[go: up one dir, main page]

SK132899A3 - NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM - Google Patents

NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM Download PDF

Info

Publication number
SK132899A3
SK132899A3 SK1328-99A SK132899A SK132899A3 SK 132899 A3 SK132899 A3 SK 132899A3 SK 132899 A SK132899 A SK 132899A SK 132899 A3 SK132899 A3 SK 132899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
hydroxy
nicotinamide
Prior art date
Application number
SK1328-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Robert James Chambers
Wesley John Watson
John Bin Cheng
Allen Jacob Duplantier
Edward F Kleinman
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK132899A3 publication Critical patent/SK132899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov nikotínamidu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesteráz typu 4 (PDE4) a tvorby faktoru nádorových nekróz (TNF) a ako také sú použiteľné na liečbu respiračných, alergických a reumatických porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenia, syndróm respiračných ochorení u dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ďalšie zápalové ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených ochorení u cicavcov, najmä ľudí, a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Od poznania, že cyklický adenozíntrifosfát (cAMP) je vnútrobunkový sekundárny prenášač informácií, je inhibícia fosfodiesteráz cieľom pre moduláciu a tým terapeutickú intervenciu v celom rade chorobných procesov. Nedávno boli nájdené rôzne skupiny PDE a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšeným liečivám na terapiu. Osobitne bolo zistené, že inhibícia PDE4 môže viesť k inhibícii uvoľňovania zápalových mediátorov a relaxácii dýchacích hladkých svalov. Tak by zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE4, ale majú malú účinnosť proti ostatným PDE typom, inhibovali uvolňovanie zápalových mediátorov a relaxáciu hladkých dýchacích svalov, bez toho aby spôsobovali kardiovaskulárne účinky alebo antiplateletálne účinky.
Nedávne molekulárne klonovanie odhalilo komplexnosť a rôznorodosť PDE4 enzýmov. Je známe, že existujú štyri rozdielne PDE4 izozymy (A, B, C a D), pričom každý z nich je zakódovaný na oddelený gén. Kinetické štúdie s ludskými rekombinovanými materiálmi predpokladajú, že tieto štyri izozymy sa môžu odlišovať v svojich Km a Vmax pri hydrolýze cAMP. Analýzy tkanivových distribúcií PDE4 mRNA napovedajú, že každý izozym môže byt lokalizovaný v bunkovom špecifickom usporiadaní. Napríklad rozdielne ľudské skeletálne svalové periférne krvné leukocyty neexprimujú PDE4 informáciu a morčacie eosinofily exprimujú prevážne PDE4 informácie. Štruktúrna a distribučná diverzita PDE4 izozymov ponúka možnosť objavenia selektívneho inhibítoru izozymu, ktorý blokuje len funkciu zápalových buniek. Použitím selektívnych inhibítorov PDE4D izozymu sme preukázali, že PDE4D izozym hrá kľúčovú úlohu pri regulácii aktivácie a degranulácie ľudských eosinofilov. Pri modele astmy u primátov zlúčeniny selektívne na izozym PDE4D inhibujú antigénom vyvolanú pľúcnu eosinofíliu. Preto selektívnym blokovaním D izozymu inhibítory PDE4D vykazujú znížené vedľajšie účinky a zachovávajú antiastmatické (protizápalové) účinky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde prerušovaná čara znamená prípadnú dvojnú väzbu, m je 0 alebo 1, n je 0 alebo 1, o je 0, 1, 2, 3 alebo 4, p je 0 alebo 1, q je 0, 1, 2 alebo 3, r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, t je 0 alebo 1,
A je atóm kyslíka, >NH alebo atóm síry,
B je atóm kyslíka alebo NH,
D je atóm kyslíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
E je CH2, O, NH alebo S(O)a, kde a je 0, 1 alebo 2,
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, mostíková bicykloalkylová skupina s 7 až 9 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedená nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde uvedená skupina R1 ako cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, skupinu alkyl-NH-(C=O)-, kde alkylová časť má 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2-N-(C=O)-, kde každá alkylová časť má 1 až 6 atómov uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonyIovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedené nasýtené alebo nenasýtené, cyklické alebo bicyklické heterocyklické substituenty s 3 až 7 atómami uhlíka na uvedenej skupine R1 ako cykloalkylovej skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine a heterocyklickej skupine obsahujú od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, a kde tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde uvedené alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylové substituenty na uvedenej skupine R1 ako cykloalkylovéj skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine alebo heterocyklickej skupine sú prípadne ďalej nezávisle substituované jedným až tromi podsubstituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s l až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každé alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo uvedená skupina R1 ako cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú ďalej prípadne nezávisle substituované jedným až tromi substituentmi všeobecného vzorca kde R10 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, arylaminoskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, mostíková bicykloalkýlová skupina s 7 až 9 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedená skupina R10 ako nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde uvedená skupina R10 ako alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedená nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, a kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylová substituenty na uvedenej skupine R ako alkylovej skupine, alkoxyskupine, cykloalkylovej skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine alebo heterocyklickej skupine sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R1 je skupina všeobecného vzorca
kde u je 0 alebo 1, a
G, J, K a L sú nezávisle od seba atóm kyslíka, síry, dusíka, NR9, kde R9 má hore uvedený význam, karbonylová skupina alebo CHRA , kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby a kde je samozrejmé, že kedf dvojná väzba existuje medzi G a J, J a K alebo K a L, že R9 nie je prítomné, >CHR16 je >CR16 a G, J, K alebo L nemôže byt karbonylová skupina, kde R·*·6 je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde táto heterocyklické skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde uvedená skupina R16 ako alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylové substituenty sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulf onylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, o o 4 kde R , R a R su nezávisle od seba atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca
O
kde R10 má hore uvedený význam, alebo R2 a R3 spolu dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané tvoria karbonylovú skupinu alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo keď m je 1, n je 1, o je 1 a p je 0, A a R2 spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca
kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby a q, A, B, Rx, RJ a R^ majú hore uvedený význam a keď dvojná väzba zahŕňa atóm uhlíka, k ktorému je R3 pripojená, potom R3 nie je prítomná, alebo keď m je 1, n je 1, o je 1 a p je 0, A a R2 spolu dohromady a R3 a -[R4]g-R1 spolu dohromady tvoria skupinu vzorca
R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2”N-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúcu jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupine R5 ako nasýtenej alebo nenasýtenej, cyklickej alebo bicyklickej heterocyklickej skupine s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupínu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovéj časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylové substituenty na skupine R5 ako nasýtenej alebo nenasýtenej, cyklickej alebo bicyklickej heterocyklickej skupine s 3 až 7 atómami uhlíka sú prípadne substituované jedným až tromi podsubstituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu , acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ary13 lovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo skupina R5 ako nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne ďalej substituovaná skupinou všeobecného vzorca
O
kde R10 má hore uvedený význam, alebo R5 je skupina všeobecného vzorca
kde R11, R12, R^3, R14 a R15 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykĺoalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(C=0)-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl-(C=0)-NH-(C=0)s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2“N-(C-0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúcu jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR^, kde R^ má hore uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R11, R12, R13, R14 a R15 sú prípadne nezávisle od seba skupina všeobecného vzorca
O
kde R10 má hore uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny alebo cykloalkylové skupiny skupín R11, R12, R13, R14 a R15 sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R12 a R13 spolu dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca
kde u, G, J, K a L majú hore uvedený význam,
R6, R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R7 a R8 spolu dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria kondenzovaný bicyklický kruh všeobecného vzorca II
kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby, a M, P,
Q a T sú nezávisle od seba atóm kyslíka, dusíka alebo CR17, kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s tou výhradou, že keď m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je fenyl substituovaný metylom, metoxyskupinou, atómom chlóru alebo fluóru, E je atóm kyslíka a R5 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo chlóru, potom R1 musí byt aspoň disubstituovaná substituentmi inými ako je metyl, metoxyskupina alebo atóm halogénu, s tou výhradou, že keď t je jedna, tak zlúčenina všeobecného vzorca I je zwitteriónový N-oxid, s tou výhradou, že susedné polohy vymedzené symbolmi G,
J, K a L nemôžu obidve znamenať atóm kyslíka, a s tou výhradou, že keď prerušovaná čara vo všeobecnom vzorci I znamená dvojnú väzbu, p je 0 a R3 nie je prítomná.
Tu používaným výrazom alkyl sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok majúci priame, rozvetvené alebo cyklické časti alebo Ich kombinácie.
Tu používaným výrazom alkoxy sa rozumejú O-alkylové skupiny, kde alkyl má hore uvedený význam.
Tu používaným výrazom aryl sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka, ako je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výrazom nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden alebo štyri atómy kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam znamená, pokiaľ to nie je uvedené inak, a bez obmedzenia, pyrolidinyl, tetrahydrof uranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, metyléndioxyl, chromenyl, izoxazolidinyl, l,3-oxazalidin-3-yl, izotiazolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, l,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, tiomorfolinyl, l,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinyl, benzo[b]tiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazyl, benzotiazolyl, benzotiadiazol, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, izotianaftenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a benzoxazinyl. Výhodnými heterocyklickými skupinami sú furyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, pyridyl, benzoxazolyl alebo indolyl.
Tu používaným výrazom acyl sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, zvyšok všeobecného vzorca RCO, kde R je alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylalkoxyskupina a výrazy alkyl alebo aryl majú hore uvedený význam.
Tu používaným výrazom acyloxy sa rozumejú skupiny O-acyl, kde acyl” má hore uvedený význam.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže mať chirálne centrá a preto existuje v rôznych enantiomérnych formách. Vynález sa týka všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesí.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, g je 0, r je 0, A je atóm kyslíka alebo dusíka, B je NH, R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R3 je atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsa20 hujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je prípadne substituovaná arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, kde substituenty sú hydroxy alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kde aspoň jedna zo skupín R^·1·, R12, R13, R14 alebo R15 je atóm halogénu, alebo kde R12 a R13 spolu dohromady tvoria kondenzovaný bicyklický kruh, kde u je nula,
G a L je atóm kyslíka a J je CH2·
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 0, n je 0, o je 3, p je 0, q je 0, r je 0, R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 0, o je 2, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 1, q je 1, r je 0, R2 a R3 sú atóm vodíka, D je atóm kyslíka, R4 je atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 0, n je 0, o je 3, p je 0, q je 0, r je 0, R2 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R3 je atóm vodíka, r1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 0, o je 1, p je 1, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R2 a R3 sú atóm vodíka, D je atóm kyslíka, r! je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R^ je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka, R2 a R3 sú atóm vodíka, R^ je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR®, kde R® je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 1, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, D je NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsa25 hujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dug Q síka alebo NR, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 0, n je 1, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R2 a R3 spolu dohromady tvoria karbonylovú skupinu, R4 je atóm vodíka, R1 je arylová skupina sa 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s l až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 2
0, A a R spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca
kde A je atóm dusíka, B je NH, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom táto arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 0, q je 2, r je 0, R2 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R3 je atóm vodíka, R4 je nezávisle atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
- 27 alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, 2, 3 alebo 4, p je 0, q je 1, 2 alebo 3, r je 0, A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka, R2, R3, R4 a R1 sú atóm vodíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, du28 síka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je
0, A a R spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca
kde A je atóm dusíka, B je atóm kyslíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s l až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, du29
Q Q sika alebo NR , kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A a R2 spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca
kde A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskúpinou s i až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklické skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, du30 síka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 0, o je 0, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kde arylová alebo heterocyklická skupina sú prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, R4 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
alebo R^ je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny:
N-(4-(l-hydroxy-i-metyl-etyl)-benzyl)-2-(3-metylbenzo(d)— izoxazol-7-yloxy)-nikotínamid,
N-(4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5yloxy)-nikotínamid,
2-(3-(1-hydroxyiraino-etyl)-fenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-lmetyl-etyl )-benzyl)-nikotínamid,
N-(4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl)-2-(4-oxo-chroman6-yloxy)-nikotínamid, (+)-2-(3-acetyl-fenoxy)-N-(l-hydroxy-indan-5-ylmetyl)nikotínamid,
2-(2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxyl-metyl-etyl )-benzyl)-nikotínamid,
N-(4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl)-2-(3-(1-metoxyiminoetyl)-fenoxy)-nikotínamid,
N-(2-chlór-benzyl)-2-(4-fluór-fenoxy)-nikotínamid,
N-(5-chlór-tiofen-2-ylmetyl)-(2-pyridin-3-yloxy)-nikotínamid,
2-(4-fluór-fenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl]nikotínamid,
N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)nikotínamid,
2-(4-fluór-fenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmety1)-nikotínamid,
N-[2-(3-acetyl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-lmetyl-etyl)-fenyl]-acetamid, metylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl-karbamoyl]-pyridín-2-yloxy}-benzoovej kyseliny,
2-(4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]nikotínamid,
2-(4-fluór-fenoxy)-N-(1-tiofen-2-yl-etyl)-nikotínamid,
N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]-2-(3-kyánfenoxy)-nikotínamid,
2-(3-kyán-4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)benzyl]-nikotínamid,
N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]-2-(3,4-difluór-fenoxy)-nikotínamid, (+)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)cyklohexylmetyl]-nikotínamid, (-)-2-(3-kyán-4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklohexylmetyl ]-nikotínamid, (+)-2-(3-kyán-4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklohexylmetyl ]-nikotínamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylxy)-N-[4-(1hydroxyetyl)-cyklohexylmetyl]-nikotínamid, (-)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1hydroxyetyl)-cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl]-nikotínamid,
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl) cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
2- (3-acetyl-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-etyl) -cyklohexyl-metyl ] nikotínamid,
- (3 -kyán-4- f luór- f enoxy )-N-[2-fluór-4-(1 -hydroxy-1 -metyl etyl)-benzyl]-nikotínamid,
N-[ 2-chlór-4-( 1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]-2-(3-kyán-4fluór-fenoxy)-nikotínamid,
2- (3-acetyl-f enoxy) -N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl]-nikotínamid,
2-(3-acetyl-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
2- (3-acetyl-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
2-( 3,4-dif luór-fenoxy)-N-[4-( 1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl] nikotínamid,
2- (4-f luór-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexylmetyl ]-nikotínamid,
2- (3-kyán-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (3-metoxy-f enoxy) nikotínamid,
2- (3-kyán-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (pyridin-3-yloxy) nikotínamid a
2- (3-acetyl-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenia, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitida, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ludí, ktorý obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnú sol v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo ošetrenie, a farmaceutický prijateľný nosič.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne plúcne ochorenia, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitida, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ludí, ktorý spočíva v podávaní zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v množstve, ktoré je účinné na toto ošetrenie.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na selektívnu inhibíciu PDE4 D izozymov, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eosinofilov, použiteľného na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne plúcne ochorenia, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitida, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ludí, ktorý obsahuje zlúčeninu inhibujúcu PDE4 D izozym alebo jej farmaceutický prijatelnú sol v množstve, ktoré je účinné pre takéto ošetrenie, a farmaceutický prijateľný nosič.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu selektívnej inhibície PDE4 D izozymov, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eosinofilov, ktorý je použiteľný na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenia, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ľudí, ktorý spočíva v podávaní zlúčeniny inhibujúcej PDE4 D izozym alebo jej farmaceutický prijateľné soli v množstve účinnom pre toto ošetrenie.
Nasledujúce reakčné schémy bližšie objasňujú prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
-36Schéma 2
VI
III
-37Schéma 3
vii
-38Schéma 4
III
XI
-39Schema 5
III ''
XIII “40Schéma 6
XV
-41Schéma 7
XVI
-42Schéma 8
XVIII
-43Schéma 9
NH, •N' E(CH2)rR5
XXI
XX
-44Schéma 10
XXIII
XXII
-45Schéma 11
XXV
-46Schéma 12
CH3
OH
XXVII
-41Schéma 13
XXIX
-48Schéma 14
XXX
XXXII
-49Schéma 15
t
XXXIV
-50Schéma 16
XXXVI
-51Schama 17
XXXIX 0 '(D)p
R<
q'RI
— —
A 1 R2 R3 v
A rn-^ s
O (B)n '/s/'''
.Ar
H H q 'R1
XXXVIII
-52Schema 18
-53Schéma 19
XLII
-54Schéma 20
XLIV
-55Schéma 21
,F
XLVIII
-56Schéma 22
Lll
-57Schema 23
LV
-58Schema 24
LVIII
LVII
-59Schéma 25
LIX
-60Schéma 26
XLVIII
-61Schéma 27
LXVI ŕ
R1
-62Schéma 28
LXVI
R1
Pri reakcii 1 schémy 1 sa 2-chlórpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca R5(CH2)r-OH, v prítomnosti hydridu sodného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 3 hodín až asi 20 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 2 sa 3-karboxylová zlúčenina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúcu etylester pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s etanolom v prítomnosti tienylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, s výhodou počas asi 1,5 hodiny.
Pri reakcii 2 schémy 2 sa 2-chlórpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca V reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca R5(CH2)r-OH, v prítomnosti uhličitanu cézneho a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 65’C až asi 90°C, s výhodou pri asi 65eC, počas asi 10 hodín až asi 18 hodín, s výhodou počas asi 10 hodín.
Pri reakcii 3 schémy 2 sa etylester pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu 3-karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca III reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s etanolom v prítomnosti hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 3 hodín až asi 5 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 3 sa 3-karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúci benzylester pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca X reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s benzylbromidom v prítomnosti uhličitanu dra64 selného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 10 hodín.
Pri reakcii 2 schémy 3 sa 2-chlórpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca X premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IX reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s 3-jódfenolom v prítomnosti uhličitanu cézneho a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 70°C až asi 80C, s výhodou pri asi 75“C, počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín, s výhodou počas asi hodín.
Pri reakcii 3 schémy 3 sa (3-jódfenoxy)pyridínová zlúčenina všeobecného vzorca IX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s oxidom uhoľnatým a metanolom v prítomnosti paládiumacetátu, l,l-bis(difenylfosfino)ferrocenu, trietylamidu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu medzi asi 50“C a asi 70*C, s výhodou pri asi 60C, počas asi 2 hodín až asi 4 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 4 schémy 3 sa benzylester pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca VIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v prítomnosti paládia na uhlí, metanolu a etylacetátu. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 2 hodín, s výhodou počas asi 2 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 4 sa pyridínkarboxylová kyselina všeobecného vzorca III premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca XII (XII)
jedným z štyroch rôznych postupov syntézy.
Pri prvom postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 10 hodín.
Pri druhom postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s chlórformiátom, ako je izobutylchlórformiát, v prítomnosti N-metylmorfolínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, pri teplote asi 0eC až asi -20’C, s výhodou pri asi -10’C, počas asi 15 minút až asi 1 hodiny, s výhodou počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca XII. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša počas asi l hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 10 hodín.
Pri treťom postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca III zahrieva k varu pod spätným chladičom v prítomnosti tionylchloridu počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny. Vzniknutý chlorid kyseliny sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti pyridínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 0°C až asi pri teplote miestnosti, s výhodou pri asi 0’C.
Pri štvrtom postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca II nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti BOP, diizopropyletylamínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 3 hodín až asi 4 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 5 sa 3-karboxypyridínová zlúčenina všeobecného vzorca III premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III sa zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, l-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidhydrochloridu, pyridínu a dietyléteru. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca
XVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI s acetonitrilom v prítomnosti formaldehydu a kyanoborohydridu sodného. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 14 hodín až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 16 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 7 sa zlúčenina všeobecného vzorca
XVII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVI nejprvé reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII s fosforoxychloridom v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, a potom reakciou takto vzniknutej zlúčeniny s hydroxidom sodným v polárnom protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 0’C až pri teplote miestnosti, s výhodou pri asi 22°C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 12 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII spôsobom opísaným pri reakcii 1 schémy 7.
Pri reakcii 1 schémy 9 sa 3-aminopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca XXI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XX reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
R1 (XIV) v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetyl f ormamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 16 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 10 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIV
R1 (XXIV) v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny a aprotického rozpúšťadla, ako je toluén. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny až asi 48 hodín, s výhodou počas asi 24 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 11 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI s metyllítiom v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi -75‘C až asi -85’C, s výhodou pri asi -78’C, počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín, s výhodou počas asi 2 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 12 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXVII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII s bromidom boritým v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi -78’C až pri teplote miestnosti, s výhodou pri asi O’C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas 16 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 13 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIX reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXI
R9
O
(XXXI) v prítomnosti trietylamínu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi O’C až pri teplote miestnosti, s výhodou pri asi O’C, počas asi 30 minút až asi 2 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 14 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX s anhydridom metánsulfónovej kyseliny v prítomnosti trietylamínu. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 30 minút až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 12 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 15 sa zlúčenina všeobecného vzorca
XXXV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXV s hydroxidom sodným v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je etanol. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 9 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 16 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca
XXXVI oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII tetrapropylamóniumperrutenátom a 4-metylmorfolín-N-oxidom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 2 hodín až asi 6 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 17 sa 2-aminopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca XXXIX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXVIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIX so zlúčeninou všeobecného vzorca R5-N=C=O.
Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 16 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 18 sa 2-nitropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca XLI premení na zodpovedajúcu 2-aminopyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XL redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLI pri použití 10 % oxidu platiny na uhlí, metanolu a tetrahydrofuránu. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, s výhodou počas asi 2 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 19 sa zlúčenina všeobecného vzorca XLIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XLII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII s MCPBA v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 4 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 20 sa 2-chlórpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca XLV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XLVI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLV so zlúčeninou všeobecného vzorca R5(CH2)rOH v prítomnosti uhličitanu cézneho a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 65C až asi 90’C, s výhodou pri asi 80’C počas asi 10 hodín až asi 18 hodín, s výhodou počas asi 16 hodín.
Pri reakcii 2 schémy 20 sa 3-kyánpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca XLVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XLVII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVI s peroxidom vodíka v prítomnosti hydroxidu draselného a polárneho protického rozpúšťadla, ako je etanol. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi l hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 12 hodín.
Pri reakcii 3 schémy 20 sa zlúčenina všeobecného vzorca
XLVII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca
XLIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVIII (XLVIII) kde X je atóm chlóru, brómu alebo jódu, v prítomnosti hydroxidu draselného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid. Reakcia sa vykonáva pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 21 sa zlúčenina všeobecného vzorca XLIX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca L reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIX so zlúčeninou všeobecného vzorca
v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi -85’C až asi -75’C, s výhodou pri asi -78’C, počas asi 0,5 hodiny až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 2 hodín.
Pri reakcii 2 schémy 21 sa zlúčenina všeobecného vzorca L premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XLVIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca L s kyselinou chrómovou, kyselinou sírovou a vodou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetón. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi O’C až asi 25’C, s výhodou pri asi O’C, počas asi 0,5 hodiny až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 2 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 22 sa zlúčenina všeobecného vzorca LIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVIII
R2 R3
X
q (XLVIII) v prítomnosti hydridu sodného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi 0’C až asi 60’C, s výhodou pri asi 0’C, počas asi 1 hodiny až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 2 schémy 22 sa zlúčenina všeobecného vzorca LIV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LIV s neriedenou kyselinou trifluórocotovou počas asi 1 hodiny až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 4 hodín.
Pri reakcii 1 schémy 23 sa zlúčenina všeobecného vzorca LVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LVI so zlúčeninou všeobecného vzorca R^-CHO v prítomnosti lxtiumdiizopropylamidu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi -75’C až asi -85’C, s výhodou pri asi -78’C, počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 24 sa zlúčenina všeobecného vzorca LVIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LVII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LVIII s borohydridom sodným v prítomnosti polárneho protického rozpúšťadla, ako je metanol. Reakcia sa vykonáva pri teplote asi -10’C až asi 10’C, s výhodou pri asi 0’C, počas asi 0,5 hodiny až asi 16 hodín, s výhodou počas asi 1 hodiny.
Pri reakcii 1 schémy 25 sa zlúčenina všeobecného vzorca LX premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LIX reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LX so zlúčeninou všeobecného vzorca
R4
kde X je atóm chlóru, brómu alebo jódu, v prítomnosti hydridu sodného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid .
Pri reakcii 1 schémy 26 sa 2-fluórpyridínová zlúčenina všeobecného vzorca LXII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LXIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXII so zlúčeninou všeobecného vzorca
v prítomnosti lítiumdiizopropylamidu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán.
Pri reakcii 2 schémy 26 sa zlúčenina všeobecného vzorca LXIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XLVIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca HE-(CH2)r“R5 v prítomnosti hydridu sodného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid.
Pri reakcii 1 schémy 27 sa zlúčenina všeobecného vzorca LXV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LXVI reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXV s Burgessovým reakčným činidlom, CH3OOCNSO2NCH2CH3, v prítomnosti benzénu.
Pri reakcii 2 schémy 27 sa zlúčenina všeobecného vzorca LXVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LXIV reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXVI s oxidom osmičelým v prítomnosti terc.-butanolu, NMO a acetónu.
Pri reakcii 1 schémy 28 sa zlúčenina všeobecného vzorca LXVI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca LXVII hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXVI v prítomnosti paládia na uhlí a etanolu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú bázickej povahy, sú schopné tvoriť velké množstvo rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. I keď tieto soli na podávanie ľuďom alebo zvieratám musia byť farmaceutický prijateľné, je často v praxe žiadúce najskôr izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijateľnú soľ a tu potom jednoducho premeniť späť na voľnú bázickú zlúčeninu pôsobením alkalického reakčného činidla a potom premeniť túto voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou. Soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko pripravia reakciou bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovaná pevná sol sa ľahko získa odparením rozpúšťadla. Požadovanú soľ s kyselinou je možné tiež vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním príslušnej minerálnej alebo organickej kyseliny k roztoku. Farmaceutický prijateľnými soľami aminoskupín sú hydrochlorid (s výhodou), hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogen75 fosfát, acetát, sukcinát, citrát, tartarát, laktát, mandelát, metánsulfonát (mezylát) a p-toluénsulfonát (tozylát). Katiónové soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravia podobne reakciou karboxyskupiny, napríklad ked R6 je karboxyskupina, s príslušným katiónovým reakčným činidlom, ako sú zlúčeniny sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amónne soli, N,N'-dibenzyl etyléndiamín, N-metylglukamín (meglumín), etanolamín, trometamín alebo dietanolamín.
Na podávanie ludom pri liečebnom alebo profylaktickom ošetrovaní zápalových chorôb sú orálne dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli (účinnej zlúčeniny) zvyčajne v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg denne, v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach pre priemerného dospelého pacienta (70 kg). Účinné zlúčeniny je možné podávať v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach. Jednotlivé tablety alebo kapsuly by mali všeobecne obsahovať od 0,1 do 100 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutický prijateľnom riedidle alebo nosiči. Dávky pre intravenózne podávanie sú typicky v rozmedzí od 0,1 do 10 mg na jednotlivú dávku podlá potreby. Na intranazálne alebo inhalačné podávanie je dávka všeobecne formulovaná ako 0,1 až 1% (hmôt./obj.) roztok. V praxe lekár stanoví skutočnú dávku, ktorá je najvhodnejšia pre individuálneho pacienta a táto dávka závisí od veku, hmotnosti a odozvy príslušného pacienta. Hore uvedené dávky sú uvedené ako príklady pre priemerné prípady, ale samozrejme môžu byt v jednotlivých prípadoch použité dávky vyššie alebo nižšie a všetky tieto dávky patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Na použitie u ludí je možné účinné zlúčeniny podlá predloženého vynálezu podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, zvoleným podlá uvažovaného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe. Napríklad je možné ich podávať orálne vo forme tabliet obsahujúcich takú pomocnú látku, ako je škrob alebo
- 76 laktóza, alebo v kapsulách obsahujúcich samotnú zlúčeninu alebo v zmesi s pomocnými látkami, alebo vo forme nálevov alebo suspenzii obsahujúcich príchuti a farbivá. Tie je možné injektovať parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo podkožné. Na parenterálne podávanie sa najlepšie používajú vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatok solí alebo glukózy, aby bol roztok izotonický.
Okrem toho je možné účinné zlúčeniny podávať topicky pri ošetrovaní zápalových stavov kože, a to vo forme krémov, rosolov, gélov, pást a mastí podlá štandardnej farmaceutickej praxe.
Terapeutické zlúčeniny je možné tiež podávať iným cicavcom ako luďom. Dávka, ktorá sa má cicavcom podať, závisí od druhu zvieraťa a od choroby alebo poruchy, ktorá má byť liečená. Terapeutické zlúčeniny je možné podávať zvieratám vo forme kapsúl, veľkých pilúl, tabliet alebo kvapalných nálevov. Terapeutické zlúčeniny je možné takisto podávať zvieratám injekciou alebo ako implantát. Tieto prípravky sa pripravujú bežným spôsobom podlá štandardnej veterinárnej praxe. Alternatívne je možné terapeutické zlúčeniny podávať so zvieracou potravou a na tieto účely je možné pripraviť koncentrovaný prídavok alebo predzmes do krmiva na zmiešanie s normálnou zvieracou potravou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí inhibovať PDE4 je možné stanoviť nasledujúcim testom.
Inhibícia degranulácie eosinofilov a aktivácia v úplnej ľudskej krvi
Degranulácia eosinofilov ľudskej krve a aktivačné meranie
Odber krvi a inkubácia zlúčeniny
100 ml krvi sa získa od normálnych dobrovoľných darcov do skúmavky Vacutainer #6480 (14,3 USP jednotiek heparínu sodného na ml krve). Heparinizovaná krv sa spojí do 50 ml kónických cen trifugačných skúmaviek pri teplote 22C. 1 ml krvi sa umiestni do 12 x 75 mm silikónovanej sklenenej skúmavky obsahujúcej 1 ml DMSO alebo 1 ml testovanej zlúčeniny v troch opakovaniach.
Po premiešaní sa skúmavky umiestnia do trepačky s vodným kúpeľom pri teplote 37°C na 15 minút. K všetkým skúmavkám sa pridá 1 ml PGE1 v DMSO tak, aby konečná koncentrácia bola 1 mM. Po zmiešaní sa k skúmavkám pridá 100 ml PBS (negatívna kontrola) alebo častice Sephadex G-15 v PBS (8,25 až 16,5 mg/ml konečnej koncentrácie). Po zmiešaní sa všetky skúmavky inkubujú v trepačke s vodným kúpeľom pri teplote 37°C počas 1 až 2 hodín.
Príprava vzoriek plazmy
Po skončení inkubácie sa do každej testovacej skúmavky pridá 20 ml 15% EDTA v PBS. Po zmiešaní sa vzorky centrifugujú pri 2000 otáčkach za minútu (centrifúga Sorvall 6000B) pri teplote 22°C počas 5 minút.
Meranie EDN (alebo EPX) a LTE4 a účinok zlúčenín
Všetky vzorky plazmy sa testujú na hladiny EDN (eosinofil odvodený od neurotoxínu) a LTE4 (leukotrién E4). Rozsiahle štúdie naznačujú, že častice Sephadexu spúšťajú eosinofily sprostredkované uvoľňovanie EDN a LTE4 v úplnej ľudskej krvi. Hladiny EDN a LTE4 sa stanovia pri použití RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) a EIA (Cayman Chemical). Hladiny EDN a LTE4 sa vyrátajú porovnaním štandardnej krivky pri použití Microsoft Excel alebo iného príslušného softwaru. Percento kontroly uvoľneného EDN alebo LTE4 sa vyráta podľa rovníc:
% kontroly EDN = [EDN (zlúčeniny) - EDN (blank)]/[EDN (celok)
- EDN (blank)] % kontroly LTE4 = [LTE4 (zlúčeniny) - LTE4 (blank)]/[LTE4 (celok) - LTE4 (blank)] kde blank je hladina EDN alebo LTE4 bez prítomnosti Sephadexových častíc a celok je hladina EDN alebo LTE4 v prítomnosti Sephadexových častíc. Hodnota IC30 alebo IC50 sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje špecifické uvoľňovanie EDN alebo LTE4 z 30 % alebo z 50 %.
Inhibícia PDE4 izozýmu a aktivácia eosinofilu (+) a (-) enantiomérmi
Na farmakologické stanovenie, ktorý z PDE4 izozymov je zodpovedný za aktiváciu eosinofilu, boli pripravené enantioméry PDE4 inhibítorov a porovnaný inhibičný účinok týchto enantiomérov na aktivitu PDE a aktiváciu eosinofilu. Aktivita PDE4 sa stanoví meraním hydrolýzy 1 mM cAMP jednotlivých ľudských rekombinantov PDE4 izozymov (PDE4A, 4B, 4C alebo 4D). Aktivácia eosinofilu sa stanoví meraním časticami Sephadexu indukovaného uvoľňovania eosinofilu odvodeného od neurotoxínu (EDN) a leukotriénu E4 v úplnej ľudskej krvi. V tabuľke 1 je uvedené porovnanie jedného príkladu (-) a (+) enantiomérov na aktivitu jednotlivých PDE4 izozymov a na uvoľňovanie EDN a LTE4. (+) enantiomér ((S )-(-)-2-(4-fluórfenoxy)-N-[l-(4-metoxyfenyl)-etyl]-nikotínamid) je 22krát účinnejší pri inhibícii PDE4D ako (-) enantiomér ((R)-2-(4-fluórfenoxy)-N-[l-(4-metoxyfenyl)-etyl]-nikotínamid), avšak obidva sú približne rovnako účinné pri inhibícii ostatných troch izozymov, to je PDE4A,
4B a 4C. Je dôležité, že (+) enantiomér je 20 až 37krát účinnejší na EDN a LTE4 odozvu. Tieto výsledky ukazujú, že rôzny účinok (+) a (-) enantiomérov na inhibíciu PDE4D izozymu je identický s ich účinkami na uvoľňovanie EDN/LTE4, čo demonšt79 ruje, že PDE4D izozym hrá kľúčovú úlohu pri regulácii eosinof ilu.
Tabuľka 1
Odozvy (+) versus (-) enantiomérov na PDE4 izozymy a eosinofil
izozym - IC 50' μΜ HWB eosinofil IC30 alebo IC50, μΜ
A B C 4 D EDN LTE4
(+) Enantiomér .6(3) .6(3) .8(1) 0 .009(3) 0. 05(2) 0.0 08(2)
(-) Enantiomér .6(3) .3(3) • 4(4) .2(3) 1. 0(1) 0.3 (2)
( + ) vs (-) .S .5X 0.5X 2 2X 2 OX 37 X
Vrátane hore uvedeného enantioméru bolo pripravených celkom 8 párov (+) a (-) enantiomérov. Ako je patrné z tabuľky 2, enantioselektívny účinok týchto zlúčenín na inhibíciu PDE4 izozymu signifikantne koreluje s odozvou na EDN a LTE4.
Tabuľka 2
Korelácia enantioselektívnych účinkov na aktivitu PDE a odozvu EDN/LTE4 8 zlúčeninami, každej majúcej (+) a (-) enantioméry korelácia rôznych účinkov ( + ) a (-) enantiomérov na:
vs. EDN odozva vs. LTE4 odozva
PDE 4 A žiadna korelácia žiadna korelácia
PDE 4 B žiadna korelácia žiadna korelácia
PDE 4 C žiadna korelácia žiadna korelácia
PDE4D pozitívna korelácia (p<0,02) pozitívna korelácia (p<0,005)
Inhibícia pľúcnej eosinofílie
Na vyhodnotenie týchto zlúčenín na pľúcnu účinnosť bol použitý dobre charakterizovaný model astmy opíc (Turner et al., Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 149, 1153 až 1159, 1994). Atopické opice Macaca fascicularis sa vystavia pôsobeniu antigénu spôsobujúceho signifikantný náhly príliv zápalový buniek v bronchoalveolárnej kvapaline (BAL) týchto opíc, a to 4 až 24 hodín po vystavení antigénu. Pri tomto modele podkožné aplikovanej zlúčeniny selektívne ovplyvňujúcej PDE4D izozym signifikantne inhibujú pľúcnu eosinofilnú infiltráciu z 59 až 76 % po 24 hodinách po aplikácii antigénu. Tieto zlúčeniny však nemajú účinok na neutrofilnú alebo lymfocytovú infiltráciu, čo preukazuje selektívnu inhibíciu eosinofilnej odozvy týmito zlúčeninami .
Inhibícia produkcie TNF v izolovaných ľudských monocytoch
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelných solí inhibovať produkciu TNF a nasledujúca demonštrácia ich účinku na liečbu chorôb spôsobených produkciou TNF bola preukázaná v nasledujúcom in vitro teste:
Periférna krv (100 ml) ľudských dobrovoľných darcov sa zachytáva do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa mononukleárne bunky použitím FICOLL/Hypague a trikrát sa premyjú v nekompletnom HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 106 buniek na ml vo vopred ohriatom RPMI (obsahuje 5 % FCS, glutamín, pen/step a nystatín). Monocyty sa umiestnia v koncentrácii 1 x 106 buniek do 1,0 ml 24jamkových dosiek. Bunky sa inkubujú pri teplote 37°C (5 % oxidu uhličitého) a nechajú sa prilipnúť k doskám počas 2 hodín a potom sa neprilipnuté bunky odstránia opatrným premytím. Testované zlúčeniny (10 ml) sa potom pridajú k bunkám každá v 3 až 4 koncentráciách a inkubujú sa počas 1 hodiny. Do príslušných ja81 miek sa pridá LPS (10 ml). Dosky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri teplote 37’C. Ku koncu inkubačnej periódy sa TNF analyzuje sendvičovou ELISA (R&D Quantikine Kit). Stanovenie IC50 pre každú zlúčeninu sa vykoná lineárnou regresnou analýzou.
Predložený vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi prípravami a príkladmi. Hmotnostné spektrá sa stanovia pomocou GC-MS, AMPI, APCI alebo termosprejovou metódou. Všetky
NMR sa meria na 400 MHz zariadení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
2-(4-fluórfenoxy)-nikotínová kyselina
K miešanému roztoku 4-fluórfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridáva 60% hydrid sodný (3,6 g, 89,0 mmol) a mieša sa počas 30 minút. Po častiach sa pridáva 2-chlórnikotínová kyselina (7,1 g, 45,0 mmol) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Roztok sa naleje do 300 ml vody a premyje sa dietyléterom. Vodná fáza sa naleje do 400 ml ľadu a vody a okyslí sa na pH 3 kyselinou octovou. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou, čím sa získa špinavo biela pevná látka (5,2 g). Teplota topenia 180 až 182’C, molekulová hmotnosť 233,21, MS (m/e) 234 (M++l).
Podľa postupu prípravy 1 sa pripraví zlúčeniny podľa príprav 2 až 5, pričom sa 4-fluórfenol nahradí zodpovedajúcim alkoholom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 2
2-(3-fluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 233,21, MS (m/e) 233 (M+).
Príprava 3
2-(2,4-difluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 251,19, MS (m/e) 252 (M++l).
Príprava 4
2-(3-chlórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 249,65, MS (m/e) 250 (M++l).
Príprava 5
2-(3-metoxyfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 245,23, MS (m/e) 261 (M++18).
Príprava 6
2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínová kyselina
Roztok etylesteru 2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,419 g, 1,71 mmol) v etanole (10 ml) a 1 N hydroxide sodnom (4 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa naleje do 100 ml vody, okyslí sa na pH 4 1 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí sa k suchu, čím sa získa pevná látka (0,643 g). Molekulová hmotnosť 216,21, MS (m/e) 217 (M++l).
Podľa postupu prípravy 6 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 7 až 22, pričom sa etylester 2-(pyridín-3-yloxy)nikotínovej kyseliny nahradí zodpovedajúcim esterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 7
2-(5-chlórpyridín-3-yloxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 250,65, MS (m/e) 251 (M++l).
Príprava 8
2-(3-nitrofenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 172 až 174’C, molekulová hmotnosť 260, MS (m/e) 261 (M++l). Analýza pre C12 H8N2°5 vYP°čítané: C 55,39, H 3,10, N 10,77, zistené: C 54,71, H 3,15, N 10,65.
Príprava 9
2-(3-kyánfenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 220 až 222’C, molekulová hmotnosť 240,22, MS (m/e) 240 (M+).
Príprava 10
2-(3-dimetylaminofenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 258,27, MS (m/e) 259 (M++l).
Príprava 11
2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 273 až 275°C, molekulová hmotnosť 272,26, MS (m/e) 273 (M++l).
Príprava 12
2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 254, MS (m/e) 255 (M++l).
Príprava 13
2- (3-trifluórmetylfenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 148 až 150°C, molekulová hmotnosť 283,05. Analýza pre C13HgNO3F3 vypočítané: C 55,10, H 2,85, N 4,95, zistené: C 54,71, H 2,51, N 4,83.
Príprava 14
2-(3-tetrazol-l-ylfenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 185 až 188’C, molekulová hmotnosť 283,2, MS (m/e) 282 (M+-l).
Príprava 15
2-(3-metylsulfanylfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 261,302, MS (m/e) 262 (M++l).
Príprava 16
2-(3-acetylfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 257,248, MS (m/e) 256 (M+-l).
Príprava 17
2-(3-trifluórmetoxyfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 299,208, MS (m/e) 300 (M++l).
Príprava 18
2-(3,4-difluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 251,20, MS (m/e) 251 (M+).
Príprava 19
2-(3,5-difluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 251,20, MS (m/e) 252 (M++l).
Príprava 20
2-(3-fluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 135 až 137’C. Analýza pre C12HgNO3F vypočítané: C 61,79, H 3,46, N 6,01, zistené: C 61,51, H 3,69,
N 5,78.
Príprava 21
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínová kyselina
Teplota topenia 162 až 164C, 3H NMR (DMSO-d6) d 6,0 (2H, s),
6,5-8,3 (6H, m).
Príprava 22
2- (3-dimetylkarbamoylfenoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl]-nikotínová kyselina 1H NMR (DMSO-d6) d 2,88 (3H, s), 2,93 (3H, s), 7,08 (4H, m),
7,42 (1H, m), 8,22 (2H, m).
Príprava 23
Etylester 2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Roztok etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (0,53 g,
2,85 mmol), uhličitanu cézneho (2,326 g, 6,73 mmol) a pyridin3-olu (0,271 g, 2,85 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa zahrieva na teplotu 65’C počas 10 hodín. Zmes sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej (0,55 g). Molekulová hmotnosť 244,25, MS (rn/e) 244 (M+).
Postupom podlá prípravy 23, ale výmenou pyridin-3-olu za zodpovedajúci alkohol sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 24 až 43. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 24
Etylester 2-(5-chlórpyridín-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Roztok etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (2,07 g,
11,2 mmol), uhličitanu cézneho (7,27 g, 22,3 mmol) a 5-chlór3-pyridinolu (1,45 g, 11,2 mmol) v bezvodom dimetylformamide (40 ml) sa mieša pri teplote 90*C cez noc. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4 a zahustia sa na svetlo hnedú pevnú látku. Rekryštalizáciou z hexánu sa získa žltá pevná látka (1,0 g). Teplota topenia 65 až 69’C. Analýza pre c13h11c1n2°3 vypočítané: C 56,03, H 3,98, N 10,05, zistené:
C 56,14, H 4,04, N 10,16. Molekulová hmotnosť 278,72, MS (m/e) 279 (M++l).
Príprava 25
Etylester 2-(3-nitrofenoxy)-nikotínovej kyseliny
Teplota topenia 70 až 72’C, molekulová hmotnosť 288,26, MS (m/e) 289 (M++l).
Príprava 26
Etylester 2-(3-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 268, NMR CDCI3) d 1,4 (3H, t), 4,39 (2H, q), 7,12-8,4 (7H, m).
Príprava 27
Etylester 2-(3-dimetylaminofenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 286,33, MS (m/e) 287 (M++l).
Príprava 28
Etylester 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 268, MS (m/e) 268 (M+).
Príprava 29
Etylester 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 300,32, MS (m/e) 301 (M++l).
Príprava 30
Etylester 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 277,71, MS (m/e) 278 (M++l).
Príprava 31
Etylester 2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 282, NMR (DMSO-d6) d 5,9 (IH, s),
6,4-8,4 (7H, m), 11,20 (IH, široký s).
Príprava 32
Etylester 2-(3-trifluórmetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Teplota topenia 46 až 48°C, molekulová hmotnosť 311, MS (m/e) 312 (M++l).
Príprava 33
Etylester 2-(3-tetrazol-1-ylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Teplota topenia 100 až 102“C, molekulová hmotnosť 311,27, MS (m/e) 312 (M++l).
Príprava 34
Etylester 2-(3-metylsulfanylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 289,356, MS (m/e) 290 (M++l).
Príprava 35
Etylester 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 285,302, MS (m/e) 286 (M++l).
Príprava 36
Etylester 2-(3-trifluórmetoxyfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 327,262, MS (m/e) 328 (M++l).
Príprava 37
Etylester 2-(3,4-difluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 279,26, MS (m/e) 279 (M+).
Príprava 38
Etylester 2-(3,5-difluórfenoxy)-nikotínovéj kyseliny
Molekulová hmotnosť 279,26, MS (m/e) 279 (M+).
Príprava 39
Etylester 2-(3-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 261,26, MS (m/e) 262 (M+).
Príprava 40
Etylester 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 286,28, MS (m/e) 286 (M+).
Príprava 41
Etylester 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínovéj kyseliny
Molekulová hmotnosť 287, 1H NMR (DMSO-d6) d 1,2 (3H, t), 4,30 (2H, q), 6,0 (2H, s), 6,5-8,4 (6H, m).
Príprava 42
Etylester 2-(3-dimetylkarbamoylfenoxy)-nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13) d 1,36 (3H, t), 3,00 (3H, s), 4,38 (2H, q),
7,06 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,42 (1H, m), 8,24 (2H, dd).
Príprava 43
Etylester 2-(3-formylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 271,29, MS (m/e) 271 (M+).
Príprava 44
Etylester 2-chlórnikotínovej kyseliny
K roztoku 2-chlórnikotínovej kyseliny (12,5 g) v etanole (250 ml) sa po kvapkách pridáva tionylchlorid (5,77 ml) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Zmes sa zahustí, čím sa odstráni etanol a zriedi sa 300 ml vody. Pridá sa pevný hydrogénuhličitan sodný, čím sa pH roztoku upraví na 8,0. Roztok sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa na žltú kvapalinu (10,0 g). Molekulová hmotnosť 185,61, MS (m/e) 185 (M+).
Príprava 45
2-(4-kyánfenoxy)-nikotínová kyselina
Roztok metylesteru 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g, 0,787 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a 1 M
LiOH.H2O (1,97 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 25 ml vody, okyslí sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a prefiltruje sa, čím sa získa biela pevná látka (0,144 g). Molekulová hmotnosť 240, 1H NMR (DMSO-d6) d 7,2 (3H, m), 7,90 (2H, m) 8,35 (2H, m), 13,5 (1H, široký s).
Postupom podľa prípravy sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 46, ale metylester 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim esterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 46
2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínová kyselina
Molekulová hmotnosť 258,22, MS (m/e) (M+).
Príprava 47
2—(4-aminometylfenyl)-propán-2-ol
K miešanému roztoku 4-(l-hydroxy-l-metyletyl)-benzonitrilu (20,9 g, 0,13 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri teplote 0°C pomaly pridáva po kvapkách 1,0 M lítiumalumíniumhydrid v tetrahydrofuráne (388 ml, 0,39 mol). Zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 30 minút, potom sa ochladí na 0°C a reakcia sa ukončí pomalým pridávaním metanolu (50 ml) po kvapkách. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku na polovičný objem a zriedi sa chloroformom (1200 ml) a potom sa premyje vodou (300 ml). Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje cez Celit a filtrátové vrstvy sa rozdelia. Organický extrakt sa vysuší (MgSO4) a zahustí sa, čím sa získa 16,2 g svetložltej pevnej látky, teplota topenia 64 až 66°C. NMR (CDC13): 7,45 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,57 (s, 6H). GC-MS (m/e, %): 164 (M+, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100).
Príprava 48
Metylester 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Roztok etylesteru 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,90 g, 2,44 mmol) v metanole (10 ml) a uhličitan draselný (1,01 g, 7,33 mmol) sa zahrievajú k varu pod spätným chladičom počas 20 minút. Zmes sa zriedi 100 ml vody, okyslí sa na pH 1 a prefiltruje sa, čím sa získa pevná látka (0,200 g). Molekulová hmotnosť 254, MS (m/e) 254 (M+).
Príprava 49
2-(3-chlórfenoxy)-nikotínamid
Roztok 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínnitrilu (7,81 g, 33,9 mmol), 3% peroxidu vodíka (190 ml, 169 mmol) a 50% hydroxidu draselného (380 ml, 3,39 mmol) v etanole (100 ml) sa mieša pri teplote 70*C cez noc. Zmes sa zahustí na 250 ml a ochladí sa na 0*C. Pevná látka sa izoluje filtráciou, rozpustí sa v etylacetáte, vysuší sa nad síranom horeČnatým a zahustí sa, čím sa získa biela pevná látka (6,51 g). Teplota topenia 225 až 228°C, molekulová hmotnosť 248,67, MS (m/e) 250 (M++l).
Príprava 50
2-(3-chlórfenoxy)nikotínnitril
Roztok 2-chlórnikotínnitrilu (5,0 g, 36,1 mmol), uhličitanu cézneho (23,5 g, 72,2 mmol) a 3-chlórfenolu (4,65 g,
36,1 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa zahrieva na teplotu 80C cez noc. Zmes sa ochladí a naleje sa do 500 ml vody a extrahuje sa diétyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa biela pevná látka (8,21 g).
Teplota topenia 88 až 90’C. Analýza pre C12H7N2OCl vypočítané: C 62,49, H 3,06, N 12,15, zistené: C 62,43, H 3,00, N 12,13.
Príprava 51
2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-ylamín
K roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-3-nitropyridínu (3,00 g,
12,81 mmol) v etylacetáte (100 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (0,600 g). Zmes sa trepe za tlaku 344,75 kPa vodíka počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa zahustí, čím sa získa biela pevná látka (2,49 g). Teplota topenia 92 až 94’C, molekulová hmotnosť 204,20, MS (m/e) 204 (M+).
Postupom podľa prípravy 10 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 10a, ale 2-(4-fluórfenoxy)-3-nitropyridín sa nahradí zodpovedajúcou nitrozlúčeninou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 52
2-(pyridín-3-yloxy)-pyridín-3-ylamín
Molekulová hmotnosť 187, MS (m/e) 188 (M++l).
Príprava 53
2-(4-fluórfenoxy)-3-nitropyridín
Roztok 2-chlór-3-nitropyridínu (5,0 g, 31,54 mmol), uhličitanu cézneho (25,7 g, 78,85 mmol) a 4-fluórfenolu (3,6 g, 34,69 mmol) v dimetylformamide (85 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zriedi 250 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čim sa získa žltá pevná látka (7,16 g). Teplota topenia 87 až 89’C, molekulová hmotnosť
234,1, MS (m/e) 234 (M+).
Postupom podľa prípravy 53 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 54, ale 4-fluórfenol sa nahradí zodpovedajúcim alkoholom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 54
2-(pyridín-3-yloxy)-3-nitropyridín
Molekulová hmotnosť 217,186, MS (m/e) 218 (M++l).
Príprava 55
2-(3-chlórfenoxy)-pyridín-3-karbaldehyd
K roztoku metylsulfoxidu (0,23 ml, 3,3 mmol) a metylénchloridu (10 ml) sa počas 5 minút pri teplote -70’C po kvapkách pridáva oxalylchlorid (0,20 ml, 2,3 mmol) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. K miešanej zmesi sa po kvapkách pridáva roztok [ 2-(3-chlórf enoxy)-pyridín-3-yl]-metanolu (0,39 g, 1,7 mmol) v metylénchloride (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote -70’C počas 1 hodiny. Zmes sa potom ohrieva počas 15 minút na teplotu -35'C a opäť sa ochladí na -70’C, pričom sa pridáva trietylamín (1,15 ml, 8,3 mmol) a zmes sa ohreje na 0’C. Zmes sa zriedi 20 ml metylénchloridu a premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a chloridom sodným, vysuší sa nad Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa, čím sa získa oranžový olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetátu a hexánu 1/3, čím sa získa žltý olej (0,180 g). Molekulová hmotnosť 233,65, MS (m/e) 234 (M++l).
Postupom podľa prípravy 55 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 56, ale [2-(3-chlórfenoxy)-pyridín-3-yl]-metanol sa nahradí zodpovedajúcim alkoholom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 56
2- (pyridín-3-yloxy) -pyridín-3-karbaldehyd
Molekulová hmotnosť 200,20, MS (m/e) (M++l).
Príprava 57
12-( 3-chlórf enoxy) -pyridín-3-yl ] -metanol
K roztoku etylesteru 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,5 g) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pri teplote 0’C v dvoch dávkach pridá lítiumalumíniumhydrid (0,4 g) a zmes sa mieša počas 30 minút. Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. K zmesi sa pridá 1 N hydroxid sodný (0,5 ml) a zriedi sa vodou. Zmes sa prefiltruje cez Celit, potom sa premyje etylacetátom, čím sa vyextrahuje produkt. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej (0,39 g). Molekulová hmotnosť 235,67, MS (m/e) 236 (M++l).
Postupom podlá prípravy 57 sa pripraví zlúčenina podlá prípravy 58, ale etylester 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim estérom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 58
12- (pyridín-3-yloxy) -pyridín-3-yl ] -metanol
Molekulová hmotnosť 202,21, MS (m/e) 203 (M++l).
Príprava 59
3-tetrazol-l-ylfenol
K roztoku l-(3-benzyloxyfenyl)-lH-tetrazolu (0,640 g,
2,54 mmol) v etanole (150 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (~0,100 g). Zmes sa mieša v atmosfére vodíka v guľatej banke cez noc. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa zahustí, čím sa získa biela pevná látka (0,364 g). Teplota topenia 171 až 172°C, molekulová hmotnosť 162,12, MS (m/e) 163 (M++l).
Príprava 60
1-(3-benzyloxyfenyl)-lH-tetrazol
K roztoku 3-benzyloxyfenylamínu (1,50 g, 7,53 mmol) a kyseliny octovej (15 ml) sa pri teplote 70’C pridá roztok etylortoformiátu (1,116 g, 7,53 mmol) v kyseline octovej (4 ml) a zmes sa mieša počas 4 hodín. K roztoku sa pridá v dvoch dávkach azid sodný (1,468 g, 22,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 70C počas 20 hodín. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2S04, prefiltrujú sa a zahustia sa. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3/1 ako elučného činidla, čím sa získajú biele kryštály (0,650 g). Teplota topenia 85 až 86’C, molekulová hmotnosť 252,25, MS (m/e) 252,8 (M+).
Príprava 61
3-metylsulfanylfenol
Roztok kyseliny octovej (200 ml) sa ochladí na -50’C a prebubláva sa v plynnom HBr (20 g). Pridá sa m-metoxyfenyl97 metylsulf id (20 g, 130 mmol) a 48% vodný HBr (10 ml) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Kyselina octová sa odstráni a olej sa naleje do 150 ml ľadovej vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú 15% KOH a vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa vysušia nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustí sa na olej (11,5 g). Molekulová hmotnosť 140,205, MS (m/e) 141 (M++l).
Príprava 62 l-metoxy-3-metylsulfanylbenzén
K suspenzii horčíka (7,2 g, 296 mmol) a jódu (100 ml) v dietylétere (250 ml) sa pomaly pridáva m-brómanizol (47,0 g, 250 mmol) za spontánneho varu. Pridá sa metyldisulfid (16,0 g, 160 mmol) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Ako náhle sa zmes ochladí, pridá sa roztok z vody (100 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa vysušia nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí destiláciou (2,7 kPa) pri teplote 130 až 135°C (23,5 g).
Príprava 63
Etylester 2-(pyridin-3-ylmetoxy)-nikotínovej kyseliny
K roztoku pyridin-3-ylmetanolu (0,59 g, 5,4 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá hydrid sodný (0,259 g, 6,5 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Injekčnou striekačkou sa pridá etylester chlórnikotínovej kyseliny (1,0 g, 5,4 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi vodou (150 ml) a extrahuje sa dietyléterom a etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej (1,3 g). Molekulová hmotnosť 258,28, MS (m/e) 259 (M++l).
Príprava 64
2-(3-metoxykarbonylfenoxy)-nikotínová kyselina
K roztoku benzylesteru 2-(3-metoxykarbonylfenoxy)-nikotínovej kyseliny (1,1 g) v metanole (15 ml) a etylacetáte (15 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (0,2 g). Zmes sa trepe za tlaku 206,85 kPa vodíka počas 2 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa zahustí, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozmelní v zmesi metylénchloridu a hexánu, čím sa získa biela pevná látka (0,630 g). Molekulová hmotnosť 273,26, MS (m/e) 274 (M++l).
Príprava 65
Benzylester 2-(3-metoxykarbonylfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Roztokom benzylesteru 2-(3-jódfenoxy)-nikotínovej kyseliny (1,7 g, 3,94 mmol), dppf (0,131 g, 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (0,027 g, 0,12 mmol) a trietylamínu (0,797 g, 7,9 mmol) v metanole (10 ml) sa prebubláva plynný oxid uhoľnatý počas 5 minút. Zmes sa zahrieva na teplotu 60·C počas 4 hodín, naleje sa do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 25 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla (1,2 g). Molekulová hmotnosť 363,39, MS (m/e) 364 (M++l).
Príprava 66
Benzylester 2-(3-jódfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Roztok benzylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (1,7 g,
6,86 mmol), uhličitanu cézneho (4,5 g, 13,7 mmol) a 3-jódfenolu (1,7 g, 7,54 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa mieša pri teplote 70 až 80°C počas 2 hodín. Zmes sa naleje do 150 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgS04, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla (2,32 g). Molekulová hmotnosť 431,24, MS (rn/e) 432 (M++l).
Príprava 67
Benzylester 2-chlórnikotínovej kyseliny
Roztok 2-chlórnikotínovej kyseliny (3,0 g, 19,0 mmol), uhličitanu draselného (6,5 g, 48,0 mmol) a benzylbromidu (2,8 ml, 24,0 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla (2,8 g). Molekulová hmotnosť 247,69, MS (m/e) 247 (M+).
Príprava 68
C-(5-chlórfurán-2-yl)-metylamín
K roztoku 5-chlórfurán-2-karbaldehydoxímu (1,38 g, 9,5 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridáva po kvapkách 1,0 M lítiumalumíniumhydrid (21 ml, 21 mmol) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Zmes sa ochladí na 0’C a pridá sa 5 ml metanolu a 5 ml nasýteného NH4C1. Zmes sa naleje do 150 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené
100 extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej (0,403 g). Molekulová hmotnosť 131,57, MS (m/e) 130/131 (M+).
Postupom podľa prípravy 68 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 69 až 71, ale 5-chlórfurán-2-karbaldehydoxím sa nahradí zodpovedajúcim oxímom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 69
C-(5-metylfurán-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 111,16, MS (m/e) 111 (M+).
Príprava 70
C-(4-chlórtiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 147,64.
Príprava 71
C-tiazol-2-yl-metylamín
Molekulová hmotnosť 114,19.
Príprava 72
5-chlórfurán-2-karbaldehydoxím
K roztoku 5-chlórfurán-2-karbaldehydu (1,3 g, 9,96 mmol) a NaOAc (1,8 g, 21,9 mmol) v metylénchloride (30 ml) a vode (30 ml) sa pridá NH2OH.HC1 (0,761 g, 10,96 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do 150 ml vody a extrahuje sa diétyléterom. Spojené extrakty sa premyjú
101 vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa pevná látka (1,38 g). Molekulová hmotnosť 145,55, MS (m/e) 145/147 (M+).
Postupom podľa prípravy 72 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 73 až 75, ale 5-chlórfurán-2-karbaldehyd sa nahradí zodpovedajúcim aldehydom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 73
5-metylfurán-2-karbaldehydoxím
Zmes E/Z izomérov, molekulová hmotnosť 125,11, NMR (CDC13) d 2,32 (3H, s), 6,03 (IH, d), 6,12 (IH, d), 6,0 (2H, s), 6,48 (IH, d), 7,22 (IH, d), 7,42 (IH, s), 7,91 (IH, s).
Príprava 74
4- chlórtiofén-2-karbaldehydoxim
Molekulová hmotnosť 161,62.
Príprava 75
Tiazol-2-karbaldehydoxím
Molekulová hmotnosť 128,17.
Príprava 76
5- chlórfurán-2-karbaldehyd
Roztok 5-nitrofurán-2-karbaldehydu (14,1 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (60 ml) sa destiluje s vodnou parou, až sa získa 150 ml kvapaliny. Zmes sa naleje do
102
150 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHC03, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 % etýlacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa biela pevná látka (1,3 g). Molekulová hmotnosť 130,53,
MS (m/e) 129/131 (M++l).
Príprava 77
2,4,6-trifluórbenzylamín
Roztok 2-brómmetyl-l,3,5-trifluórbenzénu (2,0 g, 8,9 mmol) a HMTA (3,1 g, 22,2 mmol) v chloroformu (35 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou a vyberie sa do metanolu (10 ml), vody (5 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a premyje sa dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje 5 N hydroxidom sodným a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý státím stuhne (1,32 g). Molekulová hmotnosť 161,14, MS (m/e) 145 (M+-NH2).
Postupom podľa prípravy 77 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 78 až 79, ale 2-brómmetyl-l,3,5-trifluórbenzén sa nahradí zodpovedajúcim halogenidom. čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 78
C-(5-chlórtiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 147,64, MS (m/e) 147 (M+).
103
Príprava 79
C-(3,5-dichlórtiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 182,08, MS (m/e) 181-186 (M+).
Príprava 80
C-(3,4-dichlórtiofen-2-yl)-metylamín
K roztoku amidu 3,4-dichlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,640 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridáva po kvapkách 1,0 M lítiumalumíniumhydrid (7 ml, 7 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Zmes sa ochladí na 0eC a pridávajú sa po kvapkách 3 ml metanolu a 5 ml nasýteného NH4C1. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Zmes sa potom prefiltruje cez Celit. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa olej (0,335 g). Molekulová hmotnosť 182,08, 1H NMR (CDC13) d 4,01 (2H, s), 7,09 (IH, s).
Postupom podlá prípravy 80 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 81 až 88, ale amid 3,4-dichlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim amidom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 81
C-(3-chlórtiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 147,64, NMR (CDC13) d 3,99 (2H, s),
6,86 (IH, d), 7,16 (IH, d).
104
Príprava 82
C-benzo[b]tiofen-2-ylmetylamín
Molekulová hmotnosť 163,26, MS (m/e) 163 (M+).
Príprava 83
C-(5-trifluórmetyltiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 181,20, MS (m/e) 181 (M+).
Príprava 84
2-(5-aminometyltiofen-2-yl)-propán-2-ol
Molekulová hmotnosť 171,29.
Príprava 85
2-(5-aminometyl-3-chlórtiofen-2-yl)-propan-2-ol
Molekulová hmotnosť 205,73, XH NMR (CDC13) d 1,69 (6H, s),
3,92 (2H, s), 6,69 (1H, s).
Príprava 86
2-(5-aminometylfuran-2-yl)-propan-2-ol
Molekulová hmotnosť 155,22, 3H NMR (CDC13) d 1,56 (6H, s),
3,77 (2H, S), 6,02 (1H, d), 6,06 (1H, d).
Príprava 87
3-(5-aminometyltiofen-2-y1)-pentan-3-ol
105
Molekulová hmotnosť 199,35, NMR (CDC13) d 0,85 (6H, t),
1,82 (4H, q), 3,97 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,73 (1H, d).
Príprava 88
2-(5-aminometyl-4-chlórtiofen-2-yl)-propan-2-ol
Molekulová hmotnost 205,73, NMR (CDC13) d 1,60 (6H, s),
3,92 (2H, S), 6,71 (1H, s).
Príprava 89
Amid 3,4-dichlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny
K miešanej suspenzii 3,4-dichlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 5,08 mmol) v metylénchloride (20 ml) a dime tyl f ormamidu (0,2 ml) sa pridá tionylchlorid (1,9 ml, 25,3 mmol) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa zahustí, čím sa získa olej. Ten sa vyberie do metylénchloridu (15 ml), ochladí sa na O’C a počas 5 minút sa prebubláva plynný NH3 a potom sa mieša počas 20 minút. Zmes sa zriedi metylénchloridom (150 ml), premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa, čím sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 2,5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozmelní v metylénchloride za vzniku bielej pevnej látky (0,475 g). Molekulová hmotnost 196,06, MS (m/e) 195/197 (M+).
Postupom podlá prípravy 89 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 90 až 92, ale 3,4-dichlórtiofén-2-karboxylová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou kyselinou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
106
Príprava 90
Amid 3-chlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 161, MS (m/e) 161/163 (M+).
Príprava 91
Amid 5-trifluórmetyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 195,18, MS (m/e) 196 (M++l).
Príprava 92
Amid 5-(l-hydroxy-l-metyletyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 169,18, NMR (DMSO-d6) d 1,40 (6H, s), 5,20 (1H, d), 6,26 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,24 (1H, široký s), 7,58 (1H, široký s).
Príprava 93
4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzylamín
K roztoku 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzonitrilu (0,5 g,
2,48 mmol) v tetrahydrof uráne (10 ml) sa pridá 1,0 M lítiumalumíniumhydrid (6,2 ml, 6,2 mmol) a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 40 minút. Zmes sa ochladí na 0°C a po kvapkách sa pridáva 5 ml metanolu a zriedi sa nasýteným NH4C1 (50 ml). Zmes sa extrahuje diétyléterom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa olej (0,230 g). Molekulová hmotnosť 205,18, MS (m/e) 206 (M++l).
107
Postupom podlá prípravy 93 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 94 až 106, ale 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzonitril sa nahradí zodpovedajúcim nitrilom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 94
4- difluórmetoxybenzylamxn
Molekulová hmotnosť 173,18, 1H NMR (CDC13) d 3,85 (2H, s),
6,48 (1H, t), 7,09 (2H, m), 7,30 (2H, m).
Príprava 95
C-(lH-indol-5-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 146,21, MS (m/e) 146 (M+).
Príprava 96
5- fluórtiofen-2-(2-metylamín) 1H NMR (CDC13) d 6,47 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 3,91 (m, 2H, GC-MS (m/e, %) 131 (M+, 100).
Príprava 97
4-aminometyl-2,6-diterc.-butylfenol
Molekulová hmotnosť 235, MS (m/e) 235 (M+).
Príprava 98
2,3-difluórbenzylamín
Molekulová hmotnosť 143,14.
108
Príprava 99
2-(4-aminometyl-2-chlórfenyl)-propan-2-ol
Molekulová hmotnosť 199,70, MS (m/e) 199/201 (M+).
Príprava 100
2-(4-aminometyl-3-chlórfenyl)-propan-2-ol
Molekulová hmotnosť 199,70, MS (m/e) 198/200 (M++l). NMR (CDC13) d 1,54 (6H, s), 3,89 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,48 (1H, d).
Príprava 101
1-(4-aminometylfenyl)-cyklobutanol
Molekulová hmotnosť 177,27, MS (m/e, %) 177 (M+, 3), 160 (45), 148 (100).
Príprava 102
1-(4-aminometylfenyl)-prop-2-in-l-ol
Molekulová hmotnosť 161,22, MS (m/e, %) 160 (M+, 15), 115 (20), 106 (100).
Príprava 103
4-(2-metyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzylamín
Molekulová hmotnosť 193,248, MS (m/e) 178 (M+-NH3).
109
Príprava 104
C-(1-dioxaspiro[4,5]dec-8-y1)-metylamín
Molekulová hmotnosť 171,241, MS (m/e) 172 (M++l).
Príprava 105
1-(4-aminometylfenyl)-etanol
Molekulová hmotnosť 151,21, MS (m/e) 152 (M++l).
Príprava 106
2— (4-aminometyl-3-f luórf enyl) -propan-2-ol l-H NMR (CDC13) d 1,54 (6H, s), 3,89 (2H, s), 7,30 (2H, m),
7,48 (1H, S).
Príprava 107
4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzonitril
K miešanému roztoku 4-kyánacetofenónu (49,5 g, 0,34 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) sa pri teplote -78°C pridáva po kvapkách 3,0 M metylmagnéziumchlorid (150 ml, 0,45 mol). Zmes sa nechá pomaly ohriať na 0°C počas 3,5 hodín a potom sa po kvapkách pridáva metanol (80 ml). Zmes sa naleje do vody (1000 ml) a okyslí sa na pH3 kyselinou oxalovou a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Organické extrakty sa spoja a premyjú sa vodou (2 x 100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a potom sa zahustí na biely zvyšok. Rýchlou chromatografiou na silikagéli sa elúciou 20 % etylacetátu v hexánoch získa 13,5 g číreho oleja, ktorý státím stuhne. Teplota topenia 45 až 47“C.
110
Príprava 108
4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzonitril
K roztoku 4-kyánfenolu (5,0 g, 42,0 mmol) v HMPT (40 ml) sa pridá hydrid sodný (1,68 g, 42,0 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Injekčnou striekačkou sa pridá 2,2,2-trifluóretylmetánsulfonát (8,98 g, 50,4 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 140’C cez noc. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 300 ml ľadovej vody a 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, 1 N hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 25 % dietyléteru v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (2,68 g). Synthesis 727 (1980)
Príprava 109
1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etylamín
Roztok l-(5-chlórtiofen-2-yl)-etanónu (5,0 g, 31,0 mmol) vo formamide (5 ml, 150,0 mmol) sa mieša pri teplote 160’C počas 18 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej. Tento olej sa vyberie do 26 ml 6 N NaOH, 20 ml metanolu a 5 ml tetrahydrofuránu a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa zahustia, čím sa získa tmavý olej (2,3 g). Molekulová hmotnosť 161,67, MS (m/e) 161 (M+).
111
Postupom podlá prípravy 109 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 110 až 111, ale l-(5-chlórtiofen-2-yl)-etanón sa nahradí zodpovedajúcim aldehydom alebo ketónom. Čas reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 110
C-(5-metyltiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 127,23, MS (m/e) 127 (M+).
Príprava 111
C-(3-metyltiofen-2-yl)-metylamín
Molekulová hmotnosť 127,23, MS (m/e) 127 (M+).
Príprava 112
5-aminometyl-l,3-dihydroindol-2-on
K roztoku 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (1,3 g) v metanole (30 ml) sa pridá 10% PtO2 (0,200 g). Zmes sa trepe za tlaku 303,4 kPa vodíka cez noc. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a zmes sa vysuší nad Na2S04. Roztok sa zahustí, čím sa získa žltá pevná látka (1,1 g). Molekulová hmotnosť 162, MS (m/e) 162 (M+).
Príprava 113
2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 3,3-dibróm-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (10,5 g, 33,3 mmol) a zinkového prachu (22,0 g, 338,5 mmol) v kyseline octovej (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Zmes sa prefiltruje cez Celit a zahustí
112 sa k suchu. Vzniknutý olej sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa biela pevná látka (1,9 g). Molekulová hmotnosť 158.
Príprava 114
3,3-dibróm-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku lH-indol-5-karbonitrilu (5,0 g, 35,2 mmol) v terc.-butanole (300 ml) sa počas 10 minút pridá pyridíniumbromid-perbromid (37,5 g, 105,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zahustí na oranžový olej. Vzniknutý olej sa zriedi 500 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa žltá pevná látka (10,37 g). Molekulová hmotnosť 315,95, MS (m/e) 316 (M++l).
Príprava 115
6-amino-3H-benzoxazol-2-on
Roztok 6-nitro-3H-benzoxazol-2-onu (8,4 g, 46,0 mmol) a cínu (16,0 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (100 ml) sa mieša pri teplote 60’C počas 2 hodín. Zmes sa zriedi vodou, zalkalizuje sa na pH 12 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa oranžová pevná látka (2,45 g). Molekulová hmotnosť 150, MS (m/e) 151 (M++l).
Príprava 116
6-nitro-3H-benzoxazo1-2-on
113
Roztok 3H-benzoxazol-2-onu (10,0 g) v koncentrovanej HNO3 (100 ml) sa mieša pri teplote 40°C. Vytvorí sa zrazenina a reakčná teplota stúpne. Zmes sa ochladí pod 50°C v ľadovom kúpeli. Zmes sa zriedi ľadovou vodou a zrazenina sa izoluje filtráciou. Produkt sa premyje vodou, čím sa získa biela pevná látka (8,4 g). Teplota topenia 239 až 24ľC.
Príprava 117
Etylester 5-aminometyl-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
Roztok etylesteru 5-kyán-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny (1,8 g, 8,4 mmol) a Bu4N+BH3“ v metylénchloride (80 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa zahustí na hnedý olej, ktorý sa rozpustí v 10% kyseline chlorovodíkovej (50 ml) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa extrahuje etylacetátom (odstráni sa) a pH sa neutralizuje. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa pevná látka (0,920 g). Molekulová hmotnosť 218,258, MS (m/e) 218 (M+).
Príprava 118
3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzonitril
Roztok 3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydoxímu (3,0 g,
8,4 mmol) v acetanhydride (6 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným NaHCO3, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím vznikne pevná látka. Tá sa rozpustí v dietylétere a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, potom sa okyslí na pH 1 a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa vysuší a zahustí sa, čím vznikne žltá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu
114 a hexánu, čím sa získajú biele kryštály (1,05 g). Molekulová hmotnosť 231, MS (m/e) 249 (M+ + NH4 +).
Príprava 119
3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydoxím
Roztok 3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydu (10,0 g, 42,67 mmol), NH2OH.HC1 (14,83 g, 213,3 mmol) a 40% KOH (80 ml) v metanole (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Zmes sa zahustí, čím sa odstráni metanol. Vodná fáza sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa žltá pevná látka (8,9 g). Teplota topenia 122 až 124’C, molekulová hmotnosť 249, MS (m/e) 249 (M+).
Postupom podľa prípravy 119 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 120, ale 3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd sa nahradí zodpovedajúcim aldehydom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 48 hodinami.
Príprava 120
4-hydroxy-3,5-dimetylbenzaldehydoxím
Molekulová hmotnosť 165, MS (m/e) 166 (M++l).
Príprava 121
4-aminometyl-2,6-dimetylfenol
Roztok 4-hydroxy-3,5-dimetylbenzaldehydoxímu (1,0 g,
6,06 mmol) v kyseline octovej (30 ml) a zinkový prach (4,0 g,
61,2 mmol) sa miešajú pri teplote 60’C počas 2 hodín. Zmes sa prefiltruje cez Celit, zalkalizuje sa vodným hydroxidom amónnym
115 a extrahuje sa chloroformom. Spojené extrakty sa vysušia nad
MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa pena (0,90 g)
Molekulová hmotnosť 151, MS (m/e) 151 (M+).
Príprava 122
1-(2-chlórfenyl)etán-1,2-diol
K intenzívne miešanej zmesi AD-mix (1,4 g) vo vode (5 ml) a terc.-butanolu (5 ml) sa pri teplote O’C pridá l-chlór-2vinylbenzén (0,140 g, 1,0 mmol) a zmes sa mieša pri teplote O’C počas 2 hodín. K zmesi sa pridá siričitan sodný (1,5 g) a nechá sa počas 1 hodiny ohrievať na teplotu miestnosti. Zmes sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa bezfarbý olej (0,190 g). Molekulová hmotnosť 172,61, MS (m/e) 190 (M++18).
Príprava 123
Amid 4-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 4-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,4 g) v kvapalnom NH3 (20 ml) a metanole (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti v zatavenej rúre počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa svetlohnedá pevná látka. Ta sa rozdrví v dietylétere a získa sa biela pevná látka (1,6 g). Molekulová hmotnosť 219,71, MS (m/e) 237 (M++18) 220 (M++l).
Postupom podľa prípravy 123 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 124 až 125, ale metylester 4-chlór-5-(1-hydroxy-lmetyletyl ) -tiof én-2-karboxylove j kyseliny sa nahradí zodpo116 vedajúcim esterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 72 hodinami.
Príprava 124
Amid 5-(l-etyl-l-hydroxypropyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 213,33, MS (m/e) 213 (M+).
Príprava 125
Amid 3-chlór-5-(l-hydroxy-l-metyletyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 186,63, 1H NMR (CDC13) d 1,63 (6H, s),
6,85 (1H, s).
Príprava 126
Metylester 4-chlór-5-(l-hydroxy-l-metyletyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku diizopropylamínu (6 ml, 38,9 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote O’C pridáva po kvapkách 2,5 M nBuLi (16 ml) a zmes sa mieša pri teplote O’C počas 10 minút. Zmes sa ochladí na -78’C a po kvapkách sa pridá 4-chlórtiofén2-karboxylová kyselina (3,0 g, 18,5 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) a mieša sa počas 20 minút, potom sa pridá acetón (1,6 ml, 22,2 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí na pH 4 kyselinou oxalovou a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa pevná látka. Ta sa vyberie do dietyléteru (100 ml) a nechá sa reagovať s CH2N2 pri teplote O’C. Reakcia sa ukončí kyselinou octovou, zriedi sa dietyléterom (300 ml) a premyje
117 sa nasýteným NaHCO3, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa, čím sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa pevná látka (2,42 g). Molekulová hmotnosť 234,72, MS (m/e) 234/236 (M++l).
Postupom podía prípravy 126 sa pripravia zlúčeniny podía príprav 127 až 129, ale 4-chlórtiofén-2-karboxylová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou kyselinou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 127
Amid 5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-furán-2-karboxylovéj kyseliny
Molekulová hmotnosť 184,21, MS (m/e) 184 (M+).
Príprava 128
Metylester 5-(1-etyl-l-hydroxypropyl)-tiofén-2-karboxylovéj kyseliny
Molekulová hmotnosť 228,34, MS (m/e) 228 (M+).
Príprava 129
Metylester 3-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 234,70, 1H NMR (CDC13) d 1,62 (6H, s), 3,85 (3H, s), 6,84 (1H, s).
Príprava 130
Etylester 5-aminopentánovej kyseliny
118
Roztok 5-aminopentánovej kyseliny (1,06 g, 9,0 mmol) a tionylchloridu (20,0 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa etanol (26,5 ml) a mierne sa zahrieva. Po 2 hodinách sa roztok zahustí, čím sa získa žltá pevná látka (0,580 g). Molekulová hmotnosť 145,22, MS (m/e) 146 (M++l).
Postupom podľa prípravy 130 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 131, ale 5-aminopentánová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou kyselinou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami .
Príprava 131
Etylester trans-4-aminometyl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 185,28, MS (m/e) 186 (M++l).
Príprava 132
Metylester 5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-furán-2-karboxylovéj kyseliny
K roztoku diizopropylamínu (7,6 ml), 54,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote O’C pridá 2,5 M n-butyllítium (22 ml, 54,0 mmol). Zmes sa ochladí na -78’C a po kvapkách sa pridáva roztok furán-2-karboxylovej kyseliny (3,0 g, 27,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa mieša počas 20 minút a pridá sa acetón (2,4 ml, 32,0 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -78*C počas 10 minút a počas 1 hodiny sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do 200 ml vody, okyslí sa kyselinou oxálovou na pH 2 a extrahuje sa dietylétérom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa pevná látka (0,580 g). Molekulová hmotnosť 145,22, MS (m/e) 146 (M++l).
119
Príprava 133
3-chlór-4- (l-hydroxy-l-metyletyl) -benzonitril
K roztoku metylesteru 3-chlór-4-kyánbenzoovej kyseliny (2,0 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote -40°C pridáva po kvapkách 3,0 M CH3MgCl (8 ml, 22,0 mmol).
Zmes sa nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí prikvapkaním 10 ml metanolu, naleje sa do 200 ml vody, okyslí sa kyselinou oxalovou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa olej (2,1 g). Molekulová hmotnosť 195,60, MS (m/e) 195/197 (M+).
Postupom podľa prípravy 133 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 134, ale metylester 3-chlór-4-kyánbenzoovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim esterom. čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 134
2-chlór-4- (l-hydroxy-l-metyletyl) -benzonitril
Molekulová hmotnosť 195,60, MS (m/e) 195/197 (M+).
Príprava 135
Metylester 2-chlór-4-kyánbenzoovej kyseliny
Roztok metylesteru 4-bróm-2-chlórbenzoovej kyseliny (3,1 g, 12,0 mmol), Zn(CN)2 (0,875 g, 7,0 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,555 g, 48,0 mmol) v dimetyl f ormamide (30 ml) sa zahrieva na teplotu 90C cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa dietyléte120 rom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa, čím sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa biela pevná látka (2,1 g). Molekulová hmotnosť 195,61, MS (m/e) 195/197 (M+).
Postupom podľa prípravy 135 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 136, ale metylester 4-bróm-2-chlórbenzoovej kyseliny sa nahradí metylesterom 3-chlór-4-trifluórmetánsulfonyloxybenzoovej kyseliny. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príprava 136
4-trifluóracetylbenzonitril
Molekulová hmotnosť 199,13, MS (m/e) 199 (M+).
Príprava 137 (S)-(+)-trans-1-(4-aminometylcyklohexyl)-etanol
Pripraví sa analogicky podľa prípravy 253 z benzylesteru (S)-(+)-(trans-4-(1-hydroxyetyl)cyklohexyImetyl)karbámovej kyseliny, ktorý sa získa z benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmetyl)-karbámovej kyseliny pri použití (R)-2-metyl-CBSoxazaborolidínmonohydrátu analogicky podľa prípravy 254.
Príprava 138
1-(4-aminometylfenyl)-2,2,2-trifluóretanol
K roztoku 4-trifluóracetylbenzonitrilu (0,840 g, 4,49 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridáva po kvapkách 1,0 M lítiumalumíniumhydrid (15 ml, 14,8 mmol), zmes sa mieša pri
121 teplote 0°C počas 10 minút a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Zmes sa ochladí na 0eC, po kvapkách sa pridá 10 ml metanolu a zriedi sa chloroformom (300 ml).
Zmes sa premyje vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa pevná látka (0,350 g). Molekulová hmotnosť 205,20, MS (m/e) 205 (M+).
Postupom podľa prípravy 138 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 139, ale 4-trifluóracetylbenzonitril sa nahradí zodpovedajúcim nitrilom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 139
7-aminometylchroman-4-o1
Molekulová hmotnosť 179,24, MS (m/e) 179 (M+).
Príprava 140
4-oxochromán-7-karbonitri1
Roztok 4-oxochroman-7-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2,0 g, 6,80 mmol), Zn(CN)2 (0,476 g, 4,1 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,314 g, 0,27 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa zahrieva na teplotu 80°C cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml zmesi nasýteného NaHCO3 a vody 1/1 a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú a zahustia sa, čím sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa pevná látka (1,02 g). Molekulová hmotnosť 173,20, MS (m/e) 173 (M+).
122
Postupom podía prípravy 140 sa pripraví zlúčenina podía prípravy 141, ale 4-oxochroman-7-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim triflátom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 24 hodinami.
Príprava 141
Metylester 3-chlór-4-kyánbenzoovej kyseliny
Molekulová hmotnosť 195,61, MS (m/e, %) 195 (M+,25), 164 (100).
Príprava 142
4-(1-hydroxycyklobutyl)-benzonitril
K roztoku 4-brómbenzonitrilu (2,0 g, 10,99 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote -100’C pridáva po kvapkách
2,5 M nBuLi (4,8 ml) a mieša sa pri teplote -100’C počas 15 minút. Po kvapkách sa pridá cyklobutanón (0,965 g, 13,19 mmol) a mieša sa počas 10 minút a počas 1 hodiny sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO^, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 40 % etýlacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa číry olej (1,5 g). Molekulová hmotnosť 173,23, MS (m/e) 173 (M+).
Príprava 143
4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzonitril
K roztoku 4-formylbenzonitrilu (1,5 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote -78’C po kvapkách pridáva 0,5 M etinylmagnéziumbromid (26 ml, 13,0 mmol). Zmes sa
123 mieša pri teplote -78*C počas 30 minút a počas 1 hodiny sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na O’C, pridá sa 10 ml metanolu, naleje sa do 200 ml vody, okyslí sa kyselinou oxálovou a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa pevná látka (1,6 g). Molekulová hmotnost 157,18, MS (m/e) 157 (M+).
Príprava 144
Metylester 3-chlór-4-trifluórmetánsulfonyloxybenzoovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-chlór-4-hydroxybenzoovej kyseliny (15,0 g, 80,0 mmol), trietylamínu (20,2 g, 200 mmol) a DMAP (1,0 g, 8,0 mmol) v metylénchloride (200 ml) sa pri teplote O’C pridáva po kvapkách triflicanhydrid (17 ml, 100,0 mmol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 4 hodín. Zriedi sa metylénchloridom (600 ml), premyje sa vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (20,9 g). Molekulová hmotnost 322,05, MS (m/e) 322 (M+).
Príprava 145
4-(1-azetidinyl)-benzonitril
Zmes 6,34 g (52,5 mmol) 4-fluórbenzonitrilu, 3,00 g (52,5 mmol) azetidínu, 7,26 g (52,5 mmol) K2CO3 a 50 ml metylsulfoxidu sa zahrieva na teplotu 60’C počas 16 hodín. Ochladená zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou
124 (1 x 150 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml), vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa na 5,65 g bielej pevnej látky. Rozmelnením v hexánu sa získa 3,85 g (výťažok 56 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 98 až 99’C. 1H NMR (CDC13) d 2,39-2,45 (2H, m), 3,96 (4H, t, J=7 Hz), 6,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), AMPI MS (m/e) 159 (M++l).
Postupom podlá prípravy 145 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 146 až 151, ale azetidín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Teploty sú v rozmedzí 90 až 115’C. Na prípravu amínov použitých v prípravách 54a a 54f, pozri S. H. Rosenberg et al. Med. Chem., 1993, 36. 460 a S. D. Goldberg, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3526. Teploty sú v rozmedzí 60 až 115’C. Hmotnostné spektrá sa stanovia metódou AMPI.
Príprava 146
4-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-benzonitril
Teplota topenia 75 až 78’C, XH NMR (CDC13) d 2,37 (IH, d, J=7 Hz), 4,04 (4H, ABX charakteristický rys, JAB=8 Hz, JÄX=7 Hz, Jbx=4 Hz), 4,77-4,88 (IH, m), 6,36 (2H, d, J=8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) 175 (M++l).
Príprava 147
4-pyrolidin-l-ylbenzonitril
Teplota topenia 75 až 76’C, ^H NMR (CDC13) d 2,01-2,04 (4H, m), 3,29-3,33 (4H, m), 6,49 (2H, d, J=8 Hz), 7,43 (2H, d J=8 Hz), MS (m/e) 173 (M++l).
Príprava 148
4-piperidin-l-ylbenzonitril
125 1H NMR (CDC13) d 1,63-1,69 (6H, m), 3,29-3,33 (4H, m), 6,83 (2H, d J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz).
Príprava 149
4-morfolin-4-ylbenzonitril
Teplota topenia 81 až 82’C, ^H NMR (CDC13) d 3,25-3,27 (4H, m), 3,82-3,85 (4H, m), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,49 (2H, d, J Hz), MS (m/e) 189 (M++l).
Príprava 150
4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzonitril
Teplota topenia 133 až 134’C, Analýza pre C14H16N202 vypočí tané: C 68,83, H 6,60, N 11,47, zistené: C 69,21, H 6,64,
N 11,61.
Príprava 151
4-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)-metylamino]-benzonitril ΧΗ NMR (CDC13) d 1,27 (6H, s), 1,56 (1H, s), 3,09 (3H, s)
3,39 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz),
MS (m/e) 205 (M++l).
Príprava 152
1-[4-(aminometyl)fenyl]-azetidín
K roztoku 2,00 g (12,6 mmol) zlúčeniny podľa prípravy 145 v 50 ml tetrahydrofuránu sa po častiach pridá 479 mg (12,6 mmol) lítiumalumíniumhydridu. Po skončení pridávania zmes mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. K zmesi sa
126 pridajú následne 2 ml vody, 2 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml vody. Zrazenina sa odstráni filtráciou a dostatočným premytím tetrahydrofuránom. Filtrát sa vysuší (Na2SO4) a odparí sa za vzniku žltej pevnej látky, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití EtOAc, potom zmesou 76:20:4 CHC13:MeOH:kone. NH3 (vodný) ako elučného činidla a získa sa 1,22 g polopevnej látky. Rozmelnením v hexáne sa získa 815 mg (výťažok 40 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme žltej pevnej látky, teploty topenia 58 až 60’C. ^-H NMR (CDCI3) d 1,60 (2H, s), 2,29-2,37 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,83 (4H, t, J=7 Hz), 6,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8 Hz).
Postupom podía prípravy 55 sa získajú zlúčeniny podía príprav 153 až 158, ale zlúčenina podía prípravy 145 sa nahradí zodpovedajúcim substrátom. Hmotnostné spektrá sa stanovia metódou AMPI.
Príprava 153
1-(4-aminometylfenyl)-azetidin-3-ol ΣΗ NMR (CDC13) d 2,65 (3H, široký s), 3,54-3,61 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,08-4,12 (2H, m), 4,68-4,79 (1H, m), 6,40 (2H, d,
J=8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) 162 (M++2-18 (H2O)).
Príprava 154
1-(4-aminometylfenyl)-azetidin-3-ol
Teplota topenia 108 až 110’C, 1H NMR (CDC13) d 1,87 (2H, s), 1,96-1,99 (4H, m), 3,25 (4H, t, J=7 Hz), 3,73 (2H, s), 6,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) 160 (M++2-18).
Príprava 155
4-piperidín-l-ylbenzylamín
127
Teplota topenia 108 až 110“C, NMR (CDC13) d 1,52-1,58 (2H, m), 1,68-1,72 (4H, m), 1,80 (2H, s), 3,08-3,12 (4H, m), 3,76 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz).
Príprava 156
4-morfolin-4-ylbenzylamín
Teplota topenia 53 až 54’C, ^H NMR (CDC13) d 1,51 (2H, s), 3,11-3,14 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,83-3,86 (4H, m), 6,88 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz).
Príprava 157
4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzylamín
Teplota topenia 107 až 110eC, NMR (CDC13) d 1,81 (4H, t, J=6 Hz), 3,07 (2H, Široký s), 3,29 (4H, t, J=6 Hz), 3,80 (2H, S), 3,98 (4H, s), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz).
Príprava 158
1-[(4-aminometylfenyl)-metylamino]-2-metylpropan-2-ol XH NMR (CDC13) d 1,26 (6H, s), 1,97 (3H, Široký s), 2,97 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,78 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz).
Príprava 159
Metylester 2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínkarboylovej kyseliny
Zmes 20,0 g (89,6 mmol) 2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínkarbo xylovej kyseliny (prípravu pozri: F. J. Villani a j., J. Med.
Chem., 1975, 18, 3), 300 ml metanolu a 5,5 ml koncentrovanej
128 kyseliny sírovej sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Ochladená zmes sa naleje do 500 ml ľadovo studeného nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 12,9 g (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 97 až 99°C. Analýza pre Ο^Η^ΝΟβΡ vypočítané: C 63,16, H 4,08, N 5,67, zistené: C 62,80, H 4,08, N 5,50.
Príprava 160
2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínmetanol
Roztok 10,00 g (40,45 mmol) zlúčeniny podľa prípravy 56 v 200 ml bezvodého toluénu sa ochladí na -78’C a po kvapkách sa spracuje 84,95 ml (84,95 mmol) 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v CH2C12. Po skončení pridávania sa pridá 200 ml vody a potom 200 ml EtOAc a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po upravení vodnej vrstvy na pH 4 vodným roztokom 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa organická vrstva oddelí a spojí sa s 200 ml spätného preplachu vodnej vrstvy. Organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa, čím sa získa 9,00 g (výťažok 90 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme špinavo bielej pevnej látky, teploty topenia 70 až 72’C. XH NMR (CDC13) d 1,59 (IH, s), 4,84 (2H, d, J=6 Hz), 6,99-7,13 (5H, m), 7,76-7,80 (IH, m), 8,07 (IH, dd, J=2,5 Hz).
Príprava 161
2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínkarboxaldehyd
Zmes 932 mg (4,25 mmol) zlúčeniny podľa prípravy 57,
2,00 g (23,0 mmol) oxidu manganičitého a 30 ml benzénu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín s odlu129 čovaním vody. Ochladená zmes sa prefiltruje, odparí sa za vzniku bielej pevnej látky a čistí sa rýchlou chromatografiou pri použití 15 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 735 mg (výťažok 80 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 61 až 62’C. 1H NMR (CDC13) d 7,08-7,21 (5H, m), 8,19-8,32 (2H, m), 10,55 (1H, s).
Príprava 162
Terc.-butylester 3-[2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxypropénovej kyseliny
Pri teplote -78’C sa 115,3 ml (115,3 mmol) roztoku 1 M bis(trimetylsilyl) amidu v tetrahydrof uráne spracuje po kvapkách s 15,43 ml (13,39 g, 115,3 mmol) terc.-butylacetátu. Po skončení pridávania sa zmes mieša počas 15 minút a potom sa nechá reagovať s roztokom 9500 g (38,43 mmol) zlúčeniny podľa prípravy 56 v 50 ml THF. Po skončení pridávania sa zmes mieša počas 15 minút a potom sa pridá 230 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa organická vrstva extrahuje éterom (2 x 500 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa, čím sa získa
13,8 g svetložltej látky. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 15 až 85 % éteru v hexáne ako elučného činidla sa získa 11,7 g polopevnej látky, ktorá sa rozmelní v hexáne, čím sa získa 6,124 g (výťažok 48 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 87 až 89’C. ^H NMR (CDC13) d 1,54 (9H, s), 6,12 (1H, s), 7,01-7,16 (5H, m), 8,14 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,8 Hz), 12,99 (1H, s).
NMR tiež dokazuje prítomnosť <10 % tautoméru keto. Po státí počas 12 dní sa matečné lúhy prekryštalizujú a rozmelnia sa v hexáne, čím sa získa ďalších 2,21 g (výťažok 17 %) zlúčeniny uvedenej v názvu.
130
Príprava 163
Terc.-butylester a-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-(4-fluórfenoxy)b-oxo-3-pyridínpropánovej kyseliny
Hydrid sodný získaný po premytí 28,9 mg (0,604 mmol)
50% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji pentánom (3 x 5 ml) sa suspenduje v 5 ml THF, ochladí sa na 0’C a nechá sa po kvapkách reagovať s roztokom 200 mg (0,604 mmol) zlúčeniny podlá prípravy 59 v 5 ml THF. Po miešaní počas 15 minút sa pridá 0,078 ml (124 mg, 0,604 mmol) 2-chlórbenzylbromidu a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa počas 4 hodín a potom sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Ochladená zmes sa rozdelí medzi 100 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1 a 200 ml EtOAc. Oddelená organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa na olej. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 60 % CH2C12 v hexáne ako elučného činidla sa získa 226 mg (výťažok 82 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleje. 1H NMR (CDC13) d 1,54 (9H, s), 3,323,52 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J=7,8 Hz), 7,02-7,30 (9H, m),
8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz). NMR tiež dokazuje prítomnosť <10 % tautoméru onol.
Postupom podlá prípravy 163 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 164 až 168, ale 2-chlórbenzylbromid sa nahradí zodpovedajúcim benzylhalogenidom. V prípadoch príprav 165 až 168 sa bezprostredne po pridaní benzylhalogenidu pridá jeden ekvivalent KI. Všetky zlúčeniny sú oleje. Hmotnostné spektrá boli stanovené termosprejovou metódou.
Príprava 164
Terc.-butylester 2-(4-fluórbenzyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl]-3-oxopropiónovej kyseliny
131
MS (m/e) 440 (M++l), 1H NMR (CDC13) d 1,27 (9H, s), 3,17-3,44 (2H, m), 4,80 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,85-7,30 (9H, m), 8,08 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,23-8,25 (1H, m).
Príprava 165
Terc.-butylester 3-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-yl]-3-oxo2-(4-trifluórmetylbenzyl)-propiónovej kyseliny
MS (m/e) 490 (M++l), 1H NMR (CDC13) d 1,24 (9H, s), 3,36 (2H, ABX charakteristický rys, JAB=14 Hz, Jax=7 Hz, JBX=8 Hz),
4,83 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,99-7,50 (9H, m), 8,02-8,22 (2H, m).
Príprava 166
Terc.-butylester 3-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-yl]-3-oxo-2(4-trifluórmetoxybenzyl)-propiónovej kyseliny
MS (m/e) 506 (M++l), ^H NMR (CDC13) d 1,25 (9H, s), 3,32-3,46 (2H, m), 4,82 (1H, t, J=7 Hz), 7,03-7,28 (9H, m), 8,09 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).
Príprava 167
Terc.-butylester 2-(3,5-difluórbenzyl)-3-[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl]-3-oxopropiónovej kyseliny
MS (m/e) 458 (M++l) 1H NMR (CDC13) d 1,25 (9H, s), 3,28 (2H,
ABX charakteristický rys, JAB=14 Hz, JÄX=7 Hz, JBX=8 Hz),
4,79 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,55-7,18 (8H, m), 8,09 (ÍH, dd,
J=2,8 Hz, 8,23 (1H, dd, J=2,4 Hz).
132
Príprava 168
Terc.-butylester 3-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-yl]-3-oxo-2(2,4,6-trifluórbenzyl)-propiónovej kyseliny
MS (m/e) 476 (M++l), ΧΗ NMR (CDC13) d 1,22 (9H, s), 3,22-3,35 (2H, m), 4,82 (1H, J=8 Hz), 6,56 (2H, t, J=8 Hz), 7,02-7,12 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz).
Príprava 169
4-(1-hydroxy-1-metylety1)-benzénpropánová kyselina
Zmes 12,61 g (224,7 mmol) KOH, 73 ml vody a 425 ml etanolu sa spojí s 15,00 g (68,10 mmol) etylesteru 3-[4-(l-oxoetyl)fenyl]propiónovej kyseliny (príprava viď E. Marechal, J. P. Quere, Bull. Chem. Soc. Fr, 1971, 2227) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody, ochladí sa na 0eC a okyslí sa koncentrovaným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa prefiltruje a prekryštalizuje sa zo zmesi metanolu a vody, čím sa získa 10,11 g (výťažok 77 %) 3-[4-(l-oxoetyl)fenyl]propiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 118 až 119°C. Analýza pre cuHi2°3 vYP°čítané: C 68,52, H 6,06, zistené: C 68,74, H 6,29.
Roztok 5,000 g (26,01 mmol) hore uvedenej kyseliny v 500 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -17C a po kvapkách sa pridáva 21,67 ml (65,03 mmol) 3 M roztoku metylmagnéziumjodidu v étere. Pridá sa ďalší roztok Grignardovho reakčného činidla v troch dávkach, 5, 5 a 10 ml, a to počas niekoľkých hodín, pričom priebeh reakcie sa monitoruje pomocou NMR. Zmes sa ochladí na -30’C, pridá sa 200 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1 a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Vodná vrstva sa upraví na pH 1 vodným 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené
133 organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného (3 x 500 ml), vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa, čim sa získa 5,62 g žltej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a EtOAc sa získa 2,20 g (výťažok 40 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme svetle žltej pevnej látky, teploty topenia 92 až 94’C. XH NMR (CDCl3)d 1,36 (6H, s), 2,47 (2H, t, J=7 Hz), 2,74 (2H, t, J=7 Hz), 4,90 (1H, s), 7,21 (4H, AB kvartet, J=7 Hz), 12,09 (1H, S).
Príprava 170
N-metoxy-N-mety1-4-fluórben zénpropiónamid
Suspenzia 10,00 g (59,46 mmol) 3-(4-fluórfenyl)propiónovej kyseliny, 12,54 g (65,41 mmol) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, 6,381 g (65,41 mmol) N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu v 300 ml CH2Cl2 sa ochladí na O’C a nechá reagovať 18,23 ml (13,23 g, 130,8 mmol) trietylamínu. Zmes sa mieša počas 16 hodín za mierneho ohrievania na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí a zvyšok sa rozdelí medzi 300 ml EtOAc a 200 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Oddelená organická vrstva sa premyje vodným 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 200 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa, čím sa získa 9,56 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleja. XH NMR (CDC13) d 2,70 (2H, t, J=8 Hz), 2,91 (2H, t, J=8 Hz), 3,15 (3H, s), 3,59 (3H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), APCI MS (m/e) 212 (M++l).
Postupom podľa prípravy 170 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 171 až 180, ale 3-(4-fluórfenylJpropiónová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou. Karboxylovou kyselinou pri príprave 174 je zlúčenina podľa prípravy 163, zatiaľ čo všetky ostatné karboxylové kyseliny sú komerčne dostupné. Hmotnostné spektrá sa stanovia APCI metódou.
134
Príprava 171
N-metoxy-N-mety1-3-fenylpropiónamid
Analýza pre cnHi5N02 vypočítané: C 68,37, H 7,82, N 7,25, zistené: C 68,65, H 8,11 , N 7,18.
Príprava 172
N-metoxy-2,N-dimety1-3-fenylpropiónamid XH NMR (CDC13) d 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 2,83-3,28 (2H, ABX charakteristický rys, JAB=13 Hz, J^x=7 Hz, Jgx=8 Hz), 3,083,18 (ÍH, m), 3,14 (3H, s), 3,48 (3H, s), 7,15-7,32 (5H, m),
MS (m/e) 208 (M++l).
Príprava 173
N-metoxy-N-mety1-3-fenylbutyramid XH NMR (CDC13) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 2,59-2,78 (2H, m), 3,14 (3H, S), 3,32-3,44 (1H, m), 3,58 (3H, s), 7,14-7,32 (5H, m),
MS (m/e) 208 (M++l).
Príprava 174
3-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]-N-metoxy-N-metylpropiónamid 1H NMR (CDC13) d 1,56 (6H, s), 1,71 (1H, s), 2,72 (2H, t, J=8 Hz), 2,93 (2H, t, J=8 Hz), 3,17 (3H, s), 3,60 (3H, s), 7,30 (4H, AB kvartet, J=8 Hz), MS (m/e) 234 (M++l-18 (H2O)).
Príprava 175
N-metoxy-N-metyl-2-fenylacetamid
135 *Ή NMR (CDC13) d 3,18 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,78 (2H, s),
7,20-7,34 (5H, m), MS (m/e) 180 (M++l).
Príprava 176
N-metoxy-N-mety1-2-fenoxyacetamid 1H NMR (CDC13) d 3,22 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,92-6,97 (3H, m), 7,24-7,29 (2H, m), MS (m/e) 196 (M++l).
Príprava 177
N-metoxy-N-metyl-3-fenylakrylamid
Teplota topenia 40 až 42“C, 3H NMR (CDC13) d 3,30 (3H, s), 3,76 (3H, s), 7,02 (1H, d, J=16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,55-7,57 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=16 Hz), MS (m/e) 192 (M++l)
Príprava 178
Metoxymetylamid benzofurán-3-karboxylovej kyseliny 1H NMR (CDC13) d 3,41 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,24-7,43 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J=l,8 Hz), MS (m/e) 206 (M++l).
Príprava 179
Metoxymetylamid lH-indol-3-karboxylovej kyseliny
Teplota topenia 136-137eC. Analýza pre C11H12N2O2 vypočítané: C 64,69, H 5,94, N 13,72, zistené: C 64,97, H 5,81, N 13,65.
136
Príprava 180
2-(2-chlórfenoxy)-N-metoxy-N-metylacetamid 1H NMR (CDC13) d 3,21 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,89-6,93 (2H, m), 7,15-7,19 (IH, m), 7,34-7,36 (IH, m).
Príprava 181
1-[2-fluór-3-pyridinyl]-3-(4-fluórfenyl)-1-propanón
Roztok 5,90 ml (4,56 g, 45,0 mmol) diizopropylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78*C a nechá sa po kvapkách reagovať s 18,0 ml (45,0 mmol) 2,5 M roztoku nbutyllitia v hexáne. Ako náhle je pridávanie skončené, zmes sa mieša počas 0,5 hodiny pri teplote -78’C a potom sa po kvapkách pridáva 3,88 ml (4,37 g, 45,0 mmol) čerstvo destilovaného 2-fluórpyridínu. Po skončení pridávania sa vzniknutá žltá suspenzia mieša počas 0,5 hodiny pri teplote -78°C. K suspenzii sa po kvapkách pridáva roztok 9,51 g (45,0 mmol) zlúčeniny podľa prípravy 62 v 200 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 16 hodín za pomalého ohrievania na teplotu miestnosti, ako sa topí kúpeľ so suchým ľadom a acetónom.
K zmesi sa pridá 50 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a THF sa odstráni čiastočným odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (300 ml) a vodný 1 N roztok kyseliny chlo rovodíkovej (100 ml). Oddelená organická vrstva sa premyje vodným 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa, čím sa získa 12,6 g žltého oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 25 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla sa získa 7,11 g žltého oleja, ktorý státím stuhne. Rozmelnením v hexáne sa získa 6,87 g (výťažok 62 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme svetložltej pevnej látky, teploty topenia 73 až 74’C. ^H NMR (CDC13) d 3,02 (2H, t, J=7 Hz),
137
3.29- 3,26 (2Η, m), 6,91-6,99 (2H, m), 7,17-7,33 (3H, m),
8.29- 8,38 (2H, m) APCI MS (m/e) 248 (M++l).
Postupom podía prípravy 181 sa pripravia zlúčeniny podía príprav 182 až 190, ale zlúčenina podía prípravy 170 sa nahradí zodpovedajúcim N-metoxy-N-metylamidom alebo esterom.
V prípadoch príprav 185 a 191 sa použije ďalší ekvivalent 2fluór-3-lítiopyridínu pripraveného in situ. Produkty sa čistia priamym rozmelnením a/alebo rýchlou chromatografiou. Hmotnostné spektrá sa stanovia APCI metódou.
Príprava 182
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-3-fenylpropan-l-on XH NMR (CDC13) d 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,32-3,64 (2H, m), 7,17-7,33 (6H, m), 8,29-8,38 (2H, m).
Príprava 183 l-(2-fluórpyridín-3-yl)-2-metyl-3-fenylpropan-l-on 1H NMR (CDC13) d 1,18 (3H, d, J=7 Hz), 2,88 (2H, ABX charakteristický rys, JAB=14 Hz, J^x=6 Hz, Jgx=8 Hz), 3,63-3,72 (1H, m), 7,14-7,29 (6H, m), 8,14-8,19 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m),
MS (m/e) 244 (M++l).
Príprava 184
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-3-fenylbutan-l-on
Teplota topenia 51 až 53“C. Analýza pre C15H14FNO vypočítané:
C 74,06, H 6,00, N 5,76, zistené: C 73,82, H 5,83, N 5,90.
138
Príprava 185
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]propán-1-on
NMR (CDC13) d 1,56 (6H, s), 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,313,36 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,407,42 (2H, m), 8,30-8,38 (2H, m), MS (m/e) 270 (M++1-18 (H20)).
Príprava 186
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-2-fenyletanón 1H NMR (CDC13) d 4,31 (2H, s), 7,19-7,34 (6H, m), 8,27-8,37 (2H, m), MS (m/e) 216 (M++l).
Príprava 187
1- (2-fluórpyridín-3-yl)-2-fenoxyetanón
Teplota topenia 82 až 83’C, 1H NMR (CDC13) d 5,21 (2H, d, J=3 Hz), 6,91-7,01 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 8,41-8,45 (2H, m), MS (m/e) 232 (M++l).
Príprava 188
2- (2-chlórfenoxy)-1-(2-fluórpyridín-3-yl)-etanón
Teplota topenia 84 až 86’C, XH NMR (CDC13) d 5,34 (2H, d, J=3 Hz), 6,85-7,45 (5H, m), 8,42-8,50 (2H, m), MS (m/e) 266, 268 (M++l).
Príprava 189
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-3-fenylpropenón
139
Teplota topenia 83 až 84“C, 1H NMR (CDC13) d 7,34-7,37 (1H, m), 7,41-7,47 (4H, m), 7,62-7,65 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=15 Hz), 8,29-8,31 (1H, m), 8,38-8,41 (1H, m).
Príprava 190
Benzof urán-3-yl- (2-f luórpyridín-3-yl) -metanón
Teplota topenia 110 až 111°C. Analýza pre C14H8FNO2 vypočítané: C 69,71, H 3,34, N 5,81, zistené: C 69,84, H 3,36, N 6,12.
Príprava 191 (2-f luórpyridín-3-yl) - (lH-indol-3-yl)-metanón
Teplota topenia 195 až 198’C. Analýza pre C14HgFN2o2 vypočí tané: C 70,00, H 3,78, 11,66, zistené: C 69,69, H 3,60, N 11,59.
Príprava 192 l-(2-fluórpyridín-3-yl)-etanón ^H NMR (CDC13) d 2,67 (3H, d, J=0,5 Hz), 7,30-7,33 (1H, m),
8,30-8,38 (2H, m).
Príprava 193
1-(2-fluórpyridín-3-yl)-2-(metylfenylamino)-etanón 1H NMR (CDC13) d 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=3 Hz), 6,636,74 (3H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 8,308,42 (2H, m), MS (m/e) 245 (M++l).
140
Príprava 194
1- [ 2- (4-fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-etanón 1H NMR (CDC13) d 2,75 (3H, s), 7,07-7,12 (5H, m), 8,20 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).
Príprava 195
1- [2-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]-etanón ΧΗ NMR (CDC13) d 2,76 (3H, s), 7,13-7,15 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=5,9 Hz), 7,53-7,56 (1H, m), 8,22-8,24 (2H, m), 8,508,53 (2H, m).
Príprava 196
2- fluór-a-fenyl-3-pyridínmetanol 1H NMR (CDC13) d 2,61 (1H, Široký s), 6,03 (1H, s), 7,14-7,38 (6H, m), 7,97-8,08 (2H, m).
Príprava 197 (2-fluór-3-pyridinyl)fenyl-metanón ΧΗ NMR (CDC13) d 7,32-7,38 (1H, m), 7,47-7,50 (2H, m),
7,61-7,67 (1H, Dl), 7,78-7,82 (2H, m), 7,98-8,07 (1H, m),
8,38-8,42 (1H, m).
Príprava 198
4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzonitril
K miešanej suspenzii bezvodého chloridu ceritého (3,8 g, mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote
141
O’C pomaly pridáva po kvapkách 3,0 M roztok metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (10 ml, 31 mmol). Zmes sa mieša pri teplote O’C počas 30 minút a potom sa pomaly po kvapkách pridáva roztok mety1-4-kyánbenzoátu (2,0 g, 12,4 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša ďalších 30 minút pri O’C a potom sa pomaly po kvapkách pridá 2,0 M kyselina octová (“10 ml). Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 40 ml), vodou (2 x 40 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 40 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku na olej. Tento olej sa absorbuje do silikagélu (10 g) a premyje sa zmesou etylacetátu a hexánu (1:2, 1500 ml). Zahustením premývacích kvapalín pri zníženom tlaku sa získa 1,75 g (88 %) 4-(l-hydroxy1- metyletyl)-benzonitrilu vo forme číreho oleja. 1H NMR (CDC13) d 7,60 (m, 4H), 1,58 (m, 6H), GC-MS (m/e, %): 161 (M+, 2), 146 (100).
Príprava 199
2- fluór-5-hydroxybenzonitril
K roztoku 2-fluór-5-metoxybenzonitrilu (4,0 g, 26,5 mmol) v CH2C12 (100 ml) sa pri teplote O’C po kvapkách pridáva 1,0 M BBr3 (29 ml, 29 mmol), ohreje sa na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 300 ml ľadovej vody a mieša sa počas 10 minút. Potom sa naleje do 100 ml metylénchloridu a vrstvy sa rozdelia. Zmes sa premyje vodou, vysušia sa nad MgSO4 prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku pevnej látky (2,8 g). Molekulová hmotnosť 137,12, MS (m/e) 137 (M+).
Postupom podľa prípravy 199 sa pripraví zlúčenina podľa prípravy 200, ale 2-fluór-5-metoxybenzonitril sa nahradí zodpovedajúcim éterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
142
Príprava 200
3-hydroxy-N,N-dimetylbenzamid
Molekulová hmotnosť 165,21, MS (m/e), %) 165 (M+, 30), 121 (100).
Príprava 201
2-fluór-5-metoxybenzonitril
Roztok 2-chlór-l-fluór-4-metoxybenzénu (10,4 g, 65,0 mmol), CuCN (6,4 g, 71,0 mmol) a N-metylpyrolidinónu (100 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Pridá sa ďalších 2,3 g CuCN a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 40 hodín. Zmes sa naleje do 300 ml ladovej vody a mieša sa počas 10 minút. Potom sa naleje do 100 ml metylénchloridu a vrstvy sa rozdelia. Zmes sa premyje vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku pevnej látky (2,8 g). Molekulová hmotnost 137,12, MS (m/e) 137 (M+).
Príprava 202
1,4-dioxa-spirot4,5]dekán-8-karbonitril
K roztoku 1,4-dioxa-spirot4,5]dekan-8-onu (2,0 g, 12,8 mmol) a tozyImety1izokyanátu (5,0 g, 25,6 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa pri teplote O’C pridá 1,0 M tBuOK v terc.-butanole (25,6 ml) a mieša sa pri teplote O’C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa pevná
143 látka (1,45 g). Molekulová hmotnosť 167,209, MS (m/e) 168 (M++l).
Príprava 203
C-(4,5-dichlórtiofen-2-yl)-metylamín
K miešanej suspenzii 2-(4,5-dichlórtiofen-2-ylmetyl)izoindol-l,3-dionu (0,770 g, 2,47 mmol) v metanole (30 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrazínhydrát (0,395 g, 12,3 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Vytvorí sa zrazenina a zmes sa zahustí na asi 15 ml a prefiltruje sa. Filtrát sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltruj sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí rýchlou chro matografiou na silikagéli pri použití 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa olej (0,341 g). Molekulová hmotnosť 182,08, MS (m/e) 183 (M++l).
Príprava 204
2-(4,5-dichlórtiofen-2-ylmetyl)-izoindol-1,3-dion
K miešanému roztoku (4,5-dichlórtiofen-2-yl)-metanolu (0,660 g, 3,60 mmol), ftalimidu (0,636 g, 4,32 mmol) a trifenylfosf énu (1,1 g, 4,32 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá diétylazodikarboxylát (0,395 g,
12,3 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, z ktorého trifenylfosfin vykryštalizuje pri použití zmesi dietyléteru a hexánu. Matečný lúh sa zahustí, čím sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného
144 činidla, čim sa získa žltá pevná látka. Táto látka sa rozmelní v hexáne, čím sa získa biela pevná látka (0,772 g). Molekulová hmotnosť 312,18, MS (m/e) 313 (M++l).
Príprava 205 (4,5-dichlórtiofen-2-y1)-metanol
Roztok 4,5-dichlórtiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,500 g,
2,53 mmol) a tionylchloridu (1,0 ml) v metylénchloride (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa zahusti, čím sa odstráni rozpúšťadlo a zriedi sa 15 ml dioxánu a pridá sa borohydrid sodný (0,143 g, 3,8 mmol) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0C a po kvapkách sa pridajú 3 ml vody.
Zmes sa naleje do 100 ml vody. Extrahuje sa dietyléterom, premyje sa 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (0,671 g). Molekulová hmotnosť 183,06, MS (m/e) 184 (M++l).
Príprava 206
4,5-dichlórtiofén-2-karboxylová kyselina
Roztokom hydroxidu sodného (19,2 g, 48,0 mmol) vo vode (30 ml) a ladu (120 g) sa pri teplote -10’C prebubláva plynný CI2, až sa získa 14,4 g. Roztok sa ohreje na 50’C a po kvapkách sa pridáva l-(4,5-dichlórtiofen-2-yl)-etanón (8,5 g,
40,0 mmol) v dioxáne (40 ml), čím teplota vystúpi na 80 až 90°C. Táto teplota sa udržuje počas 30 minút. Zmes sa naleje do 500 ml vody. Extrahuje sa dietyléterom a vodná fáza sa spracuje pomocou NaHSO3, potom sa okyslí na pH 1 koncentrovanou HC1. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa, čím
145 sa získa biela pevná látka (5,7 g). Molekulová hmotnosť 197,04. 1H NMR (DMSO-d6) d 7,731 (IH, s).
Príprava 207
1- (4,5-dichlórtiofen-2-yl)-etanón
K roztoku l-tiofen-2-yl-etanónu (5,0 g, 40,0 mmol) v chloroformu (50 ml) sa pri teplote 20’C pridáva po častiach chlorid hlinitý (15,9 g, 119,0 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 20“C počas 10 minút a pridáva sa po kvapkách 1 M Cl2 v tetrachlórmetáne (120 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a zriedi sa metylénchloridom (300 ml) a premyje sa 1 N hydroxidom sodným a vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa za vzniku pevnej látky (8,5 g). Molekulová hmotnosť 195,07, MS (m/e) 196 (M++l).
Príprava 208
2- brómmetyl-3,5-dichlórtiofén
Roztok 3,5-dichlór-2-metyltiofénu (1,3 g, 7,8 mmol),
NBS (1,4 g, 7,8 mmol) a benzoylperoxidu (0,065 g) v tetrachlór metánu (40 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0*C, zriedi sa 40 ml hexánu a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu ako elučného činidla, čím sa získa olej (1,06 g). Molekulová hmotnosť 245,95, MS (m/e) 246 (M++l).
Príprava 209
3,5-dichlór-2-metyltiofén
K roztoku 2-metyltiofénu (7,0 g, 70,0 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridáva po kvapkách
146
SO2CI2* Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, zriedi sa hexánom (300 ml), premyje sa 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa na olej, ktorý sa čistí vákuovou destiláciou za vzniku oleja. Tento olej sa ďalej čistí chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu ako elučného činidla, čím sa získa olej (1,32 g). Molekulová hmotnosť 167,06, MS (m/e)
166 (M+-l).
Príprava 210
2- (3-karbamoylfenoxy) -N-(2-chlórbenzyl) -nikotínová kyselina
Roztok etylesteru 2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlórbenzyl) nikotínovej kyseliny (4,31 g, 16,08 mmol) v etanole (100 ml) a IN hydroxide sodnom (40,21 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa zahustí na 1/3 objemu, zriedi sa na 300 ml vodou, okyslí sa na pH 3 1 N kyselinou chlorovodíkovou a prefiltruje sa, čím sa izoluje biela pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu (3,8 g). Teplota topenia 220 až 224'C. Analýza pre C13H10N2°4 vypočítané: C 60,45, H 3,91, N 10,85, zistené: C 61,70,
H 3,61, N 10,69.
Príprava 211
3- metoxy-N,N-dimetylbenzamid
Roztokom 3-metoxybenzoylchloridu (5,0 g) v metylénchloride (50 ml) sa pri teplote O’C prebubláva plynný dimetylamín počas 5 minút. Zmes sa mieša pri teplote O’C počas 30 minút, zriedi sa 300 ml metylénchloridu, premyje sa vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja (4,8 g) Molekulová hmotnosť 179,24, MS (m/e) 179 (M+).
147
Príprava 212
Etylester 2-[3-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)-fenoxy]nikotínovej kyseliny
K roztoku etylesteru 2-(3-formylfenoxy)-nikotínovej kyseliny (2,0 g, 7,4 mmol) v 0,5 M trimetyl(trifluórmetyl)silánu (18 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote 0°C pridá tetrabutylamóniumfluorid (0,050 g). Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá 1,0 N kyselina chlorovodíková (10 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 30 minút. Zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa diétyléterom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným NaHCO3 a vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 60 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (1,97 g). Molekulová hmotnosť 341,31, MS (m/e) 341 (M+).
Príprava 213
2-fluór-4—(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzonitril
K miešanej suspenzii chloridu ceritého (4,7 g, 19,0 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote 0°C pridáva po kvapkách 3,0 M metylmagnéziumchlorid (6,0 ml, 19,0 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 45 minút a po kvapkách sa pridáva
4-acetyl-2-fluórbenzonitril (2,5 g, 15,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0eC počas 1 hodiny a po kvapkách sa pridáva 5 ml 2 N kyseliny octovej. Zmes sa naleje do 200 ml vody, okyslí sa 2 N kyselinou octovou na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (1,95 g). Molekulová hmotnosť 179,21, MS (m/e) 179 (M+).
148
Príprava 214
4-acetyl-2-fluórbenzonitril
Zmes 4-bróm-2-fluórbenzonitrilu (5,0 g, 20,0 mmol), butylvinyléteru (12,5 g, 124,0 mmol), trietylamínu (4,0 g,
40,0 mmol), dppp (0,453 g, 1,1 mmol), acetátu tália (5,8 g, 22,0 mmol) a Pd(OAc)2 (0,224 g, 1,0 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa v atmosfére dusíka zahrieva na teplotu 90°C počas 3 hodín. Pridá sa ďalších 0,453 g dpp a 0,244 g Pd(OAc)2 a zmes sa zahrieva na teplotu 90*C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 25 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 hodín. Zmes sa naleje do 300 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (2,5 g). 3H NMR (CDC13) d 2,63 (S, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).
Príprava 215
4-oxocyklohexánkarbonitril
Roztok l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilu (2,0 g,
12,8 mmol) a 2 N kyseliny chlorovodíkovej (21,0 g, 42,0 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleje, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa olej (0,800 g). Molekulová hmotnosť 123,15.
149
Príprava 216
2-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohex-l-enylmetyl]-izoindol1,3-dion
K miešanému roztoku 2-(4-hydroxymetylcyklohex-3-enyl)propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g,
44,208 mmol) a trifenylfosfénu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridáva DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskyňovo zafarbená zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. K zmesi sa pridá 150 ml vody a extrahuje sa 2 x 100 ml etylacetátu. Potom sa zmes zahustí na žltý zvyšok. Tento zvyšok sa vyberie do dietyléteru, zriedi sa hexánom, ochladí sa a prefiltruje sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa žltá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnosť 299,373, MS (m/e) 279 (M+-18).
Príprava 217
Etylester 2-(benzo(l,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínovéj kyseliny
Roztok etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (5,0 g,
27,0 mmol), uhličitanu cézneho (2,96 g, 67,5 mmol) a benzo[l,3]dioxol-5-olu (4,19 g, 29,7 mmol) v dimetylformamide (80 ml) sa zahrieva na teplotu 65°C počas 10 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky (7,0 g). Molekulová hmotnosť 287,275.
Príprava 218
2-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohex-l-enylmetyl]-izoindol1,3-dion
150
K miešanému roztoku 2-(4-hydroxymetylcyklohex-3-enyl)propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g,
44,208 mmol) a trifenylfosfénu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridáva DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskyňovo zafarbená zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. K zmesi sa pridá 150 ml vody a extrahuje sa 2 x 100 ml etylacetátu. Potom sa zahustí za vzniku žltého zvyšku. Tento zvyšok sa vyberie do diétyléteru, zriedi sa hexánom, ochladí sa a prefiltruje sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa žltá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnosť 299,373, MS (m/e) 279 (M+-18).
Príprava 219
2-(4-aminometylcyklohex-3-enyl)-propán-2-ol
Pripraví sa roztok 0,3 M metanolického hydrazínhydrátu pridaním hydrazínhydrátu (1,39 g) do 204 ml metanolu. Tento roztok sa pridá k 2-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohex-lenylmetyl]-izoindol-l,3-dionu (5,73 g, 19, 140 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa 5% kyselina chlorovodíková a počas dvoch hodín sa vytvorí zrazenina, ktorá sa prefiltruje cez Celit a premyje sa vodou. Filtrát sa naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Vodná vrstva sa zalkalizuje na pH 9 hydroxidom sodným a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO^, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý státím stuhne (0,188 g). Teplota topenia 95 až 97’C, molekulová hmotnosť 169,269.
Analogicky podlá prípravy 23 sa pripravia zlúčeniny podlá príprav 220 až 228, ale náhradou uvedeného fenolu.
151
Príprava 220
Etylester 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití 6-hydroxyindan-l-onu (Phialas et al. J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 4, 1984, 687 až 695). MS (m/e) 297 (M+).
Príprava 221
Etylester 2-(2-metylbenzotiazol-5-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití 2-metyl-5-benzotiazololu.
MS (m/e) 314 (M+).
Príprava 222
Etylester 2-(2-metylbenzotiazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití 2-metyl-6-benzotiazololu (Tardieu et al. Helv. Chim. Acta, 75, 4, 1992, 1185 až 1197). MS (m/e) 314 (M+).
Príprava 223
Etylester 2-(benzotiazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití benzotiazol-6-olu (EÍtsov et al. Gen. Chem. USSR 51, 1981, 1822 až 1831). MS (m/e) 301 (M++l, 100).
Príprava 224
Etylester 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny
152
Pripraví sa pri použití benzoxazol-6-olu (Cóle et al., Aust. J. Chem. 39, 2, 1986, 295 až 301). MS (m/e) 284 (M+).
Príprava 225
Etylester 2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití 3-acetyl-4-chlórfenolu. MS (m/e) 319 (M+).
Príprava 226
Etylester 2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa pri použití l-(3-chlór-5-hydroxyfenyl)etanónu. MS (m/e) 319 (M+).
Príprava 227
Etylester 2-(3-metylbenzo-(d)izoxazol-5-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa z 5-hydroxy-3-metylbenzo(d)izoxazolu.
MS (m/e) 299 (M++l, 100).
Príprava 228
Etylester 2-(3-metylbenzo(d)izoxazol-7-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Pripraví sa z 7-hydroxy-3-metylbenzo(d)izoxazolu.
MS (m/e) 298 (M+).
153
Príprava 229
Etylester 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotínovej kyseliny
Pripraví sa z 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-olu (Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 1992, 630 až 635). MS (m/e) 302 (M++l).
Príprava 230
3-acetyl-4-chlórfenol
Zmes 3-acetyl-4-chlóranizolu (6,3 g, 0,03 mol) (Atkinson et al., J. Med. Chem., 26, 10, 1983, 1353 až 1360) a pyridínhydrochloridu (19,4 g, 0,17 mol) sa zahrieva na teplotu 220’C počas 2 hodín. Zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou (40 ml), roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:1) sa získa 5,1 g oleja. MS (m/e) 172/170 (M+, 100).
Príprava 231
7-hydroxy-3-metyl-benz(d)izoxazol
Zmes 7-metoxy-3-metyl-benz(d)izoxazolu (2,9 g, 0,017 mmol) (Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 570, 1950, 155, 163) v ľadovej kyseline octovej (15 ml) a 48% kyseliny bromovodíkovej (15 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Zmes sa zahustí za vzniku 4,0 g pevnej látky. MS (m/e) 227/229 (M++HBr), 149 (M+).
154
Príprava 232
1-(3-chlór-5-hydroxyfenyl)-etanón
Zmes l-(3-chlór-5-metoxyfenyl)-etanónu (14,3 g, 0,08 mol) a pyridínhydrochloridu (44,8 g, 0,39 mol) sa zahrieva na teplotu 220°C počas 2 hodín. Zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou (40 ml), roztokom chloridu sodného (40 ml) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:1) sa získa 6,6 g pevnej látky. MS (m/e) 170/172 (M+).
Príprava 233
1-(3-chlór-5-metoxyfenyl)-etanón
Zmes 3-chlór-5-metoxyfenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (26,5 g, 0,091 mol), butylvinyléteru (59 ml, 0,46 mol), l,3-bis(difenyl-fosfinopropánu) (1,1 g, 0,003 mol), paládiumacetátu (0,51 g, 0,002 mol) a trietylamínu (28 ml, 0,20 mol) v dimetylformamide (90 ml) sa zahrieva na teplotu 80’C počas 4 hodín. Zmes sa naleje do vody (400 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2 x 400 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), IN hydroxidom sodným (80 ml), vodou (80 ml), roztokom chloridu sodného (80 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:9) sa získa 14,3 g pevnej látky. MS (m/e)
184/186 (M+).
Príprava 234
3-chlór-5-metoxyfenylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
155
K miešanému roztoku 3-chlór-5-metoxyfenolu (15 g, 0,09 mol), trietylamínu (31 ml, 0,23 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,1 g, 0,009 mol) v metylénchloride (200 ml) sa pri teplote -78“C pridáva po kvapkách anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (20 ml, 0,118 mol). Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti počas 2 hodín, potom sa zriedi metylénchloridom (400 ml, a premyje sa vodou (100 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:9) sa získa 26,6 g oleja. -MS (m/e) 290 (M+).
Príprava 235
5-hydroxy-3-metyl-benzo(d)izoxazol
Zmes 5-metoxy-3-metyl-benzo(d)izoxazolu (4,9 g, 0,03 mol) v 48% kyseline bromovodíkovej (20 ml) a kyseline octovej (20 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa zahustí za vzniku 6,2 g pevnej látky. MS (m/e) 149 (M+).
Príprava 236
5-metoxy-3-metyl-benzo(d)izoxazol
Zmes 1-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)-etanón-O-acetyloxímu (15,3 g, 0,069 mol) v pyridíne (50 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa naleje do vody (800 ml), okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 800 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), IN hydroxidom sodným (100 ml), vodou (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:2) sa získa 5,9 g pevnej látky. MS (m/e) 163 (M+).
156
Príprava 237
1-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)-etanón-O-acetyloxím
Zmes l-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)-etanónoxímu (13,7 g, 0,076 mol) a acetanhydridu (50 ml) sa zahrieva na teplotu 50*C počas 10 minút. Zmes sa ochladí na teplotu 0°C, prefiltruje sa a filtrát sa premyje vodou (50 ml) a vysuší sa, čím sa získa 15,5 g pevnej látky. MS (m/e) 224 (M++l), 164 (100).
Príprava 238
1- (2-hydroxy-5-metoxyfenyl)-etanónoxím
Zmes 2-hydroxy-5-metoxyacetofenónu (15,0 g, 0,09 mol), hydroxidu draselného (23,6 g, 0,36 mol) a hydroxylamínhydrochloridu (9,4 g, 0,14 mol) vo vode (300 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa naleje na ľad a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získa 13,7 g pevnej látky. MS (m/e) 182 (M++l, 100).
Analogicky podľa prípravy 45 sa pripravia zlúčeniny podľa príprav 238 až 247.
Príprava 239
2- (3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 269 (M+).
Príprava 240
2-(2-metyl-benzotiazol-5-yloxy)-nikotínová kyselina
157
MS (m/e) 287 (M++l, 100).
Príprava 241
2- (2-metyl-benzotiazol-6-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 287 (M++l, 100).
Príprava 242
2-(benzotiazol-6-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 273 (M++l).
Príprava 243
2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 256 (M+), 211 (100).
Príprava 244
2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 292/290 (M+, 100).
Príprava 245
2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 292/290 (M+, 100).
Príprava 246
2-(3-metylbenzo(d)izoxazol-5-yloxy)-nikotínová kyselina
158
MS (m/e) 270 (M++l, 100).
Príprava 247
2-(3-metylbenzo(d)izoxazol-7-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 270 (M++l, 100).
Príprava 248 .
2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotínová kyselina
MS (m/e) 274 (M++l).
Príprava 249 (S)-(-)-1-(4-aminometylfenyl)-etanol
K miešanému roztoku (S)-(-)-4-(l-hydroxyetyl)-benzonitrilu (2,2 g, 0,015 mol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote 0C pridáva po kvapkách 1,0 M roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (45 ml, 0,045 mol). Zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 30 minút, potom sa ochladí na teplotu 0°C a po kvapkách sa pridáva metanol (5 ml). Zmes sa zriedi chloroformom (300 ml) a premyje sa vodou (40 ml). Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje cez Celit a organický extrakt filtrátu sa oddelí, vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa za vzniku 2,0 g pevnej látky. aD (CDC13) -40,3°.
Príprava 250 (S)-(-)-4-(1-hydroxyetyl)-benzonitril
K miešanému roztoku 4-acetylbenzonitrilu (3,0 g, 0,021 mol) a roztoku 1,0 M (R)-2-metyl-CBS-oxazaborolidínu v toluéne
159 (1,0 ml, 0,001 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridáva po kvapkách počas 30 minút 2,0 M komplex boránu a dimetylsulfidu v tetrahydrofuráne (9,0 ml, 0,017 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, ochladí sa na 0’C, potom sa po kvapkách pridáva metanol (10 ml). Objem sa zníži na polovinu, zriedi sa dietyléterom (300 ml) a premyje sa tlmivým roztokom pH 4 (40 ml), vodou (40 ml), roztokom chloridu sodného (40 ml), vysuší sa (MgSO4) a potom sa zahustí za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánu (2:3) sa získa 2,2 g číreho oleja. aD (CDC13) -40,0°.
Príprava 251 (R)-(+)-1-(4-aminometylfenyl)-etanol
Pripraví sa analogickým spôsobom ako v príprave 247, pričom sa vychádza z (R)-(+)-4-(1-hydroxyetyl)-benzonitrilu, ktorý sa získa z 4-acetylbenzonitrilu pri použití 1,0 M (S)-2-metylCBS-oxazaborolidínu v toluéne analogicky podľa prípravy 248.
Príprava 252
Trans-2-(aminometylcyklohexyl)-propan-2-ol
Zmes benzylesteru trans-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl )-karbámove j kyseliny (8,3 g, 0,027 mol) a Pearlmanovho katalyzátoru (400 mg) v etylacetáte (100 ml) a metanole (25 ml) sa trepe v Parrovom prístroji za tlaku vodíka 275,8 kPa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa zahustí za vzniku 5,1 g bielej pevnej látky. MS (m/e) 171 (M+, 100).
160
Príprava 253
Benzylester trans-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl)-karbámovej kyseliny
Mechanicky miešaná suspenzia bezvodého chloridu ceritého (29,8 g, 0,12 mol) v tetrahydrofuráne sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 10 minút, ochladí sa na 0’C a po kvapkách sa pridáva roztok etylesteru trans-4-(benzyloxykarbonylamino-metyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny (35,8 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a potom po kvapkách roztok 3,0 M metylmagnéziumchloridu (121 ml, 0,363 mol) v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny, potom sa pridáva po kvapkách 2 N kyselina octová. Objem zmesi sa zníži na polovinu, naleje sa do vody (800 ml) a okyslí sa 2 N kyselinou octovou na pH 3 a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 800 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), vodou (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etýlacetátu a hexánov (2:3) sa získa 8,34 g pevnej látky. MS (m/e) 323 (M++NH3, 100).
Príprava 254
Etylester trans-4-(benzyloxykarbonylamino-metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku etylesteru trans-4-aminometylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (23,8 g, 0,11 mol) a trietylamínu (34 ml, 0,24 mol) v dioxáne (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimid (26,7 g, 0,11 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, naleje sa do vody (800 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 800 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 N hydroxidom sodným (100 ml), 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou
161 (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku 36,0 g pevnej látky. MS (m/e) 337 (M++NH3, 100).
Príprava 255 (R) - (-) -trans-1- (4 -aminometylcyklohexy1) -etanol
Zmes benzylesteru (R)-(-)-(trans-4-(l-hydroxyetyl)-cyklo hexylmety 1)karbámovej kyseliny (870 mg, 2,98 mmol) a Pearlmanovho katalyzátoru (100 mg) v etylacetáte (100 ml) a metanole (25 ml) sa trepe v Parrovom prístroji za tlaku 275,8 kPa vodíku pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa zahustí za vzniku 484 mg oleja. aD (CDC13) -1,6°.
Príprava 256
Benzylester (R)-(-)-(trans-4-(1-hydroxyetyl)-cyklohexylmetyl) karbámovej kyseliny
K miešanému roztoku benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmetyl)-karbámovej kyseliny (1,0 g, 3,46 mmol) a (S)-2metyl-CBS-oxazaborolidínmonohydrátu (102 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote 0’C pridáva po kvapkách 2,0 M roztok komplexu borán-dimetylsulfid (1,4 ml, 2,77 mmol) v tetrahydrofuráne počas 20 minút. Zmes sa mieša pri teplote 0’C počas 30 minút a potom sa pridá metanol (10 ml). Objem zmesi sa zníži na polovinu, naleje sa do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa pH 4 tlmivým roztokom (40 ml), vodou (40 ml), roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (1:1) sa získa 870 mg pevnej látky. aD (CDC13) -0,8’.
162
Príprava 257
Benzylester (trans-4-acetyl-cyklohexylmetyl)-karbámovej kyseliny
K miešanému roztoku benzylesteru (trans-4-(metoxymetylkarbamoyl)-cyklohexyImetyl)-karbámovej kyseliny (5,8 g, 0,017 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote O’C pridáva po kvapkách roztok 3,0 M metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (13 ml, 0,038 mol). Zmes sa mieša pri teplote O’C počas 1 hodiny a potom sa po kvapkách pridáva 2 N kyselina octová. Zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 300 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodou (80 ml), roztokom chloridu sodného (80 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja. Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (2:3) sa získa 2,0 g pevnej látky MS (m/e) 307 (M++NH3, 100).
Príprava 258
Benzylester (trans-4-(metoxymetylkarbamoyl)-cyklohexyImetyl)karbámovej kyseliny
K miešanému roztoku trans-4-(benzyloxykarbonylaminometyl) cyklohexánkarboxylovej kyseliny (16,7 g, 0,057 mol), N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu (6,2 g, 0,063 mol), trietylamínu (9 ml, 0,063 mol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (8,5 g, 0,063 mol) v dimetylformamide (200 ml) sa pri teplote miestnosti pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (13,1 g, 0,068 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín, naleje sa do vody (800 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 800 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 1 N hydroxidom sodným (80 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodou (80 ml), roztokom chloridu sodného (80 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za vzniku oleja.
163
Rýchlou chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou etylacetátu a hexánov (3:2) sa získa 5,8 g oleje. MS (m/e) 352 (M++NH3, 100).
Príprava 259
Trans-4-(benzyloxykarbonylamino-metyl)-cyklohexánkarboxylová kyselina
K miešanému roztoku trans-4-(aminometyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (10,0 g, 0,063 mol) a uhličitanu draselného (30,5 g, 0,22 mol) v dioxáne (200 ml) a vody (200 ml) sa pri teplote miestnosti pridá benzylchlórformiát (11 ml, 0,08 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, naleje sa do vody (800 ml) a premyje sa dietyléterom (800 ml). Vodný extrakt sa okyslí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získa 16,7 g bielej pevnej látky. MS (m/e) 309 (M++NH3, 100).
Hmotnostné spektrá boli stanovené pomocou GC-MS, AMPI,
APCI alebo termosprejovou metódou. 1H NMR sa merí na 400 MHz zariadení.
Príklad 1
2-(4-fluórfenoxy)-N-tiofén-2-ylmetyl-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,137 g, 1,35 mmol) v bezvodom metylénchloride (15 ml) sa pri teplote -10’C pridá izobutylchlórformiát (0,164 g, 1,35 mmol). Po 30 minútach sa pri teplote -10’C pridá 2-aminometyltiofén (0,152 g, 1,35 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N hydroxidom sodným a vodou, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku číreho oleja,
164 ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,326 g). Teplota topenia 89 až 9ľC, MS (m/e) 329 (M++l).
Postupom podľa príkladu 1 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 2 až 9, ale 2-aminometyltiofén sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 2
2-(4-f luórf enoxy) -N-f uran-2-ylmetyl-nikotínamid
Teplota topenia 71 až 73’C. Analýza pre C17H13N2O3F vypočítané: C 65,38, H 4,20, N 6,97, zistené: C 65,53, H 4,34, N
9,31.
Príklad 3 (R) - (-) -2- (4-f luórf enoxy) -N- [ 1- (4-metoxyfenyl) -etyl ] -nikotínamid
Teplota topenia 101 až 103’C. Analýza pre C21H19N203F vypočítané: C 68,84, H 5,23, N 7,65, zistené: C 68,46, H 5,20,
N 7,62.
Príklad 4 (S) - (+) -2- (4-f luórf enoxy) -N- [ 1- (4-metoxyfenyl) -etyl ] -nikotínamid
Teplota topenia 97 až 99’C. Analýza pre c2iHi9N2°3F vypočítané: C 68,84, H 5,23, N 7,65, zistené: C 68,84, H 5,17, N 7,71.
aD = +54,2’ (c = 0,2, chloroform).
165
Príklad 5
N-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 115 až 118’C. Analýza pre C19H13N2O2F2C1 vypočítané: C 60,89, H 3,50, N 7,47, zistené: c 60,63,
H 3,45, N 7,38.
Príklad 6 (S)-(-)-2-(4-fluórfenoxy)-N-(1-tiofen-2-yletyl)-nikotínamid
Teplota topenia 59 až 61’C. Analýza pre ci8Hi5N2S02F vypočítané: C 63,14, H 4,42, N 8,18, zistené: C 63,21, H 4,34,
N 8,16.
aD = -26,5” (c = 0,3, chloroform).
Príklad 7 (R)-(+)-2-(4-fluórfenoxy)-N-(1-tiofen-2-yletyl)-nikotínamid
Teplota topenia 60 až 62”C. Analýza pre C18H15N2SO2F vypočítané: C 63,14, H 4,42, N 8,18, zistené: C 62,75, H 4,27,
N 8,06.
aD = -26,2’ (c = 0,4, chloroform).
Príklad 8
N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 87 až 89’C. Analýza pre C18H14N2SO2C1F vypočítané: C 57,37, H 3,74, N 7,43, zistené: C 57,51, H 3,68,
N 7,48.
166
Príklad 9
N-(2-chlórbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 118 až 120’C. Analýza pre CigH14N2O2ClF vypočítané: C 63,96, H 3,95, N 7,85, zistené: C 63,54, H 3,96,
N 7,72.
Príklad 10
N-(2-chlórbenzyl)-2-(2,4-difluórfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(2,4-difluórfenoxy)-nikotínovéj ky seliny (0,300 g, 1,19 mmol) a NMM (0,133 g, 1,31 mmol) v bezvodom metylénchloride (15 ml) sa pri teplote -10eC pridá izobutylchlórformiát (0,202 g, 1,31 mmol). Po 20 minútach pri teplote -10’C sa pridá 2-chlórbenzylamín (0,202 g, 1,43 mmol) a zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku číreho oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silika géli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne sa získa pevná látka Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,295 g). Teplota topenia 122 až 124’C. Analýza pre C19H13N2°2F2C1 vypočítané: C 60,89, H 3,50, N 7,47, zistené:
C 60,77, H 3,44, N 7,38.
Príklad 11
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-fluórfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,144 g, 1,41 mmol) v bezvodom metylénchloride (15 ml) sa pri teplote -10’C pridá izobutylchlórformiát (0,193 g, 1,41 mmol). Po 20 minútach pri
167 teplote -10°C sa pridá 2-chlórbenzylamín (0,219 g, 1,5 mmol) a zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú l N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne sa získa pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,328 g). Teplota topenia 115 až 117’C. Analýza pre C19H14N2O2C1F vypočítané: C 63,96, H 3,95, N 7,85, zistené: C 64,04, H 3,92, N 7,85.
Príklad 12
N-(2-chlórbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol), o-chlórbenzylamínu (0,216 g, 1,53 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,207 g, 1,53 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá 3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,67 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml etylacetátu, premyje sa 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,275 g). Teplota topenia 123 až 125’C. Analýza pre C18H14N3O2C1 vypočítané: C 63,63,
H 4,15, N 12,37, zistené: C 63,19, H 3,85, N 11,67.
Postupom podľa príkladu 12 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 13 až 44, ale o-chlórbenzylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
168
Príklad 13
N- (4-metylbenzyl )-2-( pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Teplota topenia 91 až 93’C. Analýza pre C19H17N3O2 vypočítané: C 71,46, H 5,37, N 13,16, zistené: C 71,51, H 5,40, N 13,26.
Príklad 14
N- [ 1- (5-chlórtiofen-2-yl) -etyl ] -2- (pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Teplota topenia 74 až 76’C. Analýza pre C17H14N3SO2C1 vypočítané: C 56,75, H 3,92, N 11,68, zistené: C 56,54, H 4,06,
N 11,80.
Príklad 15
N-furan-2-ylmetyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 84 až 86’C. Analýza pre C16H13N3O3 vypočítané: C 65,08, H 4,44, N 14,23, zistené: C 65,04, H 4,50, N 14,55.
Príklad 16
N- (5-chlórtiof en-2-ylmetyl )-2-( pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Teplota topenia 110 až 112’C. Analýza pre C16H12N3SO2C1 vypočítané: C 55,57, H 3,50, N 12,15, zistené: C 55,23, H 3,57,
N 12,45.
Príklad 17
N- [ 1- (5-metyltiof en-2-yl) -etyl ] -2- (pyridin-3-yloxy) -nikotín amid
169
Teplota topenia 162 až 164’C, MS (m/e) 340 (M++l).
Príklad 18
N-(5-metyltiofen-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 111 až 113’C. Analýza pre C17H15N3SO2 vypočítané: C 62,75, H 4,65, N 12,91, zistené: C 62,77, H 4,67,
N 12,50.
Príklad 19
N-(5-metylfuran-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 65 až 67’C. Analýza pre ci7Hi5N3°3 vypočítané C 66,01, H 4,89, N 13,58, zistené: C 65,77, H 4,90, N 13,28.
Príklad 20
N-(3-metyltiofen-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 89 až 91’C. Analýza pre C17H15N3SO2 vypočítané: C 62,75, H 4,65, N 12,91, zistené: C 62,71, H 4,64,
N 12,80.
Príklad 21
N-(4-chlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 118 až 120’C. Analýza pre C18H12N3SO2C1 vypočítané: C 55,57, H 3,50, N 12,15, zistené: C 55,50, H 3,89,
N 11,37.
Príklad 22
N-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
170
Teplota topenia 93 až 95’C. Analýza pre C2oH15N3so2 vypočítané: C 66,47, H 4,18, N 11,63, zistené: C 66,00, H 4,19,
N 11,66.
Príklad 23
N-(5-chlórfurán-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 80 až 82*C. Analýza pre ci6Hi2N3°3Cl vypočí tané: C 58,28, H 3,67, N 12,74, zistené: C 58,52, H 3,73,
N 12,80.
Príklad 24
2-(pyridin-3-yloxy)-N-tiazol-2-ylmetyl-nikotínamid
Teplota topenia 94 až 96’C, MS (m/e) 313 (M++l).
Príklad 25
2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 98 až 100’C. Analýza pre c20H16N3°3F3 VYP°“ čítané: C 59,55, H 4,00, N 10,42, zistené: C 59,74, H 3,92, N 10,53.
Príklad 26
N-(2-fluórbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 90 až 92’C. Analýza pre ci8Hi4N3°2F VYP°” čítané: C 66,87, H 4,36, N 13,00, zistené: C 67,08, H 4,23, N 13,07.
171
Príklad 27
N- (4-difluórmetoxybenzyl )-2-( pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 91 až 93C. Analýza pre cigHi5N303F2 vypočítané: C 61,46, H 4,07, N 11,32, zistené: C 61,47, H 3,84, N 11,24.
Príklad 28
N- (4-fluórbenzyl) -2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 129 až 131C. Analýza pre C18H14N3O2F vypočítané: C 66,87, H 4,36, N 13,00, zistené: C 66,63, H 4,42, N 13,04.
Príklad 29
N- (4-metoxybenzyl )-2-( pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Teplota 62 až 64eC. Analýza pre C19H17N3O3 vypočítané: C 68,05, H 5,11, N 12,53, zistené: C 68,20, H 4,96, N 12,58.
Príklad 30
2- (pyr idin-3-yloxy) -N- (5-trifluórmetyltiofen-2-ylmetyl) nikotínamid
Teplota topenia 122 až 124eC. Analýza pre C17H12 N3°2SF3 vy“ počítané: C 53,82, H 3,19, N 11,08, zistené: C 54,44, H 3,22, N 11,10.
Príklad 31
N- (2-chlórbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
172
Teplota topenia 174 až 176’C. Analýza pre C18H14N3O2C1.HC1 vypočítané: C 57,46, H 4,02, N 11,17, zistené: c 57,16, H
4,11, N 11,09.
Príklad 32
N-(5-fluórtiofen-2-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 99 až 101’C. Analýza pre ci6Hi2N3°2SF vypočítané: C 58,35, H 3,67, N 12,76, zistené: C 58,35, H 3,55,
N 12,71.
Príklad 33
N-(2—oxo—2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy )nikotínamid
Teplota topenia 109 až 111’C. Analýza pre C20H16N4O3 vypočítané: C 66,66, H 4,47, N 15,55, zistené: C 65,92, H 4,56,
N 14,84.
Príklad 34
N-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
Teplota topenia 42 až 44’C. Analýza pre C26H31N3°3 vypočítané: C 72,03, H 7,21, N 9,69, zistené: C 71,19, H 7,22, N 9,79.
Príklad 35
N-15-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2-(pyridin3-yloxy)-nikotínamid
173
Teplota topenia 110 až 112°C. Analýza pre CigHigN3SO3 vypočítané: C 61,77, H 5,18, N 11/37, zistené: C 61,63, H 5,40,
N 10,60.
Príklad 36
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (pyridin-3-yl-oxy) nikotínamid
Teplota topenia 79 až 81“C. Analýza pre c2iH21N3°3 vYP°čítané: C 69,41, H 5,82, N 11,56, zistené: C 69,19, H 5,85, N 11,58.
Príklad 37
Metylester 4-( {[ 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}-metyl)-benzoovej kyseliny
Teplota topenia 125 až 127eC. Analýza pre C20H17N3°4 VYP°“ čítané: C 66,11, H 4,72, N 11,56, zistené: C 65,83, H 4,52,
N 11,39.
Príklad 38
N- [ 3-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyletyl ] -benzyl ]-2-pyridin-3yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 139 až 141’C. Analýza pre c2iH20N3°3cl vypočítané: C 63,40, H 5,07, N 10,56, zistené: C 63,24, H 4,85,
N 10,21.
Príklad 39
N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (pyridín-3yloxy)-nikotínamid
174
MS (m/e) 400/398 (M++l), XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,54 (s, 6H), 4,73 (d, 2H), 7,16-7,56 (m, 6H), 8,16 (d, IH), 8,34 (m, IH), 8,49 (dd, 2H), 8,61 (d, IH).
Príklad 40
2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluór-l-hydroxyetyl)-benzyl]-nikotiamid
MS (m/e) 404 (M++l), 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 4,70 (dd, 2H), 4,98 (dd, IH), 7,16-7,56 (m, 7H), 8,00 (m, IH), 8,18 (dd,
IH), 8,28 (d, IH), 8,43 (m, IH), 8,60 (dd, IH).
Príklad 41
N-(4-hydroxy-chroman-7-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 134 až 136’C. Analýza pre C2iHigN3O4 vypočítané: C 66,83, H 5,07, N 11,13, zistené: C 66,50, H 4,90,
N 11,60.
Príklad 42
N-[4-(l-hydroxycyklobutyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
Teplota topenia 116 až 118’C. Analýza pre C22H2iN3°3 VYP°“ čítané: C 70,83, H 5,64, N 11,19, zistené: C 70,41, H 5,67, N 10,97.
Príklad 43
N-[4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy) nikotínamid
175
MS (m/e) 360/344 (M++l), 1H NMR (400 MHz, CDClg) d 4,69 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,15-7,53 (m, 8H), 7,99 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H) , 8,63 (dd, 1H).
Príklad 44
N-[3-chlór-5-(l-hydroxy-l-metyletyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 74 až 76’C. Analýza pre ClgH18N3O3SCl vypočítané: C 56,50, H 4,49, N 10,40, zistené: C 56,79, H 4,68, N 9,64.
Príklad 45
2-(pyridin-3-yloxy)-N-(1-tiofen-2-yletyl)-nikotínamid
K miešanej suspenzii 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol) a NMM (0,155 g, 1,53 mmol) v bezvodom metylénchloride (15 ml) sa pri teplote -10’C pridá izobutylchlórformiát (0,208 g, 1,53 mmol). Po 20 minútach pri teplote -10’C sa pridá l-tiofén-2-yletylamín (0,195 g, 1,53 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml etylacetátu, premyje sa 1 N hydroxidom sodným a vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleje, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride sa získa pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,191 g). Teplota topenia 90 až 92’C. Analýza pre C17H15N3O2S vypočítané: C 62,75, H 4,65, N 12,91, zistené: C 62,51, H 4,69, N 13,10.
Postupom podlá príkladu 45 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 46 až 47, ale l-tiofen-2-yletylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
176
Príklad 46 (S) - (+) -2- (pyridin-3-yloxy) -N- (1-tiofen-2-yletyl) -nikotínamid
Teplota topenia 196 až 198’C. Analýza pre C17H15N3°2S.HCI vypočítané: C 56,43, H 4,46, N 11,61, zistené: C 59,48,
H 5,49, N 10,04. aD = +28,3’ (c = 0,2, metanol).
Príklad 47 (R) - (-) -2- (pyridin-3-yloxy) -N- (1-tiof en-2-yletyl) -nikotínamid
Teplota topenia 197 až 199’C. Analýza pre C17H15N3°2S,HC·1· vypočítané: C 56,43, H 4,46, N 11,61, zistené: C 57,55,
H 5,12, N 10,62. aD = +17,9’ (c = 0,1, metanol).
Príklad 48
2- (5-chlórpyridín-3-yloxy) -N- (4-metylbenzyl) -nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,180 g, 0,78 mmol), 4-metylbenzylamínu (0,104 g, 0,86 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,86 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridá l-(3(dimetylamino) -propyl) -3-etylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,165 g, 0,86 mmol) a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú svetle ružové kryštály (0,211 g). Teplota topenia 119 až 121’C. Analýza pre CigH16N3O2Cl vypočítané: C 64,50, H 4,56, N 11,88, zistené: C 64,44, H 4,47,
N 11,94.
177
Postupom podlá príkladu 48 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 49 až 60, ale 4-metylbenzylamín sa nahradí zodpove dajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi l a 24 hodinami
Príklad 49
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)etyl]nikotínamid
Teplota topenia 110 až 112C. Analýza pre C17H14N3O2SC12 vypočítané: C 51,66, H 3,57, N 10,63, zistené: C 51,49, H 3,51 N 10,41.
Príklad 50
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-metyltiofen-2-yl)-etyl]nikotínamid
Teplota topenia 75 až 77’C. Analýza pre C18H16N3O2SC1 vypočítané: C 57,83, H 4,31, N 11,24, zistené: C 57,88, H 4,42, N 11,42.
Príklad 51
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-(5-chlórtiofen-2-ylmety1)nikotínamid
Teplota topenia 125 až 127’C. Analýza pre c16h11n3°2sc12 vypočítané: C 50,54, H 2,92, N 11,05, zistené: C 50,42, H 2,99, N 11,07.
Príklad 52
2- (5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-(5-metyltiofen-2-ylmetyl)nikotínamid
178
Teplota topenia 81 až 83 °C. Analýza pre C17H14N3O2SC1 vypočítané: C 56,75, H 3,92, N 11,68, zistené: C 56,94, H 4,07,
N 11,19.
Príklad 53
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-(5-metylfurán-2-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 103 až 105“C. Analýza pre C17H14N3O3C1 vypočítané: C 59,40, H 4,10, N 12,22, zistené: C 59,50, H 4,15,
N 12,08.
Príklad 54
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-(3-metyltiofen-2-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 115 až 117’C. Analýza pre C17H14N3SO2C1 vypočítané: C 56,75, H 3,92, N 11,68, zistené: C 56,75, H 4,02, N 11,37.
Príklad 55
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-(4-chlórtiofen-2-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 94 až 96’C, MS (m/e) 380/382 (M++l).
Príklad 56
N-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl-2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)nikotínamid
179
Teplota topenia 160 až 162’C. Analýza pre C20H14N3S02C^· vypočítané: C 60,68, H 3,56, N 10,61, zistené: C 60,90, H 3,67,
N 10,49.
Príklad 57
N- (5-chlórf urán-2-y Imety 1) -2- (5-chlórpyridin-3-yloxy) nikotínamid
Teplota topenia 111 až 113’C. Analýza pre C16H11N3O3C12 vypočítané: C 52,77, H 3,04, N 11,54, zistené: C 53,04, H 3,16,
N 11,21.
Príklad 58
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-cyklohexylmetyl-nikotínamid
Teplota topenia 95 až 97’C. Analýza pre ci8H20N3°2cl vypočítané: C 62,52, H 5,83, N 12,15, zistené: C 62,51, H 5,80,
N 12,10.
Príklad 59
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl]-nikotínamid
Teplota topenia 78 až 80’C. Analýza pre c2iH20N3°3cl vypočítané: C 63,40, H 5,07, N 10,65, zistené: C 63,24, H 5,00,
N 10,33.
Príklad 60
N- [ 3-chlór-5- (1-hydroxy-l-metyletyl) -tiof en-2-ylmetyl ]-2(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínamid
180
Teplota topenia 72 až 74'C. Analýza pre CigH17N3O3SCl2 vypočítané: C 52,66, H 3,91, N 9,59, zistené: C 50,27, H 4,10,
N 9,01.
Príklad 61
N- (5-chlórtiofen-2-ylmetyl) -2- (4-f luórf enoxy) -nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g, 1,02 mmol), C-(5-chlórtiofen-2-yl)-metylamínu (0,151 g, 1,02 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,138 g, 1,02 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá l-(3dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,212 g,
1,11 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,216 g). Teplota topenia 91 až 93'C. Analýza pre C17H12N2O2SFC1 vypočítané: C 56,28, H 3,33, N 7,72, zistené: C 56,34, H 3,36, N 7,41.
Postupom podía príkladu 61 sa pripravia zlúčeniny podía príkladov 62 až 91, ale C-(5-chlórtiofen-2-yl)-metylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 62
N- (4-chlórtiofen-2-ylmetyl ,-2-( 4-f luórf enoxy, -nikotínamid
Teplota topenia 99 až 101C. Analýza pre C17H12N2SO2FC1 vypočítané: C 56,28, H 3,33, N 7,72, zistené: C 56,40, H 3,38, N
7,60.
181
Príklad 63
N-(5-chlórfuran-2-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 116 až 118°C. Analýza pre C17H12 N2°3FC1 VYP° čítané: C 58,89, H 3,49, N 8,08, zistené: C 59,07, H 3,53, N
7,97.
Príklad 64
N-(2,3-difluórbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 71 až 73’C. Analýza pre C15H13N2O2F3 vypočítané: C 63,69, H 3,66, N 7,82, zistené: C 63,60, H 3,64,
N 7,70.
Príklad 65
N-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 109 až 111C. Analýza pre C21H15N2O2SF vypočítané: C 66,65, H 4,00, N 7,40, zistené: C 66,52, H 4,02, N 7,24.
Príklad 66
N-(3,5-difluórbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 116 až 118eC. Analýza pre C15H13N2O2F3 vypočítané: C 63,69, H 3,66, N 7,82, zistené: C 65,57, H 4,24, N 7,73.
Príklad 67
2-(4-fluórfenoxy)-N-(2,4,6-trifluórbenzyl)-nikotínamid
182
Teplota topenia 128 až 130’C. Analýza pre ci9Hi2N2°2F4 VYP°“ čítané: C 60,64, H 3,21, N 7,44, zistené: C 60,83, H 3,15, N
7,25.
Príklad 68
N-(3,4-dichlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 132 až 134’C. Analýza pre C17H11N2SO2C12F vypočítané: C 51,40, H 2,79, N 7,05, zistené: C 51,36, H 2,86, N 7,05.
Príklad 69
N- (3-chlórtiofen-2-ylmetyl )-2-( 4-f luórf enoxy) -nikotínamid
Teplota topenia 134 až 136’C. Analýza pre C17H12N2SO2C1F vypočítané: C 56,28, H 3,33, N 7,72, zistené: C 56,17, H
3,30, N 7,70.
Príklad 70
N-(2-chlórbenzyl)-2-(4-fluórbenzyloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 64 až 66’C. Analýza pre C20H16N2O2ClF vypočítané: C 64,78, H 4,35, N 7,55, zistené: C 64,88, H 4,36, N
7,48.
Príklad 71
2—(4-fluórfenoxy)-N-(lH-indol-5-ylmetyl)-nikotínamid
Teplota topenia 128 až 130’C. Analýza pre c2iHi6N3°2F VYP° čítané: C 69,80, H 4,46, N 11,63, zistené: C 69,46, H 4,29,
N 11,55.
183
Príklad 72
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 155 až 157'C. Analýza pre C19H14N3O4F. NMR (400 MHz, CDC13) d 4,80 (d, J=6,02 Hz, 2H), 7,21 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 8,20 (m, 3H), 8,35 (široký s, 1H), 8,65 (m, 1H).
Príklad 73
2-(4-fluórfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 180 až 182’C. Analýza pre C21H16N3O3F vypočítané: C 66,84, H 4,27, N 11,13, zistené: C 66,31, H 4,31, N 10,76.
Príklad 74
2-(4-fluórfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)nikotínamid
Teplota topenia 289 až 291’C. Analýza pre ci9Hi2N3°4F vypočítané: C 62,47, H 3,31, N 11,50, zistené: C 61,83, H 3,08, N 11,56.
Príklad 75
Etylester 5-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]-amino}metyl)-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny
Teplota topenia 185 až 187’C. Analýza pre C24H20N3O4F vypočítané: C 66,51, H 4,65, N 9,98, zistené: C 66,61, H 4,66,
N 9,55.
184
Príklad 76
N-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxybenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid
Teplota topenia 45 až 47’C. Analýza pre c27H3iN2°3F vypočítané: C 71,98, H 6,93, N 6,22, zistené: C 72,05, H 7,08,
N 6,28.
Príklad 77
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 106 až 108°C. Analýza pre C22H21N2°3F vypočítané: C 69,46, H 5,56, N 7,36, zistené: C 69,39, H 5,48,
N 7,16.
Príklad 78
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-hydroxy-3,5-dimetylbenzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 142 až 144’C. Analýza pre c2iHi9N2°3F VYPO_ čítané: C 68,84, H 5,23, N 7,65, zistené: C 68,42, H 5,23,
N 7,61.
Príklad 79
2-(4-fluórfenoxy)-N-[5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-furán-2-y1metyl]-nikotínamid
Teplota topenia 88 až 90’C. Analýza pre c20H19N2°4F vypočítané: C 64,86, H 5,17, N 7,56, zistené: C 64,50, H 4,99, N
7,69.
185
Príklad 80
N-[5-(1-etyl-l-hydroxypropyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 95 až 97C. Analýza pre C22H23N2O3SF vypočítané: C 63,75, H 5,59, N 6,76, Zistené: C 63,42, H 5,27,
N 7,07.
Príklad 81
N-[4-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofen-2-yl-metyl] -2(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 115 až 117°C. Analýza pre c20H18N2°3sclF vypočítané: C 57,08, H 4,31, N 6,66, zistené: C 57,03, H 4,10, N 6,75.
Príklad 82
N-[1-(4-bromfenyl)-etyl]-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 120 až 122°C. NMR (CDC13) d 1,60 (3H, d, J=6,85 Hz), 5,25 (1H, m), 7,1-7,5 (9H, m), 8,10 (1H, široký s), 8,20 (1H, m), 8,60 (1H, m).
Príklad 83
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-metoxy-l-metyletyl)-benzyl]-nikotínamid
Analýza pre C23H23N2O3F, MS (m/e) 395 (M++l), ^H NMR (CDC13) d 1,50 (6H, s), 3,05 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,17,4 (9H, m), 8,2 (9H, m) 8,65 (1H, m).
186
Príklad 84
N-[3-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofen-2-ylmetyl]2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 85 až 87°C. Analýza pre c20H18N2°3sclF vypo čítané: C 57,08, H 4,31, N 6,66, zistené: C 57,30, H 4,36, 6,46.
Príklad 85
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 95 až 97’C. Analýza pre C23H21N2O3F vypočítané: C 70,40, H 5,39, N 7,14, zistené: C 70,28, H 5,45,
N 7,03.
Príklad 86
N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 102 až 104’C. Analýza pre C22H2qN2O3FC1 vypočítané: C 63,69, H 4,86, N 6,75, zistené: C 63,69, H 4,99, N 6,72.
Príklad 87
N-(4-azetidin-l-ylbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 128 až 129’C. Analýza pre c22H20N3°2F vypočítané: C 70,01, H 5,34, N 11,13, zistené: C 69,64, H 5,27, N 11,13.
187
Príklad 88
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 157 až 159’C, XH NMR (CDC13) d 2,08 (1H, d, J=7 Hz), 3,62-3,65 (2H, m), 4,09-4,16 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5 Hz), 4,70-4,75 (1H, m), 6,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,07-7,24 (7H, m), 8,03 (1H, široký s), 8,16-8,18 (1H, m), 8,61-8,64 (1H, m), MS (m/e) 394 (M++l).
Príklad 89
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-pyrolidin-l-ylbenzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 127 až 128C, 1H NMR (CDC13) d 1,93-2,03 (4H, m), 3,21-3,30 (4H, m), 4,59 (2H, d, J=5 Hz), 6,43-6,60 (2H, m), 7,06-7,24 (7H, m), 8,00 (1H, široký s), 8,16-8,18 (1H, m),
8,62-8,64 (1H, m), MS (m/e) 392 M++l).
Príklad 90
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-piperidin-l-ylbenzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 118 až 119°C. ΧΗ NMR (CDC13) d 1,51-1,74 (6H, m), 3,09-3,15 (4H, m), 4,61 (2H, d J=5 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 7,05-7,24 (7H, m), 8,04 (1H, Široký s), 8,17-8,18 (1H, m),
8,62-8,64 (1H, m), MS (m/e) 406 (M++l).
Príklad 91
2- (4-fluórfenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylbenzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 163 až 165°C. Analýza pre C23H22N3O3F vypočítané: C 67,80, H 5,44, N 10,31, zistené: C 67,42, H 5,38,
N 10,37.
188
Príklad 92
2—(4-fluórfenoxy)-N-[4-(4-oxo-piperidin-l-yl)-benzyl]nikotínamid
Surový produkt sa dalej spracováva vo vriacej zmesi 2:5 vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofuránu počas 2 dní, čím prebehne hydrolýza ketalu, spracovanie sa vykonáva rozdelením zmesi medzi EtOAc a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, vysušením organickej vrstvy (MgSO4) a odparením. Teplota topenia 138 až 139’C. Analýza pre C24H22N3°3F vYP°čítané: C 68,72, H 5,29, N 10,02, zistené:
C 68,60, H 5,22, N 10,01.
Príklad 93
2-(4-fluórfenoxy)-N-{4-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)-metylamino]-benzyl}-nikotínamid
NMR (DMSO-d6) d 1,04 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,32 (2H, s) 4,01 (2H, d, J=6 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,06-7,25 (7H, m), 8,07-8,16 (2H, m), 8,85 (1H, t J=6 Hz), MS (m/e) 424 (M++l).
Príklad 94
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(2-metyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 78 až 80eC, MS (m/e) 408 (M+).
Príklad 95
N-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid
189
Teplota topenia 88 až 90eC, MS (m/e) 487 (M++l).
Príklad 96
N-(4,5-dichlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 127 až 129°C. Analýza pre c17h11n2°2fsc12 vypočítané: C 51,40, H 2,79, N 7,05, zistené: C 51,65,
H 3,01, N 6,93.
Príklad 97
N-(3,5-dichlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 132 až 134’C, MS (m/e) 397 (M+).
Príklad 98
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-cyklopropylmetyl-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g, 0,88 mmol), aminometylcyklopropánhydrochloridu (0,094 g, 0,88 mmol), trietylamínu (0,089 g,
0,88 mmol) a 1-hydroxybenzotrazol-hydrátu (0,119 g, 0,88 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino) propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,164 g, 0,96 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a odparí sa za vzniku oleje, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2,5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,163 g). Teplota topenia 105 až
190
107’C. Analýza pre C15H14N3O2C1 vypočítané: C 59,31, H 4,65, N 13,83, zistené: C 59,41, H 4,68, N 13,44.
Príklad 99
2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-fluórfenyl)-propán-2-olu analogicky podľa postupu použitého v príklade 318. Teplota topenia 157 až 159°C, MS (m/e) 422 (M++l).
Príklad 100
Benzylester 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Do 15 ml banky sa vloží 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínová kyselina (0,056 g, 0,22 mmol), benzylalkohol (0,052 g, 0,44 mmol), 4-DMAP (3 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,048 g, 0,25 mmol), diétyléter (4 ml) a pyridín (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a čistí sa chromatograficky na kolóne silikagélu elúciou zmesou 9:1 etylacetát/hexán, čím sa získa 0,060 g zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bezfarbého oleja. Analýza pre CjgHj^ClNjO^,
M.S. m/z [M+] 341, XH NMR (CD3OD) d 4,58 (s, 2H), 7,45 (m,
7H), 7,71 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,38 (m, 2H).
Postupom podľa príkladu 100 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 101 až 102, ale benzylalkohol sa nahradí zodpovedajúcim alkoholom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 6 hodinami.
191
Príklad 101
4-fluórbenzylester 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Analýza pre C18H12N2O3C1F, M.S. m/z [M+] 359, 1H NMR (CD-jOD) d 4,56 (s, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,37 (m, 3H).
Príklad 102
3,5-difluórbenzylester 2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny
Analýza pre C18H11N2O3C1F2, M.S. m/z [M+] 377, 1H NMR (CD3OD) d 4,59 (s, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,35 (m, 2H).
Príklad 103
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotínamid
K roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-metoxybenzyl)-nikotínamidu (0,200 g, 0,568 mmol) v bezvodom metylénchloride sa pri teplote -78’C počas 2 minút pridá roztok 1 M bromidu boritého (1,7 ml, 1,7 mmol) v metylénchloride. Vzniknutá suspenzia sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc. Pridá sa voda (5 ml) a reakčná zmes sa zriedi etylacetátom. Organická fáza sa prefiltruje, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli elúciou 60 % etylacetátu v hexáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,058 g). Teplota topenia 185 až 187’C. Analýza pre ClgH15N2O3F vypočítané:
C 67,45, H 4,47, N 8,28, zistené: C 67,24, H 4,45, N 8,28.
192
Postupom podlá príkladu 103 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 104, ale 2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-metoxybenzyl)-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim éterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 104
N-(4-hydroxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 156 až 158°C. Analýza pre Ci8Hi5N3°3 vypočítané: C 67,28, H 4,70, N 13,08, zistené: C 66,86, H 4,57,
N 12,89.
Príklad 105
2-(3-nitrofenoxy)-N-[4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzyl]nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-nitrofenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g, 0,77 mmol), 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzylamínu (0,173 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,125 g, 0,92 mmol) v bezvodom dimetylformamide (4 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimidchlorid-hydro chlorid (0,192 g, 1,00 mmol) a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného a zahustia sa, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 35 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,340 g). Teplota topenia 90 až 92’C. Analýza pre c2iHi6N3°5F3 vypočítané: C 56,38,
H 3,60, N 9,39, Zistené: C 56,35, H 3,60, N 9,47.
Postupom podlá príkladu 105 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 106 až 109, ale 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-benzylamín
193 sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi a 24 hodinami.
Príklad 106
2-(3-nitrofenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 190 až 192’C. Analýza pre c2iHi6N4°5 VYP°” čítané: C 62,17, H 3,99, N 13,85, zistené: C 62,24, H 4,12, N 13,73.
Príklad 107
N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl]-benzyl]-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid
Teplota topenia 43 až 45’C. Analýza pre C22H21N3°5 vYP°čítané: C 64,86, H 5,20, N 10,31, zistené: C 64,14, H 5,19, N 10,23.
Príklad 108
N-(4-hydroxy-3,5-dimetylbenzyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 128 až 130’C. Analýza pre C21H19N3O5 vypočítané: C 64,12, H 4,87, N 10,68, zistené: C 63,86, H 4,71,
N 10,90.
Príklad 109
N-(5-chlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 115 až 117’C. Analýza pre C17H12N3O4SC1 vypočítané: C 52,44, H 3,11, N 10,80, zistené: C 52,35, H 3,06,
N 10,78.
194
Príklad 110
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-kyánfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,085 g, 0,35 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,055 g, 0,38 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,057 g, 0,42 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,046 g, 0,87 mmol) a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,067 g). Teplota topenia 135 až 137’C. Analýza pre c20H14N3°2C'L vypočítané: C 66,03, H 3,88, N 11,55, zistené: C 65,40, H 3,89,
N 11,50.
Postupom podlá príkladu 110 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 111 až 117, ale 2-chlórbenzylamín sa nahradí zodpovedajúcim aminom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 111
N-(5-chlórtiofen-2-ylmetyl)-2-(3-kyánfenoxy)nikotínamid
Teplota topenia 145 až 147’C. Analýza pre ci8Hi2N3°2c^s vypočítané: C 58,46, H 3,27, N 11,36, zistené: C 58,43, H 3,06,
N 11,30.
Príklad 112
2-(3-kyánfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)nikotínamid
195
Teplota topenia 197 až 199°C. Analýza pre ^22Η16Ν4°3 vypočítané: C 68,74, H 4,20, N 14,58, zistené: C 67,71, H 4,09, N 14,50.
Príklad 113
2-(3-kyánfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 97 až 99°C. Analýza pre C23H21N3°3 vypočítané: C 70,30, H 5,46, N 10,65, zistené: C 70,43, H 5,39, N 10,75.
Príklad 114
N-[3-chlór-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2(3-kyánfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 71 až 73°C. Analýza pre c2iHi8lí3°3sc^ vypočítané: C 58,95, H 4,24, N 9,82, zistené: C 58,97, H 4,19,
N 9,67.
Príklad 115
2-(3-kyánfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 161 až 163“C. Analýza pre C26H21N3°3 vypočítané: C 72,17, H 5,30, N 10,52, zistené: C 72,23, H 5,13, N 10,46.
Príklad 116
N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-2-(3-kyánfenoxy)-nikotínamid
196
Teplota topenia 121 až 123C. Analýza pre C23H20N3O3Cl vypočítané: C 65,48,, H 4,78, N 9,96, zistené: C 65,35, H 4,89,
N 9,83.
Príklad 117
2-(3-kyánfenoxy)-N-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-5-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 56 až 58“C. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1,202,10 (m, 13H) , 2,95 (q, J=7,68 Hz, 2H), 4,30 (m, IH), 4,80 (d, J=5,81 Hz, 2H), 6,05 (m, IH), 7,10-7,70 (m, 8H), 8,0 (široký s, IH), 8,20 (m, IH), 8,70 (m, IH).
Príklad 118
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-dimetylamino-fenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-dimetylaminofenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g, 0,775 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,120 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,126 g, 0,93 mmol) v bezvodom dimetylformamide (4 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,193 g, 1,00 mmol) a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa olej. Produkt sa rozpustí v dietylétere a na vyzrážanie soli sa použije kyselina chlorovodíková, soľ sa odfiltruje, rozpustí sa v metylénchloride a zahustí sa na pevnú látku (0,075 g). Teplota topenia 85 až 87’C. Analýza pre C21H20N3O2Cl.HCl vypočítané:
C 60,30, H 5,06, N 10,04, zistené: C 60,58, H 5,60, N 9,28.
197
Príklad 119
N-(2-chlórbenzyl)-2-(4-kyánfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(4-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,130 g, 0,54 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,083 g, 0,59 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,088 g, 0,65 mmol) v bezvodom dimetylformamide (4 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl) 3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,134 g, 0,70 mmol) a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 50:50 etylacetátu a hexánu. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,139 g). Teplota topenia 112 až 114°C. Analýza pre C2OH14N3O2C1 vypočítané: C 66,03,
H 3,88, N 11,55, zistené: C 65,90, H 3,92, N 11,67.
Postupom podlá príkladu 119 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 120, ale 2-chlórbenzylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 120
2-(4-kyánfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 137 až 139’C. Analýza pre C23H21N3°3 vypočítané: C 71,30, H 5,46, N 10,85, zistené: C 70,95, H 5,69, N 10,96.
Príklad 121
N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
198
K odplynenému roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)nikotínamidu (0,800 g, 2,17 mmol) v etylacetáte sa pridá 10% paládium na uhlí (0,160 g). Zmes sa trepe za tlaku vodíka
275,8 kPa počas 30 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa zahustí za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 4 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,562 g). ^H NMR (400 MHz, CDCl-j) d 3,64 (s, 2H) , 4,58 (d, J=5,60 HZ, 2H), 6,64 (d, J=8,30 Hz, 2H), 7,05 (m, 7H),
8,02 (široký s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,62 (d, 1H).
Príklad 123
N-alyl-2-(3-chlórfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínamidu (0,084 g, 0,34 mmol) v metylsulfoxide (2 ml) sa pridá práškový hydroxid draselný (0,074 g, 1,32 mmol) a potom alylbromid (0,082 g, 0,68 mmol). Po 1 hodine sa zmes naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku číreho filmu (0,011 g). l-H NMR (400 MHz, CD-jOD) d 4,37 (q, J=7,26 Hz, 1H) , 4,82 (d, J=5,60 Hz, 1H), 5,26 (d, J=10,58 Hz, 1H), 5,40 (d, J=17,0 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,38 (t, J=8,l Hz, 1H), 8,30 (m, 2H).
Príklad 124
N-(4-acetylaminobenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Roztok N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamidu (0,105 g, 0,31 mmol) a trietylamínu (0,047 g, 0,46 mmol) v metylénchloride sa ochladí na teplotu O’C a pridá sa acetylchlorid (0,029 g, 0,37 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa nechá ohrievať na teplotu miestnosti počas 30 mi199 nút. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa metylénchlorídom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,082 g). Teplota topenia 128 až 130°C. Analýza pre C21H18N3°3F vypočítané: C 66,48,
H 4,78, N 11,08, zistené: C 66,14, H 4,47, N 11,08.
Príklad 125
2-(3-acetylaminofenoxy)-N-(2-chlórbenzyl)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,400 g, 1,47 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,228 g,
1,62 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,238 g, 1,76 mmol) v bezvodom dimetylformamide (10 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,367 g, 1,91 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa etylacetátom a zahustí sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 3 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou sa získa pevná látka (0,351 g). Teplota topenia 177 až 179’C. Analýza pre C21H18N3O3C1 vypočítané: C 63,72, H 4,58, N 10,62, zistené:
C 63,47, H 4,55, N 10,56.
Postupom podľa príkladu 125 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 126, ale 2-chlórbenzylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 126
2-(3-acetylaminofenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 155 až 157°C. Analýza pre C24H25N3°4 vypočítané
C 68,72, H 6,01, N 10,02, zistené: C 67,98, H 6,04, N 9,92.
200
Príklad 127 (R)-2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)-nikotínamid
Roztok 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,25 g, 1,0 mmol) v tionylchloride (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a po kvapkách sa pridáva pri teplote O’C k roztoku (S)-2-hydroxy-l-fenyletylamínu (0,14 g, 1,0 mmol) v pyridíne (5 ml). Po 30 minútach sa zmes ohreje na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa zmes naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad Na2SO4. Zahustením pri zníženom tlaku sa získa žltý olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 etylacetátu a hexánu sa získa bezfarbý olej. Analýza pre c20H17N2°3cl vypočítané: C 65,13, H 4,65, N 7,60, zistené:
C 65,20, H 4,78, N 7,38. M.S. m/z [M+] 369. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 2,54 (Široký S, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,32 (m, 1H),
7,23 (m, 10H), 8,22 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
Príklad 128 (R)-2-(3-chlórfenoxy)-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)pyridín
Roztok (R)-2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)nikotínamidu (0,30 g, 0,813 mmol) a fosforoxychloridu (10 ml) v toluéne (10 ml) sa mieša počas 10 hodín. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (15 ml) a 1 N hydroxide sodnom (5 ml) a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Metanol sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa pre201 myjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4 a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:3 etylacetátu a hexánu, čím sa získa bezfarbý olej. Analýza pre C20H17N202Cl vypočítané: C 68,48, H 4,31, N 7,99, zistené: C 68,58, H 4,50, N 7,63. M.S. m/z [M+] 351, aD = +24,1° c = 5,6 mg/ml v metylénchloride. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 4,29 (dd, J=8,4, 9,5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=8,l, 10,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 10H), 8,30 (m, 2H).
Postupom podlá príkladu 128 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 129, ale (R)-2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim hydroxynikotínamidom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 129 (S)-2-fenoxy-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridín
Analýza pre C20H16N2O2 vypočítané: C 75,93, H 5,10, N 8,85, zistené: C 76,12, H 5,44, N 8,17. M.S. m/z [M+] 317, aD = +21,3’ c = 8,3 mg/ml v metylénchloride. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 4,30 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,82 (dd, J=8,5, 10,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=8,2, 10,3 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,29 (m, 10H), 8,28 (m, 2H).
Príklad 130
4-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]-amino}metyl)fenylester 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny
Roztok 2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotínamidu (0,050 g, 0,148 mmol), trimetylacetylchloridu (0,019 g, 0,163 mmol) a trietylamínu (0,022 g,0,222 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa mieša počas 30 minút. Zmes sa zriedi 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické
202 extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,043 g). Teplota topenia 91 až 93*C. Analýza pre C24H23N2O4F vypočítané: C 68,24, H 5,49,
N 6,63, Zistené: C 66,07, H 5,24, N 6,42.
Príklad 131
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-metánsulfonylamino-benzyl)-nikotínamid
K roztoku N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamidu (0,150 g, 0,445 mmol) a trietylamínu (0,089 g, 0,89 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá anhydrid metánsulfónovej kyseliny (0,100 g, 0,578 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zahustí k suchu, rozpustí sa v metanole (10 ml) a 1 N hydroxide sodnom (15 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou sa získajú biele kryštály (0,043 g). Teplota topenia 107 až 109°C. Analýza pre C20H18N3°4SF vypočítané: C 57,82, H 4,37, N 10,11, zistené:
C 57,88, H 4,39, N 9,78.
Príklad 132 (S)-2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)-nikotínamid
Roztok 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,500 g) v tionylchloride (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa zahustí k suchu, rozpustí sa v 10 ml tetrahydrofuráne a bezprostredné sa použije. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,140 g, 1,0 mmol) v bezvodom pyridíne (5 ml) sa pri teplote 0“C pridáva po kvapkách roztok 2-(3-chlórfenoxy)-nikotinoylchloridu (0,270 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml), mieša sa pri teplote 0°C počas 30
203 minút a cez noc sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa vyberie do etýlacetátu, premyje sa 1 N HC1, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa na olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:3 etylacetátu a hexánu, čím sa získa bezfarbý olej. Analýza pre c20h17n2°3c1 vypočítané: C 65,13, H 4,65, N 7,60, zistené:
C 65,16, H 4,63, N 6,95. aD = -63,2’ c = 11,0 mg/ml v metylénchloride. 1H NMR (400 MHZ, CDCl-j) d 2,47 (t, J=5,9 Hz, 1H) , 3,96 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,23 (m, 9H), 8,23 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
Postupom podlá príkladu 132 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 133, ale (S)-2-fenylglycinol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 30 minútami a 3 hodinami.
Príklad 133
2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenylety1)-nikotínamid
Teplota topenia 118 až 119’C. Analýza pre C20H17N2O3Cl vypočítané: C 65,13, H 4,65, N 7,59, zistené: C 65,37, H 4,46, N 7,35.
Príklad 134 (S)-2-(3-chlórfenoxy)-3-(4-fenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)pyridín
Roztok (S)-2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)nikotínamidu (0,340 g, 0,922 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluéne (10 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (10 ml) a pridá sa uhličitan draselný. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Metanol sa od204 parí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:3 etylacetátu a hexánu, čím sa získa svetle žltý olej (0,013 g). HRMS 351,0917. Teplota topenia 78 až 80’C. Analýza pre c20H15N2°2cl vypočítané: C 57,37,
H 3,74, N 7,42, zistené: C 57,31, H 3,80, N 7,39.
Príklad 135
2-(3-chlórfenoxy)-3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl-pyridín
Roztok 2-(3-chlórfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-nikotín amidu (0,320 g, 0,868 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluéne (10 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (10 ml) a pridá sa uhličitan draselný. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Metanol sa odparí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:3 etylacetátu a hexánu, čím sa získa svetle Žltý Olej (0,102 g). HRMS 351,0897. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 4,06 (dd, J=8,l, 15,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J=10,3, 15,0 Hz,
1H), 5,66 (dd, J=8,0, 10,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 10H), 8,27 (m,
2H) .
Príklad 136
2-(2-chlórfenyl)-N-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid
K miešanému roztoku 2-chlórbenzoovej kyseliny (0,228 g, 1,34 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-ylamínu (0,300 g,
1,47 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,217 g, 1,61 mmol) v bezvodom dimetylformamide (10 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,335 g,
205
1,74 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,230 g). Teplota topenia 73 až 75’C. Analýza pre C19H14N2O2C1F vypočítané:
C 63,95, H 3,95, N 7,85, zistené: C 63,64, H 3,85, N 8,41.
Postupom podľa príkladu 136 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 137, ale 2-chlórbenzoová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 137
2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid
Teplota topenia 118 až 120’C. Analýza pre C2iHi7N2°3F vypočítané: C 69,22, H 4,70, N 7,69, zistené: C 68,90, H 5,75,
N 8,54.
Príklad 138
N-(2-chlórbenzyl)-2-{3-[3-(2-metoxyfenyl)-ureido]-fenoxy}nikotínamid
Roztok 2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlórbenzyl)-nikotínamidu (0,100 g, 0,28 mmol) a l-izokyanato-2-metoxybenzénu (0,063 g, 0,42 mmol) v dioxáne (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2 % metanolu v metylénchloride sa získa pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,083 g). Teplota topenia 180 až 182°C.
206
Analýza pre C27H23N4°4C1 vypočítané: C 64,48, H 4,61, N 11,14, zistené: C 64,55, H 4,60, N 10,74.
Postupom podía príkladu 138 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 139, ale l-izokyanato-2-metoxybenzén sa nahradí zodpovedajúcim izokyanátom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 139
N-(2-chlórbenzyl)-2-13-(3-naftalen-l-yl-ureido)-fenoxy]nikotínamid
Teplota topenia 121 až 123°C. Analýza pre C3OH23N4O3C1 vypočítané: C 68,90, H 4,43, N 10,71, zistené: C 69,24, H 4,52,
N 10,28.
Príklad 140 (-)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]— 2—(4-fluórfenoxy)nikotínamid
N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(4-fluórfenoxy)-nikotín amid (0,750 g) sa rozdelí na kolóne Chiral Cel AS elúciou 95 % hexánu v izopropanole. Teplota topenia 78 až 80’C. Analýza pre c18h14n2°2c1sf vypočítané: C 57,37, H 3,74, N 7,42, zistené:
C 57,32, H 3,68, N 7,42. aD = -53,9’ (c = 0,2, chloroform).
Postupom podía príkladu 140 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 141.
Príklad 141 (+)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid
207
Teplota topenia 78 až 90C. Analýza pre ci8Hi4N2°2clsF vypočítané: C 57,37, H 3,74, N 7,42, zistené: C 57,31, H 3,80,
N 7,39. aD = +52,8“ (c = 0,3, chloroform).
Príklad 142 cis-2-(3-chlórfenoxy)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pyridín
Roztok 2-(3-chlórfenoxy)-pyridín-3-karbaldehydu (0,182 g 0,8 mmol), (S)-l-fenyletán-l,2-diolu (0,110 g, 0,8 mmol) a pTSA (0,005 g) v toluéne (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Zmes sa zahustí a čistí sa chro matografiou na silikagéli a elúciou zmesou 4:1 hexánu a dietyleteru sa získa bezfarbý olej. Analýza pre C20H16N03C1 vypočítané: C 67,90, H 4,56, N 3,96, zistené: C 68,57, H 5,16, N 3,52. aD = +49,5°. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3,97 (dd, J=7,0, 7,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=7,l, 7,7 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,0 HZ, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,09 (m, 1H),
8,19 (m, 1H).
Postupom podľa príkladu 142 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 143, ale (S)-l-fenyletan-l,2-diol sa nahradí zodpovedajúcim diolom. Čas trvania reakcie je medzi l a 24 hodinami.
Príklad 143 trans-2-(3-chlórfenoxy)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)pyridin
Analýza pre C20H16N03C1. HRMS 354,0894. aD = +40,5“, XH NMR (400 MHZ, CDC13) d 3,91 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,57 (dd, J=6,2,
8,3 HZ, 1H), 5,27 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
208
Príklad 144
2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlórbenzyl)-nikotínamid
K roztoku 2-(3-nitrofenoxy)-N-(2-chlórbenzyl)-nikotínamidu (0,530 g, 1,38 mmol) v metanole (15 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá 10% PtO2 (0,50 g). Zmes sa trepe za tlaku vodíka 241,3 kPa počas 1 hodiny a 40 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa zahustí za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2,5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú kryštály (0,327 g). Teplota topenia 101 až 103‘C. Analýza pre CigH16N3O2Cl vypočítané:
C 64,5, H 4,56, N 11,88, zistené: C 64,15, H 4,07, N 11,80.
Príklad 145 (-)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid (0,776 g) sa rozdelí na kolóne Chiral Cel AD elúciou zmesou 9:1 heptánu a izopropanolu, čím sa získa produkt vo forme oleja. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,217 g). Teplota topenia 82 až 84°C. aD - -51,5° (c = 0,2, CHC13).
Postupom podlá príkladu 145 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 146.
Príklad 146 (+)-N-[l-(5-chlórtiofen-2-yl)-etyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
Teplota topenia 83 až 85°C. aD = +49,8° (c = 0,3, CHC13).
209
Príklad 147 (-)-2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)etyl]-nikotínamid
2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)etyl]-nikotínamid (0,800 g) sa rozdelí na kolóne Chiral Cel AD elúciou zmesou 90:9,9:0,1 heptánu, izopropanolu a dietyléteru, čím sa získa pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,393 g). Teplota topenia 133 až 135’C. a^ = -48,8° (c = 0,2).
Postupom podľa príkladu 147 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 148.
Príklad 148 (+)-2-(5-chlórpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlórtiofen-2-yl)etyl]-nikotínamid
Teplota topenia 133 až 135’C. aD = +40,6° (c = 0,2).
Príklad 149 (R)-N-(2-hydroxy)-1-fenyletyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,250 g 1,2 mmol) v tionylchloride (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa suspenduje v tetrahydrofuráne (10 ml) a po kvapkách sa pri teplote O’C pridáva k roztoku (R)-2-hydroxy-l-fenyletylamínu (0,160 g, 1,2 mmol) v pyridíne (5 ml). Po 30 minútach sa zmes ohreje na teplotu miestnosti, mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a zahustí sa, čím sa odstráni
210 pyridín. Surový pordukt sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom za získa žltý olej. HRMS 336,1324. aD = +63,9°, 12,6 mg/ml v metylénchloridu. 1H NMR (400 MHz,
CDC13) d 2,76 (široký s, 1H), 3,95-4,02 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,16-7,40 (m, 1H), 8,19 (dd, J=2,l Hz, 4,8 Hz, 1H), 8,48-8,61 (m, 4H).
Príklad 150 (R)-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)pyridín
Roztok (R)-N-(2-hydroxy-2-feny1-etyl)-2-(pyridin-3-yloxy) nikotínamidu (0,050 g, 0,16 mmol) a fosforoxychloridu (150 ml,
1,6 mmol) v toluéne (10 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (10 ml) a pridá sa uhličitan draselný (250 ml). Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Metanol sa odparí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa, čím sa získa produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 etylacetátu a hexánu sa získa bezfarbý olej (0,020 g). HRMS 318,1227. aD = +21,2°, 9,5 mg/ml v metylénchloride. ’-H NMR (400 MHz,
CDC13) d 4,31 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=8,3 Hz, 10,2 Hz, 1H), 5,46 (dd, J=8,l Hz, 10,2 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 1H) , 7,27-7,43 (m, 6H), 7,53-7,57 (m, 1H), 8,22-8,53 (m, 4H).
Postupom podlá príkladu 150 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 151, ale (R)-N-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim hydroxynikotínamidom. čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 151 (S)-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)pyridín
211
HRMS 318,1267. aD = -19,2°, 11,2 mg/ml v metylénchloride.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 4,31 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=10,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 5,46 (dd, J=10,2 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,57 (m, 7H), 7,54-7,57 (m, 1H), 8,23 )dd, J=4,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,32-8,53 (m, 3H) .
Príklad 152 (S)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)-2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínamid
Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínové kyseliny (0,500 g) v tionylchloride (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa zahustí k suchu, rozpustí sa v 10 ml tetrahydrofuránu a použije sa bezprostredne. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,190 g, 1,4 mmol) v bezvodom pyridíne (5 ml) sa pri teplote 0°C pridá roztok 2-(3-pyridin-3-yloxy)nikotinoylchloridu (0,325 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a pyridíne (5 ml), mieša sa pri teplote 0°C počas 30 minút a cez noc sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a zahustený surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 etylacetátu a hexánu sa získa bezfarbý olej. HRMS 336,1358. aD = -69,2°, c = 6,2 mg/ml v metylénchloride. XH NMR (400 MHz, CDC13) d
2,77 (Široký S, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 7H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,19 (dd, J=l,9 Hz,
4,8 HZ, 1H), 8,44-8,61 (m, 4H).
Postupom podľa príkladu 152 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 153 až 156, ale (S)-2-fenylglycinol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
212
Príklad 153 (R)-N-(l-hydroxymetyl-2-metyl-propyl)-2-pyridin-3-yloxy)nikotínamid
HRMS 302,15050. aD = +6,1°, 8,7 mg/ml v metylénchloride.
1H NMR (400 MHZ, CDClg) d 1,00 (dd, J=14,9 Hz, 6,8 Hz, 6H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,99 (široký s, 1H), 3,73-3,83 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,98 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=
4,8 HZ, 2,1 HZ, 1H), 8,52-8,62 (m, 3H) .
Príklad 154 (S)-N-(l-hydroxymetyl-2-metyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
HRMS 302,1475. aD = -6,3·, 10,4 mg/ml v metylénchloride.
ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,00 (dd, J=14,9 Hz, 6,8 Hz, 6H) , 2,00-2,07 (m, 1H), 3,09 (Široký S, 1H), 3,75-3,78 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,98 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,48-8,53 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 1H).
Príklad 155 (S)-N-(1-hydroxymetyl)-2-metyl-butyl)-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamid
HRMS 316,1661. aD = -10,8°, 10,0 mg/ml v metylénchloride.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J=8,8 Hz, 3H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,53-1,60 (m, 1H), 1,741,84 (m, 1H), 2,78 (Široký S, 1H), 3,74-3,87 (m, 2H), 4,084,14 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,41 (dd, J=8,l Hz, 4,57 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=4,8 Hz, 1,9 HZ, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).
213
Príklad 156
N-(2-hydroxy-l,1-dimetyl-etyl)-2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínamid
HRMS 288,1376. 1H NMR (400 MhZ, CDC13) d 1,41 (s, 6H), 3,70 (d, J=5,6 HZ, 2H), 4,54 (široký s, 1H), 7,19 (dd, J=6,6 Hz,
4,8 HZ, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,94 (Široký S, 1H), 8,18 (dd, J=4,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,53-8,59 (m, 3H).
Príklad 157
N-(2-chlórbenzyl)-2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,055 g, 0,216 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,034 g,
0,238 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,035 g, 0,259 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,054 g,
0,281 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa bieloružová pevná látka (0,053 g). Teplota topenia 185 až 187°C. Analýza pre c2iHi6N3°2c^ vypočítané: C 66,76, H 4,27, N 11,12, zistené: C 66,42, H 4,14,
N 10,95.
Postupom podlá príkladu 157 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 158, ale 2-chlórbenzylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
214
Príklad 158
N- (5-chlórtiof en-2-ylmetyl) -2- (lH-indol-4-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 157 až 159’C. Analýza pre CigH14N3O2ClS vypočítané: C 59,45, H 3,68, N 10,9, zistené: C 59,38, H 3,94, N 10,95.
Príklad 159
N- (5-acetyltiof en-2-ylmetyl )-2-( pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Roztok N- [ 5- (2-metyl-[1,3]dioxolan-2-yl) -tiofen-2-ylmetyl ] 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamidu (0,680 g) v 2 N kyseline chlorovodíkovej (20 ml) a metylénchloride (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa extrahuje chloroformom, premyje sa vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa zahustí sa za vzniku pevnej látky, ktorá sa rozmelní v dietylétere, čím sa získa biela pevná látka (0,480 g). Teplota topenia 201 až 203’C. Analýza pre ci8Hi5N3°3S vypočítané: C 61,18, H 4,28,
N 11,89, zistené: C 60,09, H 4,25, N 11,61.
Príklad 160
N- [ 5- (1-hydroxy-etyl) -tiof en-2-ylmetyl ] -2- (pyridín-3-yloxy) nikotínamid
K miešanej suspenzii N-(5-acetyl-tiofen)-2-ylmetyl)-2(pyridin-3-yloxy)-nikotínamidu (0,300 g, 0,85 mmol) v metylénchloride (25 ml) a tetrahydrofuráne (25 ml) sa pri teplote miestnosti pridá borohydrid sodný (0,035 g, 0,93 mmol) a mieša sa počas 2 hodín. K zmesi sa pridá nasýtený NH4Cl (~1 ml) a zahustí sa pri zníženom tlaku asi na 15 ml. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý
215 sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a he xánu sa získa biela pevná látka (0,207 g). Teplota topenia 92 až 94°C. Analýza pre C18H17N3O3S vypočítané: C 60,83, H 4,82, N 11,82, Zistené: C 60,68, H 4,77, N 11,89.
Príklad 161
3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)pyridín
Roztok N-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamidu (0,450 g, 1,3 mmol) a fosforoxychloridu (1,25 ml, mmol) v toluéne (5 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný (0,500 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4 a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa bezfarbý olej (0,042 g). HRMS 318,1269. 1H NMR (400 MHZ, CDC13) d 4,09 (dd, J=15,l Hz, 8,1 Hz, 6H), 4,57 (dd, J=15,l Hz, 10,3 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=10,2 Hz, 7,9 Hz,
1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,54-7,57 (m, 1H),
8,20-8,22 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,46 (dd, J=4,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H).
Príklad 162 (S)-3-(4-izopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridín-3yloxy)-pyridín
Roztok N-(l-hydroxy-2-mety1-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)nikotínamidu (0,090 g, 0,299 mmol) a fosforoxychloridu (1,0 ml) v toluéne (5 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný
216 (0,250 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa bezfarbý olej (0,053 g) MS m/z [M+] 284. aD = +47,1°, 5,5 mg/ml v metylénchloride.
^H NMR (400 MHz, CDC13) d 0,98 (dd, J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H), 1,78-1,89 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,39-4,46 (m, 1H) , 7,07-7,10 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H) , 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44-8,50 (m, 2H).
Postupom podľa príkladu 162 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 163, ale N-(l-hydroxy-2-metyl-propyl)-2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim hydroxynikotínamidom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 163 (R)-3-(4-izopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridín-3-yloxy)-pyridín
HRMS 284,13915. aD = -52,7°, 10,0 mg/ml v metylénchloride.
XH NMR (400 MHZ, CDC13) d 0,98 (dd, J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H) , 1,86-1,92 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 HZ, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,51-7,5 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44 (dd, J=4,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,7 HZ, 1H).
Príklad 164 (R)-3-(4-sek.-butyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridín-3yloxy)-pyridín
Roztok N-(1-hydroxymetyl)-2-metyl-butyl)-2-(pyridín-3-yl oxy)-nikotínamidu (0,120 g, 0,400 mmol) a fosforoxychloridu (400 ml, 4,0 mmol) v toluéne (5 ml) sa mieša cez noc. Zmes
217 sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný (0,250 g). Zmes sa zahustí za vzniku surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa bezfarbý olej (0,060 g). Analýza pre C17HigN3O2 vypočítané: C 68,67, H 6,44, N 14,13, zistené: C 68,28, H 6,82, N 13,33. HRMS 298,1530. aD = -42,9°,
11,2 mg/ml v metylénchloride. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,19-1,30 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,711,77 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4,40 (dd, J=9,8 HZ, 7,1 HZ, 1H), 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 5,0 Hz, 1H),
7,31-7,35 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H),
8,44-8,50 (m, 2H).
Príklad 165
5-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbony1]-amino}-metyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina
Roztok etylesteru 5-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl] amino}-metyl)-lH-indol-2-karboxylovej kyseliny (0,043 g, 0,099 mmol) v 1 N hydroxide sodnom (0,25 ml, 0,25 mmol) a etanole (5 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 9 hodín. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku k suchu a rozpustí sa vo vode (2 ml). Zmes sa okyslí 2 N kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získa biela pevná látka, ktorá sa izoluje filtráciou (0,032 g). Teplota topenia 236 až 238’C. Analýza pre C22H16N3°4F vypočítané: C 65,18, H 3,98, N 10,37, zistené:
C 65,12, H 4,08, N 10,20.
Príklad 166 (R)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)pyridín
Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridín-3-karbaldehydu (0,150 g, 0,75 mmol), (R)-l-fenyletán-l,2-diolu (0,105 g,
218
0,75 mmol) a pTSA (0,005 g) v toluéne (10 ml) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a rozpustí sa v etylacetáte. Organická fáza sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad Na2SO4 a čistí sa chromatografiou na silikagéli a elúciou dietyléterom sa získa žltý olej (zmes cis a trans). HRMS 321,1260. aD = -46,3°, 9,2 mg/ml v metylénchloride. 1H NMR (400 MHZ, CDCl-j) d 3,93-4,00 (m, 1H) , 4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,0 Hz, 1/2H), 4,56-4,60 (m, 1/2H), 5,25-5,30 (m, 1H), 6,39 (s, 1/2H), 6,56 (s, 1/2H), 7,10-7,12 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,49-7,55 (m, 1H), 8,02-8,16 (m, 2H) , 8,43-8,52 (m, 2H).
Postupom podlá príkladu 166 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 167 až 169, ale (R)-l-fenyl-etán-l,2-diol sa nahradí zodpovedajúcim diolom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami .
Príklad 167 (S)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridín
Analýza pre CigH16N2O3 vypočítané: C 71,24, H 5,03, N 8,74, zistené: C 71,02, H 5,32, N 8,03. aD = -48,8°, 12,8 mg/ml v metylénchloride. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 3,90-4,00 (m,
1H), 4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,1 Hz, 1/2H), 4,56-4,58 (m, 1/2H),
5,20-5,28 (m, 1H), 6,40 (s, 1/2H), 6,57 (s, 1/2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,44-8,54 (m, 2H).
Príklad 168 (S)-3-[4-(2-chlórfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridín-3-yloxy)-pyridín
219
Analýza pre C^gH^gNjO^Cl. HRMS 355,0864. a^ = +55,5°, 12,1 mg/ml v metylénchloride. 2Η NMR (400 MHz, CDC13) d 3,80-3,96 (m, IH), 4,56-4,60 (m, 1/2H), 4,78-4,82 (m, 1/2H), 5,58-5,62 (m, IH), 6,39 (s, 1/2H), 6,53 (s, 1/2H), 7,11-7,15 (m, IH),
7,20-7,38 (m, 5H), 7,53-7,60 (m, IH), 8,06-8,18 (m, 2H) ,
8,44-8,54 (m, 2H).
Príklad 169 (R)-3-[4-(2-chlórfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridín-3yloxy)-pyridín
Zmes cis a trans izomérov: Analýza pre CigH15N2O3cl vypočítané: C 64,32, H 4,26, N 7,90, zistené: C 64,31, H 4,42, N 7,72. aD = -61,1°, 10,2 mg/ml v metylénchloride. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 3,82 (dd, J=8,2 Hz, 7,3 Hz, 1/2H), 3,95 (dd, J=7,2 HZ, 6,2 Hz, 1/2H), 4,58 (dd, J=8,0 Hz, 7,3 Hz, 1/2H), 4,80 (dd, J=8,5 Hz, 6,4 Hz, 1/2H), 5,58-5,62 (m, IH) ,
6,39 (S, 1/2H), 6,53 (s, 1/2H), 7,10-7,15 (m, IH), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,55-7,68 (m, 2H), 8,06-8,18 (m, 2H), 8,45-8,55 (m, 2H) .
Príklad 170
2-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-3-oxa-l-aza-spiro[4,4]non-l-en
Roztok N-(l-hydroxymetyl-cyklopentyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamidu (0,045 g, 0,144 mmol) a fosforoxychloridu v toluéne (5 ml) sa mieša cez noc. Zmes sa zahustí k suchu a rozpustí sa v metanole (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný Zmes sa zahustí za vzniku surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa žltý olej (0,021 g). HRMS 296,1417. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1,65-1,74 (m, 4H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 5,0 Hz, IH), 7,32 (dd,
220
J=8,3 Hz, 4,8 Hz, IH), 7,51-7,54 (m, IH) , 8,15-8,22 (m, 2H), 8,43-8,50 (m, 2H).
Príklad 171
N-propyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
K roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínovej kyseliny (0,100 g, 0,462 mmol), BOP (0,205 g, 0,463 mmol) a DIEA (0,242 ml) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá n-propylamín (40 ml, 0,486 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 10 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú striedavými dávkami 5% kyseliny citrónovej a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou dietyléterom sa získa biela kryštalická pevná látka (0,068 g). Teplota topenia 55 až 56’C. ΤΗ NMR (400 MHZ, CDCl3) d 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,61-1,70 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 7,19 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 Hz, IH),
7,38-7,41 (m, IH), 7,52-7,55 (m, IH), 7,72 (Široký S, IH),
8,16 (dd, J=4,8 HZ, 2,1 Hz, IH), 8,52-8,63 (m, 3H).
Postupom podľa príkladu 171 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 172 až 182, ale n-propylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 172
N-izopropy1-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13) d 1,27 (d, J=6,4 Hz, 6H), 4,29-4,34 (m, IH), 7,18 (dd, J=7,7 HZ, 4,8 Hz, IH), 7,39-7,42 (m, IH),
7,51 (široký s, IH), 7,53-7,57 (m, IH), 8,16 (dd, J=4,8 Hz,
2,1 HZ, IH), 8,53-8,62 (m, 3H).
221
Príklad 173
N-izobutyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Analýza pre ci5H17N3O2· NMR (400 MHz, CDC13) d 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,71-1,95 (m, 1H), 3,35 (dd, J=6,6 Hz, 5,8 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=7,8 HZ, 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,76 (široký s, 1H), 8,16 (dd, J=4,8 Hz,
1,9 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 3H).
Príklad 174
N-butyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 55 až 56’C. Analýza pre C15H17N3°2· 1h NMR (400 MHZ, CDC13) d 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,57,-1,65 (m, 2H), 3,48-6,53 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 1H),
7,38-7,42 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,70 (široký s, 1H), 8,15 (dd, J=4,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,51-8,63 (m, 3H).
Príklad 175
N-pentyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 61 až 62°C. Analýza pre ci6Hi9N3°2 vypočítané: C 67,32, H 6,71, N 14,72, zistené: C 67,52, H 6,88, N 14,23.
Príklad 176 (S)-N-sek.-butyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 64 až 65’C. Analýza pre ci5Hi7N3°2 vypočítané: C 66,40, H 6,32, N 15,49, zistené: C 66,66, H 6,48, N 14,89. aD = +9,0°, 10,9 mg/ml v metylénchloride.
222
Príklad 177 (R)-N-sek.-butyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 55 až 56“C. Analýza pre ci5Hi7N302 vypočítané: C 66,40, H 6,32, N 15,49, zistené: C 67,14, H 6,37, N 14,70. aD = -8,48“, 12,5 mg/ml v metylénchloride.
Príklad 178
2-(pyridin-3-yloxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 196 až 197“C. Analýza pre ci8Hi6N4°4s vypočítané: C 56,24, H, 4,20, N 14,75, zistené. C 54,95, H 4,30, N 14,11.
Príklad 179
2-(pyridin-3-yloxy)-N-(1-sulfamoyl-piperidxn-4-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 165 až 166’C. HRMS 392,1382.
Príklad 180
N-(lH-indol-4-ylmetyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 134 až 135C. Analýza pre c20H16N4°2 vypočítané: C 69,76, H 4,68, N 16,27, zistené: C 69,45, H 4,63, N 16,15.
Príklad 181
N-pyridin-2-ylmetyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 118 až 119’C. Analýza pre ci7Hi4N4O2 vypo223
Čítané: C 66,66, H 4,61, N 18,29, zistené: C 66,24, H 4,58, N 18,21.
Príklad 182
N-benzo [1,3 ] dioxol-5-ylmetyl )-2-( pyridin-3-yloxy) -nikotínamid
Teplota topenia 130 až 131“C. Analýza pre CigH15N3O4 vypočítané: C 65,32, H 4,33, N 12,03, zistené: C 64,62, H 4,41,
N 11,87.
Príklad 183
N- [ 4 - (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3-trifluórmetylfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,311 g, 1,1 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,178 g, 1,32 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,275 g, 1,43 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 250 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 4 % metanolu v metylénchloride, čím sa získa pena (0,350 g). Teplota topenia 37 až 39’C. 1H NMR (CDC13, d 1,56 (6H, s), 4,69 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,2-7,6 (9H, m), 8,02 (1H, s), 8,20 (1H, m), 8,64 (1H, m).
Postupom podľa príkladu 183 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 184, ale 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-ol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
224
Príklad 184
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 88 až 90’C. Analýza pre c20H14N2°2F3CX vypočítané: C 59,05, H 3,47, N 6,89, zistené: C 58,89, H 3,39,
N 6,94.
Príklad 185
2-(2-chlórfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]acetamid
K miešanému roztoku 2-chlórbenzoovej kyseliny (0,200 g,
1,17 mmol), 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylamínu (0,239 g,
1,28 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,190 g, 1,40 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá 2-dietylaminoetylchloridhydrochlorid (0,292 g, 1,52 mmol) a mieša sa cez víkend. Zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,093 g). Teplota topenia 137 až 139“C. Analýza pre cigHi4N3°2CX vypočítané: C 63,63, H 4,15, N 12,37, zistené: C 63,30, H 4,30, N 12,34.
Postupom podľa príkladu 185 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 186, ale 2-chlórbenzoová kyselina sa nahradí zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 186
2- (4-acetylf enyl) -N- [ 2- (pyridin-3-yloxy) -pyr idin-3-yl ] -acetamid
225
Teplota topenia 110 až 112’C. 1H NMR (CDC13) d 2,6 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7,0-8,7 (12H, m).
Príklad 187
2-(3-chlórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,301 g, 1,21 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,178 g,
1,32 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá 1—(3— dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,275 g,
1,43 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, IN hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku olaja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 6 % metanolu v metylénchloride sa získa pevná látka (0,258 g). Teplota topenia 57 až 59’C. Analýza pre C22H21N2°3C^ vYP°čí tané: C 66,50, H 5,33, N 7,06, zistené: C 67,15, H 5,95,
N 6,68.
Postupom podía príkladu 188 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 189, ale 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-ol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 3 hodinami .
Príklad 189
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-chlórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 126 až 128’C. Analýza pre Ci9H14N2O2Cl2 vypočítané: C 61,14, H 3,78, N 7,51, zistené: C 61,07, H 3,73,
N 7,51.
226
Príklad 190 (S) -2- (4- {2- [ 2- (4-f luórf enoxy) -pyridin-3-yl ] - [ 1,3 ]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propán-2-ol
K roztoku etylesteru (S)-4-{2-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-[l,3]dioxolan-4-yl)-benzoovej kyseliny (0,085 g,
0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote -78’C sa po kvapkách pridáva 1,4 M metyllítium v dietylétere (0,45 ml, 0,6 mmol), pričom teplota sa udržuje pod -60’C a potom sa mieša pri teplote -78’C počas 90 minút. Zmes sa ohreje na O’C, pridá sa nasýtený NH4C1 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:4 etylacetátu a hexánu sa získa bezfarbý olej (0,45 g). Analýza pre C23H22N04F vypočítané: C 69,86,
H 5,61, N 3,54, zistené: C 70,85, H 6,22, N 3,15. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1,58 (s, 6H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,38-4,42 (m, 1/2H), 4,54-4,58 (m, 1/2H), 5,21-5,28 (m, 1H), 6,37 (s,
1/2H), 6,55 (S, 1/2H), 6,98-7,15 (m, 5H), 7,34-7,38 (m, 2H),
7,44-7,52 (m, 2H), 7,99-8,16 (m, 2H).
Postupom podľa príkladu 190 sa pripraví zlúčeniny podľa príkladov 191 až 192, ale etylester (S)-4-{2-[2-(4-fluórfenoxy) -pyridin-3-yl ]-[ 1,3 ]dioxolan-4-yl}-benzoovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim esterom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 3 hodinami.
Príklad 191 cis- (R)-2-(4-{2-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Analýza pre C23H22NO4F. aD = -45,3’, 15,2 mg/ml v metylénchloride. XH NMR (400 MHZ, CDCl-j) d 1,58 (s, 6H) , 3,96-4,00
227 (m, ΙΗ), 4,39-4,42 (m, 1H), 5,21-5,24 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 5H), 7,40 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,05-8,16 (τη, 2H).
Príklad 192 trans-(R)-2-(4-{2-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Analýza pre C23H22NO4F. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1,58 (s,
6H), 3,92 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,55-4,58 (m, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,03-7,19 (m, 5H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,99-8,15 (m, 2H).
Príklad 193
2-(4-fluórfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotínamid
K roztoku 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,110 g, 0,470 mmol), BOP (0,205 g, 0,470 mmol) a DIEA (0,242 ml, 1,42 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá 4-aminometylbenzénsulfónamid (0,105 g, 0,470 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú striedavo dávkami 5% kyseliny citrónovej a nasýteného hydrogénuhličitanu, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu a získajú sa biele kryštály (0,100 g). Teplota topenia 222 až 223’C. Analýza pre C19H16N3°4SF vypočítané: C 56,85, H 4,02, N 10,47, zistené:
C 55,52, H 4,14, N 10,16.
Postupom podľa príkladu 193 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 194 až 195, ale 4-aminometyl-benzénsulfónamid sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 3 hodinami.
228
Príklad 194
2-(4-fluórfenoxy)-N-(1-sulfamoyl-piperidin-4-ylmetyl)nikotínamid
Teplota topenia 225 až 226°C. Analýza pre cieH2iN404SF vypočítané: C 52,93, H 5,18, N 13,72, zistené: C 52,73, H 5,16,
N 13,72.
Príklad 195
N-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmetyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 55 až 57’C. HRMS 329,1324.
Príklad 196
2-(3-kyánfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotínamid
K roztoku 2-(3-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,140 g, 0,600 mol), BOP (0,260 g, 0,600 mmol) a DIEA (0,310 ml, 1,8 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá 4-aminometylbenzénsulfónamid (0,135 g, 0,600 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú striedavo 5% kyselinou citrónovou a nasýteným hydrogénuhličitanom, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu a získa sa biela pevná látka (0,100 g). Teplota topenia 179 až 180’C. Analýza pre C20H16N4°4S vypočítané: C 58,81, H 3,95, N 13,72, zistené:
C 57,47, H 4,15, N 13,45.
Príklad 197
N-(4-sulfamoylbenzyl)-2-(3-tetrazol-l-yl-fenoxy)-nikotínamid
229
K miešanému roztoku 2-(3-tetrazol-l-ylfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,050 g, 0,180 mmol), 4-aminometyl-benzénsulfónamidu (0,060 g, 0,26 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,031 g, 0,23 mmol) v bezvodom dimetylformamide (2 ml) sa pridá 2-dietylaminoetylchlorid-hydrochlorid (0,044 g,
0,23 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, IN hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride sa získa biela pevná látka (0,013 g). Teplota topenia 72 až 74C. ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) d 4,55 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,74-6,84 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 4H), 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,108,21 (m, 2H), 9,05 (t, J=6,0 Hz, IH).
Príklad 198
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl]-2-(3-metoxyfenoxy)-nikotínamid
K roztoku etylesteru 4-({[2-(3-metoxy-fenoxy)-pyridín-3karbonyl]-amino}-mety1)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,260 g 0,63 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote -78’C pridáva po kvapkách 1,4 M metyllítium v dietylétere (1,4 ml,
1,89 mmol), pričom sa teplota udržuje pod -60’C a potom sa mieša pri teplote -78’C počas 2 hodín a potom sa cez víkend nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený NH4C1 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 etylacetátu a hexánu, čím sa získa svetložltý olej (0,077 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13) d 1,02-1,22 (m, 10H), 1,52-1,56 (m,
2H), 1,82-1,88 (m, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70230
6,74 (m, 2H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,33 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,93 (Široký S, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,60-8,61 (m, 1H).
Príklad 199
2-(3-chlórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl ]-nikotínamid
K etylesteru 4-({[2-(3-chlórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}-mety1)-cylohexánkarboxylovej kyseliny (0,220 g, 0,53 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote -78’C po kvapkách pridáva 1,4 M metyllítium v dietylétere (1,13 ml, 1,58 mmol), pričom sa teplota udržuje pod -60°C a potom sa mieša pri teplote -78“C počas 2 hodín a potom nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený NH4C1 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 2:3 etylacetátu a hexánu, čím sa získa špinavo biely olej (0,040 g). NMR (400 MHz, CDClg) d 0,84-1,70 (m, 12H), 1,83-1,87 (m, 4H) , 3,30-3,37 (m, 2H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H) , 7,35-7,39 (m, 1H), 7,79 (Široký S, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H).
Príklad 200
2-(3-metoxyfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotínamid
K roztoku 2-(3-metoxy-fenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,200 g 0,820 mmol), BOP (0,360 g, 0,820 mmol) a DIEA (425 ml, 2,45 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá 4-aminometylbenzénsulfónamid (0,182 g, 0,820 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú striedavo dávkami 5% kyse231 liny citrónovej a nasýteného hydrogenuhličitanu, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa biela pevná látka (0,260 g). Teplota topenia 142 až 143’C. Analýza pre C20HigN3O5S vypočítané: C 58,10, H 4,63, N 10,16, zistené: C 58,11, H 4,91, N 9,83.
Postupom podlá príkladu 200 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 201, ale 4-aminometyl-benzénsulfónamid sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 3 hodinami .
Príklad 201
N- [ 4 - (l-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3-metoxyf enoxy) nikotínamid
Teplota topenia 69 až 71’C. Analýza pre C23H24N2°4 vypočítané: C 72,39, H 6,16, N 7,14, zistené: C 69,42, H 6,34, N 7,17.
Príklad 202
2- (3-fluórfenoxy)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-fluórfenoxy)-nikotínovéj kyseliny (0,250 g, 1,07 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (0,195 g, 1,18 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g,
1,28 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá 1(3-dimetylamino) -propyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,173 g, 1,28 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,400 g). Teplota
232 topenia 106 až 108’C. Analýza pre C22H21N2°3F vypočítané:
C 69,46, H 5,56, N 7,36, zistené: C 69,05, H 5,68, N 7,25.
Príklad 203
N- [ 2- (4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl )-fenyl]-acetmid
K 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]acetamidu (0,270 g, 0,741 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote -78’C injekčnou striekačkou pridáva 1,0 M metyllítium v tetrahydrofuráne (1,63 ml, 1,63 mmol) a mieša sa pri teplote -78’C počas 75 minút. Pridá sa ďalších 0,8 ml metyllítia a zmes sa ohrieva na teplotu 0°C počas 10 minút a potom sa ochladí na -78’C. Pridá sa voda, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2 % metanolu v metylénchloride sa získa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,032 g). Teplota topenia 135 až 137eC. Analýza pre C22H21N2O3F vypočítané: C 69,46, H 5,56, N 7,36, zistené:
C 69,46, H 5,92, N 7,73.
Príklad 204 (-) -N-[5-(1-hydroxyetyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
N-[5-(1-hydroxyetyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2-(pyridín-3-yloxy)-nikotínamid (0,287 g) sa rozdelí na kolóne Chiral Cel OJ elúciou zmesou 70:30 heptánu a izopropanolu, čím sa získa produkt. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,070 g). Teplota topenia 85 až 87°C. Analýza pre
233 c18H17N3°3S vYP°čítané: C 60,83, H 8,82, N 11,82, zistené: C 55,38, H 4,68, N 10,82. aD = -7,02’.
Postupom pódia príkladu 204 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 205.
Príklad 205 (+)-N-[5-(1-hydroxyetyl)-tiofen-2-ylmetyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Teplota topenia 88 až 90’C. Analýza pre C18H17N3O3S vypočítané: C 60,83, H 8,82, N 11,82, zistené: C 57,80, H 5,06,
N 11,21.
aD = +7,73’ .
Príklad 206
N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-2-(3-metyl-sulfanylfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-metylsulfanyl-fenoxy)-nikotínovej kyseliny (2,5 g, 9,58 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (1,896 g, 11,50 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (1,55 g, 11,5, mmol) v bezvodom dimetylformamide (60 ml) sa pridá l-(3dimetylamino)-propyl-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (2,39 g, 12,45 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku žltého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 3,5 % metanolu v metylénchloride sa získa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,550 g). Teplota topenia 107 až 109’C. Analýza pre C23H24N2O3S vypočítané: C 67,62, H 5,92, N 6,86, Zistené: C 67,53, H 5,76,
N 6,91.
234
Príklad 207
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3-metansulfonylfenoxy)-nikotínamid
Roztok N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl]-2-(3-metylsulfanyl-fenoxy)-nikotínamidu (3,5 g, 8,5 mmol) a MCPBA (3,945 g, 18,8 mmol) v metylénchloride (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, IN hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2 % metanolu v metylénchloride sa získa biela pevná látka (1,64 g). Teplota topenia 51 až 53°C. Analýza pre C23H24N2°5S vypočítané: C 62,71, H 5,49, N 6,38, zistené: C 61,87, H 5,48, N 6,29.
Príklad 208
N-pyridin-4-ylmetyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínamid
Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotínové kyseliny (0,0664 g, 0,31 mmol) v tionylchloride (1,12 ml, 15,4 mmol) sa zahrieva na teplotu 50C. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa pri zníženom tlaku. Pri teplote miestnosti sa pridá pyridín (2,5 ml) a potom C-pyridin-4-ylmetylamín (47 ml, 0,47 mmol). Po 2 hodinách sa zmes zahustí, čím sa odstráni pyridín. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 9:1 etylacetátu a metanolu sa získa pevná látka (0,0331 g). Teplota topenia 142 až 144°C. Analýza pre ci7Hi4N4°2 vypočítané: C 66,66, H 4,61, N 18,29, zistené: C 66,40, H 4,56, N 17,94.
235
Príklad 209
2-(4-fluórfenoxy)-N-(5-metyl-pyrazin-2-ylmetyl)-nikotínamid
Roztok 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínové kyseliny (0,0766 g, 0,33 mmol) v tionylchloride (2 ml) sa zahrieva na teplotu 50°C. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v pyridíne (2 ml) a pridá sa C-(5-metyl-pyrazin-2-yl)-metylamín (0,14 g, 1,0 mmol). Po 1,5 hodine sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a čistí sa chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 etýlacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka Teplota topenia 159C. Analýza pre ci8Hi5N4O2F vypočítané:
C 63,90, H 4,47, N 16,56, zistené: C 63,78, H 4,39, N 16,26.
Postupom podía príkladu 63 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 63a, ale (metyl-pyrazin-2-yl)-metylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 210
Etylester 5-{[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]-amino}pentánovej kyseliny
Analýza pre cigH2iN2°4F vypočítané: C 63,32, H 5,87, N 7,77, Zistené: C 62,42, H 5,62, N 7,52. NMR (CDC13) d 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 1,69 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,49 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=7,06, 14,11) 7,13 (4H, m), 7,86 (1H, s),
8,17 (1H, dd, J=2,08, 4,77), 8,59 (1H, dd, J=2,07, 7,67).
Príklad 211
2-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]-N-[2-(pyridin-3-yloxy) pyridin-3-yl]-acetamid
236
K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin3-yl]-acetamidu (0,130 g, 0,374 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote -78’C pridá 1,0 M metyllítium v tetrahydrofuráne (1,123 ml, 1,123 mmol) a mieša sa pri teplote -78’C počas 30 minút. Potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas 30 minút a opäť sa ochladí na teplotu -78’C. Pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 3 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,045 g). Teplota topenia 122 až 124’C. Analýza pre C21H21N3O3 vypočítané: C 69,41,, H 5,82,
N 11,50, zistené: C 69,02, H 6,12, N 11,30.
Príklad 212
2-(4-fluórfenoy)-N-(5-hydroxy-5-metylhexyl)-nikotínamid
K roztoku etylesteru 5-{[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino)-pentánovej kyseliny (0,0321 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote -78’C injekčnou striekačkou pridáva 1,4 M metyllítium v dietylétere (186 ml, 0,26 mmol) a mieša sa pri teplote -78’C počas 2 hodín. Pridá sa 200 ml vody a zmes sa ohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku číreho oleja. Analýza pre CigH23N203F vypočítané: C 65,88, H 6,69, N 8,09, Zistené: C 63,17, H 5,73,
N 7,46. 1H NMR (CDC13) d 1,21 (6H, m), 1,51 (3H, m), 1,67 (2H, m), 3,52 (2H, m), 4,10 (IH, q, J=7,17, 14,30), 7,17 (4H,
m), 7,86 (IH, S), 8,20 (IH, dd, J=2,ll, 4,89), 8,58 (IH, dd,
J=2,16, 7,67).
237
Príklad 213
N- [ 2- (3-acetylf enoxy) -pyridin-3-yl ]-2-[ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]-acetamid
K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyánfenoxy)-pyridin3-yl]-acetamidu (0,250 g, 1,484 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote -78’C pridá 1,0 M metyllítium v tetrahydro furáne (5,2 ml, 5,2 mmol) a mieša sa pri teplote -78C počas 2 hodín. Pridá sa ďalších 2,0 ml metyllítia a mieša sa počas 5 minút, pričom sa nechá ohriať na teplotu'miestnosti. Pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v he xáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa jú biele kryštály (0,082 g). Teplota topenia 85 až 87’C. Analýza pre C24H24N2°4 vYP°čítané: C 71,27, H 5,98, N 6,93, zistené: C 68,61, H 6,30, N 6,19.
Príklad 214
2- (3-kyánf enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid
K roztoku etylesteru 4-{[2-(3-kyánfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl]-metyl}-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,180 g, 0,46 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa pri teplote -78“C pridáva injekčnou striekačkou 1,4 M metyllítium v dietylétere (980 ml, 1,37 mmol) a mieša sa pri teplote -78’C počas 2 hodín. Pridá sa 200 ml nasýteného NH^Cl a ohreje sa na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku svetložltého oleja, ktorý státím vykryštalizuje. Teplota topenia 129 až 130’C. Analýza pre C23H27N3°3 vypočítané: C 70,21, H 6,92,
N 10,68, zistené: C 69,23, H 6,88, N 10,37.
238
Príklad 215
Metylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl-karbamoyl]pyridin-2-yloxy}-benzoovej kyseliny
K miešanému roztoku 2-(3-metoxykarbonyl-fenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,400 g, 1,463 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)propan-2-olu (0,266 g, 1,61 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,237 g, 1,755 mmol) v bezvodom dimetylformamide (20 ml) sa pridá 2-dietylaminoetylchlorid-hydrochlorid (0,365 g, 1,90 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej peny (0,360 g). MS (m/e) 420 (M++l). NMR (CDC13) d 1,50 (6H, s), 3,90 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,60 HZ), 7,20-8,65 (12H, m).
Príklad 216
2-(4-fluórfenoxy)-N-(5-oxo-morfolin-2-ylmetyl)-nikotínamid
Roztok 6-aminometyl-morfolin-3-on-hydrochloridu (0,200 g,
1,2 mmol) a trietylamínu (0,150 g, 1,5 mmol) v dimetylformamide sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. K tomuto miešanému roztoku sa pridá 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínová kyselina (0,280 g, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrát (0,237 g, 1,755 mmol) a 2-dietylaminoetylchlorid-hydrochlorid (0,30 g,
1,56 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,175 g). Teplota topenia 157 až 159’C. Analýza pre C17HlgN3O4F vypočítané: C 59,14, H 4,67,
N 12,17, zistené: C 59,00, H 4,69, N 12,19.
239
Príklad 217
2- (3-kyánf enoxy) -N- (5-metyl-pyrazin-2-ylmetyl) -nikotínamid
Roztok 2-(3-kyánfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,0067 g, 0,03 mmol) v tionylchloride (500 ml, 6,9 mmol) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa biela pevná látka. K zvyšku sa pridá pyridín (300 ml) a C-(5-metylpyrazin-2-yl)-metylamín (0,0038 g, 0,03 mmol). Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa biela pevná látka (0,0093 g). Analýza pre CigH15N5O2 vypočítané: C 66,08, H 4,38, N 20,26, zistené: C 56,89, H 5,02,
N 18,31.
Príklad 218
N- [ 2- (3-kyánf enoxy) -pyridin-3-yl ] -2- [ 4- (l-hydroxy-l-metyletyl) fenyl]-acetamid
K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyánfenoxy)-pyridin3- yl]-acetamidu (0,360 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote -78’C pridá 1,0 M metyllítium (2,03 ml, 2,03 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a mieša sa pri teplote -78’C počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,115 g). Teplota topenia 97 až 99’C. Analýza pre C23H21N3°3 vypočítané: C 71,30, H 5,46, N 10,85, zistené:
C 70,96, H 5,30 N 10,69.
240
Príklad 219
2- (pyridin-3-yloxy) -N- (4-trif luóracetyl-benzyl) -nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluór-l-hydroxyetyl)-benzyl]-nikotínamidu (0,350 g, 0,87 mmol), NMO (0,153 g, 1,3 mmol) a molekulárnych sietí 4 x 10“1 nm (0,5 g) v metylénchloride sa pridá TPAP (0,015 g, 0,04 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa prefiltruje cez Celit, premyje sa vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride, pričom sa získa pevná látka (0,151 g). Teplota topenia 134 až 136°C. Analýza pre c20H14N3°3F3 vypočítané: C 59,85, H 3,52, N 10,47, zistené:
C 59,56, H 3,63, N 10,20.
Príklad 220
2- (3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmetyl-nikotínamid
K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,356 g
1,39 mmol), C-pyridin-4-yl-metylamínu (0,150 g, 1,39 mmol) a l-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,224 g, 1,66 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,66 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,220 g). Teplota topenia 148 až 150’C. Analýza pre C20H17N3O3 vypočítané: C 67,15, H 4,93, N 12,10, zistené: C 66,57, H 4,55, N 11,43.
241
Postupom podľa príkladu 220 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 221 až 224, ale C-pyridin-4-yl-metylamín sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 221
2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 52 až 54C. Analýza pre C24H24N2O4 vypočítané C 71,27, H 5,98, N 6,93, zistené: C 69,78, H 5,54, N 6,83.
Príklad 222
2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlór-benzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 140 až 142’C. Analýza pre c2iHi7N2°3cx vypočítané: C 66,23, H 4,50, N 7,36, zistené: C 65,84, H 4,22,
N 6,88.
Príklad 223
2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyetyl)-benzyl]-nikotínamid
Teplota topenia 105 až 107'C, MS (m/e) 391 (M++l).
Príklad 224
2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotínamid
Teplota topenia 162 až 164’C, MS (m/e) 425 (M+), XH NMR (DMSO-d6) d 2,55 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,2-9,2 (12H, m).
242
Príklad 225
2-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl) -f enoxy ] -N-pyridin-4-ylmetylnikotínamid
K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmetyl-nikotín amidu (0,180 g, 0,51 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote -78C pridá 1,0 M metyllítium v THF/kumén (1,14 ml, 1,14 mmol) a mieša sa pri teplote -78°C počas 1 hodiny. Pridá sa voda a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou etylacetátom sa získa biela pena. MS (m/e) 364 (M++l), XH NMR (CDC13) d 1,58 (6H, s), 4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-8,7 (12H, m).
Príklad 226
N- (2-chlórbenzyl) -2- [ 3- (1-hydroxy-l-metyletyl) -f enoxy ] nikotínamid
K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlórbenzyl)-nikotínamidu (0,410 g, 1,307 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote -78°C pridá 1,0 M metyllítium (2,7 ml, 2,697 mmol) a mieša sa pri teplote -78’C počas 1 hodiny a potom sa nechá ohrievať na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa voda a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2 % metanolu v metylénchloride sa získa olej. MS (m/e) 397 (M++l). ^H NMR (CDC13) d 1,60 (6H s), 4,78 (2H, d, J=6,01 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,20 (IH, m),
8,55 (IH, široký s), 8,62 (IH, m).
Postupom podľa príkladu 226 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 227, ale 2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl243 etyl)-benzyl]-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim ketónom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 227
N- [ 4- (1-hydroxy- (1-metyletyl) -benzyl ] -2- [ 3- (1-hydroxy-lmetyletyl)-fenoxy]-nikotínamid
MS (m/e) 421 (M++l). 1H NMR (CDCl-j) d 1,54 (6H, s), 1,57 (6H, s), 4,67 (2H, d), 7,0-7,5 (9H, m), 8,10-8,70 (3H, m).
Príklad 228
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3-trifluórmetoxyfenoxy)-nikotínamid
K roztoku 2-(3-trifluórmetoxy-fenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,409 g, 1,366 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2olu (0,200 g, 1,24 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,185 g, 1,366 mmol) v bezvodom dimetylformamidu sa pridá 1- (3-dimetylamino) -propyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,286 g, 1,50 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 3,5 % metanolu v metylénchloride sa získa olej (0,430 g). MS (m/e) 447 (M++l), ΧΗ NMR (CDC13) d 1,50 (6H, s), 4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,00 (1H, široký s), 8,65 (1H, m).
Príklad 229
N-(4-acetyl-cyklohexylmetyl )-2-( 4-f luórf enoxy)-nikotínamid
K etylesteru 4-{[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl] metyl}-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (3,01 g, 7,5 mmol) v
244 tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri teplote -78’C pomaly pridáva
1,4 M metyllítium v diétylétere (16,1 ml, 22,5 mmol), mieša sa pri teplote -78’C počas 1 hodiny a pomaly sa ohreje na -30’C. Pridá sa 600 ml nasýteného NH4C1 a ohreje sa na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku svetložltého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 3:2 hexánu a etylacetátu sa získa číry olej, ktorý státím stuhne (0,3500 g). Teplota topenia 110 až lll’C. Analýza pre C2iH23N2°3F vypočítané: C 68,09, H 6,26, N 7,56, zistené: C 67,32, H 6,26, N 7,40.
Príklad 230
2-(2,4-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K roztoku 2-(2,4-difluórfenoxy)-nikotínovéj kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g,
1,31 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa pridá l-(3-dimetylamino) -propyl )-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne sa získa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,336 g). Teplota topenia 92 až 94’C. Analýza pre C22H20N2O3F2 vypočítané: C 66,32, H 5,06, N 7,03, zistené: C 66,28, H 4,92,
N 6,89.
245
Príklad 231
2-(3,4-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K roztoku 2-(2,3-difluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g,
1,31 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g,
1,43 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne sa získa olej. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,337 g). Teplota topenia 98 až 100’C. Analýza pre C22H20N2O3F2 vypočítané: C 66,32,
H 5,06, N 7,03, zistené: C 66,40, H 4,94, N 6,89.
Postupom podľa príkladu 231 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 232 až 233, ale 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-ol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 232
2- (3,4-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 74 až 76’C. Analýza pre C23H20N203F3 vypočítané: C 67,31, H 4,91, N 6,83, zistené: C 67,14, H 4,93,
N 6,67.
246
Príklad 233
N- [ 2-chlór-4- (l-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3,4-difluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 119 až 121”C. Analýza pre ¢22^9^0-^201 vypočítané: C 61,65, H 4,42, N 6,47, zistené: C 61,31,
H 4,56, N 6,65.
Príklad 234
Etylester 4-( {[2-(3-acetylfenoxy)-pyridxn-3-karbonyl]-amino}metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Roztok hydrochloridu etylesteru 4-aminometyl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,410 g, 1,853 mmol), 2-(3-acetylfenoxy) nikotínovej kyseliny (0,500 g, 1,946 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,275 g, 2,04 mmol) a l-(3-dimetylamino)-propyl)3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,330 g, 2,22 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa mieša počas 10 minút. K tomuto miešanému roztoku sa pridá trietylamín (0,280 g, 2,78 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku žltej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,680 g). Teplota topenia 118 až 120’C. ^H NMR (CDC13) d 1,02 (2H, q, J=12,866 Hz), 1,2 (3H, t), 1,4 (2H, q),
1,6 (1H, m), 1,85 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,0 (2H, d, J=12,5 Hz),
2,2 (1H, m), 2,6 (3H, s), 3,4 (2H, m), 4,10 (2H, t), 7,2-8,7 (7H, m).
Postupom podía príkladu 234 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 235 až 237, ale hydrochlorid etylesteru 4-amino- 247 metyl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 235
2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl]-nikotínamid
Teplota topenia 102 až 104’C. Analýza pre C24H23N2°4C^ vypočítané: C 65,68, H 5,28, N 6,38, zistené: C 65,39, H 5,08,
N 6,15.
Príklad 236
2- (4-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
Teplota topenia 95 až 97’C. Analýza pre C24H24N2°4 vYP°čítané: C 71,27, H 5,98, N 6,93, zistené: C 70,19, H 5,93, N 7,02.
Príklad 237
2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-fluór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl]-nikotínamid
Teplota topenia 68 až 70’C. MS (m/e) 423 (M++l).
Príklad 238
2-( 3,5-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K roztoku 2-(3,5-difluórfenoxy)-nikotínové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminometyl)-propan-2-olu (0,197 g,
1,19 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa pridá l-(3-dimetyl248 amino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g,
1,43 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne sa získa olej. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,328 g). Teplota topenia 68 až 70’C. Analýza pre C22H20N2°3F2 vYP°čítané: C 66,32,
H 5,06, N 7,03, zistené: C 67,30, H 5,39, N 6,56.
Príklad 239
Trans-2-(2,4-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)cyklohexylmetyl]-nikotínamid
K etylesteru trans-4-({[2-(2,4-difluórfenoxy(-pyridín3-karbonyl]-amino)-metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,516 g, 1,23 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote 0“C po kvapkách pridáva 3,0 M metylmagnéziumchlorid (1,2 ml,
3,7 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do 150 ml vody, okyslí sa kyselinou oxalovou na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N HC1, IN NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 50 % hexánu v etylacetáte sa získa olej. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,207 g). Teplota topenia 92 až 94’C. Analýza pre C22H26N2°3F2 vypočítané: C 65,33,
H 6,48, N 6,93, zistené: C 65,27, H 6,26, N 6,73.
Postupom podľa príkladu 239 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 240, ale etylester trans-4-({[2-(2,4-difluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]-amino}-metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny sa nahradí zodpovedajúcim esterom. čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
249
Príklad 240
Trans-2-(3,4-difluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-ety1)cyklohexylmetyl]-nikotínamid
Teplota topenia 80 až 82°C, MS (m/e) 405 (M++l).
Príklad 241
Etylester 4-({[2-(3-nitrofenoxy)-pyridín-3-karbonyl]-amino}metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku hydrochloridu etylesteru 4-aminometyl cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,500 g, 2,26 mmol), 2—(3— nitrofenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,588 g, 2,26 mmol), 1hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,366 g, 2,71 mmol) a l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,564 g,
2,93 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá trietylamín (0,456 g, 4,52 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez víkend. Zmes sa zriedi vodou (150 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu v hexáne sa získa olej (1,05 g). MS (m/e) 428 (M++l). XH NMR (CDC13) d 1,01 (2H, m), 1,2 (3H, t), 1,4 (2H, q), 1,6 (1H, m), 1,90 (2H, d, J=12,5 Hz),
2,0 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,2 (1H, m), 3,4 (2H, m), 4,10 (2H, q), 7,20-8,7 (7H, m).
Príklad 242
2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl ]-nikotínamid
250
Roztok N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl]-2[ 3-(2-metyl-[l,3]dioxolan-2-yl)fenoxy]-nikotínamidu (0,400 g, 0,88 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa zriedi 250 ml etylacetátu, premyje sa 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 40 % etylacetátu a hexánu. Rekryštalizáciou sa získa pevná látka (0,055 g). Teplota topenia 105 až 107’C. Analýza pre c24h30n2°4 vypočítané: C 70,22, H 7,37, N 6,82, zistené:
C 68,43, H 7,32, N 6,71.
Príklad 243
2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]nikotínamid
K roztoku 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,16 mmol), 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-olu (0,192 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,172 g,
1,28 mmol) v bezvodom dimetylformamide sa pridá l-(3-dimetylamino) -propyl )-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,267 g,
1,39 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 50 % etylacetátu v hexáne sa získa olej. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,276 g). Teplota topenia 147 až 149’C. Analýza pre C23H20N3O3F vypočítané: C 68,14,
H 4,97, N 10,36, zistené: C 67,77, H 5,00, N 10,15.
Postupom podlá príkladu 243 sa pripraví zlúčenina podlá príkladu 244, ale 2-(4-aminometyl-fenyl)-propan-2-ol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
251
Príklad 244
N- [ 2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-2-(3-kyán-4fluórfenoxy)-nikotínamid
Teplota topenia 151 až 153’C. Analýza pre C23HigN3O3FCl vypočítané: C 62,80, H 4,35, N 9,55, zistené: C 63,16, H 4,44,
N 9,49.
Príklad 245
2- (4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl]-nikotínamid
K metylesteru 4-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}-metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,0221 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote -78’C pridá
1,4 M metyllítium v dietylétere (171 ml, 0,24 mmol) a mieša sa pri teplote -78*C počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 200 ml nasýteného NH^Cl a zmes sa ohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez stĺpec síranu horečnatého a zahustí sa za vzniku svetlohnedej peny, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesou 1:1 hexánu a etylacetátu až 95:5 metylénchloridu a metanolu, čím sa získa číry film (0,0111 g). Teplota topenia 78 až 80’C. Analýza pre C22H27N2°3F vypočítané: C 68,37, H 7,04, N 7,25, zistené:
C 68,32, H 7,04, N 7,27.
Príklad 246
N- (2-chlórbenzyl) -2- (pyridin-3-ylmetoxy) -nikotínamid
K roztoku 2-(pyridin-3-ylmetoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,3 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,202 g, 1,43 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,210 g, 1,56 mmol) v bez252 vodom dimetylformamide (10 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,324 g, 1,69 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 50 ml vody a 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získajú biele kryštály (0,116 g). Teplota topenia 91 až 93“C. Analýza pre C19H16N3O2C1 vypočítané:
C 64,50, H 4,56, N 11,88, zistené: C 64,38, H 4,58, N 11,97.
Príklad 247
N- [ [ 4- (dimetylamino) f enyl ]metyl ] -2- (4-fluórf enoxy) -3-pyridínkarboxamid
K roztoku 1,00 g (2,96 mmol) N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluór fenoxy)-nikotínamidu v 20 ml acetonitrilu sa pridá 1,44 ml (17,8 mmol) vodného 37% roztoku formaldehydu a potom 0,558 g (4,45 mmol) NaCNBH3. Po miešaní počas 16 hodín pri teplote miestnosti sa zmes okyslí, čím sa rozloží nadbytok NaCNBH3 a zmes sa čiastočne odparí, čím sa odstráni acetonitril. Zvyšok sa upraví na pH 6 až 7 a potom sa extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 100 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa na
1,55 g oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 40 % EtOAc-hexán ako elučného činidla sa získa 992 mg oleja, ktorý pomaly stuhne. Rozmelnením v hexáne sa získa 872 mg (výťažok 81 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 99,5 až 101,5’C. Analýza pre c21H20N3°2F vypočítané: C 69,03, H 5,51, N 11,50, zistené:
C 69,32, N 5,52, N 11,58.
253
Príklad 248
2- (4-f luórf enoxy) -a- [ 2- (4-metoxy f enyl) etyl ] -3-pyridínmetanol
Roztok 0,250 g (1,15 mmol) 2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínkarbox aldehyd u v 5 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78’C a po kvapkách sa pridáva 1,0 ml roztoku Grignardovho činidla pripraveného z 2,62 g (15,3 mmol) l-(2-chlóretyl)-4metoxybenzénu a 0,559 g (23,0 mmol) hobliniek horčíka v 13 ml THF. Po 2 hodinách miešania sa pridá další 0,5 ml Grignardovho činidla a k zmesi sa pridajú 2 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi 50 ml vody a 200 ml EtOAc a oddelená organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa za vzniku 0,53 g bezfarbého oleja. Dvoma čisteniami pomocou rýchlej chromatografie pri použití 25 % EtOAc-hexán a 25 % éter-toluén ako elučných činidiel sa získa 339 mg (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleja. Termosprejová MS: m/e 354 (M++l).
Príklad 249
1- [ 2- (4-f luórf enoxy) -3-pyridinyl ] -3- (4-metoxyf enyl) -1-propanón
Roztok 353 mg (1,00 mmol) 2-(4-fluórfenoxy)-a-[2-(4metoxyfenyl)etyl]-3-pyridínmetanolu v 5 ml acetónu sa ochladí na teplotu 0’C a nechá sa reagovať s 1,6 ml (2,00 mmol) 1,25 M Jonesovho reakčného roztoku. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa pridá 5 ml izopropanolu. Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí a rozdelí sa medzi 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml EtOAc. Oddelená organická vrstva sa spojí so 100 ml preplachu vodnej vrstvy pomocou EtOAc, premyje sa roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa. Rozmelnením zvyšku v hexáne sa získa 271 mg (výťažok 77 %) zlú254 ceniny uvedenej v názvu, teploty topenia 73 až 74’C. NMR (CDC13) d 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, t, J=7 Hz), 3,78 (3H, S), 6,75-7,18 (9H, m), 8,17 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,4 Hz). Analýza pre C21H18NO3F.0,25 H2O vypočítané: C 70,87, H 5,10 N 3,94, zistené: C 70,88, H 4,79,
N 3,79.
Príklad 250
3-(2-chlórfenyl)-1-[2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-1-propanón
Roztok 226 mg (0,496 mmol) terc.-butylesteru a-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-(4-fluórfenoxy)-b-oxo-3-pyridínpropánovej kyseliny v 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 5 ml toluénu, zahrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml EtOAc, premyje sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2S04) a odparí sa za vzniku 125 mg oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 40 % éteru v hexáne ako elučného činidla sa získa 120 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bezfarbého oleja. 1H NMR (CDC13) d 3,20 (2H, t, J=8 Hz), 3,49 (2H, t, J=8 Hz), 7,06-7,32 (9H, m), 8,19 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,5 Hz). Termosprejové MS (m/e) 356,358 (M++l).
Postupom podľa príkladu 250 sa pripravia zlúčeniny podľa príkladov 251 až 255, ale zlúčenina podľa prípravy 60 sa nahradí naznačeným substrátom. Hmotnostné spektrá sa stanovia termosprejovou metódou.
Príklad 251
1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-fluórfenyl)-propan1-on
255 XH NMR (CDC13) d 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz), 6,92-7,20 (9H, m), 8,18 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd; J=2,5 Hz), MS (m/e) 340 (M++l).
Príklad 252
1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluórmetylfenyl)propan-l-on
Teplota topenia 94 až 95°C. Analýza pre c2iHi5F4NO2 vypočítané: C 64,78, H 3,88, N 3,60, zistené: C 64,44, H 3,93,
N 3,45.
Príklad 253
1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propan-l-on
Teplota topenia 79 až 81’C. Analýza pre C21H15F4N03 vypočítané: C 62,23, H 3,73, N 3,46, zistené: 62,11, H 3,77, N 3,57
Príklad 254
3-(3,5-difluórfenyl)-1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on
Teplota topenia 69 až 70’C. Analýza pre ^20Η14ρ3ΝΟ2 VYP° čítané: C 67,22, H 3,95, N 3,92, zistené: C 67,19, H 3,47,
N 3,92.
Príklad 255 l-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(2,4,6-trifluórfenyl)propan-l-on
256
Teplota topenia 84 až 85’C. Analýza pre c2oH13F4N02 VYP°“ čítané: C 64,00, H 3,49, N 3,73, zistené: C 64,07, H 3,31,
N 3,66.
Príklad 256
1-[2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-3-fenyl-l-propanón
K hydridu sodnému získanému premytím 351 mg (7,73 mmol) 50% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji pentánom sa pridá 10 ml dimetylformamidu a potom 867 mg (7,73 mmol) pfluórfenolu. Ako náhle ustane vývin vodíka, pridá sa 886 mg (3,87 mmol) l-(2-fluórpyridin-3-yl)-3-fenyl-propan-l-onu rozpusteného v minimálnom množstve DMF. Zmes sa zahrieva na teplotu 80’C počas 3 hodín a rozpúšťadlo sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 200 ml éteru a 50 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a oddelená organická vrstva sa premyje 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (1 x 50 ml), roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa za vzniku 1,16 g bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou z hexánu sa získa 1,06 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 82 až 83’C. Analýza pre C20H16FN02 vypočítané: c 74,75, H 5,02, N 4,36, Zistené: C 74,63, H 4,97, N 4,31.
Postupom podlá príkladu 256 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 257 až 270, ale zlúčenina podlá prípravy 63a sa nahradí naznačeným substrátom a v označených prípadoch p-fluórfenol 3-hydroxypyridínom. Produkty sa čistia priamym rozmelnením a/alebo rýchlou chromatografiou. Hmotnostné spektrá sa meria APCI metódou.
Príklad 257
3-fenyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on
257
Teplota topenia 45 až 46C. Analýza pre cigH16N2O2 vypočítané C 74,98, H 5,36, N 9,20, zistené: C 74,80, H 5,35, N 9,11.
Príklad 258
3- (4-fluórfenyl)-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan1-on
Teplota topenia 62 až 64“C. Analýza pre ClgH15FN2O2 vypočítané: C 70,80, H 4,69, N 8,69, zistené: C 70,55, H 4,80,
N 8,69.
Príklad 259 l-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-metyl-3-fenyl-propan1-on ΧΗ NMR (CDC13) d 1,19 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (2H, ABX charakte ristický rys, JAB=13 Hz, JAx=6 Hz, Jgx=8 Hz), 3,87-3,94 (1H, m), 7,02-7,24 (10H, m), 7,95 (ÍH, dd, J=2,7 Hz), 8,19 (1H, dd J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M++l).
Príklad 260
2-metyl-3-fenyl-1- [ 2- (pyridin-3-yloxy) -pyridin-3-yl ] -propan1-on ΧΗ NMR (CDC13) d 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,93 (2H, ABX charakte ristický rys, <7^3=14 Hz, J^x=7 Hz, JBX=8 Hz), 3,86-3,95 (1H, m), 7,06-7,49 (8H, m), 7,94-7,97 (1H, m), 8,16-8,18 (1H, m), 8,47-8,50 (2H, m), MS (m/e) 319 (M++l).
Príklad 261
1- [ 2- (4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-butan-l-on
258 XH NMR (CDC13) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,30-3,52 (3H, m), 7,02-7,27 (10H, m), 8,01 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M++l).
Príklad 262
3-fenyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-butan-l-on ΤΗ NMR (CDC13) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,32-3,52 (3H, m), 7,06-7,53 (8H, m), 8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,49-8,51 (2H, m), MS (m/e) 319 (M++l).
Príklad 263
3- [ 4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]-1-[2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-yl]-propan-l-on XH NMR (CDC13) d 1,54 (6H, s), 1,88 (1H, široký s), 3,07 (2H, t, J=8 Hz), 3,44 (2H, t, J=8 Hz), 7,11-7,55 (7H, m), 8,17-8,21 (2H, m), 8,21-8,49 (2H, m), MS (m/e) 345 (M++l-18 (h2o)).
Príklad 264
1- [ 2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenyl-etanón
Teplota topenia 81 až 82’C. Analýza pre CigH14FNO2 vypočítané: C 74,26, H 4,59, N 4,56, zistené: C 74,13, H 4,61, n 4,56.
Príklad 265
1- [ 2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenoxy-etanón
Teplota topenia 105,5 až 106,5’C. ^H NMR (CDC13) d 5,34 (2H, s), 6,73-7,28 (10H, m), 8,26-8,33 (2H, m). MS (m/e)
324 (M++l).
259
Príklad 266
2- (2-chlórfenoxy)-1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-etanón
Teplota topenia 92 až 93’C. Analýza pre C19H13NO3C1F vypočítané: C 63,79, H 3,66, N 3,91, zistené: C 63,43, H 3,52,
N 3,94.
Príklad 267
1- [ 2- (4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propenón
Teplota topenia 110 až lll’C. XH NMR (CDC13) d 7,07-7,58 (11H, m), 7,75 (1H, d, J=16 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 320 (M++l).
Príklad 268
Benzof urán-2-yl- [ 2- (4-f luórf enoxy) -pyridin-3-yl ] -metanón
Teplota topenia 102 až 103’C. Analýza pre C2qH12NO3F vypočítané: C 72,07, H 3,63, N 4,20, zistené: C 71,84, H 3,43,
N 4,15.
Príklad 269 [ 2- (4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-(lH-indol-2-yl)-metanón
Teplota topenia 169 až 170’C. ΧΗ NMR (CDC13) d 7,04-7,17 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J=2,5 Hz),
9,20 (1H, S), MS (m/e) 333 (M++l).
260
Príklad 270
1- [ 2- (4-f luórf enoxy) -pyridin-3-yl ] -2- (metylfenylamino) -etanón
Teplota topenia 126 až 128°C. NMR (CDC13) d 3,10 (3H, s),
4,85 (2H, s), 6,61-6,73 (3H, m), 7,09-7,21 (7H, m), 8,22 ((1H, dd, J=2,8 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz) , MS (m/e) 337 (M++l).
Príklad 271
1- [ 2- (4-f luórf enoxy) -3-pyridinyl ] -3-hydroxy-3-f enyl-l-propanón
Roztok 0,114 ml (111 mg, 1,10 mmol) diizopropylamínu v 8 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78C a nechá sa reagovať po kvapkách s 0,440 ml (1,10 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa po kvapkách pridáva roztok 231 mg (1,00 mmol) l-[2-(4fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-etanónu v 2 ml tetrahydrofuránu.
Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridáva 0,112 ml (1,07 mmol) benzaldehydu a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 2 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1 a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi 50 ml nasýteného vodného roztoku NH4C1 a 300 ml EtOAc. Oddelená organická vrstva sa premyje 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa za vzniku 259 mg oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 40 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla sa získa 211 mg (výťažok 63 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleja. ^H NMR (CDC13) d 3,23 (1H, Široký s), 3,54-3,56 (2H, m), 5,345,37 (1H, m), 7,07-7,41 (10H, m), 8,21-8,26 (2H, m). APCI MS (m/e) 338 (M++l).
261
Príklad 272
1- [ 2- (3-pyridyloxy)-3-pyridinyl ] -3-hydroxy-3-f enyl-l-propanón 1H NMR (CDC13) d 3,29 (1H, Široký s), 3,52-3,57 (2H, m), 5,355,38 (1H, m), 7,13-7,51 (8H, m), 8,23-8,26 (2H, m), 8,46-8,49 (2H, m), APCI MS (m/e) 321 (M++l).
Príklad 273 a- [ 2-(2-chlórfenyl)etyl]-2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridín-metanol
Roztok 76,0 mg (0,214 mmol) 3-(2-chlórfenyl)-l-[2-(4fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-l-propanónu v 5 ml metanolu sa ochladí na teplotu O’C a nechá sa reagovať s 8,0 mg (0,21 mmol) NaBH4. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote O’C a potom sa pridá 1 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml EtOAc a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2S04) a odparí sa za vzniku 79 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleja. 1H NMR (CDC13) d 2,10-2,32 (2H, m), 2,35 (1H, d, J=6 Hz), 2,83-3,08 (2H, m), 5,06-5,15 (1H, m), 7,01-7,33 (9H, m), 7,85 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,05 (1H, dd, J=2,5 Hz). Thermosprejová metóda MS (m/e) 358 a 360 (M++l).
Postupom podlá príkladu 273 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 274 až 276, ale 3-(2-chlórfenyl)-l-[2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridinyl]-l-propanón sa nahradí naznačeným substrátom.
Príklad 274
1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(2,4,6-trifluórfenyl)propan-l-ol
262
Teplota topenia 90 až 91*C. 1H NMR (CDC13) d 2,00-2,20 (2H, m), 2,31 (1H, d, J=5 Hz), 2,71-2,90 (2H, m), 4,98-5,08 (1H, m), 6,56-6,61 (2H, m), 6,99-7,10 (5H, m), 7,81 (1H, dd, J=l,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,5 Hz). Termosprejová metóda MS (m/e) 378 (M++l).
Príklad 275
1-[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propan-l-ol 1H NMR (CDC13) d 2,10-2,25 (2H, m), 2,20 (1H, Široký s), 2,72-2,92 (2H, m), 5,01-5,09 (1H, m), 6,99-7,30 (10H, m),
7,79 (1H, dd, J=l,7 HZ), 8,03 (1H, dd, J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e) 324 (M++l).
Príklad 276
3-fenyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-ol XH NMR (CDC13) d 2,08-2,23 (2H, m), 2,60 (1H, široký s), 2,73-2,89 (2H, m), 5,07-5,12 (1H, m), 7,04-7,48 (8H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,40-8,43 (2H, m), AMPI MS (m/e) 307 (M++l).
Príklad 277 (E)-2-(4-fluórfenoxy)-3-[3-(4-metoxyfenyl)-1-propenyl]pyridín
Zmes 0,97 g (2,7 mmol) 2-(4-fluórfenoxy)-a-[2-(4-metoxyfenyl )etyl]-3-pyridínmetanolu, 0,93 g (3,9 mmol) Burgessovho reakčného činidla a 20 ml benzénu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Ochladená zmes sa rozdelí medzi 300 ml EtOAc a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddelená organická vrstva sa premyje 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí
263 sa za vzniku 1,10 g oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 15 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla sa získa 0,39 g (výťažok 42 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme oleja 1H NMR (CDC13) d 3,60 (2H, d, J=7 Hz), 3,82 (3H, s), 6,48 (IH, dt, J=7, 16 Hz), 6,78 (IH, d, J=16 Hz), 6,86-7,18 (9H, m), 7,79 (IH, dd, J=2,8 Hz), 7,99 (IH, dd, J=2,5 Hz).
Postupom podľa príkladu 277 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 278, ale 2-(4-fluórfenoxy)-a-[2-(4-metoxyfenyl)etylJ-3-pyridínmetanol sa nahradí zodpovedajúcim alkoholom.
Príklad 278 (E) -2- (4-f luó.rf enoxy) -3- [ 3-f enyl-l-propenyl ] -pyridín 1H NMR (CDC13) d 3,62 (2H, d, J=7 Hz), 6,51 (IH, dt, J=7, 16 Hz), 6,81 (IH, d, J=16 Hz), 6,83-7,35 (10H, m), 7,78 (IH, dd, J=2,8 Hz), 8,00 (IH, dd, J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e) 306 (M++l).
Príklad 279 syn-3-[1,2-dihydroxy-3-(4-metoxyfenyl)propyl]-2-(4-fluórfenoxy)-pyridín
K zmesi 161 mg (1,19 mmol) N-metylmorfolín-N-oxid-hydrátu, 0,175 g (0,0175 mmol) 2,5% roztoku OsO4 v terc.-butanole 0,6 ml acetónu a 0,4 ml vody sa pridá 200 mg (0,596 mmol) (E) — 2-(4-fluórfenoxy)-3-[3-fenyl-l-propenyl]-pyridínu rozpusteného v 2 ml acetónu a 0,5 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, a potom sa pridá 5 g pevného siričitanu sodného. Suspenzia sa mieša počas 5 minút a pevné látky sa odstránia filtráciou a prepláchnutím 100 ml acetónu. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml EtOAc a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, spojí sa sa 100 ml preplachu vodnej vrstvy pomocou EtOAc, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa za vzniku 195 mg pevnej látky. Rekryštalizáciou
264 z toluénu sa získa 140 mg (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 125 až 126’C. 1H NMR (CDC13) d 2,13 (1H, d, J=4 Hz), 2,87 (2H, d,
J=6 Hz), 2,94 (1H, d, J=6 Hz), 3,78 (3H, s), 4,05-4,14 (1H, m), 5,02 (1H, t, J=5 Hz), 6,80-7,16 (9H, m), 7,89 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,4 Hz).
Postupom podía príkladu 279 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 280, ale východiskový materiál sa nahradí zodpovedajúcim východiskovým materiálom.
Príklad 280 syn-3-(1,2-dihydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-fluórfenoxy)-pyridín
Teplota topenia 125 až 126’C. Analýza pre c20H18NO3F vypočítané C 70,78, H 5,35, N 4,13, zistené: C 70,68, H 5,19, N 4,24.
Príklad 281
3-[(benzyloxy)metyl]-2-(4-fluórfenoxy)-pyridín
K suspenzii 122 mg (2,53 mmol) 50% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 500 mg (2,30 mmol) 2-(4-fluórfenoxy)-3-pyridínmetanolu a potom 0,343 ml (396 mg, 2,53 mmol) 4-metoxybenzylchloridu a 420 mg (2,53 mmol) KI. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa rozdelí medzi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Oddelená organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa za vzniku 949 mg žltého oleja. Čistením rýchlou chromatografiou pri použití 20 % EtOAc v hexáne ako elučného činidla sa získa 552 mg bezfarbého oleja, ktorý státím stuhne. Rozmelnením v hexáne sa získa 464 mg (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 49 až 50’C. Analýza pre c20H18NO3F vy265 počítané: C 70,78, H 5,35, N 4,13, zistené: C 70,79, H 5,09,
N 4,03.
Príklad 282
1- [ 2- (4-f luórf enoxy) -3-pyridinyl )-3-( 4-metoxyfenyl) -propán
K roztoku 60 mg (0,18 mmol) (E)-2-(4-fluórfenoxy)-3-[3(4-metoxyfenyl)-l-propenyl]-pyridínu v 50 ml etanolu sa pridá 50 mg 10% Pd/C a zmes sa hydrogenuje za tlaku 310,3 kPa v Parrovej trepacej aparatúre počas 2 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí, čím sa získa 50 mg (výťažok 83 %) zlúčeniny uvedenej v názvu vo forme bezfarbého oleja. 1H NMR (CDC13) d 1,92-2,06 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=8 Hz), 2,75 (2H, t, J=8 Hz), 3,80 (3H, s), 6,82-7,14 (8H, m),
7,52 (1H, dd, J=2,7 Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,5 Hz). Termosprejová metóda MS (m/e) 338 (M++l).
Príklad 283
N-(2-chlórbenzyl)-2-(3-metoxyfenoxy)-nikotínamid
K roztoku 2-(3-metoxyfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,224 mmol), 2-chlórbenzylamínu (0,166 g, 1,160 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g, 1,283 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino) propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,269 g, 1,399 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne sa získa olej, ktorý státím stuhne (0,300 g). Teplota topenia 71 až 74’C. Analýza pre C2qH17N2O3C1 vypočítané: C 65,13, H 4,65, N 7,60, zistené: C 64,94, H 4,69, N 7,63.
266
Príklad 284
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (l-oxo-indan-4-yloxy) nikotínamid
K roztoku 2—(l-oxo-indan-4-ylmetoxy)-nikotínovej kyseliny (0,220 g, 0,818 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu (0,128 g, 0,779 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,857 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml) sa pridá 1- (3-dimetylamino) -propyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,1795 g, 0,935 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 60 % etylacetátu v hexáne sa získa žltá pevná látka (0,078 g). Teplota topenia 145 až 147’C. Analýza pre C25H24N2O4 vypočítané: C 72,10, H 5,81,
N 6,73, zistené: C 71,79, H 5,67, N 6,61.
Príklad 285
N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid
Roztok 2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(2-metyl-[1,3]dioxolan-2yl)-benzyl]-nikotínamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v 2 N kyseline chlorovodíkovej (3,7 ml, 7,35 mmol) a tetrahydrofuráne (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa biela pevná látka (0,780 g). Teplota topenia 106 až 108“C. Analýza pre C21H17N2O3F vypočítané: C 69,22, H 4,70, N 7,69, Zistené: C 68,87, H 4,70, N 7,55.
267
Postupom podľa príkladu 285 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 286, ale 2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(2-metyl-[l,3]dioxolan-2-yl)-benzyl]-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim ketalom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 286
2- (4-f luórf enoxy) -N- (4-oxo-cyklohexylmetyl) -nikotínamid
Teplota topenia 157 až 159eC, MS (m/e) 343 (M++l).
Príklad 287
2- (4-f luórf enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl) -benzyl ] -nikotínamid
K miešanému roztoku N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamidu (0,300 g, 0,823 mmol) v metanole (10 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá borohydrid sodný (0,121 g, 3,993 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa naleje do ladovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,180 g). Teplota topenia 112 až 114’C. Analýza pre C21H17N2O3F vypočítané: C 68,84, H 5,23, N 7,65, Zistené: C 68,58, H 5,15, N 7,44.
Postupom podľa príkladu 287 sa pripraví zlúčenina podľa príkladu 288, ale N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluórfenoxy)-nikotínamid sa nahradí zodpovedajúcim ketónom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 288
2-(4-f luórf enoxy)-N-(4-hydroxy-cyklohexylmetyl)-nikotínamid
268
Teplota topenia 110 až 112°C, MS (m/e) 345 (M++l).
Príklad 289
2- (3-karbamoylfenoxy) -N- (2-chlórbenzyl) -nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlórbenzyl) -nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,25 mmol), o-chlórbenzylamínu (0,195 g, 1,375 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,203 g, 1,50 mmol) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,311 g, 1,63 mmol) a mieša sa cez noc.
Zmes sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 7 % metanolu v metylénchloride. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,239 g), teplota topenia 153 až 155eC. Analýza pre Ο20Η16Ν3Ο3Ο1 vypočítané: C 62,91, H 4,22, N 11,01, zistené: C 62,92, H 4,30, N 11,09.
Príklad 290
2- (3-dimetylkarbamoylf enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) benzyl]-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(3-dimetylkarbamoylfenoxy)-N-[4(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,05 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)-propán-2-olu (0,190 g, 1,15 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,155 g, 1,15 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,242 g, 1,26 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad
269
MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2,5 % metanolu v metylénchloride (0,360 g). NMR (CDCl-j) d 1,54 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,66 (2H, d), 7,20 (3H, m), 7,29 (4H, m), 7,43 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,18 (1H, dd), 8,63 (1H, dd), MS (m/e) 433 (M+).
Príklad 291
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2- (3-trif luóracetylfenoxy)-nikotínamid
K miešanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl ] -2- [ 3-(2,2,2-trifluór-l-hydroxyetyl)-fenoxy]-nikotínamidu (0,520 g, 1,13 mmol), NMO (0,192 g, 1,7 mmol) a molekulárnych sietí 4 x 10-1 nm (0,5 g) v metylénchloride (15 ml) sa pridá TPAP (0,020 g, 0,06 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez Celit a premyje sa metylénchloridom. Filtrát sa zriedi 150 ml metylénchloridu, premyje sa vodou, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2,5 % metanolu v metylénchloride sa získa pena (0,506 g). 1H NMR (CDC13) d 1,54 (6H, s), 4,69 (2H, d), 7,50-7,15 (9H, m), 8,16 (1H, m), 8,64 (H, m), MS (m/e) 458 (M+).
Príklad 292
N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] -2-13- (2,2,2-trif luór1- hydroxyetyl )fenoxy]-nikotínamid
K miešanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl ] - 2- [ 3 - (2,2,2-trifluór-l-hydroxyetyl)-fenoxy]-nikotínovéj kyseliny (0,400 g, 1,28 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)-propan2- olu (0,232 g, 1,40 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,189 g, 1,40 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa
270 pridá 1- (3-dimetylamino) -propyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,294 g, 1,54 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 2,5 % metanolu v metylénchloride (0,550 g). NMR (CDC13) d 1,54 (6H, s), 3,53 (1H, d), 4,66 (2H, d), 4,92 (1H, m),7,46-7,15 (9H, m), 8,12 (1H, m), 8,16 (1H, dd), 8,62 (1H, dd). Molekulová hmotnosť 313,25, MS (m/e) 313 (M+).
Príklad 293
2- (benzo [1,3 ]dioxol-5-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) benzyl]-nikotínamid
K miešanému roztoku 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínové j kyseliny (0,300 g, 1,158 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)propan-2-olu (0,182 g, 1,103 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,163 g, 1,20 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,254 g, 1,32 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, IN hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 30 % etylacetátu v hexáne sa získa olej. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa biela pevná látka (0,323 g). Teplota topenia 118 až 120°C, MS 407 (M++l).
Príklad 294
2— (3-karbamoylf enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -benzyl ] nikotínamid
271
K miešanému roztoku 2-(3-karbamoylfenoxy)-N-[4-(l-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-nikotínovej kyseliny (0,400 g, 1,549 mmol), 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu (0,243 g, 1,475 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,219 g, 1,623 mmol) v bezvodom dimetylformamide (15 ml) sa pridá l-(3-dimetylamino)propyl-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,3401 g, 1,77 mmol) a mieša sa cez noc. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú 1 N NaOH, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad Na2SO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 7 % metanolu v metylénchloride (0,250 g). Teplota topenia 145 až 147'C. MS (m/e)
387 (M+-18).
Postupom podía príkladu 294 sa pripraví zlúčenina podía príkladu 295, ale 2-(4-aminometylfenyl)-propán-2-ol sa nahradí zodpovedajúcim amínom. Čas trvania reakcie je medzi 1 a 24 hodinami.
Príklad 295
Etylester 4-({[2-(3-karbamoylfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}-metyl)-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Teplota topenia 160 až 162°C. MS (m/e) 426 (M++l).
Príklad 296
2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoylbenzyl)-nikotínamid
Roztok 4-aminometylbenzénsulfónamidu (0,248 g, 1,11 mmol), 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,300 g, 1,167 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,165 g, 1,22 mmol) a l-(3-dimetylamino)-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,256 g,
1,33 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa mieša počas 10 minút. K tomuto miešanému roztoku sa pridá trietylamín (0,280 g,
272
2,78 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za vzniku pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka (0,280 g). Teplota topenia 162 až 164°C, MS (m/e) 425 (M+).
Príklad 297
2-(4-fluórfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohex-1enylmetyl]-nikotínamid
K roztoku 2-(4-aminometyl-cyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (0,360 g, 2,127 mmol), 2-dietylaminoetylchlorid-hydrochloridu (0,530 g, 2,765 mmol), 2-(4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny (0,645 g, 2,765 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,374 g, 2,765 mmol) sa pridá trietylamín (0,430 g, 4,254 mmol) v metylénchloride (40 ml) a mieša sa cez noc. Zmes sa zahustí a rozdelí sa medzi etylacetát a 1 N HC1. Organické extrakty sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa za vzniku oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 50 % etylacetátu v hexáne až 100 % etylacetátu, čím sa získa žltý olej (0,080 g). Molekulová hmotnosť 384,455, MS 385 (M++l).
Postupom podlá príkladu 183 sa pripravia zlúčeniny podlá príkladov 298 až 317, ale pri použití uvedenej karboxylovej kyseliny a amínu.
Príklad 298
N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5-yloxy)nikotínamid
273
Pripraví sa z 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-l-olu. MS (m/e) 435 (M++NH3), 417 (M++l), 400 (100). NMR (CDC13) 8,62 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,32 (m, 8H), 4,67 (d, J=6 Hz, 2H), 3,13 (t, J=6 Hz, 2H), 2,72 (dt, J=2,4 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H).
Príklad 299
N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)-2-(2-metylbenzotiazol5-yloxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(2-metyl-benzotiazol-5-yloxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 124 až 126“C. Analýza pre C24H23N3SO3 vypočítané:
C 66,49, H 5,35, N 9,69, zistené: C 66,34, H 5,38, N 9,57.
Príklad 300
N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)-2-(2-metylbenzotiazol6-yloxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(2-metyl-benzotiazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 131 až 133’C. Analýza pre C24H23N3SO3 vypočítané: C 66,49, H 5,35, N 9,69, zistené: C 66,43, H 5,42, N 9,72.
Príklad 301
2-(benzotiazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)nikotínamid
Pripraví sa z 2-(benzotiazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 195 až 197°C. Analýza pre C23H21N3SO3 vypočítané: C 65,85,
H 5,05 N 10,02, zistené: C 68,74, H 5,49, N 9,96.
274
Príklad 302
2- (benzooxazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)nikotínamid
Pripraví sa z 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 92 až 94’C. Analýza pre C23H21N3°4 vypočítané: C 68,47, H 5,25,
N 10,42, zistené: C 68,47, H 5,32, N 10,42.
Príklad 303
2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 456/458 (M++NH3, 100). NMR (CDC13) d 8,64 (dd, J=2,8 Hz, 1H),
8,18 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 4,68 (d, J=6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).
Príklad 304
N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)-2-(3-metyl-benzo-(d)izoxazol-7-yloxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-metyl-benzo-(d)izoxazol-7-yloxy)nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 194 až 196’C. Analýza pre C24H23N3°4 vypočítané: C 69,05, H 5,55, N 10,07, zistené: C 68,70, H 5,64,
N 9,81.
275
Príklad 305
2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)benzyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acety1-5-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propán-2-olu. Teplota topenia 110 až 112’C. Analýza pre C24H23N2°4C^ vypočítané: C 65,68,
H, 5,28, N 6,38, zistené: C 65,69, H 5,35, N 6,35.
Príklad 306 (S)-(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyetyl)-benzyl)nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovéj kyseliny a (s)-(-)-l-(4-aminometylcyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 102 až 104’C. aD (CHC13) -13,8°. Analýza pre C23H22N2°4 vypočítané: C 70,75, H 5,68, N 7,17, zistené: C 70,48, H 5,70,
N 7,12.
Príklad 307 (R)-(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyetyl)-benzyl)nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny a (R)-(+)-l-(4-aminometylcyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 104 až 106*C. aD (CHC13) +14,0'. Analýza pre C23H22N2°4 VYP°” čítané: C 70,75, H 5,68, N 7,17, zistené: C 70,30, H 5,71,
N 7,10.
Príklad 308
2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxy-l-metyletyl )-cyklohexylmetyl)-nikotínamid
276
Pripraví sa z 2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a trans-2-(aminometyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 133 až 135’C. Analýza pre C24H2gN2O4Cl vypočítané: C 64,78, H 6,57, N 6,30, zistené: C 64,75, H 6,57, N 6,17.
Príklad 309
2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-N-(trans-4-(l-hydroxy-l-metyletyl )-cyklohexylmetyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a trans-2-(aminometyl-cyklohexyl)-propán-2-olu. Teplota topenia 106 až 108°C. Analýza pre C24H2gN2O4Cl vypočítané: C 64,78, H 6,57, N 6,30, zistené: C 64,66, H 6,58, N 6,11.
Príklad 310 (R)-(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyetyl)cyklohexylmetyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínovej kyseliny a (R)-(-)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 101 až 103’C, aD (CDC13) -1,5’.
Príklad 311 (S)-(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyetyl)cyklohexylmetyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínové kyseliny a (S)-(+)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 103 až 105'C, aD (CDC13) +1,5.
277
Príklad 312
2-(3-acetylf enoxy) -N- (2-fluór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotínové kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-fluórfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 68 až 70eC. Analýza pre C24H23N2°4F vypočítané: c 68,24,
H 5,49, N 6,63, zistené: C 67,17, H 5,93, N 5,97.
Príklad 313
2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-N-(2-chlór-4-(1-hydroxy-l-metyletyl )-benzyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetyl-5-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-chlórfenyl)-propán-2-olu. Teplota topenia 58 až 60*C. Analýza pre C24H22N2°4C12 vypočítané:
C 60,90, H 4,68, N 5,92, Zistené: C 60,73, H 4,79, N 5,78.
Príklad 314
2-(3-acetyl-4-chlórf enoxy)-N-(2-chlór-4-( 1-hydroxy-l-metyletyl )-benzyl)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-acetyl-4-chlórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-chlór f enyl) -propán- 2-olu. MS (m/e) 490/492 (M++NH3, 100). NMR (CDC13) 8,60 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,17 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H),
7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,73 (d, J=6 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
Príklad 315
N- (4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -cyklohexylmetyl )-2-( 3-metylbenzo(d)izoxazol-5-yloxy)-nikotínamid
278
Pripraví sa z 2-(3-metyl-benzo(d)izoxazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a trans-2-(aminometyl-cyklohexyl)propan-2-olu. Teplota topenia 135 až 137°C. Analýza pre C24H29N3°4 vypočítané: C 68,07, H 6,90, N 9,92, zistené: C 68,07, H 7,04, N 9,64.
Príklad 316
N-(4-(l-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl)-2-(3-metyl-benzo(d)izoxazol-5-yloxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-metyl-benzo(d)izoxazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 128 až 130’C. MS (m/e) 418 (M++l).
Príklad 317
N-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl)-2-(3-metylbenzo (d)izoxazol-7-yloxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-metyl-benzo(d)izoxazol-7-yloxy)nikotínovej kyseliny a trans-2-(aminometyl-cyklohexyl)-propán -2-olu. Teplota topenia 170 až 172’C. Analýza pre C24H29N3°4 vypočítané: C 68,07, H 6,90, N 9,92, zistené: C 68,04, H 6,89 N 9,80.
Príklad 318
N-[4-(1-hydroxy-l-metyletyl)-cyklohexylmetyl]-2-(3-nitrofenoxy)-nikotínamid
Roztok 2-(3-nitrofenoxy)-nikotínové kyseliny (86,9 mg, 0,33 mmol), trans-2-(4-aminometyl-cyklohexyl)-propan-2-olu (57,2 mg, 0,33 mmol), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfoniumhexafluórfosfátu (148 mg, 0,33 mmol) a di279 izopropyletylamínu (0,29 ml, 1,67 mmol) v 10 ml bezvodého DMF sa mieša cez noc. Roztok sa potom zriedi etylacetátom a premyje sa vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa za vzniku oleja. Čistí sa cez stĺpec silikagélu a elúciou etylacetátom, čím sa získa číry Olej (120 mg). 1H NMR (CDC13) d 1,04 (4H, dd), 1,14 (6H, s),
1,55 (2 s), 1,88 (4, m), 3,37 (2H, t), 7,23 (1H, m), 7,51 (1H, d), 7,64 (1H, t), 8,07 (1H, t), 8,16 (2H, m), 8,63 (1H, dd), MS (m/e) 414 (M++l).
Postupom podía príkladu 318 sa pripravia zlúčeniny podía príkladov 319 až 328 pri použití uvedenej karboxylovej kyseliny a amínu.
Príklad 319 ( + )-2-( benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl) -cyklohexy Imetyl ]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínovéj kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminometyl-cyklohexyl)-etanolu.
1H NMR (CDC13) d 0,97 (1, m), 1,10 (3, m), 1,17 (4, m), 1,19 (4, m), 3,23 (1, t), 3,44 (2, q), 6,00 (2, s), 6,58 (1, dd), 6,64 (1, s), 6,8 (1, d), 7,10 (1, m), 7,9 (1, m), 8,18 (1, m),
8,53 (1, d), MS (m/e) 399 (M++l).
Príklad 320 (-) -2- (3-kyán-4-f luórf enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a (-)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 134 až 135eC, MS (m/e) 398 (M++l).
280
Príklad 321 ( + )-2-( 3-kyán-4-fluórfenoxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl) -cyklohexylmetyl ]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínové kyseliny a (+)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)-etanolu. Teplota topenia 134 až 135’C, MS (m/e) 398 (M++l).
Príklad 322
2- (3-kyán-4-f luórf enoxy) -N- (4- (1-hydroxy-l-metyletyl) -cyklohexylmetyl ]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(3-kyán-4-fluórfenoxy)-nikotínovej kyseliny a 2-trans-(4-aminometyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota topenia 85 až 88eC, MS (m/e) 410 (M++l).
Príklad 323
2-( 2,3-dihydro-benzo[ 1,4 ]dioxin-6-yloxy) -N- [4-(1-hydroxy-lmetyletyl )-benzyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 421 (M++l), 1H NMR (CDC13) d 1,51 (6H, s), 4,24 (4H, s), 4,66 (2H, d), 6,57 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,11 (1H, dd),
7,28 (2H, d), 7,41 (2H, d), 8,19 (2H, m), 8,61 (1H, d).
Príklad 324 ( + )-2-(2,3-dihydro-benzo [1,4 ] dioxin-6-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxyetyl )-cyklohexylmetyl]-nikotínamid
281
Pripraví sa z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotínovej kyseliny a (+)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)etanolu. MS (m/e) 413 (M++l), 1H NMR (CDC13) d 0,98 (4H, m),
1,11 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,84 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,51 (1H, m), 4,25 (4H, s), 6,65 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,11 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,60 (1H, d).
Príklad 325
2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxyl-metyletyl )-cyklohexylmetyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotínovej kyseliny a 2-trans-(4-aminometyl-cyklohexyl)propan-2-olu. MS (m/e) 427 (M++l), 1H NMR (CDC13) d 1,03 (4H, m), 1,13 (6H, s), 1,85 (4H, m), 3,33 (2H, t), 4,26 (4H, s), 6,61 (1H, d), 6,70 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,90 (1H, m), 8,20 (1H, dd), 8,58 (1H, dd).
Príklad 326 (-)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxyetyl)-cyklohexylmetyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yloxy)nikotínovej kyseliny a (-)-trans-l-(4-aminometyl-cyklohexyl)etanolu. Teplota topenia 57 až 59’C, MS (m/e) 422 (M++l).
Príklad 327
2- (benzo [1,3 ]dioxol-5-yloxy) -N- [ 2-f luór-4- (1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl]-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotínovéj kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-fluórfenyl)-propán-2-olu. Teplota topenia 94 až 95’C, MS (m/e) 425 (M++l).
282
Príklad 328
N-[ 2-f luór-4-( 1-hydroxy-l-metyletyl)-benzyl ]-2-( 4-f luórfenoxy)-nikotínamid
Pripraví sa z 2-(4-f luórf enoxy) -nikotínovej kyseliny a 2-(4-aminometyl-3-f luórf enyl )-propan-2-olu. Teplota topenia 93 až 94’C, MS (m/e) 399 (M++l).

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde prerušovaná čara znamená prípadnou dvojnou väzbu, m je 0 alebo 1, n je 0 alebo 1, o je 0, 1, 2, 3 alebo 4, p je 0 alebo 1, q je 0, 1, 2 alebo 3, r je 0, l, 2, 3 alebo 4, t je 0 alebo 1,
    A je atóm kyslíka, >NH alebo atóm síry,
    B je atóm kyslíka alebo NH,
    D je atóm kyslíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
    E je CH2, O, NH alebo S(O)a, kde a je 0, 1 alebo 2,
    Rx je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, mostíková bicykloalkylová skupina so 7 až 9 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka,
    284 kde uvedená nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde uvedená skupina R1 ako cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, skupinu alkyl-NH-(C=O)-, kde alkylová čast má 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu (alkyl)2-N-(C=O)-, kde každá alkylová čast má 1 až 6 atómov uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedené nasýtené alebo nenasýtené, cyklické alebo bicyklické heterocyklické substituenty s 3 až 7 atómami uhlíka na uvedenej skupine R1 ako cykloalkylovej skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine a heterocyklickej skupine obsahujú od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm ky285 slíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, a kde tieto heterocyklická skupiny sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylová skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde uvedené alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylové substituenty na uvedenej skupine R1 ako cykloalkylovéj skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine alebo heterocyklickej skupine sú prípadne ďalej nezávisle substituované jedným až tromi podsubstituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s l až 6 atómami uhlíka acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylová skupinu
    286 s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo uvedená skupina R1 ako cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú ďalej prípadne nezávisle substituované jedným až tromi substituenty všeobecného vzorca kde R10 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, arylaminoskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, mostíková bicykloalkylová skupina so 7 až 9 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedená skupina R10 ako nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde uvedená skupina R10 ako alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu,
    287 alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, kde uvedená nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahuje od jedného do štyroch heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, a kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka,
    288 kde alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylové substituenty na uvedenej skupine R10 ako alkylovej skupine, alkoxyskupine, cykloalkylovéj skupine, cykloalkenylovej skupine, arylovej skupine, bicykloalkylovej skupine alebo heterocyklickej skupine sú pripadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulf onylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R1 je skupina všeobecného vzorca
    G, J, K a L sú nezávisle od seba atóm kyslíka, síry, dusíka, NR9, kde R9 má hore uvedený význam, karbonylová skupina alebo CHR16, kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby a kde je samozrejmé, že ked dvojná väzba existuje medzi G a J, J a K alebo K a L, že R9 nie je prítomné, >CHR16 je >CR16 a G,
    289
    J, K alebo L nemôže byť karbonylová skupina, kde R16 je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka,
    290 kde uvedená skupina R16 ako alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylová substituenty sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, p o z kde R , R a R sú nezávisle od seba atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca
    O kde R10 má hore uvedený význam,
    291 alebo R2 a R3 spolu dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané tvoria karbonylovú skupinu alebo R2 a R3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo keď m je 1, n je 1, o je 1 a p je 0, A a R2 spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby a q, A, B, R1, R3 a R4 majú hore uvedený význam a keď dvojná väzba zahŕňa atóm uhlíka, ku ktorému je R3 pripojená, potom R3 nie je prítomná, alebo keď m je 1, n je 1, o je 1 a p je 0, A a R2 spolu dohromady a R3 a -[R4]g-R1 spolu dohromady tvoria skupinu vzorca
    R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkyl292 alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúcu jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupine R5 ako nasýtenej alebo nenasýtenej, cyklickej alebo bicyklickej heterocyklickej skupine s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosul293 fonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, kde alkylové, alkoxylové alebo cykloalkylová substituenty na skupine R5 ako nasýtenej alebo nenasýtenej, cyklickej alebo bicyklickej heterocyklickej skupine s 3 až 7 atómami uhlíka sú prípadne substituované jedným až tromi podsubstituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu , acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo skupina R5 ako nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne ďalej substituovaná skupinou všeobecného vzorca
    O kde Rxo má hore uvedený význam,
    294 alebo R5 je skupina všeobecného vzorca kde R11, R12, R13, R14 a R15 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupínu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(C=0)-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl-(C=O)-NH-(C=O)s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulf onylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo nasýtenú alebo nenasýtenú, cyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúcu jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 má hore uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupínu, alkylovú
    295 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dif luórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alebo R11, R12, R13, R14 a R15 sú prípadne nezávisle od seba skupina všeobecného vzorca
    O kde R10 má hore uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny alebo cykloalkylové skupiny skupín R11, R12, R13, R14 a R15 sú prípadne substituo vané jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo sku piny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 ató mami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dif luórmetyl, trif luórmetyl, dif luórmetoxyskupinu, trif luórmetoxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v
    296 každej alkylovej časti, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka,
    T_ 2 13 alebo RA* a RXJ spolu dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca kde u, G, J, K a L majú hore uvedený význam,
    R , R a R sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kar boxyskúp ina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, difluórmetyl, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka,
    7 fi alebo R a R spolu dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria kondenzovaný bicyklický kruh všeobecného vzorca II
    297 (II) kde prerušované čary znamenajú prípadné dvojné väzby, a M, P,
    Q a T sú nezávisle od seba atóm kyslíka, dusíka alebo CR17, kde R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s tou výhradou, že keď m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, R2 a R3 * sú atóm vodíka, R1 je fenyl substituovaný metylom, metoxyskupinou, atómom chlóru alebo fluóru, E je atóm kyslíka a R5 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo chlóru, potom R1 musí byt aspoň disubstituovaná substituentmi inými ako je metyl, metoxyskupina alebo atóm halogénu, s tou výhradou, že keď t je jedna, tak zlúčenina všeobecného vzorca I je zwitteriónový N-oxid, s tou výhradou, že susedné polohy vymedzené symbolmi G,
    J, K a L nemôžu obidve znamenat atóm kyslíka, a s tou výhradou, že keď prerušovaná čara vo všeobecnom vzorci I znamená dvojnú väzbu, p je 0 a R3 nie je prítomná.
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka alebo dusíka, B je
    NH, R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 6 atómami o *1 uhlíka, RJ je atóm vodíka, R je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická he298 terocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina sú prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 3, p je 0, q je 0, r je 0, R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
    299 alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR®, kde R® je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1, n je 0, o je 2, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm
    C kyslíka a R je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR®, kde R® je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
    300
  5. 5. Zlúčenina podía nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 1, q je 1, r je 0, R2 a R3 sú atóm vodíka, D je atóm kyslíka, R4 je atóm vodíka, R·*· je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
    E je atóm kyslíka a R® je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR6 * * 9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  6. 6. Zlúčenina podía nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 3, p je 0, q je 0, r je 0, R2 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R3 je atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
    301 alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  7. 7. zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1, n je 0, o je 1, p je 1, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R2 a R3 sú atóm vodíka, D je atóm kyslíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
    302
  8. 8. Zlúčenina podía nároku l, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka,
    R2 a R3 sú atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R^ je skupina všeobecného vzorca alebo R^ je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  9. 9. Zlúčenina podía nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 1, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, D je NR8, kde R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
    303 alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1, kde m je 0, n je 1, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R2 a R3 spolu dohromady tvoria karbonylovú skupinu, R4 je atóm vodíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
    304
  11. 11. Zlúčenina podía nároku 1, kde je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A a R2 spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca kde A je atóm dusíka, B je NH, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom táto arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
    305
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 0, q je 2, r je 0, R2 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R3 je atóm vodíka, R4 je nezávisle atóm vodíka alebo hydroxyskupina, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je
    1, 2, 3 alebo 4, p je 0, q je 1, 2 alebo 3, r je 0, A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka, R2, R3, R4 a R1 sú atóm vodíka,
    E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
    306 alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  14. 14. Zlúčenina podlá nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, qjeO, rjeO, AaR2 spolu dohromady tvoria skupinu kde A je atóm dusíka, B je atóm kyslíka, R3· je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca
    307 alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  15. 15. Zlúčenina podlá nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A a R2 spolu dohromady tvoria skupinu všeobecného vzorca kde A je atóm kyslíka, B je atóm kyslíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsa308 hujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1, n je 0, o je 0, p je 0, q je 0, r je 0, A je atóm kyslíka, R1 je arylová skupina s 6 až 10 atómami uhlíka alebo nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca ako heteroatóm jeden až štyri atómy kyslíka, síry, dusíka a NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kde arylová alebo heterocyklická skupina sú prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atóm kyslíka, B je NH, R4 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R1 je alkylová
    309 skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, E je atóm kyslíka a R5 je skupina všeobecného vzorca alebo R5 je nasýtená alebo nenasýtená, cyklická alebo bicyklická heterocyklická skupina s 3 až 7 atómami uhlíka obsahujúca jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry, dusíka alebo NR9, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahŕňajúcej :
    N- (4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl )-2-( 3-metyl-benzo (d) izoxazol-7-yloxy)-nikotínamid,
    N- (4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl) -2- (3-oxo-indan-5-yloxy)nikotínamid,
    2-(3-( 1-hydroxyimino-etyl) -fenoxy) -N- (4- (1-hydroxy-l-metyletyl )-benzyl)-nikotínamid,
    N- (4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl) -2- (4-oxo-chroman-6-yloxy)-nikotínamid, (+) -2- (3-acetyl-f enoxy) -N- (l-hydroxy-indan-5-ylmetyl) -nikotínamid,
    2- (2,3-dihydro-benzo (1,4) dioxin-6-yloxy) -N- (4- (1-hydroxy-lmetyl-etyl )-benzyl)-nikotínamid,
    310
    N- (4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl )-2-(3-( 1-metoxy-iminoetyl)-fenoxy)-nikotínamid,
    N- (2-chlór-benzyl )-2-( 4-fluór-fenoxy) -nikotínamid,
    N- (5-chlór-tiof en-2-ylmetyl) - (2-pyridin-3 -yloxy) -nikotínamid,
    2- (4-f luór-f enoxy) -N- [ 4- (3-hydroxy-azetidin-l-yl) -benzyl ] nikotínamid,
    N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)nikotínamid,
    2-(4-f luór-f enoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)nikotínamid,
    N- [ 2- (3-acetyl-f enoxy) -pyridin-3-yl ] -2- [ 4- (1-hydroxy-l-metyletyl )-fenyl]-acetamid, metylester 3—(3—[4—(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl-karbamoyl]pyridin-2-yloxy}-benzoovej kyseliny,
    2- (4-f luór-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
    2- (4-f luór-f enoxy) -N- (1-tiof en-2-yl-etyl) -nikotínamid,
    N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (3-kyán-f enoxy) nikotínamid,
    2- (3-kyán-4-f luór-f enoxy) -N- [ 4 - (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
    311
    N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (3,4-dif luór· fenoxy)-nikotínamid,
    N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (3-kyán-4fluór-fenoxy)-nikotínamid,
    2- (3-acetyl-f enoxy) -N- [ 2-chlór-4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl]-nikotínamid,
    2-(3-acetyl-f enoxy) -N- [4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexyl metyl]-nikotínamid,
    2-(3-acetyl-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
    2- (3,4-dif luór-f enoxy) -N- C 4—(1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
    2- (4-f luór-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
    2- (3-kyán-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -cyklohexylmetyl]-nikotínamid, (+)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklo hexyImetyl]-nikotínamid, (-)-2-(3-kyán-4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklohexy Imetyl ]-nikotínamid, (+)-2-(3-kyán-4-fluór-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklohexy Imetyl ]-nikotínamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy etyl)-cyklohexyImetyl]-nikotínamid,
    312 (-)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxyetyl )-cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
    2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) benzyl]-nikotínamid,
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)cyklohexylmetyl]-nikotínamid,
    2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-etyl)-cyklohexyl-metyl]nikotínamid,
    2-( 3-kyán-4-f luór-f enoxy )-N-[ 2-f luór-4-( l-hydroxy-l-metyletyl )-benzyl]-nikotínamid,
    N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (3-metoxy-fenoxy)nikotínamid,
    2- (3-kyán-f enoxy) -N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] nikotínamid,
    N- [ 4- (1-hydroxy-l-metyl-etyl) -benzyl ] -2- (pyridin-3-yloxy) nikotínamid a
    2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-metyl-etyl)-benzyl]nikotínamid.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artri313 tída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ostatné zápalová ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo ošetrenie, a farmaceutický prijateľný nosič.
  20. 20. Spôsob ošetrovania respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa podávajú zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli v množstve, ktoré je účinné pre toto ošetrenie
  21. 21. Farmaceutický prostriedok na selektívnu inhibíciu PDE4 D izozymov, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eosinofilov, použiteľný na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu inhibujúcu PDE4 D izozym alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ
    314 v množstve, ktoré je účinné pre takéto ošetrenie, a farmaceutický prijateľný nosič.
  22. 22. Spôsob selektívnej inhibície PDE4 D izozymov, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eosinofilov, ktorý je použiteľný na ošetrovanie respiračných, alergických a reumatických ochorení, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových ochorení a ochorení centrálneho nervového systému, ako sú astma, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, syndróm respiračných ochorení dospelých, šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická nádcha, atopická dermatitída, psoriáza, kontrola hmotnosti, reumatická artritída, kachexia, Crohnovo ochorenie, vredová kolitída, artritické stavy a ostatné zápalové ochorenia, depresia, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa podávajú zlúčeniny inhibujúce PDE4 D izozym alebo jej farmaceutický prijateľné soli v množstve účinnom pre toto ošetrenie .
SK1328-99A 1997-04-04 1998-03-10 NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM SK132899A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4340397P 1997-04-04 1997-04-04
PCT/IB1998/000315 WO1998045268A1 (en) 1997-04-04 1998-03-10 Nicotinamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK132899A3 true SK132899A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=21927000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1328-99A SK132899A3 (en) 1997-04-04 1998-03-10 NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6380218B1 (sk)
EP (1) EP0971894A1 (sk)
JP (2) JP2000510481A (sk)
KR (1) KR20010005954A (sk)
CN (1) CN1254335A (sk)
AP (1) AP1388A (sk)
AR (1) AR012574A1 (sk)
AU (1) AU738037B2 (sk)
BG (1) BG64356B1 (sk)
BR (1) BR9810733A (sk)
CA (1) CA2285548C (sk)
CO (1) CO4950625A1 (sk)
DZ (1) DZ2457A1 (sk)
EA (1) EA003528B1 (sk)
GT (1) GT199800058A (sk)
HN (1) HN1998000057A (sk)
HR (1) HRP980181B1 (sk)
HU (1) HUP0001243A3 (sk)
ID (1) ID22781A (sk)
IL (1) IL132033A0 (sk)
IS (1) IS5197A (sk)
MA (1) MA26479A1 (sk)
MY (1) MY141513A (sk)
NO (1) NO314182B1 (sk)
NZ (1) NZ337698A (sk)
OA (1) OA11163A (sk)
PA (1) PA8449601A1 (sk)
PE (1) PE73299A1 (sk)
PL (1) PL336148A1 (sk)
SK (1) SK132899A3 (sk)
TN (1) TNSN98045A1 (sk)
TR (2) TR199902432T2 (sk)
TW (1) TW519539B (sk)
UA (1) UA67737C2 (sk)
WO (1) WO1998045268A1 (sk)
YU (1) YU49899A (sk)
ZA (1) ZA982853B (sk)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
RU2235095C2 (ru) 1998-10-06 2004-08-27 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US6620841B1 (en) 1998-12-25 2003-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities
US7351834B1 (en) * 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
KR20020072299A (ko) 2000-01-31 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 Ｐｄｅ4 이소자임의 선택적 억제제로서 유용한니코틴아미드 벤조접합된-헤테로사이클릴 유도체
WO2001057025A1 (en) 2000-01-31 2001-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
HUP0301713A3 (en) * 2000-06-13 2005-04-28 Shionogi & Co Pharmaceutical compositions containing propenone derivatives and their use
EP1309595A2 (en) * 2000-08-09 2003-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo(1,2-a) imidazol-2-one
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002060896A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
CA2436551A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
ES2239203T3 (es) * 2001-01-31 2005-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
PL364135A1 (en) 2001-01-31 2004-12-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
ES2706902T3 (es) 2001-06-26 2019-04-01 Amgen Inc Anticuerpos para OPGL
ES2400070T3 (es) * 2001-12-03 2013-04-05 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
OA12768A (en) * 2002-02-11 2006-07-04 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors.
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
CA2481178A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-23 Tatsuhiro Obata Phosphodiesterase iv inhibitor containing pyridylacrylamide derivative
US20040076668A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-22 Pfizer Inc. Controlled-release pharmaceutical formulations
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
GB0302094D0 (en) * 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
NZ577553A (en) * 2003-02-21 2011-01-28 Resmed Ltd Nasal assembly
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
BRPI0409229A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
HRP20060073B1 (hr) * 2003-07-23 2014-03-14 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituirana omega-karboksiaril difenil urea za lijeäśenje i prevenciju bolesti i stanja
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
CA2536870C (en) * 2003-09-03 2009-10-27 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
CN101010315A (zh) * 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
CN1950333A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 辉瑞大药厂 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物
EP1742627A4 (en) 2004-05-06 2009-08-26 Plexxikon Inc PDE4B HEMMER AND ITS USE
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
CN101048407A (zh) 2004-09-03 2007-10-03 普莱希科公司 双环杂芳基pde4b抑制剂
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
WO2006070370A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Stem cells culture systems
WO2006077497A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
CA2598531A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP1946840B1 (en) * 2005-11-04 2019-08-21 NGK Insulators, Ltd. Honeycomb structure and honeycomb catalyst
ES2418153T3 (es) * 2006-03-08 2013-08-12 Cortria Corporation Terapia de combinación con inhibidores no selectivos de COX para prevenir lesiones gástricas relacionadas con COX
JP2009538317A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
US8183264B2 (en) * 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
AU2008246798A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of heterocycle-substituted pyridine derivative or crystal thereof
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
US8153651B2 (en) * 2007-11-13 2012-04-10 Evotec Ag Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
AU2009244395A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Cortria Corporation 1-methylnicotinamide analogs
CN102137669A (zh) * 2008-06-03 2011-07-27 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 包含γ分泌酶调节剂的药物组合物
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
SG178948A1 (en) 2009-09-01 2012-04-27 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
AU2011208357A1 (en) * 2010-01-25 2012-08-09 Kareus Therapeutics Sa Novel compositions for reducing Abeta 42 production and their use in treating Alzheimer's Disease (AD)
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
JP2013076691A (ja) * 2011-09-12 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 疲労バイオマーカー
EP2759533B1 (en) * 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
KR102226587B1 (ko) * 2013-01-31 2021-03-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 퀴놀린 및 퀴나졸린 아미드
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
BR112016030690B1 (pt) 2014-06-27 2023-11-14 Nogra Pharma Limited Compostos moduladores do receptor de arila, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN108530301B (zh) * 2018-06-04 2020-11-20 上海吉奉生物科技有限公司 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN116270639B (zh) * 2023-03-31 2025-08-22 中山大学 N-(2-(5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酰胺基)乙基)烟酰胺的新应用
WO2025143305A1 (ko) * 2023-12-28 2025-07-03 (주)앰틱스바이오 아미노 니코틴아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물
WO2025143877A1 (ko) * 2023-12-28 2025-07-03 (주)앰틱스바이오 아미노 니코틴아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
FR2197872A1 (en) * 1972-09-04 1974-03-29 Dynachim Sarl 2-Phenoxy nicotinic esters and amides - prepd. by reaction of nicotinic acid anhydride or halide with an alcohol or amine
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2720926C2 (de) * 1977-05-10 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4251263A (en) * 1979-09-04 1981-02-17 Stauffer Chemical Company N-substituted, 2-phenoxynicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
FR2639185B1 (fr) * 1988-11-22 1991-01-25 Rhone Poulenc Agrochimie Produit herbicide, son utilisation et procede pour la lutte selective contre les mauvaises herbes dans les cultures de riz et de cereales
EP0500989B1 (en) * 1991-02-27 1998-12-09 Lacer, S.A. N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents
DE4200323A1 (de) * 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
JP3406689B2 (ja) * 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810733A (pt) 2000-09-12
TW519539B (en) 2003-02-01
YU49899A (sh) 2002-09-19
MY141513A (en) 2010-05-14
JP2004083583A (ja) 2004-03-18
CA2285548C (en) 2006-07-11
HUP0001243A3 (en) 2000-10-30
OA11163A (en) 2003-04-28
HRP980181B1 (en) 2003-06-30
HUP0001243A2 (hu) 2000-09-28
WO1998045268A1 (en) 1998-10-15
ZA982853B (en) 1999-11-24
TR199902432T2 (xx) 2000-01-21
IL132033A0 (en) 2001-03-19
UA67737C2 (uk) 2004-07-15
MA26479A1 (fr) 2004-12-20
EA003528B1 (ru) 2003-06-26
TNSN98045A1 (fr) 2005-03-15
AP9801218A0 (en) 1998-06-30
JP2000510481A (ja) 2000-08-15
AR012574A1 (es) 2000-11-08
ID22781A (id) 1999-12-09
PA8449601A1 (es) 2000-05-24
BG64356B1 (bg) 2004-11-30
HRP980181A2 (en) 1999-02-28
CA2285548A1 (en) 1998-10-15
CO4950625A1 (es) 2000-09-01
NO314182B1 (no) 2003-02-10
EA199900787A1 (ru) 2000-04-24
AP1388A (en) 2005-04-14
AU738037B2 (en) 2001-09-06
IS5197A (is) 1999-09-24
BG103725A (en) 2000-07-31
TR200001847T2 (tr) 2002-06-21
EP0971894A1 (en) 2000-01-19
DZ2457A1 (fr) 2004-11-08
HN1998000057A (es) 1999-01-08
NO994791D0 (no) 1999-10-01
KR20010005954A (ko) 2001-01-15
PL336148A1 (en) 2000-06-05
PE73299A1 (es) 1999-08-10
NZ337698A (en) 2001-07-27
CN1254335A (zh) 2000-05-24
US6380218B1 (en) 2002-04-30
GT199800058A (es) 1999-09-25
NO994791L (no) 1999-12-01
AU6227398A (en) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK132899A3 (en) NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP1663979B1 (en) Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
DE69405497T2 (de) Styryl-derivate, deren herstellung und verwendung als pde-iv inhibitoren
EP2528897B1 (en) Di-substituted pyridine derivatives as anticancers
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
KR101507717B1 (ko) Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논
US5541197A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US7915424B2 (en) Pyridyl derivatives and their use as mGlu5 antagonists
JP2009108067A (ja) ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
NZ238426A (en) Phenyl-methylene-thio (or -sulphinyl, -sulphonyl, -amino or -methylamino) substituted pyridine derivatives and medicaments
WO1991018880A1 (en) Benzoic acid derivatives for treating leukotriene-related diseases
CZ348999A3 (cs) Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE69907683T2 (de) Zimtsäure-derivate als zelladhäsions-moleküle
KR101492353B1 (ko) N-피리딘-3-일 또는 n-피라진-2-일 카복스아마이드
KR20140057652A (ko) Hdl-콜레스테롤 상승제로서의 3-피리딘 카복실산 하이드라자이드
EP0532634A1 (en) Phthalamic acids and their isomers for treating leukotriene-related diseases
JPWO2001057044A1 (ja) ピリドキサジン誘導体
AU2007202607A1 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP kinase
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase
HK1026908A (en) Nicotinamide derivatives