティング
後それぞれの溶融範囲以下の温度で冷却して完全な固化を生じる。ロウコーティ
ングの塗布は有機溶剤中のロウ溶液をスプレーしても行うことができる。
【００５４】 患者に投与すべき有効物質の量は、使用される有効物質の種類、患者の体重、
症状及び場合により苦痛又は疾病の重さによって変化する。
【００５５】 有効物質の投与すべき量及び有効物質の塩からのその全放出量は、本発明の経
口投薬形の投与が１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要がないよ
うに調整されねばならない。
【００５６】 本発明の経口投薬形は、有効物質に対する費用のかかる、別々の成形工程を要
求することなく、有効物質を目的とする全放出プロフィールにしたがって、たと
えば脈動的に又は多段階的に一定の時間の間に調節されて放出することができる
ことを利点とする。
【００５７】 これは本発明の経口投薬形の製造のための時間及びそれと同時にまた費用を減
少させることを可能にする。
【００５８】 有効物質の溶解度を次ぎのように測定する： それぞれの有効物質から２５℃でイオン不含水に以下のような量で添加する（た
とえばトラマドールサッカリナートに関してイオン不含水１０ｍｌあたり約１ｇ
）。それはこの温度で飽和溶液が生じ、この溶液は２０時間後でもまだ２５℃で
飽和状態で攪拌される。それぞれ有効物質塩のこれに必要な量を場合により予備
実験によって検出することができる。
【００５９】 不可溶性有効物質塩の沈殿後、澄明な上澄みをピペットで取り、１分間あたり
少なくとも３０００回転で５分間遠心分離する。 得られた澄明な上澄みの一部をＨＰＬＣ試料ビンに移し、有効物質塩の濃度を対
応するスタンダードに対して測定する。
【００６０】 本発明の経口投薬形の放出プロフィールはつぎのように測定される： 本発明の投薬形を３７±０．５℃の放出媒体の温度で、１分あたりの回転速度
５０回転で欧州薬局方による回転バスケット装置で２時間酵素不含の合成胃液６
００ｍｌ（ｐＨ１．２）中で試験する。ついで投薬形を更に８時間酵素不含の合
成腸液９００ｍｌ（ｐＨ７．２）中でテストする。それぞれの時点で放出する有
効物質の量をＨＰＬＣによって測定する。生じる値及び曲線はそれぞれ３つのプ
ローブからの平均値である。
【００６１】 次に、本発明を例によって説明する。この説明は単に例示するのであって、本
発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００６２】 例１： ペレットの製造： トラマドール塩酸塩５０ｇ、［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメ
チルアミノメチル−シクロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’
−ジクロロアニリノ）−フェニルアセテート］（トラマドールジクロフェナク）
２８０ｇ及び微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１(R) 、ＦＭＣ）３３
０ｇをケンウッド シェフ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間
均質に混合し、ついで脱塩水の十分な量の水を用いて顆粒化し、押出及び球形化
に適当な顆粒が得られる。湿った顆粒を１．０×２．０ｍｍ押出マトリックスを
有するＮＩＣＡＥ１４０押出機で押出し、湿った押出物をＮＩＣＡ球形機（タイ
プＳ４５０）中で球形化する。ついでペレットを２４時間乾燥棚中で約５０℃の
温度で乾燥する。この際８００〜１２５０μｍの範囲の粒子の大きさでの篩分け
によるペレットの収率は≧９０％である。
【００６３】 コーティングの塗布： このペレット（８００〜１２５０μｍ）５００ｇに、流動床（Huettlin HKC0
5)中でつぎの組成の水性分散液を用いて４０℃の通気温度で重量増加率７．６％
（ペレットの出発重量に対して）コーティングする。
【００６４】 ペレット５００ｇに対する水性分散液： ポリメタクリル酸メチルメタクリレート （30% 水性分散液、Eudragit L30D (R) Roehm ） １００．０ｇ クエン酸トリエチル ６．０ｇ グリセリンモノステアレート(Cutina GMS, Henkel) １．８ｇ 脱塩水 ８２．２ｇ 全体 １９０．０ｇ ［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シクロヘ
キサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−フェ
ニルアセテート］の水溶解度は、上記方法にしたがって製造された上記ペレット
に関して測定して約０．３ｍｇ／ｍｌであり、トラマドール塩酸塩の溶解度は測
定して＞３００ｍｇ／ｍｌである。
【００６５】 コーティングされたペレットそれぞれ７１０ｍｇをＺａｎａｓｉ Ｅ６ ステ
ックカプセルマシーン（Steckkapselmaschine)で大きさ０ＥＬの硬質ゼラチンカ
プセル中に詰める。
【００６６】 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置(Koerbchenappara
tur)で測定し、、次表１及び図１（トラマドール塩酸塩として計算して全投薬量
の１％で）に示す。上記の条件と異なり、コーティングされたペレットを１８時
間酵素不含合成腸液（ｐＨ７．２）中で試験する。
【００６７】 表１： 時間（分） 放出されるトラマドール（ｍｇ） （トラマドール塩酸塩として計算） ０ ０ １２０ ５０ １５０ ７６ ２４０ １０６ ３６０ １２９ ４２０ １３８ ６００ １５７ ７２０ １６８ ８４０ １７９ ９６０ １８８ １０８０ １９５ １２００ １９８ 耐胃液性コーティングされたペレット７１０ｍｇはトラマドール塩酸塩５０ｍ
ｇ及び［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シク
ロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−
フェニルアセテート］２８０ｍｇ（全体でトラマドール塩酸塩２００ｍｇの有効
物質量に相当）を含有する。
【００６８】 例２： ペレットの製造： トラマドール塩酸塩５０ｍｇ、［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジ
メチルアミノメチル−シクロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６
’−ジクロロアニリノ）−フェニルアセテート］２８０ｍｇ、ラクトース一水和
物１２０ｇ、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１(R) 、ＦＭＣ）９０
ｇ及びコロイド微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１(R) 、ＦＭＣ）９
０ｇをケンウッド シェフ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間
均質に混合し、ついで脱塩水の十分な量の水を用いて顆粒化し、その結果として
押出及び球形化に適当な顆粒が得られる。湿った顆粒を１．０×２．０ｍｍ押出
マトリックスを有するＮＩＣＡＥ１４０で押出し、湿った押出物をＮＩＣＡ球形
機タイプＳ４５０中で球形化する。ついでペレットを２４時間乾燥棚中で約５０
℃の温度で乾燥する。この際８００〜１２５０μｍの範囲の粒子の大きさでの篩
分けによるペレットの収率は≧９０％である。
【００６９】 コーティングの塗布 このペレット（８００〜１２５０μｍ）５００ｇに、流動床（Huettlin HKC0
5)中でつぎの組成の水性分散液を用いて６０℃の通気温度で重量増加率２．４％
（ペレットの出発重量に対して）コーティングする。
【００７０】 ペレット５００ｇに対する水性分散液： エチルセルロース (Aquacoat (R) ECD30, FMC) ３４．０ｇ セバシン酸ジブチル ２．０ｇ トゥイーン８０(R) ０．０１ｇ 消泡エマルション (Fluka) ０．０１ｇ 脱塩水 ６４．０ｇ 全体： １００．０２ｇ 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置で測定し、、次表
２及び図２（トラマドール塩酸塩として計算して全投薬量の１％で）に示す。上
記の条件と異なり、コーティングされたペレットを１０時間酵素不含合成腸液（
ｐＨ７．２）中で試験する。
【００７１】 表２： 時間（分） 放出されるトラマドール（ｍｇ） （トラマドール塩酸塩として計算） ０ ０ ３０ ２５ １２０ ２８ ２４０ ５６ ４８０ ７９ ６００ ８５ ７２０ ９８ コーティングされたペレット３２３ｍｇはトラマドール塩酸塩２５ｍｇ及び［
１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ
ン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−フェニル
アセテート］１４０ｍｇ（全体でトラマドール塩酸塩１００ｍｇの有効物質量に
相当）を含有する。
【００７２】 塗布されたエチルセルロースコーティングは有効物質塩の徐放を生じさせない
が、［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−フェニルアセテート］−イオン
が胃酸によってその塩から排除されないことだけを生じせしめる。極めて易水溶
性トラマドール塩酸塩から有効物質トラマドールを極めて迅速に放出し、著しく
難溶性［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シク
ロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−
フェニルアセテート］からトラマドールを１０時間にわたって徐放しながら放出
する。
【００７３】 例３： ペレットの製造： トラマドール塩酸塩２０ｍｇ、［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジ
メチルアミノメチル−シクロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６
’−ジクロロアニリノ）−フェニルアセテート］１８０ｍｇ、ラクトース一水和
物８４ｇ及び微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１(R) 、ＦＭＣ）３３
２ｇをケンウッド シェフ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間
均質に混合し、ついで脱塩水の十分な量の水を用いて顆粒化し、その結果として
押出及び球形化に適当な顆粒が得られる。湿った顆粒を１．０×２．０ｍｍ押出
マトリックスを有するＮＩＣＡＥ１４０で押出し、湿った押出物をＮＩＣＡ球形
機タイプＳ４５０中で球形化する。ついでペレットを２４時間乾燥棚中で約５０
℃の温度で乾燥する。この際８００〜１０００μｍの範囲の粒子の大きさでの篩
分けによるペレットの収率は≧９０％である。
【００７４】 コーティングの塗布 このペレット（８００〜１０００μｍ）５００ｇに、流動床（Huettlin HKC0
5)中でつぎの組成の水性分散液を用いて４０℃の通気温度で重量増加率５．３％
（ペレットの出発重量に対して）コーティングする。
【００７５】 ペレット５００ｇに対する水性分散液： セラック水溶液 (ASL 125, 20% 固形含有量) １２５．０ｇ クエン酸トリエチル １．２５ｇ 脱塩水 ４８．７５ｇ 全体： １７５．０ｇ 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置で測定し、次表３
及び図３（トラマドール塩酸塩として計算して全投薬量の１％で）に示す。上記
の条件と異なり、コーティングされたペレットを１０時間酵素不含合成腸液（ｐ
Ｈ７．２）中で試験する。
【００７６】 表３： 時間（分） 放出されるトラマドール（ｍｇ） （トラマドール塩酸塩として計算） ０ ０ １２０ ０ １３０ １２ １５０ ２５ ２４０ ４０ ３６０ ４８ ４２０ ５１ ６００ ５９ 耐胃液性コーティングされたペレット２１９ｍｇはトラマドール塩酸塩１０ｍ
ｇ及び［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シク
ロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−
フェニルアセテート］９４ｍｇ（全体でトラマドール塩酸塩６０ｍｇの有効物質
量に相当）を含有する。
【００７７】 耐胃液性コーティングは、合成胃液中での試験の間有効物質トラマドールの徐
放が行なわれないようにする。合成腸液中での試験で、有効物質トラマドールを
トラマドール塩酸塩から極めて迅速に放出し、［１ｅ−（ｍ−メトキシフェニル
）−２ｅ−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン−１（ａ）−オール］−［２
−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−フェニルアセテート］から８時間にわた
って徐放しながら放出する。
【００７８】 例４： ペレットの製造： トラマドール塩酸塩３０ｍｇ、トラマドールサッカリナート（水溶解度約２０
ｍｇ／ｍｌ、上記方法によって測定）２５４ｍｇ及び微晶質セルロース（Ａｖｉ
ｃｅｌ ＰＨ１０１(R) 、ＦＭＣ）２８４ｇをケンウッド シェフ（Ｋｅｎｗｏ
ｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間均質に混合し、ついで脱塩水の十分な量
の水を用いて顆粒化し、その結果として押出及び球形化に適当な顆粒が得られる
。湿った顆粒を１．０×２．０ｍｍ押出マトリックスを有するＮＩＣＡＥ１４０
で押出し、湿った押出物をＮＩＣＡ球形機タイプＳ４５０中で球形化する。つい
でペレットを２４時間乾燥棚中で約５０℃の温度で乾燥する。この際８００〜１
２５０μｍの範囲の粒子の大きさでの篩分けによるペレットの収率は≧９０％で
ある。
【００７９】 コーティングの塗布 このペレット（８００〜１２５０μｍ）５００ｇに、流動床（ Huettlin HK
C05 ）中でつぎの組成の水性分散液を用いて４０℃の通気温度で重量増加率１５
％（ペレットの出発重量に対して）コーティングする。
【００８０】 ペレット５００ｇに対する水性分散液： モノマー比１：２：０．１の エチルアクリレート- メチルメタクリレート- トリメチル- アンモニウムメチルメタクリレートクロライドコポリマー （30% 水性分散液、Eudragit RS30D(R) Roehm ） １５６ｇ モノマー比１：２：０．２の エチルアクリレート- メチルメタクリレート- トリメチル- アンモニウムエチルメタクリレートクロライドコポリマー （30% 水性分散液、Eudragit RL30D(R) Roehm ） ４４ｇ クエン酸トリエチル １２ｇ グリセリンモノステアレート ３ｇ 脱塩水 １６０ｇ 全体： ３７５．０ｇ 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置で測定し、、次表
４及び図４（トラマドール塩酸塩として計算して全投薬量の１％で）に示す。
【００８１】 表４： 時間（分） 放出されるトラマドール（ｍｇ） （トラマドール塩酸塩として計算） ０ ０ ３０ ６ ６０ １５ １２０ ３６ １８０ ４７ ２４０ ５８ ３６０ ８１ ４８０ ９５ ６００ ９９ 耐胃液性コーティングされたペレット３２７ｍｇはトラマドール塩酸塩１５ｍ
ｇ及びトラマドールサッカリナート１２７ｍｇ（全体でトラマドール塩酸塩１０
０ｍｇの有効物質量に相当）を含有する。
【００８２】 例５： ペレットの製造： トラマドール塩酸塩５０ｍｇ、トラマドールサッカリナート５２６ｍｇ及び微
晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１(R) 、ＦＭＣ）３８４ｇをケンウッ
ド シェフ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間均質に混合し、
ついで脱塩水の十分な量の水を用いて顆粒化し、その結果として押出及び球形化
に適当な顆粒が得られる。湿った顆粒を１．０×２．０ｍｍ押出マトリックスを
有するＮＩＣＡＥ１４０で押出し、湿った押出物をＮＩＣＡ球形機タイプＳ４５
０中で球形化する。ついでペレットを２４時間乾燥棚中で約５０℃の温度で乾燥
する。この際８００〜１２５０μｍの範囲の粒子の大きさでの篩分けによるペレ
ットの収率は≧９０％である。
【００８３】 コーティングの塗布 このペレット（８００〜１２５０μｍ）５００ｇに、流動床 Huettlin HKC0
5 中でつぎの組成の水性分散液を用いて４０℃の通気温度で重量増加率１４．４
％（ペレットの出発重量に対して）コーティングする。
【００８４】 ペレット５００ｇに対する水性分散液： モノマー比１：２：０．１の エチルアクリレート- メチルメタクリレート- トリメチル- アンモニウムメチルメタクリレートクロライドコポリマー （30% 水性分散液、Eudragit RS30D(R) Roehm ） １７７．０ｇ ポリエチレングリコール６０００（BASF) ５．３ｇ クエン酸トリエチル １０．６ｇ グリセリンモノステアレート ３．０ｇ 脱塩水 ６４．１ｇ 全体： ３７５．０ｇ 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置で測定し次表５及
び図５（トラマドール塩酸塩として計算して全投薬量の１％で）に示す。
【００８５】 表５： 時間（分） 放出されるトラマドール（ｍｇ） （トラマドール塩酸塩として計算） ０ ０ ３０ １８ ６０ ３９ １２０ ５４ ２４０ ７２ ３６０ ８５ ４８０ ９８ ６００ １１２ ７２０ １２６ ８４０ １４０ ９６０ １５５ １０８０ １６８ １２００ １８２ コーティングされたペレット５４９ｍｇはトラマドール塩酸塩２５ｍｇ及びト
ラマドールサッカリナート２６３ｍｇ（全体でトラマドール塩酸塩２００ｍｇの
有効物質量に相当）を含有する。
【００８６】 例６： 錠剤の製造： 塩化プロメタジン１５ｇ、プロメタジンテオクレート３９ｇ、微晶質セルロー
ス１２０ｇ、メチルヒドロキシプロピルセルロース（５０ｍＰａ・ｓ、メトロー
ス６０ＳＨ）７５ｇ、高分散性二酸化けい素２．５ｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム２．５ｇを１０分間、重力ミキサー(Bohle, LM40) 中で均質に混合する。こ
の混合物を打錠機を備えたＫｏｒｓｃｈＥＫ０偏心プレスで圧縮して、直径９ｍ
ｍの丸い、アーチ形錠剤となす。
【００８７】 放出プロフィールを、上記方法にしたがってバスケット装置(Koerbchenappara
tur)で測定する。上記の条件と異なり、コーティングされたペレットを欧州薬局
方のブレード攪拌装置中で試験する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、耐胃液性コーティングされたペレットを１８時間酵素不含合成腸液（
ｐＨ７．２）中での放出プロフィールを示す。
【図２】 図２は、耐胃液性コーティングされたペレットを１０時間酵素不含合成腸液（
ｐＨ７．２）中での放出プロフィールを示す。
【図３】 図３は、耐胃液性コーティングされたペレットを１０時間酵素不含合成腸液（
ｐＨ７．２）中での放出プロフィールを示す。
【図４】 図４は、耐胃液性コーティングされたペレットの放出プロフィールを示す。
【図５】 図５は、耐胃液性コーティングされたペレットの放出プロフィールを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月２２日（２００１．１０．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/135 Ａ６１Ｋ 31/135 47/12 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (31)優先権主張番号 １００ ２３ ６９９．５ (32)優先日 平成12年５月16日(2000．5．16) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA38 AA43 AA44 AA49 AA53 AA61 AA69 BB01 CC01 CC03 CC09 CC21 CC26 CC29 CC31 CC44 DD46 EE06 EE09 EE11 EE13 EE16 EE31 EE51 FF02 FF06 FF31 4C206 FA11 KA11 MA02 MA03 MA05 MA55 MA57 MA72 NA14 ZA08

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効物質の放出が調節された経口投薬形であって、同一の有
    効物質が少なくとも２種の異なる塩の形で存在し、この塩が固形の凝集状態で投
    薬形中に存在し、そしてこの有効物質の種々のインビトロ放出を示すことを特徴
    とする、上記経口投薬形。
  2. 【請求項２】 種々の有効物質塩が種々の溶解度を示す、請求項１記載の経
    口投薬形。
  3. 【請求項３】 異なる有効物質塩のすべての水溶解度がそれぞれ少なくとも
    ファクター２だけ相互に異なる、請求項２記載の経口投薬形。
  4. 【請求項４】 有効物質が、塩を形成する医薬有効物質、ビタミン、鉱物、
    栄養素または診断用薬の群から、好ましくは塩を形成する医薬有効物質の群から
    選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の経口投薬形。
  5. 【請求項５】 塩を形成する医薬有効物質が、それぞれ塩を形成するの鎮痛
    薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、解毒薬、抗アレ
    ルギー薬、鎮咳薬、抗生薬、抗嘔吐薬、抗感染薬、抗ヒスタミン薬、抗筋緊張亢
    進薬、抗高血圧薬、抗筋緊張低下薬、抗凝固薬、抗リウマチ薬、解熱薬、抗不安
    薬、痩せ薬、アシドーシス治療薬、抗めまい薬、抗出血薬、線溶阻害薬、止血薬
    、抗低血糖症薬、抗筋緊張低下薬、抗真菌薬、消炎薬、去痰薬、抗動脈硬化薬、
    ベータレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン- アンギオテンシ
    ンシステムの阻害薬、気管支薬、利胆薬、胆管治療薬、コリン作用薬、コルチコ
    イド（内服) 、血行促進薬、禁断薬、抗老人化薬、痛風薬、抗インフルエンザ薬
    、冷えによる疾患に対する薬、婦人科用薬、肝臓薬、催眠薬、下垂体ホルモン、
    視床下部ホルモン、調節性ペプチドまたはその阻害剤、免疫調節薬、強心薬、蘇
    生薬、低酸素血症薬、抗貧血薬、抗痴呆薬（ヌートロピカ) 、食欲牽引薬、心臓
    の冠状動静脈の血行向上薬、軟・緩下剤、化学治療薬、利尿薬、酵素、静真菌薬
    、ホルモン、脂質低下薬、神経治療薬、胃腸薬、片頭痛薬、鉱物性物質調合剤、
    筋弛緩薬、抗神経障害調合薬、向神経薬、神経弛緩薬、骨粗しょう症薬、カルシ
    ウム代謝調節薬、抗振せん麻痺薬、錐体外路障害に対する薬、精神薬、強壮薬、
    トニック、甲状腺治療薬、性ホルモンまたはその阻害薬、鎮痙薬、血小板凝集阻
    害剤、抗結核薬、泌尿器薬、静脈治療薬、抗腫瘍薬または保護薬、筋弛緩薬、精
    神薬、鎮静薬、鎮痙薬、血管拡張薬、静ウィルス薬または細胞増殖抑制薬の群か
    ら、好ましくは鎮痛薬、抗感染薬または神経弛緩薬の群から選ばれる、請求項４
    に記載の経口投薬形。
  6. 【請求項６】 塩を形成する鎮痛薬が、それぞれ塩を形成するのオピオイド
    、オピオイドの効力を持つ化合物またはステロイド不含の鎮痛薬から選ばれる、
    請求項５に記載の経口投薬形。
  7. 【請求項７】 塩を形成するの鎮痛薬が、ブリフェンタニル、カルフェンタ
    ニル、フェンタチエニル、ロフェンタニル、オクフェンタニル、テレフェンタニ
    ル、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシ
    ラート、メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン[ メペリジン)]、チリジン、
    トラマドール、ビミノール、ブトルファノール、デキストロモルアミド、デゾシ
    ン、ジアセチルモルフィン[ ヘロイン] 、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケト
    ベミドン、レボメタドン、レボメタジル、レボファノール、モルフィン、ナロル
    フィン、オキシコドン、ペンタゾシン、ピリトラミド、アルフェンタニル、ブプ
    レノルフィン、エトルフィン、フェンタニル、レミフェンタニルまたはサフェン
    タニルの群から、好ましくはトラマドールまたはモルヒネから選ばれる、請求項
    ６に記載の経口投薬形。
  8. 【請求項８】 塩を形成する神経弛緩薬がプロメタジンである、請求項５に
    記載の経口投薬形。
  9. 【請求項９】 有効物質の塩が、塩化物、臭化物、硫酸塩、スルホン酸塩、
    リン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、エンボナート、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオ
    ン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ジクロフェナカー
    ト、ナプロキセナート、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸塩、グルタミン酸塩
    、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタール酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、
    マロン酸塩、乳酸塩、メシラート、サッカリナート、シクラマートまたはアセス
    ルファマートの群から、好ましくは塩化物、硫酸塩、サッカリナート、テオクラ
    ート、エンボナート、ジクロフェナカート、ナプロキセナートまたはサリチル酸
    塩の群から選ばれる、請求項１〜８のいずれかに記載の経口投薬形。
  10. 【請求項１０】 有効物質の塩として、有効物質のアルカリ金属塩、アルカ
    リ土類金属塩、アンモニウム塩、鉄塩またはアルミニウム塩、好ましくはアルカ
    リ金属塩が、特に好ましくは有効物質のナトリウム塩またはカリウム塩を使用す
    る、請求項１〜１０のいずれかに記載の経口投薬形。
  11. 【請求項１１】 錠剤、咀嚼錠剤、チューインガム、糖衣錠、粉末の形で、
    場合によりカプセル中に充填されて、好ましくは錠剤の形で存在する、請求項１
    〜９のいずれかに記載の経口投薬形。
  12. 【請求項１２】 多様の形態で、好ましくはマイクロ錠剤、マイクロカプセ
    ル、マイクロペレット、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で、場合によりカ
    プセル中に詰められて又は錠剤に圧縮されて存在する、請求項１〜１０のいずれ
    かに記載の経口投薬形。
  13. 【請求項１３】 顆粒又はペレットが０．１〜３ｍｍの範囲、好ましくは０
    ．５〜２ｍｍの範囲の大きさを有する、請求項１２記載の経口投薬形。
  14. 【請求項１４】 マイクロ錠剤が０．５〜５ｍｍの範囲、好ましくは１〜３
    ｍｍ、特に好ましくは１〜２ｍｍの直径を有する、請求項１２記載の経口投薬形
    。
  15. 【請求項１５】 有効物質結晶、微細粒子、マイクロペレット又はマイクロ
    カプセルが１０μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１５μｍ〜０．５ｍｍ、特に好ましく
    は３０μｍ〜２００μｍの直径を有する、請求項１２記載の経口投薬形。
  16. 【請求項１６】 有効物質塩の少なくとも１種が、徐放される形で存在する
    、請求項１〜１５のいずれかに記載の経口投薬形。
  17. 【請求項１７】 有効物質塩のすべてが、徐放される形で存在する、請求項
    １６に記載の経口投薬形。
  18. 【請求項１８】 それぞれの投薬形が徐放性化されている、請求項１〜17の
    いずれかに記載の経口投薬形。
  19. 【請求項１９】 徐放性化が、除放性コーティングの塗布及び／または除放
    性マトリックス中への埋包によって行われることを特徴とする、請求項16〜18の
    いずれか一つに記載の経口投薬形。
  20. 【請求項２０】 除放性コーティングが、水不溶性で場合により変性された
    天然もしくは合成ポリマー（これは場合により通常の可塑剤と組み合わせて）を
    、あるいは天然、半合成もしくは合成のワックスまたは脂肪もしくは脂肪アルコ
    ールを、あるいはこれらの成分の少なくとも２種を含有する混合物を主体とする
    、請求項19に記載の経口投薬形。
  21. 【請求項２１】 水不溶性ポリマーとして、ポリ（メタ）アクリレート、好
    ましくはポリ（C 1-4 )-アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（C 1-4 )-ジアル
    キルアミノ- （C 1-4 )-アルキル（メタ）アクリレート及びまたはそれらのコポ
    リマー、特に２：１のモノマーモル比を有するエチルアクリレート／メチルメタ
    クリレート- コポリマー[Eudragit(ユードラギット) NE30D (R) ] 、１：２：０
    ．１のモノマーモル比を有するエチルアクリレート／メチルメタクリレート／ト
    リメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド- コポリマー（Eudragit
    RS (R) ) 、１：２：０．２のモノマーモル比を有するエチルアクリレート／メ
    チルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド
    - コポリマー（Eudragit RL (R) ) 、あるいは上記のポリマーのうちの少なくと
    も二種を含む混合物がコーティング材料として存在する、請求項20に記載の経口
    投薬形。
  22. 【請求項２２】 水不溶性ポリマーとして、セルロース誘導体、好ましくは
    アルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロース、あるいはセルロースエ
    ステル、好ましくはセルロースアセテートがコーティング材料として存在する、
    請求項20に記載の経口投薬形。
  23. 【請求項２３】 ポリマーが、水性媒体、好ましくは水性ラテックス分散液
    または水性疑似ラテックス分散液から塗布される、請求項21または22に記載の経
    口投薬形。
  24. 【請求項２４】 コーティング用ポリマーとして、ポリビニルアセテートと
    ポリビニルピロリドンとの混合物を、好ましくは水性疑似ラテックス分散液の形
    で使用する、請求項19に記載の経口投薬形。
  25. 【請求項２５】 ワックスとして、カルナウバワックス、蜜蝋、グリセリン
    モノステアレート、グリセリンモノベヘネート[Compritol( コンプリトール) AT
    O 888 (R) ] 、グリセリンジトリパリミトステアレート[Precirol(プレシロール
    )ATO5 (R) ] 、微結晶性ワックス、またはこれらの成分の少なくとも二種を含む
    混合物がコーティング材料として存在する、請求項20に記載の経口投薬形。
  26. 【請求項２６】 ポリマーを通常の可塑剤と組み合わせて使用する、請求項
    21〜23のいずれかに記載の経口投薬形。
  27. 【請求項２７】 可塑剤として、炭素原子数６〜40の脂肪族もしくは芳香族
    ジカルボン酸と炭素原子数１〜８の脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、好
    ましくはフタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルまたはセバ
    シン酸ジエチル、クエン酸の親水性または親油性エステル、好ましくはクエン酸
    トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチルまたはアセチル
    クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセ
    リンのエステル、好ましくはトリアセチン、アセチル化されたモノ- 及びジグリ
    セリド、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、あるいはこれらの可塑剤のうちの少
    なくとも２種を含有する混合物を使用する、請求項26に記載の経口投薬形。
  28. 【請求項２８】 ポリマー性コーティング材料に対して５〜50重量％、好ま
    しくは10〜40重量％、特に好ましくは10〜30重量％の量で可塑剤が存在する、請
    求項26または27に記載の経口投薬形。
  29. 【請求項２９】 マトリックスが、親水性のマトリックス材料、好ましくは
    親水性ポリマー、特にセルロースエーテル、セルロースエステル及び／またはア
    クリル樹脂、特に好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（
    メタ）アクリル酸及び／またはその塩、アミド及び／またはエステルを主体とす
    る、請求項19〜28のいずれかに記載の経口投薬形。
  30. 【請求項３０】 マトリックスが、疎水性のマトリックス材料、好ましくは
    疎水性のポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応す
    るエステルもしくはエーテルあるいはこれらの混合物、特に好ましくは、C 12-C 30 - 脂肪酸のモノ- もしくはジグリセリド及び／またはC 12-C30- 脂肪アルコー
    ル及び／またはワックス、あるいはこれらの混合物を主体とする、請求項19〜29
    のいずれかに記載の経口投薬形。
  31. 【請求項３１】 保護コーティング、好ましくは耐胃液性の保護コーティン
    グを有する、請求項１〜31のいずれかに記載の経口投薬形。
  32. 【請求項３２】 耐胃液性のコーティングが、１：１のモノマーモル比を有
    するメタクリル酸／メチルメタクリレート- コポリマー[Eudragit(ユードラギッ
    ト) L (R) ] 、１：２のモノマーモル比を有するメタクリル酸／メチルメタクリ
    レート- コポリマー(Eudragit S (R) ) 、１：１のモノマーモル比を有するメタ
    クリル酸／エチルアクリレート- コポリマー(Eudragit L30-D55 (R) ) 、７：３
    ：１のモノマーモル比を有するメタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタ
    クリレート(Eudragit FS(R) ) 、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、またはこれら
    の成分のうちの少なくとも二種を有する混合物を、場合によりポリ（メタ）アク
    リレート、好ましくはユードラギット NE 30D (R) 及び／またはユードラギット
    RL(R) 及び／またはユードラギットRS(R) と組み合わせて含有する、請求項31に
    記載の経口投薬形。
  33. 【請求項３３】 同一の有効物質の少なくとも２種の異なる塩（場合により
    その塩のうち少なくとも１種の塩は除放される形で存在し、これらの塩はこの有
    効物質の異なるインビトロ放出を有する。）を混合し、次いで得られた混合物を
    成形し、そして除放性及び／または耐胃液性の保護コーティングを塗布すること
    によって得ることができる、請求項１〜32のいずれかに記載の経口投薬形。
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