SK1302001A3

SK1302001A3 - SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS

Info

Publication number: SK1302001A3
Application number: SK130-2001A
Authority: SK
Inventors: Alexander Straub; Achim Feurer; Cristina Alonso-Alija; Johannes-Peter Stasch; Elisabeth Perzborn; Joachim Hutter; Klaus Dembowsky; Elke Stahl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2001-08-06
Also published as: HUP0103815A3; NO20010149L; RU2232161C2; ATE313543T1; HN1999000125A; AU751316B2; JP2002521483A; US20040224945A1; HK1040712B; HUP0103815A2; CN1317005A; AR016736A1; NO319073B1; CN1165536C; CA2339071A1; KR20010085314A; MY133392A; BR9912562A; ZA200100222B; US6743798B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných derivátov pyrazolu, kondenzovaného so šesťčlennými heterocyklickými kruhmi, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia, obzvlášť ako liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu.

Doterajší stav techniky

Je známe, že deriváty 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)kondenzovaného pyrazolu inhibujú agregáciu trombocytov (pozri EP 667 345 A1).

Vo WO 98/16233 je opísané použitie derivátov 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzovaného pyrazolu na ošetrenie špeciálnych ochorení srdcového obehového systému a centrálneho nervového systému.

Vo WO 98/16507 sú opisované heterocyklylmetylsubstituované deriváty pyrazolu a ich použitie na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.

Vo WO 98/23619 sú rovnako opísané substituované deriváty pyrazolu na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I

R

N

Čr-—A

R(I)

31643/H v ktorom

R¹ znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca

OCH—

-CH,

CHA o(ch₂);—

alebo -S(O)_CNR⁵R⁷, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo

31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·

3,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo znamená arylovú skupinu s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -NR⁸, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca

benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4

31643/H ·· ···· ·· • ·· • · · • ··· ·· · ·· ·· · heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO₂ a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5

31643/H ·· ···· ··· ·· ·· ·· uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO₃H alebo -S(O)dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -NOC=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom

31643/H ·· ·*·· • ·· • · · · · • ··· · · · • · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

31643/H • ·· ······ ·· ··· · · · · · · • ··· · · · · · ·· · · 9 · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšky vzorcov

31643/H

• ·· • · • ···	e · • · • ·	···· • •	·· · • · ·· • · ·
·· ··	··	··	·· ··

pričom

R¹⁵ a R¹⁶ a R¹⁸ až R³¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 a

R¹⁷ znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R¹² a R¹³súčasne vodíkový atóm, alebo

R¹ znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/ alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný

31643/H

• ·· • ·	• · •	• Mt • ·	·· •	• ·
• ···	•	• ·	•	•
• ·	•	• ·	• · ·	•	•
• ·	• ·	··	··	• ·	•

formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný skupinou vzorca -NR³²R³³, pričom

R³² a R³³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

R³² znamená vodíkový atóm a R³³ znamená acylovú skupinu, a/alebo môže byť prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -N=CH-NR³⁴R³⁵, pričom

R³⁴ a R³⁵ je rovnaký alebo rôzny a znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou,

31643/H • ·· • 4 · • ··· ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · alkoxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)h-NR³⁶R³⁷, pričom h znamená číslo 0 alebo 1 a

R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.

Výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · · • ·
• · ··	··	··	·· ·

alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

O--CH,

OCH₂—(CH₂)_a

O(CK₂)_a — o(ch₂);—

OR pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3 a

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO₂ a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy

31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)_dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

31643/H ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · a · · · • · ···* » ·

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo

31643/H

• ·· • · • ···	• e • · • ·	···· • •	·· • · · • ·
• · ··	··	··	·· ·

rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkyiovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO₂R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšky vzorcov

31643/H

R^:s-O-CH(R^:7)-O-CO-

31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · ···· • ··· · · · · · • · ··· · ··· · pričom

R¹⁵ a R¹⁶ a R¹⁸ a R³¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 a

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

31643/H

• ··	·· ····	··
• ·	• ·	•	• · ·
• ···	• ·	•	• ·
• · ·	• · ·	• ·	• ·
·· ··	··	··	·· ·

a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -NR³²R³³, pričom

R³² a R³³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³² znamená vodíkový atóm a R³³ znamená formylovú skupinu, a/alebo môžu byť vyššie uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové alebo pyridazinylové kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a

A znamená tienylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.

Obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená pyrimidínový zvyšok ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovú alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo atóm halogénu, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej päťčlenný až šesťčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený,

31643/H • ·· ·· · • ··· • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · • · • · • · · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · • ·· · nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový a tiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, ako je napríklad 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]dekánový a 1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]-undekánový zvyšok, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a tolylový zvyšok, a alebo alkylovú skupinu so 7 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná kyanoskupinou, a alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov -S(O)_dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami alebo tienylovú skupinu,

31643/H

• ··	··	····	··
• ·	• ·	•	• · ·
• ···	• ·	•	• ·
·· ··	··	··	·· ·

a zvyšok vzorca PO(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a zvyšky vzorcov -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované arylovou skupinou so 6 uhlíkovými atómami, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou alebo metylovou skupinou, a v prípade, že e = 0,

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšok vzorca

31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • ··· é · · · · ·· ·· ·· ·· ·· · s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R¹² a R¹³ súčasne vodíkový atóm, alebo

R¹ znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo metylovou skupinou,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový alebo pyrimidinylový kruh a

A znamená fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.

Obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú tiež substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená zvyšok vzorca

v ktorom

R' znamená aminoskupinu,

R znamená substituovanú morfolínovú, piperidínovú, piperazínovú, pyrolidínovú, triazolylovú alebo tiomorfolínovú skupinu a

R' znamená vodíkový atóm alebo aminoskupinu.

Celkom obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom R” znamená morfolinylovú skupinu.

31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· ···

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti.

V rámci predloženého vynálezu majú substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, všeobecne nasledujúce významy:

Alkylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 20 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	«••t • •	·· * · 4 ·	•
·· ·	• ·	• t	··

metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú, izohexylovú, heptylovú, izoheptylovú, oktylovú, izooktylovú, nonylovú, decylovú, dodecylovú alebo eikosylovú skupinu.

Alkenylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s raz alebo viackrát, výhodne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami. Napríklad je možné uviesť alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú, izopentenylovú, hexenylovú, izohexenylovú, heptenylovú, izoheptenylovú, oktenylovú alebo izooktenylovú skupinu.

Alkinylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s raz alebo viac, výhodne s jednou alebo dvoma trojitými väzbami. Napríklad je možné uviesť etinylovú, 2butinylovú, 2-pentinylovú a 2-hexinylovú skupinu.

Acylová skupina znamená všeobecne priamu alebo rozvetvenú nízku alkylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je viazaná cez karbonylovú skupinu. Napríklad je možné uviesť acetylovú, ety Ikarbony lovú, propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú a izobutylkarbonylovú skupinu.

Alkoxylová skupina znamená všeobecne cez kyslíkový atóm viazaný priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 14 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, izopentoxyskupinu, izoheptoxyskupinu, hexoxyskupinu, oktoxyskupinu izohexoxyskupinu, pentoxyskupinu, heptoxyskupinu, alebo izooktoxyskupinu. Výrazy „alkoxyskupina,, a „alkyloxyskupina,, sú synonymá.

Alkoxyalkylová skupina znamená všeobecne alkylový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami.

Akoxykarbonylová skupina môže byť napríklad znázornená vzorcom O=C-O-alkyl

31643/H • ·· ·· · • ··· • · · • · · ·· · ·· ·· ···· ·· • · • · ·· ·· • · ·· ·

Alkyl tu znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 13 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť nasledujúce alkoxykarbonylové zvyšky: metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú, butoxykarbonylovú alebo izobutoxykarbonylovú skupinu.

Cykloalkylová skupina znamená všeobecne cyklický uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami. Výhodne je možné uviesť cyklopropylovú, cykopentylovú a cyklohexylovú skupinu, ako príklady je možné uviesť cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú a cyklooktylovú skupinu.

Cykloalkoxylová skupina znamená v rámci predloženého vynálezu alkoxyzvyšok, ktorého uhľovodíkový zvyšok je cykloalkylový zvyšok. Cykloalkylový zvyšok má všeobecne až 8 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť cyklopropyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu. Výrazy „cykloalkoxyskupina,, a „cykloalkyloxyskupina,, sú synonymá.

Arylová skupina znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodné aryiové zvyšky sú fenylová a naftylová skupina.

Atóm halogénu znamená v rámci preloženého vynálezu atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Heterocyklus znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne nasýtený, nenasýtený alebo aromatický trojčlenný až desaťčlenný, napríklad päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a ktorý v prípade dusíkového atómu môže byť tiež cez tento viazaný. Ako príklady je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyrazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, pyrolidinylovú, piperazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú. 1,2,3-triazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, morfolinylovú alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je tiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazoiylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová

31643/H ·· ···· skupina. Výraz „heteroarylová skupina,, znamená aromatický heterocyklický zvyšok.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I, pri ktorom sa v závislosti od rôznych významoch vyššie uvedených heterocyklov R² a R³ [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca II

R'-D (II), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a D znamená zvyšky vzorcov

CN v ktorých

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

A-CH₂NH-NH₂ (III), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny • všeobecného vzorca IV alebo IVa

H₂C—A (-· r--i.

Lk»'-* t >

H.N, la (IV)

H.N. N (IV=)

NC /R' v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam,

31643/H

• ··	• ·	····	·· ·
• ·	• · ·	• · · ·
• ··	e ·	•	• · I
• · · ·	··	··	·· ··

a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitriimi, formamidmi alebo guanidiniovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne za pôsobenia mikrovlnného žiarenia, alebo [B] v prípade, že R² a R³ tvoria spoločne pyrazínový kruh, prevedú sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca V

0-0.

v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa redukciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI

A

(VI), v ktorom majú A a R vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo [C] sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	• · · · • •	·· · • · · · • · ·
·· ··	··	··	·· ··

(νπλ v ktorom majú A¹, R¹ a R³ vyššie uvedený význam a

L znamená zvyšok všeobecného vzorca -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², jód, bróm, alebo triflát, pričom

R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R⁴² znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Vili

R¹-T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a v prípade, že L = SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹ alebo ZnR⁴², tak

T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflát, tak

T znamená zvyšok vzorca SnR³⁹ R⁴⁰ R⁴¹, ZnR⁴² alebo BR⁴³ R⁴⁴, pričom

R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² majú významy uvedené vyššie pre R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za

31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · e • ·· ·· ·· ·· ··· prítomnosti bázy, alebo [D] sa v prípade, že R¹ znamená prípadne substituovaný pyrimidínový zvyšok, nechajú reagovať amidíny všeobecného vzorca IX

R>

(IX).

v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam, napríklad so zlúčeninami všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo Xc

NC

(Xa) (X)

AlkOOC^.COOAlk AíkOOC^ ^CN

J t·

R‘ (Xb) (Xc) v ktorých

R¹ znamená prípadne substituovaný cykloalkylový zvyšok, uvedený pri význame R¹,

Alk znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, výhodne s až 4 uhlíkovými atómami a

Z znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu so vždy až 7 uhlíkovými atómami,

31643/H ·· ···· cez dusík viazaný piperidínový alebo morfolínový zvyšok, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, a v prípade skupín -S(O)_CNR⁶R⁷ a -S(O)_C'NR⁶ R⁷, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, tak sa najprv nechajú reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi, a prípadne sa substituenty, uvedené pod X, Y, R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou obvyklých metód, výhodne acyláciou voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

Spôsob [A]

O

31643/H

Spôsob(D]

nh₄ci £5 %^X

AiTiicin

HCI-Saix

Na,CQ₃75 %

31643/H • ·· ·· mi· t* ··· ·· ···· • ··· · · · · ·

^XSO,Ms

Heterocykly, uvedené pod R² a R³, sa môžu zaviesť tiež reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín podľa iných známych heterocyklických syntéz.

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [A] a [B] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dirnetyléter a dioxán, alkoholy, ako je metylalkohol a etylalkohol, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné používať zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • e	·· • · • ·	• ·
• · ··	··	• ·	··	• ·

Ako báza sa môžu pri spôsobe podľa predloženého vynálezu použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný alebo terc-butylát draselný, alebo organické amíny (trialkyl(Ci-C6)amíny), ako je trietylamín, alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morľolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík, alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.

Báza sa používa pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III v množstve 1 až 5 mol, výhodne 1 až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.

Ako kyseliny pre cyklizačnú reakciu, pripadne uskutočňovanú pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú vhodné všeobecne protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propionová, alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina

31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · β · · • ··· · · · · · benzénsulfónová alebo kyselina toluénsuifónová.

Katalytická hydrogenačná reakcia, prípadne uskutočňovaná počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môže všeobecne uskutočňovať vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery, halogénované uhľovodíky alebo ich zmesi, s použitím katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina, alebo hydridy alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.

Chloračné reakcie, prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pomocou obvyklých chloračných činidiel, ako je napríklad PCI_3l PCI₅, POCI3 alebo elementárny chlór. Výhodný je v rámci predloženého vynálezu POCI3.

Acylácia voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, prípadne uskutočňovanie počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môžu uskutočňovať pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných, metód. Napríklad je možné zodpovedajúce voľné aminoskupiny alebo hydroxyskupiny previesť reakciou s halogenidom kyseliny, výhodne chloridom kyseliny, alebo anhydridom kyseliny, za prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, pyridín alebo dimetylaminopyridín, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, na zodpovedajúce amidy alebo estery, alebo reakciou so sulfonylhalogenidom, výhodne sulfonylchloridom, na zodpovedajúce sulfónamidy alebo estery sulfónových kyselín.

Oxidácia tioéterových skupín na sulfoxidové skupiny, prípadne sulfónové skupiny, prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môžu uskutočňovať pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných metód. Napríklad sa môžu takéto oxidácie uskutočňovať pomocou kyseliny mchlórperoxybenzoovej (MCPBA) v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.

Nukleofilná substitúcia a Vilsmeierove reakcie prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných metód.

31643/H

·> ·· • · • ···	·· • · • ·	e··· • •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	··	··	··

Nitrozácia zlúčenín všeobecného vzorca IV na zlúčeniny všeobecného vzorca V, uvádzaná v prvom kroku spôsobu [B], sa môže uskutočňovať podľa predpisu P. G. Baraldiho a kol., Synthesis 1984, 148.

Redukcie, uskutočňované prípadne počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pomocou obvyklých redukčných činidiel, výhodne takých, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pri tom redukcia kovovými hydridmi alebo komplexnými kovovými hydridmi v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodná je redukcia komplexnými kovovými hydridmi, ako je napríklad lítiumboranát, nátriumboranát, káliumboranát, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydridoboranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia uskutočňuje diizobutylalumíniumhydridom a nátriumbórhydridom.

Redukčné činidlo sa pri tom všeobecne používa v množstve 1 mol až 6 mol, výhodne 1 mol až 4 mol, vztiahnuté na jeden mól redukovanej zlúčeniny.

Redukcie, uskutočňované prípadne v priebehu spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 ’C, výhodne -78 ’C až 0 ’C v prípade DIBAH a 0 ’C až teplota miestnosti v prípade NaBH₄.

Redukcie, uskutočňované prípadne v priebehu spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne za normálneho tlaku. Je ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov II a lll sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód (pozri napríklad J. Hromatha a kol., Monatsh. Chem. 1976, 107,233).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, IVa, V a VI sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.

Ako rozpúšťadlá pre spôsob [C] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, halogénované

31643/H

• ·· • · • ···	··	···· • •	·· • · • ·	• ·
• •	• •
• · ··	··		··	··	··

uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné používať zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.

Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca VII so zlúčeninami všeobecného vzorca Vili sa všeobecne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.

Ako paládiové zlúčeniny v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCl2(P(C₆H₅)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd(dba)₂), [1 ,r-bis-(difenylfosfino)ferocén]paládium(ll)chlorid (Pd(dppf)CI₂) alebo Pd(P(C₆H₅)₃)4. Výhodný je Pd(P(C₆H₅)₃)4.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Vil sú známe alebo vyrobiteľné pomocou známych metód (pozri napríklad K. Kirschke: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4. vyd., diel' E8b, časť 2, 399763; obzvlášť so zreteľom na pyrazolopyridíny: C.R. Hardy v A. R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 304-409; obzvlášť so zreteľom na pyrazolopyrimidíny: M. H. Elgandi a kol., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). Výroba zodpovedajúcich halogénpyrazolo[3,4-b]pyrimidínov a organocínatých pyrazolo[3,4-b]pyrimidínov všeobecného vzorca VII je opísaná v WO 98/23619 a môže sa uskutočňovať analogicky tiež pre zodpovedajúce triflátové a organozinočnaté zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe a sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód (pozri napríklad M. G. Hoffmann a kol. v: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., diel E9b, časť 1, str. 1-249; A.

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	··	• ·	··

Weissenberger a koľ, The Chemistry of heterocyclic compounds-Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2, ibid 1994, 52).

Spôsob [D] sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 80 °C až 120 °C, výhodne 100 °C až 110 °C alebo za teploty varu pod spätným chladičom.

Ako rozpúšťadlá môžu fungovať reagencie všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo Xc. Reakcia sa môže ale uskutočňovať tiež v iných vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad toluén, metylalkohol alebo dichlórmetán. Nízkovriace rozpúšťadlá, ako je napríklad dichlórmetán, sa môžu oddestilovať v priebehu reakcie.

Spôsob [D] sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.

Reakcia môže pri tom prebiehať buď v jednom kroku alebo cez zlúčeniny s otvoreným reťazcom, ako je napríklad

Môže sa uskutočňovať vo vákuu a môže prebiehať ako s, tak tiež bez prídavku vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, báz alebo kyselín.

Amidiny všeobecného vzorca IX sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
• · ··	• ·	··	··	··

v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam, nechajú reagovať najprv v éteroch s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (TFAA) a za prítomnosti báz na zlúčeniny všeobecného vzorca XII

(XII), v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia s metanolátom sodným zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

OMe (XIII), v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam, v nasledujúcom stupni sa reakciou s chloridom amónnym si ľadovou kyselinou octovou v alkoholoch prevedú na zodpovedajúci amidín HCI-soli všeobecného vzorca XIV

X niwi (Äľv), v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam,

31643/H

a v poslednom kroku sa nechajú reagovať s bázami, výhodne uhličitanom draselným alebo alkoholátom alkalického kovu, ako je etanolát sodný.

Ako rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XI na zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú vhodné étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid a dioxán. Výhodný je tetrahydrofurán.

Ako bázy sa pri tom môžu použiť organické amíny (trialkyl(Ci-C₆)amíny), ako je trietylamín, alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, dimetylaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín, pričom výhodný je pyridín.

Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.

Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.

Amid všeobecného vzorca XI sa môže získať zmydelnením zodpovedajúceho esteru ako východiskovej zlúčeniny pomocou báz na kyselinu, jej prevedením na chlorid kyseliny pomocou obvyklých metód, napríklad s použitím SOCb alebo POCI2 a nasledujúcou reakciou s amoniakom.

Eliminácia vody z amidu všeobecného vzorca XI na nitril všeobecného vzorca XII sa môže uskutočňovať pomocou všetkých obvyklých vodu odnímajúcich činidiel. Podľa predloženého vynálezu je výhodný anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA).

Prevedenie nitrilu všeobecného vzorca XII na iminoéter všeobecného vzorca XIII sa môže uskutočňovať ako v kyslom prostredí, napríklad so zmesou chlorovodíka a alkoholu, tak tiež v bázickom prostredí, napríklad so zmesou metylalkoholu a metylátu sodného. Uskutočňuje sa zvyčajne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, napríklad pri teplote miestnosti.

Ako rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XIII na zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sú vhodné alkoholy, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, výhodný je metylalkohol.

31643/H

• ··	··	····	·· ·
·· ·	•	•	•	• ·	··
• ···	•	•	•	• ·
• · ·	•	•	• ·	• ·
··· ··	··		··	··	··

Ako báza na uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca IX zo zlúčenín všeobecného vzorca XIV sú vhodné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý a alkoholáty alkalických kovov, ako je metanolát sodný. Výhodný je uhličitan sodný a metanolát sodný.

Vytvorenie pyrimidínového kruhu sa uskutočňuje pomocou obvyklých metód (pozri napríklad M. G. Hoffmann a kol. v: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., diel E9b, časť 1, str. 1-249 ; A. Weissenberger a kol., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16 Supp. 1, ibid 1985,16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).

Pri tom sa môže vychádzať z iminoéterov všeobecného vzorca XIII a tieto napríklad zreagovať s vhodným enamínom. Môže sa ale tiež iminoéter najprv previesť pomocou amoniaku alebo jeho solí na zodpovedajúci amidín a tento nechať reagovať ako voľnú bázu všeobecného vzorca IX alebo ako soľ všeobecného vzorca XIV s enamínmi, acetalmi, enolétermi, aldehydmi, enolátmi, malonitrilestermi alebo malóndinitrilmi.

Pri tejto reakcii prípadne používané enamíny sa môžu napríklad vyrobiť z C-H-kyslých zlúčenín, ako sú napríklad deriváty acetonitrilu, pomocou známych metód reakciou s derivátmi dimetylformamidu, ako je napríklad bis(dimetylamino)-terc-butoxymetán, dialkoxy-dialkylamino-metánom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XV

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	··
·· ··	··	··	··	··

.CN (XV)

ONs prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca XVI

A-CH2-NH-NH2 (XVI) v éteroch, výhodne vdioxáne a kyseline trifluóroctovej, na zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

(XVII) potom sa reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca XVIIII

Z - CH = CH-CHO (XVIII), v ktorom má Z vyššie uvedený význam, obzvlášť znamená skupinu -N(CH3)₂, v inertných rozpúšťadlách, výhodne v dioxáne, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

(XK) a v poslednom kroku sa zmiešajú s amoniakom v metylalkohole.

Namiesto sodnej soli enolátu všeobecného vzorca XV sa môžu použiť tiež enolétery, ketóny alebo enaminy.

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	··	··	• ·

Prípadne sa môže reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov XV a XVI na XVII uskutočňovať tiež cez medzizlúčeniny vzorcov A a B

OC₂K_S 'N'

H

H OC-K⁰

CN pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XX alebo XXa [Alk₂N]₂ - CH - OAIk' (XX)

Alk₂N -CH - [OAIk'jz (XXa) v ktorých

Alk a Alk' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca XXI

R¹ - CH₂ - CN(XXI), v ktorom, R¹ znamená cykloalkylový zvyšok, uvedený pri R¹.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XX, XXa a XXI sú známe, alebo sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII a XIX sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.

Pyrimidínový zvyšok sa môže vytvoriť pomocou reagencie všeobecného vzorca Xa, ktorá je napríklad dostupná nasledujúcim spôsobom:

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII

31643/H

• ·· • · • ···	··	···· • •	·· • · • ·	• ·
• •	• •
·· ··	··		··	• ·	··

v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a Alk znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, sa pomocou amoniaku vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne alkoholoch, ako je metylalkohol, prevedú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti, na zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII

(Χλπ;), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a tieto potom pomocou obvyklých metód reagujú cez vodu odnímajúce činidlá, ako je napríklad Burgess-reagens, POCI₃, Ρ₂Ο₅, SOCI₂, anhydrid kyseliny trifluóroctovej/pyridín.

Pri použití Burgess-reagens sa reakcia uskutočňuje výhodne v inertných rozpúšťadlách, ako sú étery alebo chlórované uhľovodíky. Ako príklady je možné uviesť dichlórmetán a tetrahydrofurán. Výhodne sa používa zmes 1 : 2 uvedených rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII sú známe a/alebo sú pre odborníkov bežným spôsobom dostupné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X podliehajú sčasti ketoenol-tautomérii, napríklad ^ν°Υ^οη

R¹' (X')

H

NC

R (X)

31643/H

• ··	··	····	·· ·
• ·	• ·	•	e · · ·
• ···	• ·	•	e « ·
·· ··	··	··	·· ··

Pyrimidínový zvyšok môže byť vytvorený tiež pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca Xa, ktorá je napríklad dostupná nasledujúcim spôsobom: Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIa

AlkOOC

COOAlk (XXIIa) v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a Alk znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, sa pomocou amoniaku vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne alkoholoch, ako je metylalkohol, prevedú pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 40 ’C, výhodne pri teplote miestnosti, na zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIIa

E.N0C

(XXZIIa) v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a tieto potom pomocou obvyklých metód reagujú cez vodu odnímajúce činidlá, ako je napríklad Burgess-reagens, POCI3, Ρ₂θ5, SOCI?, anhydrid kyseliny trifluóroctovej/pyridín.

Pri použití Burgess-reagens sa reakcia uskutočňuje výhodne v inertných rozpúšťadlách, ako sú étery alebo chlórované uhľovodíky. Ako príklady je možné uviesť dichlórmetán a tetrahydrofurán. Výhodne sa používa zmes 1 : 2 uvedených rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 ’C až

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	MM • •	• · · • ·
·· ··	··	··	·· ·

°C, výhodne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIa sú známe a/alebo sú pre odborníkov bežným spôsobom dostupné.

V prípade, že sa v rámci derivatizačnej reakcie použijú typické ochranné skupiny, uskutočňuje sa ich odštepovanie všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulámej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidónová alebo deriváty fenylhydrazínu.

Uvedené látky sa teda môžu použiť v liečivách na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a nestabilnej angíny pectoris, ochorenia periférnych a kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, transistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárangioplastikách (PTCA) a bypassu, ako i na ošetrenie artériosklerózy, astmatických ochorení a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad prostatahypertrofia, erektilná dysfunkcia, samičia sexuálna dysfunkcia a inkontinencia.

31643/H

·· ··· • · • · • ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ··

Zlúčeniny, opisované podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca I, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie ochorení v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP-systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.

Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.

Tiež sú tieto látky vhodné na profýlaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu. Rovnako tiež sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.

K tomu majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu antiflamatorické účinky a môžu sa preto použiť ako protizápalové prostriedky.

Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I s organickými nitrátmi a NO-donormi.

Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možno uviesť nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1.

Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TISP 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potencuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.

Na zistenie kardiovaskulárnych účinkov boli uskutočnené nasledujúce

31643/H

• · • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · · • ·
·· ··	• ·	··	• · ·

skúšky: Pri skúškach in vitro na izolovanom enzýme a na bunkách vaskuiámeho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy-relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných a bdelých krysách.

Stimulácia rekombinantnej rozpustnej guanylátcyklázy in vitro

Skúšky stimulácie rekombinantnej rozpustnej guanylátcyklázy a zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa bez NO-donorov sa uskutočňujú podľa metódy, detailne opísanej v publikácii: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer a J. P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus /Sf9 systém: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999). Výsledky sú uvedené na obr. 1.

Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu

Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu pri 37 °C/5% CO₂ až do dosiahnutia konfiuencie. Na skúšky sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky a v doske s 24 miskami na kultiváciu bunkových kultúr a až do dosiahnutia konfiuencie sa subkultivujú (-2 x 10⁵ buniek/jamka). Na stimuláciu endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje a bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom. Po odstránení Ringerovho roztoku sa bunky inkubujú sa v stimulačnom pufri s alebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP alebo DEA/NO, 1 μηι) počas 10 minút pri 37 °C /5% CO₂. Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po ukončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok pufra odsaje a pridá sa k bunkám stoppufor s teplotou 4 °C. Bunky sa potom lyžujú počas 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa odoberie kvapalina, obsahujúca intracelulárny

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	• ·	• ·	• ·

cGMP a stanoví sa koncentrácia cGMP pomocou systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1

Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu

Pr. 16 (μΜ)	cGMP(pmol)
0	1,7
0,1	5,1
0,3	13,2
1,0	20,8
3,0	34,5
10	47,7

Tabuľka 2

Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu pomocou 3-(4,6-diamino-5-N-morfolinopyrimidín-2-yl)-1 -(2-fluórbenzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridínu (príklad 16)

Príklad	zvýšenie koncentrácie cGMP (%)
1	> 1000
2	> 1000
3	> 1000
6	600
13	> 1000
14	> 1000

Cievy relaxujúci účinok in vitro

31643/H

Králiky sa usmrtia ranou do tyla a odkrvia sa. Aorta sa vyberie a zbaví sa priľnutých tkanív. 1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom so zložením (mM): NaCl: 119; KCI: 4,8; CaCI₂ x 2 H₂O: 1; MgSO₄ x 7 H₂O: 1,4; KH₂PO₄: 1,2; NaHCO₃: 25; glukóza: 10 s teplotou 37 °C.

Kontrakčná sila sa zisťuje pomocou Staham UC2-Zellen, zosilňuje sa a pomocou A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) sa digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Na dosiahnutie kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcou koncentráciou fenylefrín. Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom uskutočnení pridáva skúmaná látka vo vzrastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom uskutočnení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (IC₅o). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ, podiel DMSO v roztoku kúpeľa zodpovedá 0,1 %. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Tabuľka 3

Cievy relaxujúci účinok in vitro

Príklad	IC₅₀ [μΜ]
1	0,23
3	0,38
3	0,4
5	0,24
7	3,4
13	0,41
16	0,2
21	0,67
22	0.68

31643/H

Príklad	ICso [μΜ]
23	0,54
24	0,35
25	0,79
26	1
27	0,18
28	0,22
31	0,53
32	0,58
33	0,62
35	1,8
71	0,7
73	0,69
77	0,76
78	9,5
79	4,1

Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách

Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii sa do femoral-artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne v transcutol, cremophor EL, H₂O (10 %/20 %/70 %) v objeme 1 ml/kg. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Pr.	dávka (mg/kg p.o.)	max. pokles tlaku (mm Hg)
16	0,3	21
16	1,0	35

31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·· ···

Účinok na priemerný krvný tlak bdelých, spontánne hypertenzných krýs

Kontinuálne sa uskutočňuje meranie krvného tlaku počas 24 hodín u spontánne hypertónnych, 200 až 250 g ťažkých, voľne pohyblivých samičích krýs (MOL SPRD). K tomu bol zvieratám implantovaný chronický Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) do zostupnej brušnej aorty pod ľadvinovú aortu a bol fixovaný v brušnej dutine stým spojený vysielač.

Zvieratá boli jednotlivo udržiavané v klietkach typu III, ktoré boli pozíciované na individuálnej prijímacej stanici a boli vystavené dvanásťhodinovému rytmu svetlo/tma. Voda a krmivo boli voľne k dispozícií.

Na zaistenie údajov bol registrovaný krvný tlak u každej krysy každých 5 minút po 10 sekúnd. Merné body boli zjednotené vždy pre periódu 15 minút a z týchto hodnôt bola vypočítaná priemerná hodnota.

Skúšané zlúčeniny boli rozpustené v zmesi transcutolu (10 %, cremophoru (20 %) a vody (70 %) a boli aplikované pomocou pažerákovej sondy orálne v objeme 2 ml/kg telesnej hmotnosti. Skúšobné dávky boli v rozmedzí 0,3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Výsledky sú uvedené v priloženom obr. 2.

Inhibícia agregácie trombocytov in vitro

Na stanovenie agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulant sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Krv sa odstred’uje pri 900 otáčkach za minútu počas 20 minút. Hodnota pH získanej doštičkami obohatenej plazmy sa upraví pomocou roztoku ACD (citrát sodný/kyselina citrónová/glukóza) na 6,5. Trombocyty sa potom odstredia a vyberú sa do pufra a opäť sa odstredia. Zrazenina trombocytov sa vyberie do pufra a potom sa zmieša s 2 mmol/1 chloridu vápenatého.

31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··» t · · · · ·· ·· ·· ·

Na meranie agregácie sa inkubuje alikvotná časť suspenzie trombocytov so skúšanou látkou počas 10 minút pri teplote 37 °C. Potom sa vyvolá agregácia trombocytov prídavkom kolagénu v agregometri a zisťuje sa turbidometrickou metódou (Bom, G.V.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) pri teplote 37 °C. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Pr. č.	ICso(pM)
16	0,06

Meranie erekciu podporujúcej účinnosti stimulátorov guanylátcyklázy

Na dosiahnutie úplnej a trvajúcej erekcie musí kavernózna artéria a celková architektúra corpus cavernosum, ktorá je tvorená sieťou hladkých svalov a kolagénového spojivového tkaniva, maximálne dilatovať tak, aby sa Corpus cavernosum úplne naplnil krvou (Anderson K.-E. a Wagner G., „Physiology of Penile Erection,,. Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt W., Kropmann R. F., Vermeig P., Lycclama A., Nigelholt a Zwartendijk J., „The Influence of Medication on Erectile dysfunction,,, Int. J. of Impotence Res. 9. 17-26 (1997). Relaxácia hladkého svalstva sa sprostredkuje pomocou NO, ktorý je uvoľňovaný pri sexuálnej stimulácii neadrenových, necholínových nervových vlákien v bunkách endotelu krvných ciev Corpus cavernosum. NO aktivuje guanylátcyklázu, z toho vyplývajúci vzostup cGMP vedie k dilatácii hladkého svalstva Corpus cavernosum a tým k erekcii. Na skúšku účinnosti látok podľa predloženého vynálezu sa použijú bdelé králiky. Králiky boli zvolené preto, že neurofyziológia, hemodynamika a riadenie kontrakcie a relaxácie hladného svalstva corpus cavernosum u králikov a ľudí je veľmi podobné (Meyer M. F., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A. J., Kircher M., Jonas U., Forsmann W. G., Stief Ch. G., „Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and an: Functional and Toxcological Results,, Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub H. C., Lerner S. E., Melman A., Christ

31643/H ·· ·· ···· ·* • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·

G. J., „Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum,,, Urology42, 698-671, (1993).

Metóda

Dospelé samce králikov chinchilla s hmotnosťou 3 až 5 kg sa po dodaní adaptujú niekoľko dní na chov osamote. Majú voľný prístup k vode a môžu si počas dvoch hodín denne brať krmivo. Zvieratá sa udržujú v rytme deň/noc 10/14 hodín (svetlo od 8 hodín) pri teplote v rozmedzí 22 až 24 °C.

Zvieratá sa odvážia pred začiatkom pokusu. Na intravenóznu aplikáciu sa látky podľa predloženého vynálezu rozpustia v zmesi transcutolu (Gattefosse GmbH), zriedeného 20 % cremophorom (BASF), a vody v pomere 3 : 7. Nitroprusid sodný sa rozpustí v 0,8 % chloridu sodnom. Látky sa v dávkach, uvedených v tabuľke, injikujú v objeme 0,5 ml/kg do ušnej žily. Na orálnu aplikáciu sa testované látky rozpustia v zmesi z glycerolu, vody a polyetylénglykolu (6 : 10 : 9,69) a aplikujú sa v dávkach, uvedených v tabuľke, v objeme 1 ml/kg pomocou hrtanovej sondy.

Účinok stimulátorov guanylátcyklázy sa zosilňuje NO-donormi. Toto bolo demonštrované dodatočnou dávkou nitroprusidu sodného.

Nitroprusid sodný bol injikovaný v dávke 0,2 mg/kg súčasne s látkou podľa predloženého vynálezu do ušnej žily. Keď sa podávala látka podľa predloženého vynálezu orálne, tak sa týmto zvieratám injikoval nitroprusid 30 minút po orálnej dávke do ušnej žily. Boli uskutočňované zodpovedajúce kontroly s rozpúšťadlom a s nitroprusidom.

Za pokojových podmienok nie je králičí penis viditeľný a je plne prekrytý kožou. Erekcia sa hodnotí tak, že sa meria dĺžka vystupujúceho penisu posuvným meradlom. Meranie sa uskutočňuje 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 a 180 minút po aplikácii substancie. Účinok sa počíta ako produkt dĺžky srsťou neprekrytého penisu v milimetroch a doby trvania erekcie v minútach.

Intravenózna injekcia nitroprusidu sodného spôsobuje asi 10 minút trvajúcu erekciu (110 [mm x min]).

31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • e e ···· ·· · ··· ·· ·· ·· · ···

K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré vedľa netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.

Účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viac z vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsuiovanej forme.

Terapeuticky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.

Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné, aplikovať na dosiahnutie požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.

Prehraď obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornená stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy 3-(4,6diamino-5-N-morfolino-2-pyrimidinyl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridínom (príklad 16) za prítomnosti rôznych koncentrácií NO.

Na obr. 2 je znázornený účinok 3-(4,6-diamino-5-N-morfoIino-2pyrimidinyl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridínu (príklad 16) na stredný krvný tlak bdelých, spontánne hypertenzných krýs.

Predložený vynález je v nasledujúcom bližšie objasnený pomocou

31643/H

• ·· • · • ···	·· ···· • · · • · ·	• e • · • ·	•
• · · ·	·· ··	··	··

príkladov uskutočnenia, na ktoré však nie je nijako obmedzený. Pokiaľ nie je uvedené inak, týkajú sa údaje o množstve vždy % hmotnostných.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia sa používajú tieto skratky:

RT = teplota miestnosti

EE = etylester kyseliny octovej

MCPBA = kyselina m-chlórperoxybenzoová

BABA = n-butylacetát/n-butanol/ľadová kyselina octová/fosfátový pufor pH 6 (50:9:25:15; org. fáza)

Na chromatografiu na tenkej vrstve sa používajú nasledujúce pohyblivé fázy.

T1 E1 : toluén - etylacetát (1:1)

T1 EtOH1 : toluén - etylalkohol (1:1)

C1 E1 : cyklohexán - etylacetát (1:1)

C1 E2 : cyklohexán - etylacetát (1 : 2).

Východiskové zlúčeniny

Všeobecný predpis na výrobu 2-substituovaných 3-dimetylaminoakrylonitrilov 'CN 'CN

Do roztoku 5,95 g (50,0 mmol) dimetylacetátu Ν,Ν-dimetylformamidu v 25 ml absolútneho metylalkoholu sa za chladenia vodou dá 50,0 mol 2substituovaného derivátu acetonitrilu a pri teplote miestnosti sa mieša počas

31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · jednej hodiny.

Sulfón: Zrazenina sa odsaje a za vysokého vákua sa usuší.

Ester fosfónovej kyseliny: Roztok sa najprv odparí pri teplote 40 °C a tlaku 200 kPa na rotačnej odparke a potom sa pri teplote miestnosti za vysokého vákua zbaví metylalkoholu.

Pr.	Edukt	Produkt	výťažok	1.1./NMR
1A	Oju N S CN II 0	\j—\ p ,—> ⁷ VK ) NC o N-^	88%	128°C
2A	Λ II 0	\ 0^ /Λ_ί_₀ NC o	99%	kvapalný 1H-NMR (400 MHz, CDCI₃),5 = 154 (t, 6H, CH,), 3.12 (s, 3K, NCHJ, 3.31 (s, 3H, NCHj), 4.07 (m, 4H, CH,), 7.20 (d, 1H, Oleíin- CH).

Príklad 3A

3-(dimetylamino)-2-N-morfolínakrylnitril

8,13 g (64,5 mmol) morfollnacetonitrilu a 13,3 ml (64,5 mmol) tercbutoxy-bis(dimetylamino)metánu sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa na rotačnej odparke a

31643/H

• ·· • · • ···	··	···· • •	99 9 9 9 ·	··
• •	• •
·· ··	··		··	··	··

nakoniec sa vo vákuu destiluje.

Výťažok: 11,0 g (94 %) (cis- a trans- izomér) Teplota varu: 119 °C/0,8 kPa

Príklad 4A

3-(dimetylamino)-2-N-tiomorfolínakrylnitril

6,65 g (46,8 mmol) N-tiomorfolínacetonitrilu (Wise, L. D. a kol., J. Med. Chem., 19, 1974, 1232 - 1234) a 9,70 ml (47,0 mmol) ŕerc-butoxybis(dimetylamino)metánu sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa na rotačnej odparke a nakoniec sa destiluje vo vákuu.

Výťažok: 9,98 g (88 %, vztiahnuté na obsah čistej látky, cis- a trans-izoméry) Teplota varu: 96 °C/0,8 kPa

Príklad 5A

Etylester kyseliny 3-dimetylamino-2-metylsulfonylakrylovej

H,CO.

_xOCr h:₃c ^ch₃

31643/H

• ·· ·· · • ···	··	···· • •	·· • · • ·	• • · •
• •	···
··· ··	··		··	··	• ···

6,65 g (40 mmol) etylesteru kyseliny metánsulfonyloctovej a 5,72 g (48 mmol) Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetálu sa cez noc zahrieva na teplotu 85 °C. Roztok sa potom odparí na rotačnej odparke, pevná látka sa rozmieša s cyklohexánom a odsaje sa.

Výťažok: 8,36 g (94,5 %)

Príklad 6A

Diamid kyseliny 2-(4-metylpiperazín)malónovej

1,00 g (5,52 mmol) diamidu kyseliny 2-brómmalónovej (Backes, West a Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 g (6,10 mmol) Nmetylpiperazínu a 1,15 g (8,29 mmol) uhličitanu draselného sa zmieša v 10 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu 50 °C. Zmes sa prefiltruje a pevná látka sa digeruje vriacim etanolom a odsaje sa. Filtrát sa odparí na rotačnej odparke a produkt sa v surovej forme nechá ďalej reagovať. Výťažok: 1,14 g (surový výťažok)

Rf (SiO₂, BABA): 0,06

Príklad 7A

Diamid kyseliny 2-(4-acetylpiperazín)malónovej

31643/H

HjC,O

E.· ’OCjHj

H.C^O

6,16 g (25,8 mmol) dietylesteru kyseliny 2-brómmalónovej, 3,63 g (28,3 mmol) N-acetylpiperazínu a 5,34 g (38,6 mmol) uhličitanu draselného sa zmieša so 100 ml acetonitrilu a zahrieva sa počas 28 hodín na teplotu 50 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí, vyberie sa do 50 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa na rotačnej odparke. Výťažok surového produktu je 8,57 g. 7 g tohto produktu sa rozpustí v 70 ml roztoku amoniaku v metanole a mieša sa počas 90 hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odsaje, premyje sa metanolom a usuší sa.

Výťažok: 2,76 g (49,6 %).

Príklad 8A

2-(4-metylpiperazín)malóndinitril

441 mg (2,04 mmol) diamidu kyseliny 2-(4-metylpiperazín)malónovej z príkladu 6A sa rozpusti v 20 ml zmesi tetrahydrofurán : dichlórmetán (3 : 1). V troch rovnakých dávkach sa v odstupe 30 minút pridá celkom 1,70 (7,15

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · · • ·
·· ··	··	··	·· ·

mmol) Burgess-reagens. Po ďalších tridsiatich minútach sa reakčná zmes priamo chromatografuje na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako eluentu.

Výťažok: 233 mg (69,4 %)

Rf (SiO₂, EE): 0,22

Analogicky ako je uvedené v príkladoch 6A až 8A sa vyrobia zlúčeniny.

NC

R

CN

Pr.	R	výťažok (% teória) vých. z malóndiamidu	Rf(Si(X)
9A	Ó	80,2	0.71 (EE)
10A	1 r ck, Ό CH,	38,1	0.6ó (EE)
1IA	OyN-_H u	36,5	0,6$(EE)
12A	Λ S	81,6	0.74 (EE)
13 A	Λ KjC^rcH,	73,9	0.69 (EE)

31643/H

• ··	• t	«···	*· ·
• ·	• «	•	• · ··
• ···	• ·	•	• · ·
·· ··	··	··	·· ··

Pr.	R	výťažok (% teória) vých. z malóndiamidu	Rf(SiOj)
14A	Ó N o^ch₃	42,9	0.32 (EE)
15A	Ô 0 0	352	0.65 (EE)
16A	Λ N	52,5	0.32 (EE)
17A	Ô I HgC^O^O	47,6	0.70 (EE)
ISA	ó I CN	13,4	0.63 (EE)

Výroba 2-N-morfolínmalóndinitrilu, 2-(N_IN-dimetylamino)malóndinitrilu a

2-(N,N-dietylamino)malóndinitrilu sa uskutočňuje podľa H. Golda a O. Bayera, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.

Výroba 2-(1,3-tiazol-2-yl)-malónnitrilu sa uskutočňuje podľa Yamanaky,

H.; Ohby, S. a Sakamota T., Heterocycles, 1990, 31, 1115.

31643/H

• «· • · • ···	··	·♦·· • •	• e • · • ·	• ·
• •	• •
·· ··		··	··	··	• ·

Príklad 19A

2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-malónnitril

400 mg (10,0 mmol) hydridu sodného (60 % suspenzie voleji) sa pod argónovou atmosférou suspenduje v 40 ml tetrahydrofuránu, 661 mg (10,0 mmol) malóndinitrilu v 10 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, načo sa po kvapkách pridá roztok 891 mg (5,0 mmol) 2-metyl-5-metylsulfonyl-1,3,4-tiadiazolu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 50 °C, mieša sa cez noc, ochladí sa a zahustí sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a hodnota pH sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3. Vypadne takto hnedá pevná látka, ktorá sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.

Výťažok: 714 mg (87 %)

T.t.: 210 °C (rozklad).

Príklad 20A

Etylester kyseliny 5-amino-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylovej

31643/H

• ··	··	····	··
e· ·	•	•	•	•	• «
• ···	•	•	•		•
• · ·	•	•	• ·	•	•
··· ··	··		• e		•

100 g (0,613 mol) sodnej soli etylesteru kyseliny kyanopyrohroznovej (príprava analogicky ako podľa Borsche a Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) sa za dobrého miešania pod argónovou atmosférou v 2,5 I dioxánu zmieša s 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) kyseliny trifluóroctovej a mieša sa počas 10 minút, pričom veľká časť eduktu prejde do roztoku. Potom sa pridá 85,93 g (0,613 mol) 2-fluórbenzylhydrazínu a varí sa cez noc. Po ochladení sa vyzrážané kryštály nátriumtrifluóracetátu odsajú, premyjú sa dioxánom a roztok sa ako surový nechá ďalej reagovať.

Príklad 21A

Etylester kyseliny 1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxylovej

Vyššie uvedený roztok z príkladu 20A sa zmieša so 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) dimetylaminoakroleínu a 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) kyseliny trifluóroctovej a varí sa pod argónovou atmosférou počas 3 dní. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa dá do 2 I vody a trikrát sa extrahuje vždy 1 I etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 2,5 kg silikagéli a eluuje sa gradientom toluén/toluén-etylacetát 4:1.

31643/H

• ··	··	····	·· ·
• ·	• ·	•	• · · ·
• ···	• · ·	• · ·
·· ··	··	• ·	·· ··

Výťažok: 91,6 g (49,9 % cez dva stupne)

T.t.: 85 ’C

Rf (SiO₂, T1E1): 0,83

Príklad 22A

-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxamid

10,18 g (34 mmol) esteru z príkladu 21A sa predloží do 150 ml amoniakom pri teplote v rozmedzí 0 až 10 ’C nasýteného metanolu, reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu zahustí.

Rf (SiO₂, T1E1): 0,33

Príklad 23A

3-kyano-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-py razolo[3,4-b]pyrid í n

31643/H • ·· • · · • ··· ··· ·· ·· Φ·ΦΦ φ φ • φ · • · • Φ φ

36,1 g (133 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidu z príkladu 22A sa rozpustí v 330 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 27 g (341 mmol) pyridínu. Potom sa pridá v priebehu 10 minút 47,76 ml (71,66 g 341 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej, pričom teplota stúpne až na 40 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa dá do 1 litra vody a trikrát sa extrahuje vždy 0,5 I etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 1 N HCI, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa na rotačnej odparke.

Výťažok: 33,7 g (100 %)

T.t.: 81 °C

Rf(SiO₂, T1E1): 0,74

Príklad 24A

Metylester kyseliny 1-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboximidovej

Rozpustí sa 30,37 g (562 mmol) metylátu sodného v 1,5 I metanolu a pridá sa 36,45 g (144,5 mmol) 3-kyano-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridínu z príkladu 23A, mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti a získaný roztok sa priamo použije v nasledujúcom stupni.

31643/H • · · ·· · • ··· t · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·

Príklad 25A

1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxamidín

Vyššie uvedený roztok metylesteru kyseliny (2-fluór-benzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboximidovej z príkladu 24A v metanole sa zmieša s 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 9,28 g (173 mmol) chloridu amónneho a mieša sa cez noc za varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozotrie s acetónom a vyzrážaná pevná látka sa odsaje. Dá sa do 2 litrov vody, zmieša sa za miešania s 31,8 g uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát celkom jedným litrom etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia.

Výťažok: 27,5 g (76,4 % cez dva stupne)

T.t.: 86 °C

Rf (SiO₂, T1EtOH1): 0,08

Výrobné príklady

Príklad 1

3-(4-amino-5-metylsulfonylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín

31643/H

g (7,42 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 1,39 g (7 mmol) 3-(dimetylamino)-2(metylsulfonyl)-2-propénnitrilu (ktorý je vyrobiteľný analogicky ako je opísané v príklade 1A), 0,79 ml (7 mmol) piperidínu a 200 ml izoamylalkoholu sa mieša počas 12 h pri teplote 110 °C. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odsajú a premyjú sa dietyléterom. Získa sa takto 0,94 g (31,8 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T.t.: 272 °C

Rf (SiO₂, EE): 0,72

Analogicky sa vyrobí:

Pr.	R	t.t. [°C]	Rf(SiO₂)	výťažok
2	CH₃CH₂CH₂SO2-	254	0,87 (EE)	30
3	(CH₃)₂CHSO₂-	268	0,83 (EE)	31,6
4	(CH₃)₃C-SO₂-	>280	0,24 (T1E1)	25,4
5	[(CH₃)₂CHO]₂PO-	190	0,19 (T1E1)	10,8

31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· • ··· · · · e · ··· ·· ·· ·· ·· ·

6	-conh₂	215	0,25 (T1E1)	9,6
7	-SO₂-(2-tienyl)	275	0,48 (T1E1)	11,5
8	-CH₂CF₃	181		14,4
9	PhSO₂-	279	0,51 (T1E1)	29,2
10	PhSO-	218	0,26 (T1E1)	19,4
11	-(CH₂)₅CN	107	0,22 (EE)	18
12	-(CH₂)₇CN	147	0,36 (EE)	13,5
13	-ch₂ch₂-cn	201	0,2 (T4EtOH1)	12

Zodpovedajúce 3-dimetylaminoakrylnitrily so zodpovedajúcim substituentom R v polohe 2, ktoré sa ako východiskové zlúčeniny z príkladov 2 až 13 nechajú reagovať s amidínom z príkladu 25A, sa môžu vyrobiť analogicky ako je uvedené v príklade 1A a 3A.

Príklad 14

3-[5-kyano-4-(4-metylfenyl)pyrimidín-2-yl]-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 171 mg (0,8 mmol) (dimetylamino)-2-(4metylbenzoyl)-2-propénnitrilu (ktorý je vyrobiteľný analogicky ako je opísané v príklade 1), 0,68 mg (0,8 mmol) piperidínu a 20 ml 2-pentanolu sa mieša počas 12 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa takto 217 mg (69,5 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

31643/H ···· ··· ··

T.t.: 229 °C

Príklad 15

3-(4,6-diamino-5-benzylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridín

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 125 mg (0,8 mmol) 2-benzylmalodinitrilu (vyrobiteľný z malodinitrilu a benzylbromidu s bázou, ako je uhličitan draselný), 0,68 mg (0,8 mmol) piperidínu a 20 ml 2-pentanolu sa mieša počas 12 h pri teplote 110 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa takto 165 mg (52,2 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T.t.: 193 °C

Príklad 16

3-(4,6-diamino-5-N-morfolínpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

31643/H

V-O

200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A a 400 mg (2,65 mmol) 2-N-rnorfolínmalóndinitrilu (syntéza pozri H. Gold a O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) sa zahrieva na teplotu 105 °C vo vákuu počas 12 hodín. Pevný zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide, pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografii sa získa 222 mg (71,1 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T.t.: 261 °C

Rf: (EE): 0,2 Analogicky sa vyrobí:

31643/H ··· ··

Príklad	R	výťažok	Rí(SiOj)
17 (z 25A a dietylester kyseliny 2-(1H-1,2,4-triazolyl)-maIónovej (podlá Pr. 7A))	HoV™ o 'N	29,5	0,32 (BABA)
18 (ze 25A a 10A)	1 n^n 1 N	11,9	0,3 ó (BA3A)
19 (z 25A a . etylester kyseliny 2-acetamidokyánoctovej)	1 N^N k ¹¹ Ογ^Ν CH₃	12,9	0,61 (BABA)
20 (z 25A a dietylester kyseliny 2-N-pyrol-malónovej)	N'^'N ho'Y'oh ô	15,2	O,63(E£)

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • 1	···· • •	·· • · · • ·
·· ··	··	··	·· ·

Príklad	R	výťažok (% teória)	Rf(SiOj)
21 (ze 25A a 8A)	N^N Ô N ch₃	82,7	0.07(BABA)
22 (z 25A a hydroxyimino- malónnitrilu, sodná soľ)	X Κ,νΎ'ΝΚ, o^N	1,8	0,50(EE)
23 (ze 25A a 12A)	X KjrY>iH₂ ‘0	4 j. j	0,85(BA3A)
24 (ze 25A a 13A)	x h.n'Y'nk, * A H XO CH, 3 ⁴	72,4	0,72(3 ASA)
25 (z 25A a 2-N-dimetylaminomalóndinitrilu) (Syr.tesa vgl. Chea. Ber. 1951, 94, 2594))	A κχγ-w- H₃C’^N'CH₃	41,ó	0.52(3 A3A)

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	«Φ·· • •	·· • · · • ·
·· ··	··	··	·· ·

Príklad	R	výťažok (% teória)	RfíSiOj)
26 (z 25A a 2-N-dietylaminomalóndinitrilu) (Syntesa vgl. . Chem. Ber. 1961, 94, 2594))	n^*n ⁴	58,4	0,75(BABA)
27 (ze 25A a 14A).	nAm l II h-n'Y^nh, ‘ ó H-C^O	52,3	0.27(BABA)
2S (ze 25A a 9A)	I N^N I II hľn'Y'nk. “ ,v 0	54,8	0,65(BABA)
29 (ze 25A a 15 A)	I N^N L » K.N'Y'NK. '0 ' σχ> L_/	55,1	1 0,48(BASA)
30 (ze 25A a ISA)	‘ Ú N d	surový produkr	0.0S(BABA)

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	»· • · • ·
·· ··	··	··	··

Príklad	R	výťažok (% teória)	RfíSiOj)
31 (ze 25A a 17A)	N^N ^Η2^ΝΧΗ^^ΝΗ2 2 0^0 k '	35,3	0,50(EE)
32 (za 25A a 18A)	n^n Η,Ν'Υ’ΝΗ^. Q CN	97,7	0,53 (BABA)
M JJ (z 25A a 2(tiazol-2-yl)- malóndinitrilu (syntesa: Heterocycles, 1990, 31, 1115)	1 N'^N ' A ' W	22,1	0,85(3 ABA)
34 (ze 25A a 19A)	N^N k » N^S K . C“ 3	1,2	0.63(3 ABA) i

31643/H

• ··	··		····	·· ·
• ·	•	•	•	• · ··
• ···	•	•	•	• · ·
·· ··	··		··	·· ··

Príklad	R	výťažok (% teória)	Rf(SiOj)
35 (z 25A a 2-metyl- sulfonyl- malóndinitrilu;	N^N í II Η,Ν·^ζη^^ΧΧ*ΝΗ₂ o=s=o‘ CH,	1.1,3	0,90(BABA)

Príklad 36

3-(4,6-bis(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3_I4bjpyridín

mg (19 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A a 42 mg (20 mmol) 1,1,1,5,5,5hexafluóracetylacetónu sa pri teplote 110 °C udržuje počas 5 hodín. Po chromatografií sa získa 33 mg (40,3 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T.t.: 109 °C

Rf: (Tol): 0,35

Príklad 37

3-(5-etoxykarbonyl-4-trifluórmetyl-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H31643/H

600 mg hydrochloridu 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu (vyrobiteľný z amidínu z príkladu 25A reakciou s HCI) sa mieša v 30 ml metanole so 106 mg metanolátu sodného a zmieša sa so 472 mg (1,96 mmol) etylesteru kyseliny 3-etoxy-2-trifluóracetyl-akrylovej. Po dvanásťhodinovom miešaní sa vypadnutá zrazenina odsaje a premyje sa dietyléterom. Získa sa takto 249 mg (27,5 %) v názve uvedenej látky vo forme kryštálov.

T.t.: 174 °C

Rf (SiO₂) T1E1: 0,76

Príklad 38

Dietylester kyseliny 4-amino-2-{1 -(2-fluórbenzy I)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-yl}pyrimid ín-5-fosfónovej

r

31643/H • ·· ·· · • 444 ·· 4444 • 4 ·

4 4

4

444 ·· ·· 44

444

2,44 g (9,00 mmol) amidínu z príkladu 25A a 3,71 g (16,0 mmol) dietylesteru kyseliny 1 -kyano-1 -(dimetylamino)metylén-metánfosfónovej (Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427 - 434) sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, za tepla mieša s metanolom a nerozpustné súčasti sa odstránia filtráciou. Filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (C->C:E 1:1->E).

Výťažok: 638 mg (16 %)

T.t.: 185 °C

R_f: 0,09 (C : E 1 :1)

Príklad 39

3-(4-amino-5-N-morfolín-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

1,00 g (3,72 mmol) amidínu z príkladu 25A a 2,00 g (11,0 mmol) 3(dimetylamino)-2-morfolín-akrylnitrilu z príkladu 3A sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, mieša sa s terc-butyl-metyléterom a vytvorená zrazenina sa

31643/H

• ·· • · • ···	··	···· • •	• e • · • ·	• ·
• •	• •
·· ··	··		··	• ·	• ·

odsaje a chromatografuje sa na silikagéli (C:E 100:1->C:E 1:1). Výťažok: 262 mg (17 %)

T.t.: 205 °C

R_f: 0,05 (C : E 1 : 1)

Príklad 40

3-(4-amino-5-N-tiomorfolín-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

5,00 g (18,6 mmol) amidínu z príkladu 25A a 9,98 g (50,7 mmol) 3(dimetylamino)-2-tiomorfolínakrylnitrilu z príkladu 4A sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, mieša sa s ŕerc-butyl-metyléterom a vytvorená zrazenina sa odsaje.

Výťažok: 1,43 g (18 %)

T.t.: > 205 °C

R_f: 0,06 (C : EE 1:1)

31643/H

• ·· • · • ···	• · • · • ·	···· • •	·· • · • t	• ·
• · ··	··	··	··	··

Príklad 41

3-(4-hydroxy-5-(metylsulfonyl)-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3_I4bjpyridín

2,32 g (8,61 mmol) amidínu z príkladu 25A a 5,71 g (25,8 mmol) enamínu z príkladu 5A sa zmieša a zahrieva sa v otvorenej nádobe pri teplote 100 až 105 °C počas 4 hodín. Získaný zvyšok sa ochladí, digeruje sa s toluénom, prefiltruje sa a premyje sa toluénom.

Výťažok: 1,16 g (33,6%)

Rf (SiO₂, EE): 0,23

Príklad 42

3-(6-chlór-8-metyl-9H-purín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín

650 mg (1,65 mmol) hydroxypyrimidínu z príkladu 19 sa vyberie do 3 ml

31643/H

• ·· • · • «··	·· ···· • · · • · ·	·· · • · ·· • · *
·· ··	·· ··	·· ··

fosforoxytrichloridu, pridajú sa dve kvapky Ν,Ν-dimetylanilínu a roztok sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí a odparí na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, opatrne sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa na rotačnej odparke. Získaný surový produkt sa nechá ďalej reagovať.

Výťažok: 580 mg (89,1 %)

Rf (SiO₂, EE): 0,21

Analogicky ako je opísané v príklade 42 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

R

Pr.	Edukt	Produkt	výťažok (% teória)	Rf(SiO₂)
43	N^N L II ΗοΎ^ΟΗ Λ —is	N^N C!^/1V^CI Λ	59,6	0,70(EE)
44	I N^N HO^Z\^OH Ô	i . N^N k ci^t^ci /k o	nestanovené (surový produkt)	O.65(C1EI)
45	I N^N O''T^eO CH,	ó Ο'-?·Ό CH,	91 d ^e · > ·	0.45(CIE2)

31643/H • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · 9 · ·· ·· ·· ···

Edukt z príkladu 43 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 17. Edukt z príkladu 44 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 20. Edukt z príkladu 45 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 41.

Príklad 46

3-(5-etyl-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín

70,0 mg (0,179 mmol) metylesteru (vyrobeného zo zlúčeniny z príkladu 25A a z metylesteru kyseliny 4-(dimetylamino)-3-etyl-2-oxo-3-buténovej analogicky ako je opísané v príklade 36) v 109,3 mg (1,78 mmol) amínu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá dichlórmetán a premyje sa raz 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí.

Výťažok: 30,6 mg (40,7 %)

Rf (SiO₂, E): 0,31

Analogicky sa vyrobia reakciou so zodpovedajúcimi amínmi:

31643/H ·· ····

Príklad	R	výťažok	Rf(SiO,J
47	J> —N H	36,0	0,48 (C1E2)
48	—N 0	13,2	020 (C1E2)
49	1 ch₃	surový produkt	0,12 (C1E2)
50	CH, /—( —N 0	22,0	0,37 (C 1E2)
51		surový produkt	0,42 (Ξ)
52	—i/ OH	22,S	0,05 (C1E2)
53 i	^_n^^_c.^CK₃ 1 ³ H	surový produkt	0,37 (C1E2) 1
54	VQ	surový produkz	0,6 i (CIE2)
¹ ^5 i	'Γν	87,0 i	0,65 (C1E2)
5ó	ΤΎ>	57,7	O,čč (C1E2)
57	-NH,	86,9	0,26 (C1E2)

31643/H

	·· • ···	• · • · • ·	···· • •	·· · • · · · • Φ ·
• ·	• ·	··	• ·	·· ··

Amíny, použiteľné ako východiskové zlúčeniny, sú komerčne dostupné alebo sú jednoduchým spôsobom vyrobiteľné pre odborníkov obvyklými spôsobmi, aké sú napríklad opísané v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, ed., Wiley, 1985, S. 1153 f..

Príklad 58

3-(4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-5-etyl-pyrimidín-2-yl)-1 -(2-fluórbenzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridín

Rozpustí sa 68,9 mg (1,15 mmol) etyléndiamínu v 10 ml toluénu, pri teplote 0 °C sa pridá 0,60 ml (1,15 mmol) 2 M roztoku trimetylaiumínia v toluéne a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 155 mg (0,38 mmol) etylesteru (vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 25A a etylesteru kyseliny 4-(dimetylamino)-3-etyl-2-oxo-3-buténovej analogicky ako je opísané v príklade 36). Reakčná zmes sa mieša počas 5 dní pri teplote 75 °C, ochladí sa, premyje sa roztokom vínanu sodnodraselného a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zmiešajú sa s 500 mg silikagélu a na rotačnej odparke sa odparia.

Látka sa pre čistenie chromatografuje na 10 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému etylacetát až etylacetát/metylalkohol 9 : 1 ako eluentu.

Výťažok: 75,0 mg (49 %)

Rf (SiO₂, C1E1): 0,04

31643/H

• ·· • · • ···	e · • · • ·	···· • •	• · • · · • *
• · ··	• ·	• ·	·· ·

Príklad 59

3-[5-ety 1-4-( 1 H-ím idazol-2-yl)-pyrim id ίη-2-yl]-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4bjpyridín

mg (0,15 mmol) dihydroimidazolu z príkladu 58 a 100 mg paládia na uhlí (10 %) v 5 ml toluénu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po 6 dňoch sa reakčná zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí.

Látka sa na čistenie chromatografuje na 8 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 2: 1 až 1 :2 ako eluentu. Výťažok: 8,8 mg (14,3 %)

Rf(SiO₂, C1E2): 0,24

Príklad 60

3-(5-etyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

mg (0,16 mmol) chlórové zlúčeniny (vyrobené zo zlúčeniny z príkladu

31643/H • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

25Α a etylesteru kyseliny 2-formylbutánovej analogicky ako je uvedené v príklade 36 a nasledujúcou reakciou s fosforoxytrichloridom analogicky ako je uvedené v príklade 42) a 22,2 mg (0,33 mmol) imidazolu sa rozpustí v 5 ml dimetylformamide a zmieša sa s 33,8 mg (0,24 mmol) uhličitanu draselného, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej a dvakrát sa premyje vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí.

Výťažok: 47,4 mg (72,7 %)

Analogicky ako je opísané v príklade 60 sa reakciou so zodpovedajúcimi amínmi vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

31643/H ··· • · · ··· ·· ···· • · · • · · · ·· ·· • · • · ·· ·

Príklad	R*	R¹	výťažok	Rf(SiO₂)
61 (z pr. 45)	so,ch₃	' r~\ —N 0	79,3	0,58 (E)
62 (z pr. 45)	SOjCHj	^n^ck₃ H	58,3	0,34 (C1E2)
63 (z pr. 45)	SO,CK₃	γΔ 1 H	29,0	0,43 (C1E2)
64 (viz pr. SO)	CHjCK,	Y^CH, 1 ³ H	25,6	0.18 (C1E2)
65 (víz pr. 60)	CKjCH,	Λ ! H	11,4	0,11 (C1E2)
66 (víz pr. 60)	CK;CK₃	-Ό	surový produkt	0,36 (C 1E2)
67 (viz pr. 60)	CK,CH,	—H ^XQ	surový produkt	0,22 (C1E2)
6S (Víz pr. 60)	CKjCKj	-,/j	surový produkt	0,14 (C1E2)
Í ⁶⁹ (viz pr. 60)	CH;CH₃	H \| 1..... ľ ' ·“ /•_V'· J NH. X	7,⁷ j	0,03 (C1E2)
70 (viz pr. 60)	CH,CHj	\_n-ch₃ 1 CH,	8,8	0,30 (C IE2)

31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···

Príklady 71 - 79

Chlórová skupina zlúčenín z príkladov 42 až 45 sa dá redukovať pomocou známych metód pomocou mravčanu amónneho a paládia na uhlí alebo vymeniť reakciou s nukleofilmi, ako s azidaniónom, amoniakom, amínmi alebo metanolom. Takto zavedená azidoskupina sa môže sama redukovať nátriumditionitom. Týmto spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

R

Príklad	R	výťažok (% teória)	Rf(SiOJ
71 (z pr. 42)	1 N^N Vn h₃c	53,7	0,25(ΕΞ)
72 (z pr. 42)	N^N - AAn π-ν y n₃)=N K-C	26,S	0,69(3.-.3.-.)

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · · • ·
·· ··	• ·	• ·	·· ·

Príklad	R	výťažok (% teória)	Rf(SiO,)
73 (z pr. 42)	lAl )=N h₃c	13,8	0,61 (BABA)
74 (z pr. 42)	N^N h-n'S'^n^^ch, H H,C	surový produkt	0,78(BABA)
75 (z pr. 44)	ν·=Α, ô	surový produkt	0,53(BABA)
76 (z pr. 44)	l^h’ 1 S Nr N < * A ” o	surový produkt	0,77(ΕΞ)
77 (z ,pr. 43)	1 N^N Cl^y^NH. A N-'	9,8
78 (z pr. 43)	nA A N—	10,6	0,73(BABA)
79 (z pr. 43)	1 N^N ΧΛ K-N^^NH, Ä < N M	18,9	0_:29(ΕΞ)

31643/H

• ·· • · • ···	·· • · • ·	• · · · • •	• · • · · • ·
·· ··	··	• ·	·· ·

Príklad 80

3-(4-diacetylamino-5-etyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-

50,0 mg (0,14 mmol) amínu (vyrobiteľného analogicky ako je opísané v príklade 60 reakciou tu opísanej chlórovej zlúčeniny s amoniakom, prípadne s azidom sodným a nasledujúcou redukciou s nátriumditionitom) sa rozpustí v dichlórmetáne a zmieša sa s 33,8 mg (0,43 mmol) acetylchloridu a 68,1 mg (0,86 mmol) pyridínu. Roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, premyje sa raz 1 N HCI a potom nasýteným roztokom NaHCCh. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Látka sa na čistenie chromatografuje na silikagéli (zrnitosť 0,040-0,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 1 : 1 ako eluentu.

Výťažok: 33,2 mg (53,5 %)

Rf(SiO₂, C1E2): 0,41

Príklad 81

3-[4-(2-benzoyloxymetylbenzoylamino)-5-etylpyrimidín-2-yl]-1-(2-fluórbenzyl)1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín

31643/H • · ·· ···· ·· ·· · · ···· • ··· · · · · ·

K₃C

mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60 % suspenzie v oleji) sa pri teplote miestnosti suspenduje v 1 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa roztok 40 mg (0,11 mmol) amínu (pozri príklad 80) 0,8 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá roztok

34,7 mg (0,13 mol) 2-(benzoyloxymetyl)benzoylchloridu. Po 30 minútach sa znovu pridá 5 ml (0,12 mol) hydridu sodného (60 %) a 14 mg (0,05 mmol) vyššie uvedeného chloridu kyseliny. Po jednej hodine sa reakčná zmes zmieša s vodou, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Látka sa kryštalizuje zo zmesi cyklohexán/etylester kyseliny octovej. Výťažok: 25 mg (37,1 %)

Rf (SiO₂, C1E1): 0,50

31643/H

• ·· • · • ···	··	···· • •	·· • · · • ·
• •	• •
·· ··		• ·	··	·· ·

Príklad 82

3-(4-acetoxy-5-etyl-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín a

3-(3-acetyl-5-etyl-pyrimidín-4-ón-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín

>

H.C

73,8 mg (0,21 mmol) hydroxypyrimidínovej zlúčeniny (vyrobenej zo zlúčeniny podľa príkladu 25A a etylesteru kyseliny 2-formylbutánovej analogicky ako je opísané v príklade 36) sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a zmieša sa so

27,9 mg (0,27 mmol) trietylamínu a 25,9 mg (0,25 mmol) anhydridu kyseliny octovej. Roztok sa mieša počas troch hodín pri teplote miestnosti, potom sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou a vodná fáza sa raz extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa ešte dvakrát premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparia sa na rotačnej odparke.

Výťažok: 42,0 mg (50,8 %)

Rf (SiO₂, C1E2): 0,5

Príklad 83

3-(5-etyl-4-(metylsulfinyl)pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín a

3-(5-etyl-4-(metylsulfonyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,431643/H

45,2 mg (0,12 mmol) metyltioéteru (vyrobeného z príkladu 60 použité chlórové zlúčeniny reakciou s nátriummetántiolátom v toluéne) a 30,8 mg (0,18 mmol) MCPBA v 2 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa reakčná zmes zmieša s roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí na rotačnej odparke.

Látka sa na čistenie chromatografuje na 8 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 1 : 1 až 1 : 4 ako eluentu. B: Výťažok: 36,0 mg (76,4 %) Rf (SiO₂, C1E2): 0,057

C: Výťažok: 7,1 mg (14,5 %) Rf (SiO₂, C1E2): 0,79

Príklad 84

3-(4,6-diamino-5-N-4-oxotiomorfolínpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín a

3-(4,6-diamino-5-N-4,4-dioxotiomorfolínpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín

31643/H

230 mg (0,53 mmol) tiomorfolínu z príkladu 23 a 130 mg (0,53 mmol) MCPBA sa mieša v 5 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C MCPBA. Po 30 minútach sa znovu pridá rovnaké množstvo MCPBA. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes zmieša so silikagélom a odparí sa. Látka sa na čistenie chromatografuje na silikagéli 60 (zrnitosť 0,040-0,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát.

B: Výťažok: 86 mg (36,1 %) Rf (SiO₂, BABA): 0,18

C: Výťažok: 14 mg (5,7 %) Rf (SiO₂, BABA): 0,41.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I (I) v ktorom

R¹ znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca

31643/H

-CH,

OCH • ·· ·· · • ··· ·· ···· alebo -S(O)_C-NR⁵R⁷, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo znamená arylovú skupinu s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -NR⁸, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo

31643/H zvyšok vzorca

-CK<

benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO₂ a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný alkoxykarbonylová hydroxyskupinou, päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová acylová a skupina môžu byť substituované aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až

31643/H • 4 4 ·· 4 • 444

4 4 4 4 4

44 4444 44

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44 44 4

4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkyiamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroary Itioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo

31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný

31643/H

• · · • · ···· ·· · • · • · • • · ·· • ··· • · • • · · ·· ·· ·· ·· ·· ··

hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšky vzorcov

Vo

31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • ··· · · · · ·

CO.R“

R^M-O-CH(R^Í7)-O-CO- pričom

R¹⁵ a R¹⁶ a R¹⁸ a R³¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R¹⁷ znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R¹² a R¹³

31643/H • ·· ··· · · · · · • · · · · ··· · ·· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · súčasne vodíkový atóm, alebo

R¹ znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný skupinou vzorca -NR³²R³³, pričom

R³² a R³³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

R³² znamená vodíkový atóm a R³³ znamená acylovú skupinu, a/alebo môže byť prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom

31643/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·

100 halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -N=CH-NR³⁴R³⁵, pričom

R³⁴ a R³⁵ je rovnaký alebo rôzny a znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)_h-NR³⁵R³⁷, pričom h znamená číslo 0 alebo 1 a

R³⁶ a R³⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
2. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca

31643/H

101 • · ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · ·· ·· ·· ·

I, v ktorom

R¹ znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný, šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca

CH,

OCH₂—(CH,)_a

O(CH.)_b— \

o(ch₂);—

OR‘ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3 a

31643/H

102 • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · · · · · ··· ·· ·· ··

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO₂ a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou

31643/H

103 ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · ····· ·· ·· ·· skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR⁴, pričom

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO₃H alebo -S(O)_dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami

31643/H

104

ΦΦ φ

φ φ φ φφ φφφφ φφ φ φ φ · φ · • · φ · φ • Φ ·· φφ φ alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami,

31643/H

105 • · ··· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšky vzorcov

31643/H

106 • ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • ··· « · · · · pričom

R¹⁵ a R¹⁶ a R¹⁸ a R³¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 a

R¹⁷ znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R¹² a R¹³súčasne vodíkový atóm, alebo

R¹ znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo

31643/H

107

• ·· • · • ··· ·· • · • 9 ···· • • ·· • · • · • · ·· ·· ·· ··

alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -NR³²R³³, pričom

R³² a R³³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³² znamená vodíkový atóm a

R³³ znamená formylovú skupinu, a/alebo môžu byť vyššie uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové alebo pyridazinylové kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a

A znamená tienylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinyiovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.
3. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca

31643/H

108 • ·· • · · • ··· ·· · ·· ·· ···· · • · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·

I, v ktorom

R¹ znamená pyrimidínový zvyšok ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovú alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo atóm halogénu, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej päťčlenný až šesťčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO₂ a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový a tiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, ako je napríklad 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]dekánový a 1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undekánový zvyšok, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a tolylový zvyšok, a alebo alkylovú skupinu so 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, a alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až

31643/H

109

• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • · • · ·· ·· ·· ·· ··

trikrát substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov -S(O)_dR⁹, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami alebo tienylovú skupinu, a zvyšok vzorca PO(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a zvyšky vzorcov -NH-C(=NH)NH₂ alebo (CO)_eNR¹²R¹³, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované arylovou skupinou so 6 uhlíkovými atómami, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,

R¹² a R¹³ môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť pripadne až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou alebo metylovou skupinou, a v prípade, že e = 0,

31643/H

110

• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • 9 ·· • · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· • ·

R¹² a R¹³ môžu tiež znamenať priamu acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, a/alebo

R¹² a R¹³ znamenajú tiež zvyšok vzorca s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R¹² a R¹³súčasne vodíkový atóm, alebo

R¹ znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo metylovou skupinou,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový alebo pyrimidinylový kruh a

A znamená fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.
4. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom

R znamená zvyšok vzorca

31643/H

111

• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • ·· ·· ·· ·· ·· •

v ktorom

R' znamená aminoskupinu,

R znamená substituovanú morfolínovú, piperidínovú, piperazínovú, pyrolidínovú, triazolylovú alebo tiomorfolínovú skupinu a

R' znamená vodíkový atóm alebo aminoskupinu.
5. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R” znamená morfolinylovú skupinu.
6. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecnéo vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v závislosti od rôznych významov vyššie uvedených heterocyklov R² a R³ [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca II

R’-D (II), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a

D znamená zvyšky vzorcov

CN alebo

CN

CN v ktorých

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

A-CH₂NH-NH₂ (III),

31643/H

112

• ·· ·· ···· ·· ·· · • • • • • · • ··· • • • • • • · · ··· ·· • ·· • • · ·· • • ·· ·

v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVa

H,C—A (IV) a

H.C-A

A t (IVa) v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidiniovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne za pôsobenia mikrovlnného žiarenia, alebo [B] v prípade, že R² a R³ tvoria spoločne pyrazínový kruh, prevedú sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca V

N (V), v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa redukciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI

31643/H

113

• ·· ·· · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • ··· ·· ·· ·· ··

(VI), v ktorom majú A a R vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo [C] sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII

CH₂-A (VII), v ktorom majú A¹, R¹ a R³ vyššie uvedený význam a

L znamená zvyšok všeobecného vzorca -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², jód, bróm, alebo triflát, pričom

R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R⁴² znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII

R¹-T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a v prípade, že L = SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹ alebo ZnR⁴², tak

T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm

31643/H

114 brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflát, tak

T znamená zvyšok vzorca SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹·, ZnR⁴²' alebo BR⁴³ R⁴⁴, ·· ·· ···· ·· ·· ·· pričom

R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² majú významy uvedené vyššie pre R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

R⁴³ a R⁴⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadiách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo [D] sa v prípade, že R¹ znamená prípadne substituovaný pyrimidínový zvyšok, nechajú reagovať amidíny všeobecného vzorca IX

H.N v ktorom majú A, R² a R³ vyššie uvedený význam, napríklad so zlúčeninami všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo Xc

NC

NC (X)

31643/H

115

AlkOOC^^COOAlk AlkOOC^.CN

Ŕ^ľ l· (Xb) • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · e · ·· ·· ·· · (Xc) v ktorých

R¹ znamená prípadne substituovaný cykloalkylový zvyšok, uvedený pri význame R¹,

Alk znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, výhodne s až 4 uhlíkovými atómami a

Z znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu so vždy až 7 uhlíkovými atómami, cez dusík viazaný piperidínový alebo morfolínový zvyšok, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, a v prípade skupín -S(O)_CNR⁶R⁷ a -S(O)_C’NR⁶ R⁷, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, tak sa najprv nechajú reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi, a prípadne so substituentami, uvedenými pod X, Y, R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou obvyklých metód, výhodne acyláciou voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
8. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie prípadne s obvyklými

31643/H

116

• ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·

pomocnými látkami a prísadami na vhodnú aplikačnú formu.
9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickými nitrátmi alebo NO-donormi.
10. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu.
11. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
12. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu.
13. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie hypertónie.
14. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií.
15. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie sexuálnych dysfunkcií.
16. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv s antiflammatorickými vlastnosťami.
17. Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 16, pri ktorom sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickými nitrátmi alebo NO-donormi alebo v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklických guanozínmonofosfátov.