[go: up one dir, main page]

SK13712002A3 - Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou - Google Patents

Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou Download PDF

Info

Publication number
SK13712002A3
SK13712002A3 SK1371-2002A SK13712002A SK13712002A3 SK 13712002 A3 SK13712002 A3 SK 13712002A3 SK 13712002 A SK13712002 A SK 13712002A SK 13712002 A3 SK13712002 A3 SK 13712002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
coating
binding agent
pharmaceutical
acid
copolymer
Prior art date
Application number
SK1371-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288049B6 (sk
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Christian Meier
Erna Roth
Original Assignee
R�Hm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R�Hm Gmbh & Co. Kg filed Critical R�Hm Gmbh & Co. Kg
Publication of SK13712002A3 publication Critical patent/SK13712002A3/sk
Publication of SK288049B6 publication Critical patent/SK288049B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

pp
A 7-t
Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou
Oblasť techniky
Vynález sa týka obaľovacieho a spojivového prostriedku na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou.
Doterajší stav techniky
WO 00/05307 opisuje spôsob výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo dermálne liekové formy skladajúceho sa z a) 35 až 98 % hmotn. kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo polymerizovaných Ci- až C4esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny, a b) 1 až 50 % hmotn. zmäkčovadla a 1 až 15 % hmotn. emulgátora s hodnotou HLR aspoň 14, pri ktorom sa zložky a) , b) a c) navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním alebo postrekovaním, pričom kopolymér a) sa pridáva v práškovej forme so strednou velkosťou častíc 1 až 40 μπι.'
Formulácia v definovanej práškovej forme v kombinácii so zmäkčovadlom a emulgátorom umožňuje, aby sa príslušné kopolyméry bez pridania kyselín premieňali na stále vodné roztoky alebo disperzie. Vzniká tak tá výhoda, že sa môže zabraňovať inak prejavujúcej sa horkej vlastnej chuti obaľovacieho prostriedku. Obaľovacie a spojivové prostriedky sú pri tom vo vode takmer nerozpustné, rýchlo sa však rozpúšťajú v umelej žalúdočnej šťave. Sú preto vhodné najmä na formulácie izolujúce chuť a rýchlo sa rozpadajúce v žalúdočnej šťave. 0 priepustnosti vodnej pary cez obaly sa tu nenachádzajú žiadne údaje.
Celý rad farmaceutický účinných látok je sice na suchom vzduchu stabilný, ale citlivý na vlhkosť a posuny pH smerom do alkalickej oblasti pH podmienené vlhkosťou. Podmienky skladovania pre obalené alebo spojené formulácie liečiv nie sú všade optimálne, takže napríklad v tropických oblastiach sa môže stať, že také formulácie liečiv pred spotrebovaním sú vystavené dlhší čas pomerne vysokej vlhkosti vzduchu. Preto je všeobecne dôležité, aby cez obaly liečiv alebo spojivá prenikalo k uzavretej účinnej látke čo najmenej vlhkosti. Preto sa stalo úlohou poskytnutie obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo dermálne liekové formy, ktorý zaistí dobrú izoláciu proti vnikaniu vzdušnej vlhkosti.
Predložený vynález v podstate vychádza z WO 00/05307.
Tam opísané obaľovacie a spojivové prostriedky by sa mali najmä ďalej rozvíjať tak, aby sa zlepšila ich priepustnosť vodnej pary bez toho, aby sa zhoršili ostatné vlastnosti, ako je napríklad rýchly rozpad v umelej žalúdočnej šťave a dobrá spracovatelnosť.
Podstata vynálezu
Táto úloha sa rieši spôsobom výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo dermálne liekové formy skladajúceho sa v podstate z
a) kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny, pričom kopolymér je v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm,
b) 3 až 15 % hmotn. emulgátora vzhľadom na a) s hodnotou HLR aspoň 14,
c) 5 až 50 % hmotn. Οχ2- až Ci8-monokarboxylovej kyseliny alebo Ci2- až Cis-hydroxyzlúčeniny vzhľadom na a) , pri ktorom zložky a), b) a c) sa navzájom zmiešavajú alebo pomiešajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa z tejto zmesi vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním, postrekovaním alebo granulovaním.
Zatiaľ čo obaľovacie a spojivové prostriedky podlá WO 00/05307 majú hodnoty priepustnosti vodnej pary merané podľa DIN 53 122 približne 400 (g/m2/d) alebo vyššie, hodnoty priepustnosti vodnej pary pri obaľovacích a spojivových prostriedkoch podlá vynálezu sú nanajvýš 350 (g/m2/d), prednostne nanajvýš 300 (g/m2/d) a obzvlášť prednostne nanajvýš 200 (g/m2/d). Nedalo sa predvídať, že by sa tento účinok dal dosiahnuť prostredníctvom kombinácie zložiek a), b) a c) bez toho, aby sa nezhoršili známe výhodné vlastnosti obaľovacieho a spojivového prostriedku podlá WO 00/05307. Použitie zložky c) umožňuje najmä taktiež rozsiahle alebo úplné zrieknutie sa zvyčajných zmäkčovadiel. To má ďalšiu výhodu, pretože pri formuláciách liečiv existuje neustála snaha udržiavať malý počet zložiek.
Zložka a)
Kopolyméry a) pozostávajú v podstatnej miere alebo úplne z radikálovo polymérizovaných Ci~ až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny.
Vhodné monoméry s funkčnými terciárnymí amóniovými skupinami sú uvedené v US 4 705 695, stĺpec 3, riadok 64 až stĺpec 4, riadok 13. Uviesť možno najmä dimetylaminoetylakrylát, 2-dimetylaminopropylakrylát, dimetylaminopropylmetakrylát, dimetylaminobenzylakrylát, dimetylaminobenzylmetakrylát, (3-dimetylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát, dimetylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát, (3-dietylamino-2,2-dimetyl)propylakrylát a dietylamino-2,2-dimetyl)propylmetakrylát. Obzvlášť prednostný je dimetylaminoetylmetakrylát.
Obsah monomérov s terciárnymi amóniovými skupinami v kopolyméroch môže byť výhodne od 30 do 70 % hmotn., prednostne 40 až 60 % hmotn. Podiel Οχ- až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej je 70 až 30 % hmotn. Uviesť možno metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
(Met)akrylátový kopolymér zodpovedajúci zložke a) s terciárnymi aminoskupinami môže byť zložený napríklad z 20 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 30 % hmotn. butylmetakrylátu a 60 až 40 % hmotn. dimetylaminoetylmetakrylátu. Podiel zložky a) vo formulácii je prednostne 50 až 90 % hmotn.
Kopolyméry a) sa získavajú o sebe známym spôsobom radikálovou polymerizáciou v bloku, v roztoku, v suspenzii alebo emulzii. Pred spracovaním sa musia upraviť na veľkosť častíc v rozsahu podlá vynálezu vhodným mletím, sušením alebo rozprašovaním. Vhodné zariadenia na výrobu práškov sú odborníkovi známe, napríklad vzduchové prúdové mlyny, kolíkové mlyny, vejárovité mlyny. Poprípade sa môžu pripojiť príslušné kroky triedenia na site. Vhodným mlynom na priemyselné veľké množstvá je napríklad protiprúdový mlyn (Multi č. 4200), ktorý sa prevádzkuje pri pretlaku približne 600 kPa.
Stredná veľkosť častíc prášku sa môže stanoviť nasledovne:
- pomocou triedenia na vzduchovom prúdovom site na jednoduché rozdelenie produktu mletia na niekolko frakcií. Táto metóda je v tomto meracom rozsahu trochu menej presná ako alternatívy. Aspoň 70, prednostne 90 % častíc vzhladom na hmotnosť (rozdelenie hmotnosti) má však byť v rozsahu veľkostí podľa vynálezu 1 až 40, prednostne 10 až 30 pm.
- Veľmi vhodnou meracou metódou je laserová difrakcia na stanovenie rozdelenia častíc podľa velkosti. Prístroje bežné v obchode umožňujú meranie vo vzduchu (firma Malvern S3.01 Partikelsizer) alebo prednostne v kvapalných prostrediach (firma LOT, Galai CIS 1). Predpokladom na meranie v kvapalinách je to, aby sa polymér v nich nerozpúšťal alebo aby sa častice iným spôsobom v priebehu -merania menili. Vhodným prostredím je napríklad veľmi zriedený vodný roztok (približne 0,02%) polysorbátu 80. Stredný priemer častíc musí byť v rozpätí 1 až 40 pm, prednostne 5 až 35 pm a najmä 10 až 20 pm.
Zložka b)
Emulgátory alebo tenzidy sú povrchovo aktívne látky s lyobipolárnym charakterom, to znamená, že v ich molekulách musia existovať nepoláme lipofilné a polárne hydrofilné centrá (P. H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, kap. 6.2.). Podlá štruktúry molekúl sa rozlišujú i'onogénne a neiónogénne emulgátory.
Hodnota HLR je mierou hydrofilnosti alebo lipofilností neiónových tenzidov uvedenou Griffinom, 1950. Dá sa stanoviť experimentálne fenolovou titračnou metódou podlá Marszalla;
viď „Parfumérie, Kosmetik, zv. 60, 1979, str. 444-448;
( ďalšie odkazy na literatúru v Rômpp, Chemie-Lexikon, 8. vyd. 1983, str. 1750. Ďalej viď US 4 795 643 (Seth)).
Hodnota HLR (hydrofilno-lipofilná rovnováha) sa dá presne stanoviť len pri neiónových emulgátoroch. Pri aniónových emulgátoroch sa dá táto hodnota zistiť výpočtom, je však prakticky vždy vyššia alebo oveľa vyššia ako 14.
Pod pojmom emulgátory b) s hodnotou HLR nad 14 sa rozumejú podľa vynálezu hydrofilné neiónové emulgátory s rozsahom HLR aspoň 14 a taktiež hydrofilné aniónové emulgátory a ich soli, ktoré majú vypočítanú hodnotu HLR nad 14. Emulgátory s hodnotou HLR menšou ako 14, ako napríklad glycerolmonostearát, síce môžu byť taktiež prídavné obsiahnuté, ale nenahrádzajú emulgátory b) s hodnotami HLR rovnými aspoň 14. Vhodnými emulgátormi b) sú napríklad nátriumlaurylsulfát a nátriumcetylstearylsulfát, stearát sacharózy a polysorbát 80. Emulgátory b) sú obsiahnuté v množstvách 1 až 15 % hmotn., prednostne 5 až 10 % hmotn. vzhľadom na zložku a). Možné je samozrejme aj použitie ,zmesí emulgátorov.
Prídavok emulgátorov b) k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi.
Emulgátory môžu podlá typu (lipofilné alebo hydrofilné) a pridaného množstva ovplyvňovať funkčnosť polymérovej vrstvy.
Zložka c)
Zložka c): 5 až 50, prednostne 10 až 20 % hmotn. (vzhladom na zložku a) ) Cí2- až Ci8-monokarboxylove j kyseliny alebo Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčeniny. Zložka c) je rozhodujúca pre prekvapujúco malú priepustnosť vodnej pary formulácií. Prednostná je nerozvetvená Ci2- až Ci8-monokarboxylová kyselina alebo Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčenina. Vhodné môžu byť poprípade taktiež rozvetvené deriváty týchto zlúčenín.
Ci2- až Ci8-monokarboxylovou kyselinou je napríklad najmä kyselina laurová a kyselina myristová. Prednostná je kyselina palmitová a stearová.
Ci2- až Ci8-hydroxyzlúčenina, najmä alkanol s hydroxyskupinou nachádzajúcou sa na konci reťazca, napríklad laurylalkohol alebo stearylalkohol.
Ďalšie prísady
K formulácii podlá vynálezu sa pri spracovaní na obaľovací a spojivový prostriedok spravidla pridávajú obvyklé prísady.
Použité množstvá a použitie obvyklých prísad v obaloch liečiv alebo v ochranných vrstvách sú pre odborníka bežné.
Obvyklým prísadami môžu byť napríklad antiadhézne prostriedky, pigmenty, stabilizátory, antioxidanty, prostriedky na tvorbu pórov, prostriedky podporujúce penetráciu, leštivá, aromatické látky alebo chuťové látky. Slúžia ako pomocné spracovacie prostriedky a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú skladovateľnosť alebo dosahujú v liekových formách prídavné výhodné vlastnosti. Pridávajú sa k polymérovým prípravkom pred spracovaním a môžu ovplyvňovať permeabilitu obalov, čo sa môže poprípade využiť ako prídavný regulačný parameter.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú spravidla lipofilné vlastnosti a pridávajú sa spravidla do rozprašovacích suspenzií. Zabraňujú aglomerácii jadier počas obaľovania filmom. Prednostný je mastenec, stearát horečnatý alebo stearáE vápenatý, rozomletá kyselina kremičitá, kaolín alebo neiónové emulgátory s hodnotou HLR od 3 do 8. Obvyklé používané množstvá antiadhéznych prostriedkov v obaľovacích a spojibvých prostriedkoch podľa vynálezu sú od 0,5 do 100 % hmotn. vzhľadom na kopolymér a).
V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa pridanie antiadhézneho prostriedku uskutočňuje ako posledná vrstva nevytvárajúca film. Nanášanie sa uskutočňuje nastriekaním prášku (v koncentrovanej forme, 90 až 100%) alebo z vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri zapracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.
Pigmenty
Prídavok sa uskutočňuje len zriedka vo forme rozpustného farbiva. Spravidla sa dispergujú pigmenty na báze oxidu hlinitého alebo oxidov železa. Oxid titaničitý slúži ako biely pigment. Obvyklé používané množstvá pigmentov v obalovacích a spojivových prostriedkoch podlá vynálezu sú od 20 do 60 % hmotn. vzhľadom na polymérovú zmes. Kvôli veľkej schopnosti viazania pigmentu sa však môžu spracovávať aj množstvá až do 100 % hmotn.
V jednej obzvlášť výhodnej forme uskutočnenia sa použitie uskutočňuje priamo ako posledná vrstva nevytvárajúca film. Nanášanie sa uskutočňuje rozprašovaním vo forme prášku (v koncentrovanej forme, 90 až 100%) alebo z vodnej suspenzie s obsahom tuhej látky 5 až 30 %. Potrebné množstvo je menšie ako pri zapracovaní do polymérovej vrstvy a rovná sa 0,1 až 2 % vzhľadom na hmotnosť liekovej formy.
Zásadne však musia všetky použité látky byť prirodzene toxikologický bezchybné a použiteľné v liečivách bez rizika pre pacientov.
Ďalšími prísadami môžu byť aj zmäkčovadlá. Zvyčajné množstvá sú v rozpätí 0 až 50, prednostne 0 až 20 a obzvlášť prednostne 0 až 10 % hmotn. Obzvlášť prednostné je však, keď formulácie obsahujú nanajvýš 5 % hmotn. zmäkčovadla alebo neobsahujú žiadne zmäkčovadlo, pretože tieto formulácie sú v dôsledku prítomnosti zložky c) často už dosť elastické a ďalšie zmäkčovadlo môže viesť k nežiaducej lepivosti.
Zmäkčovadlá môžu podľa typu (lipofilné alebo hydrofilné) a pridaného množstva ovplyvňovať funkčnosť polymérovej vrstvy. Zmäkčovadlá dosahujú fyzikálnym vzájomným pôsobením s polymérmi pokles teploty skleného prechodu a urýchľujú v závislosti od pridaného množstva vytvorenie filmu. Vhodné látky majú spravidla molekulovú hmotnosť 100 až 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad hydroxyskupiny, esterové skupiny alebo aminoskupiny.
Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny fialovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 200 až 12 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú trietylcitrát (TEC), acetyltri etylcitrát (ATEC) a dibutylsebakát (DBS). Ďalej možno uviesť estery, ktoré sú pri teplote miestnosti spravidla kvapalné, ako napríklad citráty, ftaláty, sebakáty alebo ricínový olej Prednostne sa používajú estery kyseliny citrónovej a estery kyseliny sebakovej.
Prídavok zmäkčovadiel k formulácii sa môže uskutočniť známym spôsobom priamo, vo vodnom roztoku alebo po tepelnej predúprave zmesi. Môžu sa použiť aj zmesi zmäkčovadiel.
Spôsob výroby
Zložky a), b) a c) sa pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote navzájom zmiešavajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním alebo nastrekovaním. Pri tom je vytvorenie filmu obaľovacieho a spojivového prostriedku predpokladom na funkčný účinok v liekových formách.
Vytvorenie filmu sa uskutočňuje dodávaním energie , nezávisle od spôsobu nanášania. To sa môže uskutočniť prúdením (teplo), vyžarovaním (infračervené žiarenie alebo mikrovlny) alebo vedením. Pri nanášaní vody použitej ako suspenzný prostriedok sa použitá voda odparuje a poprípade sa môže využiť aj vákuum, aby sa odparovanie urýchlilo. Teplota potrebná na vytvorenie filmu závisí od kombinácie použitých zložiek.
Použitie formulácie podľa vynálezu na výrobu spojivových prostriedkov (spojív)
Použitie formulácie ako spojivového prostriedku sa uskutočňuje napríklad nastriekaním vodnej suspenzie polyméru na jadrá bez účinnej látky (nonpareilles) pri súčasnom pridaní práškovitých účinných látok alebo ich zmesí. Ďalšou formou uskutočnenia je nastriekanie vodnej suspenzie polyméru spolu s účinnými látkami, ktoré sú v nej rozpustené alebo suspendované.
Použitie formulácie pódia vynálezu na výrobu obaľovacieho prostriedku
Nosičmi pre obaly sú kapsuly, tablety, granuláty, pelety, kryštály pravidelného alebo nepravidelného tvaru. Veľkosť granulátov, peliet alebo kryštálov je v rozpätí od 0,01 do 2,5 mm, veľkosť tabliet od 2,5 do 30,0 mm. Kapsuly pozostávajú zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Prášky a kryštály obsahujú spravidla 100 % biologicky aktívnej látky. Vopred vytvarované nosiče obsahujú približne 0,1 až 99 % biologicky aktívnej látky, poprípade farmaceutický účinnej látky a 1 až 99,9 % hmotn. ďalších farmaceutických pomocných látok.
Obvyklým spôsobom výroby je priame lisovanie, lisovanie suchého, vlhkého alebo spekaného granulátu, vytláčanie a následné zaoblenie, granulácia za vlhka alebo za sucha alebo priama peletizácia (napríklad na tanieroch) alebo rozvrstvenie práškov (powder layering) na guľôčky bez účinnej látky (nonpareilles) alebo na častice obsahujúce účinnú látku.
Okrem účinnej látky môžu obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky: spojivá, ako napríklad celulózu a jej deriváty, polyvinylpyrolidón (PVP), vlhčivá, látky podporujúce rozpad, klzné látky, rozvolňovadlá, (met)akryláty, škrob a jeho deriváty, sacharidy, solubilizátory a pod.
Osobitný význam má čas rozpadu jadier, ktorý ovplyvňuje uvolňovanie účinnej látky. V súčasnosti existuje snaha o dosiahnutie krátkych časov rozpadu, kratších ako 5 minút, poprípade kratších ako 10 minút v skúške rozpadu podía Ph. Eur. Dlhšie časy rozpadu sú preto problematické, lebo prídavné obaly môžu ďalej spomaľovať uvolňovanie účinnej látky a ohrozovať terapeutický účinok. Za medznú hodnotu sa dnes považuje čas rozpadu 30 minút. Testovanie sa uskutočňuje vo vode a v umelej žalúdočnej šťave (O,1N HCI). Použité jadrá sú homogénne alebo majú vrstevnatú štruktúru. Ak sú v povrchu ryhy, majú byť tieto podľa možností pokryté obalom, ale málo vyplnené. Použitá hrúbka vrstvy polymérového prášku podía vynálezu sa velmi mení a závisí od spôsobu spracovania alebo od množstva prísad. Má hodnotu od 1 do 100 pm, prednostne od 10 do 50 pm. Pri zvyčajných tabletách to zodpovedá polymérovému nánosu 0,5 až 5 % hmotn.
Obalené mikroformy sa môžu podlá K. Lehman et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) a T. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23 lisovať na rozpadajúce sa tablety bez významného vplyvu na funkciu polyméru.
Funkcia filmovej polymérovej vo výsledných liekových formách môže byť rozmanitá:
ochrana pred škodlivými vplyvmi prostredia v dôsledku vlhkosti, plynov, svetla atď., izolovanie zápachu alebo chuti, charakterizácia pomocou farby, mechanická stabilizácia, izolácia neznášanlivých obsahových látok, zabránenie prilepovaniu na sliznice, časovo posunuté uvoľňovanie účinnej látky, uvoľňovanie účinnej látky riadené pomocou pH, izolácia jadier od ďalších obalov.
Výhodná je nízka viskozita polymérovej zmesi vo vodnej disperzii aj pri vysokých podieloch tuhej látky až do 30 %, pretože ryhy na povrchu tabliet sa imitujú detailne. Obzvlášť výhodný je dobrý ochranný a izolačný účinok polymérovej zmesi podľa vynálezu pri súčasne nízkom vplyve na rozpad tabliet. Už pri malých nánosoch polyméru 1 % hmotn. sa dosahuje izolácia chuti už viac ako 30 sekúnd. Hrubšie obaly s kopolymérom metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 :25 : 50 (EUDRAGIT® EPO) zlepšujú maskovanie chuti, ale bez toho, aby sa predlžoval čas rozpadu v O,1N HCI. Rovnako je výhodné spoľahlivé krytie zafarbených jadier obalmi s vysokým podielom pigmentov. Zvláštnou formou uskutočnenia je vmiešanie druhej účinnej látky do obalu na jadro obsahujúce účinnú látku.
Nanášanie formulácie na výrobu podľa vynálezu na nosiče
Formulácia podlá vynálezu sa môže aplikovať vo forme prášku, taveniny alebo vodnej suspenzie prostredníctvom granulácie, polievania, navrstvovania alebo postrekovania. Voda pri tom slúži hlavne ako vehikulum, aby sa nanášali tenké obaly rovnomerne na sférické jadrá, napríklad postrekovaním. Na ochranné vrstvy sa okrem toho používa natieranie. Použitý spôsob sa riadi hlavne podlá zvoleného nosiča. Suché prášky sa nanášajú navrstvovaním alebo poprašovaním, poprípade aj použitím elektrostatických síl. Vytvorenie filmu sa môže uskutočniť pôsobením tepla. Pre uskutočnenie je pri tom rozhodujúce, aby vznikali rovnomerné, kompaktné vrstvy.
Spôsob nanášania podlá stavu techniky, viď napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, „Uberzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, kap. 7, str. 165 - 196. Vlastnosti relevantné na aplikáciu, požadované testy a špecifikácie sú uvedené v liekopisoch. Podrobnosti možno nájsť v bežných učebniciach, napríklad:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfíeld Beach/Florida - Basel,
- Sucker, H., Fuchs P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technológie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), najmä kapitola 15 a 16, str. 626 - 642,
- Gennaro, A., R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvanía (1985), kapitola 88, str. 1567 - 1573,
List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Biologicky aktívne látky:
Liečivá použité v zmysle vynálezu sú určené na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:
1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,
2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov,
3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,
4. na zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo
5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov.
Zvyčajné liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste alebo v „Merck Index. Formulácie podľa vynálezu sú vhodné na podávanie v zásade ľubovoľných farmaceutický účinných látok, ktoré sa môžu podávať v izolovanej alebo chránenej forme, ako napríklad antidepresíva, beta-receptorové blokátory, antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunterapeutiká a cytokíny, laxanciá, látky znižujúce hladinu lipidov, gastrointestinálne terapeutiká, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky rra liečenie štítnej žľazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytofarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.
akarbóza, kyselina acyklovir, amlodipín, amitryptylín, atorvastatín, betahistín, diazepamu, budesonid,
Príkladmi vhodných účinných látok sú nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, acetylsalicylová, virostatiká, aklarubicín, cisplatín, aktinomycín, a- a β-sympatomimetiká, (alopurinol, alosetron, alprostadil, prostaglandíny, amantadín, ambroxol, metotrexát, kyselina S-aminosalicylová, amlodipín, amoxicilín, anastrozol, atenolol, azatioprín, balsalazid, beklometazón, bezafibrát, bikalutamid, diazepam a deriváty bufexamak, buprenorfín, metadón, vápenaté soli, draselné soli, horečnaté soli, kandesartan, karbamazepín, kaptopril, cefalosporíny, celetoxib, cetirizín, kyselina chenodeoxycholová, kyselina urzodeoxycholová, teofylín a deriváty teofylínu, trypsíny, cimetidín, klaritromycín, kyselina klavulánová, klindamycín, klobutinol, klonidín, kotrimoxazol, kodeín, kofeín, vitamín D a deriváty vitamínu D, kolestyramín, kyselina kromoglycínová, kumarín a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cyklofosfamid, cyklosporín, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazín, diltiazem, námetové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulfoxid, dimetikon, dipyridarnoi, domperidón a domperidanové deriváty, donepzil, dopamín, doxazosín, doxorubicín, doxylamín, dapiprazol, benzodiazepíny, diklofenak, glykozidové antibiotiká, desipramín, ekonazol, ACE-inhibítory, enalapril, efedrín, epinefrín, epoetín a epoetínové deriváty, morfínany, antagonisty kalcia, irinotekan, modafinil, oriistat, peptidové antibiotiká, fenytoín, riluzol, risedronát, sildenafil, topiramát, makrolidové antibiotiká, esomeprazol, estrogén a estrogénové deriváty, gestagén a gestagénové deriváty, testosterón a testosterónové deriváty, androgén a androgénové deriváty, etenzamid, etofenamát, etofibrát, fenofibrát, etofylín, etoposid, famciklovir, famotidín, felodipín, fentanyl, fentikonazol, gyrázové inhibítory, fludarabín, fenofibrát, flukonazol, fluoxetín, flunarizín, fluorouracil, flurbiprofén, ibuprofén, flutamid, fluvastatín, folitropín, formoterol, fosfomicín, furosemid, kyselina fusidová, galantamín, galopamil, ganciklovir, gemfibrozil, gentamicín, ginkgo, ľubovník bodkovaný, glibenklamid, močovinové deriváty ako orálne antidiabetiká, glukagón, glukozamín a glukozamínové deriváty, glutatión, glycerol a glycerolové deriváty, hormóny hypotalamu, goserelín, inhibítory gyrázy, guanetidín, halofantrín, haloperidol, heparín a heparínové deriváty, kyselina hyalurónová, hydralazín, hydrochlórotiazid a hydrochlórotiazidové deriváty, salicyláty, hydroxyzín, idarubicín, ifosfamid, imipramín, indometacín, inzulín, interferóny, izoprenalín, glucitol itrakonazol, ketokonazol, ketoprofén, ketotifén, lacidipín, lansoprazol, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žlazy, kyselina lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, lisinopril, iisurid, lofepramín, lomustín, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina mefenámová, mefloquín, meloxikam, mepindolol, meprobamát, mesalazín, mesuximid, metamizol, metformín, metylfenidát, metylprednizolón, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mikonazol, minocyklín, minoxidil, misoprostol, mizolastín, moexipril, morfín a morfínové deriváty, pupalka dvojročná, nalbufín, naloxón, tilidín, naproxén, narkotín, neostigmín, nicergolín, nicetamid, nifedipín, nimodipín, indoramín, izokonazol, jód a jódové deriváty, a glucitolové deriváty, meropenem, metotrexát, metixén, mianserín, mitomycín, natamycín, kyselina nimorazol, nimustín, niflumová, nisoldipín, adrenalín a adrenalínové deriváty, norfloxacín, novaminsulfón, noskapín, nystatín, ofloxacín, olanzapín, olsalazín, omeprazol, omokonazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilín, oxikonazol, oxymetazolín, pantoprazol, paracetamol, paroxetín, penciklovir, orálne penicilíny, pentazocín, pentifylín, pentoxifylín, perfenazín, petidín, rastlinné extrakty, fenazón, feniramín, deriváty kyseliny barbiturovej, fenylbutazón, fenytoín, pimozid, pindolol, piroxikam, promazín, piperazm, pramipexol, piracetam, pirenzepín, piribedil, pravastatín, prazosín, prokaín, propiverín, propranolol, propyfenazón, prostaglandíny, protiónamid, proxyfylín, quetiapín, quinapril, quinaprilát, ramipril, ranitidín, reproterol, rezerpín, ribavarín, rifampicín, risperidón, ritonavir, ropinirol, rosiglitazón, roxatidín, roxitromycín, ruskogenín, rutozid a rutozidové deriváty, sabadilla, salbutamol, salmeterol, skopolamín, selegilín, sertakonazol, sertindol, sertralión, silikáty, simvastatín, sitosterín, sotalol, kyselina spaglumová, sparfloxacín, spektinomycín, spiramycín, spirapril, spironolaktón, stavudín, streptomycín, sukralfát, sufentanil, sulbaktám, sulfónamidy, sulfasalazín, sulpirid, sultamicilín, sultiam, sumatriptan, suxametóniumchlorid, takrín, takrolimus, taliolol, tamoxifén, taurolidín, tazarotén, tegaserod, temazepam, teniposid, tenoxikam, terazosín, terbinafín, terbutalín, terfenadín, terlipresín, tertatolol, tetracyklíny, tetryzolín, teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, fenotiazíny, tiotepa, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny priopiónovej, tiklopidín, timolol, tiokonazol, tioguanín, tioxolón, tiropramid, tolbutamid, tinidazol, tizanidín, tolperisón, tolazolín, topotekan, tolkapón, tolnaftát, torasemid, antiestrogény, tramadol, tramazolín, trandolapril, tranylcypromín, trapidil, trazodón, triamcinolón trifluperidol, tripelennamín, triamcinolónové deriváty, trifluridín, trímetoprim, triprolidín, trífosfamid, trometamol, tropalpín, troxerutín, tulobuterol, tyrotricín, urapidil, kyselina urzodeoxycholová, chenodeoxycholová, valaciklovir, valdecoxib, valaciklovir, triamteren, trimipramín, tromantadín, tyramín, kyselina kyselina valproová, verapamil, vinkamín, viquidil, zalcitabín zoplikón, vankomycín, vekuróniumchlorid, vidarabín, vigabatrín, viloxazín, vinkristín, vindesín, vinorelbín, warfarín, xantinolnikotinát, xipamid, , zanamivir, zidovudín, zolmitriptan zotepín a podobne.
venlafaxín, vinblastín, vinpocetin, zafirlukast, , zolpidem,
Účinné látky sa môžu používať v prípade potreby aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry aj racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. V prípade potreby môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac farmaceutických účinných látok.
Príkladmi obzvlášť prednostných účinných látok sú kyselina acetylsalicylová, karbenoxolón, cefalotín, epinefrín, imipramín, jodid draselný, ketoprofén, levodopa, nitrazepam, nitroprusid, oxytetracyklín-HCl, prometazín, omeprazol alebo iné benzimidazolové deriváty a streptomycín.
Aplikačné formy:
V zásade sa môžu opísané liekové formy používať priamo orálnou aplikáciou. Granuláty, pelety alebo častice vyrobené podľa vynálezu sa môžu plniť do želatínových kapsúl, vrecúšok (sachets) alebo do vhodných nádob na viac dávok s dávkovacím zariadením. Užívanie sa uskutočňuje v tuhej forme alebo v suspendovanej forme v kvapalinách. Lisovaním sa získajú, poprípade po primiešaní ďalších pomocných látok, tablety, ktoré sa po užití rozpadajú a ktoré väčšinou uvoľňujú obalené podjednotky. Možné je aj vloženie aglomerátov do polyetylénglykolu alebo lipidov na výrobu čapíkov alebo vaginálnych liekových foriem. Obalené tablety sa balia do blistrov alebo nádob na viac dávok a pacienti ich vyberajú priamo pred užívaním.
Skupinami účinných látok a substancií, ktoré môžu často vyvolávať horkú chuť a výhodne sa dajú formulovať s obaľovacími a spojivovými prostriedkami podľa vynálezu sú napríklad:
analgetiká a antireumatiká:
paracetamol, diklofenak, aceklofenak, ibuprofén, ketoprofén flurbiprofén, levacetylmetadol, oxykodón; psychofarmaká:
prometazín, donepizil, modafinil, nefazodón, reboxetín sertindol, sertralínj antibiotiká:
erytromycín, roxitromycín, klaritromycín, grepafloxacín ciprofloxacín, levofloxacín, sparfloxacín, trovafloxacín nevirapín;
beta-blokátory:
propranolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol antidiabetiká:
metformín, miglitol, repaglinid;
Hl-antihistaminiká:
difenhydramín, fexofenadín, mizolastín;
H2-antihistaminiká:
cimetidín, nizatidín, tiklopidín, cetridín, ranitidín; vitamíny: tiamín-nitrát; iné: chinidín-sulfát, amíloprilose HCI, pseudoefedrín-HCl, sildenafil, topiramát, granísetrón rebamipid, chinín-HCl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 14
Dispergovanie alebo rozpustenie kopolyméru metylm'etakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 so strednou veľkosťou častíc 15 pm (EUDRAGIT® E PO).
Postup prípravy:
Do nádoby sa vloží úplne demineralizovaná voda a potom sa za miešania lopatkovým miešadlom pri frekvencii približne 400 otáčok/min pridajú zložky a), b) a c) podľa nároku 1. Celá príprava sa sleduje polarizačným mikroskopom so 400násobným zväčšením.
Disperzia alebo roztok má obsah sušiny 15 % a má nízku viskozitu.
Príklad 15:
Použije sa kopolymér metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu v pomere 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E100) rozpustený v zmesi izopropylalkoholu a acetónu (6:4). Obsah kopolyméru je 12,5 % hmotn.
Nižšie uvedené pokusy v tabuľke 1 sú vypočítané na dávku 100 g, pričom prísady sa vzťahujú na množstvo kopolyméru.
Skratky:
v. n. = vzhíadom na
TM - teplota miestnosti
Tabuľka 1: Príprava obaľovacieho a spojivového prostriedku
Pri íIdad č. Zložka b) [% v. n. kopolymér] Zložka c) [% v.n.kopolymér] Teplota disper- govania Čas dispergovania [h] Úplné dispez 'gova- nie Vlastnosti vysušených filmov Priepustnosť vodnej pary [g/m2/d]
1. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina laurová TM približne 3 áno flexibilný, číry 324
2. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina myristová TM približne 4 áno flexibilný, mierne zakalený 324
3. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina palmitová TM približne. 6 áno flexibilný, mierne zakalený 168
4. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina stearová TM približne. 6 áno flexibilný, mierne zakalený 179
5. 7 Laurylsulfát sodný 20 Kyselina stearová TM približne 6 áno flexibilný, mierne zakalený 213
6. 7 Laurylsulfát sodný 30 Kyselina stearová TM približne 5 áno flexibilný, mierne zakalený 289
7. 7 Laurylsulfát sodný 30 Kyselina stearová TM až 73°C približne 4 áno flexibilný, mierne zakalený 186
8. 10 Laurylsulfát sodný 10 Kyselina stearová TM približne 6 áno flexibilný, mierne zakalený 125
9. 10 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina stearová TM približne 6 áno krehký, mierne zakalený 96
10. 7 Laurylsulfát sodný 15 Laurylalkohol TM približne 24 áno flexibilný, číry 264
11. 10 Laurylsulfát sodný 10 Laurylalkohol TM približne 3 áno flexibilný, číry 112
Negatívne príklady
12. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina sebaková TM približne. 2 áno krehké kryštály 454
13. 7 Laurylsulfát sodný 15 Kyselina behenová TM - nie - -
Stav techniky
44. 7 Laurylsulfát sodný 15 Dietylsebakát 444
45. EUDRAGlT® E 12,5 z organického roztoku (izopropylalkohol-acetón = 6:4) 336
>' Priepustnosť vodnej pary, vlastnosti filmov
Filmy pripravené z disperzií sa pomocou 250 μιη stierky nanesú na kondenzátorový papier a nechajú sa vysušiť cez noc. Suché filmy s hrúbkou vrstvy 30 až 35 μσι (vrátane kondenzátorového papiera) sa potom skúšajú na priepustnosť vodnej pary podľa DIN 53122 pri 23°C a 85% relatívnej vlhkosti. Pre každú disperziu sa uskutočňuje paralelne 6 testov.
Opis testu:
Do sklenej skúšobnej kyvety zabrúsenej do roviny (vnútorný priemer 2 cm) sa navážia 3 g silikagélu so zrnitosťou 1 až 3 mm od firmy Merck, s indikátorom vlhkosti a sušia 3 hodiny pri 3 ’C. Zábrus skúšobnej kyvety sa namastí silikónovou pastou, aby po uložení filmu zaistilo vzduchotesné uzavretie. Vybrané filmy sa uložia a zakryjú taktiež rovinne zabrúseným skleným krúžkom namasteným silikónom. Potom sa pri 23 °C a pri 85% relatívnej vlhkosti v priebehu 16 až 24 hodín gravimetrický stanoví priepustnosť vodnej pary (PPV) cez túto vzniknutú filmovú plochu 3,14 cm2.
PPV (g/m2/d) = 24/t x Δ m/A x 24 t = čas trvania pokusu v hodinách medzi váženiami, z ktorých sa stanovuje hmotnostný rozdiel Am, t.j. 18 - 2 = 16 alebo 24 - 2 = 22
Am = množstvo vody difundované cez fóliu v g po 16 hodinách a 22 hodinách; ako referenčná hodnota platí hmotnosť skúšobnej kyvety + filmu získaná po 2 hodinách.
A - skúšobná plocha filmu v cm2 = 3,14 cm2
Vypočíta sa priemerná hodnota výsledkov (16 a 22 hodín) z aspoň 5 skúšobných kyviet.
Obaly z disperzií vyššie uvedených príkladov
Pokusy s postrekovaním sa uskutočnili v dražovacom kotlí Erweka s 2,5 až 3 kg dávkou placebo tabliet čiastočne nahradených tabletami chinidín-sulfátu a silkagélu. Nános polyméru je 2 až 4 mg/cm2.
Antiadhézny prostriedok sa dôkladne homogenizuje pomocou zariadenia Ultra Turrax približne 15 min a potom sa nastrieka pomocou dvojkanálovej striekacej pištole Walter NBA s 1,2 mm dýzou a postrekovacím tlakom 80 kPa až 100 kPa na rotujúce tablety. Teplota materiálu môže byť 27 až 34 °C a rýchlosť postrekovania 2,2 až 3 g/min/kg. Potom sa 4 hodiny pri 40 °C uskutočňuje sušenie v recirkulačnéj sušiarni.
Tabulka 2:
Postup č. Pokus podľa receptúry č. Antiadhézny prostriedok (% v.n. kop.) mg kop./cm2 Čas rozpadu (min) Izolácia chuti
MS H2O
16. 4. 42 pigment 2 2,1 5.3 > 8 min
17. 4. 50 mastenec 2 1.3 3,6 nestanovená
4 1.7 7,3 nestanovená
18. 14. 35 stearát horečnatý 2 1.7 17,2 nestanovená
4 2 21,5 nestanovená
19. 8. 15 stearát horečnatý 15 pigmenty 2 1.2 2,2 > 6 min
20. 15. 50 mastenec 2 4 1,1 1.7 >60 >60 nestanovená nestanovená
21. 4. 35 stearát horečnatý 2 1,7 3,9 nestanovená
4 1,97 6,4 nestanovená.
Kop = kopolymér
Čas rozpadu sa stanovil podlá metódy európskeho liekopisu.
Tabuľka 3: Absorpcia vody silikagélových tabliet v klimatizačnej skrini pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti pri 4 mg kopolyméru/cm2.
Receptúra Absorpcia vody [%]
po 1 h po 2 h po 4 h po 6 h po 10 h po 24 h
Podľa príkladu 20 0, 48 1,07 2,16 3, 04 4, 80 9, 06
Podľa príkladu 18 0, 67 1, 62 2,71 3,79 5, 93 11, 19
Podľa príkladu 21 0,34 0, 69 1,36 1, 92 3, 11 6,55
Porovnávacia hodnota: HPMC 2,68 5,31 9, 46 12, 30 14,80 15, 10
Porovnávacia hodnota: silikagélové tablety (bez obalu) 7,71 11,94 14,61 15,10 15,16 15, 64
Absorpcia vody sa stanovila gravimetrický.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby obaľovacieho a spojivového prostriedku na orálne alebo derxnálne liekové formy skladajúceho sa v podstate z
    a) kopolyméru pozostávajúceho z radikálovo polymerizovaných Ci- až C4-esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ďalších (met)akrylátových monomérov, ktoré majú funkčné terciárne amóniové skupiny, pričom kopolymér je v práškovej forme so strednou veľkosťou častíc 1 až 40 pm,
    b) 3 až 15 % hmotn. emulgátora vzhľadom na a) s hodnotou HLR aspoň 14,
    c) 5 až 50 % hmotn. C12~ až Ci8-monokarboxylovej kyseliny alebo C12- až Ci8-hydroxyzlúčeniny vzhľadom na a) , pri ktorom zložky a), b) a c) sa navzájom zmiešavajú alebo pomiešajú s prídavkom vody alebo bez prídavku vody a poprípade za prídavku farmaceutický účinnej látky a ďalších obvyklých prísad a tento obaľovací a spojivový prostriedok sa z tejto zmesi vyrába tavením, polievaním, navrstvovaním, postrekovaním alebo granulovaním.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že na obaľovací a spojivový prostriedok sa ako posledná vrstva nevytvárajúca film nanáša antiadhézny prostriedok.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na obaľovací a spojivový prostriedok sa ako posledná vrstva nevytvárajúca film nanáša pigment.
  4. 4. Obaľovací a spojivový prostriedok na liekové formy pripraviteľný podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.
  5. 5. Lieková forma obsahujúca obaľovací a spojivový prostriedok podľa nároku 4 a farmaceutický účinnú látku.
  6. 6. Lieková forma podľa nároku 5, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický účinnú látku citlivú na vlhkosť zvolenú zo súboru zahŕňajúceho tieto skupiny účinných látok analgetiká, antireumatiká, účinné látky na liečenie žalúdočného vredu, antibiotiká, antihypotoniká, antidepresíva, prostriedky na liečenie štítnej žľazy, antiparkinsoniká, anxiolytiká alebo neuroleptiká.
  7. 7. Lieková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku citlivú na vlhkosť obsahuje kyselinu acetylsalicylovú, karbenoxolón, cefalotín, epinefrín, imipramín, jodid draselný, ketoprofén, levodopa, nitrazepam;' nitroprusid, oxytetracyklín-HCl, prometazín, omeprazol 'alebo iné benzimidazolové deriváty alebo streptomycín.
  8. 8. Použitie obaľovacieho a spojivového prostriedku podľa nároku 4 ako obalu izolujúceho vlhkosť na farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú látku.
  9. 9. Použitie obalovacieho a spojivového prostriedku podľa nároku 4 ako obalu izolujúceho chuť na farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú látku.
SK1371-2002A 2001-02-27 2001-02-27 Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same SK288049B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/002018 WO2002067906A1 (de) 2001-02-27 2001-02-27 Überzugs- und bindemittel für arzneimittelformulierungen mit verbesserter lagerstabilität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13712002A3 true SK13712002A3 (sk) 2004-02-03
SK288049B6 SK288049B6 (sk) 2013-03-01

Family

ID=8164308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1371-2002A SK288049B6 (sk) 2001-02-27 2001-02-27 Coating and binding agent, its use for production of cover oral or dermal pharmaceutical dosage forms, process for its production and dosage form containing same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7160558B2 (sk)
EP (1) EP1368007B1 (sk)
JP (1) JP4938204B2 (sk)
KR (1) KR100510356B1 (sk)
CN (1) CN1192767C (sk)
AT (1) ATE305774T1 (sk)
BG (1) BG65879B1 (sk)
BR (1) BRPI0110321B8 (sk)
CA (1) CA2403831C (sk)
DE (1) DE50107641D1 (sk)
ES (1) ES2248291T3 (sk)
HK (1) HK1054195B (sk)
HU (1) HU229344B1 (sk)
IL (2) IL151151A0 (sk)
IN (1) IN2002CH01723A (sk)
MX (1) MX229421B (sk)
PL (1) PL200270B1 (sk)
SK (1) SK288049B6 (sk)
WO (1) WO2002067906A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
DE10208344A1 (de) 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen
DE10239999A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-04 Röhm GmbH & Co. KG Granulat oder Pulver zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen
DE10260921A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zum Überziehen von Substraten für pharmazeutische Anwendungen mit einem Gemisch aus zwei filmbildenden Überzugsmitteln
DE10260920A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Arnzeiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln mit pigmentierten Polymerüberzügen
DE10260919A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug
DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
DE60301277T2 (de) * 2003-12-09 2006-03-30 Helm Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir
JP4607478B2 (ja) * 2004-03-17 2011-01-05 株式会社トクホン 貼付剤用両面離型フィルム
WO2006046560A1 (ja) * 2004-10-29 2006-05-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005042039A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Basf Ag Wässrige Polyvinylacetatdispersionen mit hoher Scherstabilität
ITFI20050206A1 (it) * 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
WO2009016258A1 (de) * 2007-08-02 2009-02-05 Basf Se Wässrige polymerdispersion auf basis von n, n-diethylaminoethylmethacrylat, deren herstellung und verwendung
US20100062062A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-11 Aethos Pharmaceuticals, Inc. Stabilized Coating for Pharmaceutical Formulations
DE102008058556A1 (de) * 2008-11-21 2010-05-27 Pröstler, Karl-Heinz, Dipl.-Ing. Verfahren zur Trockenbeschichtung
MX340057B (es) 2009-07-30 2016-06-22 Evonik Roehm Gmbh Composicion en polvo o granulada que consta de un copolimero, un acido dicarboxilico y un acido graso monocarboxilico.
WO2011012335A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Powdery or granulated composition comprising a copolymer, a salt of a fatty monocarboxylic acid and a fatty monocarboxylic acid and/or a fatty alcohol
CN105419206B (zh) * 2009-07-30 2017-12-15 赢创罗姆有限公司 包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物
US9254329B2 (en) 2009-10-28 2016-02-09 Basf Se Stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
ES2476274T3 (es) 2009-11-30 2014-07-14 Toray Industries, Inc. Agente de recubrimiento en forma de película para una preparación sólida y preparación sólida que utiliza el mismo
BR112012015923A2 (pt) 2010-02-26 2020-09-08 Toray Industries, Inc. "preparação sólida revestida"
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
KR101483476B1 (ko) 2010-08-31 2015-01-16 도레이 카부시키가이샤 의약 고형 제제용의 코팅제, 의약용 필름 제제 및 피복 의약 고형 제제
WO2012031934A1 (de) 2010-09-07 2012-03-15 Basf Se Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen
CN103221038B (zh) 2010-09-27 2019-05-07 巴斯夫欧洲公司 酸性活性成分的保护涂层
US9795576B2 (en) 2010-09-27 2017-10-24 Basf Se Protective coatings for acidic active ingredients
CN103347931B (zh) 2011-02-28 2016-02-17 巴斯夫欧洲公司 制备用于药物剂型的稳定保护性衣层的粉末包衣剂
US8865250B2 (en) 2011-02-28 2014-10-21 Basf Se Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
US8962064B2 (en) 2011-02-28 2015-02-24 Basf Se Production of pulverulent coating compositions for stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
BR112013021510B1 (pt) 2011-02-28 2020-09-24 Basf Se Processo para a produção de composições de revestimento em pó, e, uso de um pó de polímero
US9044734B2 (en) 2011-09-23 2015-06-02 Basf Se Diesel oxidation catalyst with layered structure containing ceria composition as palladium support material for enhanced HC and CO gas conversion
US20130236505A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Basf Se Production Of Pharmaceutical Protective Coatings With Good Resistance In A Neutral Environment
EP2636403A1 (de) 2012-03-09 2013-09-11 Basf Se Herstellung von pharmazeutischen protektiven Überzügen mit guter Resistenz im neutralen Milieu
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
WO2013189776A1 (de) 2012-06-22 2013-12-27 Basf Se Wirkstoffhaltige festen dispersionen auf basis von diethylaminoethylmethacrylat-copolymeren
CA2886626A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Evonik Industries Ag Process for preparing aqueous dispersions
WO2014079592A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Evonik Industries Ag Process for preparing a granulated product from a powder composition
EP2801349A1 (en) 2013-05-06 2014-11-12 Siegfried AG Oral Pharmaceutical Formulation
US12472149B2 (en) * 2015-07-17 2025-11-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US11046668B2 (en) 2016-03-11 2021-06-29 Ohio State Innovation Foundation Small molecule antimicrobials
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
JP2024516108A (ja) 2021-04-07 2024-04-12 バテル・メモリアル・インスティテュート 非ウイルス性担体を同定および使用するための迅速な設計、構築、試験、および学習技術
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems
WO2025237808A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Zambon S.P.A. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising an amino acid salt of ibuprofen

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957966A (en) * 1972-05-19 1976-05-18 Gaf Corporation Stabilized vitamin food coatings
JPS49107855A (sk) * 1973-02-03 1974-10-14
JPS5191317A (ja) * 1975-02-04 1976-08-10 Boshitsuseihifukuyakuzainoseizohoho
JPS51112564A (en) * 1975-03-28 1976-10-05 Ajinomoto Kk Production of nutritive matearial for diet food
JPS52117413A (en) * 1976-03-26 1977-10-01 Sankyo Co Ltd Protective coating composition using aqueous solvent
US4341563A (en) * 1978-11-17 1982-07-27 Sankyo Company Limited Protective coating compositions
JPS58134019A (ja) * 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
JPS6032714A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
DE4026992A1 (de) 1990-08-25 1992-02-27 Roehm Gmbh Verfahren zur herstellung von traegersystemen fuer biologisch aktive materialien
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
WO1993024109A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
DE4310012A1 (de) 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
DE19653606A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19715794C1 (de) 1997-04-16 1998-12-03 Roehm Gmbh Laminare Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1426420A3 (en) 1997-08-15 2005-12-14 Eastman Chemical Company The use of surfactants as plasticizers to reduce volatile organic compounds in water-based polymer coating compositions
DE19918435A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roehm Gmbh Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen
AU6228799A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sustained-release particles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19958007A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
KR100695043B1 (ko) * 2000-02-25 2007-03-14 닛뽕 뻬인또 가부시키가이샤 도료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1368007A1 (de) 2003-12-10
BG65879B1 (bg) 2010-04-30
HK1054195B (zh) 2005-09-09
BR0110321A (pt) 2003-01-07
CA2403831C (en) 2009-11-24
EP1368007B1 (de) 2005-10-05
HK1054195A1 (en) 2003-11-21
HUP0300388A2 (hu) 2003-06-28
ATE305774T1 (de) 2005-10-15
DE50107641D1 (de) 2005-11-10
IL151151A0 (en) 2003-04-10
CN1192767C (zh) 2005-03-16
IN2002CH01723A (sk) 2005-02-11
ES2248291T3 (es) 2006-03-16
PL356961A1 (en) 2004-07-12
CN1419445A (zh) 2003-05-21
CA2403831A1 (en) 2002-09-20
MXPA02010382A (es) 2004-01-28
BRPI0110321B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0110321B1 (pt) 2017-12-19
IL151151A (en) 2008-03-20
BG107148A (bg) 2003-07-31
PL200270B1 (pl) 2008-12-31
KR20030009453A (ko) 2003-01-29
HUP0300388A3 (en) 2005-03-29
US20030064036A1 (en) 2003-04-03
JP2004518750A (ja) 2004-06-24
HU229344B1 (en) 2013-11-28
US7160558B2 (en) 2007-01-09
MX229421B (es) 2005-07-25
JP4938204B2 (ja) 2012-05-23
KR100510356B1 (ko) 2005-08-24
SK288049B6 (sk) 2013-03-01
WO2002067906A1 (de) 2002-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13712002A3 (sk) Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou
ES2314275T3 (es) Granulado o polvo para la produccion de agentes de revestimiento y ligantes para formas de medicamentos.
EP1556016B1 (de) Mehrschichtige wirkstoffhaltige arzneiformen, die einen neutralen kern sowie einen inneren und äusseren überzug aus methacrylat-copolymeren und -monomeren umfassen
SK287902B6 (sk) Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof
SK287838B6 (sk) Method for production of coating and excipient agent for oral or dermal dosage forms
BRPI0822026B1 (pt) Preparação farmacêutica ou nutracêutica, comprimido, gelatina ou cápsula de HPMC, e uso de uma ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros ou copolímeros
US20050281871A1 (en) Methods for coating substrates for pharmaceutical uses with a mixture of two film-forming coating agents
US9254329B2 (en) Stable protective coatings for pharmaceutical dosage forms
KR20070042975A (ko) 안정한 활성 성분 방출 프로파일을 갖는 코팅 약물 제조방법
JP2011509266A (ja) 活性物質の制御放出が促進された、コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤
JP2006516904A (ja) 顔料着色されたポリマー被覆を有する薬剤形または食品サプリメントの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100413

TC4A Change of owner's name

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100413

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190227