[go: up one dir, main page]

SK15172003A3 - Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors - Google Patents

Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK15172003A3
SK15172003A3 SK1517-2003A SK15172003A SK15172003A3 SK 15172003 A3 SK15172003 A3 SK 15172003A3 SK 15172003 A SK15172003 A SK 15172003A SK 15172003 A3 SK15172003 A3 SK 15172003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
optionally
alkyl
carbon
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK1517-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Jon Gumkowski
Sharad Balasaheb Murdande
Michael Ellis Perlman
Franco LOMBARDO
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK15172003A3 publication Critical patent/SK15172003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

γ-ρ r//
SAMOEMULGUJÚCE SE KOMPOZÍCIE INHIBÍTOROV PRENOSOVÉHO PROTEÍNU CHOLESTERYLESTERU
Oblasť techniky
Vynález sa týka opuzdrených kompozic inhibítorov prenosového proteínu cholesterylesteru (CETP - cholesterol ester transfer proteín) pre použitie u cicavcov, osobitne ľudí, pričom tieto kompozície poskytujú zvýšené koncentrácie inhibítorov CETP pre absorpciu a tým vyššiu biologickú dostupnosť.
Doterajší stav techniky
Inhibítory CETP ako skupinu charakterizuje vysoká väzobná aktivita. Avšak takéto inhibítory CETP sú všeobecne hydrofóbne, z čoho vyplýva, že majú extrémne nízku rozpustnosť vo vode a majú nízku biologickú dostupnosť pri orálnom podávaní. Pre orálne podávanie sa všeobecne u takýchto zlúčenín preukázala náročná príprava, ktorou by sa dosahovali vyššie hodnoty biologickej dostupnosti.
Ateroskleróza a s ňou spojené ochorenie vencových tepien (CAD coronary artery disease) je hlavnou príčinou úmrtia v industrializovanom svete. Napriek pokusom zmeniť sekundárne rizikové faktory (fajčenie, obezitu, nedostatok cvičenia) a napriek liečbe dyslipoproteinémie úpravou diéty a liekovou terapiou, zostáva koronárne ochorenie srdca (CHD - coronary heart disease) najčastejšou príčinou úmrtia vo Spojených štátoch, kde sa kardiovaskulárne choroby podieľajú na úmrtí 44 % a z toho je 53 % spojených s aterosklerotickou koronárnou chorobou srdca.
Preukázalo sa, že riziko rozvoja tohto stavu silno korelovalo s určitými koncentráciami plazmových lipidov. Zatiaľ čo je možná zvýšený LDL-cholesterol najuznávanejšou formou dyslipoproteinémie, nie je v žiadnom prípade jediným významným lipidovým prispievateľom k CHD. U CHD je ako rizikový faktor tiež známy nízky HDL-cholesterol (D. J. Gordon a spol.: „Highdensity Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989) , 79, 8-15).
Vysoké koncentrácie LDL-cholesterolu a triglyceridov korelovali pozitívne s rizikom rozvoja kardiovaskulárnych chorôb, zatiaľ. čo vysoké koncentrácie HDL-cholesterolu negatívne. Dyslipoproteinémia nepredstavuje preto jediný rizikový profil u CHD, ale môže sa skladať z jednej alebo viacerých lipidových anomálií.
Medzi mnohými faktormi ovládajúcimi plazmatické koncentrácie týchto chorobu podmieňujúcich látok, ovplyvňuje všetky tri prenosový proteín cholesterylesteru (CETP). Úlohou tohto glykoproteínu s molekulovou hmotnosťou 70.000 daltonov, nájdeného v rade živočíšnych druhov, vrátane ľudí, je prenášať cholesterylester a triglyceridy medzi lipoproteínovými časticami, vrátane lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikrónov. Čistým výsledkom aktivity CETP je zníženie HDL cholesterolu a zvýšenie LDL cholesterolu. Má sa za to, že tento účinok na profil lipoproteínu podporuje degeneratívne zmeny v tepnách, osobitne u subjektov, ktorých lipidový profil zakladá vyššie riziko CHD.
Úplne uspokojujúce terapie zvyšujúce HDL nie sú k dispozícii. Niacín môže významne zvyšovať HDL, ale má vážne problémy so znášanlivosťou, ktoré znižujú vhodnosť jeho použitia. Fibráty a inhibítory HMG CoA reduktázy zvyšujú HDL cholesterol len mierne (o asi 10 až 12 %) . V dôsledku toho existuje významná nenaplnená liečebná potreba činidla s dobrou znášanlivosťou, ktoré významne zvyšuje plazmatické koncentrácie HDL, a tým otáča alebo spomaľuje postup aterosklerózy.
Boli vyvinuté inhibítory CETP, ktoré inhibujú aktivitu CETP, a tým, keď sú prítomné v krvi, by mali mať za následok vyššie koncentrácie HDL cholesterolu a nižšie koncentrácie LDL cholesterolu. Pre účinné pôsobenie takých inhibítorov CETP sa tieto musia absorbovať do krvi. Výhodné je orálne podávanie inhibítorov CETP, pretože pokial majú byť takéto inhibítory CETP účinné, musia sa podávať pravidelne, napríklad denne. Uprednostňuje sa preto možnosť, aby pacienti prijímali inhibítory CETP v orálnych dávkach, radšej než injekčné.
Formulovať inhibítory CETP pre orálnu aplikáciu tak, aby sa dosahovali terapeutické koncentrácie v krvi, sa však ukázalo ako náročné. Inhibítory CETP majú všeobecne mnohé charakteristiky, ktoré robia ich biologickú dostupnosť pri orálnom podávaní obvyklým spôsobom špatnú. Inhibítory CETP majú sklon byť celkom hydrofóbne a neobyčajne nerozpustné vo vode, s rozpustnosťou vo vodnom roztoku obyčajne menšou ako asi 10 pg/mL a typicky menšou ako 1 pg/mL. Často je rozpustnosť inhibítorov CETP vo vode menšia ako 0,1 pg/mL. Rozpustnosť niektorých inhibítorov CETP je vlastne tak malá, že je náročné ju zmerať. Keď sa inhibítory CETP podávajú orálne, majú preto koncentrácie inhibítorov CETP vo vodnom prostredí gastrointestinálneho traktu tendenciu byť neobyčajne malé, z čoho vyplýva špatná absorpcia z gastrointestinálneho traktu do krvi. Hydrofóbnosť inhibítorov CETP vedie nie len k nízkej rovnovážnej rozpustnosti vo vode, ale tiež má sklon k tomu, že lieky sa špatné zmáčajú a pomaly rozpúšťajú, čím sa velmi znižuje ich rozpúšťacia schopnosť a absorpcia z gastrointestinálneho traktu. Táto kombinácia typických znakov má všeobecne za následok dosť malú biologickú dostupnosť u orálnej dávky obvyklých inhibítorov CETP, menšou než 1 %.
kryštalických alebo amorfných foriem často s absolútnou biologickou dostupnosťou
Uskutočnili sa rôzne pokusy pre zvýšenie koncentrácie inhibítorov CETP vo vode, ale všeobecne sa stretli s obmedzeným úspechom. Tradičné spôsoby formulácie neposkytujú dostatočnú rozpustnosť, a tak sa dosahovala nízka orálna biologická dostupnosť. Rozpúšťanie inhibítorov CETP v hydrofilných rozpúšťadlách ako napríklad acetón alebo PEG dopredu a následné podávanie v roztoku zlyhalo vďaka neodpovedajúcej rozpustnosti v rozpúšťadle alebo vďaka vyzrážaniu po zriedení vo vodnom médiu. Suspenzie kryštalickej liečivej látky neposkytovali dostatočné koncentrácie liečiva v roztoku vzhľadom k veľmi nízkym rozpustnostiam vo vode, a preto prinášali neodpovedajúce koncentrácie v krvi.
Jeden prístup, ktorý bol objavený pre formuláciu inhibítorov CETP, predstavuje vytvorenie roztokov inhibítorov CETP v lipidoch. Roztoky v triglyceridoch so stredne dlhým reťazcom mali kvalitu buď orálnych roztokov, alebo boli opuzdrené v mäkkých géloch. Akokoľvek rozpustnosť (65 mg/mL alebo menšia) niektorých najúčinnejších a najužitočnejších inhibítorov CETP, známych vynálezcom, obmedzovala dávku na 30 mg v primeranej veľkosti mäkkého gélu. Od účinnej dávky sa očakáva, že bude niekoľko násobkom tohoto množstva, a preto by vyžadovala podávanie viac ako dvoch dávok v mäkkom géle za deň.
Zistilo sa tiež, že je nevyhnutné podávať roztoky triglyceridu s jedlom, aby sa dosiahlo účinných koncentrácií inhibítorov CETP v krvi. Pre niektoré inhibítory CETP sa u ľudí pozorovalo dvadsať až trídsaťnásobné zvýšenie účinku vplyvom potravy, so značnou premenlivosťou medzi pacientmi. Účinok potravy je pomer hodnôt AUC v plazme meraný po podaní liečiva s jedlom proti podávaniu v stave nalačno. Okrem toho je pri absencii jedla minimálna inhibícia CETP vďaka nízkemu prejavu v plazme nalačno. Bolo by preto potrebné označenie, ktoré by upozorňovalo, že sa má podávať s jedlom. Táto silná závislosť prejavu na jedle by mohla ohrozovať účinnosť medikácie pri liečení aterosklerózy, pokial sa nevyhovie vyznačeným inštrukciám.
Zostáva preto potreba vývoja orálnych kompozíc inhibítorov CETP, ktoré by podstatne znižovali účinnosť jedla, primárne pomocou zlepšenia ich prejavu nalačno, a tým by minimalizovali premenlivosti klinických výsledkov od pacienta k pacientovi. Žiaducim zlepšením by tiež bolo zvýšenie dávky na tobolku.
nedostatočnej miešatelnosti medzi olejovými kompozíciami a vodným prostredím gastrointestinálneho traktu sa vie, že vedie k premenlivému vyprázdňovaniu žalúdka, a tým k premenlivej absorpcii. Obvyklým prostriedkom pre zvýšenie biologickej dostupnosti hydrofóbnych liečiv nalačno je použitie povrchovo aktívnej látky alebo kombinácie povrchovo aktívnych látok, aby sa vytvorila emulzia, ktorá, pokial obsahuje dostatočne malé častice, môže viesť k posilneniu absorpcie liečiva. Lipidové roztoky obsahujúce povrchovo aktívne látky, ktoré pri zmiešaní s nejakým vodným médiom spontánne vytvárajú emulziu, sa v literatúre označujú ako samoemulgujúce sa systémy uvoľňovania liečiv (SEDDS) (S. Charman a spol.: Pharm. Res. (1992), sv. 9, 87) . Predstavujú izotropické zmesi oleja, typicky triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca a neiónový emulgátor, ktorý vytvára jemné emulzie, keď sa zľahka zmieša s vodnou tekutinou, napríklad takou ako v žalúdku a v črevách a má vhodnú polaritu pre rýchle uvoľnenie liečiva (C. W. Pouton: Adv. Drug Deliv. Rev. (1997), sv. 25, 47; P. P. Constantinides: Pharm. Res., (1995), sv. 12, 1561; A. Humberstone a W. Charman: Adv. Drug Del. Res., (1997), sv. 25, 103). Spočiatku sa SEDDS definovali tým, že vytvárajú emulziu s veľkosťou častíc pod päť mikrónov (S. Charman a spol.: Pharm. Res. (1992), sv. 9, 87) a využívali
MIGLYOL® a jedinú povrchovo aktívnu látku, Tagat TO, ktorá mala HLB (hydrofilnú-lipofilnú rovnováhu) desať, aby vytvárala emulziu s veľkosťou kvapiek tri mikróny. Tagat nie je k dispozícii pre humánne použitie, ako sú iné excipienty s vhodnými vlastnosťami.
Väčšina úsilia tak v otvorenej, ako aj v patentovej literatúre, sa investovala do kompozíc cyklosporínu. Kompozícia cyklosporínu, u ktorej sa zistilo, že zvyšuje biologickú dostupnosť pomocou vytvorenia emulzie in situ, využívala triglyceridy s dlhým reťazcom, polyglykolované glyceridy a etanol a predávala sa ako Sandimmune® (Cavanak (Sandoz)). Viď US patent 4,388,307 (1983). Táto kompozícia mala nevýhodu vo značnej premenlivosti biologickej dostupnosti a vo farmakokinetickom profile. Následne sa vyvinul samoemulgujúci sa systém (Meinzer, (Sandoz) WO 93/20833; Ritschel: Clin. Transplant. (1996), sv. 10, 364) s použitím polyetoxylovaného hydrogenovaného ricínového oleja (Cremophor® RH40), mono-, dia triglyceridov z kukuričného oleja, propylénglykolu a etanolu. Táto kompozícia v mäkkej želatínovej tobolke, predávaná ako Neoral®, znižuje premenlivosť v prejave a tiež znižuje nie príliš veľký účinok jedla (Mueller: Pharm. Res. (1994), sv. 11,
151) .
Miesto etanolu alebo propylénglykolu sa použili lipofilné rozpúšťadlá, ktoré nebudú migrovať do puzdra a nebudú ovplyvňovať jeho integritu a/alebo prchať, a tým pôsobiť na koncentráciu v náplni a na rozpustnosť. Triacetín sa použil ako ďalšie lipofilné rozpúšťadlo pre cyklosporínové mikroemulzné dopredu pripravené predkoncentráty s triglyceridmi s dlhým reťazcom a s povrchovo aktívnou látkou s vysokým HLB (Hong (Chong Kun Dang Corp.) WO 99/000002). Použil sa tiež samotný alebo vo zmesi s propylénglykol-dikaprylátom/dikaprátom a s povrchovo aktívnou látkou s vysokým HLB pre ketoprofén a z neho odvodené protizápalové kyseliny (Shelley a Wei (Scherer) WO 95/31979A).
US patent číslo 5,993,858 opisuje použitie oleja, povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ďalšej povrchovo aktívnej látky a s triacetínom ako spolurozpúšťadlom pre samoemulgujúce sa kompozície hydrofóbnych liečivých látok. Pre cyklosporínové samoemulgujúce sa systémy sa tiež použil propylénkarbonát ako lipofilné rozpúšťadlo (Woo (Novartis) WO 97/48410 a US patent číslo 5,958,876 (1999)). Tiež bola podaná správa o použití etyllaktátu ako ďalšieho rozpúšťadla pre cyklosporínové kompozície, vrátane klinického hodnotenia (WO 00/40219) .
Podstata vynálezu
Súhrn vynálezu
Predmetom vynálezu sú farmaceutické kompozície, ktoré predstavujú kvapalné roztoky, suspenzie a emulzie (olej vo vode) inhibítorov CETP, pričom sú uvedené roztoky aplikovatelné orálne. Roztoky alebo disperzie sa môžu aplikovať napríklad ako náplne v opúzdrených liekových formách, ako sú tvrdé alebo mäkké želatínové tobolky. Inhibítory CETP sa môžu rozpustiť alebo dispergovať v rôznych lipofilných vehikulách, ako sa ďalej opisujú a diskutujú nižšie, napríklad v stráviteľných olejoch, rozpúšťadlách a povrchovo aktívnych látkach, vrátane zmesí akýchkoľvek dvoch alebo viacerých vyššie uvedených vehikulov.
Odkazu na zložku kompozície, ako je „strávitelný olej, „povrchovo aktívna látka a tak ďalej, sa má ďalej rozumieť tak, že zahrnuje zmesi takýchto zložiek, napríklad zmesi stráviteľných olejov a povrchovo aktívnych látok.
V prvom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP rozpúšťa alebo disperguje v stráviteľnom oleji, ako je triglyceridový olej so strednou dĺžkou reťazca alebo zmes stráviteľných olejov.
V druhom uskutočnení sa inhibítor CETP rozpúšťa alebo disperguje v stráviteľnom oleji s jednou alebo viacerými povrchovo aktívnymi látkami s vysokým HLB. Vyššie zmienený roztok alebo disperzia obsahujúca povrchovo aktívnu látku s vysokým HBL alebo zmes povrchovo aktívnej látky môže voliteľne obsahovať jednu alebo viacero povrchovo aktívnych látok s nízkym HBL.
V treťom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP rozpúšťa alebo disperguje vo farmaceutický prijatelnom lipofilnom rozpúšťadle obsahujúcom stráviteľný olej alebo zmes stráviteľného oleja. Roztok či disperzia inhibitora CETP s rozpúšťadlom alebo jeho roztok či disperzia s kombináciou rozpúšťadla a stráviteľného oleja môžu voliteľne obsahovať jednu alebo viacero povrchovo aktívnych látok s vysokým HBL a/alebo jednu či viacero povrchovo aktívnych látok s nízkym HBL.
Prítomnosť jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok môže, po uvedení farmaceutickej kompozície do kontaktu s vodou, vytvoriť emulziu, ktorá je buď dopredu vytvorená pomocou zmiešania s vodnou fázou alebo ktorá sa vytvorí in vivo kontaktom s vodnými kvapalinami gastrointestinálneho traktu. Vytvorenie emulzie môže zlepšiť biologickú dostupnosť v stave nalačno, a tým znižovať účinok jedla u ľudí (napr. účinok jedla na absorpciu a/alebo biologickú dostupnosť liečiva). Naviac k podávaniu vo forme toboliek, umožňuje tiež konzumáciu oleja ako nápoja. Použitie povrchovo aktívnych látok na ustavenie emulzie môže mať tiež význam na zvýšenie prejavu v toxikologických zložkách. Spojenie stráviteľného oleja so spolurozpúšťadlom môže mať výhodu vyššej rozpustnosti, a tým vyššej dávky v danom objeme kompozície, než sa dosahuje so samotným stráviteľným olejom. Pre biologickú dostupnosť je výhodné, aby sa celá dávka rozpustila. Prítomnosť tretej zložky v ktoromkoľvek z vyššie uvedených uskutočnení vynálezu môže tiež zlepšiť miešateľnosť prvých dvoch zložiek.
V prvom uskutočnení je takto predmetom vynálezu orálne aplikovateľná farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor CETP a lipofilné vehikulum vybrané zo stráviteľného oleja, lipofilného rozpúšťadla (na ktoré sa tu odkazujeme tiež ako na „spolurozpúšťadlo bez ohľadu na to, či je alebo nie je vo skutočnosti použité ďalšie rozpúšťadlo), lipofilnej povrchovo aktívnej látky a zmesi ktorýchkoľvek dvoch alebo viacerých z nich. Výhodné uskutočnenia vynálezu zahrnujú inhibítor CETP a: (1) kombináciu farmaceutický prijateľného stráviteľného oleja a povrchovo aktívnej látky, (2) kombináciu farmaceutický prijateľného stráviteľného oleja a lipofilného rozpúšťadla, ktoré je s ním miešateľné a (3) kombináciu farmaceutický prijateľného stráviteľného oleja, lipofilného rozpúšťadla a povrchovo aktívnej látky.
V osobitne výhodnom uskutočnení je predmetom vynálezu kompozícia látky na zvýšenie biologickej dostupnosti inhibítora CETP. Kompozícia obsahuje:
1. inhibítor CETP,
2. spolurozpúšťadlo,
3. povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB od 1 do hodnoty nepresahujúcej 8,
4. povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB väčšou než 8 až do hodnoty 20 a
5. volitelne stráviteľný olej.
V takýchto kompozíciách sú všetky pomocné látky farmaceutický prijateľné. V tomto dokumente sa vyššie uvedená kompozícia niekedy označuje ako „predkoncentrát s odkazom na jej funkciu vytvárať stabilnú emulziu, keď sa jemne zmieša s vodou alebo iným vodným médiom, obyčajne tekutinami gastrointestinálneho traktu. Tiež sa o nej hovorí ako o „náplni s odkazom na jej použitie ako náplň do toboliek z mäkkej želatíny.
Často sa tu odkazujeme na „mäkký gél, ako na výhodnú liekovú formu pre použitie v tomto vynáleze, čím sa skrátene myslia tobolky z mäkkej želatíny. Keď sa odkazujeme na samotný „mäkký gél, malo by sa rozumieť, že sa vynález rovnakou mierou vzťahuje na všetky typy toboliek, želatínových alebo neželatínových, bez ohľadu na tvrdosť, mäkkosť a tak ďalej.
Spolurozpúšťadlo znamená rozpúšťadlo, v ktorom má predmetný inhibitor CETP vysokú rozpustnosť, pre akýkoľvek daný inhibitor CETP rozpustnosť prinajmenšom 150 mg/mL.
Ako sme poznamenali vyššie a ako budeme ďalej diskutovať nižšie, stráviteľný olej môže tvoriť časť predkoncentrátu. Keď tento predkoncentrát neobsahuje inú zložku schopnú fungovať ako emulgačná olejová fáza, môžu sa zahrnúť stráviteľný olej ako olej, ktorý pôsobí ako rozpúšťadlo pre inhibitor CETP a ktorý sa disperguje tak, aby sa vytvorila (emulgačná) fáza kvapiek oleja, akonáhle sa predkoncentrát pridá do vody. Avšak určité povrchovo aktívne látky môžu mať dvojakú funkciu, t.j. pôsobiť ako povrchovo aktívna látka a tiež ako rozpúšťadlo a ako olejové vehikulum pre vytvorenie emulzie oleja vo vode.
V prípade použitia takejto povrchovo aktívnej látky, a v závislosti na jej použitom množstve, sa môže požadovať menšie množstvo stráviteľného oleja, alebo tento olej nie je vôbec potrebný.
Predkoncentráty môžu byť samoemulgujúce sa alebo samomikroemulgujúce sa.
Výraz „samoemulgujúci sa sa vzťahuje ku kompozícii, ktorá po stonásobnom zriedení vodou alebo iným vodným médiom a po jemnom premiešaní, poskytne nepriehladnú stabilnú emulziu oleja vo vode so stredným priemerom kvapky menším než asi päť mikrónov, ale väčším než sto nanometrov, a ktorá je všeobecne polydisperzná. Takáto emulzia je stabilná prinajmenšom niekoľko (t.j. aspoň šesť) hodín, čím sa mieni, že nedochádza k viditeľnému oddeľovaniu fáz a že nie je zrakovo postrehnuteľné vypadávanie kryštálikov inhibítora CETP.
Výraz „samomikroemulgujúca sa sa vzťahuje k predkoncentrátu, ktorý po prinajmenšom stonásobnom zriedení vodným médiom a po jemnom premiešaní, poskytne nie nepriehladnú stabilnú emulziu oleja vo vode s priemernou veľkosťou kvapky asi jeden mikrón alebo menšou, pričom uvedená priemerná veľkosť kvapky je výhodne menšia ako sto nanometrov. Veľkosť kvapky je v prvom rade uniformná. Najvýhodnejšia je priehľadná emulzia s uniformnou distribúciou veľkosti častic so stredným priemerom menším ako päťdesiat nanometrov, ako sa napríklad stanoví pomocou dynamického rozptylu svetla. Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a nejaví žiadne príznaky kryštalizácie inhibítora CETP.
„Jemným premiešaním, ako sa použilo vyššie, sa v technike rozumie, že sa vzťahuje k vytvoreniu emulzie jemným ručným (alebo strojovým) premiešaním, ako je opakované otočenie na štandardnej laboratórnej miešačke. Aby sa vytvorila emulzia nie je potrebné príliš intenzívne miešanie. Takéto predkoncentráty sa všeobecne emulgujú takmer spontánne, keď sa zavedú do ludského (alebo iného živočíšneho) gastrointestinálneho traktu.
Výraz „inhibítor CETP znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá sa šetrne alebo špatné rozpúšťa vo vode. Všeobecne, a ako sa uviedlo vyššie, takéto zlúčeniny vykazujú vodnú rozpustnosť (napríklad vo vode) menšiu ako asi 10 pg/mL, merané pri asi 22 °C a pri fyziologicky významnom pH od 1 do 8.
Pre vytvorenie dobrých podmienok účinnej emulgácie sa môžu využiť kombinácie dvoch povrchovo aktívnych látok, pričom jedna je povrchovo aktívna látka s nízkym HLB, s hodnotou HLB 1 až 8, a druhá je povrchovo aktívna látka s vysokým HLB, s hodnotou HLB vyššou než 8 až do hodnoty 20, výhodne 9 až 20. HBL, akronym pre „hydrofóbnu-lipofilnú rovnováhu, je hodnotiaca stupnica, ktorá sa môže pohybovať od jednej do dvadsiatych pre neiónové povrchovo aktívne látky. Čím vyššia je hodnota HLB, tým je povrchovo aktívna látka viacej hydrofilná. Hydrofilné povrchovo aktívne látky (HLB asi 8-20) poskytujú pri samostatnom použití jemné emulzie, u ktorých je výhodne pravdepodobnejšie rovnomerné vyprázdňovanie žalúdka a ktoré poskytujú omnoho väčšiu plochu povrchu pre absorpciu. Nevýhodou však je, že obmedzená miešatelnosť takýchto povrchovo aktívnych látok s vysokým HLB s olejmi môže obmedzovať ich účinnosť, a preto sa tiež pridávajú povrchovo aktívne látky s nízkou hodnotou HLB, lipofilné povrchovo aktívne látky (HLB asi 1-8). Táto kombinácia povrchovo aktívnych látok môže tiež poskytovať kvalitnejšiu emulgáciu. Kombinácia triglyceridu so strednou dĺžkou reťazca (napríklad Miglyol® 812), polysorbátu 80 (HLB 15) a mono- alebo diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca (Capmul®
MCM, HLB = 6) bola rovnako účinná ako Miglyol® 812 a povrchovo aktívna látka s HLB 10 (Labrafac® CM). N. H. Shah a spol: Int. J. Pharm., (1994), sv. 106, 15. Výhody použitia kombinácií povrchovo aktívnych látok s vysokou a nízkou hodnotou HLB pre samoemulgujúce sa systémy, vrátane podpory lipolýzy, preukázal Lacy, US patent č. 6,096,338.
Podrobný opis
Vhodné stráviteľné oleje, ktoré sa samotné môžu použiť ako vehikulum alebo vo vehikule, ktoré obsahuje stráviteľný olej ako časť zmesi, zahrnujú triglyceridy so stredne dlhým reťazcom (MCT, od šiestych do dvanástych atómov uhlíka), triglyceridy s dlhým reťazcom (LCT, od štrnástych do dvadsiatych atómov uhlíka) a zmesi mono- di- a triglyceridov alebo lipofilných derivátov mastných kyselín, ako sú estery s alkylalkoholmi. Príklady výhodných MCT-triglyceridov zahŕňajú frakcionované kokosové oleje, ako je Miglyol® 812, čo je triglycerid s 58 % kyseliny kaprylovej (osem atómov uhlíka) a 36 % kyseliny kaprínovej (desať atómov uhlíka), Miglyol® 810 (68 % osem atómov uhlíka a 28 % desať atómov uhlíka), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355 a Crodamol® GTCC. Miglyoly dodáva Condea Vista Inc. (Huls), Neobee® Stepan Európe, Voreppe, Francie, Captex® Albitec Corp. a Cromadol® Croda Corp. Príklady LCT-triglyceridov zahŕňajú rastlinné oleje, napríklad sójový, saflorový, kukuričný, olivový, bavlníkový, podzemnicový, slnečnicový, palmový alebo repkový olej. Príklady esterov mastných kyselín s alkylalkoholmi zahrnujú etyloleát a glycerylmonooleát. Zo stráviteľných olejov sú výhodné triglyceridy so stredným reťazcom a najvýhodnejší je Miglyol® 812.
Vehikulum môže byť tiež farmaceutický prijatelné rozpúšťadlo, použité samostatne alebo ako spolurozpúšťadlo vo zmesi. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré sa používa na zvýšenie rozpustnosti inhibítora CEPT v kompozícii, aby sa umožnilo uvoľnenie požadovanej dávky na dávkovú jednotku. Rozpustnosti inhibítorov CETP v jednotlivých rozpúšťadlách nie je všeobecne možné predpovedať, ale môžu sa ľahko stanoviť pomocou „prevádzkových skúšok. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú triacetín (1,2,3-propantriyl-triacetát alebo glyceryltriacetát dostupný od Eastman Chemical Corp.) alebo iné polyolové estery mastných kyselín, trialkylové citrátové estery, propylénkarbonát, dimetylizosorbid, etyllaktát, N-metylpyrolidóny, transkutol, glykofurol, silice mäty piepornej, 1,2propylénglykol, etanol a polyetylénglykoly. Výhodnými rozpúšťadlami sú triacetín, propylénkarbonát (Huntsman Corp.), transkutol (Gattefosse), etyllaktát (Purac, Lincolnshire, NE) a dimetylizosorbid (predávaný pod registrovanou značkou ARLASOLVE DMI, ICI Americas). Hydrofilné rozpúšťadlo pravdepodobnejšie migruje do obalu tobolky a zmäkčuje ho, a pokiaľ je prchavé, môže sa jeho koncentrácia v kompozícii znižovať, ale s negatívnym dopadom na rozpustnosť aktívnej zložky (inhibítor CETP). Výhodnejšie sú lipofilné rozpúšťadla ako triacetín, etyllaktát a propylénkarbonát. Najvýhodnejší je triacetín.
Na znižovanie veľkosti čiastočiek kvapiek v emulzii sú obzvlášť účinné hydrofilné povrchovo aktívne látky, ktoré majú HLB 8-20, výhodne s hodnotou HLB väčšou než 10. Vhodné voľby zahŕňajú neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad polyoxyetylén 20 sorbitan-monooleát, polysorbát 80, predávaný pod obchodnou značkou TWEEN 80, komerčne dostupné od ICI, polyoxyetylén 20 sorbitan-monolaurát (Polysorbát 20, TWEEN 20), polyetylénový (40 alebo 60) hydrogenovaný ricínový olej (dostupný pod registrovanými obchodnými značkami CREMOPHOR® RH40 a RH 60 od firmy BASF), polyoxyetylénový (35) ricínový olej (CREMOPHOR® EL), polyetylénový (60) hydrogenovaný ricínový olej (Nikkol® HCO-60), alfa-tokoferyl-polyetylénglykol-1000-sukcinát (vitamín E TPGS), glyceryl PEG 8 kaprylát/kaprát (dostupný komerčne pod registrovanou značkou LABRASOL® od firmy Gattefosse), PEG 32 glyceryllaurát (predávaný komerčne pod registrovanou obchodnou značkou GELUCIRE® 44/14 od firmy Gattefosse), polyoxyetylénové estery mastných kyselín (dostupné komerčne pod registrovanou obchodnou značkou MYRJ od firmy ICI), polyoxyetylénové étery mastných kyselín (dostupné komerčne pod registrovanou obchodnou značkou BRIJ od ICI).
Výhodné sú polysorbát 80, CREMOPHOR® RH40 (BASF) a vitamín E TPGS (Eastman). Najvýhodnejšie sú polysorbát 80 a CREMOPHOR® RH4 0.
Lipofilné povrchovo aktívne látky s HLB menším než 8 sú užitočné na dosiahnutie rovnováhy polarity, aby poskytli stabilné emulzie a tiež sa používali na otočenie inhibičného účinku lipolýzy hydrofilných povrchovo aktívnych látok. Vhodné lipofilné povrchové látky zahŕňajú mono- a diglyceridy kyseliny kaprínovej a kaprylovej pod nasledujúcimi registrovanými obchodnými značkami: Capmul® MCM, MCM 8 a MCM 10, komerčne dostupné od firmy Albitec a Imwitor® 988, 742 alebo 308 komerčne dostupné od firmy Condea Vista, polyoxyetylénový 6 olej z marhuľových jadier dostupný pod registrovanou obchodnou značkou Labrafil® M 1944 CS polyoxyetylénovaný kukuričný olej
Labrafil® M 2125, propylénglykolmonolaurát komerčne dostupný ako Lauroglycol od Gattefosse, propylénglykol-dikaprylát/kaprát dostupný komerčne ako Captex® 200 od firmy Abitec alebo Miglyol® 840 od firmy Condea Vista, polyglyceryloleát dostupný komerčne ako Plurol oleique od Gattefosse, sorbitanové estery mastných kyselín (napr. Span® 20, Crill® 1, Crill® 4, komerčne dostupné od ICI a Croda) a glycerylmonooleát (Maisine, Peceol) . Z tejto triedy sú výhodné Capmul® MCM (Abitec Corp.) a Labrafil® M 1944 CS (Gattefosse). Najvýhodnejší je Capmul® MCM.
od firmy Gattefosse, komerčne dostupný ako
Okrem skôr zmienených hlavných kvapalných zložiek kompozície, sa môžu do náplne podlá potreby pridávať ďalšie stabilizačné prídavné činidlá, ktoré sú tradične známe v technike formulácie mäkkých gélov, obyčajne v relatívne malých množstvách, napríklad antioxidanty (BHA, BHT, tokoferol, propylgalát, atd.) a ďalšie konzervačné látky, napríklad benzylalkohol alebo parabény.
Kompozícia sa môžu formulovať spôsobmi tradične využívanými v technike ako náplň opuzdrená v tobolke z mäkkej želatíny, v tobolke z tvrdej želatíny s vhodným tmelom a v neželatínovej tobolke, napríklad v tobolke z hydroxypropylmetylcelulózy alebo ako orálna kvapalina či emulzia. Náplň sa pripraví zmiešaním pomocných látok a inhibítora CETP pri zahrievaní, ak je to potrebné.
Pomer inhibítora CETP, stráviteľného oleja, spolurozpúšťadla a povrchovo aktívnych látok závisí na účinnosti emulgácie a na rozpustnosti, a rozpustnosť závisí na požadovanej dávke na tobolku. Samoemulgujúca sa kompozícia je všeobecne užitočná, keď je primárnym cieľom uvolniť vysokú dávku na tobolku z mäkkého gélu (aspoň 60 mg) so všeobecne omnoho nižším účinkom jedla, než je tomu pri podávaní olejového roztoku samotného. Všeobecne sú výhodné predkoncentráty v mäkkých géloch s rozpustnosťami inhibítora CETP prinajmenšom 140 mg/mL v predkoncentráte, a preto vyžadujúce väčšie množstvo spolurozpúšťadla a nižšiu koncentráciu povrchovo aktívnych látok a oleja.
Pre samoemulgujúcu sa kompozíciu poväčšine používajú tieto rozsahy vyjadrené v percentách hmotnosti:
inhibítorov koncentrácií
CETP sa zložiek
1-50 % inhibítora CETP
5-60 % spolurozpúšťadla
5-75 % povrchovo aktívnej 5-75 % povrchovo aktívnej
Výhodné rozsahy koncentrácií, ktoré jedlom, sú bezprostredne tieto:
látky s vysokým HLB látky s nízkym HLB sú výhodne málo ovplyvnené
1-33 % inhibítora CETP 0-30 % stráviteľného oleja
15-55 % spolurozpúšťadla 5-40 % povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB
10-50 % povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB i
Výhodnejšie rozsahy zahrnujú:
1-25 % inhibítora CETP 10-25 % stráviteľného oleja 20-35 % spolurozpúšťadla
10-30 % povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB 15-35 % povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB
Pokial je špecifickým cieľom minimálny vplyv potravy, potom je výhodná samomikroemulgujúca sa kompozícia. Takéto kompozície všeobecne vyžadujú relatívne vysoké koncentrácie povrchovo aktívnych látok a znížené množstvo spolurozpúšťadla. Avšak tieto kompozície môžu mať nižšie rozpustnosti a v súlade s tým nižšiu dávku na tobolku. Zistilo sa, že tieto kompozície zvyšujú prejav nalačno.
Všeobecné rozsahy koncentrácie zložiek pre samomikroemulgujúce sa kompozície inhibítorov CETP sú v percentách hmotnosti tieto:
1-40 % inhibítora CETP 5-65 % stráviteľného oleja 5-60 % spolurozpúšťadla
10-75 % povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB 5-75 % povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB
Výhodné rozsahy koncentrácie zložiek sú nasledujúce:
1-20 % inhibítora CETP 5-30 % stráviteľného oleja 5-45 % spolurozpúšťadla
30-55 % povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB
10--40 % povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB
Špecifické príklady výhodných kompozíc zahrnujú: kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu, ktorou je etylester kyseliny [2R,4S] 4-((3,5bis-trífluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovéj alebo zlúčeninu, ktorou je izopropylester kyseliny [2R, 4S] 4-[acetyl- (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]2-e tyl-6-tri f luórmetyl-3, 4-dihydro-2H'-chinolín-lkarboxylovej alebo zlúčeninu, ktorou je izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-((3,5-bis-trifluór-metyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluór-metyl-3,4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylovej, spolurozpúšťadlo, povrchovo aktívnu látku s vysokým HLB, povrchovo aktívnu látku s nízkym HLB a voliteľne stráviteľný olej.
Výhodnejšia kompozícia je taká, ako sa uvádza bezprostredne vyššie, kde uvedeným rozpúšťadlom je triacetín alebo etyllaktát, uvedená povrchovo aktívna látka s vysokým HLB zahrnuje polysorbát 80 alebo polyetylénový hydrogenovaný ricínový olej, uvedená povrchovo aktívna látka s nízkym HLB zahrnuje zmes mono- a diglyceridov kyseliny kaprínovej a kaprylovej, uvedený stráviteľný olej zahrnuje triglycerid so stredným reťazcom, kde každý z troch v ňom obsiahnutých uhľovodíkových reťazcov má prevážne šesť až dvanásť atómov uhlíka.
Špecifickejšie výhodnou kompozíciou je kompozícia uvedená bezprostredne vyššie, ktorá obsahuje podľa hmotnosti:
5-25 % uvedeného inhibítora CETP
10-25 % uvedeného stráviteľného oleja
20-35 % uvedeného spolurozpúšťadla
10-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB
10-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB
Ešte špecifickejšie výhodným uskutočnením vynálezu je kompozícia uvedená bezprostredne vyššie, ktorá obsahuje podlá hmotnosti:
8-12 % etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2íí-chinolín-l-karboxylovej,
10-20 % uvedeného stráviteľného oleja,
25-35 i uvedeného spolurozpúšťadla, ktoré zahrnuje triacetín,
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorá zahrnuje polysorbát 80 a
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB, ktorá zahrnuje zmes mono- a diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.
Ďalším stále špecifickejším výhodným uskutočnením vynálezu je kompozícia, ktorá obsahuje podľa hmotnosti:
8-12 % izopropylesteru kyseliny [2H,4S] 4-[acetyl-(3,5bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2íí-chinolín-l-karboxylové j,
10-20 % uvedeného stráviteľného oleja,
25-35 % uvedeného spolurozpúšťadla, ktoré zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorá zahrnuje polyetylénový (40) hydrogenovaný ricínový olej,
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB, ktorá zahrnuje zmes mono- a diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca .
Ďalším stále špecifickejším výhodným uskutočnením vynálezu je kompozícia, ktorá obsahuje podľa hmotnosti:
8-25 % izopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej,
10-25 % stráviteľného oleja,
20-35 % uvedeného spolurozpúšťadlá, ktoré zahrnuje triacetín,
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorá zahrnuje polysorbát 80 a
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB, ktorá zahrnuje zmes mono- a diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.
Ako sa najširším rozsahom naznačuje vyššie, stráviteľný olej sa môžu volitelne vypustiť, aby sa ďalej zvýšilo množstvo spolurozpúšťadlá, a tým rozpustnosť inhibitora CETP v predkoncentráte.
Okrem skôr zmienených hlavných zložiek kompozície, sa môžu podľa potreby do náplne pridávať ďalšie stabilizačné prídavné činidlá, ktoré sú tradične známe v technike formulácie mäkkých gélov, obyčajne v relatívne malých množstvách, napríklad antioxidanty (BHA, BHT, tokoferol, propylgalát, atd.) a ďalšie konzervačné látky, napríklad benzylalkohol alebo parabény.
Kompozícia sa môžu formulovať spôsobmi tradične využívanými v technike ako náplň opuzdrená v tobolke z mäkkej želatíny, v tobolke z tvrdej želatíny s vhodným tmelom a v neželatínovej tobolke, napríklad v tobolke z hydroxypropylmetylcelulózy alebo ako orálna kvapalina či emulzia. Náplň sa pripraví zmiešaním pomocných látok a inhibitora CETP pri zahrievaní, ak je to potrebné.
Výhodné uskutočnenia vynálezu zahrnujú inhibítor CETP s:
(a) rozpustnosťou nižšou než 10 pg/mL, (b) c log P väčším než 5 a/alebo (c) dávkou vyššou než 10 mg, výhodne aspoň 30 mg.
Vynález nie je obmedzený žiadnou konkrétnou štruktúrou alebo skupinou inhibítorov CETP. Vynález je určite všeobecne aplikovatelný na inhibítory CETP ako triedu, triedu, ktorá má sklon zahrnovať zlúčeniny s nízkou rozpustnosťou. Zlúčeniny, ktoré môžu byť predmetom vynálezu sa môžu nájsť v rade patentov a publikovaných prihlášok, vrátane DE 19741400 Al, DE 19741399 Al, WO 9914215 Al, WO 9914174, DE 19709125 Al, DE 19704244 Al, DE 19704243 Al, EP 818448 Al, WO 9804528 A2, DE 19627431 Al, DE 19627430 Al, DE 19627419 Al, EP 796846 Al, DE 19832159, DE 818197, DE 19741051, WO 9941237 Al, WO 9914204 Al, WO 9835937 Al, JP 11049743, WO 200018721, WO 200018723, WO 200018724, WO 200017164, WO 200017165, WO 200017166, EP 992496 a EP 987251, ktoré sa tu všetky vo svojej úplnosti zahrnujú ako odkaz.
Orálne uvolnenie mnohých inhibítorov CETP je obzvlášť náročné, pretože ich rozpustnosť vo vode je obvykle neobyčajne nízka, typicky býva nižšia než 2 pg/mL, často nižšia než 0,1 pg/mL. Takéto nízke rozpustnosti sú priamym dôsledkom konkrétnych štruktúrnych charakteristík zložiek, ktoré sa viažu na CETP, a tým pôsobia ako inhibítory CETP. Táto nízka rozpustnosť je primárne spôsobená hydrofóbnou povahou inhibítorov CETP. Všeobecne uznávanou mierou hydrofóbnosti je log P, ktorý sa definuje ako dekadický logaritmus pomeru koncentrácie liečiva v etanole ku koncentrácii liečiva vo vode v rozdeľovačom experimente. Hodnoty log P pre inhibítory CETP sú prevážne väčšie ako štyri a často sú väčšie ako päť až sedem. Táto vlastnosť sa môže tiež vypočítať zo štruktúry molekuly a označuje sa ako „c log P. Výpočet hodnôt c log P z chemických štruktúr je predmetom práce: A. J. Leo: „Calculating log P from structures, Chem. Rev. (1993), sv. 93, 1281. Hydrofóbna a nerozpustná povaha inhibítorov CETP ako skupiny takto predstavuje konkrétnu výzvu pre orálne uvoľňovanie. Dosiahnutie terapeutických koncentrácii v krvi pomocou orálneho podávania praktických množstiev liečiva všeobecne vyžaduje ohromné posilnenie koncentrácie liečiva v gastrointestinálnej tekutine a výsledné ohromné posilnenie biologickej dostupnosti.
Kompozície tohto vynálezu sa budú aplikovať v takom množstve, aby sa pacientovi podávala účinná dávka predmetného inhibítora CETP. Množstvo inhibítora CETP bude všeobecne známe alebo ho určí príslušný lekár. Tým bude množstvo alebo objem aplikovateľného predkoncentrátu určený pomocou predpísaného a/alebo ináč požadovaného dávkového množstva inhibítora CETP a rozpustnosťou CETP v predkoncentráte. Účinná dávka väčšiny inhibítorov CETP je prevážne v rozmedzí od 5 do 500 mg, výhodne 10-300 mg, výhodnejšie 10-200 mg na deň, v jedinej alebo v delených dávkach. Kompozíciami vynálezu sú predkoncentráty pre emulgáciu, ktoré sa všeobecne podávajú orálne v mäkkých alebo tvrdých želatínových tobolkách, pričom je technológia opuzdrovania želatínou velmi dobre známa vo farmaceutickej technike. Takéto predkoncentráty sa môžu tiež podávať vo vodných orálnych emulziách tak, že sa pridá predkoncentrát do vody alebo do inej vodnej kvapaliny (napr. do sódy) . Môžu sa tiež zmiešať s vodnou kvapalinou a predávať ako dopredu vytvorené emulzie, či pridávať do potraviny, napríklad do zmrzliny.
Keď teraz prejdeme k chemickým štruktúram špecifických inhibítorov CETP, jedna trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá z oxy substituova23 ných 4-karboxyamino-2-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolínov vzorcom I:
Vzorec I a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Ri-i je vodík, Yi, Wi-Xlz Wi-Υϊ, kde Wi je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xi je -O-Yi, -S-Υχ, -N(H)-Yi alebo -N-(Yi)2, kde Yi je pri každom výskyte nezávisle Zi alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Zi, kde Zi je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Zi je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Ri-3 je vodík alebo Qi, kde Qi je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne halogénom, hydroxylom, mono-, di- alebo zmienený uhlík je zmienený uhlík je skupinou oxo, zmienená síra trisubstituovaný nezávisle voliteľne monosubstituovaný voliteľne monosubstituovaný je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Vi, kde Vi je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vi je voliteľne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atórami uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-W- či di-W, W-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, Walkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Ri-4 je Qi-i alebo Vi-i, kde Qi_i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný s Vi_i, kde Vi-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený substituent Vi_! je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď Ri_3 musí obsahovať Vi alebo R1-4 musí obsahovať V1-1;
a R1-5, Ri-6/ Ri-7 a ri-8 sú každý nezávisle vodík, skupina hydroxy alebo oxy, kde zmienená skupina oxy je substituovaná Ti alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo závislé halogénom, zmienený uhlík trisubstituovaný neje volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne monoalebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Ti, kde Ti je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Ti je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-W,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N28 alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru.
Zlúčeniny so vzorcom I sú opísané v spoločne podanej prejednávanej U.S. patentovej prihláške por. č. 09/390,731, ktorej celkový opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom I:
etylester kyseliny [2R,45] 4-[ (3,5-dichlór-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-277chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-dinitro-benzyl)-metoxykarbonyl-amino] -6, 7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-277chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(2,6-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro2/í-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro277-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6-metoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) metoxykarbonyl-amino] -7-metoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-277chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl-3,4dihydro-277-chinolin-l-karboxy love j , etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)etoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3, 4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej,
2,2,2-trifluóretylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimetoxy2-metyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej, propylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro2#-chinolín-l-karboxylovej, terc-butylester kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4dihydro-2/7-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetoxy-3,4dihydro-2/í-chinolin-l-karboxylovej, metylester kyseliny [2R,4S] (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-(1~ butyryl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2, 3, 4-tetrahydro-chinolín4-yl)-karbamovej, metylester kyseliny [2R, 4S] (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-(1butyl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolín-4yl)-karbamovej, hydrochlorid metylesteru kyseliny [2R,45] (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) - [1-(2-etyl-butyl)-6,7-dimetoxy-2-metyl1,2,3, 4-tetrahydro-chinolín-4-yl]-karbamovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo 4-karboxyamíno-2-metyl1,2,3, 4-tetrahydrochinolínov so vzorcom II:
Vzorec II a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Rii-i je vodík, Yn, Wn-Xn( Wn~Yii/ kde Wn je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xii je -Ο-Yn, -S-Yii, -N (H)-Yn alebo -N-(Yn)2, kde Yn je pri každom výskyte nezávisle Zn alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Zn,
Zn je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Ζχι je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Rii-3 je vodík alebo Qu, halogénom, hydroxylom, kde Qu je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle zmienený uhlík je zmienený uhlík je skupinou oxo, zmienená síra volitelne monosubstituovaný voliteľne monosubstituovaný je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono32 alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Vn, kde Vn je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vn je voliteľne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-W- alebo di-JV, Nalkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Nalebo di-N, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-ΛΓ,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Rii-4 je Qii-i alebo Vn-i, kde Qii-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný Vn_i, kde Vii-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený substituent Vn-i je voliteľne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-AZ- alebo di-AZ, AZ-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď R11-3 musí obsahovať Vn alebo Ru_4 musí obsahovať Vn-n a Rxi-5/ Rii-6, Rii-7 a Rn-e sú každý nezávisle vodík, väzba, skupina nitro alebo halo, kde zmienená väzba je substituovaná Tu alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú trisubstituované nezávisle volitelne monosubstituovaný volitelne monosubstituovaný je volitelne mono- alebo volitelne mono-, di- alebo halogénom, zmienený uhlík je hydroxylom, zmienený uhlík je skupinou oxo, zmienená síra disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Tu, kde Tu je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Tu je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Nalebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
s výhradou, že aspoň jeden zo substituentov Rn.5, Rn.6, RIX_7 a Rh-8 nie je vodík a nie je pripojený k chinolínovému podielu cez skupinu oxy.
Zlúčeniny so vzorcom II sú opísané v spoločne podanom prejednávanom U.S. patente 6,147,090, ktorého celkový opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibitor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom II:
etylester kyseliny [2R, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-7-trifluórmetyl-3,4dihydro-2/ŕ-chinolín-l-karboxy love j , etylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-7-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino] -2, 6, 7-trimetyl-3, 4-dihydro-2/íchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dietyl-2-metyl-3, 4-dihydro-2tfchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6-etyl-2-metyl-3, 4-dihydro-2tfchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino] -2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj, izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl3, 4-dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použití v predloženom vynáleze, sa skladá z anulénovaných 4-karboxy amino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolínov so vzorcom III:
Vzorec III a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Riu-ι je vodík, Ym, Wm-Xm, WnrYm, kde Wm je karbonyl, tiokarbonyl, sulf inyl alebo sulf onyl,
Xm je -Ο-Ym, -S-Yni, -N(H)-Ym alebo -N-(Yni)2,
Ym je P^i každom výskyte nezávisle Ζιπ alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Zm, kde Zni je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov nezávisle voliteľne obsahujúcich jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Zm je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Riii-3 je vodík alebo Qm kde Qin je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Vm, kde Vm je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov nezávisle obsahujúcich volitelne jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vni je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- alebo di-W, Nalkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Valebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Riii-4 je Qiii-i alebo Vm-i, kde Qiii-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradit jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný Vni-n kde Vm-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený substituent Vm-i je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka> kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď Riii-3 musí obsahovať Vni alebo Rni-4 musí obsahovať Vm-i a Riii-5 a Riil-6 alebo Rm-6 a Rm-7 a/a lebo Rm-7 a Rm-s sa berú spoločne a vytvárajú prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a volitelne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený kruh alebo kruhy vytvorené pomocou Rm-5 a RlTI-6 alebo Rm-6 a Rm-7 a/alebo Rm-7 a Rm-β sú volitelne mono-, dialebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulfonylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
ak Rm-5/ Rm-6/ Riii-7 a/alebo Rin.e, ako sa môže stať, nevytvára aspoň jeden kruh, je každý z nich nezávisle vodík, halogén, alkoxyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, pričom zmienený alkyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka má voliteľne od jedného do deviatych atómov fluóru.
Zlúčeniny so vzorcom III sú opísané v spoločne podanom prejednávanom U.S. patente 6, 147, 089, ktorého celkový opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom III:
etylester kyseliny [2P,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-2,3,4,6,7, 8-hexahydrocyklopenta[g] chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [6R,8S] 8-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6-metyl-3,6,7, 8-tetrahydro-lH-2tia-5-aza-cyklopenta[b] naftalén-5-karboxylovej, etylester kyseliny [6R,8S] 8-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6-metyl-3,6,7, 8-tetrahydro-2Hfuro[2,3-g] chinolin-5-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-3,4,6,8-tetrahydro-2Hfuro[3,4-g] chinolín-5-karboxylovej, propylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) metoxykarbonyl-amino] -2-metyl-3, 4,6,7,8, 9-hexahydro-2.frbenzo[g]chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [7P,9S] 9-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-7-metyl-l,2,3,7,8, 9-hexahydro-6aza-cyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej, etylester kyseliny [6S,8R] 6-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-8-metyl-l,2,3, 6, 7,8-hexahydro-942 aza-cyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo 4-karboxyamino-2substituovaných-1,2,3,4-tetrahydrochinolínov so vzorcom IV:
Vzorec IV a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Riv-i j® vodík, Yiv/ Wjy-Xiv, Wiy—Yjy/ kde Wiv je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl, kív je — 0-Yjv, — S-Yiv/ —N(H)—Yiv alebo — N- (Yiv)2<
kde Y:v je pri každom výskyte nezávisle Zrv alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Zív, kde Ζχν je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent ZiV je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Λ7- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Riv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo; alebo zmienený RIV_2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený Riv-2 kruh je voliteľne pripojený cez alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, kde zmienený kruh Riv-2 je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, oxo alebo alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, s výhradou, že Riv-2 nie je metyl;
Riv-3 je vodík alebo QÍV, kde Qiv je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Viv, kde Viv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vív je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- alebo di-N, Nalkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Nalebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Riv-4 js Qiv-i alebo Viv-i, kde Qiv-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Viv-i, kde Viv-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený substituent Viv-i je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, kde buď Riv-3 musí obsahovať Viv alebo Riv-4 musí obsahovať
Riv-s, Riv-6, Riv-7 a Riv-8 sú každý nezávisle vodík, väzba, skupina nitro alebo halogén, kde zmienená väzba je substituovaná TIV alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný Tiv, monosubstituovaný monosubstituovaný kde Tiv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent TiV je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Nalebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru kde je možné tiež Riv-s a Riv-6 alebo Riv-6 a RIV_7 a/alebo RIV-7 a Riv-e brať spoločne a môžu vytvoriť prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a volitelne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený kruh alebo kruhy vytvorené pomocou RIV_5 a Riv-6 alebo Riv-β a Riv-7 a/alebo Riv-? a Riv-β sú volitelne mono-, dialebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulfonylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka ' je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, pod podmienkou, že keď Riv-2 je karboxyl alebo alkylkarboxyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, potom RIV-i nie je vodík.
Zlúčeniny so vzorcom IV sú opísané v spoločne podanom prejednávanom U.S. patentu 6, 197, 786, ktorého celkový opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom IV:
izopropylester kyseliny [25, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-izopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2ŕf-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [25,45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-chlór-2-cyklopropyl-3,4dihydro-2 H- chino1ín-1-karboxylovéj, izopropylester kyseliny [25,45] 2-cyklopropyl-4-[(3, 5-dichlórbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-trifluórmetyl-3, 4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylové j, terc-butylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R, 4R] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2/ŕ-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-cyklopropyl-6trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklobutyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,45] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,450 dihydro-2/ŕ-chinolín-l-karboxylovej , izopropylester kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metoxymetyl-6trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2ŕí-chinolín-l~karboxylovej,
2-hydroxyetylester kyseliny [2R, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4· dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylové j, etylester kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2R-chinolín-l-karboxylovej, propylester kyseliny [2S, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2R-chinolín-l-karboxylovéj a propylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2R-chinolín-l-karboxylovej .
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použití v predloženom vynáleze, sa skladá zo 4-amino-substituovaných-2 substituovaných-1,2,3,4-tetrahydrochinolínov so vzorcom V:
Vzorec V a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Ry-ι je Yv, Wv_Xv, Wy-Yv, kde Wv je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xv je -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-YV alebo -N-(Yv)z, kde Yv je pri každom výskyte nezávisle Zv alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový retazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Zv, kde Zv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Zv je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru,
Rv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo; alebo zmienený Rv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený kruh Rv_2 sa volitelne pripojuje cez alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, kde zmienený kruh Rv-2 je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, oxo alebo alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka;
Rv-3 je vodík alebo Qv, kde Qv je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Vv, kde Vv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vv je voliteľne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-W- alebo di-W, Nalkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-Walebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Rv-4 je skupina kyano, formyl, Wv-iQv-i, Wv-iVv_lz (Ci-C4) alkylén-Vv-i alebo Vv-2, kde Wv-i je karbonyl, tiokarbonyl, SO alebo S02, kde Qv-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom je možné uhlíky volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a zmienený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, zmienený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono55 alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Vv-i, kde Vv-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených či úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vv-i je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo diN,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, kde Vv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde zmienený substituent Vv-2 je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až dvomi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až dvomi atómmi uhlíka, hydroxy alebo oxo, kde zmienený alkyl s jedným až dvomi atómmi uhlíka má volitelne od jedného do piatych atómov fluóru a kde Rv-4 nezahrnuje oxykarbonyl viazaný priamo na C4 dusík, kde Rv-3 musí obsahovať Vv alebo Rv-4 musí obsahovať Vv-i,
Rv-5/ Rv-6z Rv-7 a Rv-8 sú každý nezávisle vodík, väzba, skupina nitro alebo halogén, kde zmienená väzba je substituovaná Tv alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, zmienený uhlík je hydroxylom, zmienený uhlík je skupinou oxo, zmienená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, zmienený dusík je voliteľne monoalebo disubstituovaný skupinou oxo a zmienený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Tv, volitelne monosubstituovaný volitelne monosubstituovaný kde Tv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Tv je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, kde je tiež možné brať Rv-s a Rv-e alebo Rv-e a Rv-7 a/alebo Rv.7 a Ry-8 spoločne a môžu vytvoriť prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a voliteľne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedené kruhy vytvorené pomocou Rv-s a Rv-6 alebo Rv_6 a Rv-7 a/alebo Rv-7 a Rv-a sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulfonylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru.
Zlúčeniny so vzorcom V sú opísané v spoločne podanom prejednávanom U. S. patente 6, 140, 343, ktorého celkový opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom V:
izopropylester kyseliny [25, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2Jí-chinolín-l-karboxylovej, propylester kyseliny [25,45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)formyl-amino] -2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro2íŕ-chinolín-l-karboxylove j, terc-butylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trif luórmetyl-3,4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej , izopropylester kyseliny [2R,45] 4-[acetyl-{3,5-bistrif luórmetyl-benzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2ff-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,45] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Nchinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [25,45] 4-[1-(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-277-chinol in-1-karboxylovej , etylester kyseliny [2R,45] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Nchinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-659 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2R-chinolín-l-karboxylovej, propylester kyseliny [2S, 4S] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro 2ŕf-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [25,4S] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro 277-chinolin-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -formyl-amino] -2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro 2#-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)formyl-amino] -2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2fíchinolin-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2#-chinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2Rchinolín-l-karboxylovej, etylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro2/í-chinolín-l-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2ŕf-chinolín-l-karboxylovej a izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použití v predloženom vynáleze, sa skladá z cykloalkano-pyridínov ktoré majú vzorec VI:
Vzorec VI a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde
Avi označuje aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, skupiny nitro, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu alebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo vo forme skupiny podľa vzorca -NRVi-3Rvi-4 , kde
Rvi-3 a Rvi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl obsahujúci až šesť atómov uhlíka,
Dvi označuje aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný fenylom, skupinou nitro, halogénom, trifluórmetylom alebo trifluórmetoxylom alebo skupinou podľa vzorca Rvi-s-Lvi-,
alebo Rvi-9—Tví-Vvi-Xvi/ kde
Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-9 označujú vzájomne nezávisle cykloalkyl obsahujúci tri až šesť atómov uhlíka alebo aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný, voliteľne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený mono-, bialebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až do štyroch heteroatómov zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde sú kruhy voliteľne substituované, tiež na dusíkovej funkčnej skupine v prípade, že kruhy obsahujú dusík, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluórmetoxy, nerozvetveného či rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, z ktorých každá obsahuje až šesť atómov uhlíka, arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, z ktorých každý obsahuje šesť až desať atómov uhlíka alebo vo forme volitelne benzokondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklu, ktorý obsahuje až do troch heteroatómov zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík a/alebo vo forme skupiny so vzorcom -ORvi-io/ “SRvi-ii/ -SO2Rvi-i2 alebo -NRvi-i3Rvi-i4t kde
Rvi-io/ Rvi-iiz a Rvi-12 vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa zase substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka,
Rvi-i3 a Rvi-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rvi-3 a Rvi-4 alebo
Rvi-s a/alebo Rvi-6 označujú skupinu podľa vzorca alebo
Rvi-7 označuje vodík alebo halogén a Rvi-8 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trif luórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu podlá vzorca
-NRvi-15Rvi-16/ kde
Rvi-i5 a Rvi-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rvi-3 a Rvi-4 alebo
Rvi-7 a Rvi-8 spoločne tvoria skupinu so vzorcom =0 alebo =NRvi-17 , kde
RVi_i7 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka,
LVi označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec, každý až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktoré sú volitelne substituované až dvomi hydroxylovými skupinami,
Tví a Xyi sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
Tví alebo Xvi označuje väzbu,
VVi označuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRvi-ιβ, kde
Rvi-i8 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Evi označuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný cykloalkylom obsahujúcim tri až osem atómov uhlíka alebo hydroxylom alebo fenylom, ktorý je volitelne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom,
Rvi-i a Rvi-2 spoločne tvoria nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou alebo skupinou podľa vzorca
OH
Λ — 0R„.„ alebo 1,2 O (CR^R,,.,,), (CH2)a—ch2 o o v
O — CH,
1,3 kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo rovné 1, 2 alebo 3,
Rvi-i9 označuje atóm vodíka, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený alebo rozvetvený silylalkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný hydroxylom, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinou alkoxy obsahujúcou až šesť atómov uhlíka alebo fenylom, ktorý môže byť substituovaný halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo fenylom alebo tetrazolom substituovaným fenylom a alkylom, ktorý je volitelne substituovaný skupinou podľa vzorca -ORVi-22z kde
Rvi-22 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl, alebo
Rvi-19 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý je volitelne substituovaný halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou fluóracyl obsahujúcou až do ôsmych atómov uhlíka,
Rvi-20 3 Rvi-2i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rvi-20 a Rvi-21 spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh a vytvorené karbocyklické kruhy sú voliteľne substituované, volitelne tiež zdvojene, až šiestymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkoxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkyltio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo vo forme nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý je opäť substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluórmetyl, benzoyl, nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxy, oxyacyl alebo karboxy, každá až so štyrmi atómmi uhlíka, a/alebo fenylom, ktorý môže byť zase volitelne substituovaný halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú, tiež zdvojene, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, benzoylu, tiofenylu alebo sulfonylbenzylu, ktoré sa zase volitelne substituujú halogénom, trifluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo volitelne vo forme skupiny podlá vzorca
-SO2-C6H5 i (CO)dNRvi-23Rvi24 alebo —O, kde c je číslo rovnajúce sa 1,2,3 alebo 4, d je číslo rovnajúce sa 0 alebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl alebo fenyl, ktorý je volitelne substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sú volitelne substituované spiroviazanou skupinou podlá vzorca
kde
Wvi označuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yvi a Y'vi spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e je číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f je číslo rovnajúce sa 1 alebo 2,
Rvi-25, Rvi-26/ Rvi-27, Rvi-28/ Rvi-29/ Rvi-3o 3 Rvi-3i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojica Rvi-25 3 Rvi-26 slebo RVi27 3 Rvi-28 každá spoločne označuje nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojica Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi-27 a Rvi-28 každá spoločne vytvára skupinu podľa vzorca wvl~ ch2
Wv|—-(CH2)s kde
Wvi má vyššie uvedený význam, g je číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu podľa vzorca SO, S02 alebo -NRvi-34, kde
Rvi-34 označuje atóm vodíka, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so štyrmi atómmi uhlíka a jeho soli a Noxidy, s výnimkou 5 (6tf) -chinolónov, 3-benzoyl-7,8-dihydro2, 7, 7-trimetyl-4-fenylu.
Zlúčeniny so vzorcom VI sú opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 818448 Al, v U.S. patente 6,207,671 a v U.S. patente 6,064,148, ktorých úplné opisy sa tu zahrnujú ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom VI:
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl) -4, 6, 7, 8-tetrahydro-l//-chinolín-5-ón,
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl) -7, 8-dihydro-6//-chinolín-5-ón, [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)-metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluórfenyl)-7,7-dimetyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolín-3-yl](4-trifluórmetylfenyl)-metanón,
6Ί [5- (terc-butyldimetylsilanyloxy) -2-cyklopentyl-4- (4fluórfenyl)-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl] (4-trifluórmetylfenyl) -metanol,
5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl) 3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-7,7-dimetyl5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-7,7-dimetyl-5, 6,7,8tetrahydrochinolín-5-ol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo substituovaných pyridínov, ktoré majú vzorec VII:
Vzorec VII alebo ich farmaceutický prijatelnej soli či tautoméru, kde
Rvii-2 a Rvii-6 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, alkylu, fluorovaného alkylu, fluorovaného aralkylu, chlorofluorovaného alkylu, cykloalkylu, heterocyklylu, arylu, heteroarylu, alkoxylu, alkoxyalkylu a alkoxykarbonylu, pod podmienkou, že aspoň jeden z Rvii-2 a Rvii-6 je fluorovaný alkyl, chlorofluorovaný alkyl alebo alkoxyalkyl;
Rvii-3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydroxy, amido, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hydroxymetyl, -CHO,
-C02Rvii-7, kde Rvii-7 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu a kyanoalkylu; a
RviUSa
C ^Vll-16a
H kde RVii-i5a sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, vodíka, halogénu, skupiny alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio, heterocyklyltio, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy a Rvn-iea sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, haloalkylu, alkenylu, haloalkenylu, alkinylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, skupiny arylalkoxy, trialkylsilyloxy;
Rvii-4 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny hydroxy, halogénu, alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkinoyloxy, aryloyloxy, heteroaryloyloxy, heterocykloyloxy, alkoxykarbonyl, alkénoxykarbonyl, alkínoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, tio, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio, heterocyklyltio, cykloalkyltio, cykloalkenyltio, alkyltioalkyl, alkenyltioalkyl, alkinyltioalkyl, aryltioalkyl, heteroaryltioalkyl, heterocyklyltioalkyl, alkyltioalkenyl, alkenyltioalkenyl, alkinyltioalkenyl, aryltioalkenyl, aryltioalkenyl, heteroaryltioalkenyl, heterocyklyltioalkenyl, alkyl69 amino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyklylamino, aryldialkylamino, diarylamino, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroaryiamino, arylheteroarylamino, trialkylsilyl, trialkenylsilyl, triarylsilyl, skupiny -CO (O) N(Rvn-8aRvn-8b) / kde Rvu-8a a Rvn-eb sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu heteroarylu a heterocyklylu, skupiny -SO2Rvn-9, kde RVn-9 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, skupiny -OP (0) (ORvu-ioa) (ORvn-iob) z kde Rvu-ioa s Rvn-iob sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a skupiny -OP (S) (ORvn-iia) (ORvii-nb) , kde Rvn-iia a RVn-ub sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvii-5 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, halogénu, alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkylkarbonyloxyalkyl, alkenylkarbonyloxyalkyl, alkinylkarbonyloxyalkyl, arylkarbonyloxyalkyl, heteroarylkarbonyloxyalkyl, heterocyklylkarbonyloxyalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkenyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyklylalenyl, aikyltioalkyl, cykloalkyltioalkyl, alkenyltioalkyl, alkinyltioalkyl, aryltioalkyl, hateroaryltioalkyl, heterocyklyltioalkyl, alkyltioalkenyl, alkenyltioalkenyl, alkinyltioalkenyl, aryltioalkenyl, heteroaryltioalkenyl, heterocyklyltioalkenyl, alkoxyalkyl, alkénoxyalkyl, alkínoxyalkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkénoxyalkenyl, alkínoxyalkenyl, aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyklyloxyalkenyl, kyano, hydroxymetyl, -CO2Rvn-i4, kde Rvn-i4 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
H kde Rvii-isb sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, vodíka, halogénu, skupiny alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio, heterocyklyltio, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, aroyloxy a alkylsulfonyloxy a Rvii-ieb sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny arylalkoxy a trialkylsilyloxy;
kde Rvii-i7 a Rvix-is sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
kde Rvix-i9 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, -SRvii-20z -0Rvn-2i a “RV11-22CO2RV11-23, kde
Rvii-20 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, amino71 alkylu, aminoalkenylu, aminoalkinylu, aminoarylu, aminoheteroarylu, aminoheterocyklylu, skupiny alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino,
Rvii-2i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu,
Rvii-22 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylénu alebo arylénu a Rvii-23 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- NH - R, kde Rvii-24 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aralkylu, aralkenylu a aralkinylu;
kde Rvii-25 je heterocyklylidenyl;
kde Rvii-26 a Rvu-27 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- C - NH
II
-nh2
-c CK-S-C-N.
R.
R,
Vtl-23 kde Rvii-28 a Rvn-29 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvil-31 kde Rvii-3o a Rvn-31 sú nezávisle alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy; a
Rvll-32
- C - S - RV|,_33 , kde Rvii-32 a Rvn-33 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
H
I
-C=N-OH
C=C - SKRyn.jeJj , kde Rvii-36 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
VIÍ-37 \r
VII-38 kde Rvii-37 a Rvii-38 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
.S 1'VU-39 —N=C \ R 1XVIMO , kde Rvii-39 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio a heterocyklyltio a Rvii-40 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, skupiny heterocyklylalkoxy, heterocyklylalkénoxy, heterocyklylalkínoxy, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio a heterocyklyltio;
“ N - RviI-41 z kde Rvii-4i je heterocyklylidenyl;
II
NRV||.« - C - RV||.43 , kde Rvii-42 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkínylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-43 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu;
II
- NH - C - NH - RVIM4 , kde Rvii-44 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- N = S = O,
- N = C = S,
- N = C = O,
- n3,
- SRviI-45/ kde Rvii-45 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, alkytioalkylu, alkenyltioalkylu, alkinyltioalkylu, aryltioalkylu, heteroaryltioalkylu, heterocyklyltioalkylu, alkyltioalkenylu, alkenyltioalkenylu, alkinyltioalkenylu, aryltioalkenylu, heteroaryltioalkenylu, heterocyklyltioalkenylu, aminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, aminokarbonylalkinylu, aminokarbonylarylu, aminokarbonylheteroarylu a aminokarbonylheterocyklylu;
“SRvii-46 a -CH2RV11-47, kde Rvii-46 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-47 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu; a /^11-48
CH \
VII-49 kde Rvii-48 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-49 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkinyl, haloaryl, haloheteroaryl a haloheterocyklyl;
kde Rvii-5o sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy;
kde Rvii-5i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu; a kde Rvii-53 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, s výhradou, keď sa Rvii-5 vyberie zo skupiny skladajúcej sa z heterocyklylalkylu a heterocyklylalkenylu, je heterocyklylová skupina odpovedajúceho heterocyklylalkylu alebo heterocyklylalkenylu iná ako δ-laktón, a s výhradou, keď Rvii-4 je aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl a jeden z Rvii-2 a RVn-s je trif luórmetyl, potom ten druhý z Rvn-2 a Rvii-6 je difluórmetyl.
Zlúčeniny so vzorcom VII sa opisujú v patente WO 9941237-A1, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom VII:
dimetyl-5,5-ditiobis[2-difluórmetyl-4(2-metylpropyl) 6(trifluórmetyl)-3-pyridín-karboxylát].
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo substituovaných pyridínov, ktoré majú vzorec VIII:
Vzorec VIII alebo ich farmaceutický prijatelných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov, kde
Avm značí aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý substituuje, rovnako alebo vodíka, skupiny hydroxy, alebo nerozvetveného či sa volitelne až trojnásobne rozdielne, pomocou halogénu, trifluórmetyl, trifluórmetoxy rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo pomocou skupiny podľa vzorca
-NRviII-lRviII-2/ kde
Rviii-i a Rviii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Dym značí nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je substituovaný skupinou hydroxy,
Evin a Lvm sú buď rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa volitelne substituuje cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka, alebo znamenajú cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka, alebo
Evin má vyššie zmienený význam a Lvm v tomto prípade znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa volitelne až trojnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo pomocou skupiny podľa vzorca
-NRviii-3Rviii-4 , kde
Rviii-3 a Rviii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny RVni-i a Rvm-2, alebo
Evin znamená nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa volitelne až trojnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo pomocou skupiny podlá vzorca
-NRviII-5RviII-6/ kde
Rviii-5 a Rviii-6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rvni-i a Rvm-2, a Lvm v tomto prípade znamená nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkoxy až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo skupinu cykloalkyloxy s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka,
Tvm značí skupinu so vzorcom
RvIII-9 RvIII-10
Rvilt.7-Xv.ll- aleb°
R,
Vlll-8
Rviii-7 a Rviii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo označujú päťčlennú až sedemčlennú aromatickú, volitelne benzo-kondenzovanou, heterocyklickú zlúčeninu až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, ktorá sa volitelne až trojnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou skupiny trifluórmetyl, trifluórmetoxy, halo, hydroxy, karbonyl, pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou skupiny fenyl, fenyloxy alebo tiofenyl, ktoré môžu byť zase substituované halogénom trifluórmetylom alebo trifluórmetoxylom a/alebo sa kruhy substituujú skupinou so vzorcom
-NRviii-iiRviii-12/ kde
Rvnr-ii a Rvm-12 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny RVm-i a Rvm-2/
Xvm označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, každý s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne až dvojnásobne substituovaný skupinou hydroxy,
Rviii-9 označuje vodík a Rviii-10 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trif luór79 metyl, hydroxy, merkapto, trifluórmetoxy, nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkoxy až s piatymi atómmi uhlíka alebo skupinu so vzorcom
-NRvm-i3Rviri-i4/ kde
Rviii-13 a Rviii-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rvm-i a Rviii-2, alebo
Rviii-9 a Rvm-io spoločne s atómom uhlíka tvorí karbonylovú skupinu.
Zlúčeniny so vzorcom VIII sa opisujú v patente WO 9804528, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo substituovaných 1,2,4triazolov, ktoré majú vzorec IX:
Vzorec IX alebo ich farmaceutický prijateľnej soli či tautoméru, kde Rix-i sa vyberie z vyššieho alkylu, vyššieho alkenylu, vyššieho alkinylu, arylu, aralkylu, aryloxyalkylu, alkoxyalkylu, alkyltioalkylu, aryltioalkylu a cykloalkylalkylu, kde Rix-2 sa vyberie z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a cykloalkenylu, kde
Rix-2 sa v pozícii vhodnej pre substitúciu volitelne substituuje jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými z alkylu, haloalkylu, skupiny alkyltio, alkyl80 sulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxy, halo, aryloxy, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino a kde sa RIX_3 vyberie zo skupiny hydrido, -SH a halo, s výhradou, že RiX_2 nemôže byť fenyl alebo 4-metylfenyl, keď Rix-i je vyšší alkyl a keď RiX-3 je -SH.
Zlúčeniny so vzorcom IX sa opisujú v patente WO 9914204, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom IX:
2, 4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3tión,
2, 4-dihydro-4- (2-fluórfenyl)-5-tridecyl-3V-l,2,4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4-(2-metylfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4- (3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2, 4-triazol-3tión,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3íí-l, 2, 4-triazol-3-tión,
2, 4-dlhydro-4- (3-pyridyl) -5-tridecyl-3ŕ/-l, 2, 4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4- (2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2, 4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4- (2,6-dimetylfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2, 4-triazol-3 tión,
2, 4-dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol-3tión,
4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-tión,
4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tión,
2, 4-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l,2, 4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-tión,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4- (3-fluórfenyl) -3íf-l, 2, 4-triazol-3tión,
4- (3-chlór-4-metylfenyl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3Jí-l, 2,4triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4- (2-metyltiofenyl) -5-tridecyl-3Jŕ-l, 2, 4-triazol-3tión,
4- (4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4- (2-naftyl)-5-tridecyl-3W-l, 2,4-triazol-3-tión,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl) -3F-1,2, 4triazol-3-tión,
2, 4-dihydro-4- (1-naftyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol-3tión,
2, 4-dihydro-4- (3,4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2, 4-triazol3-tión,
2, 4-dihydro-4-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3R-l, 2, 4-triazol3-tión,
2, 4-dihydro-4- (2-metoxy-5-chlórfenyl) -5-tridecyl-3/f-l, 2,4triazol-3-tión,
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2, 4triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3R-1,2,4-triazol-3tión,
2, 4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2, 4-triazol-3tión,
2, 4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tión,
2.4- dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tión.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použití v predloženom vynáleze, sa skladá z heterotetrahydro chinolínov, ktoré majú vzorec X:
Vzorec X a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov či stereoizomérov alebo N-oxidov uvedených zlúčenín, kde
Ax zastupuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, voliteľne benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh obsahujúci až tri heteroatómy zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, ktorý v prípade nasýteného heterocyklického kruhu sa viaže na dusíkovú funkčnú skupinu, volitelne ju premosťuje, a v ktorom vyššie uvedené aromatické systémy sú až päťnásobne volitelne substituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, skupiny nitro, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo vo forme skupiny podlá vzorca -NRx_3Rx-4, kde
Rx-3 a Rx-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo
Αχ zastupuje skupinu so vzorcom
O
Dx zastupuje aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný fenylom, skupinou nitro, halogénom, trifluórmetylom alebo trifluórmetoxylom alebo zastupuje skupinu podlá vzorca Rx_5-Lx-,
alebo Rx-9—Tx—Vx—Xx, kde
Rx-5, Rx-6 a Rx-9 vzájomne nezávisle označujú cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, volitelne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený, mono-, bi- alebo tricyklícký heterocyklický kruh až so štyrmi heteroatómmi zo skupiny skladajúcej sa zo síry, dusíka a/alebo kyslíka, v ktorom sú kruhy substituované, v prípade aromatických kruhov obsahujúcich dusík s využitím dusíkovej funkcie, volitelne až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karbonyl, trifluórmetoxy, nerozvetveného alebo rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, z ktorých každá obsahuje až šesť atómov uhlíka, vo forme arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, z ktorých každý má šesť až desať atómov uhlíka, alebo vo forme volitelne benzo-kondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklického kruhu až s tromi heteroatómmi zo skupiny skladajúcej sa zo síry, dusíka a/alebo kyslíka, a/alebo substituovaný skupinou, ktorá má vzorec -ORx-ioz -SRx-u, -SO2Rx-i2 alebo -NRx-13RX-14, kde
Rx-ιοζ Rx-ii a. Rx-i2 vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je opäť substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka,
Rx_i3 a Rx-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rx_3 a Rx-4 alebo
Rx-5 a/alebo Rx-6 označujú skupinu so vzorcom
Rx_7 označuje vodík alebo halogén a Rx-8 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu podľa vzorca
-NRx-15Rx-16, kde
Rx-15 a Rx-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam Rx_3 a Rx_4 uvedených vyššie alebo
Rx_7 a Rx-8 spoločne tvoria skupinu so vzorcom =0 alebo =NRx_i7, kde
Rx-17 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Lx označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylenový alebo alkenylénový reťazec majúci až osem atómov uhlíka, ktoré sú voliteľne substituované až dvomi skupinami hydroxy,
Tx a Xx sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
Tx alebo Xx označuje väzbu,
Vx zastupuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRX-i8, kde
Rx-i8 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Ex zastupuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo hydroxylom alebo zastupuje fenyl, ktorý je voliteľne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom,
Rx-i a Rx-2 spoločne vytvárajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý musí byť substituovaný karbonylovú skupinou a/alebo skupinou so vzorcom
OH
— 0Rx.19 alebo 1,2 0 (CRX.2ORX kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo rovnajúce sa 1, 2 alebo 3,
Rx-19 označuje vodík, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený silylalkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktoré sú volitelne substituované hydroxylom, nerozvetvenou alebo rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenylom, ktorý by mohol byť opäť substituovaný halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo fenylom alebo fenylom substituovaným tetrazolom a alkylom, voliteľne substituovaným skupinou so vzorcom -ORx-22/ kde
Rx-22 označuje nerozvetvený alebo rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl, alebo
Rx-19 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý sa volitelne substituuje halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo označuje nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu fluóracyl až s ôsmymi atómmi uhlíka a deviatymi atómmi fluóru,
Rx_2o a Rx-2i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo substituentmi trifluórmetyl,
Rx-2o a Rx-2i spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh a vytvorené karbocyklické kruhy sú volitelne substituované, volitelne tiež zdvojene, až so šiestymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxyl, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkoxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, pomocou nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkyltio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý je zase substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi vo forme skupiny hydroxy, benzyloxy, benzoyl, nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxy, oxyacyl alebo karbonyl, každá až so štyrmi atómmi uhlíka a/alebo fenylu, ktorý môže byť opäť substituovaný halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú, tiež zdvojene, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, benzoylu, tiofenylu alebo sulfonylbenzylu, ktoré sa zase volitelne substituujú halogénom, tri fluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo sa volitelne substituujú skupinou so vzorcom
1,2
-SO2-C6H5 1 (CO)dNRx.23Rx-24 alebo =0, kde c označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3 alebo 4, d označuje číslo rovnajúce sa 0 alebo 1,
Rx-23 a Rx-24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl alebo fenyl, ktorý je volitelne substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú spiroviazanou skupinou so vzorcom
kde
Wx označuje buď atóm kyslíka alebo síry,
Y x a Y x spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f označuje číslo rovnajúce sa 1 alebo 2,
Rx-25z Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29/ Rx-30 a Rx-3i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojice Rx-25 a Rx-26 alebo Rx.27 a Rx-28 spoločne vytvárajú nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojica Rx-25 a Rx-2s alebo Rx-27 a RX-2b každá spoločne vytvára skupinu podľa vzorca wx—-ch2 Wx—(CH2)g kde
Wx má vyššie uvedený význam, g označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
Rx-32 a Rx-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu so vzorcom SO, S02 alebo -NRx-34, kde
Rx-34 označuje atóm vodíka, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so štyrmi atómmi uhlíka.
Zlúčeniny so vzorcom X sú opísané v patente WO 9914215, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom X:
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl) -3-(4trifluórmetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
2-cyklopentyl-3-[fluór- (4-trifluórmetylfenyl)metyl]-5-hydroxy7,7-dimetyl-4- (3-tienyl)-5,6,7, 8-tetrahydrochinolín a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo substituovaných tetrahydronaftalénov a analogických zlúčenín, ktoré majú vzorec XI:
Vzorec XI a ich stereoizomérov, zmesi stereoizomérov a solí, kde
Αχι znamená cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo znamená päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, eventuálne benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh až so štyrmi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde vyššie uvedené arylové a heterocyklické kruhové systémy sú až päťnásobne substituované, rovnako alebo rozdielne, skupinou kyano, halo, nitro, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkyltio, alkoxykarbonyl, oxyalkoxykarbonyl alebo alkoxy, každá až so siedmymi atómmi uhlíka alebo pomocou skupiny so vzorcom -NRXI-3Rxi-4 , kde
Rxi-3 a Rxi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
DXI znamená skupinu so vzorcom RXi-5-Lxi-,
alebo Rxi-9-Txi-VXi-Xxi-, kde
Rxi-5/ Rxi-6 a Rxi-9 označujú vzájomne nezávisle cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo označujú päťčlenný až sedemčlenný aromatický, eventuálne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený, mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklus až so štyrmi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde sa kruhy eventuálne až päťnásobne substituujú, v prípade kruhov obsahujúcich dusík tiež na dusíkovej funkčnej skupine, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluórmetoxy, nerozvetveného alebo rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka,. pomocou arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, každý so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, alebo pomocou eventuálne benzo-kondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklického kruhu až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, a/alebo substituovaný skupinou so vzorcom -ORXi-io, -SRxi-n, -SO2RXi-i2 alebo -NRXi-i3Rxi-i4, kde
Rxi-io/ Rxi-ii/ a Rxi-i2 označujú vzájomne nezávisle aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý samotný sa substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi pomocou fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka,
Rxi-13 a Rxi-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam pre RXi-3 a Rxi-4 alebo
Rxi_5 a/alebo RXI_6 označujú skupinu so vzorcom
Rxi_7 označuje vodík, halogén alebo metyl a RXt_s označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu so vzorcom
NRxi-15Rxi-16, kde
Rxi-15 a Rxi-i6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam uvedený vyššie pre RXi-3 a RXi-4 alebo
Rxi_7 a Rxi-8 spoločne vytvárajú skupinu so vzorcom =0 alebo =NRXI-17, kde
RXi-i7 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka,
Lxx označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne až dvojnásobne substituuje skupinou hydroxy,
Τχι a Χχι sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
Τχι a Χχι označuje väzbu,
Vxx znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRXi_i8, kde
Rxr-ie označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Εχι znamená cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo znamená nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo hydroxylom alebo znamená fenyl, ktorý sa eventuálne substituuje halogénom alebo trifluórmetylom,
RXI_i a Rxi-2 spoločne vytvárajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý sa musí substituovať karbonylovou skupinou a/alebo skupinou so vzorcom
OH
kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo rovnajúce sa 1, 2 alebo 3,
Rxi-i9 označuje vodík, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený silylalkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje hydroxylom, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenylom, ktorý samotný sa môže substituovať halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo fenylom substituovaným fenylom alebo tetrazolom, a alkyl sa eventuálne substituuje skupinou so vzorcom -ORxi-22, kde
Rxi-22 označuje nerozvetvený alebo rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl alebo
Rxi-i9 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý sa eventuálne substituuje halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo označuje nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu fluóracyl až s ôsmymi atómmi uhlíka a deviatymi atómmi fluóru,
Rxi-2o a Rxi-21 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rxi-2o a Rxi-21 spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus a, eventuálne tiež zdvojene, alkylénový reťazec vytvorený pomocou RXI_i a RXi_2, ktorý sa eventuálne až šesťnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkoxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, pomocou nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkoxytio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý samotný sa až dvojnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, skupinou hydroxy, benzyloxy, trifluórmetyl, benzoyl, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy, oxyacyl alebo karboxy, každá až so štyrmi atómmi uhlíka a/alebo fenylom, ktorý samotný sa môže substituovať halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou RXi_i a RXi-2 sa, tiež zdvojene, eventuálne až päťnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou skupiny fenyl, benzoyl, tiofenyl alebo sulfobenzyl, ktoré samotné sa eventuálne substituujú halogénom, trifluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou RXi-i a RXi-2 sa eventuálne substituuje skupinou so vzorcom
1,2
-SO2-C6H5 , (θθ)<(ΝΗχι.23^χι-24 alebo =0, kde c označuje číslo 1,2,3 alebo 4, d označuje číslo 0 alebo 1,
Rxi -23 a Rxi _24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl alebo fenyl, ktorý sa eventuálne substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou Rxi-i a RXi_2 sa eventuálne substituuje spirospojenou skupinou so vzorcom
kde
Wxi označuje buď atóm kyslíka alebo síry,
Yxi a Y xi spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e označuje číslo 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f označuje číslo 1 alebo 2,
Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, RXi-28, Rxi-29, Rxi-3o a RXi-3i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rxi-25 a Rxi-26 alebo Rxi-27 a Rxi-28 spoločne vytvárajú nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojice Rxi-25 a Rxi-26 alebo Rxi-27 a Rxi-2s spoločne vytvárajú skupinu so vzorcom w„— CH, w„—(CHJ, kde
WXi má vyššie uvedený význam, g je číslo 1,2,3,4,5,6 alebo T,
Rxi-32 a Rxi-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu so vzorcom SO, S02 alebo -NRxi-34, kde
Rxi-34 označuje atóm vodíka, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so štyrmi atómmi uhlíka.
Zlúčeniny so vzorcom XI sú opísané v patente WO 9914174, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, v predloženom vynáleze, sa skladá pyridínov, ktoré majú vzorec XII:
ktorá nachádza použitie z 2-aryl-substituovaných
Vzorec XII alebo farmaceutický prijatelných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov uvedených zlúčenín, v ktorých
9Ί
Αχιι a Εχιι sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne, rovnako alebo rozdielne, až päťnásobne substituuje pomocou halogénu, skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro alebo pomocou nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkyl, acyl, hydroxyalkyl alebo alkoxy, každá až so siedmymi atómmi uhlíka alebo pomocou skupiny so vzorcom -NRxii-iRXIi_2, kde
Rxii-i a Rxii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a majú byť vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
DXII znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa substituuje skupinou hydroxy,
Lxn znamená cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo skupinou hydroxy,
Txn znamená skupinu so vzorcom
RxII-5 RX||.e
Rx,3-Xx,i- alebo , kde
Rxil-4
Rxii-3 a Rxii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú byť cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, eventuálne benzo-kondenzovaný, heterocyklus až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, ktoré sa eventuálne rovnako alebo rozdielne až trojnásobne substituujú pomocou skupiny trifluórmetyl, trifluórmetoxy, halo, hydroxy, karboxy, nitro, pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou skupiny fenyl, fenoxy alebo fenyltio, ktoré samotné sa môžu substituovať halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy, a/alebo kde sa kruhy eventuálne substituujú pomocou skupiny so vzorcom -NRxu-7Rxu-8, kde
Rxii-7 a Rxii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rxu-i a Rxix_2,
Χχιι je nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, každý s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, eventuálne až dvojnásobne substituovaný skupinou hydroxy alebo halogénom,
Rxii-5 znamená vodík a Rxii-6 má byť vodík, halogén, skupina merkapto, azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvená či rozvetvená skupina alkoxy až s piatymi atómmi uhlíka alebo skupina so vzorcom -NRXIi_9Rxii-io, kde
Rxii-9 a Rxii-io sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny RXu_i a Rxu-2 alebo
Rxii-5 a Rxii-6 spoločne s atómom uhlíka vytvárajú karbonylovú skupinu.
Zlúčeniny so vzorcom XII sa opisujú v patentoch EP 796846-A1, U.S. 6,127,383 a U.S 5,925,645, ktorých úplné opisy sa tu zahrnujú ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom XII:
4, 6-bis- (p-fluórfenyl) -2-izopropyl-3- [ (p-trif luórmetylf enyl) (fluór)-metyl]-5- (1-hydroxyetyl)pyridín,
2, 4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)fluórmetyl]-3-(1-hydroxymetyl)pyridín a
2, 4-bis-.(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3trifluórmetylfenyl)vinyl]-3-(1-hydroxymetyl)pyridín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, v predloženom vynáleze, sa skladá zo ktorá nachádza použitie zlúčenín so vzorcom XIII:
alebo farmaceutický prijatelných solí, enantiomérov, stereoizomérov, hydrátov alebo solvátov uvedených zlúčenín, kde cykloalkyl s tromi až sa môže substituovať,
Rxiii je nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl s jedným až desiatymi atómmi uhlíka, nerozvetvený alebo rozvetvený alkenyl s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, halogénovaný nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, desiatymi atómmi uhlíka, ktorý cykloalkenyl s piatymi až ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa môže substituovať, cykloalkyl s tromi až desiatymi atómmi uhlíka spojený s alkylom s jedným až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa môže substituovať, aryl, ktorý sa môže substituovať, aralkyl, ktorý sa môže substituovať, alebo päťčlenná či šesťčlenná heterocyklická skupina s jedným až tromi atómmi dusíka alebo atómmi kyslíka alebo atómmi síry, ktorá sa môže substituovať,
100
Χχιιι-ΐζ Χχιιι-2, Χχιιι-3/ Χχιιχ-4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, halogénovaný nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, nižšia skupina alkoxy s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, skupina kyano, skupina nitro, acyl alebo aryl,
Vy.Tn je -CO- alebo -SO2a Zxin je atóm vodíka alebo ochranná skupina merkapto.
Zlúčeniny so vzorcom XIII sa opisujú v patente WO 98/35937, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom XIII:
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimetyl-propánamid],
N, N' -(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-metyl-cyklohexánkarboxamid],
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[-1-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamid],
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-metylbutylcyklohexánkarboxamid],
N, N' -(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-etylbutylcyklohexánkarboxamid],
N, N' -(ditiodi-2,1-fenylen)bis-tricyklo[3.3.1.13'7]dekán-1kaboxamid,
2-metyl-,S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl] amino] fenyl ] -ester kyseliny propántiovej,
2,2-dimetyl-,S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl] amino] fenyl] -ester kyseliny propántiovej,
S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]-ester kyseliny etántiovej.
101
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá z polycyklických arylových a heteroarylových terciárnych-heteroalkylamínov so vzorcom XIV:
RX|V-16 XxiV
D rXxiv-1
R,
R
XIV-6 s R™-?
VYiv.9 í(CRw,H)u—r
'XIV-12
XIV-3 Rx,,10
XIV-11
Vzorec XIV a ich farmaceutický prijatelných foriem, kde nXIV je celé číslo vybrané z 0 až 5
RXIv-i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkoxyalkylu a haloalkenyloxyalkylu,
Xxiv sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z 0, H, F, S, S (0), NH, N(OH), N(alkyl) a N(alkoxy),
Rxiv-16 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsufonylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl,
102 oxyalkyl, perhaloaryl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxyalkyl, haloalkenylhalocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokarboalkoxy, dikarboalkoxyalkyl, monokarboxamido, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, dialkoxyfosfonoalkyl, trialkylsilyl a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby a lineárneho podielu medzičlánku majúceho od jedného do štyroch priľahlých atómov pripojeného k bodu spojujúcemu aromatický substituent vybraný zo skupiny skladajúcej sa Z Rxiv-4, Rxiv-8/ Rxiv-9 a Rxiv-i3/ aby vytvorili heterocyklický kruh obsahujúci päť až desať priľahlých členov s výhradami, že zmienený podiel medzičlánku je iný ako jednoduchá kovalentná väzba, keď Rxiv-2 je alkyl a že neexistuje žiadny RXiv-i6z v ktorom X je H alebo F,
Dxív-iz Dxiv-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a Kxiv-i sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s výhradou, že najviac jeden z DXiV-i, DXIV-2z
Jxív-iz Jxiv-2 a KXIV_i je kovalentná väzba, najviac jeden z DXIV-i,
Dxiv-2z Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι je kyslík, najviac jeden z DXIV-i,
DXiv-2z Jxív-iz Jxiv-2 a KXiv-i je síra, jeden z DXIV-i, DXiV-2, JXiv-i, Jxiv-2 a Kxrv-i musí byť kovalentná väzba, keď dva z DXiV-i, DXiV-2, Jxív-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι sú kyslík a síra a najviac štyri z DXIV-i, Dxiv-2z Jxiv-i z Jxiv-2 a KXiv_i su dusík,
Dxiv-3, Dxiv-4z Jxiv-3z Jxiv-4 a KXiv-2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s výhradou, že najviac jeden z DXiV-3, DXiV_4, JXiV-3z Jxiv-4 a Κχιν-2 je kovalentná väzba, najviac jeden z DXIV_3, DXiV_4, JXiv-3, Jxiv-4 a KXiv-2 je kyslík, najviac jeden z DXiv-3, DXIV-4, JXiv-3z Jxiv-4 a KXiv-2 je síra, jeden z DXiv-3z Dxiv-4, Jxiv-3z Jxiv-4 a KXiv-2 musí
103 byť kovalentná väzba, ked dva z DXiv-3/ Dxiv-ί, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 sú kyslík a síra a najviac štyri z DXIV-3, DXiV-4, Jxiv-3, JXiv-4 e KXiv-2 su dusík,
Rxiv-2 sa nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl aralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aralkyltioalkyl, aryltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryltioalkyl, heteroaralkyltioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl a diaralkoxyfosfonoalkyl,
Rxiv_2 a RXiv-3 sa berú spoločne, aby vytvorili lineárny medzičlánkový podiel vybraný zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby a podielu majúceho od jedného do šiestych prilahlých atómov, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu s tromi až ôsmymi
104 priľahlými členmi, cykloalkenylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklického kruhu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi,
Rz;v-3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, halo, kyano, aryloxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkyltio, aryltio, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryltio, aralkyltio, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aroyl, heteroaroyl, aralkyltioalkyl, heteroaralkyltioalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryltioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl a diaralkoxyfosfonoalkyl,
Yxiv sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, (C (Rxív-n) 2)qxiv, kde qXIV je celé číslo vybrané z 1 a 2, a (CH (Rxiv-14) ) gxív-Wxiy- (CH (Rxiv-14) ) pxiv, kde gXIV a pXIV sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1,
105
Rxiv-14 sa nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, halo, kyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkyltio, aryltio, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkylalkoxy, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aralkyltioalkyl, heteroaralkoxytioalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryltioalkyl, heteroaralkyltioalkyl, raonokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulf inylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, medzičlánku vybraného z podielu majúceho dĺžku reťazca tri až šesť atómov napojeného na bod väzby vybraný zo skupiny skladajúcej sa z Rxiv-9 a Rxiv-13, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a z heterocyklického kruh s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a z medzičlánku vybraného z podielu s dĺžkou reťazca dva až päť atómov napojeného na bod väzby vybraný zo skupiny skladajúcej sa z Rxiv-4 a Rxiv-β, aby sa vytvoril heterocyklyl s piatymi až
106 ôsmymi priľahlými členmi s výhradou, že, keď YXIV je kovalentná väzba, substituent Rxív-n nie je pripojený k YXIV;
keď sa Rxiv-14 a Rxiv-i4 viažu na rozdielne atómy, berú sa spoločne, aby vytvorili skupinu vybranú zo skupiny skladajúcej sa z kovalentnej väzby, alkylénu, haloalkylénu a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z podielu s dĺžkou reťazca dva až päť atómov spojených tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny nasýteného cykloalkylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, cykloalkenylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, keď sa Rxiv-14 a RXiv-i4 viažu na rovnaký atóm, berú sa spoločne, aby vytvorili skupinu vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny oxo, tióno, alkylén, haloalkylén a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z podielu s dĺžkou reťazca tri až sedem atómov spojených tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi, cykloalkenylu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi;
WXÍV sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z O, C (O), C (S),
C (O) N (Rxiv-14) , C (S) N (RXIV-i4) , (Rxiv-14) NC (O), (Rxív-n)NC (S) , S,
S (O), S (O) 2, S (O) 2N (Rxiv-14) , (Rxiv-14) NS (O) 2 a N(RXiv-i4) S výhradou, že Rxiv-14 sa vyberie z inej skupiny ako skupina halo a kyano;
Ζχιν sa nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, (C (RXIv-is)2)qxiv-2, kde qXIV-2 je celé číslo vybrané z 1 a 2, (CH (Rxiv-15) ) jxiv_WXiv- (CH (Rxív-is) ) kxiv, kde jXIV a kXIV sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1, s výhradou, že keď ZXiV je jednoduchá kovalentná väzba, substituent Rxiv-15 sa neviaže na ZXiV;
keď Zx:v je (C (Rxiv-15) 2) qxiv, kde qXIV je celé číslo vybrané z 1
107 alkylsulfonylalkyl, alkoxyalkyl, heteroheteroaralkyltioalkyl, alkyl, monokyanoalkyl, a 2, Rxiv-i5 sa nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, halo, kyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkyltio, aryltio, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, aralkyltioalkyl, heteroaralkyltioalkyl, aryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryltioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxydikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulf inylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, medzičlánku vybraného z podielu s dĺžkou reťazca tri až šesť atómov napojeného na bod väzby vybraný zo skupiny skladajúcej sa z RXiV-4 a Rxiv-βζ aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a medzičlánku vybraného z podielu s dĺžkou reťazca dva až päť atómov spojeného s bodom väzby vybraným zo skupiny skladajúcej sa z Rxiv-9 a Rxiv-i3/ aby sa vytvoril heterocyklyl s piatymi až
108 ôsmymi priľahlými členmi;
keď sa Rxiv-15 a Rxív-is viažu na rozličné atómy, berú sa spoločne, aby vytvorili skupinu vybranú zo skupiny skladajúcej sa z kovalentnej väzby, alkylénu, haloalkylénu a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z podielu majúceho dĺžku reťazca dva až päť atómov spojených tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny nasýteného cykloalkylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, cykloalkenylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi;
keď sa Rxiv-15 a Rxiv-15 viažu na rovnaký atóm, berú sa spoločne, aby vytvorili skupinu vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny oxo, tióno, alkylén, haloalkylén a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z podielu s dĺžkou reťazca tri až sedem atómov spojených tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi, cykloalkenyl so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklu so štyrmi až ôsmymi priľahlými členmi;
keď Ζχιν je (C (Rxiv-15)) jxiv—Wxiv_ (CH (Rxiv-15)) kxivλ kde jXIV a kXIV sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1, Rxív-is sa nezávisle vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, halo, kyano, aryloxy, karboxyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, hydroxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, acylamido, alkoxy, alkyltio, aryltio, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroaryl109 karboxyalkyl, karboaralkoxy, alkyl, heteroaryltioalkyl, heteroaralkyltioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulf inylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, medzičlánku vybraného z lineárneho podielu s dĺžkou reťazca tri až šesť atómov napojeného na bod väzby vybraný zo skupiny skladajúcej sa z Rxrv-4 a Rxiv-β, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a medzičlánku vybraného z lineárneho podielu s dĺžkou reťazca dva až päť atómov napojeného na bod väzby vybraný zo skupiny skladajúcej sa z RXiV-9 a Rxiv-13/ aby sa vytvoril heterocyklický kruh s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi,
RxiV-4/ R-XIV-5/ R-XIV-6/ RxIV-7, RxiV-8, RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 a Rxiv-13 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny perhaloaryloxy, alkanoylalkyl, alkanoylalkoxy, alkanoyloxy, W-aryl-W-alkylamino, heterocyklylalkoxy, heterocyklyltio, hydroxyalkoxy, karboxamidoalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkenyloxy, aralkanoylalkoxy, aralkenoyl, N-alkylkarboxamido, N-haloalkylkarboxamido, N-cykloalkylkarboxamido, W-arylkarboxamidoalkoxy, cykloalkylkarbonyl, kyanoalkoxy, heterocyklylkarbonyl, hydrido, karboxy, heteroaralkyltio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkyl110 alkenyloxyalkyl, cykloalkoxyalkyl, sulfonyl, sulfonyl, alkenoyl, sulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, W-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroarylaminoalkyl, haloalkyltio, alkanoyloxy, alkoxy, akoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cyklocykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halohalocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, tio, nitro, nižší alkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, arylamino, aralkylamino, aryltio, aryltioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylaikyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkylmonoarylamidosulfonyl, arylsulfinyl, arylheteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylheterocyklylsulfonyl, heterocyklyltio, alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkyléndioxy, haloalkyléndioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkinyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasýtený heterocyklyl, čiastočne nasýtený heterocyklyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, alkoxykarboxamido, alkylamidokarbonylamido, arylamidokarbonylamido, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono a diaralkoxy111 fosfonoalkyl s výhradami, že je tu prítomný jeden až päť nehydridových kruhových substituentov RXIV_4, Rxív-s, Rxiv-6, Rxiv-7 a Rxiv-8, že je tu prítomný jeden až päť nehydridových kruhových substituentov Rxiv-9, Rxív-io, Rxiv-11, Rxiv -12 a Rxiv-13 a že Rxiv-4, RxiV-5, Rxiv-6, RxIV-7, RxiV-8 , RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 a RxiY-13 SS každý nezávisle vyberie tak, aby sa zachovala tetravalentná povaha uhlíka, trivalentná povaha dusíka, divalentná povaha síry a divalentná povaha kyslíka;
Rxiv-4 a Rxív-s, Rxív-s a Rxiv-6, Rxiv-6 a Rxiv-7, Rxiv-7 a Rxiv-8, Rxív-s a Rxiv-9, Rxiv-9 a Rxív-io, Rxív-io a Rxív-n, Rxív-n a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-13 sa nezávisle vyberú tak, aby vytvorili medzičlánkový pár, kde medzičlánkový pár sa berie spoločne, aby tvoril lineárny podiel s tromi až šiestymi priľahlými atómmi spojujúcimi body väzby členov uvedeného medzičlánkového páru tak, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, z čiastočne nasýteného heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, heteroarylového kruhu s piatymi až šiestymi priľahlými členmi a arylu, s výhradami, že sa nepoužije súčasne viacej ako jedna zo skupiny skladajúcej sa z medzičlánkových párov RXiV-4 a RXIV-5, Rxiv-5 a Rxív-e, Rxív-e a Rxiv-7, Rxiv-7 a Rxív-e a že sa nepoužije súčasne viacej ako jedna zo skupiny skladajúcej sa z medzičlánkových párov RXIV-9 a Rxiv-10, Rxiv-10 a Rxiv-11, Rxiv-11 a Rxiv-12, Rxiv-12 a Rxiv-13,'
Rxiv-4 a RXiv-9, Rxiv-4 a Rxiv-13, Rxív-e a Rxiv-9 a Rxiv-β a Rxiv-13 sa nezávisle vyberú tak, aby vytvorili medzičlánkový pár, kde uvedený medzičlánkový pár sa berie spoločne, aby vytvoril lineárny podiel, kde uvedený lineárny podiel vytvára kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z čiastočne nasýteného heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a heteroarylového kruhu s piatymi až šiestymi priľahlými členmi, s výhradou, že sa nepoužije súčasne viacej ako jedna zo
112 skupiny skladajúcej sa z medzičlánkových párov Rxiv-4 a RXIV-9, RxiV-4 3l RxIV-13/ RxiV-8 3 RxiV-9 a RxiV-8 a RxiV-13 ·
Zlúčeniny so vzorcom XIV sa opisujú v patente WO 00/18721, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom XIV:
3—[[3—(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2, 3-dichlórfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1, 2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl] [ [3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2113 tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-l,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-(3-etylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluór-etoxy)fenyl] metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2, 2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3(trifluórmetoxy)-fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3(trifluórmetyl)-fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór· 2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3, 5dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3(trifluórmetyltio)-fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5114 difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[cyklohexyl metoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy) fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)-fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2 propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3- [[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1, 2, 2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(3-fluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)-fenyl]metyl]amino] -1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3- [ [3- (3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2, 3-dichlórfenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
115
3- [[3-(4-metylfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl] [[3(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2 propanol,
3- [[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3, 5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3- (5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3—[[3—(fenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino] 1, 1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [3- [3-(W, W-dimetylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[[3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl] [3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl] [3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [3- (pentafluóretyl)fenyl]metyl] [3-[[3,5-dimetylfenyl]116 metoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]-metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3, 5-difluórfenyl]metoxy]-fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-((3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy) fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-((3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3- (pentafluór-etyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-(((3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-((3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-((3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyl] metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-((3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl] metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-((3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-((3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-((3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]117 metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl] metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3- [ [3- [3-(1,1,2,2,-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl] [ [3(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3, 5-dimetylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyl] metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino] 1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(W, W-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]-metoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl] [3-[(3-(trifluórmetyl)fenyl]-metoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl] [3-[[3, 5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
118
3-[ [ [3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]-metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[ [3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][3-[[3-(heptafluórpropyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl) fenyl]-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
119
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluór-metyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl) fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
120
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3,5-dimetyl fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[cyklohexylmetoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl) -fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
121
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-l,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluór-metyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, N-dimetylamino)fenoxy]fenyl] [[2-fluór-4-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
122
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyl) fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3- [[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3—[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3, 5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[cyklohexylmetoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)-fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie
123 v predloženom vynáleze, sa skladá zo substituovaných alifatických-N-aromatických terciárnych heteroalkylaminov wso vzorcom XV:
X V-15 “XV
Rxv-1 (CH)
ZnXV
XV-2 R,
XV-3
N.
'XV-14
XV
Vzorec XV a ich farmaceutický prijateľných foriem, kde n je celé číslo vybrané z 1 a 2,
Αχν a Qxv sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z
AQ-1
AQ-2
Ry
Rxv-11 \
Ry
JxV-3 KíV-2 / 'Z y'' ^XV-32
XV-4
D [ /
KXV9 XA _R ^Pxv-1 “^2
R zXV-4 ‘XV-12
XV-13 a -CH2 ( CRxv-3-7Rxv-38 ) vXV“ (CRXv-33RxV-34 ) uXV“Txv~ (CRxv-35RXv-36 ) wXVH, s výhradami, že jeden z AXV a QXV musí byť AQ-1 a jeden z Axv
124 a Qxv sa musí vybrať zo skupiny skladajúcej sa z AQ-2 a -CH2 ( CRXv-37RXV-38 ) vXV“ ( CRXv-33RXV-34 ) uXV-Txv“ (CRXv-35RxV-36) wXV~H,
Txv sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, 0, S, S (0) , S(0)2, C (RXV-33) =C (Rxv-35) a C=c, vXV je celé číslo vybrané z 0 a 1 s výhradou, že vXV je 1, keď ktorýkoľvek z Rxv-33, Rxv-3o Rxv-35 a Rxv-36 je aryl alebo heteroaryl, uXV a wXV sú celé čísla nezávisle vybrané od 0 do 6,
Αχν-ι je C(Rxv-3o),
Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Kxv-i sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s podmienkami, že najviac jeden z Dxv-i, Dxv-2z Jxv-i, Jxv-2 a Κχν-ι je kovalentná väzba, najviac jeden z Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, JxV.2 a Κχν-r je kyslík, najviac jeden z Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Κχν-ι je síra, jeden z DXy-i, DXv-2, Jxv-i, Jxv-2 a KXv-i musí byť kovalentná väzba, keď dva z Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Kxv-x sú kyslík a síra a najviac štyri z DXy-i, DXv-2, Jxv-i, Jxv-2 a KXy-i sú dusík,
Βχν-ΐζ Βχν-2/ Βχν-3z Βχν-4, Jxv-3z Jxv-4 a KXv-2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, C(RXv-3o), dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s podmienkami, že najviac päť z Bxv-i, BXv-2z Dxv-3z DXv-4, Jxv-3z Jxv-4 a Kxv-2 sú kovalentné väzby, že najviac dva z BXv-i, BXv-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXv-2 sú kyslík, najviac dva z BXv-i, BXv-2z DXv-3, DXv-4, JXv-3, Jxv-4 a KXy-2 sú síra, najviac dva z Bxv-i, BXv-2, DXV-3, Dxv-4, JXv-a, Jxv-4 a Kxv_2 sú súčasne kyslík a síra a najviac dva z BXy-i, BXv_2, DXy_3, DXy-4, Jxv-3z Jxv-4 a Κχν-2 sú dusík,
125
Βχν-ι a ϋχν-3, Dxv-3 a Jxv-3, Jxv-3 a Κχν-2, Κχν-2 a Jxv-4, Jxv-4 a DXv-4 a Dxv-4 a Bxv-2 sa nezávisle vyberú, aby vytvorili medzičlánkový pár v kruhu, kde uvedený medzičlánkový pár sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a N=N s podmienkami, že AQ-2 musí byť kruh s najmenej piatymi priľahlými členmi, že najviac dve dkupiny zo skupiny uvedeného medzičlánkového páru sú súčasne C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a že najviac jedna skupina uvedeného medzičlánkového páru môže byť N=N, pokial tie ďalšie medzičlánkové páry nie sú iné ako C (Rxv-33) =C (Rxv-35), 0, N a S,
Rxv-i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z haloalkylu a haloalkoxymetylu,
RXv-2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl a heteroaryl,
Rxv-3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl a haloalkoxyalkyl,
Yxv sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, z (CH2)q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2, a z (CH2) j-0-(CH2) k, kde j a k sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1,
Zxv sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, z (CH2)q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2, a z CH2) j-0-(CH2) k, kde j a k sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1,
Rxv-4 , Rxv-8, Rxv-9 a Rxv-13 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, halo, haloalkyl a alkyl,
Rxv-3o sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido,
126 alkoxy, alkoxyalkyl, alkyltioalkyl, alkyl, s výhradou, že Rxv-30 tetravalentná povaha divalentná povaha síry halo, haloalkyl, alkylamino, alkyltio, alkenyl, haloalkoxy a haloalkoxyalkyl sa vyberie tak, aby sa zachovala uhlíka, trivalentná povaha dusíka, a divalentná povaha kyslíka, keď sa Rxv-30 viaže na Axv-i, berú sa spoločne, aby vytvorili vo vnútri kruhu lineárny medzičlánok spojujúci Axv-i uhlík v bode pripojenia Rxv-30 k bodu väzby skupiny vybranej zo skupiny skladajúcej sa z RXv-ioz Rxv-11, Rxv-12, Rxv-31 a Rxv-32z kde uvedený lineárny medzičlánok vo vnútri kruhu sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby a medzičlánkového podielu majúceho od jedného do šiestymi priľahlých atómov, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu s tromi až desiatymi priľahlými členmi, cykloalkenylu s piatymi až desiatymi priľahlými členmi a heterocyklylu s piatymi až desiatymi priľahlými členmi, keď sa Rxv-30 viaže na Axv-i, berú sa spoločne, aby vytvorili vo vnútri kruhu rozvetvený medzičlánok spojujúci Axv-i uhlík v bode pripojenia Rxv-30 k bodom väzby každého člena akéhokoľvek jedného zo substitučných párov vybraných zo skupiny skladajúcej sa zo substitučných párov Rxv-i0 a Rxv-n, RXv-io a Rw-31/ Rxv-10 a Rxv-32, Rxv-10 a Rxv-12/ Rxv-11 a Rxv-31 z Rxv-11 a Rxv-32 z Rxv-11 a Rxv-12 z Rxv-31 a Rxv-32 z Rxv-31 a Rxv-12 a Rxv-32 a Rxv-12 z a kde uvedený rozvetvený medzičlánok vo vnútri kruhu sa vyberie, aby vytvoril dva kruhy vybrané zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu s tromi až desiatymi priľahlými členmi, z cykloalkenylu s piatymi až desiatymi priľahlými členmi a z heterocyklylu s piatymi až desiatymi priľahlými členmi,
Rxv-4z Rxv-5z RxV-6z RxV-7z Rxv-8z RxV-9z Rxv-10z Rxv-llz RxV-12z RxV-13z Rxv-31 z Rxv-32/ Rxv-33z Rxv-34z Rxv-35 a Rxv-36 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, karboxy, hetero127 aralkyltio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulf inylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, W-heteroarylamino-W-alkylamino, heteroarylaminoalkyl, haloalkyltio, alkanoyloxy, alkoxy, akoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cykloalkenyloxyalkyl, cykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, tio, nitro, nižší alkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, arylamino, aralkylamino, aryltio, aryltioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyl, alkysulfonamido, alkyaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkyl-monoarylamidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, heterocyklyltio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkyléndioxy, haloalkylendioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkinyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasýteného heterocyklylu, čiastočne nasýteného heterocyklylu, skupiny heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, alkoxykarboxamido, alkylamidokarbonylamido,
128 karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono a diaralkoxyfosfonoalkyl s výhradami, že Rxv-a, Rxv-s, Rxv-6, Rxv-7, Rxv-8, Rxv-9, Rxv-io, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-i3, Rxv-31, Rxv-32, Rxv-33, Rxv-34, Rxv-35 a Rxv-36 sa každý nezávisle vyberie tak, aby sa zachovala tetravalentná povaha uhlíka, trivalentná povaha dusíka, divalentná povaha síry a divalentná povaha kyslíka, že najviac tri zo substituentov Rxv-33 a Rxv-34 sú súčasne vybrané z inej než zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido a halo a že najviac tri zo substituentov Rxv-35 a Rxv-36 sú súčasne vybrané z inej skupiny, než zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido a halo,
Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 a Rxv-32 sa nezávisle vyberú, aby boli oxo s výhradami, že Bxv-i, Bxv-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXv-2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka a síry, najviac dva z RXv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13,
Rxv-31, a Rxv-32 sú súčasne oxo a že Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 a Rxv-32 sa každý nezávisle vyberie tak, aby sa zachovala tetravalentná povaha uhlíka, trivalentná povaha dusíka, divalentná povaha síry a divalentná povaha kyslíka,
RXv-4 a Rxv-s, Rxv-s a RXv-6, Rxv-s a RXv-7, RXv-7 a RXv-e, Rxv-9 a Rxv-10, Rxv -10 a RXv -11, Rxv -11 a Rxv -31, Rxv -31 a Rxv -32, Rxv -32 a Rxv -12 a RXv -12 a RXv-i3 sa nezávisle vyberú, aby vytvorili medzičlánkové páry, kde medzičlánkový pár sa berie spoločne, aby vytvoril lineárny podiel s tromi až šiestymi priľahlými atómy spojujúcimi body viazania sa členov uvedeného medzičlánkového páru tak, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, čiastočne nasýteného heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, heteroarylového kruhu s piatymi až šiestymi priľahlými členmi a arylu s výhradami, že najviac jedna skupina
129 skladajúca sa z medzičlánkových párov Rxv_4 a Rxv-s, Rxv-s a rxv_6,
Rxv-6 a Rxv-7, Rxv-7 a Rxv-s sa použije súčasne a že najviac jedna skupina skladajúca sa z medzičlánkových párov Rxv_g a Rxv-io, Rxv-io a Rxv-ii/ Rxv-ii a RXv-3i/ RXv-ai a Rxv-32, Rxv-32 a Rxv-12 a Rxv-12 a Rxv_13 sa použije súčasne,
Rxv-9 a Rxv-11, Rxv-9 a Rxv-12/ Rxv-9 a Rxv-13, RXv-9 a Rxv-31, RXv-9 a Rxv-32/ Rxv-10 a Rxv-12/ Rxv-10 a Rxv-13, Rxv-10 a Rxv-31/ Rxv-10 a Rxv-32/ Rxv-11 a Rxv-12, Rxv-11 a Rxv-13/ Rxv-11 a Rxv-32/ Rxv-12 a Rxv-31/ Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-13 a Rxv-32 sa nezávisle vyberú tak, aby vytvorili medzičlánkový pár, kde uvedený medzičlánkový pár sa berie spoločne, aby tvoril lineárny medzičlánkový podiel vybraný zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby a podielu s jedným až tromi priľahlými atómmi, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkylu s tromi až ôsmymi priľahlými členmi, cykloalkenylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi, nasýteného heterocyklylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi a čiastočne nasýteného heterocyklylu s piatymi až ôsmymi priľahlými členmi s výhradami, že najviac jedna z uvedenej skupiny medzičlánkového páru sa použije súčasne,
Rxv-37 a Rxv-38 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, amino, tio, halo, haloalkyl, alkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, kyano, alkyl, alkenyl, haloalkoxy a haloalkoxyalkyl.
Zlúčeniny so vzorcom XV sa opisujú v patente WO 00/18723, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom XV:
3-[ [3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
130
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]1, 1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexyl-metyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexyl-metyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexyl -metyl] amino] -1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-l,1,1trifluór-2-propanol,
131
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl ]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl] (cyklohexylmetyl)amino]-1,1,ΙΙο if luór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl] (cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2, 3-dichlórfenoxy)fenyl] [(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2, 3-dichlórfenoxy)fenyl] [(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl] amino] -1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3— C[3—(4-fluórfenoxy)fenyl] (cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
132
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-((3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl] amino] -1, 1,l-trifluór-2-propanol,
3-[ [3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklohexylmetyl) amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl] (cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklohexyl-metyl)amino]1,1,l-trifluór-2-propanol,
3—[[3—(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
133
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl] [ (3-trifluórmetoxy) cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexyl-metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyljmetyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3- [ [ [(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl )amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3—[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](4-metylcyklo-hexyl)amino]1,1, 1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](4metylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyljmetyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[[(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl] (3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl] (3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
134
3- [ [[(3-trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy) cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3— [ [ [(3-pentafluóretyl)fenyljmetyl][3-(4-chlór-3-etyl-fenoxy) · cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3— [ [ [(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl] [3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl][3-(4-chlór-3etylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
3- [[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyljmetyl](3-fenoxycyklo-hexyl)amino]
1.1.1- trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl](3-fenoxycyklo-hexyl)amino]
1.1.1- trifluór-2-propanol,
3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl] (3-fenoxycyklohexyl )amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [ (3-trifluórmetyl)fenyljmetyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [(3-pentafluóretyl)fenyljmetyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[ [[(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl](3isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [(3-trifluórmetyl)fenyljmetyl] (3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3— [ [ [ (3-pentafluóretyl) fenyl]metyl] (3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
135
3- [[[3-(1,1,2, 2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [ (2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl] (3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [ (2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl] (3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[ [ [ (2-trifluórmetyl) pyrid-6-yl]metyl] (3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
- [ [ [ (2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl] (3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [ (2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl] [3- (4-chlór-3-etylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
- [ [ [ (2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][(3-pentafluóretylcyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [ [ [ (2-trifluórmetyl) pyrid-6-yl]metyl] [ (3-trifluórmetoxycyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3- [[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl] [3- (4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3- [[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)2, 2-difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etyl-fenoxy)2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
136
3- [ [ [(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etyl-fenoxy)2, 2-difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2propanol,
3—[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyljmetyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá z (R) -chirálnych halogenovaných 1-substituovaných-amino-(n+1)-alkanolov so vzorcom XVI:
137
Vzorec XVI a ich farmaceutický prijateľných foriem, kde nXVI je celé číslo vybrané z 1 až 4,
Xxvx je skupina oxy,
Rxvi-i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkoxymetylu a haloalkenyloxymetylu s výhradou, že Rxvi-i má vyššie hodnotenie stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog ako RXvi-z, ako aj (CHRXVi-3) n-N (Αχνι) Qxvi, kde Αχνι predstavuje vzorec XVI-II a QXvi predstavuje vzorec XVI-III,
XVI-II
XVI-III
138
Rxvi-16 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, trialkylsilyl a medzičlánku vybraného zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby a lineárneho medzičlánkového podielu s dĺžkou reťazca jeden až štyri atómy, ktorý sa napojuje na bod väzby akéhokoľvek aromatického substituenta vybraného zo skupiny skladajúcej sa z RXVi-4, Rxvi-βζ Rxvi-g a Rxvi-13 tak, aby sa vytvoril heterocyklický kruh obsahujúci od piatymi do desiatymi priľahlých členov,
Dxvi-iz Dxvi-2, Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s výhradami, že najviac jeden z DXyi-i, DXvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι je kovalentná väzba, najviac jeden z DXVi-i, DXVi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι je kyslík, najviac jeden z Dxvi-i, DXvi-2z Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι je síra, jeden z DXvi-i, DXvr-2, Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι musí byť kovalentná väzba, keď dva z DXVi-i, DXVi-2z Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι sú kyslík a síra a najviac štyri z DXVi-iz DXVi-2z Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι sú dusík,
DXVi-3z Οχνι-4, Jxvi-3z Jxvi-4 a Κχνι-2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z uhlíka, dusíka, kyslíka, síry a kovalentnej väzby s výhradami, že najviac jeden je kovalentná väzba, že najviac jeden z DXVi-3z DXvi-4z Jxvi-3z Jxvi-4 a KXVi-2 je kyslík, najviac jeden z DXvi-3z Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXyi_2 je síra, najviac dva z Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXyi-2 sú kyslík a síra, jeden z Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 musí byť kovalentná väzba, keď dva z Dxvi-3, DXVi-4, JXVi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 sú kyslík a síra a najviac štyri z Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3z Jxvi-4 a Κχνι-2 sú dusík,
Rxvi-2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, aryl, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl,
139 perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, dikyanoalkyl a karboalkoxykaynoalkyl s výhradou, že RXVI_2 má nižšie hodnotenie stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog, ako Rxvi-i, ako aj (CHRXvi-3) n-N (Αχνι) Qxvi,
Rxvi-3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, kyano, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, heteroaryl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboxamid a karboxamidoalkyl s výhradou, že (CHRxvi-a) n~N(Αχνι) Qxvi má nižšie hodnotenie stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog ako RXVi-i a vyššie hodnotenie stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog ako Rxvi-2,
Yxvi sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, (C (Rxvi-n) 2) q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2, a z (CH(Rxvi-h) )g-Wxvi“ (CH(Rxvi-i4) )p, kde q a p sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1,
Rxvi-14 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, hydroxy, kyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl,
Zxvi sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z jednoduchej kovalentnej väzby, (C (Rxvi-is) 2) q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2, a z (CH (Rxvr-15) ) j-WXvi-(CH (RXvi-i5) ) k, kde j a k sú celé čísla nezávisle vybrané z 0 a 1,
WXvi sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z 0, C(0), C (S),
C (0) N (Rxvi-14) , C (S) N (Rxvi-14 ) , (Rxvi-14) NC (0) , (Rxvi-n) NC (S) , S, S(0), S (0)2, S (0) 2N (Rxvi-14 ) , (Rxvi-14) NS (0) z a N(Rxvi-i4) s výhradou,
140 že Rxvi-14 je iné ako skupina kyano,
Rxvi-i5 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, kyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl,
RxVI-4, RxVI-5, RxVI-6, RxVI-7, RxVI-8, Rxvi-9, Rxvx-10, RxVI-llz Rxvi-12 a Rxvi-13 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydrido, karboxy, heteroaralkyltio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, N-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroaralkyl, heteroarylaminoalkyl, haloalkyltio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cykloalkenyloxyalkyl, cykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, tio, nitro, nižšej alkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, arylamino, aryltio, aryltioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, ' arylsulfinylalkyl, arylheteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkyl-monoaryl-amidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryltio, heteroarylsulfinyl, heteroarylaralkylamino, alkylsulfinyl, sulfonylalkyl,
141 sulfonyl, heterocyklylsulfonyl, heterocyklyltio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylendioxy, haloalkylendioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižšej cykloalkylalkyl, nižšej cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkinyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasýtenej heterocyklyl, čiastočne nasýtenej heterocyklyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, alkoxykarboxamido, alkylamidokarbonylamido, alkylamidokarbonylamido, arylamidokarbonylamido, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono a diaralkoxyfosfonoalkyl s výhradou, že Rxvi-o Rxvi-s, Rxvi-6/ Rxvi-7, Rxvi-8, Rxvi-9/ Rxvi-io, Rxvi-ii, Rxvi-12 a Rxvi-i3 sa každý nezávisle vyberie tak, aby sa zachovala tetravalentná povaha uhlíka, trivalentná povaha dusíka, divalentná povaha síry a divalentná povaha kyslíka,
RxVI-4 a RxVI-5/ RxVI-5 a Rxvi-É, Rxvi-6 a Rxvi-7, RxVI-7 a Rxvi-8/ RxVI-9 a Rxvi-io/ Rxvi-io a Rxvi-u/ Rxvi-11 a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13 sa nezávisle vyberú, aby vytvorili medzičlánkové páry, kde medzičlánkový pár sa berie spoločne, aby vytvoril lineárny podiel s tromi až šiestymi priľahlými atómmi spojujúcimi body väzby členov uvedeného medzičlánkového páru tak, aby sa vytvoril kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z cykloalkenylového kruhu obsahujúceho päť až osem priľahlých členov, z čiastočne nasýteného heterocyklického kruhu obsahujúceho päť až osem priľahlých členov, z heteroarylového kruhu s piatymi až šiestymi priľahlými členmi a z arylu s výhradami, že najviac jedna skupina skladajúca sa z medzičlánkových párov Rxvi-4 a Rxvi-5, Rxvi-s e Rxvi-6, Rxvi-6 a Rxvi-7
142 a Rxvi-7 a Rxvi-8 sa použije súčasne a že najviac jedna skupina skladajúca sa z medzičlánkových párov RXVi-9 a RXVi-io, Rxvi-io a Rxvi-iiz Rxvi-ii a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13 sa môže použiť súčasne,
Rxvi-4 a Rxvi-9/ Rxvi-4 a Rxvi-13, Rxvi-8 a Rxvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-13 sa nezávisle vyberú, aby vytvorili medzičlánkový pár, kde uvedený medzičlánkový pár sa berie spoločne tak, aby vytvoril lineárny podiel, kde uvedený lineárny podiel vytvára kruh vybraný zo skupiny skladajúcej sa z čiastočne nasýteného heterocyklického kruhu s piatymi až ôsmymi prilahlými členmi a heteroarylového kruhu s piatymi až šiestymi prilahlými členmi s výhradou, že najviac jedna skupina skladajúca sa z medzičlánkových párov Rxvi-4 a Rxvi-9, Rxvi-4 s Rxvi-13/ Rxvi-θ a Rxvi-9 a Rxvi-β a Rxvi-13 sa použije súčasne.
Zlúčeniny so vzorcom XVI sa opisujú v patente WO 00/18724, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhibítor CETP vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín so vzorcom XVI:
(2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl] [[3-(1, 1,2, 2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1, 1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2 R) -3-[[3-(3- (2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R) -3- [ [3-(4-fluórfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
143 (2R) -3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluór etoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl] [[3(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1tri fluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R) -3- [[3-(3, 5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluóretoxy) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3- [[3-(3-metylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2, 2-tetrafluóretoxy) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3- (N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl] [3-[[3(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1-trifluór2-propanol,
144 (21?)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl][3-[[3(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyljamino]-1,1,1-trifluór
2-propanol, (2R)-3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3- (1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl] [3-[[3(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl][3-[[3,5difluórfenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3- (1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3- (2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy) fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3- (3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluóretoxy)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetra-fluóretoxy)fenyl]metyl] amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3- (3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluór145 etyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3- (1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl] [[3(pentafluóretyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2A)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy) fenyl][[3-(pentafluór etyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol,
146 (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-[3- (N, W-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluór etyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl) fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyljmetyl][3-[[3, 5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3-[[[3- (pentafluóretyl)fenyljmetyl] [3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (27?)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R) -3- [ [ [ 3— (3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3- (4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluóretyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluór147 propyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?) -3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy,fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?) -3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl] [ [3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (4-metylfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (2-fluór-5-brómfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (4-chlór-3-etylfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3-(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) fenoxy] fenyl] [ [3(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trífluór-2 propanol, (27?) -3- [ [3- [3- (pentafluóretyl) fenoxy] fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3, 5-dimetylfenoxy, fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-etylfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-terc-butylfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-metylfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluórpropyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
148 (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluór propyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N, N-dimetylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (27?)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl] [3-[[3, 5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3- (heptafluórpropyl)fenyljmetyl] [3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(hepta149 fluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2J?) -3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2£) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R}-3-[[3-(3- (2-furyl)fenoxy)fenyl) [[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2P) -3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-l, 1, l-trifluór-2-propanol, (2Ή)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
150 (2R) -3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl] [[2-fluór-5-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-[N, W-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3(trifluórmetoxy)fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór 2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3(trifluórmetyl)fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5- (trifluórmetyl)fenyl]metyl] [3- [ [3,5dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5- (trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3(trifluórmetyltio)fenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3, 5difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino] -1,1,1-trifluór-2151 propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluór metyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyl)metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyl]metyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (22?)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (22?) -3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-l,1,1-trifluór-2-propanol, (22?)-3-([3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyl]metyl]amino]—1,1,1-trifluór-2-propanol, (2 R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl)[[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyl]metyl]amino]-l,1,l-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluór152 metyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy] fenyl] [[2-fluór 4-(trifluórmetýl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (27?) -3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl] [[2-fluór-4(trifluórmetýl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (27?) -3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl] [ [2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-terc-butyl)fenoxy)fenyl] [[2-fluór-4-(trifluórmetyl) fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl] [[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftoxy) fenyl] [ [2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (27?) -3- [ [3- (fenoxy) fenyl] [ [2-fluór-4- (trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (27?) -3- [ [3- [3-N, N-dimetylamino) fenoxy] fenyl] [ [2-fluór-4(trifluórmetýl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (27?) -3- [ [ [2-fluór-4- (trifluórmetýl) fenyl]metyl] [3- [ [3(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór 2-propanol, (27?) -3- [ [ [2-fluór-4- (trif luórmetýl) fenyljmetyl] [3- [ [3(trifluórmetyl)fenyljmetoxy]fenyl]amino] -1,1,1-trifluór2-propanol, (27?) -3- [ [ [2-fluór-4- (trifluórmetýl) fenyljmetyl] [3- [ [3, 5dimetylfenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2153 propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4- (trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3(trifluórmetyltio)fenyljmetoxy]fenyl]amino] -1,1,1trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[[3, 5difluórfenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl][3-[cyklohexylmetoxy] fenyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, (2R) -3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2propanol, (2R) -3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trif luór-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1, l-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, [2R]-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,l-trifluór-2propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá z chinolínov so vzorcom XVII:
154
A.
OR,
D.
Vzorec XVII a ich farmaceutický prijateľných foriem, kde:
Αχνη označuje aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ktorý sa volitelne substituuje až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, skupiny nitro, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu alebo skupiny alkoxy, kde každý substituent obsahuje až sedem atómov uhlíka, alebo vo forme skupiny podlá vzorca -NRxvn-^Rxvn-s/ kde
Rxvii-4 a Rxvii-5 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl obsahujúci až šesť atómov uhlíka,
Dxvn označuje aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný fenylom, skupinou nitro, halo, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxy, alebo skupinou podlá vzorca
kde
Rxvii-6/ Rxvii-7/ Rxvii-io vzájomne nezávisle označujú cykloalkyl obsahujúci tri až šesť atómov uhlíka alebo aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný, volitelne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený, mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklus až so štyrmi heteroatómmi zo
155 skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, v ktorých sa kruhy voliteľne substituujú, v prípade kruhov obsahujúcich dusík tiež na dusíkovej funkčnej skupine, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluórmetoxy, nerozvetveného či rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, z ktorých každý obsahuje až šesť atómov uhlíka, vo forme arylu alebo trifluórmetylom substituovaného arylu, kde každý obsahuje šesť až desať atómov uhlíka alebo vo forme volitelne benzokondenzovaného, aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklu, ktorý obsahuje až tri heteroatómy zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík a/alebo vo forme skupiny podľa vzorca -ORxvn-ii, “SRxvn-12, _SO2Rxvu-i3 alebo -NRxvii-uRxvii-is,
Rxvii-11, Rxvii-12 a Rxvii-i3 vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa opäť substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu obsahujúceho až šesť atómov uhlíka,
Rxvii-14 a Rxvii-15 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam pre Rxvii-4 a Rxvii-s alebo
Rxvii-6 a/alebo RXvu-7 označuje skupinu podľa vzorca alebo
Rxvii-8 označuje vodík alebo halogén a Rxvii-9 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo
156 rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo skupinu podía vzorca -NRxvn-isRxvn-u,
Rxvii-16 a Rxvii-17 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam vyššie uvedených Rxvii-4 a Rxvn-s alebo
Rxvii-8 a Rxvii-9 spoločne vytvárajú skupinu podía vzorca =0 alebo =NRXvn-i8/
Rxvii-18 označuje vodík alebo nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkyl, alkoxy alebo acyl, z ktorých každá obsahuje až šesť atómov uhlíka,
Lxvn označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylový reťazec, každý až s ôsmymi atómmi uhlíka a voliteľne substituovaný až dvomi hydroxylovými skupinami,
Τχνπ a Χχνιι sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
Txvii a Χχνιι označujú väzbu,
Vxvn označuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRXVn-i9,
Rxvii-19 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Εχνιι označuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je voliteľne substituovaný cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo hydroxylom alebo fenylom, ktorý je voliteľne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom,
157
Rxvn-i a Rxvii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú cykloalkyl obsahujúci tri až osem atómov uhlíka, vodík, skupinu nitro, halo, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, karboxy, hydroxy, kyano, nerozvetvený či rozvetvený acyl, alkoxykarbonyl alebo skupinu alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka, či -NRxvii-2oRxvii-2i,
Rxvii-20 a Rxvii-2i SÚ rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka a alebo
Rxvii-i a/alebo Rxvii-2 sú nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, volitelne substituovaný halogénom, skupinou trifluórmetoxy, hydroxy alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy až so štyrmi atómmi uhlíka, aryl obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka volitelne substituovaný až s piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými z halogénu, skupiny kyano, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro, nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu, alkoxylu až so siedmymi atómmi uhlíka a skupinu so vzorcom -NRXVii-22Rxvii-23,
Rxvii-22 a Rxvii-23 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka a/alebo Rxvn-i a Rxvii-2 brané spoločne vytvárajú nerozvetvený či rozvetvený alkén alebo alkán až so šiestymi atómmi uhlíka, voliteľne substituovaný halogénom, trifluórmetylom, hydroxylom alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy až s piatymi atómmi uhlíka,
Rxvii-3 označuje vodík, nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka, benzoyl volitelne substituovaný halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluór158 metoxy, nerozvetveným či rozvetveným fluóracylom až s ôsmymi atómmi uhlíka a siedmymi atómmi fluóru, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka volitelne substituovaný skupinou hydroxy, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka voliteľne substituovanú fenylom, ktorý môže byť zase substituovaný halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo fenyl či tetrazolom substituovaný fenyl a/alebo alkyl, ktorý je volitelne substituovaný skupinou podľa vzorca -ORXVii-24,
Rxvii-24 je nerozvetvený či rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl.
Zlúčeniny so vzorcom XVII sa opisujú v patente WO 98/39299, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktorá nachádza použitie v predloženom vynáleze, sa skladá zo 4-fenyltetrahydrochinolínov so vzorcom XVIII:
Vzorec XVIII a ich W-oxidov a farmaceutický prijateľných foriem, kde
Axvm označuje fenyl volitelne substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu alebo alkoxylu, ktorý obsahuje až tri atómy uhlíka,
159
Dxvm označuje vzorec
Rxviu-a Rxviii-5
X
Rxvw-7 alebo R/vm-s- 0H2 - O - CH2 - i
Rxvxii-5 a Rxviii-s sa berú spoločne, aby vytvorili =0 alebo
Rxvxii-5 označuje vodík a Rxviii-6 označuje halogén alebo vodík alebo
Rxviii-5 a Rxviii-6 označujú vodík,
Rxviii-7 a Rxviii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú fenyl, naftyl, benzotiazolyl, chinolyl, pyrimidyl alebo pyridyl až so štyrmi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, kyano, trifluórmetoxy, -S02“CHa alebo -NRxviii-9Rxviii-iq,
Rxviii-9 a Rxvnx-io sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s tromi atómmi uhlíka,
Εχνιιι označuje cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka,
Rxviii-i označuje skupinu hydroxy,
Rxvixi-2 označuje vodík alebo metyl,
Rxvixi-3 a Rxviii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s tromi atómmi uhlíka alebo
Rxviii-3 a Rxviii-4 sa berú spoločne, aby vytvorili alkenylén vytvorený medzi dvomi a štyrmi atómmi uhlíka.
Zlúčeniny so vzorcom XVIII sa opisujú v patente WO 99/15504, ktorého úplný opis sa tu zahrnuje ako odkaz.
Emulzné predkoncentráty inhibítorov CETP, formulované ako sa
160 opisuje vyššie, sú opuzdrené v tobolkách z mäkkej želatíny alebo sú opuzdrené v tvrdých želatínových alebo neželatínových tobolkách. Pokial ide o opuzdrenie v tvrdých želatínových alebo neželatínových tobolkách, je výhodné, aby sa spoj medzi dvomi polovicami tobolky zalepil napríklad prúžkom želatíny, aby sa zabránilo strate materiálu. Opuzdrenie v mäkkej želatíne je známou technikou a opisuje sa v práci „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy autorov L. Lachman, H. Lieberman a J. Kanig, vydané nakladateľstvom Lea and Febiger, tretie vydanie, 1986.
Vynález sa ďalej opisuje na nasledujúcich príkladoch, ktoré sú ilustratívne a nemajú vynález obmedzovať. V príkladoch sa používa skratka „mgA, ktorá znamená „miligramy aktívnej liečivej látky, hmotnosť sa vyjadruje v mg nie však vo forme soli, t.j. bez kyseliny alebo zásady. Ďalšie obvykle využívané a zrozumiteľné skratky sa týkajú napríklad Me - pre metyl, zl. pre zlúčeninu. V príkladoch znamená nasledujúce skrátené označenie odpovedajúcu štruktúru a názov, ako sa uvádza nižšie:
Zlúčenina A: etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl )-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2V-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 7,45 a s nasledujúcou štruktúrou:
161
Zlúčenina B: S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino] fenyl]-ester kyseliny 2-metyl-propántiónovej, s hodnotou C.logP rovnou 7,15 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina C: (S,S)-4(4-fluórfenyl)-3[fluór[4-(trifluórmetyl) fenyl]metyl]-5', 8'-dihydro-2'-(1-metyletyl)spiro[cyklobutan-1,7'(6'H) -chinolín]-5'-ol, s hodnotou C.logP rovnou 8,93 a s nasledujúcou štruktúrou:
162
Zlúčenina D: izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2/ŕ-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou
6,52 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina E: izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylovej, s hodnotou
C.logP rovnou 7,76 a s nasledujúcou štruktúrou:
163
Zlúčenina F: propylester kyseliny Í2R,4S] 4-[(3,5-bistri f luórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino] -2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou
C.logP rovnou 7,98 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina G: izopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 7,58 a s nasledujúcou štruktúrou:
164
Zlúčenina H: izopropylester kyseliny [25,4R] 4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2//-chinolin-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 7,58 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina I: etylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl )-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-7-trifluór-metyl3,4-dihydro-2N-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s nasledujúcou štruktúrou:
165
Zlúčenina J: etylester kyseliny [2S, 4R] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl~2,3,4,6,7,8hexahydro-cyklopenta[ g] chinolin-l-karboxylovej, s hodnotou
C.logP rovnou 7,05 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina K: etylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-aminoj-2-metyl-6-trifluór-metyl3, 4-dihydro-217-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s nasledujúcou štruktúrou:
166
Zlúčenina L: etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluór-metyl3,4-dihydro-2W-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina M: propylester kyseliny [2R, 4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 6,56 a s nasledujúcou štruktúrou:
F
167
Zlúčenina N: propylester kyseliny [2A,4S] 4-[(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 6,33 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina 0: etylester kyseliny [2R, 4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2W-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 5, 68 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina P: etylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluór168 metyl-benzyl)-formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro2#-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 5,97 a s nasledujúcou štruktúrou:
Zlúčenina Q: etylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl )-formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2Pf-chinolín-l-karboxylovej, s hodnotou C.logP rovnou 5,45 a s nasledujúcou štruktúrou:
169
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad (a príklady 2 až 5) ilustrujú prípravu kompozície podľa vynálezu a jej použitie na výrobu toboliek z mäkkej želatíny, ktoré ju obsahujú.
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Do dvojlitrovej sklenenej kadičky sa pridalo 277 g Miglyolu® 812, 510 g triacetínu, 318 g polysorbátu 80 a 442 g Capmul® MCM. Po jednohodinovom miešaní sa tento roztok pridal do 161 g zlúčeniny A a výsledná zmes sa osem hodín miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 1.
Vyššie uvedená náplň 100 mgA/mL sa opuzdrila do #10 oválnych a #5 oválnych toboliek z mäkkého gélu, aby poskytli objem náplne v uvedenom poradí 0,6 mL a 0,3 mL. Dávky na tobolku sú preto v uvedenom poradí 60 mgA a 30 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
Tabulka 1
Prísada mg/g
Zlúčenina A 94
Miglyol® 812 162
Triacetín 299
Polysorbát 80 186
Capmul® MCM 259
170
Príklad 2
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Cremophor® RH40 sa tiež zahrieval na 65 °C a miešal. Potom sa spojilo 539 g Miglyolu® 812, 998 g triacetínu, 608 g Cremophoru® RH40 a 860 g Capmul® MCM a dvadsať minút sa miešali. Do tejto zmesi sa pridalo 312 g zlúčeniny D a výsledná zmes sa tri hodiny miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 2.
Vyššie uvedená náplň 100 mgA/mL sa opuzdrila do #2 oválnych a #5 oválnych toboliek z mäkkého gélu, aby poskytli objem náplne v uvedenom poradí 0,1 mL a 0,3 mL. Dávky na tobolku sú preto v uvedenom poradí 10 mgA a 30 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
Tabuľka 2
Prísada mg/g
Zlúčenina D 94
Miglyol® 812 163
Triacetín 301
Cremophor® RH40 183
Capmul® MCM 259
Príklad 3
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Alfa-tokoferylpolyetylénglykol-1000-sukcinát (TPGS) sa tiež za miešania zahrieval na 55 °C. Potom sa spojilo 264 g Miglyolu® 812, 333 g propylénkarbonátu, 103 g TPGS a 562 g Capmulu® MCM a jednu hodinu sa miešali. Táto zmesi sa potom pridala do 130,4 g zlúčeniny A a výsledná zmes sa osem hodín miešala pri
171 laboratórnej teplote, pričom sa podlá potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabulke 3.
Vyššie uvedená náplň 100 mgA/mL sa opuzdrila do #11 podlhovastých toboliek z mäkkého gélu, aby poskytla objem náplne 0,6 mL. Dávka na tobolku je preto 60 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
Tabulka 3
Prísada mg/g
Zlúčenina A 94
Miglyol® 812 164
Propylénkarbonát 207
TPGS 185
Capmul® MCM 350
Príklad 4
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Potom sa spojilo 264 g Miglyolu® 812, 333 g propylénkarbonátu, 303 g polysorbátu 80 a 562 g Capmulu® MCM a jednu hodinu sa miešali. Táto zmes sa potom pridala k 130,5 g zlúčeniny A a výsledná zmes sa osem hodín miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 4.
Vyššie uvedená náplň 100 mgA/mL sa opuzdrila do #11 podlhovastých toboliek z mäkkého gélu, aby poskytla objem náplne 0,6 mL. Dávka na tobolku je preto 60 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
172
Tabulka 4
Prísada mg/g
Zlúčenina A 95
Miglyol® 812 163
Propylénkarbonát 206
Polysorbát 80 188
Capmul® MCM 348
Príklad 5
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Potom sa spojilo 271 g Miglyolu® 812, 250 g triacetínu, 779 g polysorbátu 80 a 217 g Capmulu® MCM a dvadsať minút sa miešali. Táto zmes sa potom pridala do 75,7 g zlúčeniny A a výsledná zmes sa osem hodín miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabulke 5.
Vyššie uvedená náplň 50 mgA/mL sa opuzdrila do #11 podlhovastých toboliek z mäkkého gélu, aby poskytla objem náplne 0,6 mL. Dávka na tobolku je preto 30 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
Tabulka 5
Prísada mg/g
Zlúčenina A 48
Miglyol® 812 170
Triacetín 157
Polysorbát 80 489
Capmul® MCM 136
173
Príklad 6
Tento (a príklad 7) ilustrujú kompozíciu náplní podlá tohoto vynálezu. Množstvo každej zložky v náplni (v mg) na jeden gram náplne sa uvádza v tabulke 6. Náplň sa pripravila pri koncentrácii 50 mgA/mL podobným spôsobom, ako sa opísal v príkladoch 1-5, ale v malom objeme pre farmakokinetické štúdie u psov. Mohla by sa pripraviť vo velkom merítku pre opuzdrenie do #11 podlhovastých toboliek z mäkkej želatíny, aby poskytla objem náplne 0,6 mL a dávku 30 mgA.
Tabulka 6
Kompozícia mg/g
Zlúčenina A 48
Miglyol® 812 143
Triacetín 143
Cremophor® RH 40 381
Capmul® MCM 286
Príklad 7
Množstvo každej zložky v náplni (v mg) na jeden gram náplne sa uvádza v tabulke 7. Náplň sa pripravila pri koncentrácii 150 mgA/mL podobným spôsobom, ako sa opísal v príkladoch 1-5, ale v malom objemu pre farmakokinetické štúdie u psov. Mohla by sa pripraviť vo velkom merítku pre opuzdrenie do #11 podlhovastých toboliek z mäkkej želatíny, aby poskytla objem náplne 0,6 mL a dávku 90 mgA.
Tabulka 7
Kompozície mg/g
Zlúčenina A 142
Miglyol® 812 86
Etyllaktát 429
Cremophor® RH 40 257
Capmul® MCM 86
174
Príklad 8
K 80,1 g zlúčeniny A sa pridalo 1451 g Miglyolu® 812. Výsledná zmes sa miešala osem hodín pri laboratórnej teplote, pričom sa podía potreby stierali steny nádoby. Zmes sa potom filtrovala, aby sa odstránili hrubé častice. Množstvo každej zložky v náplni (v mg) na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 8.
Vyššie uvedená náplň 50 mgA/mL sa opuzdrila do #11 oválnych a #4 oválnych toboliek z mäkkého gélu, aby poskytli objem náplne v uvedenom poradí 0,6 mL a 0,2 mL. Dávky na tobolku sú preto v uvedenom poradí 30 mgA a 10 mgA. Puzdro sa pripravilo zo želatíny, glycerínu a vody.
Tabulka 8
Prísada mg/g
Zlúčenina A 52
Miglyol® 812 948
Príklad 9
Tento príklad opisuje stanovenie rozpustnosti inhibítorov CETP v pomocných látkach a emulzných predkoncentrátoch a tiež prvé ohodnotenie kvality emulzie (tabuľky 9a až 9d).
Rozpustnosť inhibítorov CETP v pomocných látkach a v kompozíciách sa stanovila prídavkom prebytku zlúčeniny do príslušného média. Zmes sa miešala rotáciou niekolko dní pri laboratórnej teplote, dokial sa nedosiahla rovnovážna koncentrácia v roztoku, ako sa súdilo podľa podobných meraní v následných časových bodoch. Koncentrácia sa merala pomocou filtrácie alikvotných podielov injekčným filtrom PTFE a analýzou HPLC, ako sa opisuje v príklade 11.
175
U inhibítorov CETP, ktorých množstvá boli obmedzené, sa stanovenie rozpustnosti dosiahlo prídavkom vehikula k známemu množstvu zlúčeniny a ich deväťdesiatminútovým miešaním v ultrazvukovej kúpeli a následným ustálením rovnováhy cez noc pri laboratórnej teplote. Prídavok vehikula sa opakoval, dokiaľ sa nedelilo roztoku.
Miera emulgácie sa stanovovala zmiešaním predkoncentrátu a vody v pomeru 1:100 a 1:10 pomocou jemného prevracania (päťkrát), vizuálnou inšpekciou a preskúmaním pod optickým mikroskopom, s použitím polarizujúceho filtra, aby sa overila prítomnosť kryštálikov. Stanovenie velkosti kvapiek týmto prístupom sa vyjadruje ako horná hranica priemernej velkosti častíc kvapiek, pretože submikrónové kvapky sa nemôžu týmto spôsobom detegovať.
Výsledky v tabulke 9a ukazujú, že rozpustnosť zlúčeniny A v Miglyole® 812 dostačuje len pre náplne 50 mgA/mL (30 mgA v 0,6 mL tobolke z mäkkej želatíny), zatial čo spolurozpúšťadlá, napríklad triacetín a propylénkarbonát poskytujú asi štyrikrát vyššiu rozpustnosť a spolurozpúšťadlá ako etyllaktát a dimetylizosorbid asi dvojnásobok týchto koncentrácií. Údaje rozpustnosti a schopnosti vytvárať emulzie u roztokov predkoncentrátu zlúčeniny A sú uvedené v tabulke 9c. Použitie propylénkarbonátu a triacetínu ako spolurozpúšťadiel umožňuje v niektorých prípadoch dostatočnú rozpustnosť pre 100 mgA/mL samoemulgujúce sa náplne, (napr. kompozície M, O, Q a R, viď tabuľka 9c).
Pre dosiahnutie samomikroemulgujúcich sa kompozíc sa často vyžadujú vyššie koncentrácie povrchovo aktívnych látok a v týchto prípadoch rozpustnosti všeobecne dovolujú len 50 mgA/mL náplne s použitím triacetínu ako spolurozpúšťadlá (napr. kompozície EE, Y a PP). Použitie propylénkarbonátu alebo etyl176 laktátu ako spolurozpúšťadla môže dovoliť náplň 100 mgA (napr. kompozície A, B, XX, YY a ZZ) , ktoré majú dostatok povrchovo aktívnej látky, aby došlo k mikroemulgácii. Avšak triacetín má výhodu dobrého precedensu v orálnych liekových formách (a má status GRAS). Pre ďalšiu charakterizáciu distribúcie submikrónových veľkostí častíc sa pre mikroemulzie použil dynamický rozptyl svetla, ako sa opisuje v príklade 10.
Rozpustnosť etyllaktátu dovoluje prípravu samoemulgujúcej sa náplne 150 mgA/mL (napr. kompozícia WW) . Avšak rozpustnosti emulzných predkoncentrátov ukázané v tabulke 9a nie je možné spoľahlivo predpovedať na základe rozpustnosti samotných zložiek. Príkladom toho je kompozícia WW (tabuľka 9c), ktorá vykazuje podstatne vyššiu rozpustnosť ako odpovedajúce kompozície používajúce dimetylizosorbid (kompozícia AAA), hoci by sa bol predpokladal opačný výsledok založený na rozpustnostiach jednotlivých spolurozpúšťadiel. Okrem toho nedostatok údajov pre pomocné látky, ktoré sú pri laboratórnej teplote v pevnom stave, tiež bráni predikcii.
Všetky emulzie pripravené z týchto kompozíc vykazujú dobrú fyzikálnu stabilitu, t.j. neobjavujú sa známky kryštalizácie alebo zmeny velkosti častíc na základe mikroskopického pozorovania po nočnom státiu pri laboratórnej teplote.
Výsledky získané pre ďalšie inhibítory CETP sú v tabuľkách 9b a 9d. V prípade zlúčeniny D (tabuľka 9b) je priemerná veľkosť emulzných čiastočiek < 5 mikrónov.
177
Tabulka 9a: Údaje rovnovážnej rozpustnosti zlúčeniny A v olejoch, rozpúšťadlách a povrchovo aktívnych látkach
Rozpustnosť (mgA/mL)
Vehikulum HLB
Voda < 0,00004
Kyselina olejová 8, 5
Maisine 35-1 4 9
Paceol 3 10
Olivový olej 17
Plurol Oleique CC 497 6 17
Cremophor® EL 20
Polysorbát 80 (Tween 80) 15 23
Labrafil® M 1944 4 26
Labrafil® M 2125 4 27
Tagat TO (polyoxyetylén glyceroltrioleát) 11 32
Pluronic® L-44 36
Capmul® MCM 6 41
Labrasol® 14 41
Miglyol® 812 65
Lauroglykol FCC 4 70
Glykofurol 99
Kyselina kaprylová 145
Transkutol P 174
Propylénkarbonát 227
Triacetín 235
Trietylcitrát 240
Silica mäty piepornej 266
Etyllaktát 400
Dimetylizosorbid 439
N-metyl-2-pyrolidón 813
178
Tabulka 9b: Údaje rovnovážnej rozpustnosti pre ďalšie inhibitory CETP
Rozpustnosť (mgA/mL)
Zlúčenina D Zlúčenina E
Olivový olej 13 39
Olivový olej/Cremophor® EL 14
Cremophor® EL 18
Miglyol® 812/Cremophor® EL 80/20 51
Capmul® MCM 58
Miglyol® 812 61 167
Miglyol® 812/propylénkarbonát/ Cremophor® EL 208 394
Triacetín 239
Tabuľka 9c: Údaje rozpustnosti a schopnosti vytvárať emulziu pre zlúčeninu A v predkoncentrátoch*
Zloženie (% v/v) Rozpustnosť (mgA/mL) Priem. veľ. kvapky (μ) (zriedenie 1:100)
Číslo kompozície Miglyol® 812 Spoluroz- púšťadlo* Povrchovo aktívna látky
Vitamín E TPGS/ Capmul® MCM
A 20 20 P.C. 20/40 145 < 1
H 20 20 triacetín 20/40 113 <2
I 20 30 P. C. 20/30 189 <2
S 10 30 triacetín 20/40 131 <5
Polysorbát 80/ Capmul® MCM
B 20 20 P.C. 20/40 142 <5
0 20 30 triacetín 20/30 141 <2
EE 20 15 triacetín 50/15 64 < 1
Vitamín E TPGS/ Labrafil® M 1944 CS
C 20 20 P.C. 20/40 114 < 1
Q 10 40 triacetín 20/30 142 <2
Gelucire® 44/14/ Capmul® MCM
D 20 20 P.C. 20/40 151 <5
Cremophor® RH40/ Capmul® MCM
E 20 20 P.C. 20/40 147 < 1 1
179
M 20 30 triacetín 20/30 145 < 1
R 20 30 triacetín 35/15 122 < 1
SS 0 28 triacetín 30/42 108 < 1
PP 17 13 triacetín 39/31 77 < 1
Y 20 10 triacetín 50/20 67 < 1
ww 11 50 etyllaktát 29/10 203 <2
XX 11 40 etyllaktát 29/20 159 < 1
YY 16 35 etyllaktát 39/10 142 < 1
ZZ 22 29 etyllaktát 19/30 145 < 1
AAA 11 47 dimetylizosorbid 31/11 157 < 1
* P.C. = propylénkarbonát
Tabulka 9d: Údaje rozpustnosti a schopnosti vytvárať emulziu pre ďalšie predkoncentráty inhibitora CETP
Zloženie (% v/v)
Zlúčenina Miglyol® 812 Triacetín Povrchovo aktívne látky Rozpustnosť (mgA/mL) Priem. veľ. kvapky (p) (zriedenie 1:100)
Polysorbát 80/ Capmul® MCM
B* 20 30 20/30 > 100 <5
C* 6 55 15/24 >30 <5
E 22 27 20/31 308 <2
Cremophor® RH40/ Capmul® MCM
D 20 30 20/30 172 <5
* amorfná pevná látka
Príklad 10
Predbežná analýza velkosti kvapiek sa získala na vybraných kompozíciách s použitím analyzátora velkosti častíc na základe dynamického rozptylu svetla (ZetaPals, Brookhaven Instruments,
Inc.) na meranie distribúcie submikrónových častíc. Roztok kompozície sa zriedil v pomere 1:100 vo vode s čistotou pre
180
HPLC (filtrovaná cez injekčný filter 0,22 pm) . Výsledná zmes sa jemne päťkrát otočila, aby sa vytvorila emulzia. Každá vzorka emulzie sa potom analyzovala pri teplote 37 °C. Trojnásobné meranie sa uskutočnilo v každom časovom bode (0, 30 minút).
Výsledky v tabulke 10 potvrdzujú, že kompozície O, Q a R sú samoemulgujúce sa kompozície s priemernou veľkosťou kvapiek nad 100 nm. Kompozície ako A a B majú strednú veľkosť kvapiek v oblasti mikroemulzie, ale s významnou populáciou väčších kvapiek a sú máličko zakalené. Kompozícia EE je velmi málo zakalená so stopami väčších kvapiek. Použitie Cremophoru® RH 40 ako povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB poskytuje kompozície Y, PP, XX a ZZ, ktoré vytvárajú priehľadné mikroemulzie so všetkými kvapkami menšími ako asi 100 nm, ako je to v prípade Neoralu®. Len kompozícia Y ukazovala stabilnú rovnomernú distribúciu, ktorá sa nemenila, dokonca ani pri miešaní.
Tabuľka 10a: Analýza veľkosti kvapiek emulzií zo samoemulgujúcich sa kompozícií zlúčeniny A dynamickým rozptylom svetla*
Kompozícia Zloženie predkoncentrátu (% v/v) Stredný priemer (nm) Distribúcia#
Max. 1 Max. 2 Max. 3
A Miglyol® 812/propylénkarbonát/ vitamín E TPGS/Capmul® MCM (20/20/20/40) 78,6 22 73 349
B Miglyol® 812/propylénkarbonát/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/20/20/40) 45,3 33 217
C Miglyol® 812/propylénkarbonát/ vitamín E TPGS/Labrafil® M 1944 CS (20/20/20/40) 21,6 17 38 (197)
O Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/30/20/30) 256,6 257
Q Miglyol® 812/triacetín/ vitamín E TPGS/Labrafil® M 1944 CS (10/40/20/30) 440,9 259 537
R Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/30/35/15) 245,2 245
181
X Neoral®/propylénkarbonát (90:10) 19,0 11 29
Y Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/10/50/20) 22,3 22
EE Miglyol 812/triacetín/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/15/50/15) 19,6 13 64 (220)
PP Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (17/13/39/31) 27,1 27
ss Triacetín/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (28/30/42) 32,4 26 (116)
ww Miglyol® 812/etyllaktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (11/50/29/10) 293,8 324
XX Miglyol® 812/etyllaktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (11/40/29/20) 24,9 22 (107)
YY Miglyol® 812/etyllaktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (16/35/39/10) 31,5 28 (135)
zz Miglyol® 812/etyllaktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (22/29/19/30) 36,3 34 (103)
Neoral® 27,4 27 (65)
s Zátvorky naznačujú stopové koncentrácie
Merané okamžite po príprave, pokial sa neuvádza niečo iné
Tabuľka 10b: Analýza veľkosti kvapiek emulzií pre ďalšie zlúčeniny dynamickým rozptylom svetla
Zlúčenina Koncentrácia (mg/rnL) Zloženie predkoncentrátu (% v/v) Stredný priemer (nm)*
počiatočný * 30 minút*
D 100 Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) - 182 ± 17 (3)
E 100 Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80 / Capmul® MCM (22/27/20/31) 181 175
E 200 Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80 í Capmul® MCM (22/27/20/31) 239 ± 17 (4) 251 ±45 (4)
* V zátvorkách je počet vzoriek Čas po príprave emulzie
182
Príklad 11
Náplne pripravené vo vyššie uvedených príkladoch sa ručne plnili do hydrofóbnych puzdier z mäkkej želatíny a za tepla sa zalepili, a potom sa testovala stabilita za zrýchlených podmienok v nepriedušne uzavretých HPDE nádobkách opatrených vrchnákom bezpečným pre deti. Náplne sa analyzovali v časových intervaloch zriedením alikvotných podielov v acetonitrile a gradiéntovou HPLC analýzou na Water Symmetry C-8 kolóne (3,9 x 150 mm, 5 mikrónov) pri 30 °C s prietokovou rýchlosťou 1 mL/min. Mobilná fáza sa naprogramovala na dvadsaťpäťminútový gradient od 100 % A do 50 % A/50 % B (A = 400/300/300/0,8 podľa objemov: deionizovaná voda/acetonitril/2-propanol/kyselina fosforečná a B = 2-propanol), potom sa päť minút udržoval pri týchto podmienkach a desať minút sa gradient vracal do počiatočných podmienok. UV absorbancia pri 210 nm sa použila ako spôsob detekcie.
U žiadnej kompozície v tabulke 11 sa nevytvorili žiadne nečistoty v rozsahu ^0,1% plochy ich maxima vzhľadom k ploche materskej zlúčeniny. Podľa mikroskopického pozorovania sa v náplni neprejavili žiadne známky kryštalizácie v akýchkoľvek podmienkach. Tiež sa neprejavili žiadne náznaky úniku cez zalepené miesta.
Doba dezintegrácie kompozíc A, B a 0 po skladovaní za zrýchlených podmienok počas šiestymi týždňov bola vo vode pri 37 °C menšia ako pätnásť minút.
Kompozícia 0 zlúčeniny A v mäkkej želatínovej tobolke vyrobená strojovo sa ukázala ako stabilná počas deviatych mesiacov uchovávania pri zrýchlených podmienkach. Kompozícia M zlúčeniny D v mäkkej želatínovej tobolke sa ukázala ako stabilná počas šiestych mesiacov uchovávania pri zrýchlených
183 podmienkach.
Tabuľka 11: Údaje zrýchlenej stability u vybraných kompozícii zlúčeniny A v ručne plnených mäkkých želatínových tobolkách
1 Test Analýza náplne
Skúška funkčnosti náplne
Kompozícia A B C E M O
Počiatočná 100,6 ±0,6 99,4 ± 0,7 101,3 ±0,8 102,0 ±0,1 101,6 ±0,2 102,6 ±0,6
1 týždeň 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV 101,8 ±0,8 100,8 ± 0,6 101,4 ±0,5 99.5 ± 2,3 98,8 ± 0,6 98.6 ± 1,4 99,1 ±0,4 100,5 ±0,7 99,7 ± 0,5 101.5 ±0,4 101,1 ±0,1 102.6 ±0,1
3 či 4 týždne 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV * 99,9 ± 0,4 100,7 ±0,8 101,3 ±0,3 * 99,0 ± 0,3 98,4 ± 0,7 100,7 ± 1,0 99,3 ± 1,0 100,0 ± 0,6 101,8 ±0,5 100,5 ±0,6 99,9 ± 0,5 102,3 ± 0,4 100,6 ±0,5 100,3 ±0,6 102,9 ±0,6 101,1 ±0,6 101,4 ± 1,3 101,7 ±0,2'
6 týždňov 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV 100,7 ±0,8 100.4 ±0,8 102.4 ±0,7 100,7 ±0,1 100,5 ±0,4 102,1 ± 1,0 98,4 ± 0,3 101,1 ±0,6 102,5 ± 0,4 100,0 ±0,3 101,1 ±0,2 102,7 ± 0,7 101,2 ±0,5 101,6 ±0,6 101,6 ±0,5 101,9 ±0,2 101,9 ±0,8 101,9 ±0,9
* Časový bod: 4 týždne
RV - relatívna vlhkosť
Príklad 12
Náplne sa pripravili, ako sa opisuje vo vyššie uvedených príkladoch a potom sa opuzdrili do #00 tvrdých želatínových toboliek. Psom Beagle (n=6) vo veku medzi dvomi až piatymi rokmi a s hmotnosťou 6-12 kg sa podali tobolky a po nich 50 mL vody. Psom sa tiež podalo 30 mgA Miglyolu® 812 v mäkkých želatínových tobolkách a suspenzia kryštalickej liečivej látky
184 vo vode. Psy boli buď nechaní o hlade alebo tesne pred dávkovaním sa nakŕmili štrnástymi gramami suchej potravy pre psov s ôsmymi gramami olivového oleja. Pre všetky kompozície sa použil rovnaký súbor psov, s vyznačenou výnimkou. Vzorky krvi sa u každého psa odoberali z krčnej žily v časovom intervale 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 12 hodín a analyzovali sa okyslením plazmy, extrakciou v pevné fázy a analýzou pomocou LC/MS/MS s dolnou hranicou citlivosti 25 ng/mL.
Výsledky v tabuľkách 12a a 12b sa uvádzajú v pojmoch AUC plocha pod krivkou, Cmax - maximálna nameraná koncentrácia liečivej látky v plazme a Tmax - čas potrebný na dosiahnutie Cmax. Pokial sa neuvádza ináč, výsledky sa vzťahujú k stavu nalačno. Mäkké želatínové tobolky Miglyol® majú velmi nízky prejav nalačno, a preto vysoký účinok jedla. Prejav nalačno je vyšší ako u kryštalickej suspenzie, zatiaľ čo prejav s kŕmením s použitím potravy s vysokým obsahom oleja je rovnaký. Mäkké želatínové tobolky Miglyolu takto poskytujú nižší účinok potravy ako kryštalická liečivá látka. Pri rovnakej dávke 90 mgA kompozície ako sú A, O a C, ktoré obsahujú povrchovo aktívne látky a spolurozpúšťadlo, majú omnoho vyšší prejav nalačno a len asi trojnásobný účinok jedla. Prejavy nalačno sú tiež vyššie ako pre mäkké želatínové tobolky Miglyol® 812 a kryštalickú liečivú látku. Horší prejav nalačno sa získal pre kompozíciu WW, ktorá obsahuje väčšiu koncentráciu etyllaktátu ako spolurozpúšťadlá.
Priehľadné samomikroemulgujúce sa kompozície EE a PP pri dávke 30 mgA majú účinok potravy len 2,2 - 2,4. U stabilnej ,monodisperznej emulzie Y existuje omnoho vyšší prejav nalačno pri 30 mgA, ako u samoemulgujúce j sa kompozície O. Prejav nalačno u Y bol rovnaký ako po nakŕmení, t.j. neprejavoval sa u nej účinok jedla.
185
Podobné výsledky sa získali pre kompozície M zlúčeniny D (tabuľka 12b), ako sa pozorovali pre rovnakú kompozíciu zlúčeniny A.
Tabulka 12a: Farmakokinetické výsledky kompozíc zlúčeniny A na psoch
Kômp. Zloženie kompozície (v/v) » n Kone. (mg/mL) Dávka (mg) AUC 0-12 hod (pg*h/mL) Cmax (pg/mL) Tmax (hod.)
Miglyol® 812 mäk. gél kŕmenie 4 50 90 3,0 ±2,0 0,77 ± 0,48 2,0
6 50 90 0,6 ± 0,3 0,2 ±0,14 3,7
Kryštalické liečivo suspenzia v 0,1 % polysorbátu 80/ 0,5 % metylcelulózy 6* - 90 0,16 ±0,14 0,04 ±0,11 1,3
kŕmenie 6 - 90 2,9 ± 1,3 0,98 ± 0,53 2,7
A Miglyol® 812/propylén -karbonát/vitamín E TPGS/Capmul® MCM (20/20/20/40) 6 100 90 2,7 ± 0,9 0,67 ±0,17 1,2
kŕmenie 5 100 90 9,6 ± 3,4 2,49 ± 1,30 1,4
B Miglyol® 812/propylén -karbonát/polysorbát 80/Capmul® MCM (20/20/20/40) 6 100 90 2,3 ± 0,5 0,73 ±0,16 1,8
C Miglyol® 812/propylén -karbonát/vitamín E TPGS/Labrafil® M 1944 (20/20/20/40) 5 80 90 3,4 ±1,3 1,2 ±0,41 1,2
kŕmenie 6 80 90 9,3 ± 3,5 4,31 ±1,89 1,0
I Miglyol® 812/propylén -karbonát/vitamín E TPGS/Capmul® MCM (20/30/20/30) 6 125 90 1,6 ±0,5 0,61 ± 0,27 0,9
J Miglyol® 812/propylén -karbonát/vitamín E TPGS (20/40/40) 6 125 90 2,0 ±0,8 0,71 ± 0,36 1,7
M Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 5 100 90 2,6 ± 1,2 0,73 ± 0,26 1,2
186
0 Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 6 100 90 2,7 ±0,7 0,97 ±0,36 1,2
kŕmenie 4 100 90 8,5 ±3,6 2,7 ±1,0 1,5
6 100 30 1,1 ±0,5 0,37 ±0,22 1,0
Q Miglyol® 812/triacetín/ vitamín E - TPGS/ Labrafíl® M 1944 (10/40/20/30) 5 100 90 2,9 ± 0,8 1,1 ±0,2 1,0
R Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/35/15) 6 100 90 2,8 ±1,2 1,0 ±0,4 1,0
6 50 90 4,0 ± 1,3 1,1 ±0,4 1,5
X Neoral®/propylénkarbonát (90 : 10) 3 50 90 2,4 ±1,9 0,67 ± 0,23 1,3
Y Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/10/50/20) 6 50 90 4,6 ± 1,4 1,35 ±0,26 1,7
4** 50 30 4,6 ± 2,0 1,32 ±0,60 2,0
kŕmenie 5 50 30 V ±1,1 1,94 ±0,74 1,0
EE Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80/ Capmul® MCM (20/15/50/15) 6 50 90 2,7 ±1,5 0,86 ±0,31 1,3
kŕmenie 5 50 30 1,7 ± 0,3 0,64 ±0,21 1,0
6 50 30 3,8 ± 1,2 1,6 ±0,6 1,0
PP Miglyol® 812/triacetín/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (17/13/39/31) 5 50 30 1,6 ±0,6 0,61 ±0,18 1,2
kŕmenie 5 50 30 3,8 ±0,8 1,55 ±0,38 1,4
ss triacetín/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (28/30/42) 6 75 90 1,9 ±1,7 0,44 ± 0,26 1,3
kŕmenie 4 75 90 7,3 ± 1,3 1,8 ±0,5 1,5
ww Miglyol® 812/etylaktát/Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (11/50/29/10) 5 150 90 1,5 ± 0,7 0,54 ±0,17 0,9
187 η < 6 vzhľadom k zvracaniu vzhľadom k zvracaniu a že psy byli mimo seba * odlišný súbor psov
Tabuľka 12b: Farmakokinetické výsledky pre ďalšie zlúčeniny na psoch
Zlú- čenina Zloženie kompozície (v/v) n Kone. (mg/mL) Dávka (mg) AUCo-X#hod (pg*h/mL) Cmax (pg/mL) Tmax (hod.)
d’ Miglyol® 812/ triacetín /Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 3’ 100 90 3.45 ±0,96 0,86 ±0,31 1,7
kŕmenie 4‘ 100 90 4.84 ± 1,23 1,20 ±0,41 1,5
E Miglyol® 812/triacetín/ polysorbát 80/ Capmul® MCM (22/27/20/31) 4‘* 100 60 2,90 ± 0,67 0,86 ±0,31 1,5
Zvracanie u jedného psa nalačno (údaje nie sú zahrnuté) a u štyroch nakŕmených psov (sú zahrnuté); podávanie s 50 mL vody.
Zvracanie u troch psov (je zahrnuté), podávanie s 10 mL vody. Odlišný súbor psov od nich dostal zlúčeninu D.
# hodnota X = 24 hodín pre zlúčeninu D a 4 8 hodín pre zlúčeninu E.
Príklad 13
Tento príklad ďalej ilustruje stanovenie rovnovážnych rozpustnosti inhibítorov CETP vo vehikuloch. Experimentálne spôsoby sa uvádzajú v príklade 9.
Rozpustnosť kryštalických inhibítorov CETP v reprezentatívnych pomocných látkach sa stanovovala pridaním prebytku zlúčeniny do príslušného vehikula. Zmes sa miešala rotáciou niekoľko dní pri laboratórnej teplote, dokial koncentrácia v roztoku nedosiahla rovnováhu, ako sa súdilo pomocou podobných
188 meraní v časových bodoch nasledujúcich po sebe. Koncentrácie sa merali pomocou filtrácie alikvotných podielov s PTFE injekčným filtrom a analyzovali sa pomocou HPLC.
Koncentrácie inhibítora CETP v každom vehikule sa analyzovali v časových intervaloch zriedením alikvotných podielov v acetonitrile a gradientovou HPLC analýzou na Water Symmetry C-8 kolóne (3,9 x 150 mm, 5 mikrónov) pri 30 °C s prietokovou rýchlosťou 1 mL/min. Mobilná fáza sa naprogramovala na dvadsaťpäťminútový gradient od 100 % A do 50 % A/50 % B (A = 400/300/300/0,8 v/v deionizovaná voda/acetonitril/2-propanol/kyselina fosforečná a B = 2-propanol), potom sa päť minút udržoval za týchto podmienok a desať minút sa gradient vracal do počiatočných podmienok. UV absorbancia pri 210 nm sa použila ako spôsob detekcie.
Výsledky štúdií rovnovážnej rozpustnosti sa uvádzajú v tabulkách 13a - 13c.
Tabulka 13a: Rovnovážne rozpustnosti zlúčeniny A v trigliceride s povrchovo aktívnou látkou alebo látkami
Rozpustnosť (mgA/mL)
Vehikulum Zlúčenina A
Miglyol® 812/Capmul® MCM (80/20) 74
Miglyol® 812/Capmul® MCM/ polysorbát 80 (40/40/20) 58
Miglyol® 812/Capmul® MCM/ polysorbát 80 (20/60/20) 63
Miglyol® 812/Tagat® TO (80/20) 58
Miglyol® 812/Labrafil® M 1944 (80/20) 59
Miglyol® 812/Labrafil® M 2125 (80/20) 57
Miglyol® 812/Labrasol® (80/20) 69
Miglyol® 812/ Cremophor® RH 40 (80/20) 68
189
Olivový olej/Capmul® MCM (80/20) 23
Tabuľka 13b: Rovnovážna rozpustnosť zlúčeniny A v trigliceride s rozpúšťadlom
Vehikulum Rozpustnosť (mgA/mL)
Miglyol® 812/triacetín (90/10)* 106
Miglyol® 812/silica mäty piepornej (90/10) 79
Miglyol® 812/silica mäty piepornej (80/20) 93
Olivový olej/silica mäty piepornej (90/10) 25
nie sú úplne miešatelné
Tabulka 13c: Rovnovážna rozpustnosť zlúčeniny A v Miglyole s rozpúšťadlom a s povrchovo aktívnou látkou
Vehikulum Rozpustnosť (mgA/mL)
Miglyol® 812/propylénkarbonát/Cremophor® EL
72/8/20 108
60/20/20 146
55/25/20 158
40/40/20 209
30/50/20 228
Miglyol® 812/etyllaktát/Cremophor® EL
72/8/20 94
70/10/20 99
65/15/20 120
60/20/20 143
50/30/20 196
40/40/20 221
30/50/20 256
190
Miglyol® 812/triacetín/Cremophor® EL
72/8/20 94
65/15/20 111
60/20/20 133
50/30/20 158
40/40/20 183
30/50/20 198
Miglyol® 812/silica mäty piepornej /Cremophor® EL (72/8/20) 72
Miglyol® 812/EtOH/Cremophor® EL (76/4/20) 89
Miglyol® 812/etyllaktát/Tagat® TO (72/8/20) 87
Miglyol® 812/etyllaktát/Labrasol® (72/8/20) 98
Miglyol® 812/propylénkarbonát/Tagat® TO (72/8/20) 111
Miglyol® 812/propylénkarbonát/Labrasol® (72/8/20) 116
Príklad 14
U inhibítorov CETP, ktoré boli k dispozícii v obmedzenom množstve alebo vzorky boli amorfné pevné látky, sa stanovenie rozpustnosti dosiahlo prídavkom vehikula k známemu množstvu zlúčeniny a ich deväťdesiatminútovým miešaním v ultrazvukovej kúpeli a následným ustálením rovnováhy cez noc pri laboratórnej: teplote. Prídavok vehikula sa opakoval, dokial sa nedosiahlo roztoku. Z celkového objemu pridaného vehikula, aby sa zlúčenina inhibítora CETP stala rozpustnou, sa vypočítala hodnota rozpustnosti, alebo tzv. mikrorozpustnosť, podľa rovnice:
Hmôt. vzorky (mgA)/obj. vehikula (mL) =mikrorozpustnosť (mgA/mL)
191
Hodnoty mikrorozpustnosti pre inhibítory CETP v rozličných vehikuloch sa uvádzajú v tabuľkách 14a - 14c.
Tabuľka 14a Údaje mikrorozpustnosti pre kryštalické zlúčeniny
Rozpustnosť (mg/mL)
Rozpúšťadlo Zl. A Zl. B
Crodamol® GTCC < 75 < 20
Miglyol® 810 < 100
Triglyceridy s dlhým reťazcom < 75 < 100
(sója, arašidy, kukurica, saflor, sezam)
Bavlníkový olej < 75
Olivový olej < 100
Capmul® MCM < 100
PEG 400 < 100
Crodamol® GTCC/Capmul® MCM/polysorbát 80 < 100
(40/40/20)
kyselina linolová < 60
Incromega® TG2671 < 75
Propylénglykol < 75
Glycerín < 75
Minerálny olej | < 75 1
Tabuľka 14b: Mikrorozpustnosti amorfných zlúčenín (mg/mL)
Zl. F Zl. G Zl. H Zl. I Zl. J
Miglyol® 812 <100
Crodamol® GTCC >300 >20 >100
Kukuričný, saflorový, sójový olej >300 <20 >100
Podzemnicový olej <20 >100
Olivový olej 303 >300 >300 <20 >100
Sezamový olej >300 <20 >100
Cremophor® E L >300 <160
Capmul® MCM >300 >20 >100
PEG 400 <160 <20 50-100
Kukuričný olej/polysorbát 80 (80/20) >20
Kukuričný olej/Labrafil <20
192
(80/20)
Crodamol® GTCC/Capmul® MCM/polysorbát 80 (40/40/20) >300 >20 >100
Tabuľka 14c: Mikrorozpustnosti amorfných zlúčenín (rtig/mL)
Olivový olej Saflorový olej Miglyol® 812 Capmul® MCM
Zl. L <300 >300 >300 >300
Zl. M <300 <300 >300 >300
Zl. A >300 >300 >300 >300
Zl. N >300 >300 >300 >300
Zl. 0 <300 <300 >300 >300
Zl. P >300 <300 >300 >300
Zl. Q <300 <300 >300 >300
Príklad 15
K 1,41 mL Miglyolu® 812, 0,471 mL propylénkarbonátu a 0,471 mL Cremophoru® EL sa pridalo 900 mg zlúčeniny E. Výsledná zmes sa dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Na vzorku sa potom pôsobilo tridsať sekúnd za občasného miešania ultrazvukom, aby sa liečivo úplne rozpustilo, a potom sa zmes dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote. Množstvo každej zložky (v mg) v olejovom roztoku na gram roztoku sa uvádza v tabuľke 15.
Tabuľka 15
Prísada mg/g
Zlúčenina E 275
Miglyol® 812 406
Propylénkarbonát 166
Cremophor® EL 153
193
Spojením jedného objemu olejového roztoku s rovnakým objemom deionizovanej vody sa pripravila emulzia. Táto zmes sa desať minút miešala a potom sa jednu minútu vortexovala s výťažkom emulzie s priemernou veľkosťou kvapiek menšou ako desať mikrónov. Potom sa emulzia nepretržite miešala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC nepreukázala žiadne chemické degradačné produkty ani mikroskopické pozorovanie nestanovilo kryštalizáciu v oleji alebo v emulzii po dvadsaťštyrihodinovom skladovaní.
Príklad 16
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Cremophor® RH40 sa tiež zahrieval na 65 °C a miešal. Potom sa spojilo 2,70 g triacetínu, 2,71 g Cremophoru® RH40 a 3,60 g Capmulu® MCM a dvadsať minút sa miešali. Do tejto zmesi sa pridalo 1,01 g zlúčeniny A a výsledná zmes sa tri hodiny miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 16a.
Tabuľka 16a
Prísada mg/g
Zlúčenina A 100
Triacetín 270
Cremophor® RH40 270
Capmul® MCM 360
Príklad 17
K 495 mg Miglyolu® 812, 203 mg propylénkarbonátu a 187 mg Cremophoru® EL sa pridalo 115 mg zlúčeniny A. Výsledná zmes sa dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Na vzorku sa potom pôsobilo
194 tridsať sekúnd za občasného miešania ultrazvukom, aby sa liečivo úplne rozpustilo, a potom sa zmes dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote. Množstvo každej zložky (v mg) v olejovom roztoku na gram roztoku sa uvádza v tabulke 17a.
Tabuľka 17a
Prísada mg/g
Zlúčenina A 115
Miglyol® 812 495
Propylén-karbonát 203
Cremophor® EL 187
Spojením jedného objemu olejového roztoku s rovnakým objemom deionizovanej vody sa pripravila emulzia. Táto zmes sa desať minút miešala a potom sa jednu minútu vortexovala s výťažkom emulzie s priemernou veľkosťou kvapiek menšou ako desať mikrónov. Potom sa emulzia nepretržite miešala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC nepreukázala žiadne chemické degradačné produkty ani mikroskopické pozorovanie nestanovilo kryštalizáciu v oleji alebo v emulzii po dvadsaťštyrihodinovom skladovaní.
Príklad 18
K 764 mg olivového oleja a 223 mg Cremophoru® EL sa pridalo 13 mg zlúčeniny A. Výsledná zmes sa dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Na vzorku sa potom pôsobilo tridsať sekúnd za občasného miešania ultrazvukom, aby sa liečivo úplne rozpustilo, a potom sa zmes dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote. Množstvo každej zložky (v mg) v olejovom roztoku na gram roztoku sa uvádza v tabuľke 18a.
195
Tabuľka 18a
Prísada mg/g
Zlúčenina A 13
Olivový olej 764
Cremophor® EL 223
Spojením jedného objemu olejového roztoku s rovnakým objemom deionizovanej vody sa pripravila emulzia. Táto zmes sa desať minút miešala a potom sa jednu minútu vortexovala s výťažkom emulzie s priemernou veľkosťou kvapiek menšou ako desať mikrónov. Potom sa emulzia nepretržite miešala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC nepreukázala žiadne chemické degradačné produkty ani mikroskopické pozorovanie nestanovilo kryštalizáciu v oleji alebo v emulzii po dvadsaťštyrihodinovom skladovaní.
Príklad 19
K 485 mg Miglyolu® 812, 199 mg propylénkarbonátu a 183 mg Cremophoru® EL sa pridalo 133 mg zlúčeniny D. Výsledná zmes sa dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podlá potreby stierali steny nádoby. Na vzorku sa potom za občasného miešania pôsobilo tridsať sekúnd ultrazvukom, aby sa liečivo úplne rozpustilo, a potom sa zmes dvadsať minút miešala pri laboratórnej teplote. Množstvo každej zložky (v mg) v olejovom roztoku na gram roztoku sa uvádza v tabulke 19A.
Tabuľka 19A
Prísada mg/g
Zlúčenina D 133
Miglyol® 812 485
Propylénkarbonát 199
Cremophor® EL 183
196
Spojením jedného objemu olejového roztoku s rovnakým objemom deionizovanej vody sa pripravila emulzia. Táto zmes sa desať minút miešala a potom sa dve minúty vortexovala s výťažkom emulzie s priemernou veľkosťou kvapiek menšou ako desať mikrónov. Potom sa emulzia nepretržite miešala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC nepreukázala žiadne chemické degradačné produkty ani mikroskopické pozorovanie nestanovilo kryštalizáciu v oleji alebo v emulzii po dvadsaťštyrihodinovom skladovaní.
Príklad 20
Chemická a fyzikálna stabilita kompozíc príkladu 8 sa stanovila pre 30 mgA Miglyol® (#11 podlhovasté) mäkké želatínové tobolky uchovávané v bielych HPDE fľaškách (s bezpečným uzáverom proti deťom). Po skladovaní pri 40 °C a pri relatívnej vlhkosti 75 % počas šiestymi mesiacov neboli zaznamenané žiadne zmeny vo funkčnosti ani žiadne degradačné produkty (plocha maxima < 0,05 % plochy maxima materskej zlúčeniny), ako sa stanovilo analýzou HPLC celej tobolky z mäkkej želatíny. Vzhľad (farba, tvar, celistvosť zalepenia) sa nemenil a dezintegrácia vo vode prebehla behom pätnástych minút (USP<701>). Mäkké želatínové tobolky uchovávané pri 5 °C a 25 °C a pri 60 % relatívnej vlhkosti boli stabilné osemnásť mesiacov.
Príklad 21
Buď olej alebo dopredu pripravené emulzie zlúčeniny A sa aplikovali potkanom Spraque Dawley orálnou žalúdočnou sondou a výsledky sú ukázané v tabulke 21a. Emulzie sa pripravili, ako sa naznačuje v príkladoch 17-19. Najlepšie výsledky poskytli emulzie pripravené z olivového oleja a povrchovo aktívnych látok. Rozpustnosť, a teda dostupnosť dávky, by sa mohla zvýšiť s použitím spolurozpúšťadlá (napr. kyseliny kaprylovej a/alebo triacetínu) alebo s použitím triglyceridu so zlepšenou
197 rozpustnosťou (Miglyol® 812), ale toto neposkytuje žiadne ďalšie zlepšenie prejavu, ako omnoho nižšie dávky v zmesi olivového oleja a Cremophoru® EL. Podávanie dopredu pripravených emulzií poskytuje lepší výsledky ako olej, osobitne pri vyšších objemoch dávky, kde miešanie fáz in vivo môže byť menej účinné.
Emulzie Miglyolu® 812/Cremophoru® EL v protiklade k výsledkom u potkanov dávajú omnoho lepšie výsledky proti olivovému oleji s Cremophorom® EL u opíc makak (tabulka 21b) a omnoho lepšie výsledky ako Miglyol® samotný. Použitie emulzií pripravených z kryštalických (etanolátových) liečivých látok umožňuje dosiahnuť porovnateľné prejavy k tým, ktoré sa dosahujú pre rozpustnejšiu amorfnú liečivú látku v samotnom Miglyole®. Dosiahlo sa tiež vynikajúcej primeranosti dávky.
Potreba prítomnosti vysokej koncentrácie triglyceridového olivového oleja s dlhým reťazcom pre účinnú absorpciu u potkanov, ale nie u opíc, naznačuje, že pri absorpcii tejto liečivej látky u potkaňou hrajú omnoho dôležitejšiu úlohu lymfatické cesty. Dôležitá úloha lymfatickej absorpcie pre zlúčeninu A je v súlade s jej velmi vysokou lipofilnosťou.
Tabuľka 21a: Farmakokinetické výsledky u potkanov pre zlúčeninu A
Forma liečiva Vehikulum Dávka (mg/kg) Kone. v oleji (mg/mL) Množ. oleja (mg/kg Cmax (pg/mL) AUC (0-tkon.) (ggh/mL)
Etanol. Olivový olej/Cremophor®/ voda 40/10/50 100 20 5 6,2 33*
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 500 100 5 4,6 18*
Etanol. Olivový olej/kys. kaprylová Cremophor®/voda 10/30/10/50 375 75 5 4,1 21*
Etanol. Olivový olej/kys. kaprylová/ triacetín/Cremophor®/voda 10/15/15/10/50 625 125 5 4,8 26*
198
Etanol. Olivový olej/Cremophor® 80/20 100 20 5 3,6 45
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 100 1 1,9 23
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/0,5 % HPMCAS 40/10/50 100 100 1 1,6 15
Etanol. Miglyol® 500 100 5 2,1 27
Amorf. Olivový olej 300 60 5 7,3 50
* tkon. = 9 hodín, inak tkon. = 24 hodín Amorf.= amorfná bezvodá forma, Etanol. = forma etanolátu a HPMCAS = hydroxypropyl-metylcelulóza-acetát-sukcinát
Tabuľka 21b: Farmakokinetické výsledky u opíc pre zlúčeninu A
Forma* Vehikulum Dávka (mg/kg) Kone. v oleji (mg/mL) Množ. oleja (mg/kg Cmax (pg/mL) AUC (pgh/rnL)
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 (BID) 100 1 1,6-2,3 24-29
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 50 (BID) 50 1 0,8-1,1 13-15
Etanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 100 1 0,4-1,8
Etanol. Olivový olej/Cremophor® / voda 40/10/50 20 20 1 0,1,0,16 N.D.
Etanol. Miglyol® 100 100 1 ca. 0,17 N.D.
Amorf. Miglyol® 100 100 1 ca. 1,6 ca. 29
* Amorf.= amorfná bezvodá forma, Etanol. = forma etanolátu
Príklad 22
A. náplň 100 mgA/mL
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Potom sa spojilo 48,5 g Miglyolu® 812, 72,8 g triacetínu, 48,5 g polysorbátu 80 a 72,8 g Capmulu® MCM. K tejto zmesi sa.potom pridalo 25,0 g zlúčeniny E a výsledná zmes sa desať minút miešala pri
199 laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 22. Náplň by sa mohla pripravovať vo veľkom merítku pre opuzdrenie do #10 oválnych mäkkých želatínových toboliek, aby poskytla objem náplne 0, 6 mL a dávku na jednu mäkkú želatínovú tobolku 60 mgA.
B. náplň 200 mgA/mL
Capmul® MCM sa zahrieval na 55 °C a miešal. Potom sa spojilo 650 mg Miglyolu® 812, 976 mg triacetínu, 650 mg polysorbátu 80 a 97 6 mg Capmulu® MCM a zmes sa miešala desať minút. K tejto zmesi sa potom pridalo 748 mg zlúčeniny E a výsledná zmes sa desať minút miešala pri laboratórnej teplote, pričom sa podľa potreby stierali steny nádoby. Množstvo každej zložky (v mg) v náplni na jeden gram náplne sa uvádza v tabuľke 22. Náplň by sa mohla pripravovať vo veľkom merítku pre opuzdrenie do #10 oválnych mäkkých želatínových toboliek, aby poskytla objem náplne 0,6 mL a dávku na jednu mäkkú želatínovú tobolku 120 mgA.
Tabuľka 22
Prísada mg/g
100 mgA/mL 200 mgA/mL
Zlúčenina E 94 184
Miglyolu®812 181 163
Triacetín 272 245
Polysorbát 80 181 163
Capmul® MCM 272 245
200

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY Kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor CETP a lipofiiné vehikulum vybrané zo stráviteľných olejov, lipofilných rozpúšťadiel, povrchovo aktívnych látok a ich akúkoľvek dvojčlennú alebo viacčlennú zmes. Kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor CETP, spolurozpúšťadlo, povrchovo aktívnu látku s vysokým HLB, povrchovo aktívnu látku s nízkym HLB a volitelne stráviteľný olej. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedený inhibítor CETP má vo vode nižšiu rozpustnosť ako 10 pg/mL. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené spolurozpúšťadlo sa vyberie z triacetínu, propylénkarbonátu, transkutolu, etyllaktátu, trietylcitrátu, N-metyl-2-pyrolidónu, dimetylizosorbidu a glykofurolu. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedená hydrofilná povrchovo aktívna látka (s vysokým HLB) sa vyberie z polyoxyetylén-20-sorbitanmonooleátu (polysorbát 80), polyoxyetylén-20-sorbitanmonolaurátu, polyetylénového (40 alebo 60) hydrogenovaného ricínového oleja, polyoxyetylénového (35) ricínového oleja, alfa-tokoferyl-polyetylénglykolu-1000-sukcinátu (vitamín E TPGS), glycerylu-PEG8-kaprylát/kaprátu, glyceryllaurátu PEG 32, polyoxyetylénových esterov mastných kyselín a polyoxyetylénových éterov mastných kyselín. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 2, vyznačujúca 201 sa tým, že uvedená lipofilná povrchovo aktívna látka (s nízkym HLB) sa vyberie z mono- a diglyceridov kyseliny kaprínovej a kaprylovej, polyoxyetylénového 6 oleja z marhuľových jadier, polyetylénového kukuričného oleja, propylénglykolmonolaurátu, propylénglykoldikaprylátu/ kaprátu, polyglyceryloleátu, sorbitanových esterov mastných kyselín a glycerylmonooleátu.
1,2
-SO2-CeH5 , (CO)dNRx.23Rx.24 alebo =0, kde c označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3 alebo 4, d označuje číslo rovnajúce sa 0 alebo 1,
Rx_23 a Rx-24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl alebo fenyl, ktorý sa volitelne substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi pomocou halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú spiro-viazanou skupinou so vzorcom kde
Wx označuje buď atóm kyslíka alebo síry,
Yx a Y χ spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f označuje číslo rovnajúce sa 1 alebo 2,
Rx-25/ Rx-2s, Rx-27, Rx-28, Rx-29, R-x-30 3. Rx-3i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén
257 alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlika alebo dvojica Rx-25 a Rx-26 alebo Rx-27 a Rx-28 spoločne tvorí nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojica Rx-25 a Rx-26 alebo Rx-2? a Rx.28 každá spoločne vytvára skupinu so vzorcom wx — ch2
I
Wx—(CH,), kde
Wx má vyššie uvedený význam, g označuje číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
Rx-32 a Rx-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu so vzorcom -SO, -S02 alebo -NRx-34, kde
Rx-34 označuje vodík, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so štyrmi atómmi uhlíka;
1,2 (CH2)c\x^ , -SO2-C8Hs i (COJdNRvi.^Rvi.w slebo =Oi kde c je číslo rovnajúce sa 1,2,3 alebo 4, d je číslo rovnajúce sa 0 alebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl
237 alebo fenyl, ktorý je volitelne substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sú volitelne substituované spiro-viazanou skupinou podlá vzorca kde
Wvi označuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yvi a Y'VI spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e je číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f je číslo rovnajúce sa 1 alebo 2,
Rvi-25/ R-VI-26/ Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-30 a Rvi-31 SÚ TOVnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi27 a RVi-28 každá spoločne označuje nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 alebo RVi-27 a RVi-28 každá spoločne vytvárajú skupinu podľa vzorca wvl—ch2 wvi—(CH2)g kde
Wvi má vyššie uvedený význam,
238 g je číslo rovnajúce sa 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu podlá vzorca -SO, -SO2 alebo -NRvi-34, kde
Rvi_34 označuje atóm vodíka, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl obsahujúci až do štyroch atómov uhlíka a jeho soli a W-oxidy, s výnimkou 5 (6H) chinolónov, 3-benzoyl-7, 8-dihydro-2, 7, 7-trimetyl-4-fenylu;
(1) z oxy substituovaného 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3,4tetrahydrochinolínu so vzorcom I:
Vzorec I alebo farmaceutický stereoizoméru uvedenej prijateľnej zlúčeniny, soli, enantioméru či kde Rx-i je vodík, Yi, Wx-Xi, Wj-Υχ,
202 kde Wi je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xi je -O-Yi, -S-Υι, -N(H)-Yi alebo -N-(YT)2, kde Yi je pri každom výskyte nezávisle Zi alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou ZIŕ kde Ζχ je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Zr je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde
203 uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Ri-3 je vodík alebo Qi, kde Qi je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jedno až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Vi, kde Vi je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka,
204 kde zmienený substituent Vi je voliteľne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, monoN- či di-N, N-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov fluóru;
Ri-4 je Qi-i alebo Vi-χ, kde Qi_i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jedno až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne
205 mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný Vi_i, kde Vx_i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený substituent Vi-i je voliteľne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoΝ'- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď Ri-3 musí obsahovať Vi alebo R1-4 musí obsahovať
Vj-!,· a Ri-s, Ri-6z Ri-7 a Ri_b sú každý nezávisle vodík, skupina skupina oxy je nasýteným, úplne jednočlenným až hydroxy alebo oxy, kde uvedená substituovaná Ti alebo čiastočne nasýteným alebo úplne nenasýteným dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo
206 a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Ti, kde Ti je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Tj je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- či di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo ái-N,Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
1-50 % inhibítora CETP,
2,2-dimetyl-, S- [2- [ [ [1- (2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl ] amino] fenyl] esteru kyseliny propántiovej a S-[2-[ [ [1- (2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl] esteru kyseliny etántiovej.
2-metyl-,S-[2-[[[1- (2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl] esteru kyseliny propántiovej,
277
2, 4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)vinyl]-3-(hydroxymetyl)pyridínu,
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimetyl-propánamidu],
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-metyl-cyklohexánkarboxamidu],
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamidu],
N, N' -(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-metylbutyl)cyklohexánkarboxamidu] ,
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamidu],
N, N' - (ditiodi-2,1-fenylen) bis-tricyklo [3.3.1.13'7] dekán-1karboxamidu,
2, 4-bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)-fluórmetyl]-3-(hydroxymetyl)pyridínu,
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolínu,
2-cyklopentyl-3- [fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-5hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolínu,
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl) -3-(4trifluórmetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolínu,
2, 4-dihydro-(4-metoxyfenyl)-5-pentadecyl-3R-l, 2,4-triazol3-tiónu,
2,4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l,2, 4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (3-metoxyfenyl) -5-tetradecyl-3Zí-l, 2, 4triazol-3-tiónu,
276
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-5-tridecyl-3#-l,2,4 triazol-3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (2, 5-dimetoxyfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4triazol-3-tiónu,
2.4- dihydro-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-tiónu,
2, 4-dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3#-l, 2,4triazol-3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (3-metyltiofenyl) -ó-tridecyl-S/í-l, 2,4triazol-3-tiónu,
2.4- dihydro-4- (1-naftyl) -5-tridecyl-3íí-l, 2, 4-triazol-3tiónu,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-tiónu,
2,4-dihydro-4- (2-naftyl) -5-tridecyl-37í-l, 2, 4-triazol-3tiónu,
2, 4-dihydro-4-(2-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3W-l, 2,4triazol-3-tiónu,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluórfenyl)-3H-1,2,4-triazol 3-tiónu,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl) -3H-1,2, 4triazol-3-tiónu,
275
2, 4-dihydro-4- (4-metoxyfenyl) -5-tridecyl-3/í-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (2, 6-dimetylfenyl) -5-tridecyl-3ff-l, 2, 4triazo1-3-tiónu,
2.4- dihydro-4-(2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l, 2,4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (3-pyridýl) -5-tridecyl-3ŕf-l, 2,4-triazo 1-3tiónu,
2, 4-dihydro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol3-tiónu,
2.4- dihydro-4- (2-metoxyfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2.4- dihydro-4-(3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3N-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (2-metylfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4- (2-fluórfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol3-tiónu,
2, 4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l,2,4-triazol
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)—3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl) -metyl]-7,7-dimetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-chinolin5-olu, dimetylesteru kyseliny 5,5'-ditiobis[2-difluórmetyl-4-(2metylpropyl)-6-trifluórmetyl)-3-pyridín-karboxylovej],
274
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl) -7, 8-dihydro-6íf-chinolín-5-ónu, [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7, 7-dimetyl5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl) -metanónu, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluórfenyl)-7,7-dimetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolín-3yl]-(4-trifluórmetylfenyl)-metanónu,
2-cyklopentyl-4- (4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl) -4, 6, 7, 8-tetrahydro-líf-chinolín-5-ónu,
2-hydroxy-etylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2íí-chinolín-l-karboxylove j, etylesteru kyseliny [2S, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2W-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluór-metyl 3, 4-dihydro-2#-chinolín-l-karboxylovej, propylesteru kyseliny [2S,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2#-chinolín-l-karboxylovej, propylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluór-metyl· 3, 4-dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2ŕf-chinolín-l-karboxylovej, propylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl3, 4-dihydro-2R-chinolín-l-karboxylovej, terc-butylesteru kyseliny [25, 45] 4-[acetyl-(3, 5-bis-tri272 fluórmetyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylove j, izopropylesteru kyseliny [27?, 4 S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluór-metyl3, 4-dihydro-271-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [27?, 4S] 4-[acetyl-(3, 5-bistrifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-trifluór-metyl 3, 4-dihydro-27í-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[1-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl3, 4-dihydro-27í-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [27?, 4S] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-metoxymetyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-277-chinolín-l-karboxylove j, propylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trif luórmetyl-3, 4-dihydro-277-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl3, 4-dihydro-277-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [27?, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl3, 4-dihydro-27f-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [27?, 4S] 4-[ (3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -formyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2íf-chinolí n-l-karboxylové j , izopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6273 trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-formyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2íŕ-chinol í n-1-karboxylové j, etylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-formyl-amino]-2-metyl-6-trifluór-metyl3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -amino]-2-metyl-6-tri fluór-metyl 3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej,
2,2,2-trifluór-etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6,7dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2#-chinolín-lkarboxylovej, propylesteru kyseliny [2R,4 S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, terc-butylesteru kyseliny [2A, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2metyl-3, 4-dihydro-2N-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetoxy-3, 4-dihydro-2Jf-chinolín-l-karboxylovej, metylesteru kyseliny [2R,4S] (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) - (l-butyryl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l, 2,3,4tetrahydro-chinolín-4-yl)-karbamovej, metylesteru kyseliny [2A, 4S] (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-(l-butyl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l, 2, 3,4tetrahydro-chinolín-4-yl)-karbamovej, hydrochloridu metylesteru kyseliny [2R, 4S] (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-[1-(2-etyl-butyl)-6, 7-dimetoxy-2metyl-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolín-4-yl]-karbamovej, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-7-trifluór269 metyl-3, 4-dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino] -7-chlór-2-metyl-3, 4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-chlór-2-metyl-3,4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylové j, etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2,6,7-trimetyl-3, 4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylové j, etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6,7-dietyl-2-metyl-3,4· dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylové j, etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-etyl-2-metyl-3,4dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-6tri fluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovéj, etylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-2,3,4,6, 7, 8hexahydro-cyklopenta [gr] chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [6R,85] 8-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-metyl-3, 6, 7, 8tetrahydro-líf-2-tia-5-aza-cyklopenta [b] naftalén-5karboxylovej, etylesteru kyseliny [6R,85] 8-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-metyl-3, 6, 7, 8270 tetrahydro-2/í-furo [2,3-g] chinolín-5-karboxylovej , etylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-3, 4,6,8tetrahydro-2.tf-furo[2,3-g]chinolín-l-karboxylovej, propylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-metyl-3, 4,6,7,8,9hexahydro-2f/-benzo [ g] chinolín-l-karboxylovej , etylesteru kyseliny [7R, 95] 9-[(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-7-metyl-l, 2,3,7,8,9hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej, etylesteru kyseliny [6S,8R] 6-[(3, 5-bis-trifluórmetylbenzyl) -metoxykarbonyl-amino]-8-metyl-l, 2, 3,6,7,8hexahydro-9-aza-cyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-izopropyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S,45] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-6-chlór-2cyklopropyl-3,4-dihydro-2R-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S, 45] 2-cyklopropyl-4-[ (3,5dichlórbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-trifluór-metyl
(2) z 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3, 4-tetrahydrochinolínu so vzorcom II:
207
Vzorec II alebo farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo stereoizoméru uvedenej zlúčeniny, kde Rir-i je vodík, Yn, Wn-Xn, Wn-Yn, kde Wn je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xii je -O-Yii, -S-Yu, -N(H)-Yn alebo _N-(Yn)2f kde Yn je pri každom výskyte nezávisle Ζπ alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Zn,
Zn je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne
208 nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Zu je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoW- alebo di-W,W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W,W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Rii-3 je vodík alebo Qn, kde Qn je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo,
209 uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Vn, kde Vn je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Vn je volitelne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, monoN- alebo di-W, N-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W,W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W,W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka či alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný od jedného do deviatych atómov
210 fluóru;
Rii-4 ίθ Qn-i alebo Vn-i, kde Qii-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný Vii-i, kde Vii-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh voliteľne obsahujúci jeden až dva heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený substituent Vn_i je voliteľne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoN- alebo di-W, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď Rh-3 musí obsahovať Vu alebo Rn-<
VlI-lz’ musí obsahovať
211 a Rii-5, Rxi-6, Rii-7 a Rn-e sú každý nezávisle vodík, väzba skupina nitro alebo halo, kde uvedená väzba je substituovaná Tu alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom sa uhlík môže volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Tu, kde Tu je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Tu je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoN- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až
212 šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoΝ'- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, s výhradou, že aspoň jeden zo substituentov Rn-5, Rir-6, Rh_7 a Rh-8 nie je vodík a neviaže sa k chinolínovému podielu cez skupinu oxy;
3-tiónu,
3,4-dihydro-2ff-chinolín-l-karboxylovej, terc-butylesteru kyseliny [2S,45] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R,4R] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trif luórmetyl-3,4-dihydro-2ff-chinolín-l-karboxylovej , izopropylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6tri f luórmetyl-3, 4-dihydro-2/f-chinol í n-1-karboxylové j ,
271 izopropylesteru kyseliny [2S, 4S] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-cyklobutyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2/í-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl·) -metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2//-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2S, 45] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-metoxymetyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej,
(3) z anulenovaného 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu so vzorcom III:
Vzorec III alebo farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo stereoisomeru uvedenej zlúčeniny, kde Riu-ι je vodík, Ym, Wm-Χπη WI£I-YIIIZ kde Wm je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
Xiii je -Ο-Ym, -S-Yiu, -N (H)-Ym alebo -N-(Ym)2/ kde Ym je pri každom výskyte nezávisle Zm alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až
213 desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík sa môžu volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Zni, kde Zm je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne s jedným až štvorčlennými heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov nezávisle obsahujúcich volitelne jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent ΖΠι je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoN- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano,
214 oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Riii-3 je vodík alebo Qm, kde Qm je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený čí úplne nenasýtený jedno až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Vnn kde Vm je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh voliteľne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov nezávisle obsahujúcich voliteľne jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent Vin je volitelne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi
215 atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, monoW- alebo di-W, W-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alebo uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Riii-4 je Qin-ι alebo Vni-i, kde Qin-ι je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Vui-i, kde Vín-ι je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne s jedným až dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle
216 z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený substituent Vni-! je volitelne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoΝ'- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde buď Rih-3 musí obsahovať Vm alebo Rm-4 musí obsahovať Vin-i;
ä Riii-5 a Riii-6 alebo Rm-6 a Rm-? a/alebo Rm-7 a Rm-β sa berú spoločne a vytvárajú prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a voliteľne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, skupinou hydroxy, uhlíka, alkyltio kde zmienený kruh alebo kruhy vytvorené pomocou Rm-5 a Rm-6 alebo Rrn-6 a Rm-7 a/alebo Rm-7 a Rm-s sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulfonylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až
217 štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoN- alebo di-N, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, ak, ako sa môže stať, Rm-s, Rm-6, Rm-7 a/alebo Rm-s nevytvárajú aspoň jeden kruh, je každý z nich nezávisle vodík, halogén, skupina alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, pričom uvedený alkyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka má voliteľne od jedného do deviatych atómov fluóru;
4- [(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2etyl-6-tri f luórmetyl-3, 4-dihydro-277-chinolín-lkarboxylovej, spolurozpúšťadlo, povrchovo aktívnu látku s vysokým HLB, povrchovo aktívnu látku s nízkym HLB a volitelne strávitelný olej.
4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino]-2-etyl-6trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2íí-chinolín-l-karboxylovej, alebo zlúčeninu, ktorou je izopropylester kyseliny [27?, 45]
4, 6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[ (p-trifluórmetylfenyl)-(fluór)-metyl]-5-(1-hydroxyetyl)pyridínu,
4- (4-aminosulfonylfenyl) -2, 4-dihýdro-5-tridecyl-3ŕf-l, 2, 4triazol-3-tiónu,
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tiónu,
4-(3-chlór-4-metylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3#-l,2,4 triazol-3-tiónu,
4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3JJ-l, 2,4-triazol3-tiónu,
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tiónu,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3tiónu,
(4) zo 4-karboxyamino-2-substituovaného-l, 2, 3,4-tetrahydrochinolínu so vzorcom IV:
Vzorec IV a farmaceutický prijateľných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov zmienených zlúčenín, kde Riv-i je vodík, Yiv, Wiv-Xiv, Wiv-Yiv/ kde Wiv je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
XIV je -O-Yiv, -S-Υιν, -N(H)-Yiv alebo -N-(Yiv)2, kde Yiv je pri každom výskyte nezávisle ZIV alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík
218 je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený atóm síry je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný skupinou Ζϊν, kde ZIV je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh voliteľne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle voliteľne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent ZIV je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo
219 di-N,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Riv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, dialebo trisubstituované nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo, alebo uvedený RIV-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný kruh volitelne s jedným až dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený kruh Riv-2 je volitelne pripojený cez alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, kde uvedený kruh RiV-2 je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka,
220 oxo alebo alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, s výhradou, že Riv-2 nie je metyl;
Riv-3 je vodík alebo QÍV, kde Qiv je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Vlv, kde Viv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený substituent Viv je voliteľne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, monoN- alebo di-N, N-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi
221 uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru; Rxv-4 je Qiv-i alebo Viv-i, kde Qiv-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Viv-i, kde Viv-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne s jedným až dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, siry a dusíka, kde uvedený substituent Viv-i je volitelne mono-, di-,
222 tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoN- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, kde buď Riv-3 musí obsahovať νϊν alebo RIV-4 musí obsahovať Viv-i ,*
Riv-s/ Riv-s, Riv-7 a Riv-e sú každý nezávisle vodík, väzba, skupina nitro alebo halogén, kde uvedená väzba je substituovaná TiV alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jedno až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, dialebo trisubstituované nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný TIV, kde TIV je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne, nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až
223 šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent TIV je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-Ν', Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
a kde je možné tiež Riv-s a RiV-6 alebo RiV-s a Riv-7 a/alebo Riv-7 a Riv-8 brať spoločne a môžu vytvoriť prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, a volitelne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, kde zmienený kruh alebo kruhy vytvorené pomocou Riv-s a Riv-6 alebo Riv-6 a Riv-7 a/alebo Riv-7 a Riv-β sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulf onylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy,
224 alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N- alkyl amino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, monoΝ'- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež voliteľne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, s výhradou, že keď Riv-2 je karboxyl alebo alkylkarboxyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, potom Riv-i nie je vodík;
5-25 % uvedeného inhibítora CETP,
5- (terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4- (4fluórfenyl)—3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]7, 7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolínu,
(5) zo 4-amino-substituovaného-2-substituovaného-l,2,3,4tetrahydrochinolínu so vzorcom V:
R,
Vzorec V alebo farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo stereoizoméru uvedenej zlúčeniny, kde Rv-i je Yvz Wy-Xv/ Wy-Yv/ kde Wv je karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl alebo sulfonyl,
225
Xv je -Ο-Υν, -S-Yv, -N(H)-YV alebo -N-(YV)2, kde Yv je pri každom výskyte nezávisle Zv alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až desiatymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Zv, kde Zv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent Zv je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi
226 uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Rv_2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s jedným až šiestymi členmi, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, dialebo trisubstituované nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný hydroxylom, uvedená síra je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je voliteľne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo, alebo uvedený Rv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený či úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný kruh voliteľne s jedným až dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený kruh Rv-2 sa voliteľne pripojuje cez alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, kde uvedený kruh Rv-2 je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný halogénom, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino
227 s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, oxo alebo alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka;
Rv-3 je vodík alebo Qv, kde Qv je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom uhlíky iné ako spojovací uhlík je možné voliteľne nahradiť jedným heteroatómom vybraným nezávisle z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný skupinou Vv, kde Vv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent Vv je volitelne mono-, di-, trialebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až
228 šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, monoN- alebo di-W,N-alkylkarbamoyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N,W-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde zmienený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-W- alebo di-W, W-alkylamino, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka alebo alkenylový substituent s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
Rv-4 je skupina kyano, formyl, Wv-iQv-i, Wv-iVv-i, alkylén-Vv-i s jedným až štyrmi atómmi uhlíka alebo Vv-2, kde Wv-i je karbonyl, tiokarbonyl, SO alebo SO2, kde Qv-i je úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený či úplne nenasýtený jedno až šesťčlenný nerozvetvený alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom je možné uhlíky volitelne nahradiť jedným heteroatómom vybraným z kyslíka, síry a dusíka a uvedený uhlík je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je voliteľne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená sira je voliteľne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je volitelne monosubstituovaný Vv-i,
229 kde Vv-i je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný kruh volitelne s jedným až dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených či úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent Vv-i je volitelne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N- alkyl amino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru, kde Vv-2 je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný kruh obsahujúci jeden až štyri heteroatómy vybrané nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedený substituent Vv-2 je volitelne mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až dvomi atómmi uhlíka, skupinou alkoxy s jedným až dvomi atómmi uhlíka, hydroxy alebo oxo, kde zmienený alkyl s jedným až dvomi atómmi uhlíka má volitelne jeden až päť atómov fluóru a kde Rv-4 nezahrnuje oxykarbonyl viazaný priamo na C4 dusík, kde Ry-3 musí obsahovať Vy alebo Ry-4 musí obsahovať Vv-i;
230
Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-8 sú každý nezávisle vodík, väzba, skupina nitro alebo halo, kde uvedená väzba sa substituuje Tv alebo čiastočne nasýteným, úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným jednočlenným až dvanásťčlenným nerozvetveným alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom je možné uhlík volitelne nahradiť jedným alebo dvomi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, kde uvedené atómy uhlíka sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný hydroxylom, uvedený uhlík je volitelne monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelne mono- alebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelne mono- alebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový reťazec je voliteľne monosubstituovaný Tv, kde Tv je čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný kruh volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklický kruh skladajúci sa z dvoch spojených čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných kruhov, každý nezávisle volitelne s jedným až štyrmi heteroatómmi vybranými nezávisle z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedený substituent Tv je voliteľne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný
231 nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
kde je tiež možné brať Rv-s a Rv_6 alebo Rv-6 a Rv-7 a/alebo Rv-7 a Ry-β spoločne a môžu vytvoriť prinajmenšom jeden štvorčlenný až osemčlenný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, a voliteľne má jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z dusíka, síry a kyslíka, kde uvedené kruhy vytvorené pomocou Rv-s a Rv-6 alebo Rv_6 a Rv-7 a/alebo Rv-7 a Rv-a sú volitelne mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle halogénom, alkylom s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkylsulfonylom s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, alkenylom s dvomi až šiestymi atómmi uhlíka, skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, Nalkylamino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, kde uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je volitelne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, alkyltio s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, mono-N- alebo di-N, N-alkyl amino s jedným až šiestymi atómmi uhlíka, uvedený alkylový substituent s jedným až šiestymi atómmi uhlíka je tiež volitelne substituovaný jedným až deviatymi atómmi fluóru;
232
5-75 % povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB a 5-75 % povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB.
5-60 % spolurozpúšťadla,
(6) z cykloalkano-pyridínu so vzorcom VI:
Vzorec VI alebo farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo stereoizoméru zmienených zlúčenín, kde
Avi označuje aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je voliteľne substituovaný až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, skupiny nitro, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu alebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo vo forme skupiny podľa vzorca -NRVi_3Rvi-4, kde
Rvi-3 a Rvi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Dvi označuje aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je voliteľne substituovaný fenylom, skupinou nitro, halo, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxy alebo skupinou podía vzorca Rvi-s-Lvi“, alebo Rvi-9—Tví-Vvi-Xvi, kde
233
Rvi-5/ Rvi-6 a Rvi-9 vzájomne nezávisle označujú cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný, voliteľne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až do štyroch heteroatómov zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde sa kruhy voliteľne substituujú, tiež na dusíkovej funkčnej skupine v prípade, že kruhy obsahujú dusík, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluórmetoxy, nerozvetveného alebo rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, z ktorých každá obsahuje až šesť atómov uhlíka, arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, z ktorých každý obsahuje šesť až desať atómov uhlíka alebo vo forme voliteľne benzo-kondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklu, ktorý obsahuje až do troch heteroatómov zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík a/alebo vo forme skupiny so vzorcom -ORVi-io, -SRvi-11, -SO2Rvi-i2 alebo — NRvi-i3Rvi-i4, kde
Rvi-10, Rvi-11 a Rvi-12 vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa zase substituuje až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka,
Rvi-i3 a Rvi-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rvi-3 a RVi-4 alebo
Rvi-5 a/alebo Rvi-6 označuje skupinu podľa vzorca
F alebo F3C
234
Rvi-7 označuje vodík alebo halogén a Rvi-8 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu podlá vzorca
-NRvi-15Rvi-16/ kde
Rvi-15 a Rvi-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rvi-a a Rvi-4 alebo
Rvi-7 a Rvi-8 spoločne vytvárajú skupinu podľa vzorca =0 alebo =NRVi-i7/ kde
Rvi-i7 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka,
Lvi označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec, každý až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktoré sa volitelne substituujú až dvomi hydroxylovými skupinami,
Tví a Xvi sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
Tví alebo XVi označuje väzbu,
Vvi označuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu —NRvi-18, kde
Rvi-i8 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Evi označuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa volitelne substituuje cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo hydroxylom alebo fenylom, ktorý sa volitelne substituuje halogénom alebo
235 trifluórmetylom,
Rvi-i a Rvi-2 spoločne vytvárajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý musí byť substituovaný karbonylovú skupinou alebo skupinou podľa vzorca
QH (CH2)a— CH2 y
o—ch2 1.3 I I — ORVM9 alebo 1,2 0 (CRVW0R kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo rovné 1, 2 alebo 3,
Rvi-19 označuje atóm vodíka, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený alebo rozvetvený silylalkyl obsahujúci až do ôsmych atómov uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa voliteľne substituuje hydroxylom, nerozvetvenou alebo rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenylom, ktorý môže byť substituovaný halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl,. trifluórmetoxy alebo fenylom či tetrazolom substituovaným fenylom a alkylom, ktorý sa voliteľne substituuje skupinou podľa vzorca -ORVi-22< kde
Rvi-22 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl obsahujúci až do štyroch atómov uhlíka alebo benzyl, alebo
Rvi-19 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý sa voliteľne substituuje halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou fluóracyl až s ôsmymi atómmi uhlíka,
Rvi-2o a Rvi-21 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík,
236 fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rvi-2o a Rvi-2i spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh a vytvorené karbocyklické kruhy sú volitelne substituované, voliteľne tiež zdvojene, až šiestymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkoxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkyltio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo nerozvetveným či rozvetveným alkylom až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý je opäť substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluórmetyl, benzoyl, nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxy, oxyacyl alebo karboxy, každá až so štyrmi atómmi uhlíka, a/alebo fenylom, ktorý môže byť zase volitelne substituovaný halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú, tiež zdvojene, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, benzoylu, tiofenylu alebo sulfonylbenzylu, ktoré sa zase volitelne substituujú halogénom, trifluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo volitelne vo forme skupiny podľa vzorca
(7) zo substituovaného pyridínu so vzorcom VII:
Vzorec VII alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo tautoméru, kde
Rvii-2 a Rvii-6 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, alkylu, fluorovaného alkylu, fluorovaného aralkylu, chlorofluorovaného alkylu, cykloalkylu, heterocyklylu, arylu, heteroarylu, alkoxylu, alkoxyalkylu a alkoxykarbonylu s výhradou, že aspoň jeden z Rvii-2 a Rvii-6 je fluorovaný alkyl, chlorofluorovaný alkyl alebo alkoxyalkyl,
Rvii-3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny hydroxy, amido, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hydroxymetyl, -CHO, -CO2RV11-7, kde Rvri-7 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu a kyanoalkylu, a ^Vll-15a
Q ^VII-IBa
239 kde Rvn-i5a z hydroxylu, alkenyltio, heterocyklyltio, sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa vodíka, halogénu, skupiny alkyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy a Rvn-iea sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, haloalkylu, alkenylu, haloalkenylu, alkinylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, skupiny arylalkoxy, trialkylsilyloxy;
Rvii-4 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, halogénu, alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkánoyloxy, alkénoyloxy, alkínoyloxy, aryloyloxy, heteroaroyloxy, heterocykloyloxy, alkoxykarbonyl, alkénoxykarbonyl, alkínoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, tio, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryl-tio, heteroaryltio, heterocyklyltio, cykloalkyltio, cykloalkenyltio, alkyltioalkyl, alkenyltioalkyl, alkinyltioalkyl, aryltioalkyl, heteroaryltioalkyl, heterocyklyltioalkyl, alkyltioalkenyl, alkenyltioalkenyl, alkinyltioalkenyl, aryltioalkenyl, heteroaryltioalkenyl, heterocyklyltioalkenyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyklylamino, aryldialkylamino, diarylamino, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino, trialkylsilyl, trialkenylsilyl, triarylsilyl, skupiny so vzorcom -CO (0) N (Rvn-8aRvn-8b), kde Rvn-8a
Rvil-8b sa
240 nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, skupiny -SC>2Rvii-9r kde Rvii-9 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, skupiny so vzorcom -OP(O) (ORvn-ioa) (ORvn-iob), kde Rvn-ioa a Rvn-iob sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a skupiny -OP (S) (ORvn-iia) (ORvn-iib) , kde RVii-ua a Rvn-iib sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvii-5 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, hydroxylu, halogénu, alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkylkarbonyloxyalkyl, alkenylkarbonyloxyalkyl, alkinylkarbonyloxyalkyl, arylkarbonyloxyalkyl, heteroarylkarbonyloxyalkyl, heterocyklylkarbonyloxyalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyklylalkenyl, alkyltioalkyl, cykloalkyltioalkyl, alkenyltioalkyl, alkinyltioalkyl, aryltioalkyl, hateroaryltioalkyl, heterocyklyltioalkyl, alkyltioalkenyl, alkenyltioalkenyl, alkinyltioalkenyl, aryltioalkenyl, heteroaryltioalkenyl, heterocyklyltioalkenyl, alkoxyalkyl, alkénoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkénoxyalkenyl, alkínoxyalkenyl, aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyklyloxyalkenyl, kyano, hydroxymetyl, -CC^Rvn-n, kde Rvn-n sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
241
R, ‘VIM5b kde Rvn-i5b sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z hydroxylu, vodíka, halogénu, skupiny alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio, heterocyklyltio, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, aroyloxy a alkylsulfonyloxy a Rvn-i6b sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny arylalkoxy a trialkylsilyloxy;
R kde Rvii-17 a Rvn-ie sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
kde Rvii-19 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny -SRvii-20, _0Rvn-2i a “RV11-22CO2RV11-23, kde
Rvii-20 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aminoalkylu, aminoalkenylu, aminoalkinylu, aminoarylu, aminoheteroarylu, aminoheterocyklylu, skupiny alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino,
Rvii-21 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu,
242 alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu,
Rvii-22 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylénu alebo arylénu a
Rvii-23 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
í?
- C - NH - RVII.24 , kde Rvii-24 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aralkylu, aralkenylu a aralkinylu;
ΟΞΝ kde Rvii-25 je heterocyklylidenyl;
R,
VII-26
-ch2-n;
r,
VII-27 kde Rvii-26 a Rvn-27 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
S
II
C-NH,
H
C - Č - NH
Rv
-ch2-s-c-n kVII-29
243 kde Rvii-28 a Rvxi-29 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
VII-30 'VII-31 kde Rvii-3o a Rvn-31 sú nezávisle alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy; a
VII-32
- C - S - R vii-33 1 kde Rvii-32 a Rvn-33 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
H
I
- C = N - OH
C — C - S l(RV||.3e)3 , kde Rvii-36 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rv 'vn-37
VII-38 kde Rvix-37 a Rvii-38 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
.R.
xVII-39 — N=C.
R, 'VII-40 kde Rvii-39 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, hetero244 aryloxy, heterocyklyloxy, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio a heterocyklyltio a Rvii-40 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, skupiny heterocyklylalkoxy, heterocyklylalkénoxy, heterocyklylalkínoxy, alkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryltio, heteroaryltio a heterocyklyltio;
- N = RviI-41 , kde Rvii-41 je heterocyklylidenyl;
II NRvii-42 C - RV||-43 i kde Rvii-42 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-43 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu;
II
- NH - C - NH - RVII.44 , kde Rvii-44 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- N = S = 0,
- N = C = S,
- N = C = 0,
- N3,
- SRviI-45, kde Rvii-45 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka,
245 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, alkyltioalkylu, alkenyltioalkylu, alkinyltioalkylu, aryltioalkylu, heteroaryltioalkylu, heterocyklyltioalkylu, alkyltioalkenylu, alkenyltioalkenylu, alkinyltioalkenylu, aryltioalkenylu, heteroaryltioalkenylu, heterocyklyltioalkenylu, aminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, aminokarbonylalkinylu, aminokarbonylarylu, aminokarbonylheteroarylu a aminokarbonylheterocyklylu;
“SRviI-4 6 a -CH2RVII-47, kde Rvii-46 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-47 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu; a / RvII-48
- S - C H kde Rvii-48 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-49 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkinyl, haloaryl, haloheteroaryl a haloheterocyklyl;
246
-S-R,
VII-50 kde Rvii-5o sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy;
R,
VII-51 kde Rvii-5i sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkinylu, haloarylu, halo-heteroarylu a haloheterocyklylu; a kde Rvii-53 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, s výhradou, že keď sa Rvu-s vyberie zo skupiny skladajúcej sa z heterocyklylalkylu a heterocyklylalkenylu, je heterocyklylová skupina odpovedajúceho heterocyklylalkylu alebo heterocyklylalkenylu iná ako δ-laktón a s výhradou, že keď Rvii-4 j® aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl a jeden z RVII_2 a Rvii-6 j® trifluórmetyl, potom ten druhý z RVii-2 a Rvii-6 je dif luórmetyl.
7. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 2, vyznačujúca sa tým, že sa jedná o samoemulgujúcu sa kompozíciu a vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce množstvo zložiek:
8-12 % izopropylesteru kyseliny [27?, 4 S] 4-[acetyl-(3, 5bis-trifluórmetyl-benzyl)-amino] -2-etyl-6-trifluór-metyl3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej,
8-25 % izopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luórmetyl-benzyl) -metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2K-chinolín-l-karboxylovej,
8-12 % etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3, 5-bis-trifluórmetyl-benzyl )-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej,
(8) zo substituovaného pyridínu so vzorcom VIII:
247
Vzorec VIII alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo stereoizoméru, kde
Avm znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, którý je volitelne až trojnásobne substituovaný, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka, alebo pomocou skupiny podľa vzorca
-NRviii-iRviii-2, kde
Rvni-i a Rviii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Dym znamená nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je substituovaný skupinou hydroxy,
Evm a Lvni sú buď rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka, alebo znamenajú cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka, alebo
Evm má vyššie zmienený význam a Lvin v tomto prípade znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne až trojnásobne substituovaný, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu,
248 skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo pomocou skupiny podlá vzorca “NRviii-3Rviii-4, kde
Rviii-3 a Rviii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny RViu-i a Rviii-2, alebo
Eviii znamená nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne až trojnásobne substituovaný, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, skupiny hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu alebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo pomocou skupiny podlá vzorca
-NRviii-5Rviii-6 , kde
Rviii-5 s Rviii-6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Ryiu-i a Rviii-2, a Lviii v tomto prípade znamená nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkoxy až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo skupinu cykloalkyloxy s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka,
Tviii znamená skupinu so vzorcom
Rvill-7 - \λΙΙ alebo
Rvill-9 Rvm-10 kde
Rv
Rviii-7 a Rviii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómy uhlíka alebo označujú päťčlennú až sedemčlennú aromatickú, voliteľne benzokondenzovanú, heterocyklickú zlúčeninu až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, ktorá
249 je voliteľne až trojnásobne substituovaná, rovnako alebo rozdielne, pomocou skupiny trifluórmetyl, trifluórmetoxy, halo, hydroxy, karbonyl, pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou skupiny fenyl, fenyloxy alebo tiofenyl, ktoré môžu byť zase substituované halogénom, trifluórmetylom alebo trifluórmetoxylom a/alebo sú kruhy substituované skupinou so vzorcom
-NRviii_llRviII-12/ kde
Rviii-ii a Rviii-i2 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rvin-i a Rvm-2/
Xvm označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, každý s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je voliteľne až dvakrát substituovaný skupinou hydroxy,
Rviii-9 označuje vodík a Rviii-io označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, merkapto, trifluórmetoxy, nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkoxy až s piatymi atómmi uhlíka alebo skupinu so vzorcom
-NRviII-13RviII-I4 i kde
Rviii-13 a Rviii-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rym-i a Rvm-2, alebo
Rviii-9 a Rvm-io spoločne s atómom uhlíka vytvárajú karbonylovú skupinu;
8. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený inhibítor CETP sa vyberie z ktorejkoľvek z nasledujúcich skupín:
9. Kompozícia, ako sa definuje v nároku 8, vyznačujúca sa tým, že uvedený inhibítor CETP sa vyberie z:
etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-dichlór-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-dinitro-benzyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4dihydro-2#-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(2,6-pyridín-4-ylmetyl)metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4dihydro-27í-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimetoxy-2-metyl3,4-dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6-metoxy-2-metyl-3,4dihydro-2tf-chinolín-l-karboxylovej, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonyl-amino]-7-metoxy-2-metyl-3,4268 dihydro-2/7-chinolín-l-karboxylovej, izopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2metyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylove j, etylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-etoxykarbonyl-amino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4 dihydro-2íf-chinolín-l-karboxylovej,
(9) zo substituovaného 1,2,4-triazolu so vzorcom IX:
250 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli či tautoméru, kde Rix-i sa vyberie z vyššieho alkylu, vyššieho alkenylu, vyššieho alkinylu, arylu, aralkylu, aryloxyalkylu, alkoxyalkylu, alkyltioalkylu, aryltioalkylu a cykloalkylalkylu, kde Rix-2 sa vyberie z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a cykloalkenylu, kde
Rix-2 sa v pozícii vhodnej pre substitúciu substituuje jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkylu, haloalkylu, skupiny alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxy, halo, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, monoalkylamino a dialkylamino volitelne nezávisle alkyltio, aryloxy, amino, a kde Rix-a sa vyberie zo skupiny hydrido, -SH a halo, v výhradou, že Rix-2 nemôže byť fenyl alebo 4-metylfenyl, keď Rix-i je vyšší alkyl a keď RIX-3 je -SH;
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorá zahrnuje polyetylénový (40) hydrogenovaný ricínový olej,
10-20 % uvedeného stráviteľného oleja,
25-35 % uvedeného spolurozpúšťadla, ktoré zahrnuje triacetín,
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorá zahrnuje polysorbát 80 a
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB,
279 ktorá zahrnuje zmes mono- a diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.
15. Kompozícia podía nároku 10 vyznačujúca sa tým, že podľa hmotnosti obsahuje:
10-25 % stráviteľného oleja,
20-35 % uvedeného spolurozpúšťadla, ktoré zahrnuje triacetín,
10-30 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB, ktorou je polysorbát 80 a
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB.
10-20 % uvedeného stráviteľného oleja,
25-35 % uvedeného spolurozpúšťadla, ktorým je triacetín,
10-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s vysokým HLB a 10-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB.
10-25 % uvedeného stráviteľného oleja,
20-35 % uvedeného spolurozpúšťadla,
10. Kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
zlúčeninu, ktorou je etylester kyseliny [27?, 45] 4-((3,5bis-trifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonyl-amino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2/f-chinolín-l-karboxylovej, alebo zlúčeninu, ktorou je izopropylester kyseliny [27?, 4S]
(10) z heterotetrahydrochinolínu so vzorcom X:
Vzorec X a farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru či stereoizoméru alebo W-oxidu uvedenej zlúčeniny, kde
251
Αχ zastupuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, volitelne benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh obsahujúci až do troch heteroatómov zo skupiny zahrnujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý v prípade nasýteného heterocyklického kruhu sa viaže na dusíkovú funkčnú skupinu, volitelne ju premosťuje, a v ktorom vyššie uvedené aromatické systémy sú až päťnásobne volitelne substituované rovnakými alebo rozličnými substituentmi vo forme halogénu, skupiny nitro, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu alebo alkoxylu, z ktorých každý obsahuje až sedem atómov uhlíka alebo vo forme skupiny podía vzorca -NRx_3Rx-4, kde
Rx_3 a Rx-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo
Ax zastupuje skupinu so vzorcom
Dx zastupuje aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný fenylom, skupinou nitro, halo, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxy alebo zastupuje skupinu podía vzorca Rx-5-Lx-,
252 alebo Rx-g—Τχ—Vx—Χχ , kde
Rx-5, Rx-6 a Rx-g vzájomne nezávisle označujú cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, volitelne benzo-kondenzovaný, nasýtený či nenasýtený, mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci až do štyroch heteroatómov zo skupiny skladajúcej sa zo síry, dusíka a/alebo kyslíka, kde sú kruhy volitelne substituované, v prípade aromatických kruhov obsahujúcich dusík s využitím dusíkovej funkcie, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karbonyl, trifluórmetoxy, nerozvetveného alebo rozvetveného acylu, alkylu, skupiny alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, z ktorých každá obsahuje až šesť atómov uhlíka, vo forme arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, z ktorých každý má šesť až desať atómov uhlíka, alebo vo forme volitelne benzokondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklického kruhu až s tromi heteroatómmi zo skupiny skladajúcej sa zo síry, dusíka a/alebo kyslíka, a/alebo substituovaný skupinou so vzorcom -ORx_io, -SRx-n, -SO2Rx-i2 alebo -NRX-13RX-14, kde
Rx-ιολ Rx-ii a Rx-12 vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý je opäť substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi
253 uhlíka,
Rx_i3 a Rx-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rx-3 a Rx.4 alebo
Rx_s a/alebo Rx_6 označujú skupinu podľa vzorca
Rx_7 označuje vodík alebo halogén a Rx-8 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu podľa vzorca
-NRX-15RX-16, kde
Rx_15 a Rx-i6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam Rx_3 a Rx-4 alebo
Rx_7 a Rx-8 spoločne vytvárajú skupinu so vzorcom =0 alebo =NRX-17, kde
Rx_i7 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Lx označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktoré sú voliteľne substituované až dvomi skupinami hydroxy,
Tx a Xx sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
254 atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu
Τχ alebo Χχ označuje väzbu,
Vx zastupuje -NRx-i8, kde
Rx-i8 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Ex zastupuje cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý je volitelne substituovaný cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo hydroxylom alebo zastupuje fenyl, ktorý je volitelne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom,
Rx_i a Rx-2 spoločne vytvárajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý musí byť substituovaný karbonylovú skupinou a/alebo skupinou so vzorcom
OH (CH2)—CH2 o—ch2 — ORX.„ alebo 1,2 O (CRx.2oRx_2i) kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo rovnajúce sa 1, 2 alebo 3,
Rx-19 označuje vodík, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený silylalkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktoré sú volitelne substituované hydroxylom, nerozvetvenou alebo rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenylom, ktorý by mohol byť zase substituovaný halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo fenylom či tetrazolom substituovaným fenylom, a alkylom volitelne substituovaným skupinou so vzorcom -0Rx-22, kde
255
Rx-22 označuje nerozvetvený alebo rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl, alebo
Rx_i9 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý je volitelne substituovaný halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo označuje nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu fluóracyl až s ôsmymi atómmi uhlíka a deviatymi atómmi fluóru,
Rx-2o a Rx-2i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rx_2o a Rx-2i spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh a vytvorené karbocyklické kruhy sú volitelne substituované, voliteľne tiež zdvojene, až so šiestymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxyl, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkoxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, pomocou nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkyltio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý je zase substituovaný až dvomi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi pomocou skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluórmetyl, benzoyl, nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxy, oxyacyl alebo karbonyl, každá až so štyrmi atómmi uhlíka a/alebo fenylu, ktorý môže byť opäť substituovaný halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo vytvorené karbocyklické kruhy sa volitelne substituujú, tiež zdvojene, až piatymi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vo forme fenylu, benzoylu,
256 tiofenylu alebo sulfonylbenzylu, ktoré sa zase voliteľne substituujú halogénom, trifluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo sa volitelne substituujú skupinou so vzorcom
11. Kompozícia podlá nároku 10 vyznačujúca sa tým, že uvedené spolurozpúšťadlo zahrnuje triacetín alebo etyllaktát, uvedená povrchovo aktívna látka s vysokým HLB zahrnuje polysorbát 80 alebo polyetylénový hydrogenovaný ricínový olej, uvedená povrchovo aktívna látka š nízkym HLB zahrnuje zmes mono- a diglyceridov kyseliny kaprínovej a kaprylovej, uvedený strávitelný olej zahrnuje triglycerid so strednou dĺžkou reťazca, kde každý z troch v ňom obsiahnutých uhľovodíkových reťazcov má šesť až dvanásť atómov uhlíka.
278
(11) zo substituovaného tetrahydronaftalénu alebo analogickej zlúčeniny so vzorcom XI:
Vzorec XI alebo jej stereoizoméru, stereoizomérnej zmesi či soli, kde
Αχι znamená cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo znamená aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka
258 alebo znamená päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, eventuálne benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh až so štyrmi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde vyššie zmienené arylové a heterocyklické kruhové systémy sú až päťnásobne substituované, rovnako alebo rozdielne, skupinou kyano, halo, nitro, karboxy, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkyltio, alkoxykarbonyl, oxyalkoxykarbonyl alebo alkoxy, každá až so siedmymi atómmi uhlíka alebo skupinou so vzorcom -NRXi-3Rxi_4, kde
RXi-3 a Rxi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Dxi znamená skupinu so vzorcom RXi-5-Lxi-, alebo RXi-9-Txi~Vxi-Xxi-/ kde
Rxx-5, Rxi-6 a Rxi-9 vzájomne nezávisle označujú cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka alebo označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo označujú päťčlenný až sedemčlenný aromatický, eventuálne benzokondenzovaný, nasýtený či nenasýtený, mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklus až so štyrmi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, kde sa kruhy eventuálne rovnako alebo rozdielne substituujú, v prípade kruhov obsahujúcich dusík tiež na dusíkovej funkčnej skupine, až päťnásobne pomocou halogénu, trifluórmetylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluórmetoxy, nerozvetveného alebo rozvetveného acylu, alkylu, skupiny
259 alkyltio, alkylalkoxy, alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, pomocou arylu alebo arylu substituovaného trifluórmetylom, každý so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, alebo pomocou eventuálne benzokondenzovaného aromatického päťčlenného až sedemčlenného heterocyklického kruhu až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, a/alebo sú substituované skupinou so vzorcom -ORXi-10z -SRXi-h, -SO2RXi-i2 alebo
-NRXi_13RXi-14, kde
Rxi-io, Rxi-ii a Rxi-i2 na sebe vzájomne nezávisle označujú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý samotný až dvomi rovnakými alebo rozličnými pomocou fenylu, halogénu alebo nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka,
Rxi-13 a Rxi-i4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú vyššie uvedený význam pre RXi-3 a RXi-4 alebo
Rxi-5 a/alebo RXi-6 označujú skupinu so vzorcom 'Q F alebo F,C sa substituuje substituentmi
RXi-7 označuje vodík, halogén alebo metyl a Rxi-8 označuje vodík, halogén, skupinu azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkoxy alebo alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo skupinu so vzorcom
-NRXI-15Rxi-lG, kde
Rxi-15 a Rxi-i6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam uvedený vyššie pre Rxi_3 a RXi-4,
260 alebo
Rxi-7 a Rxi-8 spoločne vytvárajú skupinu so vzorcom. =0 alebo =NRXI-i7, kde
Rxi -17 označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl, alkoxyl alebo acyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka,
LXi označuje nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec, každý až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje až dvojnásobne skupinou hydroxy,
Txi a Χχι sú rovnaké alebo rozdielne a označujú nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo
TXi a Χχι označujú väzbu,
VXI znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRXI-ig, kde
Rxi-ιβ označuje vodík alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenyl,
Εχι znamená cykloalkyl s alebo znamená nerozvetvený atómmi uhlíka, ktorý cykloalkylom s tromi až hydroxylom alebo znamená substituuje halogénom alebo tromi až ôsmymi atómmi uhlíka či rozvetvený alkyl až s ôsmymi sa eventuálne substituuje ôsmymi atómmi uhlíka alebo fenyl, ktorý sa eventuálne trifluórmetylom,
Rxi-i a Rxi-2 spoločne vytvárajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec až so siedmymi atómmi uhlíka, ktorý sa musí substituovať karbonylovú skupinou a/alebo skupinou so vzorcom
261 (CH2)—CH2
OH — ORxi,9 alebo 1,2 O (CRXk20Rxl.21) kde a a b sú rovnaké alebo rozdielne a označujú číslo 1, 2 alebo 3,
Rxi-19 označuje atóm vodíka, cykloalkyl s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený silylalkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje hydroxylom, nerozvetvenou alebo rozvetvenou skupinou alkoxy až so šiestymi atómmi uhlíka alebo fenylom, ktorý samotný sa môže substituovať halogénom, skupinou nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo fenylom substituovaným fenylom alebo tetrazolom, a alkyl sa eventuálne substituuje skupinou so vzorcom -ORxi-22/ kde
Rxi-22 označuje nerozvetvený alebo rozvetvený acyl až so štyrmi atómmi uhlíka alebo benzyl, alebo
Rxi-19 označuje nerozvetvený či rozvetvený acyl až s dvadsiatymi atómmi uhlíka alebo benzoyl, ktorý sa eventuálne substituuje halogénom, trifluórmetylom, skupinou nitro alebo trifluórmetoxy alebo označuje nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu fluóracyl až s ôsmymi atómmi uhlíka a deviatymi atómmi fluóru,
Rxi-2o a Rxi-21 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka alebo
Rxi-2o a Rxi-21 spoločne vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný
262 karbocyklus a, eventuálne tiež zdvojene, alkylénový reťazec vytvorený pomocou RXI-i a RXI_2, ktorý sa eventuálne až šesťnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, pomocou trifluórmetylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl alebo cykloalkyloxy, každá s tromi až siedmymi atómmi uhlíka, pomocou nerozvetvenej či rozvetvenej skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy alebo alkoxytio, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu až so šiestymi atómmi uhlíka, ktorý samotný sa až dvojnásobne substituuje, rovnako alebo rozdielne, skupinou hydroxy, benzyloxy, trifluórmetyl, benzoyl, nerozvetvenou či rozvetvenou skupinou alkoxy, oxyacyl alebo karboxy, každá až so štyrmi atómmi uhlíka a/alebo fenylom, ktorý samotný sa môže substituovať halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou RXi-i a Rxi-2 je substituovaný, tiež zdvojene, eventuálne až päťnásobne, rovnako alebo rozdielne, pomocou skupiny fenyl, benzoyl, tiofenyl alebo sulfobenzyl, ktoré samotné sa eventuálne substituujú halogénom, trifluórmetylom, skupinou trifluórmetoxy alebo nitro a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou Rxi-i a RXi-2 sa eventuálne substituuje skupinou so vzorcom
-SO2-C6H5 i (COJdNRxi.^Rxi.^ alebo —O >
kde c označuje číslo 1,2,3 alebo 4, d označuje číslo 0 alebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, cykloalkyl s tromi až šiestymi atómmi uhlíka, nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka, benzyl alebo fenyl, ktorý je eventuálne až dvojnásobne
263 substituovaný, rovnako alebo rozdielne, pomocou halogénu, trifluórmetylu, skupiny kyano, fenyl alebo nitro a/alebo alkylénový reťazec vytvorený pomocou Rxi-i a RXi-2 sa eventuálne substituuje spiro-spojenou skupinou so vzorcom
W —Y v VXI 1 XI
WXI-Y'XI ,
Rxi-27 Rxi-2b)s
R, kde
WXi označuje buď atóm kyslíka alebo síry,
Υχι a Y xi spolu vytvárajú dvojčlenný až šesťčlenný nerozvetvený či rozvetvený alkylénový reťazec, e označuje číslo 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f označuje číslo 1 alebo 2,
Rxi-25/ Rxi-26/ Rxi-27, Rxi-28/ Rxi-29/ Rxi-3o a Rxi-3i sú rovnaké alebo rozdielne a označujú vodík, trifluórmetyl, fenyl, halogén alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl alebo alkoxyl, každý až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo dvojica Rxi-25 a Rxi-26 alebo Rxi-27 a RXi-28 spoločne vytvára nerozvetvený či rozvetvený alkylový reťazec až so šiestymi atómmi uhlíka alebo dvojica Rxi-25 a RXi-26 alebo Rxi-27 a RXi-28 spoločne tvorí skupinu so vzorcom
Wxl~ CH,
W— (CHJ, kde
WXi má vyššie uvedený význam, g označuje číslo 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
264
Rxi-32 a Rxi-33 spoločne vytvárajú trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu so vzorcom SO, SO2 alebo -NRxi-34, kde
Rxi-34 označuje vodík, fenyl, benzyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so štyrmi atómmi uhlíka;
12. Kompozícia podľa nároku 11 vyznačujúca sa tým, že podľa hmotnosti obsahuje:
(12) z 2-aryl-substituovaného so vzorcom XII:
pyridínu
Vzorec XII alebo farmaceutický prijatelných solí, enantiomérov alebo stereoizomérov uvedených zlúčenín, kde
Αχιι a Εχιι sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne až päťnásobne substituuje, pomocou halogénu, skupiny trifluórmetoxy, nitro alebo rozvetvenej skupiny alkyl, alkoxy, každá až so siedmymi atómmi uhlíka alebo pomocou skupiny so vzorcom rovnako alebo rozdielne, hydroxy, trifluórmetyl, pomocou nerozvetvenej či acyl, hydroxyalkyl alebo _NRxii-iRxii-2, kde
Rxn-i a Rxh-2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, fenyl alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až so šiestymi atómmi uhlíka,
Dxu znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa substituuje skupinou hydroxy,
Lxn znamená cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka
265 alebo nerozvetvený či rozvetvený alkyl až s ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa eventuálne substituuje cykloalkylom s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo skupinou hydroxy,
Txn znamená skupinu so vzorcom
Ry
Rx,3 “ X,, alebo
ΆΙΙ-& <
X
Xll-9 'XJI-4 pomocou hydroxy, kde
Rxii-3 a Rxii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú cykloalkyl s tromi až ôsmymi atómmi uhlíka alebo aryl so šiestymi až desiatymi atómmi uhlíka alebo znamenajú päťčlenný až sedemčlenný aromatický, eventuálne benzokondenzovaný, heterocyklus až s tromi heteroatómmi zo skupiny síra, dusík a/alebo kyslík, ktoré sa eventuálne, rovnako alebo rozdielne, až trojnásobne substituujú skupiny trifluórmetyl, trifluórmetoxy, halo, karboxy, nitro, pomocou nerozvetveného či rozvetveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy alebo alkoxykarbonyl, každá až so šiestymi atómmi uhlíka, alebo pomocou skupiny fenyl, fenoxy alebo fenyltio, ktoré samotné sa môžu substituovať halogénom, trifluórmetylom alebo skupinou trifluórmetoxy, a/alebo kde sa kruhy eventuálne substituujú pomocou skupiny so vzorcom
-NRxn-vRxn-g, kde
Rxii-7 a Rxii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rxn-i a Rxii-2/
Xxii je nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, každý s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, eventuálne až dvojnásobne substituované skupinou hydroxy alebo halogénom,
Rxii-5 znamená vodík
266 a Rxii-6 znamená vodík, halogén, skupinu merkapto, azido, trifluórmetyl, hydroxy, trifluórmetoxy, nerozvetvenú či rozvetvenú skupinu alkoxy až s piatymi atómmi uhlíka alebo skupinu so vzorcom
-NRxn-gRxn-io, kde
Rxii-g a Rxii-io sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam, ako vyššie uvedené skupiny Rxn-i a Rxu-2, alebo
Rxii-5 a Rxii-6 spoločne s atómom uhlíka vytvárajú karbonylovú skupinu;
13. Kompozícia podía nároku 10 vyznačujúca sa tým, že podľa hmotnosti obsahuje:
(13) zo zlúčenín so vzorcom XIII:
Vzorec XIII alebo farmaceutický prijatelnej soli, enantioméru, stereoizoméru, hydrátu alebo solvátu zmienených zlúčenín, kde
Rxm je nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl s jedným až desiatymi atómmi uhlíka, nerozvetvený alebo rozvetvený alkenyl s dvomi až desiatymi atómmi uhlíka, halogénovaný nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, cykloalkyl s tromi až desiatymi atómy uhlíka, ktorý sa môže substituovať, cykloalkenyl s piatymi až ôsmymi atómmi uhlíka, ktorý sa môže substituovať, cykloalkyl s tromi až desiatymi atómmi uhlíka spojený s alkylom s jedným až desiatymi atómmi uhlíka, ktorý sa môže substituovať, aryl,
267 ktorý sa môže substituovať, aralkyl, ktorý sa môže substituovať, alebo päťčlenná či šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca jeden až tri atómy dusíka, atómy kyslíka alebo atómy síry, ktorá sa môže substituovať,
Κχπι-ι, Χχιιι-2/ Χχιιι-3, Χχιιι-4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, halogenovaný nižší alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, nižší alkoxyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, skupina kyano, skupina nitro, acyl alebo aryl,
Yxm je -CO- alebo —SO2— a Zxin je atóm vodíka alebo chrániaca skupina merkapto.
14. Kompozícia podľa nároku 10 vyznačujúca sa tým, že podľa hmotnosti obsahuje:
15-35 % uvedenej povrchovo aktívnej látky s nízkym HLB, ktorá zahrnuje zmes mono- a diglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.
SK1517-2003A 2001-06-21 2002-05-03 Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors SK15172003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30002801P 2001-06-21 2001-06-21
PCT/IB2002/001571 WO2003000295A2 (en) 2001-06-21 2002-05-03 Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15172003A3 true SK15172003A3 (en) 2004-11-03

Family

ID=23157363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1517-2003A SK15172003A3 (en) 2001-06-21 2002-05-03 Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6962931B2 (sk)
EP (1) EP1453544A2 (sk)
JP (1) JP2005500314A (sk)
KR (1) KR20040015746A (sk)
CN (1) CN1635911A (sk)
AP (1) AP2002002559A0 (sk)
AR (1) AR034599A1 (sk)
BG (1) BG108486A (sk)
BR (1) BR0210505A (sk)
CA (1) CA2455288A1 (sk)
CR (1) CR7163A (sk)
CZ (1) CZ20033341A3 (sk)
EA (1) EA200301139A1 (sk)
EC (1) ECSP034875A (sk)
EE (1) EE200400024A (sk)
GT (1) GT200200124A (sk)
HN (1) HN2002000153A (sk)
HU (1) HUP0400263A2 (sk)
IL (1) IL158765A0 (sk)
IS (1) IS7014A (sk)
MA (1) MA27034A1 (sk)
MX (1) MXPA04000014A (sk)
NO (1) NO20035632L (sk)
OA (1) OA12619A (sk)
PA (1) PA8548601A1 (sk)
PE (1) PE20030128A1 (sk)
PL (1) PL368850A1 (sk)
SK (1) SK15172003A3 (sk)
SV (1) SV2003001103A (sk)
TN (1) TNSN03139A1 (sk)
UY (1) UY27344A1 (sk)
WO (1) WO2003000295A2 (sk)
ZA (1) ZA200308561B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE404172T1 (de) * 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP4031232B2 (ja) * 2001-11-09 2008-01-09 カプスゲル・ジャパン株式会社 新規カプセル
MXPA04007438A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
WO2003074833A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Cesi Chemical, A Flotek Company Composition and process for well cleaning
US20040175341A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-09 Manning Monna Marie Microemulsion for cosmetic or pharmaceutical use containing an active ingredient
ZA200508160B (en) * 2003-03-17 2007-01-31 Japan Tobacco Inc Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl) 2-methyl-propanethioate
BRPI0408466B8 (pt) * 2003-03-17 2021-05-25 Japan Tobacco Inc composição farmacêutica e uso de inibidor de proteína de transferência de colesteril éster e crospovidona
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
WO2005033082A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Pfizer Products Inc. Cetp inhibitors and metabolites thereof
PL1670768T3 (pl) * 2003-10-08 2010-01-29 Lilly Co Eli Związki i sposoby leczenia dyslipidemii
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
WO2006069162A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP5096927B2 (ja) 2004-12-31 2012-12-12 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
US7623458B2 (en) * 2005-09-30 2009-11-24 The Boeing Company System and method for providing integrated services across cryptographic boundaries in a network
WO2007067593A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Self-emulsifyng formulations of cetp inhibitors
WO2007076699A1 (en) * 2005-12-31 2007-07-12 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co. Ltd., China Pharmaceutical composition containing chenopodium ambrosioides extract and its preparing process and application
US20080026050A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-31 Rajan Gupta Solid dose formulations of a thrombin receptor antagonist
EP1961412A1 (en) * 2006-12-27 2008-08-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Self-microemulsifying drug delivery systems
US9222013B1 (en) 2008-11-13 2015-12-29 Cesi Chemical, Inc. Water-in-oil microemulsions for oilfield applications
EP2373344B1 (en) * 2008-12-08 2016-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Combined drug administration
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
SG195015A1 (en) * 2011-05-20 2013-12-30 Aventis Pharma Inc Pharmaceutical composition comprising fexofenadine
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
HK1197238A1 (en) 2011-09-27 2015-01-09 雷迪博士实验室有限公司 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
US10874635B2 (en) 2011-10-21 2020-12-29 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
EP2838970B1 (en) 2012-04-15 2016-12-28 Flotek Chemistry, LLC Surfactant formulations for foam flooding
US9200192B2 (en) 2012-05-08 2015-12-01 Cesi Chemical, Inc. Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
US11407930B2 (en) 2012-05-08 2022-08-09 Flotek Chemistry, Llc Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
US20160000799A1 (en) * 2013-02-21 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
US9068108B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US11254856B2 (en) 2013-03-14 2022-02-22 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9868893B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10941106B2 (en) 2013-03-14 2021-03-09 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US10287483B2 (en) 2013-03-14 2019-05-14 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells comprising a terpene alcohol
US9428683B2 (en) 2013-03-14 2016-08-30 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10053619B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US9464223B2 (en) 2013-03-14 2016-10-11 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10000693B2 (en) 2013-03-14 2018-06-19 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10421707B2 (en) 2013-03-14 2019-09-24 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10590332B2 (en) 2013-03-14 2020-03-17 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US10577531B2 (en) 2013-03-14 2020-03-03 Flotek Chemistry, Llc Polymers and emulsions for use in oil and/or gas wells
US11180690B2 (en) 2013-03-14 2021-11-23 Flotek Chemistry, Llc Diluted microemulsions with low surface tensions
US9884988B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9321955B2 (en) 2013-06-14 2016-04-26 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
CN104706586A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706689A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706587A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
US9890625B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with an obstruction material
US9890624B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with a polymeric material
US9505970B2 (en) 2014-05-14 2016-11-29 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
CA3042567C (en) 2014-07-28 2021-12-14 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions related to gelled layers in oil and/or gas wells
US11331376B2 (en) * 2014-11-04 2022-05-17 Innopharmax, Inc. Oral administration of unstable or poorly-absorbed drugs
CN104546710A (zh) * 2014-12-20 2015-04-29 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹纳米乳及其制备方法
CN104490775A (zh) * 2014-12-20 2015-04-08 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹脂肪乳及其制备方法
KR101590072B1 (ko) * 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
CN117547528A (zh) 2015-05-28 2024-02-13 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
US10934472B2 (en) 2017-08-18 2021-03-02 Flotek Chemistry, Llc Compositions comprising non-halogenated solvents for use in oil and/or gas wells and related methods
US11053433B2 (en) 2017-12-01 2021-07-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
CA3092238A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
EP3765011A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
BR112021009967A2 (pt) * 2018-11-26 2021-08-17 Hepion Pharmaceuticals, Inc. formulações farmacêuticas de análogos de ciclosporina
KR20210151185A (ko) 2019-04-11 2021-12-13 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형
CN110252395B (zh) * 2019-07-01 2020-10-16 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用
US11104843B2 (en) 2019-10-10 2021-08-31 Flotek Chemistry, Llc Well treatment compositions and methods comprising certain microemulsions and certain clay control additives exhibiting synergistic effect of enhancing clay swelling protection and persistency
FR3110852B1 (fr) 2020-05-27 2024-03-15 Centre Nat Rech Scient Emulsions pour liberation controlee de medicaments
US11512243B2 (en) 2020-10-23 2022-11-29 Flotek Chemistry, Llc Microemulsions comprising an alkyl propoxylated sulfate surfactant, and related methods
WO2022144590A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Celecoxib for treating pain

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
WO1995031979A1 (en) 1994-05-19 1995-11-30 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
AU692255B2 (en) * 1995-04-24 1998-06-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
EP0869810B1 (en) 1996-06-19 2004-10-06 Novartis AG Cyclosporin-containing soft capsule preparations
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU9297798A (en) * 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6063762A (en) 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
US6605624B1 (en) * 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP2002525350A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 モンサント カンパニー コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたｎ−脂肪族−ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン
ATE404172T1 (de) 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US6482862B1 (en) * 1999-12-20 2002-11-19 G.D. Searle & Co. Method of using substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohols for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
BR0210520A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
PT1404300E (pt) * 2001-06-22 2009-11-09 Bend Res Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos e polímeros neutros
RU2004123621A (ru) * 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
MXPA04007438A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004056359A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EE200400024A (et) 2004-06-15
PA8548601A1 (es) 2003-09-05
IL158765A0 (en) 2004-05-12
CR7163A (es) 2004-02-23
MXPA04000014A (es) 2004-05-21
EA200301139A1 (ru) 2004-12-30
US6962931B2 (en) 2005-11-08
HUP0400263A2 (hu) 2005-03-29
UY27344A1 (es) 2003-01-31
CN1635911A (zh) 2005-07-06
BR0210505A (pt) 2004-05-18
NO20035632D0 (no) 2003-12-17
EP1453544A2 (en) 2004-09-08
WO2003000295A2 (en) 2003-01-03
ZA200308561B (en) 2004-11-17
WO2003000295A3 (en) 2004-05-27
PE20030128A1 (es) 2003-02-28
SV2003001103A (es) 2003-03-18
CZ20033341A3 (cs) 2004-10-13
US20060014788A1 (en) 2006-01-19
NO20035632L (no) 2004-02-18
JP2005500314A (ja) 2005-01-06
OA12619A (en) 2006-06-12
AR034599A1 (es) 2004-03-03
HN2002000153A (es) 2002-11-05
ECSP034875A (es) 2004-01-28
KR20040015746A (ko) 2004-02-19
US20030022944A1 (en) 2003-01-30
TNSN03139A1 (fr) 2005-12-23
MA27034A1 (fr) 2004-12-20
PL368850A1 (en) 2005-04-04
IS7014A (is) 2003-10-31
GT200200124A (es) 2003-09-22
AP2002002559A0 (en) 2002-06-30
BG108486A (bg) 2005-03-31
CA2455288A1 (en) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15172003A3 (en) Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP2305217B1 (en) Method for the preparation of pharmaceutical compositions comprising a solid amorphous dispersion of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE60220049T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer
US8197848B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP2007501217A (ja) コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を制御放出し、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を即時放出する投薬形態
EP1581210B1 (en) Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
JP2005522424A (ja) コレステリルエステル転移タンパク質インヒビターの制御放出性薬剤投与形態
JP2004534811A (ja) ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
US20040185102A1 (en) Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
EP1269994A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
KR20040011549A (ko) 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
WO2004056396A1 (en) DOSAGE FORMS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS WITH IMPROVED PERFORMANCE
AU2002304366A1 (en) Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2003201713A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application