CZ348999A3

CZ348999A3 - Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ348999A3
Application number: CZ19993489A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Marfat; Robert James Chambers; John Wesley Watson; John Bin Cheng; Allen Jacob Duplantier; Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, kde m, n, o, p, q, r, A, B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají specifické významy, přičemž tyto sloučeninyjsou použitelné pro léčení respiračních, alergických a revmatických poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jakojsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndromrespiračních onemocnění u dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachemie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a další zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS.

Description

Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuj e

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů nikotinamidu, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesteras typu 4 (PDE4) a tvorby faktoru nádorových nekros (TNF) a jako takové jsou použitelné pro léčení respiračních, alergických a revmatických poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění u dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a další zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše uvedených onemocnění u savců, zejména u lidí, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

alergická hmotnosti,

Dosavadní stav techniky terapeutickou Nedávno byly

Od poznání, že cyklický adenosintrifosfát (cAMP) je nitrobuněčný sekundární přenašeč informací, je inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a tím intervenci v celé řadě chorobných procesů, nalezeny různé skupiny PDE a jejich selektivní inhibice vedla k zlepšeným léčivům pro terapii. Zejména bylo nalezeno, že inhibice PDE4 může vést k inhibici uvolňování zánětlivých mediátorů a relaxaci dýchacích hladkých svalů. Tak by sloučeniny, které inhibují PDE4, ale mají malou účinnost proti • ·

-2• · · · « > · · · »······ · · ostatním PDE typům, inhibovaly uvolňování zánětlivých mediátorů a relaxaci hladkých dýchacích svalů, aniž by způsobovaly kardiovaskulární účinky nebo antiplateletální účinky.

Nedávné molekulární klonování odhalilo komplexnost a různorodost PDE4 enzymů. Je známo, že existují čtyři rozdílné PDE4 isozymy (A, B, C a D) , přičemž každý z nich je zakódován na oddělený gen. Kinetické studie s lidskými rekombinovanými materiály předpokládají, že tyto čtyři isozymy se mohou odlišovat ve svých Km a Vmax při hydrolyse cAMP. Analysy tkáňových distribucí PDE4 mRNA napovídají, že každý isozym může být lokalisován v buněčně specifickém uspořádání. Například rozdílné lidské skeletální svalové periferní krevní leukocyty neexprimuji PDE4 informaci a morčecí eosinofily exprimují převážné PDE4 informace. Strukturní a distribuční diversita PDE4 isozymů nabízí možnost objevení selektivního inhibitoru isozymu, který blokuje pouze funkci zánětlivých buněk. Použitím selektivních inhibitorů PDE4D isozymu jsme prokázali, že PDE4D isozym hraje klíčovou roli při regulaci aktivace a degranulace lidských eosinofilů. U modelu astmatu u primátů sloučeniny selektivní na isozym PDE4D inhibuji antigenem vyvolanou plicní eosinofilii. Proto selektivním blokováním D isozymu inhibitory PDE4D vykazují snížené vedlejší účinky a zachovávají antiastmatické (protizánětlivé) účinky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I • · · · • ·

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, m j e 0 nebo 1, n j e 0 nebo 1, o je 0, 1, 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, q j e 0, 1, 2 nebo 3, r j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 nebo 1,

A je atom kyslíku, >NH nebo atom síry,

B je atom kyslíku nebo NH,

D je atom kyslíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

E je CH₂, O, NH nebo S(O)_a, kde a je 0, 1 nebo 2,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze

-4* · « · skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkyl-NH-(C=0)-, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) ₂-N-(C=0) -, kde každá alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklická substituenty se 3 až 7 atomy uhlíku na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině a heterocyklické skupině obsahují od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, siry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu,

-5aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklické skupině jsou popřípadě dále nezávisle substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6

-6• · atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou dále popřípadě nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty obecného vzorce

kde R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylaminoskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu • ·

s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹⁰ jakožto alkylové skupině, alkoxyskupině, cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklická skupině • · » · • « · · • ·

-8jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹ je skupina obecného vzorce

kde u je 0 nebo 1, a

G, J, K a L jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, síry, dusíku, NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, karbonylová skupina nebo CHR¹⁶, kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a kde je samozřejmé, že když dvojná vazba existuje mezi G a J, J a K nebo K a L, že R⁹ není přítomno, >CHR¹⁶ je >CR¹⁶ a G, J, K nebo L nemůže být karbonylová skupina, kde R¹⁶ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy • · • · uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁶ jakožto alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, • · • » · ·

-2_Q_ ········ ·· ·· ·· ·· aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu , trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce

O

kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R² a R³ spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu nebo R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo když mje 1, nje 1, o je 1 a p je 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce • 9

9 · 9 9 9 • 999

kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a q, A, B, R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a když dvojná vazba zahrnuje atom uhlíku, ke kterému je R³ připojena, potom R³ není přítomna, nebo když mjel, njel, ojelapjeO, AaR² spolu dohromady a R³ a -[R⁴]_q-R¹ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce

R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, » v

-12t to · · * · ·« *» · · w » alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N- (C=O) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, • r ···* •« ·· • 9«· · · · ···« • «*·« · * t · « r · · * ««·«·«

- -X · · »·<«··**

-±J- ····«»·· «♦ ** ·· ·» kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo skupina R⁵ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě dále substituována skupinou obecného vzorce

kde R¹⁰ má výše uvedný význam, nebo R⁵ je skupina obecného vzorce

kde R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu,

-14ft · * · • · · * · • · · · • · · · alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-(C=0)-NH-(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou • · · ·

-15• « · · · · · · · ········ ·· «· · · · · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě nezávisle na sobě skupina obecného vzorce

R¹⁰ kde R¹⁰ má výše uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo cykloalkylové skupiny skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹² a R¹³ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu obecného vzorce * · • · · · * ·

- 2.6 ~ ········ · · ··

kde u, G, J, K a L mají výše uvedený význam,

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R⁷ a R⁸ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondensovaný bicyklický kruh obecného vzorce II

(II) • ·

-1/-- ········ ·· ·· ·· · kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby, a Μ, P, Q a T jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, dusíku nebo CR¹’, kde R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s tou výhradou, že když m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R² a R^J jsou atom vodíku, R^J je fenyl substituovný menhylem, methoxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, E je atom kyslíku a R⁵ je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo chloru, potom R¹ musí být alespoň disubstituována substituenty jinými než methyl, methoxyskupína nebo atom halogenu, s tou výhradou, že když t je jedna, tak sloučenina obecného vzorce I je zwitteriontový N-oxid, s tou výhradou, že sousední polohy vymezené symboly G, J, K a L nemohou obě znamenat atom kyslíku, a s tou výhradou, že když přerušovaná čára v obecném vzorci 1 znamená dvojnou vazbu, p je 0 a R³ není přítomna.

Zde užívaným výrazem alkyl se míní, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek mající přímé, rozvětvené nebo cyklické části nebo jejich kombinace.

Zde užívaným výrazem alkoxy se míní O-alkylové skupiny, kde alkyl má výše uvedený význam.

Zde užívaným výrazem aryl se míní, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výrazem nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden nebo čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam znamená, • ·

18pokud není uvedeno jinak, a bez omezení, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazalidin-3-yl, isothiazolidinyl,

1.3- thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl,

1.3- tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,

1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1,2,3 -thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,

1,3,5-oxa1,3,5-thiapyridyl, pyrrolyl, diazolyl, diazolyl, pyrimidyl, indolizinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, Výhodnými thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4 -triazinyl,

1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazyl, benzothiazolyl, benzothiadiazol, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, chinazolinyl a benzoxazinyl.

heterocyklickými skupinami jsou furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoxazolyl nebo indolyl.

Zde používaným výrazem acyl se míní, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R je alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylalkoxyskupina a výrazy alkyl nebo aryl mají výše uvedený význam.

Zde používaným výrazem acyloxy se míní skupiny O-acyl, kde acyl má výše uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce I může mít chirální centra a proto existuje v různých enantiomernich formách. Vynález se

-19• · týká všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rjeO, A je atom kyslíku nebo dusíku, B je NH, R² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkyl aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹je popřípadě substituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy • · • ·

-20uhlíku, kde substituenty jsou hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kde alespoň jedna ze skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ nebo R¹⁵ je atom halogenu, nebo kde R¹² a R¹³ spolu dohromady tvoří kondensovaný bicyklický kruh, kde u je nula, G a L je atom kyslíku a J je CH₂.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, oje3, pjeO, qjeO, rje 0, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 0, o je 2, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, • · • · · · · ·

alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 1, q je 1, r je

0, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku • « obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, oje3, pjeO, qjeO, rje 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R¹je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njeO, ojel, pjel, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, • · ·· · · · · · · · · ·· ···· · · · ···· • · · · · ···· • ··· · ··· ·· · • · ···· ···· _Λ _ ········ ·· ·· ·· ·> ·

-23popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

• · • · · · · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··

-24nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojeO, pjel, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, B je NH, D je NR⁸, kde R⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 0, n je 1, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R² a R³ spolu dohromady tvoří karbonylovou skupinu, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou • · _ 2 5- ········ ·· · · · · ·¹ skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, q je 0, r je 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce

kde A je atom dusíku, B je NH, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována atomem atomy uhlíku, až 6 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, halogenu, alkylovou skupinou s alkoxyskupinou s skupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou • · · « * » · · • · · » • · ♦ · • · · · •26s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjeO, njeO, ojel, pjeO, q je 2, rje 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R⁴je nezávisle atom vodíku nebo hydroxyskupina, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce atomy uhlíku, hydroxya1kýlovou aminoskupinou,

» · « · • · · ·· * ·»·· • · · · · · ♦ · ♦ nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 1, 2, 3 nebo 4, p je 0, q je 1, 2 nebo 3, r je 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R², R³, R⁴ a R¹ jsou atom vodíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rje 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce

kde A je atom dusíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována • · » » » t * « • » • · ··· ···*

	-28-	• » ♦ · · · ··«· *►·· ··♦· ti ·· ·· ·#
atomem halogenu,	alkylovou	skupinou	s 1 až	6 atomy uhlíku,
alkoxyskupinou s	1 až 6	atomy	uhlíku,	hydroxya1ky1ovou
skupinou s 1	až 6	atomy	uhlíku,	aminoskupinou,

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mje 1, nje 1, oje 1, p je 0, qje 0, rje 0, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce

kde A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

9t » * • ·

-29*»·· ·«·« • · ·« hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

nebo R⁵ je je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, siry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde mjel, njeO, ojeO, pjeO, qjeO, rje 0, A je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová nebo heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 až 6 atomy atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, aminouhlíku, skupinou, alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

-30• w ·· e* · « * · · • · · · * » · · · * * · · · »··· ♦*·· *·

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde m je 1, n je 1, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R⁴ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce

Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)-isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid,

N-(4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -benzyl)-2-(3-oxo-indan-5 -yloxy)-nikotinamid, • · • · · · • · • · · · · · · ···· • · ·«· ···· • · · · · · · * * · · • · ···· » « fr · _ 2 1 - ········ 99 »· ·· 9·

2-(3-(1-hydroxyimino-ethyl)-fenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(4-oxo-chroman-6-yloxy)-nikotinamid, (+)-2-(3-acetyl-fenoxy)-N-(1-hydroxy-indan-5-ylmethyl)-nikotinamid,

-(2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,

N-(4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-(1-methoxyimino-ethyl)-fenoxy)-nikotinamid,

N-(2-chlor-benzyl)-2-(4-fluor-fenoxy)-nikotinamid,

N-(5-chlor-thiofen-2-ylmethyl)-(2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-benzyl] -nikotinamid,

N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)-nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-5-ylmethyl) -nikotinamid,

N-[2-(3-acetyl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-acetamid, methylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(l-thiofen-2-yl-ethyl)-nikotinamid,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluor-fenoxy)-nikotinamid, (+)-2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, • · * * • · · · ········ ·· ·» ·· (-)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-) -2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy) -N- [4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N- [4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid, a

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N- [2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(3,4-difluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N- [4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-methoxy-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid, • · • · · · ········ ··

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid a

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid.

Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro prevenci nebo ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předložený vynález se také týká způsobu ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který spočívá v podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství, které je účinné pro toto ošetření.

Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku pro selektivní inhibici PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, » · · · «

-34alergická hmotnosti, použitelného pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocněni centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který obsahuje sloučeninu inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro takovéto ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předložený vynález se také týká způsobu selektivní inhibice PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, který je použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, který spočívá v podávání sloučeniny inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro toto ošetření.

Následující reakční schémata blíže objasňují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.

• · • · • ·

R8

O(CH₂)_rR5 • · · ·

-36Schema 2

IV

VI

III • · · ·

-37Schema 3

VII • ·

-38Schema 4

III

XI • ·

-39Schema 5

III

XIII • ·

-40Schema 6

XVI

XV

-41Schema 7

XVII

XVI • · • · · · · · · »··· • · · · · ···· • · · · · · ···· ········ · · · · ·· ··

Schéma 8

XIX

XVIII • ·

-43Schema 9

XXI

XX

-44Schema 10 • · · · · · · ···* • · ··· ···· • ···· ······ • · ···· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··

XXIII

XXII • · · a

-45Schema 11

O

XXV

-46Schema 12 • ···· · · · · *···«· · · · * ·» 9 9

XXVII

9 • 999

-ΑΊSchema 13 ···* · «· Λ

XXX

XXIX

-48Schema 14 »· · · • · « · « · * » ··»» · · ··

o \\ .0 hT ^CH

XXXII

-49Schema 15

XXXV

XXXIV • · • · «··· ···· __ ········ · · · · ·· ··

-50Schéma 16

XXXVI • · • « · * • ·

XXXIX

XXXVIII • · · ·

XLI

XL • · · · • ·

-53« · · · · · » * · · · ··«' • · · · · «4 »····· ·· «· ·«

s-ch₃

XLIII

XLII

• · · ·

-54Schema 20

XLVII

XLIV

k « · · · 4

-55Schéma 21

• · · · · • · · · · ► »»····· * · · « • 9 9 9 • · · · « • 9 9 9

9 9 9

XLVIII • ·

-56Schema 22

CO₂Bu

N^^E(CH₂)_rR5

R¹

LIV

E(CH₂)_rR5

R¹

Lil • ·

-57Schema 23

LV • · · ·

-58Schema 24 · · · • · · · • · · • · · · · · ·

LVII • · » · • · ··· ···· * ··· · ·«· ·· * « · · · · · ····

-59- ............

Schéma 25

R⁸^^xN^<>\_E(CH₂)_rR5

LX

LIX • ·

-60Schema 26

XLVIII • ·

-61Schema 27

LXVI

LXVII • ·

-62Schema 28

LXVI

R⁴

• · · · • ·

-63···· ····

Při reakci 1 schématu 1 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_r-OH, v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin až asi 20 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 1 schématu 2 se 3-karboxylová sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající ethylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce VI reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s ethanolem v přítomnosti thienylchloridu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 1,5 hodiny.

Při reakci 2 schématu 2 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce VI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_r-OH, v přítomnosti uhličitanu česného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 65 °C až asi 90 °C, s výhodou při asi 65 °C, po dobu asi 10 hodin až asi 18 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.

Při reakci 3 schématu 2 sloučeniny obecného vzorce V

3-karboxylovou kyselinu obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce V s ethanolem v přítomnosti hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 3 hodin až asi 5 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 1 schématu 3 se 3-karboxylová kyselina obecného vzorce IV převede na odpovídající benzylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce X reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s benzylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po se ethylester pyridinové převede na odpovídající • »

-64···· · ··· dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.

Při reakci 2 schématu 3 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce X s 3-jodfenolem v přítomnosti uhličitanu česného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 70 °C až asi 80 °C, s výhodou při asi 75 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 3 schématu 3 sloučenina obecného vzorce IX se (3-jodfenoxy)pyridinová převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí sloučeniny obecného vzorce

IX s oxidem uhelnatým a methanolem v přítomnosti palladiumacetátu, 1,1-bis(difenylfosfino)-ferrocenu, triethylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakční směs se zahřívá na teplotu mezi asi 50 °C a asi 70 °C, s výhodou při asi 60 °C, po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 4 schématu 3 se benzylester pyridinové sloučeniny obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII hydrogenací sloučeniny obecného vzorce VIII v přítomnosti palladia na uhlí, methanolu a ethylacetátu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 2 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 1 schématu 4 se pyridinkarboxylová kyselina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII • · · ·

jedním ze čtyř různých postupů syntesy.

Při prvním postupu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, l-hydroxybenzotriazol-hydrátu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.

Při druhém postupu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s chlorformiátem, jako je isobutylchlorformiát, v přítomnosti N-methylmorfolinu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, při teplotě asi 0 °C až asi -20 °C, s výhodou při asi -10 °C, po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, s výhodou po dobu asi 3 0 minut. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se sloučenina obecného vzorce XII. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 10 hodin.

Při třetím postupu se sloučenina obecného vzorce III zahřívá k varu pod zpětným chladičem v přítomnosti thionylchloridu po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny. Vzniklý chlorid kyseliny se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti pyridinu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C.

• · · · • *

-66Při čtvrtém postupu se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti BOP, diisopropylethylaminu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 1 schématu 5 se 3-karboxypyridinová sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XIV

v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, pyridinu a diethyletheru. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 1 schématu 6 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s acetonitrilem v přítomnosti formaldehydu a kyanoborohydridu sodného. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 14 hodin až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.

Při reakci 1 schématu 7 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII s fosforoxychloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, a potom reakcí takto vzniklé sloučeniny s hydroxidem sodným v polárním protickém rozpouštědle, jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až při teplotě místnosti, s • « · · · · • *

-67• » · ♦ · · · · · · ··· ···· ·· ·« ta aa výhodou při asi 22 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.

Při reakci 1 schématu 8 se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII způsobem popsaným při reakci 1 schématu 7.

Při reakci 1 schématu 9 se 3-aminopyridinová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce XIV

v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.

Při reakci 1 schématu 10 se sloučenina obecného vzorce XXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV

(XXIV) v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a aprotického rozpouštědla, jako je toluen. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 48 hodin, s výhodou po dobu asi 24 hodin.

* ♦ t · 1 · · »»

-68• · » · · · ···· ♦ r·» ··*» ·» »· «·

Při reakci 1 schématu 11 se sloučenina obecného vzorce XXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI s methyllithiem v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -75 °C až asi -85 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 1 schématu 12 se připraví sloučenina obecného vzorce XXVII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII s bromidem boritým v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě asi -78 °C až při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu 16 hodin.

Při reakci 1 schématu 13 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce XXXI

O

v přítomnosti triethylaminu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až při teplotě místnosti, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 1 schématu 14 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX s anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti triethylaminu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.

Při reakci 1 schématu 15 se sloučenina obecného vzorce XXXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIV • · $ ar « · · · «·«· · * ··»· *· « « • · · » · τ· « • ·«»« · · » e- i _{r n} * * ··*·*-.*«

-037- ··*· ···· ·· M 99 t« reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXV s hydroxidem sodným v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je ethanol. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 9 hodin.

Při reakci 1 schématu 16 se sloučenina obecného vzorce XXXVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVI oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXVII tetrapropylamoniumperruthenátem a 4-methylmorfolin-N-oxidem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 2 hodin až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 1 schématu 17 se 2-aminopyridinová sloučenina obecného vzorce XXXIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIX se sloučeninou obecného vzorce R^S-N=C=O. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.

Při reakci 1 schématu 18 se 2-nitropyridinová sloučenina obecného vzorce XLI převede na odpovídající 2-aminopyridinovou sloučeninu obecného vzorce XL redukcí sloučeniny obecného vzorce XLI za použití 10 % oxidu platiny na uhlí, methanolu a tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 1 schématu 19 se sloučenina obecného vzorce XLIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLII reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIII s MCPBA v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 1 schématu 20 se 2-chlorpyridinová sloučenina obecného vzorce XLV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVI reakcí sloučeniny obecného vzorce XLV se sloučeninou obecného vzorce R⁵(CH₂)_rOH v přítomnosti uhličitanu « · • · • · · · · ···· • « · · · ······ • * · · · · ···· ········ « · · · · · ··

-70cesného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakce se provádí při teplotě asi 65 °C až asi 90 °C, s výhodou při asi 80 °C po dobu asi 10 hodin až asi 18 hodin, s výhodou po dobu asi 16 hodin.

Při reakci 2 schématu 20 se 3-kyanpyridinová sloučenina obecného vzorce XLVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVII reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVI s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu draselného a polárního protického rozpouštědla, jako je ethanol. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 12 hodin.

Při reakci 3 schématu 20 se sloučenina obecného vzorce XLVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVII se sloučeninou obecného vzorce XLVIII

kde X je atom chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti hydroxidu draselného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 1 schématu 21 se sloučenina obecného vzorce XLIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce L reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIX se sloučeninou obecného vzorce • · • »

v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -85 °C až asi -75 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 2 schématu 21 se sloučenina obecného vzorce L převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce L s kyselinou chromovou, kyselinou sírovou a vodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je aceton. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 2 hodin.

Při reakci 1 schématu 22 se sloučenina obecného vzorce Lili převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LIV reakcí sloučeniny obecného vzorce Lili se sloučeninou obecného vzorce XLVIII

v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 60 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 2 schématu 22 se sloučenina obecného vzorce LIV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Lil ···· ·· · ·«·» • · · · · ···· • ···· ······ • · ···· · · · ·

-72- ........ ·* ·· ·· ·· reakcí sloučeniny obecného vzorce LIV s neředěnou kyselinou trif luorocotovou po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 1 schématu 23 se sloučenina obecného vzorce LVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LV reakcí sloučeniny obecného vzorce LVI se sloučeninou obecného vzorce R^HO v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě asi -75 °C až asi -85 °C, s výhodou při asi -78 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Pří reakci 1 schématu 24 se sloučenina obecného vzorce LVIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LVU reakcí sloučeniny obecného vzorce LVIII s borohydridem sodným v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě asi -10 °C až asi 10 °C, s výhodou při asi 0 °C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 16 hodin, s výhodou po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 1 schématu 25 se sloučenina obecného vzorce LX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LIX reakcí sloučeniny obecného vzorce LX se sloučeninou obecného vzorce

FU

kde X je atom chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.

Při reakci 1 schématu 26 se 2 - fluorpyridinová sloučenina obecného vzorce LXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIII reakcí sloučeniny obecného vzorce LXII se sloučeninou obecného vzorce • ·

v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran.

Při reakci 2 schématu 26 se sloučenina obecného vzorce LXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XLVIII reakcí sloučeniny obecného vzorce LXIII se sloučeninou obecného vzorce HE-(CH₂)_r-R⁵ v přítomnosti hydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.

Při reakci 1 schématu 27 se sloučenina obecného vzorce LXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXVI reakcí sloučeniny obecného vzorce LXV s Burgessovým reakčním činidlem, CH₃OOCNSO₂NCH₂CH₃, v přítomnosti benzenu.

Při reakci 2 schématu 27 se sloučenina obecného vzorce LXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIV reakcí sloučeniny obecného vzorce LXVI s oxidem osmičelým v přítomnosti terč.butanolu , NMO a acetonu.

Při reakci 1 schématu 28 se sloučenina obecného vzorce LXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXVII hydrogenací sloučeniny obecného vzorce LXVI v přítomnosti palladia na uhlí a ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou basické povahy, jsou schopné tvořit velké množství různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli pro podávání lidem nebo zvířatům musí být farmaceuticky přijatelné, je často v praxi žádoucí nejprve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a tu potom jednoduše převést • ·

-74• · · · · · « zpět na volnou basickou sloučeninu působením alkalického reakčního činidla a pak převést tuto volnou basi na farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou. Soli basických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí basické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovaná pevná sůl se snadno získá odpařením rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou lze také vysrážet z roztoku volné base v organickém rozpouštědle přidáním příslušné minerální nebo organické kyseliny k roztoku. Farmaceuticky přijatelnými solemi aminoskupin jsou hydrochlorid (s výhodou), hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, acetát, sukcinát, citrát, tartarát, laktát, mandelát, methansulfonát (mesylát) a p-toluensulfonát (tosylát). Kationtové soli sloučenin obecného vzorce I se připraví podobně reakcí karboxyskupiny, například když R⁶ je karboxyskupina, s příslušným kationtovým reakčním činidlem, jako jsou sloučeniny sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amonné soli, N,N'-dibenzylethylendiamin, N-methylglukamin (meglumin), ethanolamin, tromethamin nebo diethanolamin.

Pro podávání lidem při léčebném nebo profylaktickém ošetřování zánětlivých chorob jsou orální dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli (účinné sloučeniny) obvykle v rozmezí od 0,1 do 1000 mg denně, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Účinné sloučeniny lze podávat v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Jednotlivé tablety nebo kapsle by měly obecně obsahovat od 0,1 do 100 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceuticky přijatelném ředidle nebo nosiči. Dávky pro intravenosní podávání jsou typicky v rozmezí od 0,1 do 10 mg na jednotlivou dávku podle potřeby. Pro intranasální nebo inhalační podávání je dávka obecně

-75formulována jako 0,1 až 1% (hmot./obj.) roztok. V praxi lékař stanoví skutečnou dávku, která je nejvhodnější pro individuálního pacienta a tato dávka závisí na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta. Výše uvedené dávky jsou uvedeny jako příklady pro průměrné případy, ale samozřejmě mohou být v jednotlivých případech použity dávky vyšší nebo nižší a všechny tyto dávky patří do rozsahu předloženého vynálezu.

Pro použití u lidí lze účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, zvoleným podle zamýšleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe. Například je lze podávat orálně ve formě tablet obsahujících takovou pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, nebo v kapslích obsahujících samotnou sloučeninu nebo ve směsi s pomocnými látkami, nebo ve formě nálevů nebo suspensí obsahujících příchutě a barviva. Ty lze injikovat parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo podkožně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například dostatek solí nebo glukosy, aby byl roztok isotonický.

Kromě toho lze účinné sloučeniny podávat topicky při ošetřování zánětlivých stavů kůže, a to ve formě krémů, rosolů, gelů, past a mastí podle standarní farmaceutické praxe.

Terapeutické sloučeniny lze také podávat jiným savcům než lidem. Dávka, která se má savcům podat, závisí na druhu zvířete a na chorobě nebo poruše, která má být léčena. Terapeutické sloučeniny lze podávat zvířatům ve formě kapslí, velkých pilulí, tablet nebo kapalných nálevů. Terapeutické sloučeniny lze také podávat zvířatům injekcí nebo jako implantát. Tyto přípravky se připravují běžným způsobem podle standardní veterinární praxe. Alternativně lze terapeutické sloučeniny podávat se zvířecí potravou a pro tyto účely lze * · připravit koncentrovaný přídavek nebo předsměs do krmivá pro smísení s normální zvířecí potravou.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat PDE₄ lze stanovit následujícím testem.

Inhibice degranulace eosinofilů a aktivace v úplné lidské krvi

Degranulace eosinofilů lidské krve a aktivační měření

Odběr krve a inkubace sloučeniny

100 ml krve se získá od normálních dobrovolných dárců do zkumavky Vacutainer #6480 (14,3 USP jednotek heparinu sodného na ml krve) . Heparinisovaná krev se spojí do 50 ml kónických centrifugačních zkumavek při teplotě 22 °C. 1 ml krve se umístí do 12 x 75 mm silikonované skleněné zkumavky obsahující μΐ DMSO nebo 1 μΐ testované sloučeniny ve třech opakováních. Po promíchání se zkumavky umístí do třepačky s vodní lázní při teplotě 37 °C na dobu 15 minut. Ke všem zkumavkám se přidá 1 μΐ PGE1 v DMSO tak, aby konečná koncentrace byla 1 μΜ. Po smíšení se ke zkumavkám přidá 100 μΐ PBS (negativní kontrola) nebo částice Sephadex G-15 v PBS (8,25 až 16,5 mg/ml konečné koncentrace). Po smíšení se všechny zkumavky inkubují v třepačce s vodní lázní při teplotě 37 °C po dobu 1 až 2 hodin.

Příprava vzorků plasmy

Po skončení inkubace se do každé testovací zkumavky přidá 20 μΐ 15% EDTA v PBS. Po smíšení se vzorky centrifugují při 2000 otáčkách za minutu (centrifuga Sorvall 6000B) při teplotě 22 °C po dobu 5 minut.

Měřeni EDN (nebo EPX) a LTE4 a účinek sloučenin

Veškeré vzorky plasmy se testují na hladiny EDN (eosinofil odvozený od neurotoxinu) a LTE4 (leukotrien E4) . Rozsáhlé studie naznačují, že částice Sephadexu spouští eosinofily zprostředkované uvolňování EDN a LTE4 v úplné lidské krvi. Hladiny EDN a LTE4 se stanoví za použití RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) a EIA (Cayman Chemical). Hladiny • · • · · · • · •77

EDN a LTE4 se vypočítají srovnáním standardní křivky za použití Microsoft Excel nebo jiného příslušného softwaru. Procento kontroly uvolněného EDN nebo LTE4 se vypočte podle rovnic:

% kontroly EDN = [EDN (sloučeniny) - EDN (blank)]/[EDN (celek) - EDN (blank) ] % kontroly LTE4 = [LTE4 (sloučeniny) - LTE4 (blank)]/[LTE4 (celek) - LTE4 (blank)] kde blank je hladina EDN nebo LTE4 bez přítomnosti Sephadexových částic a celek je hladina EDN nebo LTE4 v přítomnosti Sephadexových částic. Hodnota IC₃₀ nebo IC_S0 se definuje jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje specifické uvolňování EDN nebo LTE4 z 30 % nebo z 50 %.

Inhibice PDE4 isozymu a aktivace eosinofilu (+) a (-) enantiomery

Pro farmakologické stanovení, který z PDE4 isozymů je odpovědný za aktivaci eosinofilu, byly připraveny enantiomery PDE4 inhibitorů a srovnán inhibiční účinek těchto enantiomerů na aktivitu PDE a aktivaci eosinofilu. Aktivita PDE4 se stanoví měřením hydrolysy 1 μΜ cAMP jednotlivých lidských rekombinantů PDE4 isozymů (PDE4A, 4B, 4C nebo 4D) . Aktivace eosinofilu se stanoví měřením částicemi Sephadexu indukovaného uvolňování eosinofilu odvozeného od neurotoxinu (EDN) a leukotrienu E4 v úplné lidské krvi. V tabulce 1 je uvedeno srovnání jednoho příkladu (-) a (+) enantiomerů na aktivitu jednotlivých PDE4 isozymů a na uvolňování EDN a LTE4. (+) enantiomer ((S) -(-) -2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamid) je 22krát účinnější při inhibici PDE4D než (-) enantiomer ((R)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-niktinamid), avšak oba jsou přibližně stejně účinné při inhibici ostatních tří isozymů, to je PDE4A, 4B a 4C. Je důležité, že ( + ) enantiomer je 20 až 37krát účinnější na EDN a LTE4 odezvu. Tyto výsledky ukazují, že různý účinek (+) a (-) enantiomerů na inhibici PDE4D isozymu je identický s « · • · • · jejich účinky na uvolňování EDN/LTE4, což demonstruje, že

PDE4D isozym hraje klíčovou roli při regulaci eosinofilu.

-78Odezvy ( + ) versus

Tabulka 1 (-) enantiomerů na PDE4 isozymy a eosinofil

	isozym - IC₅₀, μΜ	HWB eosinofil IC₃₀ nebo IC₅₀, μΜ
	A	B	C	4 D	EDN	LTE4
(⁺) Enantiomer	•6(3)	6(3)	•8(1)	0 .009(3)	0. 05(2)	0.0 08(2)
(-) Enantiomer	•6(3)	•3(3)	•4(4)	0 •2(3)	1. 0(1)	0.3( 2)
(+) vs. (-)	.s.	,5X	0.5X	2 2X	2 OX	37 X

Včetně výše uvedeného enantiomerů bylo připraveno celkem 8 párů ( + ) a (-) enantiomerů. Jak je patrné z tabulky 2, enantioselektivní účinek těchto sloučenin na inhibici PDE4 isozymu signifikantně koreluje s odezvou na EDN a LTE4.

Tabulka 2

Korelace enantioselektivních účinků na aktivitu PDE a odezvu EDN/LTE4 osmi sloučeninami, každé mající (+) a (-) enantiomery

korelace různých účinků (+) a (-) enantiomerů na:
	vs. EDN odezva	vs. LTE4 odezva
PDE4A	žádná korelace	žádná korelace
PDE4B	žádná korelace	žádná korelace
PDE4C	žádná korelace	žádná korelace
PDE4D	positivní korelace (p<0,02)	positivní korelace (p<0,005)

Inhibice plicní eosinofilie

Pro vyhodnocení těchto sloučenin na plicní účinnost byl použit dobře charakterisovaný model astmatu opic (Turner a j., • · ·

-Ί9TNF a chorob

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153 až 1159, 1994) .

Atopické opice Macaca fascicularis se vystaví působení antigenu způsobujícího signifikantní náhlý příliv zánětlivých buněk v bronchoalveolární kapalině (BAL) těchto opic, a to 4 až 24 hodin po vystavení antigenu. Při tomto modelu podkožně aplikované sloučeniny selektivně ovlivňující PDE4D isozym signifikantně inhibuji plicní eosinofilní infiltraci z 59 až 76 % po 24 hodinách po aplikaci antigenu. Tyto sloučeniny však nemají účinek na neutrofilní nebo lymfocytovou infiltraci, což prokazuje selektivní inhibici eosinofilní odezvy těmito sloučeninami.

Inhibice produkce TNF v isolovaných lidských monocytech

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat produkci následující demonstrace jejich účinku pro léčení způsobených produkcí TNF byla prokázána v následujícím in vitro testu:

Periferní krev (100 ml) lidských dobrovolných dárců se jímá do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Isolují se mononukleární buňky použitím FICOLL/Hypaque a třikrát se promyji v nekompletním HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10⁶ buněk na ml v předem ohřátém RPMI (obsahuje 5 % FCS, glutamin, pen/step a nystatin). Monocyty se umístí v koncentraci 1 x 10⁶ buněk do 1,0 ml 24jamkových desek. Buňky se inkubují při teplotě 37 °C (5 % oxidu uhličitého) a nechají se přilnout k deskám po dobu 2 hodin, načež se nepřilnuté buňky odstraní opatrným promytím. Testované sloučeniny (10 ml) se potom přidají k buňkám každá v 3 až 4 koncentracích a inkubují se po dobu 1 hodiny. Do příslušných jamek se přidá LPS (10 ml) . Desky se inkubují přes noc (18 hodin) při teplotě 37 °C. Ke konci inkubační periody se TNF analysuje sendvičovou ELISA (R&D Quantikine Kit) . Stanovení IC₅₀ pro každou sloučeninu se provede lineární regresní analysou.

« · • · · ·

Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími přípravami a příklady. Hmotnostní spektra se stanoví pomocí GC-MS, AMPI, APCI nebo thermosprejovou metodou. Všechna ³Η NMR se měří na 400 MHz zařízení.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

2-(4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina

K míchanému roztoku 4-fluorfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se po částech při teplotě místnosti přidává 60% hydrid sodný (3,6 g, 89,0 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Po částech se přidává 2-chlornikotinová kyselina (7,1 g, 45,0 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Roztok se naleje do 300 ml vody a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se naleje do 400 ml ledu a vody a okyselí se na pH 3 kyselinou octovou. Vzniklá sraženina se isoluje filtrací, čímž se získá špinavě bílá pevná látka (5,2 g) . Teplota tání 180 až 182 °C, molekulová hmotnost 233,21, MS (m/e) 234 (M⁺+l).

Podle postupu přípravy 1 se připraví sloučeniny podle příprav 2 až 5, přičemž se 4-fluorfenol nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 2

2-(3-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 233,21, MS (m/e) 233 (M⁺) .

Příprava 3

2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 251,19, MS (m/e) 252 (M⁺+l).

Příprava 4

2-(3-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina

Molekulová	-81-	• « · · • · · • • · • · • · · · · * *
hmotnost 249,65,	MS (m/e)	250	(M⁺+l) .
Příprava 5
2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinová	kyselina
Molekulová	hmotnost 245,23,	MS (m/e)	261	(M⁺+18) .

Příprava 6

2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina

Roztok ethylesteru 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,419 g, 1,71 mmol) v ethanolu (10 ml) a 1 N hydroxidu sodném (4 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do 100 ml vody, okyselí se na pH 4 1 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se k suchu, čímž se získá pevná látka (0,643 g) . Molekulová hmotnost 216,21, MS (m/e) 217 (M⁺+l).

Podle postupu přípravy 6 se připraví sloučeniny podle příprav 7 až 22, přičemž se ethylester 2 -(pyridin-3-yloxy)nikotinové kyseliny nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 7

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 250,65, MS (m/e) 251 (M⁺+l).

Příprava 8

2-(3-nitrofenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 172 až 174 °C, molekulová hmotnost 260, MS (m/e) 261 (M⁺ + l) . Analysa pro C₁₂H₈N₂O₅ vypočteno: C 55,39, H 3,10, N

10,77, nalezeno: C 54,71, H 3,15, N 10,65.

Příprava 9

2-(3-kyanfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 220 až 222 °C, molekulová hmotnost 240,22, MS (m/e) 240 (M⁺) .

» · • ·

-82Příprava 10

2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinová kyselina

Molekulová hmotnost 258,27, MS (m/e) 259 (M⁺+l).

Příprava 11

2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 273 až 275 °C, molekulová hmotnost 272,26, MS (m/e) 273 (M⁺+l) .

Příprava 12

2- (1H-indol-4-yloxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 254, MS (m/e) 255 (M⁺+l).

Příprava 13

2-(3-trifluormethylfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 148 až 150 °C, molekulová hmotnost 283,05. Analysa pro C₁₃H₈NO₃F3 vypočteno: C 55,10, H 2,85, N 4,95, nalezeno: C 54,71, H 2,51, N 4,83.

Příprava 14

2-(3-tetrazol-l-ylfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 185 až 188 °C, molekulová hmotnost 283,2, MS (m/e) 282 (M⁺-l).

Příprava 15

2-(3-methylsulfanylfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 261,302, MS (m/e) 262 (M⁺+l).

Příprava 16

2-(3-acetylfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 257,248, MS (m/e) 256 (M⁺-l).

Příprava 17

2-(3-trifluormethoxyfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 299,208, MS (m/e) 300 (M⁺+l).

• · • ř· • · · · · > « · • « « » * * · * « · · · · k “ » · • » » Λ » · · · • » * ·· 9 9 · »

Příprava 18

2-(3,4-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina

Molekulová hmotnost 251,20, MS (m/e) 251 (M⁺) .

Příprava 19

2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinová kyselina Molekulová hmotnost 251,20, MS (m/e) 252 (M⁺+l).

Příprava 20

2-(3 -fluorfenoxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₁₂H₈NO₃F vypočteno: C 61,79, H 3,46, N 6,01, nalezeno: C 61,51, H 3,69, N 5,78.

Příprava 21

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinová kyselina Teplota tání 162 až 164 °C, Ή NMR (DMSO-d⁶) d 6,0 (2H, s),

6,5-8,3 (6H, m).

Příprava 22

2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinová kyselina

NMR (DMSO-d⁶) d 2,88 (3H, s), 2,93 (3H, s) , 7,08 (4H, m) ,

7,42 (1H, m), 8,22 (2H, m).

Příprava 23

Ethylester 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (0,53 g, 2,85 mmol), uhličitanu česného (2,326 g, 6,73 mmol) a pyridin-3-olu (0,271 g, 2,85 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej (0,55 g) . Molekulová hmotnost 244,25, MS (m/e) 244 (M⁺) .

• · · · · ·

-84• · *· «··· t * · « * ’ · • · · · * * · · t * 9 9* « * 9 9 9 9 C 4 o « ···· ··»· »· ·· *· v*

Postupem podle přípravy 23, ale výměnou pyridin-3-olu za odpovídající alkohol se připraví sloučeniny podle příprav 24 až 43. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 24

Ethylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (2,07 g, 11,2 mmol), uhličitanu česného (7,27 g, 22,3 mmol) a

5-chlor-3-pyridinolu (1,45 g, 11,2 mmol) v bezvodém dimethyl formamidu (40 ml) se míchá při teplotě 90 °C přes noc. Suspense se ochladí na teplotu místnosti, naleje se do vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄ a zahusti se na světle hnědou pevnou látku. Rekrystalisací z hexanu se získá žlutá pevná látka (1,0 g) . Teplota tání 65 až 69 °C. Analysa pro C₁₃H₁₁C1N₂O₃ vypočteno: C 56,03, H 3,98, N 10,05, nalezeno: C 56,14, H 4,04, N 10,16. Molekulová hmotnost 278,72, MS (m/e) 279 (M⁺+l).

Příprava 25

Ethylester 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 70 až 72 °C, molekulová hmotnost 288,26, MS (m/e) 289 (M⁺+l) .

Příprava 26

Ethylester 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 268, ³Η NMR CDCl₃) d 1,4 (3H, t), 4,39 (2H,

q), 7,12-8,4 (7H, m).

Příprava 27

Ethylester 2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 286,33, MS (m/e) 287 (M⁺+l).

Příprava 28 • ·

-35- ········ ·· ·· ·· ··

Ethylester 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny

Molekulová hmotnost 268, MS (m/e) 268 (M⁺) .

Příprava 29

Ethylester 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 300,32, MS (m/e) 301 (M⁺+l).

Příprava 30

Ethylester 2 -(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 277,71, MS (m/e) 278 (M⁺+l).

Příprava 31

Ethylester 2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 282, NMR (DMSO-d⁶) d 5,9 (1H, s) ,

6,4-8,4 (7H, m), 11,20 (1H, široký s).

Příprava 32

Ethylester 2 -(3-trifluormethylfenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 46 až 48 °C, molekulová hmotnost 311, MS (m/e)

312 (M⁺ + l) .

Příprava 33

Ethylester 2 -(3-tetrazol-1-ylfenoxy)-nikotinové kyseliny Teplota tání 100 až 102 °C, molekulová hmotnost 311,27, MS (m/e) 312 (M⁺+l) .

Příprava 34

Ethylester 2 -(3-methylsulfanylfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 289,356, MS (m/e) 290 (M⁺+l).

Příprava 35

Ethylester 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny

Molekulová hmotnost 285,302, MS (m/e) 286 (M⁺+l).

• · • · • ·

-86Připrava 36

Ethylester 2-(3-trifluormethoxyfenoxy)-nikotinové kyseliny

Molekulová hmotnost 327,262, MS (m/e) 328 (M⁺+l) .

Příprava 37

Ethylester 2 -(3,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 279,26, MS (m/e) 279 (M⁺) .

Příprava 38

Ethylester 2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 279,26, MS (m/e) 279 (M⁺) .

Příprava 39

Ethylester 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 261,26, MS (m/e) 262 (M⁺) .

Příprava 40

Ethylester 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny Molekulová hmotnost 286,28, MS (m/e) 286 (M⁺) .

Příprava 41

Ethylester 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny

Molekulová hmotnost 287, ³H NMR (DMSO-d⁶) d 1,2 (3H, t), 4,30 (2H, q), 6,0 (2H, s), 6,5-8,4 (6H, m).

Příprava 42

Ethylester 2 -(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-nikotinové kyseliny

Ή NMR (CDC1₃) d 1,36 (3H, t), 3,00 (3H, s) , 4,38 (2H, q) , 7,06 (1H, m) , 7,19 (1H, m) , 7,24 (2H, m) , 7,42 (1H, m) , 8,24 (2H, dd) .

-87···· ···· • · · ,

Příprava 43

Ethylester 2-(3-formylfenoxy)-nikotinové kyseliny

Molekulová hmotnost 271,29, MS (m/e) 271 (M⁺) .

Příprava 44

Ethylester 2-chlornikotinové kyseliny

K roztoku 2-chlornikotinové kyseliny (12,5 g) v ethanolu (250 ml) se po kapkách přidává thionylchlorid (5,77 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se zahustí, čímž se odstraní ethanol a zředí se 300 ml vody. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný, čímž se pH roztoku upraví na 8,0. Roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se na žlutou kapalinu (10,0 g) . Molekulová hmotnost 185,61, MS (m/e) 185 (M⁺) .

Příprava 45

2-(4-kyanfenoxy)-nikotinová kyselina

Roztok methylesteru 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,787 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a 1 M LiOH.H₂O (1,97 ml) se míchá přes noc. Směs se zředí 25 ml vody, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a přefiltruje se, čímž se získá bílá pevná látka (0,144 g) . Molekulová hmotnost 240, NMR (DMSO-d⁶) d 7,2 (3H, m) , 7,90 (2H, m) 8,35 (2H, m) ,

13,5 (1H, široký s).

Postupem podle přípravy se připraví sloučenina podle přípravy 46, ale methylester 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 46

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina

Molekulová hmotnost 258,22, MS (m/e) (M⁺) .

• ·

-88Příprava 47

2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-ol

K míchanému roztoku 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitrilu (20,9 g, 0,13 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě 0 °C pomalu přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (388 ml, 0,3 9 mol) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, potom se ochladí na 0 °C a reakce se ukončí pomalým přidáváním methanolu (50 ml) po kapkách. Směs se zahustí za sníženého tlaku na poloviční objem a zředí se chloroformem (1200 ml) a potom se promyje vodou (300 ml) . Vzniklá suspense se přefiltruje přes Celit a filtrátové vrstvy se rozdělí. Organický extrakt se vysuší (MgSO₄) a zahustí se, čímž se získá 16,2 g světle žluté pevné látky, teploty tání 64 až 66 °C. NMR (CDC1₃) : 7,45 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 1,57 (s, 6H) . GC-MS (m/e, %) : 164 (M⁺, 15), 150 (80), 132 (75), 106 (100) .

Příprava 48

Methylester 2-(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny

Roztok ethylesteru 2 -(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,90 g, 2,44 mmol) v methanolu (10 ml) a uhličitan draselný (1,01 g, 7,33 mmol) se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Směs se zředí 100 ml vody, okyselí se na pH 1 a přefiltruje se, čímž se získá pevná látka (0,200 g) . Molekulová hmotnost 254, MS (m/e) 254 (M^Ť) .

Příprava 49

2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamid

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinnitrilu (7,81 g, 33,9 mmol), 3% peroxidu vodíku (190 ml, 169 mmol) a 50% hydroxidu draselného (380 ml, 3,39 mmol) v ethanolu (100 ml) se míchá při teplotě 70 °C přes noc. Směs se zahustí na 250 ml a ochladí se na 0 °C. Pevná látka se isoluje filtrací, rozpustí • ·

--89- «······· ·· · · · · ·· se v ethylacetátu, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (6,51 g) . Teplota tání 225 až 228 °C, molekulová hmotnost 248,67, MS (m/e) 250 (M⁺+l).

Příprava 50

2-(3-chlorfenoxy)nikotinnitril

Roztok 2-chlornikotinnitrilu (5,0 g, 36,1 mmol), uhličitanu česného (23,5 g, 72,2 mmol) a 3-chlorfenolu (4,65 g, 36,1 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Směs se ochladí a naleje se do 500 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (8,21 g) . Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₁₂H₇N₂OCl vypočteno: C

62,49, H 3,06, N 12,15, nalezeno: C 62,43, H 3,00, N 12,13.

Příprava 51

2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylamin

K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)- 3-nitropyridinu (3,00 g, 12,81 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,600 g) . Směs se třepe za tlaku 344,75 kPa vodíku po dobu 1 hodiny. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá bílá pevná látka (2,49 g). Teplota tání 92 až 94 °C, molekulová hmotnost 204,20, MS (m/e) 204 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 10 se připraví sloučenina podle přípravy 10a, ale 2-(4-fluorfenoxy)-3-nitropyridin se nahradí odpovídající nitrosloučeninou. Doba trváni reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 52

2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylamin Molekulová hmotnost 187, MS (m/e) 188 (M⁺+l).

Příprava 53

2-(4-fluorfenoxy)-3-nitropyridin

Roztok 2-chlor-3-nitropyridinu (5,0 g, 31,54 mmol), uhličitanu česného (25,7 g, 78,85 mmol) a 4-fluorfenolu (3,6 g, 34,69 mmol) v dimethyl formamidu (85 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zředí 250 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (7,16 g). Teplota tání 87 až 89 °C, molekulová hmotnost 234,1, MS (m/e) 234 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 53 se připraví sloučenina podle přípravy 54, ale 4-fluorfenol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 54

2-(pyridin-3-yloxy)-3-nitropyridin Molekulová hmotnost 217,186, MS (m/e) 218 (M⁺+l).

Příprava 55

2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbaldehyd

K roztoku methylsulfoxidu (0,23 ml, 3,3 mmol) a methylenchloridu (10 ml) se během 5 minut při teplotě -70 °C po kapkách přidává oxalylchlorid (0,20 ml, 2,3 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. K míchané směsi se po kapkách přidává roztok [2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanolu (0,39 g, 1,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ohřívá po dobu 15 minut na teplotu -35 °C a znovu se ochladí na -70 °C, přičemž se přidává triethylamin (1,15 ml, 8,3 mmol) a směs se ohřeje na 0 °C. Směs se zředí 20 ml methylenchloridu a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a chloridem sodným, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá oranžový olej, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsi ethylacetátu a hexanu 1/3, čímž se • · * ·

-91získá žlutý olej (0,180 g) . Molekulová hmotnost 233,65, MS (m/e) 234 (M⁺ + l) .

Postupem podle přípravy 55 se připraví sloučenina podle přípravy 56, ale [2 -(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 56

2- (pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbaldehyd

Molekulová hmotnost 200,20, MS (m/e) (M⁺+l).

Příprava 57 [2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanol

K roztoku ethylesteru 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,5 g) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě 0 °C ve dvou dávkách přidá lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) a směs se míchá po dobu 30 minut. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá 1 N hydroxid sodný (0,5 ml) a zředí se vodou. Směs se přefiltruje přes Celit, potom se promyje ethylacetátem, čímž se vyextrahuje produkt. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej (0,39 g). Molekulová hmotnost 235,67, MS (m/e) 236 (M⁺+l).

Postupem podle přípravy 57 se připraví sloučenina podle přípravy 58, ale ethylester 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 58 [2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-methanol Molekulová hmotnost 202,21, MS (m/e) 203 (M⁺+l).

Příprava 59

3- tetrazol-1-ylfenol • ·

K roztoku 1-(3-benzyloxyfenyl)-ΙΗ-tetrazolu (0,640 g, 2,54 mmol) v ethanolu (150 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (-0,100 g) . Směs se míchá v atmosféře vodíku v kulaté baňce přes noc. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá bílá pevná látka (0,364 g) . Teplota tání 171 až 172 °C, molekulová hmotnost 162,12, MS (m/e) 163 (M⁺+l) .

Příprava 60

1-(3-benzyloxyfenyl)-lH-tetrazol

K roztoku 3-benzyloxyfenylaminu (1,50 g, 7,53 mmol) a kyseliny octové (15 ml) se při teplotě 70 °C přidá roztok ethylorthoformiátu (1,116 g, 7,53 mmol) v kyselině octové (4 ml) a směs se míchá po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá ve dvou dávkách azid sodný (1,468 g, 22,6 mmol) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltruje se a zahustí se. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3/1 jako elučního činidla, čímž se získají bílé krystaly (0,650 g) . Teplota tání 85 až 86 °C, molekulová hmotnost 252,25, MS (m/e) 252,8 (M⁺) .

Příprava 61

3-methylsulfanylfenol

Roztok kyseliny octové (200 ml) se ochladí na -50 °C a probublává se v plynném HBr (20 g) . Přidá se m-methoxyfenylmethylsulfid (20 g, 130 mmol) a 48% vodný HBr (10 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Kyselina octová se odstraní a olej se naleje do 150 ml ledové vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí 15% KOH a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem.

-93Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (11,5 g) . Molekulová hmotnost 140,205, MS (m/e) 141 (M⁺+l) .

Příprava 62

1- methoxy-3-methylsulfanylbenzen

K suspensi hořčíku (7,2 g, 296 mmol) a jodu (100 ml) v diethyletheru (250 ml) se pomalu přidává m-bromanisol (47,0 g, 250 mmol) za spontánního varu. Přidá se methyldisulfid (16,0 g, 160 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Jakmile se směs ochladí, přidá se roztok z vody (100 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (30 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí destilací (2,7 kPa) při teplotě 130 až 135 °C (23,5 g).

Příprava 63

Ethylester 2 -(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny

K roztoku pyridin-3-ylmethanolu (0,59 g, 5,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,259 g, 6,5 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Injekční stříkačkou se přidá ethylester chlornikotinové kyseliny (1,0 g, 5,4 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou (150 ml) a extrahuje se diethyletherem a ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (1,3 g) . Molekulová hmotnost 258,28, MS (m/e) 259 (M⁺+l).

Příprava 64

2- (3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinová kyselina

K roztoku benzylesteru 2-(3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinové kyseliny (1,1 g) v methanolu (15 ml) a ethylacetátu (15 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,2 g) . Směs se třepe za • ·

-94- ........ ·· ·· ·’ ** tlaku 206,85 kPa vodíku po dobu 2 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní ve směsi methylenchloridu a hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,630 g) . Molekulová hmotnost 273,26, MS (m/e) 274 (M⁺+l).

Příprava 65

Benzylester 2-(3-methoxykarbonylfenoxy)-nikotinové kyseliny

Roztokem benzylesteru 2-(3-jodfenoxy)-nikotinové kyseliny (1,7 g, 3,94 mmol), dppf (0,131 g, 0,24 mmol), Pd(OAc)₂ (0,027 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,797 g, 7,9 mmol) v methanolu (10 ml) se probublává plynný oxid uhelnatý po dobu 5 minut. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin, naleje se do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 25 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla (1,2 g) . Molekulová hmotnost 363,39, MS (m/e) 364 (M⁺+l).

Příprava 66

Benzylester 2-(3-jodfenoxy)-nikotinové kyseliny Roztok benzylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (1,7 g, 6,86 mmol), uhličitanu česného (4,5 g, 13,7 mmol) a 3-jodfenolu (1,7 g, 7,54 mmol) v dimethylf ormamidu (20 ml) se míchá při teplotě 70 až 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí na silikagelu za použití 30 % jako elučního činidla (2,32 g) .

rychlou chromatografii ethylacetátu v hexanu

Molekulová hmotnost 431,24, MS (m/e) 432 (M⁺+l).

• ·

-95···· ····

Příprava 67

Benzylester 2-chlornikotinové kyseliny

Roztok 2-chlornikotinové kyseliny (3,0 g, 19,0 mmol), uhličitanu draselného (6,5 g, 48,0 mmol) a benzylbromidu (2,8 ml, 24,0 mmol) v dimethylf ormamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografi£ na silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla (2,8 g). Molekulová hmotnost 247,69, MS (m/e) 247 (M⁺) .

Příprava 68

C-(5-chlorfuran-2-yl)-methylamin

K roztoku 5-chlorfuran-2-karbaldehydoximu (1,38 g, 9,5 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (21 ml, 21 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 5 ml methanolu a 5 ml nasyceného NH₄C1. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej (0,403 g) . Molekulová hmotnost 131,57, MS (m/e) 130/131 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 68 se připraví sloučeniny podle příprav 69 až 71, ale 5-chlorfuran-2-karbaldehydoxim se nahradí odpovídajícím oximem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 69

C-(5-methylfuran-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 111,16, MS (m/e) 111 (M⁺) .

Příprava 70 • · ·· » » ···· ···· * * * ...

• ···· ···» φ · · · · ···»·♦ • φ · · · · « · · ·

- 9 6^- ·♦······ * · ·· · * ··

C-(4-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64.

Příprava 71

C-thiazol-2-yl-methylamin Molekulová hmotnost 114,19.

Příprava 72

5-chlorfuran-2-karbaldehydoxim

K roztoku 5-chlorfuran-2-karbaldehydu (1,3 g, 9,96 mmol) a NaOAc (1,8 g, 21,9 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a vodě (30 ml) se přidá NH₂OH.HC1 (0,761 g, 10,96 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (1,38 g) . Molekulová hmotnost 145,55, MS (m/e) 145/147 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 72 se připraví sloučeniny podle příprav 73 až 75, ale 5-chlorfuran-2-karbaldehyd se nahradí odpovídajícím aldehydem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 73

5-methylfuran-2-karbaldehydoxim

Směs E/Z isomerů, molekulová hmotnost 125,11, NMR (CDC1₃) d 2,32 (3H, s) , 6,03 (1H, d) , 6,12 (1H, d) , 6,0 (2H, s), 6,48 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,91 (1H, s).

Příprava 74

4-chlorthiofen-2-karbaldehydoxim Molekulová hmotnost 161,62.

Příprava 75

Thiazol-2-karbaldehydoxim • ·

Molekulová hmotnost 128,17.

Příprava 76

5-chlorfuran-2-karbaldehyd

Roztok 5-nitrofuran-2-karbalde'hydu (14,1 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (60 ml) se destiluje s vodní parou, až se získá -150 ml kapaliny. Směs se naleje do 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej , který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá bílá pevná látka (1,3 g). Molekulová hmotnost 130,53, MS (m/e) 129/131 (M⁺ + l) .

Příprava 77

2,4,6 -trifluorbenzylamin

Roztok 2-brommethyl-1,3,5-trifluorbenzenu (2,0 g, 8,9 mmol) a HMTA (3,1 g, 22,2 mmol) v chloroformu (35 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Vzniklá sraženina se isoluje filtrací a vyjme se do methanolu (10 ml), vody (5 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se zalkalisuje 5 N hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který stáním ztuhne (1,32 g) . Molekulová hmotnost 161,14, MS (m/e) 145 (M⁺-NH₂) .

Postupem podle přípravy 77 se připraví sloučeniny podle příprav 78 až 79, ale 2-brommethyl-1,3,5-trifluorbenzen se nahradí odpovídajícím halogenidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

• w • » » • 9 « t · ♦ « · *··

-98- ·» ·· ·· ··

Příprava 78

C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64, MS (m/e) 147 (M⁺) .

Příprava 79

C-(3,5-dichlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 182,08, MS (m/e) 181-186 (M⁺) .

Příprava 80

C-(3,4-dichlorthiofen-2-yl)-methylamin

K roztoku amidu 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,64 0 g, 3,3 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (7 ml, 7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se ochladí na 0 °C a přidávají se po kapkách 3 ml methanolu a 5 ml nasyceného NH₄C1. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Směs se potom přefiltruje přes Celit. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,335 g). Molekulová hmotnost 182,08, ^LH NMR (CDC1₃) d 4,01 (2H, s) , 7,09 (1H, s) .

Postupem podle přípravy 80 se připraví sloučeniny podle příprav 81 až 88, ale amid 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím amidem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 81

C-(3-chlorthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 147,64, NMR (CDC1₃) d 3,99 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,16 (1H, d).

Příprava 82 * ·» · * l « · » · Ir · · * “ ( * ♦ · · * « » · · W » » r * ·♦···« '

-99^- ···· »··· ·» ·* *· *·

C-benzo[b]thiofen-2-ylmethylamin Molekulová hmotnost 163,26, MS (m/e) 163 (M⁺) .

Příprava 83

C-(5-trifluormethylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 181,20, MS (m/e) 181 (M⁺) .

Příprava 84

2-(5-aminomethylthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 171,29.

Příprava 85

2-(5-aminomethyl-3-chlorthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 205,73, ³Η NMR (CDC1₃) d 1,69 (6H, s), 3,92 (2H, s), 6,69 (1H, s).

Příprava 86

2- (5-aminomethylfuran-2-yl)-propan-2-ol

Molekulová hmotnost 155,22, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s), 3,77 (2H, s), 6,02 (1H, d), 6,06 (1H, d).

Příprava 87

3- (5-aminomethylthiofen-2-yl)-pentan-3-ol

Molekulová hmotnost 199,35, H NMR (CDC1₃) d 0,85 (6H, t), 1,82 (4H, q), 3,97 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,73 (1H, d).

Příprava 88

2-(5-aminomethyl-4-chlorthiofen-2-yl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 205,73, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,60 (6H, s), 3,92 (2H, s), 6,71 (1H, s).

Příprava 89

Amid 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny • · · « • · ···· ♦ · · ···* • · ·· · «.*·« • · ···· *···

-100- ........ .. .· .. ..

K míchané suspensi 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 5,08 mmol) v methylenchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (0,2 ml) se přidá thionylchlorid (1,9 ml,

25,3 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, čímž se získá olej. Ten se vyjme do methylenchloridu (15 ml) , ochladí se na 0 °C a po dobu 5 minut se probublává plynný NH₃ a potom se míchá po dobu 20 minut. Směs se zředí methylenchloridem (150 ml), promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní v methylenchloridu za vzniku bílé pevné látky (0,475 g) . Molekulová hmotnost 196,06,

MS (m/e) 195/197 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 89 se připraví sloučeniny podle příprav 90 až 92, ale 3,4-dichlorthiofen-2-karboxylová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 90

Amid 3-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny Molekulová hmotnost 161, MS (m/e) 161/163 (M⁺) .

Příprava 91

Amid 5-trifluormethylthiofen-2-karboxylové kyseliny Molekulová hmotnost 195,18, MS (m/e) 196 (M⁺+l).

Příprava 92

Amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 169,18, H NMR (DMSO-d⁶) d 1,40 (6H, s) ,

5,20 (1H, d), 6,26 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,24 (1H, široký s),

7,58 (1H, široký s).

• ·

-101• · · · · ········ ··

Příprava 93

-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylamin

K roztoku 4 -(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitrilu (0,5 g, 2,48 mmol) v tetrahydrof uranu (10 ml) se přidá 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (6,2 ml, 6,2 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 5 ml methanolu a zředí se nasyceným NH₄C1 (50 ml) . Směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,230 g) . Molekulová hmotnost 205,18, MS (m/e) 206 (M⁺+l) .

Postupem podle přípravy 93 se připraví sloučeniny podle příprav 94 až 106, ale 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitril se nahradí odpovídajícím nitrilem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 94

4- difluormethoxybenzylamin

Molekulová hmotnost 173,18, ¹H NMR (CDC1₃) d 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, t), 7,09 (2H, m), 7,30 (2H, m).

Příprava 95

C-(1H-indol-5-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 146,21, MS (m/e) 146 (M⁺) .

Příprava 96

5- fluorthiofen-2-(2-methylamin)

H NMR (CDC1₃) d 6,47 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 3,91 (m, 2H, GC-MS (m/e, %) 131 (M⁺, 100) .

Příprava 97 • · • · · ·

-102- ........ ·· .. ·.

4-aminomethyl-2,6-diterc.butylfenol Molekulová hmotnost 235, MS (m/e) 235 (M⁺) .

Příprava 98

2,3-difluorbenzylamin Molekulová hmotnost 143,14.

Příprava 99

2-(4-aminomethyl-2-chlorfenyl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 199,70, MS (m/e) 199/201 (M⁺) .

Příprava 100

2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-ol Molekulová hmotnost 199,70, MS (m/e) 198/200 (M⁺+l). ¹H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,89 (2H, s) , 7,31 (2H, m) , 7,48 (1H,

d) .

Příprava 101

1-(4-aminomethylfenyl)-cyklobutanol Molekulová hmotnost 177,27, MS (m/e, %) 177 (M⁺, 3), 160 (45),

148 (100) .

Příprava 102

1-(4-aminomethylfenyl)-prop-2-in-l-ol Molekulová hmotnost 161,22, MS (m/e, %) 160 (M⁺, 15), 115 (20), 106 (100).

Příprava 103

-(2-methyl- [1,3]dioxolan-2-yl)-benzylamin Molekulová hmotnost 193,248, MS (m/e) 178 (M⁺-NH₃) .

Příprava 104

C-(1-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 171,241, MS (m/e) 172 (M⁺+l).

• · · ·

-10 3“ ········ ·· ·· ··

Příprava 105

1- (4-aminomethylfenyl)-ethanol

Molekulová hmotnost 151,21, MS (m/e) 152 (M⁺+l).

Příprava 106

2- (4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-ol ^:Η NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,89 (2H, s) , 7,30 (2H, m) , 7,48 (1H, s) .

Příprava 107

4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril

K míchanému roztoku 4-kyanacetofenonu (49,5 g, 0,34 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách 3,0 M methylmagnasiumchlorid (150 ml, 0,45 mol) . Směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C během 3,5 hodin a potom se po kapkách přidává methanol (80 ml) . Směs se naleje do vody (1000 ml) a okyselí se na pH~3 kyselinou oxalovou a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml) . Organické extrakty se spojí a promyj í se vodou (2 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgSO₄) , načež se zahustí na bílý zbytek. Rychlou chromatografií na silikagelu se elucí 20 % ethylacetátu v hexanech získá 13,5 g čirého oleje, který stáním ztuhne. Teplota tání 45 až 47 °C.

Příprava 108

4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzonitril

K roztoku 4-kyanfenolu (5,0 g, 42,0 mmol) v HMPT (40 ml) se přidá hydrid sodný (1,68 g, 42,0 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Injekční stříkačkou se přidá 2,2,2-trifluorethylmethansulfonát (8,98 g, 50,4 mmol) a směs se míchá při teplotě 140 °C přes noc. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 300 ml ledové vody a 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 1 N hydroxidem sodným a • ·

-104- ·· ·· · roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 25 % diethyletheru v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (2,68 g) . Synthesis 727 (1980) .

Příprava 109

1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethylamin

Roztok 1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethanonu (5,0 g, 31,0 mmol) ve formamidu (5 ml, 150,0 mmol) se míchá při teplotě 160 °C po dobu 18 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej. Tento olej se vyjme do 26 ml 6 N NaOH, 2 0 ml methanolu a 5 ml tetrahydrof uranu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se zahustí, čímž se získá tmavý olej (2,3 g). Molekulová hmotnost 161,67, MS (m/e) 161 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 109 se připraví sloučeniny podle příprav 110 až 111, ale 1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethanon se nahradí odpovídajícím aldehydem nebo ketonem. Doba reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 110

C-(5-methylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 127,23, MS (m/e) 127 (M⁺) .

Příprava 111

C-(3-methylthiofen-2-yl)-methylamin Molekulová hmotnost 127,23, MS (m/e) 127 (M⁺) .

-105-

Příprava 112

5-aminomethyl-1,3-dihydroindol-2-on

K roztoku 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (1,3 g) v methanolu (30 ml) se přidá 10% PtO₂ (0,200 g) . Směs se třepe za tlaku 303,4 kPa vodíku přes noc. Katalysátor se odstraní filtrací a směs se vysuší nad Na₂SO₄. Roztok se zahustí, čímž se získá žlutá pevná látka (1,1 g) . Molekulová hmotnost 162, MS (m/e) 162 (M⁺) .

Příprava 113

2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitril

Roztok 3,3-dibrom-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbonitrilu (10,5 g, 33,3 mmol) a zinkového prachu (22,0 g, 338,5 mmol) v kyselině octové (250 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Směs se přefiltruje přes Celit a zahustí se k suchu. Vzniklý olej se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bílá pevná látka (1,9 g). Molekulová hmotnost 158.

Příprava 114

3,3-dibrom-2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indol-5-karbonitril

K roztoku 1H-indol-5-karbonitrilu (5,0 g, 35,2 mmol) v terč.butanolu (300 ml) se během 10 minut přidá pyridiniumbromid-perbromid (37,5 g, 105,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zahustí na oranžový olej. Vzniklý olej se zředí 500 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (10,37 g). Molekulová hmotnost 315,95, MS (m/e) 316 (M⁺+l).

Příprava 115 • · • · · · ·· · »··· • · ·· · ····

6-amino-3H-benzoxazol-2-on

Roztok 6-nitro-3H-benzoxazol-2-onu (8,4 g, 46,0 mmol) a cínu (16,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se zředí vodou, zalkalisuje se na pH 12 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá oranžová pevná látka (2,45 g) . Molekulová hmotnost 150, MS (m/e) 151 (M⁺+l).

Příprava 116

6-nitro-3H-benzoxazol-2-on

Roztok 3H-benzoxazol-2-onu (10,0 g) v koncentrované HN0₃(100 ml) se míchá při teplotě 40 °C. Vytvoří se sraženina a reakční teplota stoupne. Směs se ochladí pod 50 °C v ledové lázni. Směs se zředí ledovou vodou a sraženina se isoluje filtrací. Produkt se promyje vodou, čímž se získá bílá pevná látka (8,4 g). Teplota tání 239 až 241 °C.

Příprava 117

Ethylester 5-aminomethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny

Roztok ethylesteru 5-kyan-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (1,8 g, 8,4 mmol) a Bu₄N⁺BH₃“ v methylenchloridu (80 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí na hnědý olej, který se rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové (50 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem (odstraní se) a pH se neutralisuje. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (0,920 g) . Molekulová hmotnost 218,258, MS (m/e) 218 (M⁺) .

Příprava 118

3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzonitril • · • ·

Roztok 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydoximu (3,0 g, 8,4 mmol) v acetanhydridu (6 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž vznikne pevná látka. Ta se rozpustí v diethyletheru a extrahuje se 1 N hydroxidem sodným, potom se okyselí na pH 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí se, čímž vznikne žlutá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získají bílé krystaly (1,05 g) . Molekulová hmotnost 231, MS (m/e) 249 (M⁺ + NH₄ ⁺) .

Příprava 119

3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydoxim

Roztok 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehydu (10,0 g,

42,67 mmol), NH₂OH.HC1 (14,83 g, 213,3 mmol) a 40% KOH (80 ml) v methanolu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Směs se zahustí, čímž se odstraní methanol. Vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka (8,9 g). Teplota tání 122 až 124 °C, molekulová hmotnost 249, MS (m/e) 249 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 119 se připraví sloučenina podle přípravy 120, ale 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd se nahradí odpovídajícím aldehydem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 48 hodinami.

Příprava 120

4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehydoxim Molekulová hmotnost 165, MS (m/e) 166 (M⁺+l).

Příprava 121 • ·

-1084-aminomethyl-2,6-dimethylfenol

Roztok 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehydoximu (1,0 g, 6,06 mmol) v kyselině octové (30 ml) a zinkový prach (4,0 g, 61,2 mmol) se míchají při teplotě ~60 °C po dobu 2 hodin. Směs se přefiltruje přes Celit, zalkalisuje se vodným hydroxidem amonným a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se vysuší nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pěna (0,90 g) . Molekulová hmotnost 151, MS (m/e) 151 (M⁺) .

Příprava 122

1-(2-chlorfenyl)ethan-1,2-diol

K intensivně míchané směsi AD-mix (1,4 g) ve vodě (5 ml) a terč.butanolu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1-chlor-2-vinylbenzen (0,140 g, 1,0 mmol) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá siřičitan sodný (1,5 g) a nechá se po dobu 1 hodiny ohřívat na teplotu místnosti. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá bezbarvý olej (0,190 g). Molekulová hmotnost 172,61, MS (m/e) 190 (M⁺+18) .

Příprava 123

Amid 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

Roztok methylesteru 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,4 g) v kapalném NH₃ (20 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v zatavené trubici po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá světle hnědá pevná látka. Ta se rozmělní v diethyletheru a získá se bílá pevná látka (1,6 • · • · • « ···· · · · »*·· • · ··· ·»··

g) . Molekulová hmotnost 219,71, MS (m/e) 237 (M⁺+18) 220 (M⁺+l) .

Postupem podle přípravy 123 se připraví sloučeniny podle příprav 124 až 125, ale methylester 4-chlor-5-(1-hydroxy-lmethylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 72 hodinami.

Příprava 124

Amid 5-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 213,33, MS (m/e) 213 (M⁺) .

Příprava 125

Amid 3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 186,63, ^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 1,63 (6H, s), 6,85 (1H, s) .

Příprava 126

Methylester 4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

K roztoku diisopropylaminu (6 ml, 38,9 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 2,5 M nBuLi (16 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá 4-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina (3,0 g, 18,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a míchá se po dobu 2 0 minut, načež se přidá aceton (1,6 ml, 22,2 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí na pH 4 kyselinou oxalovou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka. Ta se vyjme do diethyletheru (100 ml) a nechá se reagovat s CH₂N₂ při • · · ·

-no- .:...... ’.... *.

teplotě 0 °C. Reakce se ukončí kyselinou octovou, zředí se diethyletherem (300 ml) a promyje se nasyceným NaHCO₃, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (2,42 g). Molekulová hmotnost 234,72, MS (m/e) 234/236 (M⁺+l) .

Postupem podle přípravy 126 se připraví sloučeniny podle příprav 127 až 129, ale 4-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 127

Amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 184,21, MS (m/e) 184 (M⁺) .

Příprava 128

Methylester 5-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 228,34, MS (m/e) 228 (M⁺) .

Příprava 129

Methylester 3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 234,70, ^ΤΗ NMR (CDC1₃) d 1,62 (6H, s), 3,85 (3H, s), 6,84 (1H, s).

Příprava 130

Ethylester 5-aminopentanové kyseliny

Roztok 5-aminopentanové kyseliny (1,06 g, 9,0 mmol) a thionylchloridu (20,0 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se ethanol (26,5 ml) a mírně se zahřívá. Po 2 hodinách se roztok zahustí, čímž • * • ·

-111se získá žlutá pevná látka (0,580 g) . Molekulová hmotnost 145,22, MS (m/e) 146 (M⁺+l).

Postupem podle přípravy 130 se připraví sloučenina podle přípravy 131, ale 5-aminopentanová kyselina se nahradí odpovídající kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 131

Ethylester trans-4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny

Molekulová hmotnost 185,28, MS (m/e) 186 (M⁺+l).

Příprava 132

Methylester lové kyseliny

K roztoku

5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-karboxydiisopropylaminu (7,6 ml), 54,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2,5 M n-butyllithium (22 ml, 54,0 mmol). Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidává roztok furan-2-karboxylové kyseliny (3,0 g, 27,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) a směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se aceton (2,4 ml, 32,0 mmol) . Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 10 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou na pH 2 a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá pevná látka (0,580 g) . Molekulová hmotnost 145,22, MS (m/e) 146 (M⁺+l).

Příprava 133

3-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril K roztoku methylesteru 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny (2,0 g, 10,0 mmol) v tetrahydrof uranu (30 ml) se při teplotě -40 °C přidává po kapkách 3,0 M CH₃MgCl (8 ml, 22,0 mmol). Směs * · • · · · se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přikapáním 10 ml methanolu, naleje se do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá olej (2,1 g) . Molekulová hmotnost 195,60, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 133 se připraví sloučenina podle přípravy 134, ale methylester 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 134

2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril Molekulová hmotnost 195,60, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .

Příprava 135

Methylester 2-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny

Roztok methylesteru 4-brom-2-chlorbenzoové kyseliny (3,1 g, 12,0 mmol), Zn(CN) ₂ (0,875 g, 7,0 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,555 g, 48,0 mmol) v dimethylf ormamidu (30 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc. Reakční směs se naleje do 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá bílá pevná látka (2,1 g) . Molekulová hmotnost 195,61, MS (m/e) 195/197 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 135 se připraví sloučenina podle přípravy 136, ale methylester 4-brom-2-chlorbenzoové kyseliny se nahradí methylesterem 3-chlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzoové kyseliny. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

V · 9 9

9 · · 9 *

9 » ·

-113Příprava 136

4-trifluoracetylbenzonitril Molekulová hmotnost 199,13, MS (m/e) 199 (M⁺) .

Příprava 137 (S)-(+)-trans-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanol

Připraví se analogicky podle přípravy 253 z benzylesteru (S)-( + )-(trans-4-(1-hydroxyethyl)cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny, který se získá z benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny za použití (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinmonohydrátu analogicky podle přípravy 254.

Příprava 138

1-(4-aminomethylfenyl)-2,2,2-trifluroethanol

K roztoku 4-trifluoracetylbenzonitrilu (0,840 g, 4,49 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidává po kapkách 1,0 M lithiumaluminiumhydrid (15 ml, 14,8 mmol), směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Směs se ochladí na 0 °C, po kapkách se přidá 10 ml methanolu a zředí se chloroformem (300 ml) . Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgS0₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (0,350 g). Molekulová hmotnost 205,20, MS (m/e) 205 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 138 se připraví sloučenina podle přípravy 139, ale 4-trifluoracetylbenzonitril se nahradí odpovídajícím nitrilem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 139

7-aminomethylchroman-4-ol Molekulová hmotnost 179,24, MS (m/e) 179 (M⁺) .

·» « · ♦ » · ·

-1144 * % « * « • « · · » ·♦ · »

Příprava 140

4-oxochroman-7-karbonitrii

Roztok 4-oxochroman-7-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (2,0 g, 6,80 mmol), Zn(CN)₂ (0,476 g, 4,1 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,314 g, 0,27 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Reakční směs se naleje do 200 ml směsi nasyceného NaHCO₃ a vody 1/1 a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují a zahustí se, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,02 g) . Molekulová hmotnost 173,20, MS (m/e) 173 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 140 se připraví sloučenina podle přípravy 141, ale 4-oxochroman-7-ylester trifluormethansulf onové kyseliny se nahradí odpovídajícím triflátem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 24 hodinami.

Příprava 141

Methylester 3-chlor-4-kyanbenzoové kyseliny Molekulová hmotnost 195,61, MS (m/e, %) 195 (M⁺,25), 164 (100).

Příprava 142

4-(1-hydroxycyklobutyl)-benzonitril

K roztoku 4-brombenzonitrilu (2,0 g, 10,99 mmol) v tetrahydrof uranu (30 ml) se při teplotě -100 °C přidává po kapkách 2,5 M nBuLi (4,8 ml) a míchá se při teplotě -100 °C po dobu 15 minut. Po kapkách se přidá cyklobutanon (0,965 g, 13,19 mmol) a míchá se po dobu 10 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 40 % ethylacetátu v • · • · • · · · · · * * * • ··· · · · · * · <

-1-11- · · ········

-115- «······· ·· ·· ·· ·· hexanu jako elučního činidla, čímž se získá čirý olej (1,5 g). Molekulová hmotnost 173,23, MS (m/e) 173 (M⁺) .

Příprava 143

4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzonitril

K roztoku 4-formylbenzonitrilu (1,5 g, 10,0 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 0,5 M ethinylmagnesiumbromid (26 ml, 13,0 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a během 1 hodiny se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml methanolu, naleje se do 200 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,6 g) . Molekulová hmotnost 157,18, MS (m/e) 157 (M⁺) .

Příprava 144

Methylester 3-chlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzoové kyseliny

K roztoku methylesteru 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (15,0 g, 80,0 mmol), trietylaminu (20,2 g, 200 mmol) a DMAP (1,0 g, 8,0 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách triflicanhydrid (17 ml, 100,0 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Zředí se methylenchloridem (600 ml), promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (20,9 g) . Molekulová hmotnost 322,05, MS (m/e) 322 (M⁺) .

Příprava 145 • « • · · ·

-116···· ····

4-(1-azetidinyl)-benzonitril

Směs 6,34 g (52,5 mmol) 4-fluorbenzonitrilu, 3,00 g (52,5 mmol) azetidinu, 7,26 g (52,5 mmol) K₂CO₃ a 50 ml methylsulf oxidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (1 x 150 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na 5,65 g bílé pevné látky. Rozmělněním v hexanu se získá 3,85 g (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 98 až 99 °C. ’Ή NMR (CDC1₃) d 2,39-2,45 (2H, m), 3,96 (4H, t, J=7 Hz), 6,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), AMPI MS (m/e) 159 (M⁺+l).

Postupem podle přípravy 145 se připraví sloučeniny podle

příprav 146 až	151, ale azetidin	se	nahradí	odpovídaj ícím
aminem	Teploty	jsou v rozmezí 90	až	115 °C.	Pro přípravu
aminů	použitých	v přípravách 54a a	54f,	viz S. H	. Rosenberg a
j. J.	Med. Chem.	, 1993, 36 . 460 a S.	. D.	Goldberg,	J. Am. Chem.

Soc. , 1939, 61. 3526. Teploty jsou v rozmezí 60 až 115 °C.

Hmotnostní spektra se stanoví metodou AMPI.

Příprava 146

4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-benzonitril

Teplota tání 75 až	78 °C, H NMR (CDC1₃) d 2,37 (1H, d,	J=7
Hz), 4,04 (4H, ABX	charakteristický rys, J_M=8 Hz, J_M=7	Hz,
J_bx=4 Hz) , 4,77-4,88	(1H, m) , 6,36 (2H, d, J=8 Hz), 7,41	(2H,
d, J=8 Hz), MS (m/e)	175 (M⁺+l) .

Příprava 147

4-pyrrolidin-l-ylbenzonitril

Teplota tání 75 až 76 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 2,01-2,04 (4H, m) ,

3,29-3,33 (4H, m) , 6,49 (2H, d, J=8 Hz), 7,43 (2H, d J=8 Hz),

MS (m/e) 173 (M⁺+l).

Příprava 148 • · · · • · • ·

-1174-piperidin-1-ylbenzonitril ^XH NMR (CDC1₃) d 1,63-1,69 (6H, m) , 3,29-3,33 (4H, m) , 6,83 (2H, d J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz).

Příprava 149

4-morfolin-4-ylbenzonitril

Teplota tání 81 až 82 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 3,25-3,27 (4H, m) , 3,82-3,85 (4H, m) , 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), MS (m/e) 189 (M⁺+l).

Příprava 150

-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzonitril Teplota tání 133 až 134 °C, Analysa pro C₁₄H₁₆N₂O₂ vypočteno: C 68,83, H 6,60, N 11,47, nalezeno: C 69,21, H 6,64, N 11,61.

Příprava 151

4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)-methylamino]-benzonitril ^XH NMR (CDC1₃) d 1,27 (6H, s), 1,56 (1H, s), 3,09 (3H, s) 3,39 (2H, s) , 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=9 Hz), MS (m/e) 205 (M⁺+l) .

Příprava 152

1-[4-(aminomethyl)fenyl]-azetidin

K roztoku 2,00 g (12,6 mmol) sloučeniny podle přípravy 145 v 50 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 479 mg (12,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Ke směsi se přidají následně 2 ml vody, 2 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml vody. Sraženina se odstraní filtrací a dostatečným promytím tetrahydrofuranem. Filtrát se vysuší (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku žluté pevné látky, která se čistí rychlou chromatografií za použití EtOAc, potom směsí 76:20:4 CHC1₃: MeOH : konc . NH₃ (vodný) jako elučního činidla a získá se 1,22 g polopevné látky. Rozmělněním v hexanu se získá • · • · * · · · • · · · · * • · · a * · ·

-, - _n · · » · ......

-Ho- »······· ·· ·· ·· ··

815 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky, teploty tání 58 až 60 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d

1,60 (2H, s) , 2,29-2,37 (2H, m) , 3,73 (2H, s) , 3,83 (4H, t,

J=7 Hz), 6,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8 Hz).

Postupem podle přípravy 55 se získají sloučeniny podle příprav 153 až 158, ale sloučenina podle přípravy 145 se nahradí odpovídajícím substrátem. Hmotnostní spektra se stanoví metodou AMPI.

Příprava 153

1-(4-aminomethylfenyl)-azetidin-3-ol H NMR (CDClj) d 2,65 (3H, široký s) , 3,54-3,61 (2H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,08-4,12 (2H, m) , 4,68-4,79 (1H, m) , 6,40 (2H, d,

J=8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8 Hz), MS (m/e) 162 (M⁺+2-18 (H₂O) ) .

Příprava 154

1-(4-aminomethylfenyl)-azetidin-3-ol

Teplota tání 108 až	110	⁰ C, ^XH NMR	(CDC1₃) d	1,87 (2H, s) ,
1,96-1,99 (4H, m) , 3,	25	(4H, t, J=7	Hz), 3,73	(2H, s) , 6,52
(2H, d, J=8 Hz), 7,15	(2H	, d, J=8 Hz),	MS (m/e)	160 (M⁺+2-18) .

Příprava 155

4-piperidin-l-ylbenzylamin

Teplota tání 108 až 110 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 1,52-1,58 (2H, m) ,

1,68-1,72 (4H, m), 1,80 (2H, s), 3,08-3,12 (4H, m), 3,76 (2H,

s), 6,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (2H, d, J=9 Hz).

Příprava 156

4-morfolin-4-ylbenzylamin

Teplota tání 53	až 54	°c,	H NMR (CDC1₃) d 1,51 (2H, s) ,
3,11-3,14 (4H, m)	, 3,78	(2H,	s), 3,83-3,86 (4H, m), 6,88 (2H,
d, J=8 Hz), 7,22	(2H, d,	J=8	Hz) .

Příprava 157 • · • · • ·

TTQ · · ······’ “J--LJ7 ·«······ ·· ·· ·· ··

4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-benzylamin Teplota tání 107 až llů °C, Ή NMR (CDC1₃) d 1,81 (4H, t, J=6 Hz), 3,07 (2H, široký s), 3,29 (4H, t, J=6 Hz), 3,80 (2H, s), 3,98 (4H, s), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz).

Příprava 158

1- [(4-aminomethylfenyl)-methylamino]-2-methylpropan-2-ol ^XH NMR (CDC1₃) d 1,26 (6H, s) , 1,97 (3H, široký s) , 2,97 (3H, s) , 3,25 (2H, s) , 3,78 (2H, s) , 6,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz).

Příprava 159

Methylester 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboylové kyseliny

Směs 20,0 g (89,6 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (přípravu viz: F. J. Villani a j., J. Med. Chem., 1975, 18 . 3), 300 ml methanolu a 5,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazená směs se naleje do 500 ml ledově studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 12,9 g (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₁₃H₁₀NO₃F vypočteno: C

63,16, H 4,08, N 5,67, nalezeno: C 62,80, H 4,08, N 5,50.

Příprava 160

2- (4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanol

Roztok 10,00 g (40,45 mmol) sloučeniny podle přípravy 56 v 200 ml bezvodého toluenu se ochladí na -78 °C a po kapkách se zpracuje 84,95 ml (84,95 mmol) 1 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v CH₂C1₂. Po skončení přidávání se přidá 200 ml vody a potom 200 ml EtOAc a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po upravení vodné vrstvy na pH 4 vodným roztokem 1 • ·

N kyseliny chlorovodíkové se organická vrstva oddělí a spojí se s 200 ml zpětného proplachu vodné vrstvy. Organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 9,00 g (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky, teploty tání 70 až 72 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,59 (1H, s) , 4,84 (2H, d, J=6 Hz), 6,99-7,13 (5H, m) , 7,76-7,80 (1H, m) , 8,07 (1H, dd, J=2,5 Hz) .

Příprava 161

2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxaldehyd

Směs 932 mg (4,25 mmol) sloučeniny podle přípravy 57, 2,00 g (23,0 mmol) oxidu manganičitého a 30 ml benzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin s odlučováním vody. Ochlazená směs se přefiltruje, odpaří se za vzniku bílé pevné látky a čistí se rychlou chromatografii za použití 15 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 735 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 61 až 62 °C. ^TH NMR (CDC1₃) d 7,08-7,21 (5H, m) , 8,19-8,32 (2H, m) , 10,55 (1H, s).

Příprava 162

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxypropenové kyseliny

Při teplotě -78 °C se 115,3 ml (115,3 mmol) roztoku 1 M bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu zpracuje po kapkách s 15,43 ml (13,39 g, 115,3 mmol) terč.butylacetátu. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 15 minut a potom se nechá reagovat s roztokem 9500 g (38,43 mmol) sloučeniny podle přípravy 56 v 50 ml THF. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 15 minut a potom se přidá 230 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ohřátí na teplotu místnosti se organická vrstva extrahuje etherem (2 x 500 ml) a spojené • · · ·

-121-

organické vrstvy	se promyj i	nasyceným	vodným	roztokem
hydrogenuhličitanu	sodného	(i X	100 ml),	roztokem	chloridu
sodného (1 x 2 00 ml) , vysuší se	(Na₂SO₄) a	odpaří se,	, čímž se
získá 13,8 g	světle	žluté	látky.	Čištěním	rychlou
chromatografií za	použití	15 až	85 % etheru v hexanu jako
elučního činidla	se získá	11,7	g polopevné látky,	která se

rozmělní v hexanu, čímž se získá 6,124 g (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty

tání 87 až	89 °C	. H NMR	(CDC1₃	) d 1,54	(9H,	s) , 6,12 (1H, s) ,
7,01-7,16	(5H, m) , 8,14	(1H,	dd, J=2,	5 Hz)	, 8,30 (1H, dd,
J=2,8 Hz),	12,99	(1H, s) .	NMR	také dokazuje	přítomnost <10 %
tautomeru	keto.	Po stání	PO	dobu 12	dnů	se matečné louhy
překrystaluj i a	rozmělní	se v	hexanu,	čímž	se získá dalších

2,21 g (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava 163

Terč.butylester a-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-β-οχο-3-pyridinpropanové kyseliny

Hydrid sodný získaný po promytí 28,9 mg (0,604 mmol) 50% disperse hydridu sodného v minerálním oleji pentanem (3 x 5 ml) se suspenduje v 5 ml THF, ochladí se na 0 °C a nechá se po kapkách reagovat s roztokem 200 mg (0,604 mmol) sloučeniny podle přípravy 59 v 5 ml THF. Po míchání po dobu 15 minut se přidá 0,078 ml (124 mg, 0,604 mmol) 2-chlorbenzylbromidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 4 hodin a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi 100 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a 200 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na olej . Čištěním rychlou chromatograf ií za použití 60 % CH₂C1₂ v hexanu jako elučního činidla se získá 226 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. ³H NMR (CDC1₃) d 1,54 (9H, s) , 3,32-3,52 « · • · · · • · • ·

-122- ............ ·* ·· (2H, m), 5,09 (1H, dd, J=7,8 Hz), 7,02-7,30 (9H, m), 8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz). NMR také dokazuje přítomnost <10 % tautomeru onol.

Postupem podle přípravy 163 se připraví sloučeniny podle připrav 164 až 168, ale 2-chlorbenzylbromid se nahradí odpovídajícím benzylhalogenidem. V případech příprav 165 až 168 se bezprostředně po přidání benzylhalogenidu přidá jeden ekvivalent KI. Všechny sloučeniny jsou oleje. Hmotnostní spektra byla stanovena thermosprejovou metodou.

Příprava 164

Terč.butylester 2-(4-fluorbenzyl)-3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxopropionové kyseliny

MS (m/e) 440 (M⁺+l), ’Ή NMR (CDClJ d 1,27 (9H, s) , 3,17-3,44 (2H, m), 4,80 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,85-7,30 (9H, m), 8,08 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,23-8,25 (1H, m).

Příprava 165

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2-(4-trifluormethylbenzyl)-propionové kyseliny

MS (m/e) 490 (M⁺+l) , ^XH NMR (CDC1₃) d 1,24 (9H, s) , 3,36 (2H,

ABX charakteristický rys, J_M=14 Hz, J_M=7 Hz, J_BX=8 Hz), 4,83 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,99-7,50 (9H, m), 8,02-8,22 (2H, m).

Příprava 166

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2(4-trifluormethoxybenzyl)-propionové kyseliny

MS (m/e) 506 (M⁺+l) , ⁴H NMR (CDCl₃) d 1,25 (9H, s) , 3,32-3,46 (2H, m) , 4,82 (1H, t, J=7 Hz), 7,03-7,28 (9H, m) , 8,09 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).

Příprava 167

Terč.butylester 2 -(3,5-difluorbenzyl)-3 -[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxopropionové kyseliny • * • · • ·

-123 - ........ ..

MS (m/e) 458 (M⁺+l) ³H NMR (CDC1₃) d 1,25 (9H, s) , 3,28 (2H,

ABX charakteristický rys, 0^=14 Hz, J_M=7 Hz, J_BX=8 Hz), 4,79 (1H, dd, J=7,8 Hz), 6,55-7,18 (8H, m), 8,09 (1H, dd, J=2,8 Hz,

8,23 (1H, dd, J=2,4 Hz).

Příprava 168

Terč.butylester 3-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-oxo-2-(2,4,6-trifluorbenzyl)-propionové kyseliny MS (m/e) 476 (M⁺ + l) , ¹HNMR (CDC1₃) d 1,22 (9H, s) , 3,22-3,35 (2H, m) , 4,82 (1H, J=8 Hz), 6,56 (2H, t, J=8 Hz), 7,02-7,12 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,5 Hz).

Příprava 169

4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzenpropanová kyselina

Směs 12,61 g (224,7 mmol) KOH, 73 ml vody a 425 ml ethanolu se spojí s 15,00 g (68,10 mmol) ethylesteru 3-[4-(1-oxoethyl)fenyl]propionové kyseliny (příprava viz E. Marechal,

J. P. Quere, Bull. Chem. Soc. Fr, 1971, 2227) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zahustí a zbytek se rozpustí v 100 ml vody, ochladí se na 0 °C a okyselí se koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se přefiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody, čímž se získá 10,11 g (výtěžek 77 %) 3 - [4-(1-oxoethyl)fenyl]propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 118 až 119 °C. Analysa pro vypočteno: C 68,52, H 6,06, nalezeno: C 68,74, H 6,29.

Roztok 5,000 g (26,01 mmol) výše uvedené kyseliny v 500 ml tetrahydrof uranu se ochladí na -17 °C a po kapkách se přidává 21,67 ml (65,03 mmol) 3 M roztoku methylmagnesiumjodidu v etheru. Přidá se další roztok Grignardova reakčního činidla ve třech dávkách, 5, 5 a 10 ml, a to během několika hodin, přičemž průběh reakce se monitoruje pomocí NMR. Směs se ochladí na -30 °C, přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a nechá se ohřát na teplotu místnosti.

• · • · · ·

-124- ···· ···· .e .. .. ..

Vodná vrstva se upraví na pH 1 vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (3 x 500 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 5,62 g žluté pevné látky. Rekrystalisací ze směsi hexanu a EtOAc se získá 2,20 g (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, teploty tání 92 až 94 °C. ³H NMR (CDCl₃)d 1,36 (6H, s) , 2,47 (2H, t, J=7 Hz), 2,74 (2H, t, J=7 Hz), 4,90 (1H, s), 7,21 (4H, AB kvartet, J=7 Hz),

12,09 (1H, s) .

Příprava 170

N-methoxy-N-methyl-4-fluorbenzenpropionamid

Suspense 10,00 g (59,46 mmol) 3 -(4-fluorfenyl)propionové kyseliny, 12,54 g (65,41 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, 6,381 g (65,41 mmol) N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu v 300 ml CH₂C1₂ se ochladí na 0 °C a nechá reagovat 18,23 ml (13,23 g, 130,8 mmol) triethylaminu. Směs se míchá po dobu 16 hodin za mírného ohřívání na teplotu místnosti. Směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 3 00 ml EtOAc a 200 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Oddělená organická vrstva se promyje vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 ml) , nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 9,56 g (výtěžek 76 sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. '^LH NMR (CDC1₃) d 2,70 (2H, t,

J=8 Hz), 2,91 (2H, t, J=8 Hz), 3,15 (3H, s) , 3,59 (3H, s) ,

6,92-6,97 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), APCI MS (m/e) 212 (M⁺+l).

Postupem podle přípravy 170 se připraví sloučeniny podle příprav 171 až 180, ale 3-(4-fluorfenyl)propionová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Karboxylovou kyselinou při přípravě 174 je sloučenina podle přípravy 163,

-125···· · ··· • · • « zatímco všechny ostatní karboxylové kyseliny jsou komečně dostupné. Hmotnostní spektra se stanoví APCI metodou.

Příprava 171

N-methoxy-N-methyl-3-fenylpropionamid Analysa pro C_1:1H_1SNO₂ vypočteno: C 68,37, H 7,82, N 7,25, nalezeno : C 68,65, H 8,11 , N 7,18.

Příprava 172

N-methoxy-2,N-dimethyl-3 -fenylpropionamid ^XH NMR (CDC1₃) d 1,16 (3H, d, J=7 Hz), 2,83-3,28 (2H, ABX charakteristický rys, ^=13 Hz, Hz, J_BX=8 Hz), 3,08-3,18 (1H, m) , 3,14 (3H, s), 3,48 (3H, s) , 7,15-7,32 (5H, m) , MS (m/e) 208 (M⁺+l).

Příprava 173

N-methoxy-N-methyl-3-fenylbutyramid ^lH NMR (CDClj) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 2,59-2,78 (2H, m) , 3,14 (3H, s) , 3,32-3,44 (1H, m) , 3,58 (3H, s) , 7,14-7,32 (5H, m) , MS (m/e) 208 (M⁺+l).

Příprava 174

3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-N-methoxy-N-methylpropionamid ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s) , 1,71 (1H, s) , 2,72 (2H, t, J=8

Hz), 2,93 (2H, t, J=8 Hz), 3,17 (3H, s) , 3,60 (3H, s) , 7,30 (4H, AB kvartet, J=8 Hz), MS (m/e) 234 (M⁺ + l-18 (H₂O) ) .

Příprava 175

N-methoxy-N-methyl-2 - fenylácetamid ~H NMR (CDC1₃) d 3,18 (3H, s) , 3,54 (3H, s) , 3,78 (2H, s) ,

7,20-7,34 (5H, m), MS (m/e) 180 (M⁺+l).

Příprava 176 » · • · · ·

-126- .· ·. ·· ··

N-methoxy-N-methyl-2-fenoxyacetamid ^XH NMR (CDC1₃) d 3,22 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 4,79 (2H, s) ,

6,92-6,97 (3H, m) , 7,24-7,29 (2H, m) , MS (m/e) 196 (M⁺+l) .

Příprava 177

N-methoxy-N-methyl-3-fenylakrylamid Teplota tání 40 až 42 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 3,30 (3H, s) , 3,76 (3H, s) , 7,02 (1H, d, J=16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m) , 7,55-7,57 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=16 Hz), MS (m/e) 192 (M⁺+l) .

Příprava 178

Methoxymethylamid benzofuran-3-karboxylové kyseliny Ή NMR (CDCI3) d 3,41 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 7,24-7,43 (2H, m) ,

7,50 (1H, s) , 7,59 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J=l,8

Hz), MS (m/e) 206 (M⁺+l).

Příprvá 179

Methoxymethylamid 1H-indol-3-karboxylové kyseliny Teplota tání 136-137 °C. Analysa pro C₁₁H₁₂N₂O₂ vypočteno: C

64,69, H 5,94, N 13,72, nalezeno: C 64,97, H 5,81, N 13,65.

Příprava 180

2-(2-chlorfenoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid ^XH NMR (CDCI3) d 3,21 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 4,88 (2H, s) , 6,89-6,93 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,34-7,36 (1H, m).

Příprava 181

1-[2-fluor-3-pyridinyl]-3-(4-fluorfenyl)-1-propanon

Roztok 5,90 ml (4,56 g, 45,0 mmol) diisopropylaminu v 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a nechá se po kapkách reagovat s 18,0 ml (45,0 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Jakmile je přidávání skončeno, směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě -78 °C a potom se po kapkách přidává 3,88 ml (4,37 g, 45,0 mmol) čerstvě destilovaného 2-fluor• ·

-127pyridinu. Po skončení přidávání se vzniklá žlutá suspense míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě -78 °C. K suspensi se po kapkách přidává roztok 9,51 g (45,0 mmol) sloučeniny podle přípravy 62 v 200 ml tetrahydrof uranu. Směs se míchá po dobu 16 hodin za pomalého ohřívání na teplotu místnosti, jak se taví lázeň se suchým ledem a acetonem. Ke směsi se přidá 50 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a THF se odstraní částečným odpařením. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (300 ml) a vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) . Oddělená organická vrstva se promyje vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se, čímž se získá 12,6 g žlutého oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 25 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 7,11 g žlutého oleje, který stáním ztuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 6,87 g (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, teploty tání 73 až 74 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 3,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,29-3,26 (2H, m) , 6,91-6,99 (2H, m) , 7,17-7,33 (3H, m), 8,29-8,38 (2H, m) APCI MS (m/e) 248 (M⁺+l).

Postupem podle přípravy 181 se připraví sloučeniny podle příprav 182 až 190, ale sloučenina podle přípravy 170 se nahradí odpovídajícím N-methoxy-N-methylamidem nebo esterem. V případech příprav 185 a 191 se použije další ekvivalent

2-fluor-3-1ithiopyridinu připraveného in sítu. Produkty se čistí přímým rozmělněním a/nebo rychlou chromatografií. Hmotnostní spektra se stanoví APCI metodou.

Příprava 182

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylpropan-l-on Ή NMR (CDC1₃) d 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,32-3,64 (2H, m) , 7,17-7,33 (6H, m) , 8,29-8,38 (2H, m) .

Příprava 183 • · · · • ·· · »··· • ·· · · * * · • · · · · · ·> « _v ···· · · ♦ ♦

-128- ·· ·· ·· ··

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-methyl-3-fenylpropan-1-on ^XH NMR (CDCl₃) d 1,18 (3H, d, J=7 Hz), 2,88 (2H, ABX charakteristický rys, ^=14 Hz, J_M=6 Hz, J_bx=8 Hz), 3,63-3,72 (1Η, m) , 7,14-7,29 (6H, m), 8,14-8,19 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), MS (m/e) 244 (M⁺+l) .

Příprava 184

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylbutan-l-on Teplota tání 51 až 53 °C. Analysa pro C₁₅H₁₄FNO vypočteno: C

74,06, H 6,00, N 5,76, nalezeno: C 73,82, H 5,83, N 5,90.

Příprava 185

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-propan-l-on

H NMR (CDCI3) d 1,56 (6H, s), 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,31-3,36 (2H, m) , 7,20-7,25 (2H, m) , 7,30-7,34 (1H, m) , 7,40-7,42 (2H,

m) , 8,30-8,38 (2H, m) , MS (m/e) 270 (M⁺+l-18 (H₂O) ) .

Příprava 186

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-fenylethanon H NMR (CDCI3) d 4,31 (2H, s) , 7,19-7,34 (6H, m) , 8,27-8,37 (2H, m), MS (m/e) 216 (M⁺+l).

Příprava 187

1- (2-fluorpyridin-3-yl)-2 -fenoxyethanon

Teplota tání 82 až 83 °C, Jí NMR (CDC1₃) d 5,21 (2H, d, J=3 Hz), 6,91-7,01 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 8,41-8,45 (2H, m) , MS (m/e) 232 (M⁺+l).

Příprava 188

2- (2-chlorfenoxy)-1-(2-fluorpyridin-3-yl)-ethanon Teplota tání 84 až 86 °C, ^ΤΗ NMR (CDC1₃) d 5,34 (2H, d, J=3 Hz), 6,85-7,45 (5H, m) , 8,42-8,50 (2H, m) , MS (m/e) 266, 268 (M⁺+l) .

-129Příprava 189

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenylpropenon Teplota tání 83 až 84 °C, ^XH NMR (CDC1₃) d 7,34-7,37 (1H, m) ,

7,41-7,47 (4H, m) , 7,62-7,65 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J=15 Hz),

8.29- 8,31 (1H, m), 8,38-8,41 (1H, m).

Příprava 190

Benzofuran-3-yl-(2-fluorpyridin-3-yl)-methanon Teplota tání 110 až 111 °C. Analysa pro C₁₄H₈FNO₂ vypočteno: C 69,71, H 3,34, N 5,81, nalezeno: C 69,84, H 3,36, N 6,12.

Příprava 191 (2-fluorpyridin-3-yl)-(1H-indol-3-yl)-methanon Teplota tání 195 až 198 °C. Analysa pro C₁₄H₉FN₂O₂ vypočteno: C 70,00, H 3,78, 11,66, nalezeno: C 69,69, H 3,60, N 11,59.

Příprava 192

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-ethanon ^:Η NMR (CDC1₃) d 2,67 (3H, d, J=0,5 Hz), 7,30-7,33 (1H, m) ,

8.30- 8,38 (2H, m).

Příprava 193

1-(2-fluorpyridin-3-yl)-2-(methylfenylamino)-ethanon H NMR (CDC1₃) d 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=3 Hz), 6,63-6,74 (3H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 8,30-8,42 (2H,

m) , MS (m/e) 245 (M⁺+l) .

Příprava 194

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-ethanon Ή NMR (CDC1₃) d 2,75 (3H, s) , 7,07-7,12 (5H, m) , 8,20 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2,5 Hz).

Příprava 195

1-[2-(3-pyridinyloxy)- 3-pyridinyl]-ethanon • · · ·

-130’Ή NMR (CDC1₃) d 2,76 (3H, s), 7,13-7,15 (1H, m) , 7,39 (1H, dd, J=5,9 Hz), 7,53-7,56 (1H, m) , 8,22-8,24 (2H, m) , 8,50-8,53 (2H, m).

Příprava 196

-fluor-a-fenyl-3-pyridinmethanol H NMR (CDC1₃) d 2,61 (1H, široký s) , 6,03 (1H, s) , 7,14-7,38 (6H, m) , 7,97-8,08 (2H, m) .

Příprava 197 (2 - fluor-3-pyridinyl)fenyl-methanon ^TH NMR (CDCI3) d 7,32-7,38 (1H, m) , 7,47-7,50 (2H, m) ,

7,61-7,67 (1H, m) , 7,78-7,82 (2H, m), 7,98-8,07 (1H, m),

8,38-8,42 (1H, m) .

Příprava 198

4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitril

K míchané suspensí bezvodého chloridu čeřitého (3,8 g, 16 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrof uranu se při teplotě 0 °C pomalu přidává po kapkách 3,0 M roztok methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (10 ml, 31 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se pomalu po kapkách přidává roztok methyl-4-kyanbenzoátu (2,0 g, 12,4 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C a potom se pomalu po kapkách přidá 2,0 M kyselina octová (~10 ml) . Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 40 ml), vodou (2 x 4 0 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 4 0 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za sníženého tlaku na olej . Tento olej se absorbuje do silikagelu (10 g) a promyje se směsí ethylacetátu a hexanu (1:2, 1500 ml). Zahuštěním promývacích kapalin za sníženého tlaku se získá 1,75 g (88 %) 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzonitrilu ve formě čirého

-131«·«· · ·· » ·

• ♦ » fc · • « « * • · · » * · • · · · * • · · · oleje. ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,60 (m, 4H) ,

%) : 161 (M⁺, 2) , 146 (100) .

1,58 (m,

6H) , GC-MS (m/e,

Příprava 199

-fluor-5-hydroxybenzonitril

K roztoku 2-fluor-5-methoxybenzonitrilu (4,0 g, 26,5 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidává 1,0 M BBr₃ (29 ml, 29 mmol), ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se naleje do 300 ml ledové vody a míchá se po dobu 10 minut. Potom se naleje do 100 ml methylenchloridu a vrstvy se rozdělí. Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku pevné látky (2,8 g) . Molekulová hmotnost 137,12, MS (m/e) 137 (M⁺) .

Postupem podle přípravy 199 se připraví sloučenina podle přípravy 200, ale 2-fluor-5-methoxybenzonitril se nahradí odpovídajícím etherem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příprava 200

3-hydroxy-N,N-dimethylbenzamid

Molekulová hmotnost 165,21, MS (m/e), %) 165 (M⁺, 30), 121 (100).

Příprava 201

- fluor-5-methoxybenzonitril

Roztok 2-chlor-l-fluor-4-methoxybenzenu (10,4 g, 65,0 mmol), CuCN (6,4 g, 71,0 mmol) a N-methylpyrrolidinonu (100 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Přidá se další 2,3 g CuCN a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Směs se naleje do 3 00 ml ledové vody a míchá se po dobu 10 minut. Potom se naleje do 100 ml methylenchloridu a vrstvy se rozdělí. Směs se promyje vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku • · • · · · • ·

-132pevné látky (2,8 g) (M⁺) .

Molekulová hmotnost 137,12, MS (m/e) 137

Příprava 202

1,4-dioxa-spiro[4,5]děkan-8-karbonitril

K roztoku 1,4-dioxa-spiro[4,5]děkan-8-onu (2,0 g, 12,8 mmol) a tosylmethylisokyanátu (5,0 g, 25,6 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1,0 M tBuOK v terč. butanolu (25,6 ml) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá pevná látka (1,45 g). Molekulová hmotnost 167,209, MS (m/e) 168 (M⁺+l).

Příprava 203

C-(4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methylamin

K míchané suspensi 2-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-isoindol-1,3-dionu (0,770 g, 2,47 mmol) v methanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrazinhydrát (0,395 g, 12,3 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Vytvoří se sraženina a směs se zahustí na asi 15 ml a přefiltruje se. Filtrát se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vziku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,341 g). Molekulová hmotnost 182,08, MS (m/e) 183 (M⁺+l).

Příprava 204

2-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-isoindol-1,3-dion

·· ·« ·· »·»· • · β · · · * • · · · · « · · * » · * · r · · ·

-133- »» ··

Κ míchanému roztoku (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methanolu (0,660 g, 3,60 mmol), ftalimidu (0,636 g, 4,32 mmol) a trifenylfosfenu (1,1 g, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (0,395 g, 12,3 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, z kterého trifenylfosfin vykrystaluje za použití směsi diethyletheru a hexanu. Matečný louh se zahustí, čímž se získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato látka se rozmělní v hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,772 g) . Molekulová hmotnost 312,18, MS (m/e) 313 (M⁺+l).

Příprava 205 (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-methanol

Roztok 4,5-dichlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,500 g, 2,53 mmol) a thionylchloridu (1,0 ml) v methylenchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, čímž se odstraní rozpouštědlo a zředí se 15 ml dioxanu a přidá se borohydrid sodný (0,143 g, 3,8 mmol) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidají 3 ml vody. Směs se naleje do 100 ml vody. Extrahuje se diethyletherem, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,671 g) . Molekulová hmotnost 183,06, MS (m/e) 184 (M⁺+l).

Příprava 206

-134•· ···· ·· ·· • · · · · • · · • · · · # · · ·<*· · ···· ·«

4,5-dichlorthiofen-2-karboxylová kyselina

Roztokem hydroxidu sodného (19,2 g, 48,0 mmol) ve vodě (30 ml) a ledu (120 g) se při teplotě -10 °C probublává plynný Cl₂, až se získá 14,4 g. Roztok se ohřeje na 50 °C a po kapkách se přidává 1-(4,5-dichlorthiofen-2-yl)-ethanon (8,5 g, 40,0 mmol) v dioxanu (40 ml), čímž teplota vystoupí na 80 až 90 °C. Tato teplota se udržuje po dobu 3 0 minut. Směs se naleje do 500 ml vody. Extrahuje se diethyletherem a vodná fáze se zpracuje pomocí NaHS0₃, potom se okyselí na pH 1 koncentrovanou HCl. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá bílá pevná látka (5,7 g) . Molekulová hmotnost 197,04. ¹H NMR (DMSO-d⁶) d 7,731 (1H, s) .

Příprava 207

1- (4,5-dichlorthiofen-2-yl)-ethanon

K roztoku l-thiofen-2-yl-ethanonu (5,0 g, 40,0 mmol) v chloroformu (50 ml) se při teplotě 20 °C přidává po čáastech chlorid hlinitý (15,9 g, 119,0 mmol). Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 10 minut a přidává se po kapkách 1 M Cl₂v tetrachlormethanu (120 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zředí se methylenchloridem (300 ml) a promyje se 1 N hydroxidem sodným a vodou a vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se za vzniku pevné látky (8,5 g). Molekulová hmotnost 195,07, MS (m/e) 196 (M⁺+l).

Příprava 208

2- brommethyl-3,5-dichlorthiofen

Roztok 3,5-dichlor-2-methylthiofenu (1,3 g, 7,8 mmol), NBS (1,4 g, 7,8 mmol) a benzoylperoxidu (0,065 g) v tetrachlormethanu (40 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, zředí se 40 ml hexanu a přefiltruje se. Filtrát se zahustí na olej , který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za • « • · · · • · • ·

-135použití hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,06 g). Molekulová hmotnost 245,95, MS (m/e) 246 (M⁺+l).

Příprava 209

3,5-dichlor-2-methylthiofen

K roztoku 2-methylthiofenu (7,0 g, 70,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách SO₂C1₂. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se hexanem (300 ml), promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltruje se a zahustí se na olej, který se čistí vakuovou destilací za vzniku oleje. Tento olej se dále čistí chromatografii na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,32 g) . Molekulová hmotnost 167,06, MS (m/e) 166 (M⁺-l).

Příprava 210

2- (3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinová kyselina

Roztok ethylesteru 2 -(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinové kyseliny (4,31 g, 16,08 mmol) v ethanolu (100 ml) a 1 N hydroxidu sodném (40,21 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí na 1/3 objemu, zředí se na 300 ml vodou, okyselí se na pH 3 1 N kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje se, čímž se isoluje bílá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu (3,8 g) . Teplota tání 220 až 224 °C. Analysa pro

C₁₃H₁₀N₂O₄ vypočteno: C 60,45, H 3,91, N 10,85, nalezeno: C 61,70, H 3,61, N 10,69.

Příprava 211

3- methoxy-N,N-dimethylbenzamid

Roztokem 3-methoxybenzoylchloridu (5,0 g) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C probublává plynný • · • ·

-136- ········ ·· ·· ·· ·· dimethylamin po dobu 5 minut. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, zředí se 300 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO_4; přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje (4,8 g) . Molekulová hmotnost 179,24, MS (m/e) 179 (M⁺) .

Příprava 212

Ethylester 2 -[3 -(2,2,2 -trifluor-1-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinové kyseliny

K roztoku ethylesteru 2-(3-formylfenoxy)-nikotinové kyseliny (2,0 g, 7,4 mmol) v 0,5 M trimethyl(trifluormethyl)sílánu (18 ml) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,050 g) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 1,0 N kyselina chlorovodíková (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se naleje do 200 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným NaHCO₃ a vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 60 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,97 g) . Molekulová hmotnost 341,31, MS (m/e) 341 (M⁺) .

Příprava 213

2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzonitril

K míchané suspensi chloridu čeřitého (4,7 g, 19,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 3,0 M methylmagnesiumchlorid (6,0 ml, 19,0 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut a po kapkách se přidává 4-acetyl-2-fluorbenzonitril (2,5 g, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a po kapkách se přidává 5 ml 2 N kyseliny octové. Směs se naleje do 200 ml vody, okyselí se 2 N kyselinou octovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem.

• · • ·

-137- ....·.·· ·· ·· ·· ··

Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (1,95 g) . Molekulová hmotnost 179,21, MS (m/e) 179 (M⁺) .

Příprava 214

4-acetyl-2 -fluorbenzonitril

Směs 4-brom-2-fluorbenzonitrilu (5,0 g, 20,0 mmol), butylvinyletheru (12,5 g, 124,0 mmol), triethylaminu (4,0 g, 40,0 mmol), dppp (0,453 g, 1,1 mmol), acetátu thalia (5,8 g, 22,0 mmol) a Pd(OAc)₂ (0,224 g, 1,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se v atmosféře dusíku zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Přidá se dalších 0,453 g dpp a 0,244 g Pd(0Ac)₂ a směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 25 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 0 hodin. Směs se naleje do 3 00 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (2,5 g) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,63 (s,

3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).

Příprava 215

4-oxocyklohexankarbonitril

Roztok 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-karbonitrilu (2,0 g,

12,8 mmol) a 2 N kyseliny chlorovodíkové (21,0 g, 42,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí rychlou chromatografií na • ·

-138- ............ ·* ** silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá olej (0,800 g) . Molekulová hmotnost 123,15 .

Příprava 216

2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-isoindol-1,3-dion

K míchanému roztoku 2 -(4-hydroxymethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g, 44,208 mmol) a trifenylfosfenu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidává DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskvově zbarvená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 150 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Potom se směs zahustí na žlutý zbytek. Tento zbytek se vyjme do diethyletheru, zředí se hexanem, ochladí se a přefiltruje se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnost 299,373, MS (m/e) 279 (M⁺-18).

Příprava 217

Ethylester 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny

Roztok ethylesteru 2-chlornikotinové kyseliny (5,0 g, 27,0 mmol), uhličitanu česného (2,96 g, 67,5 mmol) a benzo[1,3]dioxol-5-olu (4,19 g, 29,7 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 10 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky (7,0 g). Molekulová hmotnost 287,275.

Příprava 218

-1392-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-isoindol-1,3-dion

K míchanému roztoku 2 -(4-hydroxymethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (5,765 g, 34,270 mmol), ftalimidu (6,50 g, 44,208 mmol) a trifenylfosfenu (11,60 g, 44,208 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidává DIAD (9,010 g, 44,552 mmol) a broskvově zbarvená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 150 ml vody a extrahuje se 2 x 100 ml ethylacetátu. Potom se zahustí za vzniku žlutého zbytku. Tento zbytek se vyjme do diethyletheru, zředí se hexanem, ochladí se a přefiltruje se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá gumovitá látka (5,73 g). Molekulová hmotnost 299,373, MS (m/e) 279 (M⁺-18).

Příprava 219

2-(4-aminomethylcyklohex-3-enyl)-propan-2-ol

Připraví se roztok 0,3 M methanolického hydrazinhydrátu přidáním hydrazinhydrátu (1,39 g) do 204 ml methanolu. Tento roztok se přidá k 2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-1-enylmethyl]-isoindol-1,3-dionu (5,73 g, 19, 140 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 5% kyselina chlorovodíková a během dvou hodin se vytvoří sraženina, která se přefiltruje přes Celit a promyje se vodou. Filtrát se naleje do vody a extrahuje se diethyletherem. Vodná vrstva se zalkalisuje na pH 9 hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který stáním ztuhne (0,188 g) . Teplota tání 95 až 97 °C, molekulová hmotnost 169,269.

Analogicky podle přípravy 23 se připraví sloučeniny podle příprav 220 až 228, ale náhradou uvedeného fenolu.

• ·

-140Příprava 220

Ethylester 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 6-hydroxyindan-l-onu (Phialas a j. J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 4, 1984, 687 až 695) . MS (m/e)

297 (M⁺) .

Příprava 221

Ethylester 2-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny

Připraví se za použití 2-methyl-5-benzothiazololu. MS (m/e) 314 (M⁺) .

Příprava 222

Ethylester 2-(2-methylbenzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny

Připraví se za použití 2-methyl-6-benzothiazololu (Tardieu a j. Helv. Chim. Acta, 75, 4, 1992, 1185 až 1197). MS (m/e) 314 (M⁺) .

Příprava 223

Ethylester 2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití benzothiazol-6-olu (El'tsov a j. Gen. Chem. USSR 51, 1981, 1822 až 1831) . MS (m/e) 301 (M⁺ + l, 100) .

Příprava 224

Ethylester 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití benzoxazol-6-olu (Cole a j., Aust. J. Chem. 39, 2, 1986, 295 až 301) . MS (m/e) 284 (M⁺) .

Příprava 225

Ethylester 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 3-acetyl-4-chlorfenolu. MS (m/e) 319 (M⁺) .

• · · · · • ·

-141-

Příprava 226

Ethylester 2 -(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny Připraví se za použití 1-(3-chlor-5-hydroxyfenyl)-ethanonu. MS (m/e) 319 (M⁺) .

Příprava 227

Ethylester 2-(3-methylbenzo-(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny

Připraví se z 5-hydroxy-3-methylbenzo(d)isoxazolu. MS (m/e) 299 (M⁺+l, 100) .

Příprava 228

Ethylester 2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny

Připraví se z 7-hydroxy-3-methylbenzo(d)isoxazolu. MS (m/e) 298 (M⁺) .

Příprava 229

Ethylester 2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)nikotinové kyseliny

Připraví se z 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-olu (Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 1992, 630 až 635). MS (m/e) 302 (M⁺+l) .

Příprava 230

3-acetyl-4-chlorfenol

Směs 3-acetyl-4-chloranisolu (6,3 g, 0,03 mol) (Atkinson a j., J. Med. Chem., 26, 10, 1983, 1353 až 1360) a pyridinhydrochloridu (19,4 g, 0,17 mol) se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do vody (2 00 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyji se vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Chromatografii • · « · • · · · · ♦ · · · · · • ···· · · · ζ „ · · · · · · · · · ·

-142- ·· ·· ·· ·· na silikagelu elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá

5,1 g oleje. MS (m/e) 172/170 (M⁺, 100).

Příprava 231

7-hydroxy-3-methyl-benz(d)isoxazol

Směs 7-methoxy-3-methyl-benz(d)isoxazolu (2,9 g, 0,017 mmol) (Borsche a j., Justus Liebigs Ann. Chem. 570, 1950, 155, 163) v ledové kyselině octové (15 ml) a 48% kyseliny bromovodíkové (15 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se zahustí za vzniku 4,0 g pevné látky. MS (m/e) 227/229 (M⁺+HBr) , 149 (M⁺) .

Příprava 232

1-(3-chlor-5-hydroxyfenyl)-ethanon

Směs 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-ethanonu (14,3 g, 0,08 mol) a pyridinhydrochloridu (44,8 g, 0,39 mol) se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 2 hodin. Směs se naleje do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá 6,6 g pevné látky. MS (m/e) 170/172 (M⁺) .

Příprava 233

1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-ethanon

Směs 3-chlor-5-methoxyfenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (26,5 g, 0,091 mol), butylvinyletheru (59 ml, 0,46 mol), 1,3-bis(difenyl-fosfinopropanu) (1,1 g, 0,003 mol), palladiumacetátu (0,51 g, 0,002 mol) a triethylaminu (28 ml, 0,20 mol) v dimethylformamidu (90 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se naleje do vody (400 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 400 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), 1 N hydroxidem sodným (80 ml) , vodou (80 ml) , roztokem chloridu • · · ·

-143sodného (80 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:9) se získá 14,3 g pevné látky. MS (m/e) 184/186 (M⁺) .

Příprava 234

3-chlor-5-methoxyfenylester trifluormethansulfonové kyseliny

K míchanému roztoku 3-chlor-5-methoxyfenolu (15 g, 0,09 mol), triethylaminu (31 ml, 0,23 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,1 g, 0,009 mol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (20 ml, 0,118 mol). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin, potom se zředí methylenchloridem (400 ml) a promyje se vodou (100 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:9) se získá 26,6 g oleje. MS (m/e) 290 (M⁺) .

Příprava 235

5-hydroxy-3-methyl-benzo(d)isoxazol

Směs 5-methoxy-3-methyl-benzo(d)isoxazolu (4,9 g, 0,03 mol) v 48% kyselině bromovodíkové (20 ml) a kyselině octové (2 0 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí za vzniku 6,2 g pevné látky. MS (m/e) 149 (M⁺) .

Příprava 236

5-methoxy-3-methyl-benzo(d)isoxazol

Směs 1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanon-O-acetyloximu (15,3 g, 0,069 mol) v pyridinu (50 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se naleje do vody (800 ml), okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 800 ml) . Organické • · • · · · , · ···· ···· -144- .....··· ·· ·· ·· ·· extrakty se spojí, promyjí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , 1 N hydroxidem sodným (10 0 ml) , vodou (10 0 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgS0₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chormatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:2) se získá 5,9 g pevné látky. MS (m/e) 163 (M⁺) .

Příprava 237

1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanon-O-acetyloxim

Směs 1-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanonoximu (13,7 g, 0,076 mol) a acetanhydridu (50 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, přefiltruje se a filtrát se promyje vodou (50 ml) a vysuší se, čímž se získá 15,5 g pevné látky. MS (m/e) 224 (M⁺+l), 164 (100).

Příprava 238

1- (2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-ethanonoxim

Směs 2-hydroxy-5-methoxyacetofenonu (15,0 g, 0,09 mol), hydroxidu draselného (23,6 g, 0,36 mol) a hydroxylaminhydrochloridu (9,4 g, 0,14 mol) ve vodě (3 00 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se naleje na led a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 13,7 g pevné látky. MS (m/e) 182 (M⁺+l, 100).

Analogicky podle přípravy 45 se připraví sloučeniny podle příprav 238 až 247.

Příprava 239

2- (3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 269 (M⁺) .

Příprava 240

2-(2-methyl-benzothiazol-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 287 (M⁺+l, 100).

• ·

-145-

Příprava 241

2-(2-methyl-benzothiazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 287 (M⁺+l, 100).

Příprava 242

2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 273 (M⁺+l) .

Příprava 243

2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 256 (M⁺) , 211 (100) .

Příprava 244

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 292/290 (M⁺, 100) .

Příprava 245

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 292/290 (M⁺, 100) .

Příprava 246

2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 270 (M⁺+l, 100).

Příprava 247

2-(3-methylbenzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinová kyselina MS (m/e) 270 (M⁺+l, 100).

Příprava 248

2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinová kyselina

MS (m/e) 274 (M⁺+l) .

Příprava 249 • ·

-146- ·..·.··· ·· ·· ·· ·* (S)- (-)-1-(4-aminomethylfenyl)-ethanol

K míchanému roztoku (S)-(-)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitrilu (2,2 g, 0,015 mol) v tetrahydrof uranu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (45 ml, 0,045 mol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut, potom se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává methanol (5 ml) . Směs se zředí chloroformem (3 00 ml) a promyje se vodou (40 ml) . Vzniklá suspense se přefiltruje přes Celit a organický extrakt filtrátu se oddělí, vysuší se (MgSOj a zahustí se za vzniku 2,0 g pevné látky. a_D (CDC1₃) -40,3 °.

Příprava 250 (S)-(-)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitril

K míchanému roztoku 4-acetylbenzonitrilu (3,0 g, 0,021 mol) a roztoku 1,0 M (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu (1,0 ml, 0,001 mol) v tetrahydrof uranu (50 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách během 30 minut 2,0 M komplex boranu a dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (9,0 ml, 0,017 mol) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, ochladí se na 0 °C, potom se po kapkách přidává methanol (10 ml). Objem se sníží na polovinu, zředí se diethyletherem (300 ml) a promyje se pufrem pH 4 (40 ml) , vodou (40 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší se (MgSOj a potom se zahustí za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanu (2:3) se získá 2,2 g čirého oleje. cc_D (CDC1₃) -40,0 °.

Příprava 251 (R)-(+)-1-(4-aminomethylfenyl)-ethanol

Připraví se analogickým způsobem jako v přípravě 247, přičemž se vychází z (R)-(+)-4-(1-hydroxyethyl)-benzonitrilu, který se získá z 4-acetylbenzonitrilu za použití 1,0 M « · • ·

9 · ♦

-147(S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu analogicky podle přípravy 248.

Příprava 252

Trans-2-(aminomethylcyklohexyl)-propan-2-ol

Směs benzylesteru trans-(4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (8,3 g, 0,027 mol) a Pearlmanova katalysátoru (400 mg) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (25 ml) se třepe v Parrově přístroji za tlaku vodíku

275,8 kPa při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a filtrát se zahustí za vzniku 5,1 g bílé pevné látky. MS (m/e) 171 (M⁺, 100) .

Příprava 253

Benzylester trans-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny

Mechanicky míchaná suspense bezvodého chloridu čeřitého (29,8 g, 0,12 mol) v tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidává roztok ethylesteru trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)cyklohexankarboxylové kyseliny (35,8 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuranu (2 0 0 ml) a potom po kapkách roztok 3,0 M methylmagnesiumchloridu (121 ml, 0,363 mol) v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se přidává po kapkách 2 N kyselina octová. Objem směsi se sníží na polovinu, naleje se do vody (800 ml) a okyselí se 2 N kyselinou octovou na pH 3 a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 800 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodou (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (2:3) se získá 8,34 g pevné látky. MS (m/e) 323 (M⁺+NH₃, 100) .

-148» *· • · * · » • · * · * * « t » · · · · · · • v * * ·· * ·

Příprava 254

Ethylester trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny

K míchanému roztoku ethylesteru trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové kyseliny (23,8 g, 0,11 mol) a triethylaminu (34 ml, 0,24 mol) v dioxanu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (26,7 g, 0,11 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, naleje se do vody (800 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 800 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5 N hydroxidem sodným (100 ml), 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) , roztokem chloridu sodného (100 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku 36,0 g pevné látky. MS (m/e) 337 (M⁺+NH₃, 100) .

Příprava 255 (R)-(-)-trans-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanol

Směs benzylesteru (R)-(-)-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny (870 mg, 2,98 mmol) a Pearlmanova katalysátoru (100 mg) v ethylacetátu (100 ml) a methanolu (25 ml) se třepe v Parrově přístroji za tlaku 275,8 kPa vodíku při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a filtrát se zahustí za vzniku 484 mg oleje. cc_D (CDC1₃) -1,6 °.

Příprava 256

Benzylester (R)-(-)-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)karbamové kyseliny

K míchanému roztoku benzylesteru (trans-4-acetylcyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (1,0 g, 3,46 mmol) a (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinmonohydrátu (102 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrof uranu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 2,0 M roztok komplexu boran-dimethylsulfid (1,4 ml, 2,77 mmol) v tetrahydrofuranu během 20 minut. Směs se míchá

-149-

• * ♦ · ·

Φ·1· 9··· ·* ·9 « fc při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a potom se přidá methanol (10 ml) . Objem směsi se sníží na polovinu, naleje se do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml) . Organické extrakty se spojí, promyjí se pH 4 pufrem (40 ml), vodou (40 ml) , roztokem chloridu sodného (40 ml) , vysuší se (MgS0₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (1:1) se získá 870 mg pevné látky. a_D (CDC1₃) -0,8 °.

Příprava 257

Benzylester (trans-4-acetyl-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny

K míchanému roztoku benzylesteru (trans-4-(methoxymethylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl)-karbamové kyseliny (5,8 g, 0,017 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 3,0 M methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (13 ml, 0,038 mol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se po kapkách přidává 2 N kyselina octová. Směs se naleje do vody (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), vodou (80 ml), roztokem chloridu sodného (80 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (2:3) se získá 2,0 g pevné látky. MS (m/e) 307 (M⁺+NH₃, 100) .

Příprava 258

Benzylester (trans-4-(methoxymethylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl) -karbamové kyseliny

K míchanému roztoku trans-4-(benzyloxykarbonylaminomethyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (16,7 g, 0,057 mol), N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (6,2 g, 0,063 mol), triethylaminu (9 ml, 0,063 mol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (8,5 g, 0,063 mol) v dimethylformamidu (200 ml) se při teplotě

-150• · ·· · · ···· • · · · · · · místnosti přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (13,1 g, 0,068 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, naleje se do vody (800 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 800 ml) . Organické extrakty se spojí, promyjí se 1 N hydroxidem sodným (80 ml) , 1 N kyselinou chlorovodíkovou (80 ml) , vodou (80 ml) , roztokem chloridu sodného (80 ml) , vysuší se (MgSO₄) a zahustí se za vzniku oleje. Rychlou chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetátu a hexanů (3:2) se získá 5,8 g oleje. MS (m/e) 352 (M⁺+NH₃, 100) .

Příprava 259

Trans-4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-cyklohexankarboxylová kyselina

K míchanému roztoku trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (10,0 g, 0,063 mol) a uhličitanu draselného (30,5 g, 0,22 mol) v dioxanu (200 ml) a vody (200 ml) se při teplotě místnosti přidá benzylchlorformiát (11 ml, 0,08 mol) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, naleje se do vody (800 ml) a promyje se diethyletherem (800 ml) . Vodný extrakt se okyselí a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 16,7 g bílé pevné látky. MS (m/e) 309 (M⁺+NH₃, 100) .

• *

-151- ..............

Hmotnostní spektra byla stanovena pomocí GC-MS, AMPI, APCI nebo thermosprejovou metodou. ^XH NMR se měří na 4 00 MHz zařízení.

Příklad 1

2-(4-fluorfenoxy)-N-thiofen-2-ylmethyl-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,137 g, 1,35 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,164 g, 1,35 mmol). Po 30 minutách se při teplotě -10 °C přidá 2-aminomethylthiofen (0,152 g, 1,35 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku čirého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,326 g) . Teplota tání 89 až 91 °C, MS (m/e) 329 (M⁺+l) .

Postupem podle příkladu 1 se připraví sloučeniny podle příkladů 2 až 9, ale 2-aminomethylthiofen se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 2

2-(4-fluorfenoxy)-N-furan-2-ylmethyl-nikotinamid Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₁₇H₁₃N₂O₃F vypočteno: C

65,38, H 4,20, N 6,97, nalezeno: C 65,53, H 4,34, N 9,31.

Příklad 3 (R)-(-)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamid •· ·· ···· ·· ·· • · * · · · «··· • · · · · · · · * » · · A · r «. · · · • ···· € · » ·

-152- ............ ·· ··

Teplota tání 101 až 103 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,46, H 5,20, N 7,62.

Příklad 4 (S)-(+)-2-(4-fluorfenoxy)-N-[1-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-nikotinamid

Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,84, H 5,17, N 7,71. a_D = +54,2 ° (c = 0,2, chloroform).

Příklad 5

N-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 115 až 118 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃N₂O₂F₂C1 vypočteno:

C 60,89, H 3,50, N 7,47, nalezeno: C 60,63, H 3,45, N 7,38.

Příklad 6 (S)-(-)-2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid

Teplota tání 59 až 61 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₂SO₂F vypočteno: C 63,14, H 4,42, N 8,18, nalezeno: C 63,21, H 4,34, N 8,16. cc_D = -26,5 ⁰ (c = 0,3, chlorofrom) .

Příklad 7 (R)-(+)-2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid

Teplota tání 60 až 62 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₂SO₂F vypočteno: C 63,14, H 4,42, N 8,18, nalezeno: C 62,75, H 4,27, N 8,06. ot_D = -+26,2 ° (c = 0,4, chlorofrom) .

Příklad 8

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 87 až 89 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂SO₂C1F vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,43, nalezeno: C 57,51, H 3,68, N 7,48.

-153• ·

Příklad 9

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 118 až 120 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,96, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 63,54, H 3,96, N 7,72.

Přiklad 10

N-(2-chlorbenzyl)-2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2 -(2,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol) a NMM (0,133 g, 1,31 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,202 g, 1,31 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá 2-chlorbenzylamin (0,202 g, 1,43 mmol) a směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku čirého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,295 g). Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃N₂O₂F₂C1 vypočteno: C 60,89, H 3,50, N 7,47, nalezeno: C 60,77, H 3,44, N 7,38.

Příklad 11

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-fluorfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,29 mmol) a NMM (0,144 g, 1,41 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,193 g, 1,41 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá 2-chlorbenzylamin (0,219 g, 1,5 mmol) a směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za * * ···· ·· · · · · · • · · · » ···· • ···« · · · ·· · • · « · · » · · · ·

-154- .··· .··. ·· .· ·· ·· vzniku pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,328 g). Teplota tání 115 až 117 °C.

Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,96, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 64,04, H 3,92, N 7,85.

Příklad 12

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol), o-chlorbenzylaminu (0,216 g,

1,53 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,207 g, 1,53 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (15 ml) se přidá

3-(dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,67 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,275 g) . Teplota tání 123 až 125 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 63,63, H 4,15, N 12,37, nalezeno: C 63,19, H 3,85, N 11,67.

Postupem podle příkladu 12 se připraví sloučeniny podle příkladů 13 až 44, ale o-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 13

N-(4-methylbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₂ vypočteno: C

71,46, H 5,37, N 13,16, nalezeno: C 71,51, H 5,40, N 13,26.

Příklad 14 • ·

-155N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamid

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃SO₂C1 vypočteno: C

56.75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,54, H 4,06, N 11,80.

Příklad 15

N-furan-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 84 až 86 °C. Analysa pro C₁₆H₁₃N₃O₃ vypočteno: C

65,08, H 4,44, N 14,23, nalezeno: C 65,04, H 4,50, N 14,55.

Příklad 16

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃SO₂C1 vypočteno: C 55,57, H 3,50, N 12,15, nalezeno: C 55,23, H 3,57, N 12,45.

Příklad 17

N-[1-(5-methylthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamid

Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 340 (M⁺+l).

Příklad 18

N-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 111 až 113 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃SO₂ vypočteno: C

62.75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,77, H 4,67, N 12,50.

Příklad 19

N-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 65 až 67 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₃ vypočteno: C

66,01, H 4,89, N 13,58, nalezeno: C 65,77, H 4,90, N 13,28.

Příklad 20 • · * · · · · · ·

-156- .· .· .·

N-(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 89 až 91 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃SO₂ vypočteno: C

62,75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,71, H 4,64, N 12,80.

Přiklad 21

N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota táni 118 až 120 °C. Analysa pro C₁₈H₁₂N₃SO₂C1 vypočteno: C 55,57, H 3,50, N 12,15, nalezeno: C 55,50, H 3,89, N 11,37.

Příklad 22

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 93 až 95 °C. Analysa pro C₂₀H₁₅N₃SO₂ vypočteno: C

66,47, H 4,18, N 11,63, nalezeno: C 66,00, H 4,19, N 11,66.

Příklad 23

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 80 až 82 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃O₃C1 vypočteno: C 58,28, H 3,67, N 12,74, nalezeno: C 58,52, H 3,73, N 12,80.

Příklad 24

2-(pyridin-3-yloxy)-N-thiazol-2-ylmethyl-nikotinamid Teplota tání 94 až 96 °C, MS (m/e) 313 (M⁺+l).

Příklad 25

2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 98 až 100 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₃O₃F₃ vypočteno: C 59,55, H 4,00, N 10,42, nalezeno: C 59,74, H 3,92, N 10,53.

Příklad 26 • · ···· ·· · · • · · · · • » r · · • ···· ······ • · ··«·»··· -157- ...·.··· aa a· aa ··

N-(2-fluorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 90 až 92 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂F vypočteno: C

66,87, H 4,36, N 13,00, nalezeno: C 67,08, H 4,23, N 13,07.

Přiklad 27

N-(4-difluormethoxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₃O₃F₂ vypočteno: C 61,46, H 4,07, N 11,32, nalezeno: C 61,47, H 3,84, N 11,24.

Příklad 28

N-(4-fluorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 129 až 131 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂F vypočteno: C 66,87, H 4,36, N 13,00, nalezeno: C 66,63, H 4,42, N 13,04.

Příklad 29

N-(4-methoxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota 62 až 64 °C, Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₃ vypočteno: C 68,05,

H 5,11, N 12,53, nalezeno: C 68,20, H 4,96, N 12,58.

Příklad 30

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(5-trifluormethylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₃O₂SF₃ vypočteno:

C 53,82, H 3,19, N 11,08, nalezeno: C 54,44, H 3,22, N 11,10.

Příklad 31

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 174 až 176 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1. HC1 vypočteno: C 57,46, H 4,02, N 11,17, nalezeno: C 57,16, H 4,11, N 11,09.

Příklad 32 • ·

-158N-(5-fluorthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 99 až 101 °C. Analysa pro C₁₆H₁₂N₃O₂SF vypočteno: C 58,35, H 3,67, N 12,76, nalezeno: C 58,35, H 3,55, N 12,71.

Příklad 33

N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 109 až 111 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₃ vypočteno: C 66,66, H 4,47, N 15,55, nalezeno: C 65,92, H 4,56, N 14,84.

Příklad 34

N-(3,5-diterč.butyl-4-hydroxybenzyl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 42 až 44 °C. Analysa pro C₂₆H₃₁N₃O₃ vypočteno: C

72,03, H 7,21, N 9,69, nalezeno: C 71,19, H 7,22, N 9,79.

Příklad 35

N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin- 3 -yloxy) -nikotinamid

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₉H₁₉N₃SO₃ vypočteno: C 61,77, H 5,18, N 11,37, nalezeno: C 61,63, H 5,40, N 10,60.

Příklad 36

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamid

Teplota tání 79 až 81 °C. Analysa pro C₂₁H₂₁N₃O₃ vypočteno: C

69,41, H 5,82, N 11,56, nalezeno: C 69,19, H 5,85, N 11,58.

Příklad 37

Methylester 4-({[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbonyl]amino}-methyl)-benzoové kyseliny

Teplota tání 125 až 127 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₃O₄ vypočteno: C 66,11, H 4,72, N 11,56, nalezeno: C 65,83, H 4,52, N 11,39.

-159Příklad 38

N-[3-chlor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl]-benzyl]-2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 139 až 141 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: C

63,40, H 5,07, N 10,56, nalezeno: C 63,24, H 4,85, N 10,21.

Příklad 39

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3 -yloxy) -nikotinamid

MS (m/e) 400/398 (M⁺+l) , ⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,54 (s, 6H) , 4,73 (d, 2H) , 7,16-7,56 (m, 6H) , 8,16 (d, 1H) , 8,34 (m, 1H), 8,49 (dd, 2H), 8,61 (d, 1H).

Příklad 40

2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotiamid

MS (m/e) 404 (M⁺+l) , H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,70 (dd, 2H) , 4,98 (dd, 1H), 7,16-7,56 (m, 7H), 8,00 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H),

8,28 (d, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H).

Příklad 41

N-(4-hydroxy-chroman-7-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota táni 134 až 13 6 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₃O₄ vypočteno: C

66.83, H 5,07, N 11,13, nalezeno: C 66,50, H 4,90, N 11,60.

Příklad 42

N-[4-(1-hydroxycyklobutyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)nikotinamid

Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₃O₃ vypočteno: C

70.83, H 5,64, N 11,19, nalezeno: C 70,41, H 5,67, N 10,97.

Příklad 43 · · · · * ·

-160^-· ···· ···· ·· ··

N-[4-(l-hydroxyprop-2-inyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

MS	(m/e)	360/344 (M⁺+l) , ^XH	NMR	(400	MHz,	CDC1₃)	d 4,69	(d,
2H)	, 5,19	(m, 1H), 7,15-7,53	(m,	8H) ,	7,99	(m, 1H)	, 8,18	(dd,
1H)	, 8,35	(dd, 1H), 8,49 (d,	1H) ,	8,63	(dd,	1H) .

Příklad 44

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₁₉H₁₈N₃O₃SC1 vypočteno: C 56,50, H 4,49, N 10,40, nalezeno: C 56,79, H 4,68, N 9,64.

Příklad 45

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid

K míchané suspensi 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,39 mmol) a NMM (0,155 g, 1,53 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se při teplotě -10 °C přidá isobutylchlorformiát (0,208 g, 1,53 mmol). Po 20 minutách při teplotě -10 °C se přidá l-thiofen-2-ylethylamin (0,195 g, 1,53 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,191 g) . Teplota tání 90 až 92 °C.

Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S vypočteno: C 62,75, H 4,65, N 12,91, nalezeno: C 62,51, H 4,69, N 13,10.

Postupem podle příkladu 45 se připraví sloučeniny podle příkladů 46 až 47, ale l-thiofen-2-ylethylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 46

-161-

(S)- ( + )-2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid

Teplota tání 196 až 198 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S. HCI vypočteno: C 56,43, H 4,46, N 11,61, nalezeno: C 59,48, H 5,49, N 10,04. cc_D = +28,3 ° (c = 0,2, methanol).

Příklad 47 (R)-(-)-2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-thiofen-2-ylethyl)-nikotinamid

Teplota tání 197 až 199 °C. Analysa pro C₁₇H₁₅N₃O₂S. HCI vypočteno: C 56,43, H 4,46, N 11,61, nalezeno: C 57,55, H 5,12, N 10,62. ot_D = +17,9 ⁰ (c = 0,1, methanol) .

Příklad 48

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(4-methylbenzyl)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2 -(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,180 g, 0,78 mmol), 4-methylbenzylaminu (0,104 g, 0,86 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,86 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-(dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,165 g, 0,86 mmol) a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají světle růžové krystaly (0,211 g) . Teplota tání 119 až 121 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 64,50, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,44, H 4,47, N 11,94.

Postupem podle příkladu 48 se připraví sloučeniny podle příkladů 49 až 60, ale 4-methylbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

• · ·

-162Příklad 49

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid

Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃0₂SCl₂ vypočteno: C 51,66, H 3,57, N 10,63, nalezeno: C 51,49, H 3,51, N 10,41.

Příklad 50

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-methylthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid

Teplota tání 75 až 77 °C. Analysa pro C₁₈H₁₆N₃O₂SC1 vypočteno: C

57,83, H 4,31, N 11,24, nalezeno: C 57,88, H 4,42, N 11,42.

Příklad 51

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 125 až 127 °C. Analysa pro C₁₆H₁₁N₃O₂SC1₂ vypočteno: C 50,54, H 2,92, N 11,05, nalezeno: C 50,42, H 2,99, N 11,07.

Příklad 52

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 81 až 83 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃O₂SC1 vypočteno: C 56,75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,94, H 4,07, N 11,19.

Příklad 53

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(5-methylfuran-2-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 103 až 105 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃O₃C1 vypočteno: C

59,40, H 4,10, N 12,22, nalezeno: C 59,50, H 4,15, N 12,08.

Příklad 54

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid

-163• · · · · · ·

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₃SO₂C1 vypočteno:

C 56,75, H 3,92, N 11,68, nalezeno: C 56,75, H 4,02, N 11,37.

Příklad 55

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 94 až 96 °C, MS (m/e) 380/382 (M⁺+l).

Příklad 56

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 160 až 162 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃SO₂Cl vypočteno: C 60,68, H 3,56, N 10,61, nalezeno: C 60,90, H 3,67, N 10,49.

Příklad 57

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 111 až 113 °C. Analysa pro C^H^^C^Cl;, vypočteno: C 52,77, H 3,04, N 11,54, nalezeno: C 53,04, H 3,16, N 11,21.

Příklad 58

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-cyklohexylmethyl-nikotinamid Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₁₈H₂₀N₃O₂Cl vypočteno: C 62,52, H 5,83, N 12,15, nalezeno: C 62,51, H 5,80, N 12,10.

Příklad 59

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: C

63,40, H 5,07, N 10,65, nalezeno: C 63,24, H 5,00, N 10,33.

Příklad 60

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinamid • · •164Teplota tání 72 až 74 °C. Analysa pro C₁₉H₁₇N₃O₃SC1₂ vypočteno: C 52,66, H 3,91, N 9,59, nalezeno: C 50,27, H 4,10, N 9,01.

Spojené organické roztokem chloridu

Příklad 61

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 1,02 mmol), C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylaminu (0,151 g, 1,02 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,138 g, 1,02 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,212 g, 1,11 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem.

extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se na olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,216 g). Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂O₂SFC1 vypočteno: C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,34, H 3,36, N 7,41.

Postupem podle příkladu 61 se připraví sloučeniny podle příkladů 62 až 91, ale C-(5-chlorthiofen-2-yl)-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 62

N-(4-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 99 až 101 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂SO₂FC1 vypočteno: C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,40, H 3,38, N 7,60.

Příklad 63

N-(5-chlorfuran-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid • · • · ·· · « · · · · · · ···· ·· · · • · · · · · - * · • ···· ···«·

-1 r Γ- · · ········ — lO J “ ········ ·· ·· ·· ··

Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂O₃FC1 vypočteno:

C 58,89, H 3,49, N 8,08, nalezeno: C 59,07, H 3,53, N 7,97.

Příklad 64

N-(2,3-difluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₁₅H₁₃N₂O₂F₃ vypočteno: C

63,69, H 3,66, N 7,82, nalezeno: C 63,60, H 3,64, N 7,70.

Příklad 65

N-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 109 až 111 °C. Analysa pro C₂iH₁₅N₂O₂SF vypočteno: C 66,65, H 4,00, N 7,40, nalezeno: C 66,52, H 4,02, N 7,24.

Příklad 66

N-(3,5-difluorbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 116 až 118 °C. Analysa pro C₁₅H₁₃N₂O₂F₃ vypočteno: C 63,69, H 3,66, N 7,82, nalezeno: C 65,57, H 4,24, N 7,73.

Příklad 67

2-(4-fluorfenoxy)-N-(2,4,6-trifluorbenzyl)-nikotinamid Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₁₉H₁₂N₂O₂F₄ vypočteno: C 60,64, H 3,21, N 7,44, nalezeno: C 60,83, H 3,15, N 7,25.

Příklad 68

N-(3,4-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 132 až 134 °C. Analysa pro C^HulShSOjCljF vypočteno: C 51,40, H 2,79, N 7,05, nalezeno: C 51,36, H 2,86,

N 7,05.

Příklad 69

N-(3-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid • · *

-166Teplota tání 134 až 136 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₂SO₂C1F vypočteno:

C 56,28, H 3,33, N 7,72, nalezeno: C 56,17, H 3,30, N 7,70.

Příklad 70

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-fluorbenzyloxy)-nikotinamid Teplota tání 64 až 66 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₂O₂ClF vypočteno: C 64,78, H 4,35, N 7,55, nalezeno: C 64,88, H 4,36, N 7,48.

Příklad 71

2-(4-fluorfenoxy)-N-(lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₂F vypočteno: C 69,80, H 4,46, N 11,63, nalezeno: C 69,46, H 4,29, N 11,55.

Příklad 72

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)-nikotinamid Teplota tání 155 až 157 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₃O₄F. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,80 (d, J=6,02 Hz, 2H) , 7,21 (m, 5H) , 7,51 (m, 2H), 8,20 (m, 3H), 8,35 (široký s, 1H), 8,65 (m, 1H).

Příklad 73

2-(4-fluorfenoxy)-N-(2-oxo-2,3 -dihydro-1H-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 180 až 182 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₃F vypočteno: C

66,84, H 4,27, N 11,13, nalezeno: C 66,31, H 4,31, N 10,76.

Příklad 74

-(4-fluorfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol- 6-yl)-nikotinamid

Teplota tání 289 až 291 °C. Analysa pro C₁₉H₁₂N₃O₄F vypočteno: C 62,47, H 3,31, N 11,50, nalezeno: C 61,83, H 3,08, N 11,56.

Příklad 75

Ethylester 5-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny * » · · • «

-167• · · 4

Teplota tání 185 až 187 °C. Analysa pro C₂₄H₂₀N₃O₄F vypočteno: C

66,51, H 4,65, N 9,98, nalezeno: C 66,61, H 4,66, N 9,55.

• · · · · « t · · · · I »·«···· ·« · *

Příklad 76

N-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 45 až 47 °C. Analysa pro C₂₇H₃₁N₂O₃F vypočteno: C 71,98, H 6,93, N 6,22, nalezeno: C 72,05, H 7,08, N 6,28.

Příklad 77

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 69,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,39, H 5,48, N 7,16.

Příklad 78

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-nikotinamid

Teplota tání 142 až 144 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₂O₃F vypočteno: C

68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,42, H 5,23, N 7,61.

Příklad 79

2-(4-fluorfenoxy)-N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-furan-2-ylmethyl]-nikotinamid

Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₂₀H₁₉N₂O₄F vypočteno: C

64,86, H 5,17, N 7,56, nalezeno: C 64,50, H 4,99, N 7,69.

Příklad 80

N-[5-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂₂H₂₃N₂O₃SF vypočteno: C 63,75, H 5,59, N 6,76, nalezeno: C 63,42, H 5,27, N 7,07.

Příklad 81 • · • ♦ · ·

-168N-[4-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₂oH₁₈N₂0₃SClF vypočteno: C 57,08, H 4,31, N 6,66, nalezeno: C 57,03, H 4,10, N 6,75.

Příklad 82

N-[1-(4-bromfenyl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 120	až	122	°C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,60	(3H, d,
J=6,85 Hz), 5,25	(1H,	m) ,	7,1-7,5 (9H, m) , 8,10 (1H,	široký
s), 8,20 (1H, m),	8,60	(1H,	m) .

Příklad 83

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-methoxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Analysa pro C₂₃H₂₃N₂O₃F, MS (m/e) 395 (M⁺ + l) , ^XH NMR (CDCl₃) d

1,50 (6H, s) , 3,05 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,1-7,4 (9H, m), 8,2 (9H, m) 8,65 (1H, m).

Příklad 84

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈N₂O₃SClF vypočteno: C 57,08, H 4,31, N 6,66, nalezeno: C 57,30, H 4,36, N 6,46.

Příklad 85

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₂O₃F vypočteno: C

70,40, H 5,39, N 7,14, nalezeno: C 70,28, H 5,45, N 7,03.

Příklad 86

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(4fluorfenoxy)-nikotinamid

9 99 · 9 • · · · • ·

-169Teplota tání 102 až 104 °C. Analysa pro C₂2H₂₀N₂O₃FCl vypočteno:

C 63,69, H 4,86, N 6,75, nalezeno: C 63,69, H 4,99, N 6,72.

Příklad 87

N-(4-azetidin-l-ylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid Teplota tání 128 až 129 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₃O₂F vypočteno: C 70,01, H 5,34, N 11,13, nalezeno: C 69,64, H 5,27, N 11,13.

Příklad 88

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání	157 až	159 °C, ^XH NMR	(CDC1₃)	d 2,08 (1H, d,	J=7
Hz) , 3,62-3,	65 (2H,	m), 4,09-4,16	(2H, m:	), 4,59 (2H, d,	J=5
Hz), 4,70-4,	75 (1H,	m) , 6,42 (2H,	d, J=8	Hz), 7,07-7,24	(7H,
m), 8,03 (1H	, široký	s) , 8,16-8,18	(1H, m)	, 8,61-8,64 (1H,	m) ,

MS (m/e) 394 (M⁺+l).

Příklad 89

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-nikotinamid

Teplota tání 127 až 128 °C, ^XH NMR (CDC1₃)	d 1,93-2,03	(4H, m) ,
3,21-3,30 (4H, m) ,	4,59 (2H,	d, J=5 Hz) ,	6,43-6,60	(2H,	m) ,
7,06-7,24 (7H, m) ,	8,00 (1H,	široký s) ,	8,16-8,18	(1H,	m) ,

8,62-8,64 (1H, m)

MS (m/e) 392 M⁺+l) .

Příklad 90

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-piperidin-l-ylbenzyl)-nikotinamid

Teplota tání 118 až	119 ⁰	C. ^XH	NMR (CDCI3)	d 1,51-1,74 (6H,	m)
3,09-3,15 (4H, m) ,	4,61	(2H,	d J=5 Hz),	6,82-6,90 (2H,	m) ,
7,05-7,24 (7H, m) ,	8,04	(1H,	široký s),	8,17-8,18 (1H,	m) ,

8,62-8,64 (1H, m), MS (m/e) 406 (M⁺+l).

Příklad 91

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylbenzyl)-nikotinamid • 9 · ·

-170• € · · 9 · · · * * f * · · » *

99999999 9 9 · 9

Teplota tání 163 až 165 °C. Analysa pro C₂₃H₂₂N₃O₃F vypočteno: C 67,80, H 5,44, N 10,31, nalezeno: C 67,42, H 5,38, N 10,37.

Příklad 92

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(4-oxo-piperidin-l-yl)-benzyl]-nikotinamid

Surový produkt se dále zpracovává ve vroucí směsi 2:5 vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu po dobu 2 dnů, čímž proběhne hydrolysa ketalu, zpracování se provádí rozdělením směsi mezi EtOAc a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysušením organické vrstvy (MgSO₄) a odpařením. Teplota tání 138 až 139 °C. Analysa pro C₂₄H₂₂N₃O₃F vypočteno: C 68,72, H 5,29, N 10,02, nalezeno: C 68,60, H 5,22, N 10,01.

Příklad 93

2-(4-fluorfenoxy)-N-{4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)methylamino]-benzyl}-nikotinamid

Tí NMR (DMSO-d⁶) d 1,04 (6H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,32 (2H, s)

4,01 (2H, d, J=6 Hz), 7,01-7,11 (2H, m) , 7,06-7,25 (7H, m) ,

8,07-8,16 (2H, m), 8,85 (1H, t J=6 Hz), MS (m/e) 424 (M⁺+l).

Příklad 94

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzyl] -nikotinamid

Teplota tání 78 až 80 °C, MS (m/e) 408 (M⁺) .

Příklad 95

N-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 88 až 90 °C, MS (m/e) 487 (M⁺+l).

Příklad 96

-171·· ·· • · < · • · « · r » ···· a·*· ·« ··» *

N-(4,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 127 až 129 °C. Analysa pro C₁₇H₁₁N₂O₂FSC1₂ vypočteno: C 51,40, H 2,79, N 7,05, nalezeno: C 51,65, H 3,01, N 6,93.

Příklad 97

N-(3,5-dichlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 132 až 134 °C, MS (m/e) 397 (M⁺) .

Příklad 98

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-cyklopropylmethyl-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,88 mmol), aminomethylcyklopropan-hydrochloridu (0,094 g, 0,88 mmol), triethylaminu (0,089 g, 0,88 mmol) a 1-hydroxybenzotrazol-hydrátu (0,119 g, 0,88 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl) -3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,164 g, 0,96 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a odpaří se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,163 g) . Teplota tání 105 až 107 °C. Analysa pro C₁₅H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 59,31, H 4,65, N 13,83, nalezeno: C 59,41, H 4,68, N 13,44.

Příklad 99

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid • ·

-172• · · · • · • · » · ···· ····

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu analogicky podle postupu použitého v příkladu 318. Teplota tání 157 až 159 °C, MS (m/e) 422 (M⁺+l).

Příklad 100

Benzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny

DO 15 ml baňky se vloží 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinová kyselina (0,056 g, 0,22 mmol), benzylalkohol (0,052 g, 0,44 mmol), 4-DMAP (~3 mg), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,048 g, 0,25 mmol), diethylether (4 ml) a pyridin (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se směs zahustí za sníženého tlaku a čistí se chromatograficky na koloně silikagelu elucí směsí 9:1 ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,060 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. Analysa pro C₁₈H₁₃C1N₂O₃, M.S. m/z [M+] 341, ^XH NMR (CD₃OD) d 4,58 (s, 2H) ,

7,45 (m, 7H), 7,71 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,38 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 100 se připraví sloučeniny podle příkladů 101 až 102, ale benzylalkohol se nahradí odpovídajícím alkoholem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 6 hodinami.

Příklad 101

4-fluorbenzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny

Analysa pro C₁₈H₁₂N₂O₃C1F, M.S. m/z [M+] 359, ^XH NMR (CD₃OD) d

4,56 (s, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,47 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H), 8,37 (m, 3H).

Příklad 102

3,5-difluorbenzylester 2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny • · ···· · · · ···· • ···· · · » · • « ···· · · · ·

-173- ............ ·· ··

Analysa pro C_1SH₁₁N₂O₃C1F₂, M.S. m/z [M+] 3 77, ¹H NMR (CD₃OD) d

4,59 (s, 2H) , 6,77 (m, 2H) , 6,85 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H), 8,35 (m, 2H).

Příklad 103

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotinamid K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methoxybenzyl)-nikotinamidu (0,200 g, 0,568 mmol) v bezvodém methylenchloridu se při teplotě -78 °C během 2 minut přidá roztok 1 M bromidu boritého (1,7 ml, 1,7 mmol) v methylenchloridu. Vzniklá suspense se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Přidá se voda (5 ml) a reakční směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se přefiltruje, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí 60 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,058 g)

187 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃F vypočteno:

8,28, nalezeno: C 67,24, H 4,45, N 8,28.

Postupem podle příkladu 103 se připraví sloučenina podle příkladu 104, ale 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methoxybenzyl)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím etherem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Teplota tání 185 až C 67,45, H 4,47, N

Příklad 104

N-(4-hydroxybenzyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 156 až 158 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₃O₃ vypočteno: C 67,28, H 4,70, N 13,08, nalezeno: C 66,86, H 4,57, N 12,89.

Příklad 105

2-(3-nitrofenoxy)-N-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,77 mmol), 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylaminu • ·

-174 - ··...... ·· ·· ** ** (0,173 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,125 g, 0,92 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,192 g, 1,00 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se, čímž se získá žlutá pevná látka, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 35 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,340 g) . Teplota tání 90 až 92 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₅F₃ vypočteno: C 56,38, H 3,60, N 9,39, nalezeno: C 56,35, H 3,60, N 9,47.

Postupem podle příkladu 105 se připraví sloučeniny podle příkladů 106 až 109, ale 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 106

2-(3-nitrofenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 190 až 192 °C. Analysa pro C₂iH₁₆N₄O₅ vypočteno: C 62,17, H 3,99, N 13,85, nalezeno: C 62,24, H 4,12, N 13,73.

Příklad 107

N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl]-benzyl]-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 43 až 45 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₃O₅ vypočteno: C

64,86, H 5,20, N 10,31, nalezeno: C 64,14, H 5,19, N 10,23.

Příklad 108

N-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₉N₃O₅ vypočteno: C 64,12, H 4,87, N 10,68, nalezeno: C 63,86, H 4,71, N 10,90.

• « « ·

-175Příklad 109

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 115 až 117 °C. Analysa pro C₁₇H₁₂N₃O₄SC1 vypočteno: C 52,44, H 3,11, N 10,80, nalezeno: C 52,35, H 3,06, N 10,78.

Příklad 110

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,085 g, 0,35 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,055 g, 0,38 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,057 g, 0,42 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,046 g, 0,87 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,067 g). Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₂Cl vypočteno: C 66,03, H 3,88, N 11,55, nalezeno: C 65,40, H 3,89, N 11,50.

Postupem podle příkladu 110 se připraví sloučeniny podle příkladů 111 až 117, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 111

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(3-kyanfenoxy)nikotinamid Teplota tání 145 až 147 °C. Analysa pro C₁₈H₁₂N₃O₂C1S vypočteno: C 58,46, H 3,27, N 11,36, nalezeno: C 58,43, H 3,06, N 11,30. Příklad 112

2-(3-kyanfenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl) -nikotinamid· • · • · · · ·

• · · · · · • · · · » · · . » ,·······

-176- ········ ♦· ·· ·· ··

Teplota tání 197 až 199 °C. Analysa pro C₂₂H₁₆N₄O₃ vypočteno: C 68,74, H 4,20, N 14,58, nalezeno: C 67,71, H 4,09, N 14,50.

Příklad 113

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O3 vypočteno: C

70,30, H 5,46, N 10,65, nalezeno: C 70,43, H 5,39, N 10,75.

Příklad 114

N-[3-chlor-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 71 až 73 °C. Analysa pro C₂₁H₁₈N₃O₃SC1 vypočteno: C 58,95, H 4,24, N 9,82, nalezeno: C 58,97, H 4,19, N 9,67.

Příklad 115

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 161 až 163 °C. Analysa pro C₂₆H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 72,17, H 5,30, N 10,52, nalezeno: C 72,23, H 5,13, N 10,46.

Příklad 116

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-kyanfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 121 až 123 °C. Analysa pro C₂₃H₂₀N₃O₃Cl vypočteno: C 65,48,, H 4,78, N 9,96, nalezeno: C 65,35, H 4,89, N 9,83.

Příklad 117

2-(3-kyanfenoxy)-N-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-5-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 56 až 58 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,20-2,10 (m, 13H) , 2,95 (q, J=7,68 Hz, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,80 (d,

J=5,81 Hz, 2H) , 6,05 (m, 1H) , 7,10-7,70 (m, 8H) , 8,0 (široký s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,70 (m, 1H).

-1ΊΊ···· · · ··

Příklad 118

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-dimethylamino-fenoxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-dimethylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,775 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,120 g, 0,85 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,126 g, 0,93 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,193 g, 1,00 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyj£ 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá olej . Produkt se rozpustí v diethyletheru a k vysrážení soli se použije kyselina chlrovodíková, sůl se odfiltruje, rozpustí se v methylenchloridu a zahustí se na pevnou látku (0,075 g) . Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₂Cl.HCl vypočteno: C 60,30, H 5,06, N 10,04, nalezeno: C 60,58, H 5,60, N 9,28.

Příklad 119

N-(2-chlorbenzyl)-2-(4-kyanfenoxy)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(4-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,130 g, 0,54 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,083 g, 0,59 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,088 g, 0,65 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,134 g, 0,70 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zředí 5 0 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 50:50 ethylacetátu a hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,139 g) . Teplota tání 112

-178···· ···· • · až 114 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₂Cl vypočteno: C 66,03, H 3,88, N 11,55, nalezeno: C 65,90, H 3,92, N 11,67.

Postupem podle příkladu 119 se připraví sloučenina podle příkladu 120, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 120

2-(4-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 13 7 až 13 9 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 71,30, H 5,46, N 10,85, nalezeno: C 70,95, H 5,69, N 10,96.

Příklad 121

N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

K odplyněnému roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-nitrobenzyl)-nikotinamidu (0,800 g, 2,17 mmol) v ethylacetátu se přidá 10% palladium na uhlí (0,160 g) . Směs se třepe za tlaku vodíku 275,8 kPa po dobu 30 minut. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 4 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,562 g). ^:H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,64 (s, 2H) , 4,58 (d, J=5,60 Hz, 2H) , 6,64 (d, J=8,30 Hz, 2H), 7,05 (m, 7H), 8,02 (široký s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,62 (d, 1H) .

Příklad 123

N-allyl-2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamidu (0,084 g, 0,34 mmol) v methylsulfoxidu (2 ml) se přidá práškový hydroxid draselný (0,074 g, 1,32 mmol) a potom allylbromid (0,082 g, 0,68 mmol) . Po 1 hodině se směs naleje do vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, • ·

		-179-	• · · · · · • * · · · ·	• · • ·
přefiltrují se	a zahustí	se za vzniku čirého filmu (0,011	g) ·
^XH NMR (4 0 0 MHz, CD₃OD)	d 4,37 (q, J=7,26 Hz,	1H) , 4,82	(d,
J=5,60 Hz, 1H)	, 5,26 (d,	J=10,58 Hz, 1H) , 5,40	(d, J=17,0	Hz,
1H) , 6,05 (m,	1H), 7,03	(m, 1H) , 7,13 (m, 1H) ,	7,21 (m,	2H) ,

7,38 (t, J=8,l Hz, 1H), 8,30 (m, 2H).

Příklad 124

N-(4-acetylaminobenzyl)-2-(4 -fluorfenoxy)-nikotinamid Roztok N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu (0,105 g, 0,31 mmol) a triethylaminu (0,047 g, 0,46 mmol) v methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se acetylchlorid (0,029 g, 0,37 mmol) . Směs se míchá po dobu 10 minut a potom se nechá ohřívat na teplotu místnosti během 30 minut. Směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,082 g) . Teplota tání 128 až 130 °C. Analysa pro C₂₁H₁₈N₃O₃F vypočteno: C 66,48, H 4,78, N 11,08, nalezeno: C 66,14, H 4,47, N 11,08.

Příklad 125

2-(3-acetylaminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-acetylaminofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,47 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,228 g, 1,62 mmol) a l-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,238 g, 1,76 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimidchlorid-hydrochlorid (0,367 g, 1,91 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 3 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací se získá pevná látka (0,351 g) . Teplota tání 177 až 179 °C. Analysa pro • · · ·

-ion · · ....---“loU ♦······· ·· ·· ·· ··

C₂iH₁₈N₃O₃C1 vypočteno: C 63,72, H 4,58, N 10,62, nalezeno: C 63,47, H 4,55, N 10,56.

Postupem podle příkladu 125 se připraví sloučenina podle příkladu 126, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 126

2-(3-acetylaminofenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 155 až 157 °C. Analysa pro C₂₄H₂₅N₃O₄ vypočteno: C 68,72, H 6,01, N 10,02, nalezeno: C 67,98, H 6,04, N 9,92.

Příklad 127 (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamid

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,25 g, 1,0 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a po kapkách se přidává při teplotě 0 °C k roztoku (S)-2-hydroxy-l-fenylethylaminu (0,14 g, 1,0 mmol) v pyridinu (5 ml) . Po 3 0 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Spojené oraganické extrakty se promyjí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se nad Na₂SO₄. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 65,20, H 4,78, N 7,38. M.S. m/z [M+] 369. H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,54 (široký s, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,23 (m, 10H), 8,22 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).

· • · • ·

-181-

Příklad 128 (R)-2 -(3 -chlorfenoxy)-3 -(4 - feny1-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin

Roztok (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidu (0,30 g, 0,813 mmol) a fosforoxychloridu (10 ml) v toluenu (10 ml) se míchá po dobu 10 hodin. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (15 ml) a 1 N hydroxidu sodném (5 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₂Cl vypočteno: C 68,48, H 4,31, N 7,99, nalezeno: C 68,58, H 4,50, N 7,63. M.S. m/z [M+] 351, a_D = +24,1 ⁰ c - 5,6 mg/ml v methylenchloridu. ^:Ή

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 4,29 (dd, J=8,4, 9,5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=8,l, 10,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 10H), 8,30 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 128 se připraví sloučenina podle příkladu 129, ale (R)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-1-fenylethyl)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 129 (S)-2-fenoxy-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin

Analysa	pro	C₂₀H₁₆N₂O₂ vypočteno: C	75,93, H	5,10,	N	8,85,
nalezeno	: C	76,12, H 5,44	, N 8,17.	M.S. m/z	[M+]	317,	a_D =
+21,3 ⁰	c =	8,3 mg/ml v	methylenchloridu. ¹H	NMR	(400	MHz,
CDC1₃) d	4,30	(t, J=8,3 Hz,	1H), 4,82	(dd, J=8,5	, 10,2 Hz,	1H) ,
5,43 (dd, J= 8,28 (m, 2H).	8,2, 10,3 Hz,	1H) , 7,06	(m, 1H) ,	7,29	(m,	10H) ,

Příklad 130 • · · ·

-1824-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-fenylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxybenzyl)-nikotinamidu (0,050 g, 0,148 mmol), trimethylacetylchloridu (0,019 g, 0,163 mmol) a triethylaminu (0,022 g,0,222 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se míchá po dobu 30 minut. Směs se zředí 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,043 g) . Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄F vypočteno: C 68,24, H 5,49, N 6,63, nalezeno: C 66,07, H 5,24, N 6,42.

Příklad 131

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-methansulfonylamino-benzyl)-nikotinamid

K roztoku N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu (0,150 g, 0,445 mmol) a triethylaminu (0,089 g, 0,89 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá anhydrid methansulfonové kyseliny (0,100 g, 0,578 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v methanolu (10 ml) a 1 N hydroxidu sodném (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací se získají bílé krystaly (0,043 g) . Teplota tání 107 až 109 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈N₃O₄SF vypočteno: C 57,82, H 4,37, N 10,11, nalezeno: C 57,88, H 4,39, N 9,78.

Příklad 132 (S)-2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamid

-183• * • · · e · · t · · · » » » » · • · » * ·»···*·· * » • · « » » « · · « « · • · · » · • · · · ♦

Roztok 2 -(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v 10 ml tetrahydrofuranu a bezprostředně se použije. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,140 g, 1,0 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinoylchloridu (0,270 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) , míchá se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a přes noc se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se 1 N HC1, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se na olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bezbarvý olej. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 65,16, H 4,63, N 6,95. ct_D = -63,2 ° c = 11,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,47 (t, J=5,9 Hz,

1H) , 3,96 (m, 2H) , 5,33 (m, 1H) , 7,23 (m, 9H) , 8,23 (m, 1H) , 8,58 (m, 2H).

Postupem podle příkladu 132 se připraví sloučenina podle příkladu 133, ale (S)-2-fenylglycinol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 30 minutami a 3 hodinami.

Příklad 133

2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-nikotinamid Teplota tání 118 až 119 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,59, nalezeno: C 65,37, H 4,46, N 7,35.

Příklad 134 (S)-2-(3-chlorfenoxy)-3-(4-fenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-pyridin

Roztok (S) -2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-nikotinamidu (0,340 g, 0,922 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k • · ·· ··· ·

-184·· ·· • · · « · · • · » « • · · · · ♦ * · · »»···»·» ·· suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 0 minut. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,013 g). HRMS 351,0917. Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₀H₁₅N₂O₂Cl vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: C 57,31, H 3,80, N 7,39.

Příklad 135

2-(3-chlorfenoxy)-3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl-pyridin

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-nikotinamidu (0,320 g, 0,868 mmol) a fosforoxychloridu (0,7 ml) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,102 g) . HRMS 351,0897. ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) d 4,06 (dd, J=8,l, 15,0 Hz, 1H) , 4,56 (dd, J=10,3, 15,0 Hz, 1H) ,

5,66 (dd, J=8,0, 10,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 10H), 8,27 (m, 2H).

Příklad 136

2-(2-chlorfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid

K míchanému roztoku 2-chlorbenzoové kyseliny (0,228 g, 1,34 mmol), 2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylaminu (0,300 g, 1,47 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,217 g, 1,61 mmol) v • · · · • · • · · · · · ···· · · ♦ ··♦· • · ··· · · · · • ···· ······ • v ···· ····

-185- ·.······ ·· «· ·· ·· bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,335 g, 1,74 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,230 g) . Teplota tání 73 až 75 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1F vypočteno: C 63,95, H 3,95, N 7,85, nalezeno: C 63,64, H 3,85, N 8,41.

Postupem podle přikladu 136 se připraví sloučenina podle příkladu 137, ale 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 137

2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]acetamid

Teplota tání 118 až 120 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 69,22, H 4,70, N 7,69, nalezeno: C 68,90, H 5,75, N 8,54.

Příklad 138

N-(2-chlorbenzyl)-2-{3-[3-(2-methoxyfenyl)-ureido]-fenoxy}-nikotinamid

Roztok 2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,100 g, 0,28 mmol) a l-isokyanato-2-methoxybenzenu (0,063 g, 0,42 mmol) v dioxanu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,083 g) . Teplota tání 180 až 182 °C. Analysa pro C₂₇H₂₃N₄O₄C1 vypočteno: C 64,48, H 4,61, N 11,14, nalezeno: C 64,55, H 4,60, N 10,74.

• · • · • · ···· · · · ·

-186- ········ ·· ·· ·· ··

Postupem podle příkladu 138 se připraví sloučenina podle příkladu 139, ale l-isokyanato-2-methoxybenzen se nahradí odpovídajícím isokyátem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 139

N-(2-chlorbenzyl)-2-[3-(3-naftalen-l-yl-ureido)-fenoxy]-nikotinamid

Teplota tání 121 až 123 °C. Analysa pro C₃oH₂3N₄0₃Cl vypočteno: C 68,90, H 4,43, N 10,71, nalezeno: C 69,24, H 4,52, N 10,28.

Příklad 140 (-)-N- [1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl] -2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid (0,750 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AS elucí 95 % hexanu v isopropanolu. Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂O₂C1SF vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: C

57,32, H 3,68, N 7,42. cc_D = -53,9 ⁰ (c = 0,2, chloroform).

Postupem podle příkladu 140 se připraví sloučenina podle příkladu 141.

Příklad 141 ( + )-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 78 až 90 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₂O₂C1SF vypočteno: C 57,37, H 3,74, N 7,42, nalezeno: C 57,31, H 3,80, N 7,39. cc_D = +52,8 ° (c = 0,3, chloroform) .

Příklad 142 cis-2-(3-chlorfenoxy)-3-(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pyridin

Roztok 2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbaldehydu (0,182 g, 0,8 mmol), (S)-1-fenylethan-1,2-diolu (0,110 g, 0,8 mmol) a • · • · pTSA (0,005 g) v toluenu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Směs se zahustí a čistí se chromatografii na silikagelu a elucí směsí 4:1 hexanu a diethyletheru se získá bezbarvý olej . Analysa pro C₂₀H₁₆NO₃Cl vypočteno: C 67,90, H 4,56, N 3,96, nalezeno: C 68,57, H 5,16,

N 3,52. cc_D = +49,5 °. ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) d 3,97 (dd, J=7,0,

7,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=7,l, 7,7 Hz, 1H), 5,24 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,09 (m, 1H), 8,19 (m, 1H).

Postupem podle příkladu 142 se připraví sloučenina podle příkladu 143, ale (S)-1-fenylethan-l,2-diol se nahradí odpovídajícím diolem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 143 trans-2 -(3-chlorfenoxy)-3 -(4-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-pyridin

Analysa pro C₂₀H₁₆NO₃Cl. HRMS 354,0894. a_D = +40,5 °, ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,91 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,57 (dd, J=6,2, 8,3 Hz, 1H), 5,27 (t, J=7,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).

Přiklad 144

2-(3-aminofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K roztoku 2 -(3-nitrofenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,530 g, 1,38 mmol) v methanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 10% PtO₂ (0,50 g) . Směs se třepe za tlaku vodíku 241,3 kPa po dobu 1 hodiny a 40 minut. Katalysátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají krystaly (0,327 g) . Teplota tání 101 až 103 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 64,5, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,15, H 4,07, N 11,80.

« · « ·

-188Příklad 145 (-)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl] -2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamid

N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid (0,776 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AD elucí směsí 9:1 heptanu a isopropanolu, čímž se získá produkt ve formě oleje. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,217 g). Teplota tání 82 až 84 °C. a_D = -51,5 ° (c = 0,2, CHC1₃) .

Postupem podle příkladu 145 se připraví sloučenina podle příkladu 146.

Příklad 146 (+)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 83 až 85 °C. a_D = +49,8 ° (c = 0,3, CHC1₃) .

Příklad 147 (-)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2yl)-ethyl]-nikotinamid

2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2-yl)-ethyl]-nikotinamid (0,800 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel AD elucí směsí 90:9,9:0,1 heptanu, isopropanolu a diethyetheru, čímž se získá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,393 g) . Teplota tání 133 až 135 °C. oc_D = -48,8 ° (c = 0,2).

Postupem podle příkladu 147 se připraví sloučenina podle příkladu 148.

Příklad 148 (+)-2-(5-chlorpyridin-3-yloxy)-N-[1-(5-chlorthiofen-2yl)-ethyl]-nikotinamid

Teplota tání 133 až 135, °C. a_D = +40,6 ⁰ (c = 0,2) .

• ·

-189Příklad 149 (R)-N-(2-hydroxy)-1-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamid

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,250 g, 1,2 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (10 ml) a po kapkách se při teplotě 0 °C přidává k roztoku (R)-2-hydroxy-1-fenylethylaminu (0,160 g, 1,2 mmol) v pyridinu (5 ml) . Po 30 minutách se směs ohřeje na teplotu místnosti, míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zahustí se, čímž se odstraní pyridin. Surový pordukt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem za získá žlutý olej. HRMS 336,1324. a_D = +63,9 °, 12,6 mg/ml v methylenchloridu. ^TH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,76 (široký s, 1H) , 3,95-4,02 (m, 2H) ,

5,31-5,36 (m, 1H) , 7,16-7,40 (m, 1H) , 8,19 (dd, J=2,l Hz, 4,8

Hz, 1H), 8,48-8,61 (m, 4H).

Příklad 150 (R)-3-(4-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy) -pyridin

Roztok (R)-N-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidu (0,050 g, 0,16 mmol) a fosforoxychloridu (150 μΐ, 1,6 mmol) v toluenu (10 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (250 ml). Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se, čímž se získá produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej (0,020 g) . HRMS 318,1227. cc_D = +21,2 °, 9,5 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 4,31 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=8,3 Hz,

-190···· ····

10,2 Hz, 1H), 5,46 (dd, J=8,l Hz, 10,2 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m,

1H) , 7,27-7,43 (m, 6H) , 7,53-7,57 (m, 1H) , 8,22-8,53 (m, 4H) .

Postupem podle příkladu 150 se připraví sloučenina podle příkladu 151, ale (R)-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 151 (S)-3 -(4 -fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy) -pyridin

HRMS 318,1267. a_D = -19,2 °, 11,2 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR	(400	MHz, CDC1₃)	d 4,31	(t, J=8	,3 Hz	, 1H), 4,83 (dd, J=	= 10,2
Hz,	8,3	Hz, 1H) , 5,	46 (dd,	J=10,2	Hz,	8,1 Hz, 1H) , 7,09-	-7,57
(m,	7H) ,	7,54-7,57	(m, 1H) ,	8,23 )	dd,	J=4,8 Hz, 1,9 Hz,	1H) ,

8,32-8,53 (m, 3H).

Příklad 152 (S)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Roztok 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí k suchu, rozpustí se v 10 ml tetrahydrofuranu a použije se bezprostředně. K roztoku (S)-2-fenylglycinolu (0,190 g, 1,4 mmol) v bezvodém pyridinu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok 2 -(3-pyridin-3-yloxy)nikotinoylchloridu (0,325 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a pyridinu (5 ml) , míchá se při teplotě 0 °C po dobu 3 0 minut a přes noc se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku a zahuštěný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej. HRMS 336,1358. cc_D = -69,2 °, c = 6,2 mg (ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 2,77 (široký s, 1H) , 3,98-4,08 (m, 2H) , • ·

-1915,31-5,36 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 7H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,19 (dd, J=l,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 8,44-8,61 (m, 4H).

Postupem příkladů 153 odpovídaj ícím hodinami.

podle příkladu 152 se připraví sloučeniny podle až 156, ale (S)- 2-fenylglycinol se nahradí aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24

Příklad 153 (R)-N-(1-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

HRMS 3 02,15050. cc_D = +6,1 °, 8,7 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR (400	MHz,	CDClj)	d 1,00 (dd,	J=14,9 Hz, 6,8	Hz,	6H)
1,98-2,07	(m,	1H) ,	2,99 (široký s,	, 1H), 3,73-3,83	(m,	2H)
4,01-4,11	(m,	1H) ,	7,18-7,24 (m,	1H) , 7,38-7,42	(m,	1H)

7,55-7,58 (m, 1H), 7,98 (d, J=6,6 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J=4,8 Hz,

2,1 Hz, 1H), 8,52-8,62 (m, 3H).

Příklad 154 (S)-N-(1-hydroxymethyl-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

HRMS 302,1475. a_D = -6,3 °, 10,4 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR (400	MHz, CDC1₃)	d 1,00 (dd,	J=14,9 Hz, 6,8	Hz,	6H) ,
2,00-2,07	(m, 1H), 3	, 09 (široký s,	1H), 3,75-3,78	(m,	2H) ,
4,01-4,07	(m, 1H) ,	7,18-7,25 (m,	1H), 7,38-7,41	(m,	1H) ,
7,54-7,57	(m, 1H) , 7,	98 (d, J=6,8 Hz	, 1H), 8,17-8,19	(m.	1H) ,

8,48-8,53 (m, 2H) , 8,59-8,61 (m, 1H) .

Příklad 155 (S)-N-(1-hydroxymethyl)-2-methyl-butyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

HRMS 316,1661. oc_D = -10,8 °, 10,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J=8,8

Hz, 3H) , 1,15-1,27 (m, 1H) , 1,53-1,60 (m, 1H) , 1,74-1,84 (m, 1H) , 2,78 (široký s, 1H) , 3,74-3,87 (m, 2H) , 4,08-4,14 (m,

1H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,41 (dd, J=8,l Hz, 4,57 Hz, 1H) , 7,55-7,58 (m, 1H), 8,00 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=4,8 Hz,

1,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).

Příklad 156

N-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

HRMS 288,1376. ^XH NMR (400 Mhz, CDC1₃) d 1,41 (s, 6H), 3,70 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 4,54 (široký s, 1H) , 7,19 (dd, J=6,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,94 (široký s, 1H), 8,18 (dd, J=4,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,53-8,59 (m, 3H).

Přiklad 157

N-(2-chlorbenzyl)-2-(lH-indol-4-yloxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,055 g, 0,216 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,034 g, 0,238 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,035 g, 0,259 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,054 g, 0,281 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá růžovobílá pevná látka (0,053 g) . Teplota tání 185 až 187 °C. Analysa pro C₂₁H₁₆N₃O₂C1 vypočteno: C 66,76, H 4,27, N 11,12, nalezeno: C 66,42, H 4,14, N 10,95.

Postupem podle příkladu 157 se připraví sloučenina podle příkladu 158, ale 2-chlorbenzylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 158

-193• ♦ ·· ····

N-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 157 až 159 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₃O₂C1S vypočteno: C 59,45, H 3,68, N 10,9, nalezeno: C 59,38, H 3,94, N 10,95.

Příklad 159

N-(5-acetylthiofen-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Roztok N-[5 -(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiofen-2-ylmethyl]-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,680 g) v 2 N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se zahustí se za vzniku pevné látky, která se rozmělní v diethyletheru, čímž se získá bílá pevná látka (0,480 g) . Teplota tání 201 až 203 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₃O₃S vypočteno: C 61,18, H 4,28, N 11,89, nalezeno: C 60,09, H 4,25, N 11,61.

Příklad 160

N-[5-(1-hydroxy-ethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

K míchané suspensi N-(5-acetyl-thiofen)-2-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,300 g, 0,85 mmol) v methylenchloridu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě místnosti přidá borohydrid sodný (0,035 g, 0,93 mmol) a míchá se po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá nasycený NH₄C1 (~1 ml) a zahustí se za sníženého tlaku asi na 15 ml. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,207 g) .

ř · · · · « • ·

194Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: C 60,83, H 4,82, N 11,82, nalezeno: C 60,68, H 4,77, N 11,89.

Příklad 161

3-(5-fenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Roztok N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,450 g, 1,3 mmol) a fosforoxychloridu (1,25 ml, 13 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,500 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bezbarvý olej (0,042 g) . HRMS

318,1269. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 4,09 (dd, J=15,l Hz, 8,1 Hz, 6H) , 4,57 (dd, J=15,l Hz, 10,3 Hz, 1H) , 5,67 (dd, J=10,2

Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H),

7,54-7,57 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,46 (dd, J=4,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H).

Příklad 162 (S)-3-(4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Roztok N-(1-hydroxy-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,090 g, 0,299 mmol) a fosforoxychloridu (1,0 ml) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,250 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá • · · ·

	-195-	9 « • • 9 9 9	• « 99 9999 9 9· · · · 9 ««99 9 9 9 9 9 99999 9< 99	9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
bezbarvý olej (0,053 g) . MS	m/z	[M+]	2 84. a_D =	+47,1 °, 5,5
mg/ml v methylenchloridu. ¹H	NMR	(400	MHz, CDC1₃)	d 0,98 (dd,
J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H), 1,78	-1,89	(m,	1H), 4,12-4	,19 (m, 2H),

4,39-4,46 (m, 1H) , 7,07-7,10 (τη, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,51-7,54 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44-8,50 (m, 2H).

Postupem podle přikladu 162 se připraví sloučenina podle příkladu 163, ale N-(l-hydroxy-2-methyl-propyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid se nahradí odpovídajícím hydroxynikotinamidem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 163 (R)-3-(4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin

HRMS 284,13915. oc_D = -52,7 °, 10,0 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR (400 MHz, CDC1₃) d 0,98 (dd, J=32,8 Hz, 6,6 Hz, 6H) ,

1,86-1,92 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,08 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,51-7,5 (m,

1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,44 (dd, J=4,5 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,7 Hz, 1H) .

Příklad 164 (R)-3 -(4-sek.butyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Roztok N-(1-hydroxymethyl)-2-methyl-butyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamidu (0,120 g, 0,400 mmol) a fosforoxychloridu (400 μΐ, 4,0 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,250 g). Směs se zahustí za vzniku surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bezbarvý olej (0,060 g). Analysa pro C₁₇H₁₉N₃O₂ vypočteno: C 68,67, H 6,44, N 14,13, nalezeno: C 68,28, H 6,82, N 13,33. HRMS 298,1530. a_D = -42,9 °, 11,2 mg/ml v methylenchloridu. ¹H NMR (400MHz, CDC1₃) d 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,19-1,30 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 1H), • · « · • ·

-196···· ····

1,71-1,77	(m,	1H) ,	4,14-4,18	(m, 1H), 4,25-4,31	(m,	1H) ,	4,40
(dd, J=9 ,	8 Hz	, 7,1	Hz, 1H),	7,08 (dd, J=7,5 Hz,	5,0	Hz,	1H) ,
7,31-7,35	(m,	1H)	, 7,51-7,	54 (m, 1H) , 8,18-8,	22	(m,	2H) ,
8,44-8,50	(m,	2H) .

Příklad 165

5-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina

Roztok ethylesteru 5-({ [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (0,043 g, 0,099 mmol) v 1 N hydroxidu sodném (0,25 ml, 0,25 mmol) a ethanolu (5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu a rozpustí se ve vodě (2 ml) . Směs se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bílá pevná látka, která se isoluje filtrací (0,032 g) . Teplota tání 236 až 238 °C. Analysa pro C₂₂H₁₆N₃O₄F vypočteno: C 65,18, H 3,98, N 10,37, nalezeno: C 65,12, H 4,08, N 10,20.

Příklad 166 (R)-3 -(4 -fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-karbaldehydu (0,150 g, 0,75 mmol), (R)-1-fenylethan-l,2-diolu (0,105 g, 0,75 mmol) a pTSA (0,005 g) v toluenu (10 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se zahustí za sníženého tlaku a rozpustí se v ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄ a čistí se chromatograf ií na silikagelu a elucí diethyletherem se získá žlutý olej (směs cis a trans). HRMS 321,1260. a_D = -46,3 °, 9,2 mg/ml v methylenchloridu. ^XH

NMR (400 MHz, CDCl₃) d 3,93-4,00 (m, 1H) , 4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,0 Hz, 1/2H) , 4,56-4,60 (m, 1/2H) , 5,25-5,30 (m, 1H) , 6,39

-197(s, 1/2H) , 6,56 (s, 1/2H) , 7,10-7,12 (m, 1H) , 7,30-7,40 (m,

6H) , 7,49-7,55 (m, 1H) , 8,02-8,16 (m, 2H) , 8,43-8,52 (m, 2H) .

Postupem podle příkladu 166 se připraví sloučeniny podle příkladů 167 až 169, ale (R)-1-fenyl-ethan-1,2-diol se nahradí odpovídajícím diolem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 167 (S)-3 -(4 - feny1-[1,3]dioxolan-2-yl)-2 -(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Analysa pro C₁₉H₁₆N₂O₃ vypočteno: C 71,24, H 5,03, N 8,74, nalezeno: C 71,02, H 5,32, N 8,03. a_D - -48,8 °, 12,8 mg/ml v methylenchloridu. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,90-4,00 (m, 1H) ,

4,42 (dd, J=7,9 Hz, 7,1 Hz, 1/2H), 4,56-4,58 (m, 1/2H),

5,20-5,28 (m, 1H) , 6,40 (s, 1/2H) , 6,57 (s, 1/2H) , 7,08-7,12 (m, 1H) , 7,32-7,41 (m, 6H) , 7,53-7,55 (m, 1H) , 8,10-8,15 (m,

2H), 8,44-8,54 (m, 2H).

Příklad 168 (S)-3-[4-(2-chlorfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃C1. HRMS 355,0864. a_D = +55,5 °, 12,1 mg/ml v methylenchloridu. ^τΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d 3,80-3,96 (m,

1H) , 4,56-4,60 (m, 1/2H) , 4,78-4,82 (m, 1/2H) , 5,58-5,62 (m,

1H), 6,39 (s, 1/2H), 6,53 (s, 1/2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,53-7,60 (m, 1H), 8,06-8,18 (m, 2H), 8,44-8,54 (m, 2H) .

Příklad 169 (R)-3-[4-(2-chlorfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin

Směs cis a trans isomerů: Analysa pro C₁₉H₁₅N₂O₃C1 vypočteno: C 64,32, H 4,26, N 7,90, nalezeno: C 64,31, H 4,42,

N 7,72. a_D = -61,1 °, 10,2 mg/ml v methylenchloridu. ³H NMR »· • · • · • « · ·

-198(400MHz, CDC1₃) d 3,82 (dd, J=8,2 Hz, 7,3 Hz, 1/2H), 3,95 (dd, J=7,2 Hz, 6,2 Hz, 1/2H) , 4,58 (dd, J=8,0 Hz, 7,3 Hz, 1/2H) ,

4,80 (dd, J=8,5 Hz, 6,4 Hz, 1/2H) , 5,58-5,62 (m, 1H) , 6,39 (s,

1/2H) , 6,53 (s, 1/2H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 7,24-7,38 (m, 4H) ,

7,55-7,68 (m, 2H), 8,06-8,18 (m, 2H), 8,45-8,55 (m, 2H).

Příklad 170

2-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-3-oxa-l-aza-spiro[4,4]non-l-en

Roztok N-(1-hydroxymethyl-cyklopentyl)-2-(pyridin-3-yloxy) -nikotinamidu (0,045 g, 0,144 mmol) a fosforoxychloridu v toluenu (5 ml) se míchá přes noc. Směs se zahustí k suchu a rozpustí se v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný. Směs se zahustí za vzniku surového produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá žlutý olej (0,021 g) . HRMS 296,1417. ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) d

1,65	-1,74 (m,	4H), 1,86-1,91 (m,	2H), 1,96-2,03	(m, 2H), 4,25
(s,	2H), 7,08	(dd, J=7,5 Hz, 5,0	Hz, 1H), 7,32	(dd, J=8,3 Hz,
4,8	Hz, 1H) ,	7,51-7,54 (m, 1H) ,	8,15-8,22 (m,	2H), 8,43-8,50

(m, 2H).

Příklad 171

N-propyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

K roztoku 2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,100 g, 0,462 mmol), BOP (0,205 g, 0,463 mmol) a DIEA (0,242 μΐ) v dimethylformoamidu (5 ml) se přidá n-propylamin (40 μΐ, 0,486 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá 10 μΐ vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí střídavými dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí diethyletherem se získá bílá krystalická pevná látka (0,068 g) . Teplota tání 55 až 56 °C. ^XH NMR (400 * ·

A · • · • » · · • #

-199MHz, CDClj) d 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,61-1,70 (m, 2H) ,

3,45-3,50 (m, 2H), 7,19 (dd, J=7,5 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,72 (široký s, 1H) , 8,16 (dd,

J=4,8 Hz,

2,1 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 3H).

Postupem podle přikladu 171 se připraví sloučeniny podle příkladů 172 až 182, ale n-propylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 172

N-isopropyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,27 (d, J=6,4 Hz, 6H), 4,29-4,34 (m,

1H) , 7,18 (dd, J=7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 7,39-7,42 (m, 1H) , 7,51 (široký s, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 8,16 (dd, J=4,8 Hz, 2,1 Hz,

1H), 8,53-8,62 (m, 3H).

Příklad 173

N-isobutyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂. ^XH	NMR	(400	MHz,	CDClj) d	0,97	(d, J=6,6
Hz, 6H), 1,71-1,95 (m,	1H) ,	3,35	(dd,	J=6,6 Hz	, 5,8	Hz, 2H),
7,19 (dd, J=7,8 Hz, 4,8	Hz,	1H) ,	7,39	-7,42 (m,	1H) ,	7,53-7,56

(m, 1H), 7,76 (široký s, 1H), 8,16 (dd, J=4,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 3H).

Příklad 174

N-butyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 55 až 56 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,57,-1,65 (m, 2H) , 3,48-6,53 (m, 2H) , 7,16-7,19 (m, 1H) , 7,38-7,42 (m,

1H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,70 (široký s, 1H) , 8,15 (dd, J=4,8

Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,51-8,63 (m, 3H).

Příklad 175

N-pentyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

-200«V «w · * • · » » · · • · » · • · 6 · · « · · · <«,·»·«·* r · « « • · · · · • * · · · • · « * « · a · · · · • · · · ··

Teplota tání 61 až 62 °C. Analysa pro C₁₆H₁₉N₃O₂ vypočteno: C

67,32, H 6,71, N 14,72, nalezeno: C 67,52, H 6,88, N 14,23.

Příklad 176 (S)-N-sek.butyl-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 64 až 65 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂ vypočteno: C

66,40, H 6,32, N 15,49, nalezeno: C 66,66, H 6,48, N 14,89. a_D = +9,0 °, 10,9 mg/ml v methylenchloridu.

Příklad 177 (R)-N-sek.butyl-2 -(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 55 až 56 °C. Analysa pro C₁₅H₁₇N₃O₂ vypočteno: C

66,40, H 6,32, N 15,49, nalezeno: C 67,14, H 6,37, N 14,70. oc_D = -8,48 °, 12,5 mg/ml v methylenchloridu.

Příklad 178

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 196 až 197 °C. Analysa pro C₁₈H₁₆N₄O₄S vypočteno: C 56,24, H, 4,20, N 14,75, nalezeno. C 54,95, H 4,30, N 14,11.

Příklad 179

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(l-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 165 až 166 °C. HRMS 392,1382.

Příklad 180

N-(lH-indol-4-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 134 až 135 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₂ vypočteno: C 69,76, H 4,68, N 16,27, nalezeno: C 69,45, H 4,63, N 16,15. Příklad 181

N-pyridin-2-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid Teplota tání 118 až 119 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₄O₂ vypočteno: C 66,66, H 4,61, N 18,29, nalezeno: C 66,24, H 4,58, N 18,21.

•9 ·»·* » 9

-201• · · · * ««······ ·*

Příklad 182

N-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 130 až 131 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅N₃O₄ vypočteno: C 65,32, H 4,33, N 12,03, nalezeno: C 64,62, H 4,41, N 11,87.

Příklad 183

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluormethyl -f enoxy) -nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,311 g, 1,1 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,178 g, 1,32 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,275 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 250 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 4 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá pěna (0,350 g) . Teplota tání 37 až 39 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,56 (6H, s) , 4,69 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,2-7,6 (9H, m) , 8,02 (1H, s) ,

8,20 (1H, m), 8,64 (1H, m).

Postupem podle příkladu 183 se připraví sloučenina podle příkladu 184, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 184

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-trifluormethyl-fenoxy)-nikotinamid Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₂O₂F₃Cl vypočteno: C 59,05, H 3,47, N 6,89, nalezeno: C 58,89, H 3,39, N 6,94.

Příklad 185

-2022-(2-chlorfenyl)-Ν-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-acetamid

K míchanému roztoku 2-chlorbenzoové kyseliny (0,200 g,

1,17 mmol), 2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylaminu (0,239 g,

1,28 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,190 g, 1,40 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,292 g, 1,52 mmol) a míchá se přes víkend. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,093 g) . Teplota tání 137 až 139 °C. Analysa pro C₁₈H₁₄N₃O₂C1 vypočteno: C 63,63, H 4,15, N 12,37, nalezeno: C 63,30, H 4,30, N 12,34.

Postupem podle příkladu 185 se připraví sloučenina podle příkladu 186, ale 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí odpovídající karboxylovou kyselinou. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 186

2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl] -acetamid

Teplota tání 110 až 112 °C. Ή NMR (CDC1₃) d 2,6 (3H, s) , 3,90 (2H, s), 7,0-8,7 (12H, m).

Příklad 187

2-(3-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,301 g, 1,21 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,200 g, 1,21 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,178 g, 1,32 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid • · • · • · · ·

-203- ..····.· ·· ·» ·· (0,275 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 1N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 6 % methanolu v methylenchloridu se získá pevná látka (0,258 g) . Teplota tání 57 až 59 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃C1 vypočteno: C 66,50, H 5,33, N 7,06, nalezeno: C 67,15, H 5,95, N 6,68.

Postupem podle příkladu 188 se připraví sloučenina podle příkladu 189, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.

Příklad 189

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-chlorfenoxy)-nikotinamid Teplota táni 126 až 128 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄N₂O₂C1₂ vypočteno: C 61,14, H 3,78, N 7,51, nalezeno: C 61,07, H 3,73, N 7,51.

Příklad 190 (S) - 2- (4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-ol

K roztoku ethylesteru (S)-4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-benzoové kyseliny (0,085 g, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (0,45 ml, 0,6 mmol), přičemž teplota se udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 90 minut. Směs se ohřeje na 0 °C, přidá se nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:4 ethylacetátu a hexanu se získá bezbarvý olej (0,45 g) . Analysa pro C₂₃H₂2NO₄F vypočteno: C • · ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · • ··**··

-204- .i······ ·· ··

69,86, Η 5,61, N 3,54, nalezeno: C 70,85, H 6,22, N 3,15. ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) d 1,58 (s, 6H) , 3,90-4,00 (m, 1H) , 4,38-4,42 (m, 1/2H), 4,54-4,58 (m, 1/2H), 5,21-5,28 (m, 1H), 6,37 (s, 1/2H) , 6,55 (s, 1/2H) , 6,98-7,15 (m, 5H) , 7,34-7,38 (m, 2H) , 7,44-7,52 (τη, 2H) , 7,99-8,16 (m, 2H) .

Postupem podle příkladu 190 se připraví sloučeniny podle příkladů 191 až 192, ale ethylester (S)-4-{2-[2-(4-fluorfenoxy) -pyridin-3 -yl] - [1, 3] dioxolan-4-yl} -benzoové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.

Příklad 191 cis- (R) - 2-(4-{2-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]- [1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-ol

Analysa pro C₂₃H₂₂NO₄F.	0C_D ~	-45,3 °,	15,2	mg/ml v	methylen-
chloridu. ¹H NMR (400	MHz,	CDC1₃) d	1,58	(s, 6H) ,	3,96-4,00
(m, 1H), 4,39-4,42 (m,	1H) ,	5,21-5,24	(m,	1H) , 6,38	(s, 1H) ,
7,04-7,14 (m, 5H), 7,40	(d,	J=8,l Hz,	2H) ,	7,50 (d,	J=8,5 Hz,
2H), 8,05-8,16 (m, 2H).

Příklad 192 trans-(R)-2-(4-{2- [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-[1,3]dioxolan-4-yl}-fenyl)-propan-2-ol

Analysa pro C₂₃H₂₂NO₄F. ^TH NMR (4 00 MHz,	CDC1₃)	d	1,58	(s,	6H) ,
3,92 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,55-4,58 (m,	1H) , 5,	23·	-5,28	(m,	1H) ,
6,54 (s, 1H), 7,03-7,19 (m, 5H), 7,40	(d, J=8	,3	Hz,	2H) ,	7,51
(d, J=8,l Hz, 2H), 7,99-8,15 (m, 2H).

Příklad 193

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid K roztoku 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,110 g,

0,470 mmol), BOP (0,205 g, 0,470 mmol) a DIEA (0,242 μΐ, 1,42 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,105 g, 0,470 mmol) a míchá se při teplotě • ·

místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji střídavě dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu a získají se bílé krystaly (0,100 g) . Teplota tání 222 až 223 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₄SF vypočteno: C 56,85, H 4,02, N 10,47, nalezeno: C 55,52, H 4,14, N 10,16.

Postupem podle příkladu 193 se připraví sloučeniny podle příkladů 194 až 195, ale 4-aminomethyl-benzensulfonamid se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.

Příklad 194

2-(4-fluorfenoxy)-N-(l-sulfamoyl-piperidin-4-ylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 225 až 226 °C. Analysa pro C₁₈H₂₁N₄O₄SF vypočteno: C 52,93, H 5,18, N 13,72, nalezeno: C 52,73, H 5,16, N 13,72.

Příklad 195

N-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 55 až 57 °C. HRMS 329,1324.

Příklad 196

2-(3-kyanfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid

K roztoku 2-(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,140 g,

0,600 mol), BOP (0,260 g, 0,600 mmol) a DIEA (0,310 μΐ, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,135 g, 0,600 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji střídavě 5% kyselinou citrónovou a nasyceným hydrogenuhličitanem, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku • · « · • «

-206• b · · · » · · * · · • · · · « · I φ · · · · · · «· ·· • · ' • · « · 1

I · * · produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu a získá se bílá pevná látka (0,100 g) . Teplota tání 179 až 180 °C.

Analysa pro C₂₀H₁₆N₄O₄S vypočteno: C 58,81, H 3,95, N 13,72, nalezeno: C 57,47, H 4,15, N 13,45.

Příklad 197

N-(4-sulfamoylbenzyl)-2-(3-tetrazol-l-yl-fenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-tetrazol-1-ylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,050 g, 0,180 mmol), 4-aminomethyl-benzensulfonamidu (0,060 g, 0,26 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,031 g, 0,23 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,044 g, 0,23 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyj£ vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka (0,013 g) . Teplota tání 72 až 74 °C. ^XH NMR (400 MHz, CDClj) d 4,55 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,74-6,84 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 4H) , 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H) ,

8,10-8,21 (m, 2H), 9,05 (t, J=6,0 Hz, 1H).

Příklad 198

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamid

K roztoku ethylesteru 4-({ [2-(3-methoxy-fenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,26 0 g, 0,63 mmol) v tetrahydrof uranu (5 ml) se při teplotě -78 °C přidává po kapkách 1,4 M methyllithium v diethyletheru (1,4 ml, 1,89 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a pak se přes víkend nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se • · • ·

-207- ·· ·> ·· ¹ nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá světle žlutý olej (0,077 g) . ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 1,02-1,22 (m, 10H) , 1,52-1,56 (m,

2H) ,	1,82	-1,88 (m,	4H) ,	3,32-3,	36	(m,	2H) ,	3,80	(s,	3H) ,
6,70-6,74	(m, 2H),	6,80-6,	83 (m,	1H) ,	7,	12-7,16	(m,	1H) ,	7,33
(t,	J=8,1	Hz, 1H),	7,93	(široký	s,	1H)	, 8,20-8,22	(m,	1H) ,

8,60-8,61 (m, 1H).

Přiklad 199

2-(3-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

K ethylesteru 4-({[2-(3-chlorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cylohexankarboxylové kyseliny (0,220 g, 0,53 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě -78 °C po kapkách přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (1,13 ml, 1,58 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -60 °C a potom se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a pak nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 2:3 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá špinavě bílý olej (0,040 g) . ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d

0,84-1,70	(m,	12H) ,	1,83-1,87 (m,	4H) ,	3,30-3,37	(m,	2H)
7,04-7,07	(m,	1H) ,	7,11-7,19 (m,	2H) ,	7,24-7,27	(m,	1H)
7,35-7,39	(m,	1H) ,	7,79 (široký s,	1H) ,	8,19-8,21	(m,	1H)
8,60-8,62	(m,	1H) .

Příklad 200

2-(3-methoxyfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid

-208• ·

K roztoku 2-(3-methoxy-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,200 g, 0,820 mmol), BOP (0,360 g, 0,820 mmol) a DIEA (425 μΐ, 2,45 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 4-aminomethylbenzensulfonamid (0,182 g, 0,820 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické' extrakty se promyjí střídavě dávkami 5% kyseliny citrónové a nasyceného hydrogenuhličitanu, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá bílá pevná látka (0,260 g) . Teplota tání 142 až 143 °C.

Analysa pro C₂₀H₁₉N₃O₅S vypočteno: C 58,10, H 4,63, N 10,16, nalezeno: C 58,11, H 4,91, N 9,83.

Postupem podle příkladu 200 se připraví sloučenina podle příkladu 201, ale 4-aminomethyl-benzensulfonamid se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 3 hodinami.

Příklad 201

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 69 až 71 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N₂O₄ vypočteno: C

72,39, H 6,16, N 7,14, nalezeno: C 69,42, H 6,34, N 7,17.

Příklad 202

2-(3-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,250 g, 1,07 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,195 g, 1,18 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g,

1,28 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,173 g, 1,28 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, « ·

-209- ...............

přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,400 g) . Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 6 9,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,05, H 5,68, N 7,25.

Příklad 203

N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetmid

K 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,270 g, 0,741 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C injekční stříkačkou přidává 1,0 M methyllithíum v tetrahydrofuranu (1,63 ml, 1,63 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 75 minut. Přidá se dalších 0,8 ml methyllithia a směs se ohřívá na teplotu 0 °C po dobu 10 minut a pak se ochladí na -78 °C. Přidá se voda, nechá se ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se ethylaceátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,032 g). Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₂H₂₁N₂O₃F vypočteno: C 69,46, H 5,56, N 7,36, nalezeno: C 69,46, H 5,92, N 7,73.

Příklad 204 (-)-N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl] -2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid (0,287 g) se rozdělí na koloně Chiral Cel OJ elucí směsí 70:30 heptanu a isopropanolu, čímž se získá produkt. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,070 g). Teplota tání 85 až 87 °C. Analysa • · ·

-210pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: C 60,83, H 8,82, N 11,82, nalezeno: C

55,38, H 4,68, N 10,82. a_D = -7,02 °.

Postupem podle příkladu 204 se připraví sloučenina podle příkladu 205.

Příklad 205 (+)-N-[5-(1-hydroxyethyl)-thiofen-2-ylmethyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Teplota tání 88 až 90 °C. Analysa pro C₁₈H₁₇N₃O₃S vypočteno: C

60,83, H 8,82, N 11,82, nalezeno: C 57,80, H 5,06, N 11,21. ot_D = +7,73 ° .

Příklad 206

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methyl-sulfanylfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-methylsulfanyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (2,5 g, 9,58 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (1,896 g, 11,50 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (1,55 g, 11,5, mmol) v bezvodém dimethylformamidu (60 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (2,39 g, 12,45 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 3 00 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku žlutého oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 3,5 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,550 g) . Teplota tání 107 až 109 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N2O₃S vypočteno: C 67,62, H 5,92, N 6,86, nalezeno: C 67,53, H 5,76, N 6,91.

Příklad 207

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-methansulfonyl-fenoxy)-nikotinamid • · · · • ·

-211- «··· ·.·. ·· ·· ·· ·

Roztok N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]-2-(3-methylsulfanyl-fenoxy)-nikotinamidu (3,5 g, 8,5 mmol) a MCPBA (3,945 g, 18,8 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, 1N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se získá bílá pevná látka (1,64 g) . Teplota tání 51 až 53 °C. Analysa pro C₂₃H₂₄N₂O₅S vypočteno: C 62,71, H 5,49, N 6,38, nalezeno: C 61,87, H 5,48, N 6,29.

Příklad 208

N-pyridin-4-ylmethyl-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid

Roztok 2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,0664 g, 0,31 mmol) v thionylchloridu (1,12 ml, 15,4 mmol) se zahřívá na teplotu 50 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Při teplotě místnosti se přidá pyridin (2,5 ml) a potom C-pyridin-4-ylmethylamin (47 μΐ, 0,47 mmol) . Po 2 hodinách se směs zahustí, čímž se odstraní pyridin. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 9:1 ethylacetátu a methanolu se získá pevná látka (0,0331 g). Teplota tání 142 až 144 °C. Analysa pro C₁₇H₁₄N₄O₂ vypočteno: C 66,66, H 4,61, N

18,29, nalezeno: C 66,40, H 4,56, N 17,94.

Příklad 209

2-(4-fluorfenoxy)-N-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-nikotinamid

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,0766 g, 0,33 mmol) v thionylchloridu (2 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v pyridinu (2 ml) a přidá se C-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-methyl-212amin (0,14 g, 1,0 mmol). Po 1,5 hodině se směs zahustí za sníženého tlaku a čistí se chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka. Teplota tání 159 °C. Analysa pro C₁₈H₁₅N₄O₂F vypočteno: C 63,90, H 4,47, N 16,56, nalezeno: C 63,78, H 4,39, N 16,26.

Postupem podle příkladu 63 se připraví sloučenina podle příkladu 63a, ale (methyl-pyrazin-2-yl)-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 210

Ethylester 5-{ [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] amino}-pentanové kyseliny

Analysa pro C₁₉H₂₁N₂O₄F vypočteno: C 63,32, H 5,87, N 7,77, nalezeno: C 62,42, H 5,62, N 7,52. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,21 (3H,

t, J=7,l	Hz), 1,69	(4H, m)	, 2,33	(2H,	t, J=6,2 Hz), 3,49	(2H,
m) , 4,08	(2H, q,	J=7,06,	14,11)	7,13	(4H, m) , 7,86 (1H,	s) ,
8,17 (1H,	dd, J=2,08, 4,77;	), 8,59	(1H,	dd, J=2,07, 7,67) .

Příklad 211

2-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenyl]-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-acetamid

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3 -yl]-acetamidu (0,130 g, 0,374 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v tetrahydrofuranu (1,123 ml, 1,123 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Potom se nechá ohřát na teplotu místnosti po dobu 3 0 minut a znovu se ochladí na teplotu -78 °C. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 3 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,045 g) .

-213Teplota tání 122 až 124 °C. Analysa pro C₂₁H₂₁N₃O₃ vypočteno: C 69,41,, H 5,82, N 11,50, nalezeno: C 69,02, H 6,12, N 11,30.

Příklad 212

2-(4-fluorfenoy)-N-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-nikotinamid

K roztoku ethylesteru 5-{[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-pentanové kyseliny (0,0321 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě -78 °C injekční stříkačkou přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (186 μΐ, 0,26 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 200 μΐ vody a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku čirého oleje. Analysa pro C₁₉H₂₃N₂O₃F vypočteno: C 65,88, H 6,69, N 8,09, nalezeno: C 63,17, H 5,73, N 7,46. ^XH NMR (CDC1₃) d 1,21 (6H, m) , 1,51 (3H,

m) , 1,67 (2H, m) , 3,52 (2H, m) , 4,10 (1H, q, J=7,17, 14,30),

7,17 (4H, m) , 7,86 (1H, s) , 8,20 (1H, dd, J=2,ll, 4,89), 8,58 (1H, dd, J=2,16, 7,67) .

Příklad 213

N-[2-(3-acetylfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetamid

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,250 g, 1,484 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v tetrahydrofuranu (5,2 ml, 5,2 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se dalších 2,0 ml methyllithia a míchá se po dobu 5 minut, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,082 g) . Teplota tání 85 až

-21487 °C. Analysa pro C₂₄H₂₄N₂O₄ vypočteno: C 71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 68,61, H 6,30, N 6,19.

Příklad 214

2-(3-kyanfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

K roztoku ethylesteru 4-{ [2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl]-methyl}-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,180 g, 0,46 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě -78 °C přidává injekční stříkačkou 1,4 M methyllithium v diethyleterhu (980 μΐ, 1,37 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 200 μΐ nasyceného NH₄C1 a ohřeje se na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku světle žlutého oleje, který stáním vykrystaluje. Teplota tání 129 až 130 °C. Analysa pro C₂₃H₂₇N₃O₃ vypočteno: C 70,21, H 6,92, N 10,68, nalezeno: C 69,23, H 6,88, N 10,37.

Příklad 215

Methylester 3-{3- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny

K míchanému roztoku 2-(3-methoxykarbonyl-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,463 mmol), fenyl)-propan-2-olu (0,266 g, 1,61 mmol) triazol-hydrátu (0,237 g, 1,755 mmol)

2-(4-aminomethyl a 1-hydroxybenzov bezvodém dimethylf ormamidu (20 ml) se přidá 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,365 g, 1,90 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pěny (0,360 g) . MS (m/e) 420 (M⁺+l) . ^XH NMR (CDCl₃) d 1,50 (6H, s) , 3,90 (3H, s), 4,70 (2H, d, J=5,60 Hz), 7,20-8,65 (12H, m).

Příklad 216

-215• · • · • « ·

2-(4-fluorfenoxy)-N-(5-oxo-morfolin-2-ylmethyl)-nikotinamid

Roztok 6-aminomethyl-morfolin-3-on-hydrochloridu (0,200 g, 1,2 mmol) a triethylaminu (0,150 g, 1,5 mmol) v dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinová kyselina (0,280 g, 1,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrát (0,237 g, 1,755 mmol) a 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,30 g, 1,56 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,175 g) . Teplota tání 157 až 159 °C. Analysa pro C₁₇H₁₆N₃O₄F vypočteno: C 59,14, H 4,67, N 12,17, nalezeno: C 59,00, H 4,69, N 12,19.

Příklad 217

2-(3-kyanfenoxy)-N-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-nikotinamid

Roztok 2 -(3-kyanfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,0067 g,

0,03 mmol) v thionylchloridu (500 μΐ, 6,9 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá bílá pevná látka. Ke zbytku se přidá pyridin (300 μΐ) a C-(5-methylpyrazin-2-yl)-methylamin (0,0038 g, 0,03 mmol) . Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá bílá pevná látka (0,0093 g) . Analysa pro C₁₉H₁₅N₅O₂vypočteno: C 66,08, H 4,38, N 20,26, nalezeno: C 56,89, H 5,02, N 18,31.

Příklad 218 • · • · • · · · · · “ * • ···· · ♦ · · • * ···· · ♦ ·

-216- ............

N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-acetamid

K roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-[2-(3-kyanfenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamidu (0,360 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium (2,03 ml, 2,03 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,115 g) . Teplota tání 97 až 99 °C. Analysa pro C₂3H₂₁N₃O3 vypočteno: C 71,30, H 5,46, N 10,85, nalezeno: C 70,96, H 5,30 N 10,69.

Příklad 219

2-(pyridin-3-yloxy)-N-(4-trifluoracetyl-benzyl)-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(pyridin-3-yloxy)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamidu (0,350 g, 0,87 mmol), NMO (0,153 g, 1,3 mmol) a molekulárních sít 4 x 10'¹ nm (0,5 g) v methylenchloridu se přidá TPAP (0,015 g, 0,04 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se přefiltruje přes Celit, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu, přičemž se získá pevná látka (0,151 g) . Teplota tání 134 až 136 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄N₃O₃F₃vypočteno: C 59,85, H 3,52, N 10,47, nalezeno: C 59,56, H 3,63, N 10,20.

2-(3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmethyl-nikotinamid

Příklad 220 * » · # · · · · • · · * · • · · ’ · • · · · * · * · · · * · • · · · · ·

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,356 g, 1,39 mmol), C-pyridin-4-yl-methylaminu (0,150 g, 1,39 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,224 g, 1,66 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,319 g, 1,66 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,220 g) . Teplota tání 148 až 150 °C. Analysa pro C₂₀H₁₇N₃O₃ vypočteno: C 67,15, H 4,93, N 12,10, nalezeno: C 66,57, H 4,55, N 11,43.

Postupem podle příkladu 220 se připraví sloučeniny podle příkladů 221 až 224, ale C-pyridin-4-yl-methylamin se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 221

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 52 až 54 °C. Analysa pro C₂₄H₂₄N₂O₄ vypočteno: C

71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 69,78, H 5,54, N 6,83.

Příklad 222

2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlor-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 140 až 142 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃C1 vypočteno: C 66,23, H 4,50, N 7,36, nalezeno: C 65,84, H 4,22, N 6,88.

Příklad 223

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 105 až 107 °C, MS (m/e) 391 (M⁺+l).

• · *218 ········ ·· ·· · ·

Příklad 224

2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoyl-benzyl)-nikotinamid Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 425 (M⁺) , H NMR (DMSO-d⁶) d 2,55 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,2-9,2 (12H, m).

Příklad 225

2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-N-pyridin-4-ylmethyl -nikotinamid

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-pyridin-4-ylmethyl-nikotinamidu (0,180 g, 0,51 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium v THF/kumen (1,14 ml, 1,14 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a zředí se ethylacetátem. Oraganická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí ethylacetátem se získá bílá pěna. MS (m/e) 364 (M⁺+l) , Ή NMR (CDC1₃) d 1,58 (6H, s) ,

4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-8,7 (12H, m).

Příklad 226

N-(2-chlorbenzyl)-2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-nikotinamid

K roztoku 2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamidu (0,410 g, 1,307 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,0 M methyllithium (2,7 ml, 2,697 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ohřívat na teplotu místnosti během 1 hodiny. Přidá se voda a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2 % methanolu v methylenchloridu se

získá olej. MS	(m/e)	397	(M⁺ + l) . H	NMR	(CDC1₃) d	1,60	(6H, s),
4,78 (2H, d, J=	= 6,01	Hz) ,	7,0-7,5 (	9H,	m), 8,20	(1H,	m) , 8,55
(1H, široký s),	8,62	(1H,	m) .

• · · · • ·

-219···· ♦ · · ·

Postupem podle příkladu 226 se připraví sloučenina podle příkladu 227, ale 2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid se nahradí odpovídajícím ketonem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 227

N-[4-(1-hydroxy-(1-methylethyl)-benzyl]-2-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenoxy]-nikotinamid

MS (m/e) 421 (M⁺ + l) . ^XH NMR (CDCl₃) d 1,54 (6H, s) , 1,57 (6H,

s), 4,67 (2H, d), 7,0-7,5 (9H, m), 8,10-8,70 (3H, m).

Příklad 228

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluormethoxy-fenoxy)-nikotinamid

K roztoku 2-(3-trifluormethoxy-fenoxy)-nikotinové kyseliny (0,409 g, 1,366 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl) -propan-2-olu (0,200 g, 1,24 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol -hydrátu (0,185 g, 1,366 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,286 g, 1,50 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO_4ř přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 3,5 % methanolu v methylenchloridu se získá olej (0,430 g) . MS (m/e) 447 (M⁺ + l), ^!H NMR (CDCl₃) d 1,50 (6H, s), 4,70 (2H, d, J=5,81 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,00 (1H, široký

s), 8,65 (1H, m).

Příklad 229

N-(4-acetyl-cyklohexylmethyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

K ethylesteru 4-{[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl]-methyl}-cyklohexankarboxylové kyseliny (3,01 g, 7,5 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při teplotě -78 °C pomalu • · • · ·

-220přidává 1,4 M methyllithium v diethyletheru (16,1 ml, 22,5 mmol) , míchá se při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a pomalu se ohřeje na -3 0 °C. Přidá se 6 00 μΐ nasyceného NH₄C1 a ohřeje se na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku světle žlutého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 3:2 hexanu a ethylacetátu se získá čirý olej, který stáním ztuhne (0,3500 g) . Teplota tání 110 až 111 °C. Analysa pro C₂₁H₂₃N₂O₃F vypočteno: C 68,09, H 6,26, N

7,56, nalezeno: C 67,32, H 6,26, N 7,40.

Příklad 230

2-(2,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid

K roztoku 2-(2,4-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá l-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá bílá pevná látka. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,336 g) . Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 66,28, H 4,92, N 6,89.

Příklad 231

2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid

K roztoku 2- (2,3-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu « · · ·

-221(0,217 g, 1,31 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,337 g). Teplota tání 98 až 10 0 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 66,40, H 4,94, N 6,89.

Postupem podle příkladu 231 se připraví sloučeniny podle příkladů 232 až 233, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 232

2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-cyklobutyl)-benzyl] -nikotinamid

Teplota tání 74 až 76 °C. Analysa pro C₂₃H₂oN₂0₃F₃ vypočteno: C 67,31, H 4,91, N 6,83, nalezeno: C 67,14, H 4,93, N 6,67.

Příklad 233

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 119 až 121 °C. Analysa pro C₂₂H₁₉N₂O₃F₂C1 vypočteno: C 61,65, H 4,42, N 6,47, nalezeno: C 61,31, H 4,56, N 6,65.

Příklad 234

Ethylester 4-({[2-(3-acetylfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny

Roztok hydrochloridu ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,410 g, 1,853 mmol), n 99 9 9

-222-

2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,500 g, 1,946 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,275 g, 2,04 mmol) a 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,330 g, 2,22 mmol) v dimethylf ormamidu (30 ml) se míchá po dobu 10 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá triethylamin (0,280 g, 2,78 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku žluté pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,680 g) . Teplota tání 118 až 120 °C. Jí NMR (CDCIJ d 1,02 (2H, q, J=12,866 Hz), 1,2 (3H, t) , 1,4 (2H, q) , 1,6 (1H, m) , 1,85 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,0 (2H, d, J=12,5 Hz), 2,2 (1H, m) , 2,6 (3H, s) , 3,4 (2H, m) ,

4,10 (2H, t) , 7,2-8,7 (7H, m) .

Postupem podle příkladu 234 se připraví sloučeniny podle příkladů 235 až 237, ale hydrochlorid ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 235

2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 102 až 104 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂0₄Cl vypočteno: C 65,68, H 5,28, N 6,38, nalezeno: C 65,39, H 5,08, N 6,15.

Příklad 236

2-(4-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid

Teplota tání 95 až 97 °C. Analysa pro C₂4H₂₄N₂O₄ vypočteno: C

71,27, H 5,98, N 6,93, nalezeno: C 70,19, H 5,93, N 7,02.

Příklad 237 ···»

-223ν· ·* • · · ♦ « • · · • · · · # * « ···«···· r · ·· *

4« ·

2-(3-acetylfenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid

Teplota tání 68 až 70 °C. MS (m/e) 423 (M⁺+l).

Příklad 238

2-(3,5-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid

K roztoku 2-(3,5-difluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,19 mmol), 2 - (4-aminomethyl)-propan-2-olu (0,197 g, 1,19 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,177 g, 1,31 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,273 g, 1,43 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,328 g). Teplota tání 68 až 70 °C. Analysa pro C₂₂H₂₀N₂O₃F₂ vypočteno: C 66,32, H 5,06, N 7,03, nalezeno: C 67,30, H 5,39, N 6,56.

Příklad 239

Trans-2-(2,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -cyklohexylmethyl]-nikotinamid

K ethylesteru trans-4-({ [2-(2,4-difluorfenoxy(-pyridin-3 -karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,516 g, 1,23 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidává 3,0 M methylmagnesiumchlorid (1,2 ml, 3,7 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se naleje do 15 0 ml vody, okyselí se kyselinou oxalovou na pH 3 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyj£ 1 N

HCl, 1N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se • · • · · · • ·

-224čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % hexanu v ethylacetátu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,207 g) . Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₂H₂₆N₂O₃F₂ vypočteno: C 65,33, H 6,48, N 6,93, nalezeno: C 65,27, H 6,26, N 6,73.

Postupem podle příkladu 239 se připraví sloučenina podle příkladu 240, ale ethylester trans-4-({ [2 -(2,4-difluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny se nahradí odpovídajícím esterem. Doba trváni reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 240

Trans-2-(3,4-difluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -cyklohexylmethyl]-nikotinamid Teplota tání 80 až 82 °C, MS (m/e) 405 (M⁺+l).

Příklad 241

Ethylester 4-({[2-(3-nitrofenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny

K míchanému roztoku hydrochloridu ethylesteru 4-aminomethyl-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,500 g, 2,26 mmol), 2-(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (0,588 g, 2,26 mmol),

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,366 g, 2,71 mmol) a 1-(3-dimethylamino) -propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,564 g, 2,93 mmol) v dimethylf ormamidu (50 ml) se přidá triethylamin (0,456 g, 4,52 mmol) a míchá se při teplotě místnosti přes víkend. Směs se zředí vodou (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO„, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu v hexanu se získá olej (1,05 g) . MS (m/e) 428 (M⁺+l) . ^XH NMR (CDC1₃) d 1,01 (2H, m) ,

1,2 (3H, t) , 1,4 (2H, q) , 1,6 (1H, m) , 1,90 (2H, d, J=12,5 • · • · · · ^-225^- ········ ·· ·· ··

Hz), 2,0 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,2 (1H, m) , 3,4 (2H, m) , 4,10 (2H, q), 7,20-8,7 (7H, m).

Příklad 242

2-(3-acetylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid

Roztok N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)fenoxy]-nikotinamidu (0,400 g, 0,88 mmol) v kyselině octové (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zředí 250 ml ethylacetátu, promyje se 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografi£ na silikagelu a elucí 40 % ethylacetátu a hexanu. Rekrystalisací se získá pevná látka (0,055 g) . Teplota tání 105 až 107 °C. Analysa pro C₂4H₃oN₂0₄ vypočteno: C 70,22, H 7,37, N 6,82, nalezeno: C 68,43, H 7,32, N 6,71.

Příklad 243

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

K roztoku 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,16 mmol), 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-olu (0,192 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,172 g,

1,28 mmol) v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,267 g, 1,39 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,276 g) . Teplota tání 147 • ·

až 14 9 °C. Analysa pro C₂₃H₂oN₃0₃F vypočteno: C 68,14, H 4,97, N 10,36, nalezeno: C 67,77, H 5,00, N 10,15.

Postupem podle příkladu 243 se připraví sloučenina podle příkladu 244, ale 2-(4-aminomethyl-fenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 244

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Teplota tání 151 až 153 °C. Analysa pro C₂₃H₁₉N₃O₃FC1 vypočteno: C 62,80, H 4,35, N 9,55, nalezeno: C 63,16, H 4,44, N 9,49.

Příklad 245

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

K methylesteru 4-({[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]-amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,0221 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě -78 °C přidá 1,4 M methyllithíum v diethyletheru (171 μΐ, 0,24 mmol) a míchá se při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 200 μΐ nasyceného NH₄C1 a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes sloupec síranu hořečnatého a zahustí se za vzniku světle hnědé pěny, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí 1:1 hexanu a ethylacetátu až 95:5 methylenchloridu a methanolu, čímž se získá čirý film (0,0111 g) . Teplota tání 78 až 80 °C. Analysa pro C₂₂H₂₇N₂O₃F vypočteno: C 68,37, H 7,04, N 7,25, nalezeno: C 68,32, H 7,04, N 7,27.

Příklad 246

N-(2-chlorbenzyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinamid

K roztoku 2 -(pyridin-3-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,3 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,202 g, 1,43 mmol) a • · · · •« · · · · • · · · · • · ··· ···· • ···· «··»·· • · ···· ···· -227- ................

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,210 g, 1,56 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,324 g, 1,69 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 50 ml vody a 50 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 5 % methanolu v methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají bílé krystaly (0,116 g) . Teplota tání 91 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₃O₂C1 vypočteno:

C 64,50, H 4,56, N 11,88, nalezeno: C 64,38, H 4,58, N 11,97.

Příklad 247

N-[[4-(dimethylamino)fenyl]methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxamid

K roztoku 1,00 g (2,96 mmol) N-(4-aminobenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamidu v 20 ml acetonitrilu se přidá 1,44 ml (17,8 mmol) vodného 37% roztoku formaldehydu a potom 0,558 g (4,45 mmol) NaCNBH₃. Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti se směs okyselí, čímž se rozloží nadbytek NaCNBH₃ a směs se částečně odpaří, čímž se odstraní acetonitril. Zbytek se upraví na pH 6 až 7 a potom se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml) . Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se na 1,55 g oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 %

EtOAc-hexan jako elučního činidla se získá 992 mg oleje, který pomalu tuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 872 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 99,5 až 101,5 °C. Analysa pro C₂₁H₂₀N₃O₂F vypočteno:

C 69,03, H 5,51, N 11,50, nalezeno: C 69,32, N 5,52, N 11,58.

Příklad 248

-228-

2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanol

Roztok 0,250 g (1,15 mmol) 2 -(4-fluorfenoxy)-3-pyridinkarboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidává 1,0 ml roztoku Grignardova činidla připraveného z 2,62 g (15,3 mmol) 1-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu a 0,559 g (23,0 mmol) hoblinek hořčíku v 13 ml THF. Po 2 hodinách míchání se přidá další 0,5 ml Grignardova činidla a ke směsi se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1. Po ohřátí na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi 50 ml vody a 200 ml EtOAc a oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 0,53 g bezbarvého oleje. Dvěma čištěními pomocí rychlé chromatografie za použití 25 % EtOAc-hexan a 25 % ether-toluen jako elučních činidel se získá 339 mg (výyěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. Thermosprejová MS: m/e 354 (M⁺+l).

Příklad 249

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-(4-methoxyfenyl)-1-propanon

Roztok 353 mg (1,00 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanolu v 5 ml acetonu se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se reagovat s 1,6 ml (2,00 mmol) 1,25 M Jonesova reakčního roztoku. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá 5 ml isopropanolu. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří a rozdělí se mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se spojí se 100 ml proplachu vodné vrstvy pomocí EtOAc, promyje se roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Rozmělněním zbytku v hexanu se získá 271 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 73 až 74 °C. ^XH NMR • ·

-229- .··. .... .· ·· ·· (CDC1₃) d 3,03 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, t, J=7 Hz), 3,78 (3H,

s), 6,75-7,18 (9H, m), 8,17 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,4 Hz) . Analysa pro C₂₁H₁₈NO₃F . 0,25 H₂O vypočteno: C 70,87, H

5,10 N 3,94, nalezeno: C 70,88, H 4,79, N 3,79.

Příklad 250

3-(2-chlorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-1-propanon

Roztok 226 mg (0,496 mmol) terč.butylesteru a-[(2-chlorfenyl) methyl] -2-(4-fluorfenoxy)-β-οχο-3-pyridinpropanové kyseliny v 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 5 ml toluenu, zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 100 ml EtOAc, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 125 mg oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 % etheru v hexanu jako elučního činidla se získá 120 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. ²H NMR (CDC1₃) d 3,20 (2H, t, J=8 Hz), 3,49 (2H, t, J=8 Hz), 7,06-7,32 (9H, m) , 8,19 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J=2,5 Hz). Thermosprejové MS (m/e) 356,358 (M⁺+l).

Postupem podle příkladu 250 se připraví sloučeniny podle příkladů 251 až 255, ale sloučenina podle přípravy 60 se nahradí naznačeným substrátem. Hmotnostní spektra se stanoví thermosprejovou metodou.

Příklad 251

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-fluorfenyl)-propan- 1 -on ^ΧΗ NMR (CDC1₃) d 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz),

6,92-7,20 (9H, m) , 8,18 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, dd,

J=2,5 Hz), MS (m/e) 340 (M⁺+l).

• ·

-230Příklad 252

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-propan-1-on

Teplota tání 94 až 95 °C. Analysa pro C₂₁H₁₅F₄NO₂ vypočteno: C

64,78, H 3,88, N 3,60, nalezeno: C 64,44, H 3,93, N 3,45.

Příklad 253

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-propan-1-on

Teplota tání 79 až 81 °C. Analysa pro C₂₁H₁₅F₄NO₃ vypočteno: C

62,23, H 3,73, N 3,46, nalezeno: 62,11, H 3,77, N 3,57.

Příklad 254

3-(3,5-difluorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-propan-1-on

Teplota tání 69 až 70 °C. Analysa pro C₂₀H₁₄F₃NO₂ vypočteno: C

67,22, H 3,95, N 3,92, nalezeno: C 67,19, H 3,47, N 3,92.

Příklad 255

1-[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3 -(2,4,6-trifluorfenyl) -propan-l-on

Teplota tání 84 až 85 °C. Analysa pro C₂₀H₁₃F₄NO₂ vypočteno: C

64,00, H 3,49, N 3,73, nalezeno: C 64,07, H 3,31, N 3,66.

Příklad 256

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl] -3-fenyl-1-propanon K hydridů sodnému získanému promytím 351 mg (7,73 mmol)

50% disperse hydridů sodného v minerálním oleji pentanem se přidá 10 ml dimethylformamidu a potom 867 mg (7,73 mmol) p-fluorfenolu. Jakmile ustane vývin vodíku, přidá se 886 mg (3,87 mmol) 1-(2-fluorpyridin-3-yl)-3-fenyl-propan-l-onu rozpuštěného v minimálním množství DMF. Směs se zahřívá na teplotu 8 0 °C po dobu 3 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 200 ml etheru a 50 ml 1 • · • · • · · * ·« · · · · · • · ··· ·=·· • ···« ♦····· • · ···· · ♦ · · -231- ········ ·· ·· ·· ··

N vodného roztoku hydroxidu sodného a oddělená organická vrstva se promyje 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 50 ml) , roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 1,16 g bílé pevné látky. Rekrystalisací z hexanu se získá 1,06 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 82 až 83 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆FNO₂ vypočteno: C 74,75, H

5,02, N 4,36, nalezeno: C 74,63, H 4,97, N 4,31.

Postupem podle příkladu 256 se připraví sloučeniny podle příkladů 257 až 270, ale sloučenina podle přípravy 63a se nahradí naznačeným substrátem a v označených případech p-fluorfenol 3-hydroxypyridinem. Produkty se čistí přímým rozmělněním a/nebo rychlou chromatografií. Hmotnostní spektra se měří APCI metodou.

Příklad 257

3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on Teplota tání 45 až 46 °C. Analysa pro C₁₉H₁₆N₂O₂ vypočteno: C

74,98, H 5,36, N 9,20, nalezeno: C 74,80, H 5,35, N 9,11.

Příklad 258

3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on

Teplota tání 62 až 64 °C. Analysa pro C₁₉H₁₅FN₂O₂ vypočteno: C

70,80, H 4,69, N 8,69, nalezeno: C 70,55, H 4,80, N 8,69.

Příklad 259

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-methyl-3-fenyl-propan-1-on 'H NMR (CDC1₃) d 1,19 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (2H, ABX charakteristický rys, J_M=13 Hz, J_M=6 Hz, J_BX=8 Hz), 3,87-3,94 (1H, m) , 7,02-7,24 (10H, m) , 7,95 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M⁺+l).

• · • · · ·

-232 • · ···· ··*· ·····»·· ·· · · ·· ··

Příklad 260

2- methyl-3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-1-on ^XH NMR (CDC1₃) d 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,93 (2H, ABX charakteristický rys, J_M=14 Hz, J_M=7 Hz, J_bx=8 Hz), 3,86-3,95 (1H, m), 7,06-7,49 (8H, m), 7,94-7,97 (1H, m), 8,16-8,18 (1H,

m) , 8,47-8,50 (2H, m) , MS (m/e) 319 (M⁺+l) .

Příklad 261

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-butan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,30-3,52 (3H, m) ,

7,02-7,27 (10H, m) , 8,01 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,20 (1H, dd,

J=2,5 Hz), MS (m/e) 336 (M⁺+l).

Příklad 262

3- fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-butan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,31 (3H, d, J=7 Hz), 3,32-3,52 (3H, m) , 7,06-7,53 (8H, m) , 8,05 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,49-8,51 (2H, m), MS (m/e) 319 (M⁺+l).

Příklad 263

3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-fenyl]-1-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-on ^XH NMR (CDCI3) d 1,54 (6H, s), 1,88 (1H, široký s) , 3,07 (2H, t, J=8 Hz), 3,44 (2H, t, J=8 Hz), 7,11-7,55 (7H, m), 8,17-8,21 (2H, m) , 8,21-8,49 (2H, m) , MS (m/e) 345 (M⁺+l-18 (H₂O) ) .

Příklad 264

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenyl-ethanon Teplota tání 81 až 82 °C. Analysa pro C₁₉H₁₄FNO₂ vypočteno: C

74,26, H 4,59, N 4,56, nalezeno: C 74,13, H 4,61, n 4,56.

Příklad 265

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-fenoxy-ethanon • · · · • · ···· · · · · · » · • · ··· · - · · • ···· ······ _o O O · » ·····*.·

-zoo- ···*···· ·«. ·· ·· ·<

Teplota tání 105,5 až 106,5 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 5,34 (2H, s) ,

6,73-7,28 (10H, m), 8,26-8,33 (2H, m). MS (m/e) 324 (M⁺+l).

Příklad 266

2-(2-chlorfenoxy)-1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-ethanon

Teplota tání 92 až 93 °C. Analysa pro C₁₉H₁₃NO₃C1F vypočteno: C 63,79, H 3,66, N 3,91, nalezeno: C 63,43, H 3,52, N 3,94.

Příklad 267

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propenon Teplota tání 110 až 111 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 7,07-7,58 (11H,

m) , 7,75 (1H, d, J=16 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 320 (M⁺+l).

Příklad 268

Benzofuran-2-yl-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-methanon Teplota tání 102 až 103 °C. Analysa pro C₂oH₁₂N03F vypočteno: C 72,07, H 3,63, N 4,20, nalezeno: C 71,84, H 3,43, N 4,15.

Příklad 269 [2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-(lH-indol-2-yl)-methanon Teplota tání 169 až 170 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 7,04-7,17 (7H, m),

7,36	(1H,	dd,	J=l, 8 Hz) , 7,46 (1H,	d, J=8 Hz) , 7,67 (1H, d,
J=8	Hz) ,	7,95	(1H, dd, J=2,8 Hz),	8,28 (1H, dd, J=2,5 Hz) ,
9,20	(1H,	s) ,	MS (m/e) 333 (M⁺ + l) .

Příklad 270

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-2-(methylfenylamino)-ethanon

Teplota tání 126 až 128 °C. ^XH NMR (CDC1₃) d 3,10 (3H, s), 4,85 (2H, s) , 6,61-6,73 (3H, m) , 7,09-7,21 (7H, m) , 8,22 ((1H, dd,

J=2,8 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2,5 Hz), MS (m/e) 337 (M⁺+l).

•« · · * · ♦ · · · · • · * · · » ···» ···*»» -234- ·»····»· .· ·· »· «»

Příklad 271

1-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxy-3-fenyl-1-propanon

Roztok 0,114 ml (111 mg, 1,10 mmol) diisopropylaminu v 8 ml tetrahydrof uranu se ochladí na teplotu -78 °C a nechá se reagovat po kapkách s 0,440 ml (1,10 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 3 0 minut a pak se po kapkách přidává roztok 231 mg (1,00 mmol) 1-[2- (4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-ethanonu v 2 ml tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu 30 minut se po kapkách přidává 0,112 ml (1,07 mmol) benzaldehydu a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se rozdělí mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a 300 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 259 mg oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 40 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 211 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. ’Ή NMR (CDC1₃) d 3,23 (1H, široký s) , 3,54-3,56 (2H, m) , 5,34-5,37 (1H, m) , 7,07-7,41 (10H, m), 8,21-8,26 (2H, m). APCI MS (m/e) 338 (M⁺+l).

Příklad 272

1-[2-(3-pyridyloxy)-3-pyridinyl]-3-hydroxy-3-fenyl-1-propanon ^τΗ NMR (CDC1₃) d 3,29 (1H, široký s) , 3,52-3,57 (2H, m) , 5,35-5,38 (1H, m), 7,13-7,51 (8H, m), 8,23-8,26 (2H, m), 8,46-8,49 (2H, m), APCI MS (m/e) 321 (M⁺+l).

Příklad 273 a-[2-(2-chlorfenyl)ethyl]-2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanol •9 ···· «

-2359999 999·

Roztok 76,0 mg (0,214 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-l-[2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinyl]-l-propanonu v 5 ml methanolu se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se reagovat s 8,0 mg (0,21 mmol) NaBH₄. Směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0 °C a potom se přidá 1 ml vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 79 mg (100 %) sloučeniny uvedné v názvu ve formě oleje. ^XH NMR (CDCl₃) d 2,10-2,32 (2H,

m) , 2,35 (1H, d, J=6 Hz), 2,83-3,08 (2H, m) , 5,06-5,15 (1H,

m) , 7,01-7,33 (9H, m) , 7,85 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,05 (1H, dd,

J=2,5 Hz). Thermosprejová metoda MS (m/e) 358 a 360 (M⁺+l).

Postupem podle příkladu 273 se připraví sloučeniny podle příkladů 274 až 276, ale 3-(2-chlorfenyl)-1-[2-(4-fluorfenoxy) -3 -pyridinyl] -1-propanon se nahradí naznačeným substrátem.

Příklad 274

1-[2 -(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3 -(2,4,6-trifluorfenyl)-propan-l-ol

Teplota tání 90 až 91 °C. Jí NMR (CDC1₃) d 2,00-2,20 (2H, m) ,

2,31 (1H, d, J=5 Hz), 2,71-2,90 (2H, m) , 4,98-5,08 (1H, m) , 6,56-6,61 (2H, m), 6,99-7,10 (5H, m), 7,81 (1H, dd, J=l,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,5 Hz) . Thermosprejová metoda MS (m/e) 378 (M⁺ + l) .

Příklad 275

1-[2-(4-fluorfenoxy)-pyridin-3-yl]-3-fenyl-propan-l-ol

^:H NMR (	CDC1₃)	d	2,10-2,25	(2H,	m), 2,20 (1H, široký	s) ,
2,72-2,92	(2H,	m) ,	5,01-5,09	(1H,	m), 6,99-7,30 (10H, m),	7,79
(1H, dd,	J=l, 7	Hz)	, 8,03 (1H,	dd,	J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e)	324

(M⁺+l) .

-236:

Příklad 276

3-fenyl-l-[2-(pyridin-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-propan-l-ol ^:H NMR (CDClj) d 2,08-2,23 (2H, m) , 2,60 (1H, široký s) , 2,73-2,89 (2H, m), 5,07-5,12 (1H, m), 7,04-7,48 (8H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J=2,5 Hz), 8,40-8,43 (2H, m),

AMPI MS (m/e) 307 (M⁺+l).

Příklad 277 (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-propenyl]-pyridin

Směs 0,97 g (2,7 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanolu, 0,93 g (3,9 mmol) Burgessova reakčního činidla a 20 ml benzenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Ochlazená směs se rozdělí mezi 300 ml EtOAc a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se promyje 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 1,10 g oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 15 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 0,39 g (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v

názvu ve	formě	oleje	. ^XH NMR	(CDClj)	d 3,60 (2H, d,	J=7	Hz) ,
3 , 82	(3H,	s) ,	6,48 (	1H, dt,	J=7, 16	Hz), 6,78 (1H,	d,	J=16
Hz) ,	6,86	-7,18	(9H, m), 7,79	(1H, dd,	J=2,8 Hz), 7,99	(1H,	dd,

J=2,5 Hz) .

Postupem podle příkladu 277 se připraví sloučenina podle příkladu 278, ale 2-(4-fluorfenoxy)-a-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-3-pyridinmethanol se nahradí odpovídajícím alkoholem.

Příklad 278 (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-fenyl-1-propenyl]-pyridin ^XH NMR (CDC1₃) d 3,62 (2H, d, J=7 Hz), 6,51 (1H, dt, J=7, 16

Hz), 6,81 (1H, d, J=16 Hz), 6,83-7,35 (10H, m), 7,78 (1H, dd,

J=2,8 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2,5 Hz). AMPI MS (m/e) 306 (M⁺+l).

• · · ·

-237• · « · · ········ · ·

Příklad 279 syn-3-[1,2-dihydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propyl]-2-(4-fluorfenoxy)-pyridin

Ke směsi 161 mg (1,19 mmol) N-methylmorfolin-N-oxid-hydrátu, 0,175 g (0,0175 mmol) 2,5% roztoku OsO₄ v terč.butanolu, 0,6 ml acetonu a 0,4 ml vody se přidá 200 mg (0,596 mmol) (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-fenyl-l-propenyl]-pyridinu rozpuštěného v 2 ml acetonu a 0,5 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež se přidá 5 g pevného siřičitanu sodného. Suspense se míchá po dobu 5 minut a pevné látky se odstraní filtrací a propláchnutím 100 ml acetonu. Filtrát se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, spojí se se 100 ml proplachu vodné vrstvy pomocí EtOAc, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 195 mg pevné látky. Rekrystalisací z toluenu se získá 140 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 125 až 126 °C. ^τΗ NMR (CDC1₃) d 2,13 (1H, d, J=4 Hz), 2,87 (2H, d, J=6 Hz), 2,94 (1H, d, J=6 Hz), 3,78 (3H, s), 4,05-4,14 (1H, m) , 5,02 (1H, t, J=5 Hz), 6,80-7,16 (9H, m) , 7,89 (1H, dd, J=2,7 Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,4 Hz).

Postupem podle příkladu 279 se připraví sloučenina podle příkladu 280, ale výchozí materiál se nahradí odpovídajícím výchozím materiálem.

Příklad 280 syn-3-(1,2-dihydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-fluorfenoxy)-pyridin

Teplota tání 125 až 126 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈NO₃F vypočteno: C 70,78, H 5,35, N 4,13, nalezeno: C 70,68, H 5,19, N 4,24.

Příklad 281

3-[(benzyloxy)methyl]-2-(4-fluorfenoxy)-pyridin • ·

K suspensi 122 mg (2,53 mmol) 50% disperse hydridu sodného v minerálním oleji v 10 ml dimethylformamidu se přidá 500 mg (2,30 mmol) 2-(4-fluorfenoxy)-3-pyridinmethanolu a potom 0,343 ml (396 mg, 2,53 mmol) 4-methoxybenzylchloridu a 420 mg (2,53 mmol) KI. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Oddělená organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a odpaří se za vzniku 949 mg žlutého oleje. Čištěním rychlou chromatografií za použití 20 % EtOAc v hexanu jako elučního činidla se získá 552 mg bezbarvého oleje, který stáním ztuhne. Rozmělněním v hexanu se získá 464 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 49 až 50 °C. Analysa pro C₂₀H₁₈NO₃F vypočteno: C 70,78, H 5,35, N 4,13, nalezeno: C 70,79, H 5,09, N 4,03.

Příklad 282

1-[2-(4-fluorfenoxy)- 3-pyridinyl)-3-(4-methoxyfenyl)propan

K roztoku 60 mg (0,18 mmol) (E)-2-(4-fluorfenoxy)-3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-propenyl]-pyridinu v 50 ml ethanolu se přidá 50 mg 10% Pd/C a směs se hydrogenuje za tlaku 310,3 kPa v Parrově třepací aparatuře po dobu 2 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí, čímž se získá 50 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. 'H NMR (CDC1₃) d 1,92-2,06 (2H, m) , 2,67 (2H, t, J=8 Hz), 2,75 (2H, t, J=8 Hz), 3,80 (3H, s), 6,82-7,14 (8H, m) ,

7,52 (1H, dd, J=2,7 Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,5 Hz). Thermosprejová metoda MS (m/e) 338 (M⁺+l).

Příklad 283

N-(2-chlorbenzyl)-2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinamid

K roztoku 2-(3-methoxyfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,224 mmol), 2-chlorbenzylaminu (0,166 g, 1,160 mmol) a • · • · · · • ·

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,173 g, 1,283 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,269 g, 1,399 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá olej, který stáním ztuhne (0,300 g) . Teplota tání 71 až 74 °C.

Analysa pro C₂₀H₁₇N₂O₃Cl vypočteno: C 65,13, H 4,65, N 7,60, nalezeno: C 64,94, H 4,69, N 7,63.

Příklad 284

N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-2-(l-oxo-indan-4-yloxy)-nikotinamid

K roztoku 2- (l-oxo-indan-4-ylmethoxy)-nikotinové kyseliny (0,220 g, 0,818 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,128 g, 0,779 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,116 g, 0,857 mmol) v bezvodém dimethylf ormamidu (30 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,1795 g, 0,935 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 60 % ethylacetátu v hexanu se získá žlutá pevná látka (0,078 g). Teplota tání 145 až 147 °C. Analysa pro C₂₅H₂₄N₂O₄ vypočteno: C 72,10, H 5,81, N 6,73, nalezeno: C 71,79, H 5,67, N 6,61.

Příklad 285

N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyl]-nikotinamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v 2 N kyselině chlorovodíkové (3,7 ml, 7,35 mmol) a tetrahydrofuranu (30 ml) • 9

-240

O ·

9

se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá bílá pevná látka (0,780 g) . Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 69,22, H 4,70, N 7,69, nalezeno: C 68,87, H 4,70, N 7,55.

Postupem podle příkladu 285 se připraví sloučenina podle příkladu 286, ale 2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyl]-nikotinamid se nahradí odpovídajícím ketalem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 286

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-oxo-cyklohexylmethyl)-nikotinamid Teplota tání 157 až 159 °C, MS (m/e) 343 (M⁺+l).

Příklad 287

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku N- (4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy) -nikotinamidu (0,300 g, 0,823 mmol) v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá borohydrid sodný (0,121 g, 3,993 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Směs se naleje do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO_4ř přefiltrují se a zahustí se za vzniku pevné látky. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,180 g) . Teplota tání 112 až 114 °C. Analysa pro C₂₁H₁₇N₂O₃F vypočteno: C 68,84, H 5,23, N 7,65, nalezeno: C 68,58, H 5,15, N 7,44.

Postupem podle příkladu 287 se připraví sloučenina podle příkladu 288, ale N-(4-acetylbenzyl)-2-(4-fluorfenoxy)-niko-241tinamid se nahradí odpovídajícím ketonem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 288

2-(4-fluorfenoxy)-N-(4-hydroxy-cyklohexylmethyl)-nikotinamid

Teplota tání 110 až 112 °C, MS (m/e) 345 (M⁺+l).

Příklad 289

2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinamid K míchanému roztoku 2-(3-karbamoylfenoxy)-N-(2-chlorbenzyl)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,25 mmol), o-chlorbenzylaminu (0,195 g, 1,375 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,203 g, 1,50 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,311 g, 1,63 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem.

N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂S0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku bílé pevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 7 methylenchloridu. Rekrystalisací ze směsi hexanu se získá bílá pevná látka (0,239 g) , teplota tání 153 až 155 °C. Analysa pro C₂₀H₁₆N₃O₃Cl vypočteno: C 62,91, H 4,22, N 11,01, nalezeno: C 62,92, H 4,30, N 11,09.

Spojené extrakty se promyjí % methanolu v ethylacetátu a

Příklad 290

2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku 2-(3-dimethylkarbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,05 mmol), 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,190 g, 1,15 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,155 g, 1,15 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá l-(3-di• ·

- · ···» ,--242- ................

methylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,242 g, 1,26 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu (0,360 g) . ³H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s), 3,00 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , 4,66 (2H, d) , 7,20 (3H, m) , 7,29 (4H, m) , 7,43 (2H, m) , 8,08 (1H, m) , 8,18 (1H, dd) , 8,63 (1H, dd) , MS (m/e) 433 (M⁺) .

Příklad 291

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(3-trifluoracetylfenoxy)-nikotinamid

K míchanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl·] -2-[3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinamidu (0,520 g, 1,13 mmol), NMO (0,192 g, 1,7 mmol) a molekulárních sít 4 x 10'¹ nm (0,5 g) v methylenchloridu (15 ml) se přidá TPAP (0,020 g, 0,06 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje přes Celit a promyje se methylenchloridem. Filtrát se zředí 150 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu se získá pěna (0,506 g) . ¹H NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 4,69 (2H, d) , 7,50-7,15 (9H, m) , 8,16 (1H, m) , 8,64 (H, m) , MS (m/e) 458 (M⁺) .

Příklad 292

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-[3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)fenoxy]-nikotinamid

K míchanému roztoku N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2 -[3 -(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-fenoxy]-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,28 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)• · • ·

- · · · · » .--243- ................

-propan-2-olu (0,232 g, 1,40 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,189 g, 1,40 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,294 g, 1,54 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 2,5 % methanolu v methylenchloridu (0,550 g) . ^XH NMR (CDC1₃) d 1,54 (6H, s) , 3,53 (1H, d) , 4,66 (2H, d) , 4,92 (1H, m),7,46-7,15 (9H, m), 8,12 (1H, m), 8,16 (1H, dd), 8,62 (1H, dd).

Molekulová hmotnost 313,25, MS (m/e) 313 (M⁺) .

Příklad 293

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid

K míchanému roztoku 2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,158 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,182 g, 1,103 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,163 g, 1,20 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,254 g, 1,32 mmol) a míchá se přes noc. Směs se zředí 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 30 % ethylacetátu v hexanu se získá olej. Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá bílá pevná látka (0,323 g) . Teplota tání 118 až 120 °C, MS 407 (M⁺+l).

Příklad 294

2-(3-karbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl] -nikotinamid • · • · • · · · ·

-244- ................

K míchanému roztoku 2- (3-karbamoylfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-benzyl]-nikotinové kyseliny (0,400 g, 1,549 mmol), 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu (0,243 g, 1,475 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,219 g, 1,623 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-(3-dimethylamino) -propyl-3 -ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,3401 g, 1,77 mmol) a míchá se přes noc. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 1 N NaOH, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na₂SO₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 7 % methanolu v methylenchloridu (0,250 g). Teplota tání 145 až 147 °C. MS (m/e) 387 (M⁺-18).

Postupem podle příkladu 294 se připraví sloučenina podle příkladu 295, ale 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-ol se nahradí odpovídajícím aminem. Doba trvání reakce je mezi 1 a 24 hodinami.

Příklad 295

Ethylester 4-({[2-(3-karbamoylfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] -amino}-methyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny Teplota tání 160 až 162 °C. MS (m/e) 426 (M⁺+l).

Příklad 296

2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-sulfamoylbenzyl)-nikotinamid

Roztok 4-aminomethylbenzensulfonamidu (0,248 g, 1,11 mmol), 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,300 g, 1,167 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,165 g, 1,22 mmol) a 1-(3-dimethylamino)-propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (0,256 g, 1,33 mmol) v dimethylf ormamidu (15 ml) se míchá po dobu 10 minut. K tomuto míchanému roztoku se přidá triethylamin (0,280 g, 2,78 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za vzniku pevné látky.

• · • ·

-245- ................

Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá pevná látka (0,280 g) . Teplota tání 162 až 164 °C, MS (m/e) 425 (M⁺) .

Příklad 297

2-(4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-nikotinamid

K roztoku 2-(4-aminomethyl-cyklohex-3-enyl)-propan-2-olu (0,360 g, 2,127 mmol), 2-diethylaminoethylchlorid-hydrochloridu (0,530 g, 2,765 mmol), 2 -(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny (0,645 g, 2,765 mmol), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,374 g, 2,765 mmol) se přidá triethylamin (0,430 g, 4,254 mmol) v methylenchloridu (40 ml) a míchá se přes noc. Směs se zahustí a rozdělí se mezi ethylacetát a 1 N HCl. Organické extrakty se promyji nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgS0₄, přefiltrují se a zahustí se za vzniku oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu a elucí 50 % ethylacetátu v hexanu až 100 % ethylacetátu, čímž se získá žlutý olej (0,080 g) . Molekulová hmotnost 384,455, MS 385 (M⁺+l).

Postupem podle přikladu 183 se připraví sloučeniny podle příkladů 298 až 317, ale za použití uvedené karboxylové kyseliny a aminu.

Příklad 298

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2- (4-aminomethylfenyl)-propan-jL-olu. MS (m/e) 435 (M⁺+NH₃) ,

417 (M⁺+l) , 400 (100). NMR (CDCl₃) 8,62 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,32 (m, 8H), 4,67 (d,

J=6 Hz, 2H) , 3,13 (t, J=6 Hz, 2H) , 2,72 (dt, J=2,4 Hz, 2H) , 1,53 (s, 6H).

Příklad 299

-246- ········

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(2-methyl-benzothiazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 124 až 126 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃SO₃ vypočteno: C 66,49, H 5,35, N 9,69, nalezeno: C 66,34, H 5,38, N 9,57.

Příklad 300

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(2-methylbenzothiazol- 6-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(2-methyl-benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 131 až 13 3 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃SO₃ vypočteno: C 66,49, H 5,35, N 9,69, nalezeno: C 66,43, H 5,42, N 9,72.

Příklad 301

2-(benzothiazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(benzothiazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 195 až 197 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃SO₃ vypočteno: C 65,85, H 5,05 N 10,02, nalezeno: C 68,74, H 5,49, N 9,96.

Příklad 302

2-(benzooxazol-6-yloxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(benzooxazol-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 92 až 94 °C. Analysa pro C₂₃H₂₁N₃O₄ vypočteno: C 68,47, H 5,25, N 10,42, nalezeno: C 68,47, H 5,32, N 10,42.

Příklad 303

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl)-nikotinamid • *

-247- ................

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 456/458 (M⁺+NH₃, 100). NMR (CDC1₃) d 8,64 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J=2,5 Hz, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 7,31 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 4,68 (d, J=6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).

Příklad 304

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo-(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 194 až 196 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₃O₄ vypočteno: C 69,05, H 5,55, N 10,07, nalezeno: C 68,70, H 5,64, N 9,81.

Příklad 305

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 110 až 112 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄C1 vypočteno: C 65,68, H, 5,28, N 6,38, nalezeno: C 65,69, H 5,35, N 6,35.

Příklad 306 (S)-(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (S)-(-)-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 102 až 104 °C. a_D (CHCI3) -13,8 °. Analysa pro C₂₃H₂₂N₂O₄ vypočteno: C 70,75, H 5,68, N 7,17, nalezeno: C 70,48, H 5,70, N 7,12.

Příklad 307 (R)-(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(4-(1-hydroxyethyl)-benzyl)-nikotinamid • · · ·

-248- ········ · · · · * * * *

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (R)-(+)-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 104 až 106 °C. cc_D (CHC1₃) +14,0 °. Analysa pro C₂₃H₂₂N₂O₄ vypočteno: C 70,75, H 5,68, N 7,17, nalezeno: C 70,30, H 5,71, N 7,10.

Příklad 308

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 133 až 135 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₂O₄Cl vypočteno: C 64,78,

H 6,57, N 6,30, nalezeno: C 64,75, H 6,57, N 6,17.

Příklad 309

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 106 až 108 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₂O₄C1 vypočteno: C 64,78,

H 6,57, N 6,30, nalezeno: C 64,66, H 6,58, N 6,11.

Příklad 310 (R) -(-)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid

Připraví se z 2 -(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (R) -(-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 101 až 103 °C, a_D (CDCl₃) -1,5 °.

Příklad 311 (S) -(+)-2-(3-acetylfenoxy)-N-(trans-4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a (S) -(+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 103 až 105 °C, a_D (CDC1₃) +1,5 • ·

-249»··· · · · ·

Příklad 312

2-(3-acetylfenoxy)-N-(2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetylfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 68 až 70 °C. Analysa pro C₂₄H₂₃N₂O₄F vypočteno: C 68,24, H 5,49, N 6,63, nalezeno: C 67,17, H 5,93, N 5,97.

Příklad 313

2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-N-(2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetyl-5-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 58 až 60 °C. Analysa pro C₂₄H₂₂N₂O₄C1₂ vypočteno: C 6 0,90, H 4,68, N 5,92, nalezeno: C 60,73, H 4,79, N 5,78.

Příklad 314

2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-N-(2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-acetyl-4-chlorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-chlorfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 490/492 (M⁺+NH₃, 100). NMR (CDCl₃) 8,60 (dd, J=2,8 Hz, 1H) ,

8,31 (m, 1H), 8,17 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 4,73 (d, J=6 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H).

Příklad 315

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 135 až 137 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₃O₄ vypočteno: C 68,07, H 6,90, N 9,92, nalezeno: C 68,07, H 7,04, N 9,64.

• · · · «» *·

-250Příklad 316

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 128 až 130 °C. MS (m/e) 418 (M⁺+l).

Příklad 317

N-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl)-2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-methyl-benzo(d)isoxazol-7-yloxy)-nikotinové kyseliny a trans-2-(aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 170 až 172 °C. Analysa pro C₂₄H₂₉N₃O4 vypočteno: C 68,07, H 6,90, N 9,92, nalezeno: C 68,04, H 6,89, N 9,80.

Příklad 318

N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-2-(3-nitrofenoxy)-nikotinamid

Roztok 2 -(3-nitrofenoxy)-nikotinové kyseliny (86,9 mg, 0,33 mmol), trans-2-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu (57,2 mg, 0,33 mmol), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (148 mg, 0,33 mmol) a diisopropylethylaminu (0,29 ml, 1,67 mmol) v 10 ml bezvodého DMF se míchá přes noc. Roztok se potom zředí ethylacetátem a promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje. Čistí se přes sloupec silikagelu a elucí ethylacetátem, čímž se získá čirý olej (120 mg). ^ΧΗ NMR (CDClj) δ 1,04 (4H, dd) , 1,14

(6H,	s), 1,55	(2 s) , 1,88 (4, m) ,	3,37 (2H,	t) ,	7,23 (1H, m),
7,51	(1H, d) ,	7,64 (1H, t), 8,07	(1H, t),	8,16	(2H, m), 8,63
(1H,	dd) , MS	(m/e) 414 (M⁺+l).

• · • · • · · · • ·

-251Postupem podle příkladu 318 se připraví sloučeniny podle příkladů 319 až 328 za použití uvedené karboxylové kyseliny a aminu.

Příklad 319 (+ )- 2 -(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.

^:H NMR (CDClj	) δ	0, 97	(1,	m) , 1,10 (3,	m) ,	1,17 (4, m) ,	1,19
(4 , m) ,	3,23	(1,	t) ,	3,44	(2, q) , 6,00	(2,	s) , 6,58 (1,	dd) ,
6,64 (1,	s) ,	6,8	(1,	d) , 7	, 10 (1, m) , 7,	9 (1	, m), 8,18 (1,	m) ,
8,53 (1,	d) ,	MS	(m/e)	399	(M⁺+l) .

Příklad 320 (-)-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a (-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.

Teplota tání 134 až 135 °C, MS (m/e) 398 (M⁺+l).

Příklad 321 (+)-2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu.

Teplota tání 134 až 135 °C, MS (m/e) 398 (M⁺+l).

Příklad 322

2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(3-kyan-4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-trans-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-propan-2-olu. Teplota tání 85 až 88 °C, MS (m/e) 410 (M⁺+l).

• · • « · ·

-252 ·· ·· • · · · · * · · • * · · • * · ···· · · · ·

Příklad 323

-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethylfenyl)-propan-2-olu. MS (m/e) 421 (M⁺+l) , ^XH NMR (CDCl₃) δ 1,51 (6H, s) , 4,24 (4H, s) ,

4,66 (2H, d), 6,57 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,41 (2H, d), 8,19 (2H, m), 8,61 (1H, d).

Příklad 324 (+)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1 -hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a (+)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklo-

hexy	1) -et:	hanol	u. MS	(m/e) 413	(M⁺+l) , ^XH	NMR	(CDC1	-₃) δ	0,98	(4H,
m) ,	1,11	(3H,	m) ,	1,22 (2H,	m), 1,70	(2H,	m) ,	1,84	(2H,	m) ,
3,33	(2H,	m) ,	3,51	(1H, m) ,	4,25 (4H,	s) ,	6,65	(1H,	m) ,	6,87
(1H,	d) ,	7,11	(1H,	m) , 7,90	(1H, m) , 8	,20	(1H,	m) ,	8,60	(1H,

d) .

Příklad 325

2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2-trans-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-

-propan-2	-olu. MS	(m/e)	427	(M⁺+l),	NMR (CDC1₃) δ	1,03 (4H,
m), 1,13	(6H, s) ,	1,85	(4H,	m) , 3,33	(2H, t), 4,26	(4H, s) ,
6,61 (1H,	d) , 6,70	(1H,	s) ,	6,88 (1H,	d) , 7,11 (1H,	dd), 7,90
(1H, m) ,	8,20 (1H,	dd) ,	8,58	(1H, dd).

Příklad 326 (-)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxyethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid ·

» * 9 9·· • ·

Připraví se z 2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-nikotinové kyseliny a (-)-trans-1-(4-aminomethyl-cyklohexyl)-ethanolu. Teplota tání 57 až 59 °C, MS (m/e) 422 (M⁺+l).

Příklad 327

2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-nikotinamid

Připraví se z 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-nikotinové kyseliny a 2 -(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu.

Teplota tání 94 až 95 °C, MS (m/e) 425 (M⁺+l).

Příklad 328

N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-benzyl]-2-(4-fluorfenoxy)-nikotinamid

Připraví se z 2-(4-fluorfenoxy)-nikotinové kyseliny a 2-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-propan-2-olu. Teplota tání 93 až 94 °C, MS (m/e) 399 (M⁺+l).

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, m je 0 nebo 1, n j e 0 nebo 1, o je 0, 1, 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, q je 0, 1, 2 nebo 3, r j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 nebo 1,

A je atom kyslíku, >NH nebo atom síry,

B je atom kyslíku nebo NH,

E je CH₂, O, NH nebo S(O)_a, kde a je 0, 1 nebo 2,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku • · ·· ·· ·* ···· • · · * · · · • · · · · • · · · ♦ · • · · · · · -255- ....···. ·· ·· obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkanonová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu alkyl-NH-(C=0)-, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu (alkyl) ₂-N- (C=0) -, kde každá alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické substituenty se 3 až 7 atomy uhlíku na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylová skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině a heterocyklické skupině obsahují od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny • · • ·

-256 zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹ jakožto cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklická skupině jsou popřípadě dále nezávisle substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 • >

257 ···· · · · · atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo uvedená skupina R¹ jakožto cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou dále popřípadě nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty obecného vzorce

O kde R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, arylaminoskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, můstková bicykloalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde uvedená skupina R¹⁰ jakožto alkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, bicykloalkylová skupina a heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu • · • · • ·

-258- .······· «· ·· ·· ' s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedená nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, siry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na uvedené skupině R¹⁰ jakožto alkylové skupině, alkoxyskupině, cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině, arylové skupině, bicykloalkylové skupině nebo heterocyklické skupině • · • ·

-259- .:ě • ·· · · · · · • · · · ······ • ···· · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹ je skupina obecného vzorce kde u je 0 nebo 1, a

G, J, K a L jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, síry, dusíku, NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, karbonylová skupina nebo CHR¹⁶, kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a kde je samozřejmé, že když dvojná vazba existuje mezi G a J, J a K nebo K a L, že R⁹ není přítomno, >CHR¹⁶ je >CR¹⁶ a G, J, K nebo L nemůže být karbonylová skupina, kde R¹⁶ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy • · • ·

-260- ........ ·· ·* ** uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde uvedená skupina R¹⁶ jakožto alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, • ···· · · · ·

-261aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyaminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce

O kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R² a R³ spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu nebo R² a R³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo když mjel, njel, o je lap je 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce • · ·

-262» · · · · · · · kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby a q, A, B, R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a když dvojná vazba zahrnuje atom uhlíku, ke kterému je R³ připojena, potom R³ není přítomna, nebo když mjel, n je 1, ojelapjeO, AaR² spolu dohromady a R³ a -[R⁴]_q-R¹ spolu dohromady tvoří skupinu vzorce

R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s • · · · • ·

-263········ ··

1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N- (C=0) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, kde heterocyklický substituent na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, kde alkylové, alkoxylové nebo cykloalkylové substituenty na skupině R⁵ jakožto nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo bicyklické heterocyklické skupině se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jedním až třemi podsubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, «» ·*· ·

-264 hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo skupina R⁵ jakožto nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě dále substituována skupinou obecného vzorce kde R¹⁰ má výše uvedený význam, nebo R⁵ je skupina obecného vzorce kde R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, • » · * • · • ·

-265- alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-(C=0)-NH-(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl) ₂-N-(C=O) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulf onylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo nasycenou nebo nenasycenou, cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, a kde heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou • 9 · * » »

-266skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě nezávisle na sobě skupina obecného vzorce _R1° skupinu skupinu kde R¹⁰ má výše uvedený význam, kde alkylové skupiny, alkoxyskupiny nebo cykloalkylové skupiny skupin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R¹² a R¹³ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří skupinu obecného vzorce « * · · * *

-267kde u, G, J, K a L mají výše uvedený význam,

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, karboxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethyl, trifluormethyl, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, nebo R⁷ a R⁸ spolu dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondensovaný bicyklický kruh obecného vzorce II kde přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby, a Μ, P, Q a T jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, dusíku nebo CR¹⁷, kde R¹⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, • · • · • · · · • ·

-268 » · · · · · <

s tou výhradou, že když mjel, njel, ojel, pjeO, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je fenyl substituovný methylem, methoxyskupinou, atomem chloru nebo fluoru, E je atom kyslíku a R⁵ je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo chloru, potom R¹ musí být alespoň disubstituována substituenty jinými než methyl, methoxyskupina nebo atom halogenu, s tou výhradou, že když t je jedna, tak sloučenina obecného vzorce I je zwitteriontový N-oxid, s tou výhradou, že sousední polohy vymezené symboly G, J, K a L nemohou obě znamenat atom kyslíku, a s tou výhradou, že když přerušovaná čára v obecném vzorci I znamená dvojnou vazbu, p je 0 a R³ není přítomna.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojel, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku nebo dusíku, B je NH, R² je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden ař čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6

6 atomy 6 atomy uhlíku, uhlíku,

1 až 6 atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až aminoskupinou, alkylaminoskupinou s dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • ·

-269···· · · ·· nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, o je 3, p je 0, q je 0, rjeO, R²aR³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • · • · · · • · • « • · · * · ····· • · · · · · · · ·

-270- ........ ·· ·* ·* skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njeO, o je 2, pje 0, qje 0, rjeO, Aje atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, ojel, pjel, qjel, rjeO, R²aR³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy • · • · · · • ·

-271- ..............

uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R^{5 * *} je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njeO, o je 3, pjeO, qjeO, rjeO, R²je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce atomy uhlíku, E • · • · · · · · • · · · · · *

-272- ............ “ nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR^{8 9}, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, nje 0, o je 1, p je 1, qje 0, r je 0, A je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, D je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojel, pjeO, qjeO, rjeO, Aje atom kyslíku, B je atom kyslíku, R² a R³ jsou atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 • ·

-273až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

9. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, ojeO, p je 1, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, D je NR⁸, kde R⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

10. Sloučenina podle nároku 1, kde mjeO, njel, o je 1, p je 0, q je 1, r je 0, B je NH, R² a R³ spolu dohromady tvoří karbonylovou skupinu, R⁴ je atom vodíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • ·

-275• · skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

11. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, pjeO, qjeO, rjeO, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom dusíku, B je NH, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tato arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou alkoxyskupinou s skupinou s 1 s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze • ·

-276skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

12. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 0, n je 0, o je 1, p je 0, q je 2, r je 0, R² je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R³ je atom vodíku, R⁴ je nezávisle atom vodíku nebo hydroxyskupina, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

13. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, o je 1, 2, 3 nebo 4, pjeO, qjel, 2 nebo 3, rje 0, A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R², R³, R⁴ a R¹ jsou atom vodíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • ·

-277- nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

14. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, pjeO, qjeO, rjeO, A a R² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom dusíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce hydroxya1kýlovou aminoskupinou, • ·

-278- nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

15. Sloučenina podle nároku 1, kde m je 1, n je 1, o je 1, p je 0, qje 0, rje 0, AaR² spolu dohromady tvoří skupinu obecného vzorce kde A je atom kyslíku, B je atom kyslíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s

1 až 6 uhlíku, aminouhlíku, a z 6 atomy atomy uhlíku, až 6 atomy atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 skupinou, alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkýlaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • <

-279- nenasycená, cyklická nebo nebo bicyklická

R je nasycená nebo heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

16. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njeO, o je 0, p je 0, q je 0, r je 0, A je atom kyslíku, R¹ je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jako heteroatom jeden až čtyři atomy kyslíku, síry, dusíku a NR⁹, kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde arylová nebo heterocyklická skupina jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou

6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylalkoxyskupinou s skupinou s 1 až aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo hydroxyalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce • «

-280nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

17. Sloučenina podle nároku 1, kde mjel, njel, o je 0, p je 0, q je 1, r je 0, A je atom kyslíku, B je NH, R⁴ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, E je atom kyslíku a R⁵ je skupina obecného vzorce nebo R⁵ je nasycená nebo nenasycená, cyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku obsahující jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry, dusíku nebo NR⁹, kde R⁹je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

18. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-methyl-benzo(d)-isoxazol-7-yloxy)-nikotinamid,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-oxo-indan-5-yloxy)-nikotinamid,

2-(3-(1-hydroxyimino-ethyl)-fenoxy)-N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(4-oxo-chroman-6-yloxy)-nikotinamid, • · • · • · ( + ) -2-(3-acetyl-fenoxy)-N-(l-hydroxy-indan-5-ylmethyl)-nikotinamid,

2 -(2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-6-yloxy)-N-(4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl)-nikotinamid,

N-(4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl)-2-(3-(1-methoxyimino-ethyl)-fenoxy)-nikotinamid,

N-(2-chlor-benzyl)-2-(4 - fluor-fenoxy)-nikotinamid,

N-(5-chlor-thiofen-2-ylmethyl)-(2-pyridin-3-yloxy)-nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-benzyl] -nikotinamid,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-nitro-fenoxy)-nikotinamid,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-nikotinamid,

N-[2-(3-acetyl-fenoxy)-pyridin-3-yl]-2-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-acetamid, methylester 3-{3-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzylkarbamoyl]-pyridin-2-yloxy}-benzoové kyseliny,

2-(4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,

2-(4 - fluor-fenoxy)-N-(l-thiofen-2-yl-ethyl)-nikotinamid,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-kyan-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy) -N- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl) -benzyl]-nikotinamid,

N-[2-chlor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3,4-difluor-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, • ·

-2822-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(3,4-difluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2-(4 - fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid, ( + )- 2-(benzo[1,3]dioxol- 5-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (+)-2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid, (-)-2 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2 -(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

2 -(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4 -(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-cyklohexylmethyl]-nikotinamid,

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyklohexylmethyl] -nikotinamid, a

2-(3-kyan-4-fluor-fenoxy)-N-[2-fluor-4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-nikotinamid,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(3-methoxy-fenoxy)-nikotinamid,

2-(3-kyan-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid,

N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-nikotinamid a

2-(3-acetyl-fenoxy)-N-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl] -nikotinamid.

• ·

-283

19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro prevenci nebo ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.

20. Způsob ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává j i sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství, které je účinné pro toto ošetření.

21. Farmaceutický prostředek pro selektivní inhibici PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního • · 99 99

9 9

-284nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocněni, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím , že obsahuje sloučeninu inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství, které je účinné pro takovéto ošetření, a farmaceuticky přijatelný nosič.

22. Způsob selektivní inhibice PDE4 D isozymů, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, který je použitelný pro ošetřování respiračních, alergických a revmatických onemocnění, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých onemocnění a onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou astma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, syndrom respiračních onemocnění dospělých, šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rýma, atopická dermatitida, psoriasa, kontrola hmotnosti, revmatická arthritida, kachexie, Crohnovo onemocnění, vředová kolitida, arthritické stavy a ostatní zánětlivá onemocnění, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně lidí, vyznačující se tím, že se podávají sloučeniny inhibující PDE4 D isozym nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro toto ošetření.