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ES2226886T3 - Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. - Google Patents

Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.

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ES2226886T3
ES2226886T3 ES00949447T ES00949447T ES2226886T3 ES 2226886 T3 ES2226886 T3 ES 2226886T3 ES 00949447 T ES00949447 T ES 00949447T ES 00949447 T ES00949447 T ES 00949447T ES 2226886 T3 ES2226886 T3 ES 2226886T3
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ES
Spain
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administration according
tramadol
administration
forms
methods
Prior art date
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ES00949447T
Other languages
English (en)
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Johannes Bartholomaus
Heinrich Kugelmann
Iris Ziegler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Chemie Gruenenthal GmbH
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Priority claimed from DE19940944A external-priority patent/DE19940944B4/de
Priority claimed from DE10023699A external-priority patent/DE10023699A1/de
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Abstract

Formas de administración de tramadol provistas de como mínimo un revestimiento retardante, que contienen el principio activo tramadol en forma de sacarinato de tramadol y en caso dado otras sustancias auxiliares.

Description

Forma de administración de acción retardada que contiene sacarinato de tramadol.
La presente invención se refiere a una forma de administración retardada de tramadol gracias a un revestimiento y que contienen el principio activo tramadol en forma de sacarinato de tramadol y, en caso dado, otras sustancias auxiliares.
El clorhidrato de tramadol, clorhidrato de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, se utiliza frecuentemente para combatir dolores de intensidad media y fuerte.
La administración del clorhidrato de tramadol en forma de preparados de acción retardada representa un avance en la terapia con este principio activo. El efecto retardado permite poner a disposición un preparado de acción prolongada también para este principio activo, con una vida media relativamente corta en el organismo y, permitiendo una concentración más uniforme en la sangre, evitar los efectos secundarios y facilitar al paciente el mantenimiento de la posología prescrita.
La acción retardada del principio activo clorhidrato de tramadol se puede lograr, por ejemplo, revistiendo las formas de medicamento que contienen clorhidrato de tramadol con películas de revestimiento. Sin embargo, retardar la acción de este principio activo mediante películas de revestimiento implica un gasto relativamente elevado debido a que las películas de revestimiento basadas en sistemas de revestimiento acuosos para estos principios activos muy solubles en agua frecuentemente generan tan sólo una insuficiente barrera de difusión y en la mayoría de los casos la permeabilidad de estas películas de revestimiento para clorhidrato de tramadol cambia durante el almacenamiento (P. B. O'Donnell, J. W. McGinity, "Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science Vol. 79, ed. J. W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Por consiguiente, la producción de estos preparados retardados de clorhidrato de tramadol exige procedimientos de revestimiento relativamente costosos a base de películas multicapa o procedimientos de tratamiento térmico que requieren mucho tiempo, tal como los descritos en el documento US-PS-5,645,858 o en los documentos US-PS 5,580,578, US-PS 5,681,585, US-PS-5,472,712 y en K. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universität Düsseldorf, 1987, o en F. N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, 124, 1990, respectivamente. En los casos en que estos revestimientos aplicados se basan en disolventes orgánicos, el problema medioambiental a causa de los disolventes residuales que ello implica encarece aún más el producto retardado de clorhidrato de tramadol.
Por ello, el objetivo que sirvió de base a la invención consistía en poner a disposición una forma de administración retardada del principio activo tramadol con ayuda de un revestimiento que presentara un perfil de liberación del principio activo y estable durante su almacenamiento inmediatamente posterior a su producción, y sin que fueran necesarios procedimientos de revestimiento caros y costosos o procedimientos de tratamiento térmico que requiriesen mucho tiempo y, con ello, aumentaran el coste.
De acuerdo con la invención, este objetivo se resuelve poniendo a disposición formas de administración que están provistas de un revestimiento retardante y que contienen el principio activo tramadol en forma de sacarinato de tramadol y, en caso dado, otras sustancias auxiliares.
Sorprendentemente, las formas de administración retardadas según la invención presentan un perfil de liberación del principio activo que mantiene su estabilidad durante el almacenamiento inmediatamente después de su producción, sin que sea necesario un tratamiento térmico del revestimiento retardado posterior al secado habitual.
Para preparar el sacarinato de tramadol, como tramadol se utiliza (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y/o su sal correspondiente como mínimo, preferentemente una sal soluble en agua, y se somete a reacción con sacarina y/o con al menos una sal de sacarina, preferentemente soluble en agua. Como sal del tramadol se utiliza preferentemente clorhidrato de tramadol y como sal de sacarina se utiliza preferentemente su sal sódica, potásica, cálcica o amónica, de forma especialmente su sal sódica.
El sacarinato de tramadol también se puede formar in situ durante la producción de las formas de administración.
En el sentido de la presente invención, "formación in situ" significa que una sal del tramadol ligeramente soluble en agua se mezcla con una sal de sacarina soluble en agua, se humedece de forma reiterada y se granula, en caso dado se extrude y/o se formula mediante otro suministro de energía, preferentemente mediante presión y/o aportación de calor.
Para formar in situ el sacarinato de tramadol, el tramadol se puede utilizar en forma de una sal soluble en agua y farmacéuticamente compatible, preferentemente en forma de clorhidrato de tramadol, y como sal soluble en agua y farmacéuticamente aceptable de sacarina se emplea preferentemente su sal sódica, potásica, cálcica o amónica, especialmente su sal sódica.
Las formas de administración provistas de una película de revestimiento retardante según la invención son adecuadas preferentemente para la administración oral.
En una forma de realización preferente de la presente invención, las formas de administración según la invención se encuentran en forma de tabletas, cápsulas o suspensiones.
En otra forma de realización preferente de la presente invención, las formas de administración según la invención se encuentran en forma multiparticulada, preferentemente en forma de microtabletas, microcápsulas, micropastillas, granulados, cristales o perlas de principio activo, en caso dado dentro de cápsulas o comprimidos en tabletas, o en líquidos hidrófilos o lipófilos, preferentemente en suspensión homogénea, especialmente en forma de jarabes o dispersiones orales. Siempre que las formas de administración según la invención se encuentren en forma de granulados o pastillas, éstas presentan, preferentemente, un tamaño de entre 0,1 y 3 mm, especialmente entre 0,5 y 2
mm.
Si las formas de administración según la invención se encuentran como microtabletas, éstas presentan preferentemente un diámetro de entre 0,5 y 5 mm, especialmente entre 1 y 3 mm y en particular entre 1 y 2 mm.
Si las formas de administración según la invención se encuentran en forma de cristales de principio activo, micropartículas, micropastillas o microcápsulas, éstos presentan un diámetro preferente de entre 10 \mum y 1 mm, especialmente entre 15 \mum y 0,5 mm y en particular entre 30 \mum y 200 \mum.
En función de la forma de realización, las formas de administración según la invención también pueden contener, como componentes adicionales, las sustancias auxiliares habituales conocidas por los especialistas.
Siempre que las formas de administración según la invención se encuentren en forma de tabletas o microtabletas, éstas contienen como sustancias auxiliares adicionales preferentemente celulosa microcristalina, éter de celulosa, lactosa, almidón y derivados de almidón, alcoholes de azúcares, hidrogenofosfato de calcio, así como los aglutinantes, agentes reguladores de flujo, lubricantes y disgregantes habituales y conocidos por los especialistas.
Si las formas de administración según la invención se encuentran en forma de pastillas, granulados o micropastillas, como sustancias auxiliares adicionales pueden contener preferentemente celulosa microcristalina, éter de celulosa, lactosa, almidón y derivados de almidón, alcoholes de azúcares, hidrogenofosfato de calcio, alcoholes grasos, ésteres de glicerina o ésteres de ácidos grasos.
Si las formas de administración según la invención se encuentran en forma de microcápsulas o micropartículas, en función del tipo de procedimiento empleado para su producción éstas pueden contener las sustancias auxiliares habituales conocidas por los especialistas.
La producción de las diferentes formas de administración según la invención puede llevarse a cabo siguiendo diversos métodos conocidos por los especialistas.
Siempre que la forma de administración según la invención se encuentre en forma de tabletas, éstas se pueden elaborar, por ejemplo, comprimiendo granulados preparados por granulación en húmedo, en seco o en fusión, o se producen las tabletas directamente con el sacarinato de tramadol, dado el caso junto con otras sustancias auxiliares. Las tabletas también se pueden elaborar por compresión de pastillas revestidas, cristales de principio activo, micropartículas o microcápsulas.
La forma de administración según la invención en forma de pastillas se puede obtener mediante extrusión y esferonización, mediante peletización estructural o directa en un mezclador de alta revolución o en lecho fluidizado de rotor. De forma especialmente preferente, las pastillas se producen mediante extrusión de masas húmedas y posterior esferonización.
La producción de las microcápsulas tiene lugar mediante procedimientos de microencapsulación habituales, como por ejemplo secado por pulverización, solidificación por pulverización o coacervación.
En una forma de realización preferente de las formas de administración según la invención, la película de revestimiento retardante se basa preferentemente en un polímero insoluble en agua, natural y/o sintético en caso dado modificado, en una cera natural, semisintética o sintética, en una grasa o alcohol graso, o en una mezcla de como mínimo dos de estos componentes.
Como polímeros insolubles en agua para la producción del revestimiento retardante se utilizan preferentemente poli(met)acrilatos, en especial polialquil(C_{1-4})(met)acrilatos, polidialquil(C_{1-4})aminoalquil(C_{1-4})(met)acrilatos y/o sus copolímeros, en particular se utilizan copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de como mínimo dos de estos copolímeros. Estos materiales de revestimiento se pueden obtener en el mercado en forma de dispersiones acuosas de látex al 30% en peso, tal es el caso de Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y preferentemente se emplean tal cual como material de revestimiento.
Como polímeros insolubles en agua para la producción del revestimiento retardante de las formas de administración según la invención también se pueden utilizar de forma preferente acetatos de polivinilo, en caso dado en combinación con otras sustancias auxiliares. Éstos se pueden obtener en el mercado en forma de dispersión acuosa con un 27% en peso de acetato de polivinilo, un 2,5% en peso de povidona y un 0,3% en peso de lauril sulfato de sodio (Kollicoat SR 30 D®).
En una forma de realización preferente, los revestimientos retardantes de las formas de administración según la invención se basan en derivados de celulosa insolubles en agua, preferentemente alquilcelulosas como etilcelulosa, o ésteres de celulosa como acetato de celulosa. Los revestimientos de etilcelulosa o acetato de celulosa se aplican preferentemente en forma de dispersión acuosa de pseudolátex. En el mercado se venden dispersiones acuosas de pseudolátex de etilcelulosa en forma de dispersiones al 30% en peso (Aquacoat®) o en forma de dispersiones al 25% en peso (Surelease®).
Como ceras naturales, semisintéticas o sintéticas, grasas o alcoholes grasos, el revestimiento retardante de las formas de administración según la invención se puede basar preferentemente en cera carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerina, monobehenato de glicerina (Compritol ATO888®), ditripalmito-estearato de glicerina (Precirol ATO5®), cera microcristalina, cetil alcohol, cetil estearil alcohol o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes.
Siempre que el revestimiento retardante se base en un polímero natural y/o sintético insoluble en agua, dado el caso modificado, la dispersión de revestimiento o la solución, además del polímero correspondiente, también puede contener un plastificante usual y fisiológicamente compatible, conocido por los especialistas, para reducir la temperatura mínima de formación de película necesaria.
Los plastificantes adecuados son, por ejemplo, diésteres lipófilos de ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos de 6 a 40 cabonos y un alcohol alifático de 1 a 8 carbonos, por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo; ésteres hidrófilos o lipófilos de ácido cítrico, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo; polietilenglicoles; propilenglicol; ésteres de glicerina, como triacetina, Myvacet® (mono- y diglicéridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de como mínimo dos de los plastificantes mencionados. Preferentemente contienen dispersiones acuosas de Eudragit RS® y en caso dado citrato de trietilo Eudragit RL®.
Preferentemente, la cantidad presente del o de los plastificantes presentes en el revestimiento retardante de la forma de administración según la invención es de entre el 5 y el 50% en peso, especialmente entre el 10 y el 40% en peso y en particular entre el 10 y el 30% en peso, porcentaje con respecto a la cantidad de polímero o polímeros utilizados. En casos particulares, por ejemplo para acetato de celulosa, también se pueden utilizar cantidades mayores de plastificantes, preferentemente hasta un 110% en peso.
Además, el revestimiento retardante puede contener otras sustancias auxiliares habituales conocidas por los especialistas, como por ejemplo lubricantes, preferentemente talco o monoestearato de glicerina; pigmentos colorantes, preferentemente óxidos de hierro u óxido de titanio; o agentes tensioactivos, como por ejemplo Tween 80®.
El perfil de liberación de tramadol obtenido inmediatamente después de la producción de la forma de administración según la invención se puede ajustar mediante los métodos habituales y conocidos por los especialistas, por ejemplo regulando el espesor del revestimiento o utilizando otras sustancias auxiliares como componentes del revestimiento. Sustancias auxiliares adecuadas son, por ejemplo, agentes formadores de poros hidrófilos o dependientes del pH, como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, polietilenglicol o manitol, o polímeros solubles en agua, como por ejemplo polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
El revestimiento retardante también puede contener sustancias auxiliares insolubles o lipófilas, como por ejemplo dióxido de silicio alcalinizado, que se puede obtener en el mercado, como Aerosil R972®, o estearato de magnesio, para reforzar aun más el efecto de retardo.
Las formas de administración según la invención para la liberación del sacarinato de tramadol pueden presentar además un revestimiento resistente a los jugos gástricos, que se disuelve en función del pH. Con este revestimiento se puede lograr que las formas de administración según la invención pasen el tracto gástrico sin disolverse y el sacarinato de tramadol no empiece a ser liberado hasta haber llegado al tracto intestinal. Preferentemente, el revestimiento resistente a los jugos gástricos se disuelve a un pH entre 5 y 7,5.
El revestimiento resistente a los jugos gástricos se basa preferentemente en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de los monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de los monómeros correspondientes de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar de los monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar de los monómeros correspondientes de 7:3:1 (Eudragit FS®), goma laca, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes, que, en caso dado, también se pueden utilizar en combinación con los poli(met)acrilatos insolubles en agua anteriormente mencionados, preferentemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los revestimientos de la forma de administración según la invención se pueden aplicar mediante los procedimientos habituales y conocidos por los especialistas, adecuados para los revestimientos correspondientes, como por ejemplo mediante pulverización de soluciones, dispersiones o suspensiones, procedimientos de fusión o de aplicación de polvo. Las soluciones, dispersiones o suspensiones se pueden utilizar en forma de soluciones o dispersiones acuosas o en disolventes orgánicos. Preferentemente se utilizan dispersiones acuosas. Como disolventes orgánicos se pueden emplear alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol; cetonas, como acetona; ésteres, por ejemplo acetato de etilo; hidrocarburos clorados, como por ejemplo diclorometano. Preferentemente se utilizan alcoholes y cetonas. También se pueden utilizar mezclas de como mínimo dos de los disolventes arriba mencionados. Estos procedimientos son conocidos en el estado actual de la técnica, véase por ejemplo H. Sucker, Georg Thieme Verlag, 1991, páginas 347 y siguientes.
Siempre que las formas de administración según la invención se encuentren en forma multiparticulada, el revestimiento retardante se aplica preferentemente de la siguiente manera: las formas multiparticuladas que contienen el sacarinato de tramadol, después de su producción con los polímeros correspondientes y en caso dado con otras sustancias auxiliares, se aplican a partir de medios acuosos y/u orgánicos, preferentemente medios acuosos, con ayuda del procedimiento de lecho fluidizado y preferentemente el revestimiento se seca al mismo tiempo a las temperaturas habituales en dicho lecho fluidizado, sin someterlo después a ningún tratamiento térmico. Preferentemente en el caso de los revestimientos de poli(met)acrilato, el secado tiene lugar con una temperatura de aire entrante de entre 30 y 50ºC, especialmente de entre 35 y 45ºC.
En el caso de los revestimientos a base de celulosa, como por ejemplo etilcelulosa o acetato de celulosa, el secado tiene lugar preferentemente a una temperatura entre 50 y 80ºC, especialmente entre 55 y 65ºC.
Los revestimientos de cera se pueden aplicar mediante fusión en lecho fluidizado y, una vez finalizada la aplicación, enfriar a temperaturas inferiores al intervalo de fusión correspondiente para lograr una solidificación completa. La aplicación de revestimientos de cera también puede realizarse mediante pulverización de soluciones de los mismos en disolventes orgánicos.
En otra modificación del perfil de liberación de principio activo, las formas de administración retardada según la invención también pueden contener el sacarinato de tramadol en una matriz retardante, preferentemente distribuido uniformemente.
Como materiales de matriz se pueden utilizar materiales hidrófilos fisiológicamente compatibles conocidos por los especialistas. Preferentemente, se utilizan polímeros, especialmente éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De forma totalmente preferente, como materiales de matriz se utilizan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sales, amidas o ésteres.
También son preferentes los materiales de matriz hidrófobos, como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o los ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos. De forma especialmente preferente, como materiales hidrófobos se utilizan mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 carbonos y/o alcoholes grasos de 12 a 30 carbonos y/o ceras, o mezclas de los mismos.
También se puede utilizar como material de matriz retardante una mezcla de los materiales hidrófilos e hidrófobos anteriormente mencionados.
La producción de la matriz retardante puede llevarse a cabo según los métodos habituales y conocidos por los especialistas.
En otra forma de realización preferente, las formas de administración según la invención contienen el principio activo tramadol tanto en su forma retardada como en su forma no retardada, por ejemplo como clorhidrato de tramadol. Combinándolo con el principio activo de liberación inmediata se puede lograr una alta dosis inicial para mitigar el dolor. La liberación lenta de la forma retardada impide después la reducción del efecto analgésico.
La cantidad de tramadol a administrar al paciente varía, por ejemplo, en función del peso del paciente, de la indicación y de la gravedad de los dolores o de la enfermedad. Preferentemente, la cantidad de tramadol a administrar y la liberación del mismo se ajustan de tal modo que la administración sólo deba tener lugar como máximo dos veces al día, preferentemente sólo una vez al día.
En caso de una única administración al día, las formas de administración según la invención contienen preferentemente entre 10 y 1.200 mg, especialmente entre 20 y 1.000 mg y en particular entre 100 y 800 mg de tramadol.
En caso de dos administraciones al día, las formas de administración según la invención contienen preferentemente entre 5 y 600 mg, especialmente entre 10 y 500 mg y en particular entre 50 y 400 mg de tramadol.
Preferentemente, las formas de administración según la invención se pueden utilizar para combatir el dolor o para el tratamiento de incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, depresiones, abuso de estupefacientes, abuso de alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades mentales o epilepsia, de forma especialmente preferente para combatir dolores o para el tratamiento de incontinencia urinaria o tos.
Las formas de administración según la invención tienen la ventaja de presentar un perfil de liberación de principio activo que mantiene su estabilidad durante el almacenamiento inmediatamente después de su producción, sin que sean necesarios los tratamientos térmicos que normalmente se aplican después del secado ni ningún procedimiento de revestimiento costoso. Esto permite reducir el tiempo de producción y, con ello, también los costes de fabricación de las formas de administración según la invención.
Además, la liberación del principio activo tramadol de las formas de administración según la invención provistas de un revestimiento retardante aplicado a partir de un medio acuoso es sorprendentemente mucho más retardada que en el caso de las formas de administración provistas de un revestimiento retardante producido idénticamente que contienen el principio activo tramadol en forma de clorhidrato de tramadol. La aplicación de la película de revestimiento retardante a partir de un medio acuoso tiene además la ventaja de que no requiere la costosa recuperación de los disolventes orgánicos, y que las formas de administración según la invención ya no contienen ningún disolvente residual.
Además, las formas de administración según la invención se caracterizan porque la liberación del principio activo tramadol de las formas de administración según la invención no resulta afectada por una variación de las condiciones de liberación en el marco habitual, como por ejemplo por la concentración de iones del tampón, por la presencia de agentes tensioactivos o por cargas mecánicas diferentes.
Los perfiles de liberación de las formas de administración según la invención se determinaron de la siguiente manera:
La forma de administración según la invención se probó en un aparato de cesto o en un aparato agitador de paletas planas como describe la Farmacopea Europea, a una temperatura de medio de liberación de 37 \pm 0,5ºC con una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto, o 50 revoluciones por minuto en el caso del aparato agitador de paletas planas, durante 2 horas, en 600 ml de jugos gástricos sintéticos a un pH 1,2. A continuación, la forma de administración se probó durante otras 8 horas en 900 ml de jugos intestinales a un pH 7,2. La cantidad de sacarinato de tramadol liberada en cada momento correspondiente se determinó mediante HPLC. Los valores indicados son los valores medios de 3 pruebas.
La invención se explica a continuación mediante los Ejemplos 1 a 11. Estas explicaciones son únicamente ejemplos y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Para preparar el sacarinato de tramadol se disuelven por completo y en la menor cantidad posible de agua cantidades equimolares de tramadol, clorhidrato de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, y sacarina sódica o dihidrato de sacarina sódica, en cada caso con calentamiento. A continuación, las dos soluciones se mezclan entre sí agitando. Durante el enfriamiento, el sacarinato de tramadol ya cristaliza al poco tiempo en la solución acuosa, y se aísla mediante métodos convencionales y se purifica con etanol.
Producción de pastillas
2.500 g de sacarinato de tramadol y 2.500 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador de alta velocidad Diosna P25 y a continuación se granulan durante 10 minutos con 3.300 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en una extrusora NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en cargas de 2,7 kg en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 revoluciones por minuto (r.p.m.). A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
3 kg de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Hüttlin HKC05) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta que se produce un aumento de peso de un 16% (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 13% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 3 kg de pastillas
Eudragit RS 30 D® 1.049,0 g
Eudragit RL 30 D® 296,0 g
Citrato de trietilo 80,7 g
Monoestearato de glicerina 20,2 g
Tween 80® 1,9 g
Agua desmineralizada 1.074,2 g
Total: 2.522,0 g
345 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesto de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 1 y en la Figura 3.
TABLA 1
1
Además, la liberación de principio activo de las pastillas así producidas, provistas de revestimiento retardante, se probó de acuerdo con el método arriba indicado en medios de liberación de composición diferente según la siguiente Tabla 2:
TABLA 2
a) 2 horas en jugos gástricos a pH 1,2 y 10 horas en jugos intestinales a pH 7,2
b) 10 horas en jugos gástricos a Ph 1,2
c) 10 horas en jugos intestinales a pH 6,0
d) 10 horas en jugos intestinales a pH 7,2
e) 2 horas en jugos gástricos a pH 1,2 y 10 horas en jugos intestinales a pH 7,2, en cada caso con 0,1%
Tween 80®
Los resultados de estos análisis se muestran en la Figura 1. Tal como se puede ver en la Figura 1, la composición diferente del medio de liberación apenas influye en el perfil de liberación de las pastillas de sacarinato de tramadol provistas de un revestimiento retardante. Ni el pH ni la intensidad iónica, así como tampoco la presencia de sustancias tensioactivas, influyen en el perfil de liberación de las pastillas provistas del revestimiento retardante.
Ejemplo Comparativo 1
Producción de pastillas con clorhidrato de tramadol
275 g de clorhidrato de tramadol, 75 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) y 150 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (1-HPC LH31®) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 250 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en una extrusora NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en una esferonizadora NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
320 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revistieron en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada abajo y a una temperatura de producto de 26 a 32ºC hasta un aumento de peso de un 25% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a la aplicación de un polímero de un 16% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 320 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 152,8 g
Eudragit RL 30 D® 13,9 g
Citrato de trietilo 15,0 g
Talco 15,0 g
Agua desmineralizada 203,3 g
Total: 400,0 g
228 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado. Los resultados de estos análisis y de los análisis correspondientes a las pastillas según la invención siguiendo el Ejemplo 1 se muestran en la Figura 4.
Tal como se puede observar en la Figura 4, las pastillas de sacarinato de tramadol provistas de revestimiento retardante liberan el principio activo durante un intervalo superior a 10 horas, mientras que las pastillas de clorhidrato de tramadol provistas de revestimiento retardante, a pesar de presentar una aplicación de polímero más gruesa y que la composición polimérica del revestimiento es menos permeable, después de un breve tiempo de retardación liberan el principio activo prácticamente de forma completa en un plazo de tan solo 4 horas.
También se determinó la liberación intrínseca del principio activo clorhidrato de tramadol o sacarinato de tramadol.
La determinación de la liberación intrínseca de principio activo tiene lugar, tanto en el caso del clorhidrato de tramadol como en el caso del sacarinato de tramadol, en agua desmineralizada (37ºC\pm0,5ºC) siguiendo el método "<1087> intrinsic dissolution", publicado en USP 24-NF19 primer suplemento (página 2.706 y siguientes). La liberación intrínseca de cada uno de los dos principios activos se calcula a partir del aumento de la liberación acumulativa de principio activo incluido hasta el momento en el que se ha liberado un 10% del comprimido, y se indica a continuación como velocidad de liberación en mg \cdot min^{-1} \cdot cm^{-2}.
Liberación intrínseca en agua
Clorhidrato de tramadol: 21 mg \cdot min^{-1} \cdot cm^{-2}
Sacarinato de tramadol: 2 mg \cdot min^{-1} \cdot cm^{-2}
La diferencia en la liberación intrínseca de principio activo muestra claramente que el sacarinato de tramadol se libera del medicamento mucho más lentamente que el clorhidrato de tramadol y, en consecuencia, su penetración a través de barreras de difusión también es más lenta.
Ejemplo 2 Producción de pastillas
505 g de sacarinato de tramadol y 505 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 630 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
200 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 27% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Este revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 21% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas revestidas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 200 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 108,6 g
Eudragit RL 30 D® 30,6 g
Citrato de trietilo 8,3 g
Monoestearato de glicerina 2,1 g
Tween 80® 0,2 g
Agua desmineralizada 111,2 g
Total: 261,0 g
379 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 3 y en la Figura 3. A diferencia de las condiciones arriba descritas, las pastillas revestidas se probaron durante 10 horas en jugos intestinales sintéticos a un pH 7,2.
TABLA 3
2
Ejemplo 3 Producción de pastillas
505 g de sacarinato de tramadol y 505 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 630 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
200 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 21% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 14% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Las pastillas revestidas se someten a la prueba de liberación bien directamente después del proceso de revestimiento y secado habitual o bien después de tratamiento térmico a 40ºC a lo largo de 15 horas en el recipiente de secado.
Dispersión acuosa para 200 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 80,0 g
Eudragit RL 30 D® 20,0 g
Citrato de trietilo 6,0 g
Talco 6,0 g
Agua desmineralizada 88,0 g
Total: 200,0 g
361 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
Los perfiles de liberación correspondientes se determinaron en aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestran en la siguiente Tabla 4 y, en el caso de las pastillas no sometidas a tratamiento térmico, en la Figura 3.
TABLA 4
3
Las diferencias de aproximadamente un 5% entre los valores de la liberación de principio activo con y sin tratamiento térmico corresponden a la fluctuación habitual de los valores de medición. En consecuencia, el tratamiento térmico después de la aplicación del revestimiento no influye en el perfil de liberación.
Ejemplo 4 Producción de pastillas
252,5 g de sacarinato de tramadol y 252,5 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 338,0 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
170 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 28% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 20% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas revestidas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 170 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 68,1 g
Eudragit RL 30 D® 45,4 g
Citrato de trietilo 6,8 g
Talco 6,8 g
Agua desmineralizada 99,9 g
Total: 227,0 g
381 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 5 y en la Figura 3. A diferencia de las condiciones arriba descritas, las pastillas revestidas se probaron durante 6 horas en jugos intestinales sintéticos a un pH 7,2.
TABLA 5
4
Ejemplo 5 Producción de pastillas
505,0 g de sacarinato de tramadol y 505,0 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 630,0 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
200 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 20% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 16% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas revestidas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 200 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 106,1 g
Citrato de trietilo 6,4 g
Monoestearato de glicerina 1,6 g
Tween 80® 0,2 g
Agua desmineralizada 84,7 g
Total: 199,0 g
358 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 6 y en la Figura 3. A diferencia de las condiciones arriba descritas, las pastillas revestidas se probaron durante 14 horas en jugos intestinales sintéticos a un pH 7,2.
TABLA 6
5
Ejemplo 6 Comprobación de la estabilidad de almacenamiento de pastillas de sacarinato de tramadol provistas de un revestimiento retardante
Las pastillas provistas de revestimiento retardante producidas según el Ejemplo 1 se almacenaron en recipientes de vidrio cerrados durante 1 semana o durante 2 semanas a 30ºC y a una humedad relativa del aire del 70%, a 40ºC en seco o a 40ºC y un 75% de humedad relativa del aire, y en cada caso después del almacenamiento, se determinó el perfil de liberación de acuerdo con el método arriba descrito. A diferencia de las condiciones arriba descritas, las pastillas revestidas se probaron durante 10 horas en jugos intestinales sintéticos a un pH 7,2.
Los resultados de cada uno de estos análisis se muestran en la Figura 2. Tal como se puede observar en la Figura 2, el almacenamiento a 30ºC y con un 70% de humedad relativa del aire, y a 40ºC en seco, no influye en modo alguno en el perfil de liberación del principio activo. Después del almacenamiento a 40ºC y con un 75% de humedad relativa del aire sólo se produce una ralentización insignificante de la liberación de la pastilla, parcialmente pegada. Por consiguiente, las formas de administración según la invención del sacarinato de tramadol muestran inmediatamente después de su producción un perfil de liberación retardada del principio activo que tiene estabilidad de almacenamiento sin necesidad de tratamiento térmico.
Ejemplo 7 Producción de pastillas
250 g de sacarinato de tramadol y 250 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®) se mezclan durante 10 minutos en un mezclador planetario Kennwood Chef y a continuación se granulan durante 10 minutos con 443 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extrude en NICA E140 Extruder con una matriz de extrusión de 1,0 x 2,0 mm y el producto extrudido húmedo se esferoniza a continuación en NICA Spheronizer durante 15 minutos a 800 r.p.m. A continuación, las pastillas se secan durante la noche en el recipiente de secado a 50ºC. El rendimiento de pastillas con un tamaño de partícula entre 800 y 1.250 \mum es superior al 90%.
Aplicación del revestimiento
170 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 35 a 40ºC hasta un aumento de peso de un 5% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas revestidas se secan durante dos horas a 60ºC en el recipiente de secado.
Dispersión acuosa para 170 g de pastillas
Surelease E-7-7050®* 34,0 g
Agua desmineralizada 23,0 g
Total: 57,0 g
* Dispersión acuosa al 25% de pseudolátex-etilcelulosa. La dispersión final comercial contiene sebacato de di-
butilo como plastificante y dióxido de silicio como lubricante.
313 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una dosis de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 7 y en la Figura 3.
TABLA 7
6
Ejemplo 8 Producción de tabletas Composición por tableta
Sacarinato de tramadol 149 mg
Cellactose 146 mg
Estearato de magnesio 3 mg
El cellactose y el estearato de magnesio se tamizan y a continuación se mezclan homogéneamente con el sacarinato de tramadol durante 10 minutos en una mezcladora de caída libre (Bohle, LM 40). Esta mezcla se compacta en una prensa excéntrica Korsch EK0 con un troquel para formar tabletas de 10 mm, abombadas en forma de grageas, con una altura de aproximadamente 5 mm y un radio de convexidad de 8 mm.
Aplicación del revestimiento
2.000 g de estas tabletas se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 6,5% en peso (con respecto al peso inicial de la tableta). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 5,0% en peso (con respecto al peso inicial de la tableta). Las tabletas revestidas se secan durante 10 minutos a 40ºC en el recipiente de secado.
Dispersión acuosa para 2.000 tabletas
Eudragit RS 30 D® 69,7 g
Eudragit RL 30 D® 29,8 g
Citrato de trietilo 6,0 g
Monoestearato de glicerina 1,5 g
Tween 80® 0,1 g
Agua desmineralizada 92,4 g
Total: 199,5 g
El perfil de liberación se determinó en un agitador de paletas planas de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la Tabla 8 posterior.
Ejemplo Comparativo 2
Producción de tabletas Composición por tableta
Clorhidrato de tramadol 100 mg
Cellactose 98 mg
Estearato de magnesio 2 mg
El cellactose y el estearato de magnesio se tamizan y a continuación se mezclan homogéneamente con el sacarinato de tramadol durante 10 minutos en una mezcladora de caída libre (Bohle, LM 40). Esta mezcla se compacta en una prensa excéntrica Korsch EK0 con un troquel para formar tabletas de 9 mm abombadas en forma de grageas, con una altura de aproximadamente 5 mm y un radio de convexidad de 8 mm.
Aplicación del revestimiento
2.000 g de estas tabletas se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 6,5% en peso (con respecto al peso inicial de la tableta). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 5,0% en peso (con respecto al peso inicial de la tableta). Las tabletas revestidas se secan durante 10 minutos a 40ºC en el recipiente de secado.
Dispersión acuosa para 2.985 tabletas
Eudragit RS 30 D® 69,7 g
Eudragit RL 30 D® 29,8 g
Citrato de trietilo 6,0 g
Monoestearato de glicerina 1,5 g
Tween 80® 0,1 g
Agua desmineralizada 92,4 g
Total: 199,5 g
El perfil de liberación se determinó en un agitador de paletas planas de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 8.
TABLA 8
7
Mientras que el principio activo clorhidrato de tramadol ya se libera de las tabletas revestidas hasta > 90% en un plazo de 4 horas, la liberación del sacarinato de tramadol de las tabletas revestidas tiene lugar de forma considerablemente más lenta y con una velocidad de liberación constante, liberándose después de 12 horas tan solo un 25% de la dosis total.
También en este caso se puede observar claramente que la velocidad de disolución más lenta del sacarinato de tramadol con barreras de difusión idénticas conduce a un mayor retardo que en el caso del clorhidrato de tramadol y, a diferencia de éste, conduce a una cinética de liberación de orden 0 con espesores de película más bajos.
Ejemplo 9 Preparación de las pastillas
500 g de clorhidrato de tramadol, 345 g de sacarinato de sodio y 845 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) se mezclan durante 10 minutos y a continuación se granulan durante 10 minutos con una cantidad de agua desmineralizada suficiente para ello. Después de la granulación, el granulado se extrude en Nica E140 Extruder con una matriz de extrusión de 0,8 x 1,6 mm y el producto extrudido se granula de nuevo con una cantidad suficiente de agua, de modo que se forma una masa plástica. Esta se extude de nuevo. El producto extrudido húmedo se esferoniza en NICA Spheronizer tipo S450. Después del secado de las pastillas en el recipiente de secado, éstas se clasifican, presentando > 90% de las pastillas un tamaño entre 0,63 y 1,0 mm.
Aplicación de los revestimientos
1.000 g de estas pastillas se revisten en lecho fluidizado (Hüttlin HKC05) a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 20% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo. Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 16% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). A continuación, las pastillas se secan durante 10 minutos en lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 1.000 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 499,5 g
Eudragit RL 30 D® 166,5 g
Citrato de trietilo 40,0 g
Monoestearato de glicerina 10,0 g
Tween 80® 1,1 g
Agua desmineralizada 612,9 g
Total: 1.330 g
Introducción de las pastillas revestidas en cápsulas
406 mg de las pastillas provistas de revestimiento retardante (lo que corresponde a un contenido de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol) se introducen en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina encapsuladora Zanasi E6.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 9 y en la Figura 3. A diferencia de las condiciones arriba descritas, las pastillas revestidas se probaron durante 10 horas en jugos intestinales sintéticos a un pH 7,2.
TABLA 9 
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8
Ejemplo 10
La producción de las pastillas tiene lugar según el Ejemplo 4.
400 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 26 a 30ºC hasta un aumento de peso de un 25% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 20% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Las pastillas revestidas se secan durante 10 minutos en el aparato de lecho fluidizado a 40ºC.
Dispersión acuosa para 400 g de pastillas
Eudragit RS 30 D® 200,0 g
Eudragit RL 30 D® 66,7 g
Citrato de trietilo 16,0 g
Monoestearato de glicerina 4,0 g
Tween 80® 0,5 g
Agua desmineralizada 212,8 g
Total: 500,0 g
373 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una dosis de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
Producción de tabletas Composición por tableta
Tabletas revestidas 373,0 mg
Kollidon CL® 22,4 mg
Avicel PH101® 142,0 mg
Estearato de magnesio 2,6 mg
Total: 540 mg
Las pastillas provistas de revestimiento retardante se mezclan durante 5 minutos en una mezcladora de caída libre (Bohle, LM 40) con Kollidon CL® (polivinilpirrolidona con reticulación transversal) y a continuación durante otros 10 minutos con celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) y estearato de magnesio. Esta mezcla se compacta en una máquina rotatoria para comprimidos (Fette, P1200) para formar tabletas redondas biplanas con un diámetro de 12 mm, un peso de 500 mg cada una y una dureza de 100 a 130 N.
En un medio acuoso estas tabletas se descomponen en las pastillas individuales en un plazo de 1-2 minutos.
El perfil de liberación se determinó en un agitador de paletas planas de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 10 y en la Figura 3.
TABLA 10
9
Ejemplo 11
La producción de las pastillas tiene lugar según el Ejemplo 2.
200 g de estas pastillas (800 - 1.250 \mum) se revisten en lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) con una dispersión acuosa de la composición indicada más abajo y a una temperatura de producto de 35 a 40ºC hasta un aumento de peso de un 20% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Esta capa de revestimiento corresponde a una aplicación de polímero de un 15% en peso (con respecto al peso inicial de las pastillas). Las pastillas revestidas se secan durante 10 minutos en el aparato de lecho fluidizado a 45ºC.
Dispersión acuosa para 200 g de pastillas
Kollicoat® RS 30 D® 100,0 g
Propilenglicol 3,0 g
Talco 7,0 g
Agua desmineralizada 90,0 g
Total: 200,0 g
358 mg de pastillas provistas de revestimiento retardante contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, lo que corresponde a una dosis de 100 mg de clorhidrato de tramadol.
El perfil de liberación se determinó en un aparato de cesta de acuerdo con el método arriba indicado y se muestra en la siguiente Tabla 11.
TABLA 11
10
La Figura 3 muestra una selección de diferentes perfiles de liberación del principio activo sacarinato de tramadol en pastillas de extrusión revestidas con dispersión acuosa. En función de la composición de la película y el espesor de capa de la misma se pueden lograr perfiles de liberación de principio activo adecuados para una formulación en una única administración al día o para dos administraciones al día, y desplazar la cinética de liberación de una cinética de orden 1 a una cinética de orden 0. Esto muestra la gran diversidad de perfiles de liberación de principio activo que se puede lograr utilizando únicamente dispersiones poliméricas comerciales procesadas de acuerdo con las recomendaciones del fabricante sin necesidad de otras medidas o aditivos especiales.

Claims (40)

1. Formas de administración de tramadol provistas de como mínimo un revestimiento retardante, que contienen el principio activo tramadol en forma de sacarinato de tramadol y en caso dado otras sustancias auxiliares.
2. Forma de administración según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de tramadol se encuentra en forma de un compuesto producido in situ.
3. Forma de administración según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque para producir el compuesto de tramadol se ha utilizado una sal del tramadol soluble en agua y farmacéuticamente compatible, preferentemente clorhidrato de tramadol, y una sal de sacarina soluble en agua y farmacéuticamente compatible, preferentemente su sal sódica, potásica, cálcica o amónica, de forma especialmente preferente su sal sódica.
4. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la administración oral.
5. Formas de administración según la reivindicación 4, caracterizadas porque se encuentran en forma de tabletas, cápsulas o suspensiones.
6. Formas de administración según la reivindicación 4, caracterizadas porque se encuentran en forma de microtabletas, microcápsulas, micropastillas, granulados, cristales de principio activo o pastillas, en caso dado introducidos en cápsulas o comprimidos en tabletas, o en un líquido hidrófilo o lipófilo.
7. Formas de administración según la reivindicación 6, caracterizadas porque los granulados o pastillas presentan un tamaño entre 0,1 y 3 mm, preferentemente entre 0,5 y 2 mm.
8. Formas de administración según la reivindicación 6, caracterizadas porque las microtabletas presentan un diámetro de 0,5 a 5 mm, preferentemente de 1 a 3 mm, de forma especialmente preferente de 1 a 2 mm.
9. Formas de administración según la reivindicación 6, caracterizadas porque los cristales de principio activo, micropartículas, micropastillas o microcápsulas presentan un diámetro de 10 \mu a 1 mm, preferentemente de 15 \mum a 0,5 mm, de forma especialmente preferente de 30 \mum a 200 \mum.
10. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque la película de revestimiento retardante se basa en un polímero insoluble en agua, natural y/o sintético, dado el caso modificado, en una cera natural, semisintética o sintética, en una grasa o un alcohol graso, o en una mezcla de como mínimo dos de estos componentes.
11. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polímeros insolubles en agua como material de revestimiento están presentes poli(met)acrilatos, preferentemente polialquil(C_{1-4})(met)acrilatos, polidialquil(C_{1-4})aminoalquil(C_{1-4})(met)acrilatos y/o sus copolímeros, preferiblemente copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo con una proporción molar de monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una proporción molar de monómeros de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de como mínimo dos de estos polímeros.
12. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polímeros insolubles en agua presentan, como material de revestimiento, derivados de celulosa, preferentemente alquilcelulosas, de forma especialmente preferente etilcelulosa, o ésteres de celulosa, preferentemente acetato de celulosa.
13. Formas de administración según la reivindicación 11 ó 12, caracterizadas porque los polímeros se han aplicado a partir de un medio acuoso, preferentemente a partir de dispersiones acuosas de látex o pseudolátex.
14. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polímeros de revestimiento se ha utilizado una mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, preferentemente en forma de dispersiones acuosas de pseudolátex.
15. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como ceras se ha aplicado como material de revestimiento cera carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerina, monobehenato de glicerina (Compritol ATO888®), ditripalmito-estearato de glicerina (Precirol ATO5®), cera microcristalina o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes, preferentemente mediante métodos de revestimiento en fundido.
16. Formas de administración según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizadas porque los polímeros se han utilizado en combinación con plastificantes habituales.
17. Formas de administración según la reivindicación 16, caracterizadas porque como plastificantes se han utilizado diésteres lipófilos de ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos de 6 a 40 átomos de carbono y alcoholes alifáticos de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo; un éster hidrófilo o lipófilo de ácido cítrico, preferentemente citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo; polietilenglicoles; propilenglicoles; ésteres de glicerina, preferentemente triacetina, mono- y diglicéridos acetilados, triglicéridos de cadena media, ácido oleico o una mezcla de como mínimo dos de estos plastificantes.
18. Formas de administración según la reivindicación 16 ó 17, caracterizadas porque el plastificante se encuentra en cantidades entre el 5 y el 50% en peso, preferentemente entre el 10 y el 40% en peso y de forma especialmente preferente entre el 10 y el 30% en peso, con respecto al material de revestimiento polimérico.
19. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizadas porque presentan una matriz retardante.
20. Formas de administración según la reivindicación 19, caracterizadas porque la matriz se basa en un material de matriz hidrófilo, preferentemente en polímeros hidrófilos, de forma especialmente preferente en éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas, de forma totalmente preferente en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus sales, amidas y/o ésteres.
21. Forma de administración según la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque la matriz se basa en un material de matriz hidrófobo, preferentemente polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos, de forma especialmente preferente en mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12 a 30 carbonos y/o ceras, o mezclas de los mismos.
22. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque como revestimiento adicional presentan un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
23. Formas de administración según la reivindicación 22, caracterizadas porque el revestimiento resistente a los jugos gástricos consiste en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar de monómeros de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de 7:3:1 (Eudragit FS®), goma laca, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes, en caso dado también en combinación con poli(met)acrilatos, preferentemente Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit
RS®.
24. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque adicionalmente contienen el principio activo tramadol en forma no retardada.
25. Formas de realización según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque presentan un perfil de liberación retardada con estabilidad de almacenamiento para el principio activo tramadol inmediatamente después de su producción sin necesidad de tratamiento térmico.
26. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizadas porque el revestimiento retardante se ha aplicado a partir de medios acuosos y no se ha sometido a ningún tratamiento térmico después del secado habitual.
27. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 26 para una administración única al día, caracterizadas porque contienen de 10 a 1.200 mg, preferentemente de 20 a 1.000 mg y de forma especialmente preferente de 100 a 800 mg de tramadol.
28. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 26 para una doble administración al día, caracterizadas porque contienen de 5 a 600 mg, preferentemente de 10 a 500 mg y de forma especialmente preferente de 50 a 400 mg de tramadol.
29. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para combatir el dolor.
30. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
31. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la tos.
32. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o reacciones alérgicas.
33. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de depresiones.
34. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de abuso de estupefacientes y/o alcohol.
35. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la gastritis.
36. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la diarrea.
37. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
38. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
39. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades mentales.
40. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la epilepsia.
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