[go: up one dir, main page]

SK11852003A3 - Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK11852003A3
SK11852003A3 SK1185-2003A SK11852003A SK11852003A3 SK 11852003 A3 SK11852003 A3 SK 11852003A3 SK 11852003 A SK11852003 A SK 11852003A SK 11852003 A3 SK11852003 A3 SK 11852003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfonyl
pyridazin
group
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
SK1185-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Banavara Lakshman Mylari
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK11852003A3 publication Critical patent/SK11852003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov sulfonylpyridazinónu, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje, jeho použitia a prostriedkov ktoré inhibujú aldózreduktázu, znižujú hladinu sorbitu a tým znižujú hladinu fruktózy a/alebo liečia alebo predchádzajú diabetickým komplikáciám, ako sú diabetická neuropatia, diabetická retinopatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická mikroangiopatia a diabetická makroangiopatia cicavcov. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov a kitov obsahujúcich kombináciu inhibítora aldózreduktázy (ARI) všeobecného vzorca I podľa vynálezu a inhibítora sorbitdehydrogenázy a použitia takých prostriedkov alebo kitov na liečenie vyššie uvedených diabetických komplikácií cicavcov alebo na ich predchádzanie. Vynález sa tiež týka iných kombinácií s ARI všeobecného vzorca I, vrátane kombinácií s účinnými látkami zo súboru zahŕňajúceho inhibítory NHE-1; agonistov adenosínu; inhibítory glykogenfosforylázy (GPI); selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRI); agonistov kyseliny gama-amínomaslovej (GABA); činidlá proti vysokému krvnému tlaku; inhibítory 3hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A reduktázy (vastatíny); inhibítory fosfodiesterázy-5 (PDE5); a zlúčeniny znižujúce hladinu glukózy. Vynález sa tiež týka prostriedkov a kitov, ktoré obsahujú zmesi takých účinných látok a spôsobov, pri ktorých sa používajú také zmesi a kity na liečenie alebo prevenciu vyššie uvedených diabetických komplikácií. Vynález sa tiež týka nových zlúčenín, ktoré sú výhodnými medziproduktami na prípravu sulfonylpyridazinónových zlúčenín podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Enzým aldozrekutkáza sa podieľa na riadení redukcie aldóz, ako sú glukóza a galaktóza, na ich zodpovedajúce polyoly, ako sú sorbit a galaktit. Deriváty sulfonylpyridazinónu všeobecného vzorca I zlúčenín a progrogy takých takých zlúčenín farmaceutický pri aldózreduktázy komplikácií ľudí a zvýšenými hladinami prodrog sú užitočné podľa vynálezu, prijateľné soli inhibítory ako a prevencii iných cicavcov, ktoré sú polyolov v určitých tkanivách liečení diabetických spojené so (ako sú napríklad tkanivá nervov, obličiek, šošoviek a sietnice) napadnutých ľudí a iných cicavcov.
Francúzsky patentový spis číslo FP 2647676 opisuje deriváty pyridazinónu so substituovanými benzylovými bočnými reťazcami a benzotiazolovými bočnými reťazcami, o ktorých sa uvádza, že majú charakteristiky inhibítorov aldózreduktázy.
Americký patentový spis číslo US 4 251528 opisuje rôzne deriváty aromatickej karbocyklickej oxoftalazinyloctovej kyseliny, o ktorých sa uvádza, že majú charakteristiky inhibítorov aldózreduktázy.
Americký patentový spis číslo US 4 939140 opisuje rôzne deriváty heterocyklickej oxoftalazinyloctovej kyseliny, o ktorých sa uvádza, že majú charakteristiky inhibítorov aldózreduktázy.
Americký patentový spis číslo US 4 996204 opisuje rôzne deriváty pyridopyridazínonoctovej kyseliny, o ktorých sa uvádza, že majú charakteristiky inhibítorov aldózreduktázy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pyridazinónu všeobecného vzorca I
(I>
kde znamená
A atóm síry, skupinu SO alebo SC>2,
R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R3 skupinu Het1, -CHR4Het1 alebo NR6R7,
R4 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R^ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú alebo
Het2,
R7 skupinu Het3,
Het1 skupinu pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, ftalazinylovú, cinolinylovú, naftyridinylovú, pteridinylovú, pyrazinoparazinylovú, pyrazinopyridazinylovú, pyrimidopyridazinylovú, pyrimidopyrimidylovú, pyridopyrimidylovú, pyridopyrazinylovú, pyridopyridazinylovú, pyrrolylovú, furanylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzimidazolylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, indazolylovú, benzizoxazolylovú, benzizotiazolylovú, pyrrolopyridylovú, furopyridylovú, tienopyridylovú, imidazolopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, pyrazolopyridylovú, izoxazolopyridylovú, izotiazolopyridylovú, pyrrolopyrimidylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, imidazolopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú, tiazolopyrimidylovú, pyrazolopyrimidylovú, izoxazolopyrimidylovú, izotiazolopyrimidylovú, pyrrolopyrazinylovú, furopyrazinylovú, tienopyrazinylovú, imidazolopyrazinylovú, oxazolopyrazinylovú, t i a zo1opyra z i ny1ovú, pyra z o1opyra z iny1ovú, izoxazolopyrazinylovú, izotiazolopyrazinylovú, pyrrolopyridazinylovú, furopyridazinylovú, tienopyridazinylovú, imidazolopyridazinylovú, oxazolopyridazinylovú, tiazolopyridazinylovú, pyrazolopyridazinylovú, izoxazolopyridazinylovú alebo izotiazolopyridazinylovú, skupina Het1 je pripadne substituovaná až 4 substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Ci~Cg) alkoxykarbonylovú, (C]_-Cg) alkenyloxykarbonylovú, (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkylovú, C (OH) R12R13 ; (C1-C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu benzylovú, fenylovú, naftylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, skupinu (C1-C4) alkylsulfenylovú, (C1-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7) cykloalkýlovú, (Cx~Cg)alkylovú, prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxylovú, pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, benzimidazolylová, oxadiazolylová, benzotiazolylová, i zochinolylová, pyridyloxyskupina, oxazolylová, tiadiazolylová, pyrrolylová, pyridylová, izoxazolylová, tetrazolylová, pyrazolylová, tiazolylová, tiazolylová, tienylová, chinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a tiofénoxyskupina ako význam substituentov Het1 sú pripadne substituované až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4) alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (Ci-Cg)al kylsulf enylovú, (Οχ-Cg)alkylsulfinylovú, (Οχ-Cg)alkyl sulfonylovú, (Οχ-Cg)alklovú pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, (C^-Cg)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová ako význam substituentov Het1 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu (ΟχC4)alkylovú, hydroxy-(Οχ-C4)alkylovú, (Οχ-C4)alkoxy(Οχ-C4)alkylovú, (C1-C4)alkylfenylovú prípadne substituovanú vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou alebo skupinou SC^fenyl, kde skupina SC^fenylová je prípadne substituovaná vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou, (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až tromi atómami fluóru,
R12 a R13 znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú,
Het2 a Het3 na sebe nezávisle skupinu imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, iizoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridýloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu a tiofénoxy skupinu, Het2 a Het3 sú na sebe nezávisle prípadne substituované celkom až štyrmi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu formylovú, (C^-Cg) alkoxykarbonylovú, (C]_-Cg) alkylenyloxykarbonylovú, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, C(OH)R18R1^/ (0^-04)alkylkarbonylamidoskupinu, (03-07)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu fenylovú, naftylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, (C1-C4)alkylsulfenylovú, (C1-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7)cykloalkylovú, (C1-C4)alkylovú, prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom skupina fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, tienylová, benzotiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová, izochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridýloxyskupinu, skupina pyridylsulfonylová, furanylová, fenoxyskupina, tiofénoxyskupina ako význam substituentov Het2 a Het3 sú pripadne substituované až tromi substituentmi nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne susbstituovanú až piatimi atómami fluóru, uvedené skupiny imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová ako význam substituentu Het2 a Het3 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu atóm halogénu, skupinu hydroxy-(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru, a R13 a R1^ znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4) alkylovú za podmienky, že keď je R3 NR6R7, potom A je
SO2, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
Výhodnou skupinou zlúčenín, označenou skupina A sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli takých zlúčenín a ich prodrog, pričom znamená A skupinu SO2, R1 a atóm vodíka; skupiny R1 a Het1 sú prípadne substituované až celkom štyrmi substituentmi.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny A, označenou skupina B, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu 5H-furo[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovú, furano[2,3b]-pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2-ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2ylovú, imidazo[1,2a]pyridin-3-ylovú, pyrrol-1-ylovú, imidazol1-ylovú, indazol-1-ylovú, tetrahydrochinol-1-ylovú alebo tetrahydroindol-l-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Ci~Cg) alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú alebo fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituovaná až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C]_-Cg) alkylovú, (CiCg)alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (Ci-Cg) alkylsulfinylovú, (Cj_-Cg) alkylsulf enyl ovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny B, označenou skupina C, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, henzofuran-2-ylovú, benzotiofén-2 ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2-ylovú alebo imidazo[1,2a]pyridin-4-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú a fenylovú, pričom skupina fenylová je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a skupinu (C^-Cg)alkylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny C, označenou skupina D, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú alebo indol-3-ylovú, ktoré sú pripadne substituované až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a skupinu metylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny D je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-chlórindol-2-ylovú, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny D je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-fluórindol-2-ylovú, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny D je zlúčenina, kde znamená Het1 nesubstituovanú skupinu indol-2ylovú, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny D je zlúčenina, kde znamená Het1 nesubstituovanú skupinu indol-3ylovú, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny C, označenou skupina E, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu benzofuran-2-ylovú substituovanú až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu metylovú, metoxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, skupinu etylovú, 4-fluórfenylovú, trifluórmetylovú, izopropylovú, fenylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny E sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu 5chlórbenzofuran-2-ylovú 5,7-dichlórbenzofuran-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, 5-chlór-3-metylbenzofuran-2-ylovú, 5fluór-3-metylbenzofurán-2-ylovú, 3-metyl- 5 trifluórmetylbenzofuran-2-ylovú, 5-chlór-3-fenylbenzofuran-2ylovú, 3-fenylbenzofuran-2-ylovú, 3- (4-fluórfenyl)benzofuran2-ylovú, 5-chlór-benzofuran-2-ylovú a 3-etyl-5metylbenzofuran-2-ylovú alebo 3-metylbenzofurán-2-ylovú.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny E, označenou skupina F, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu 3-metylbenzofurán-2-ylovú pripadne substituovanú jednou prídavnou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu metylovú, metoxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, skupinu etylovú, 4-fluórfenylovú, trifluórmetylovú, izopropylovú, fenylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny F je zlúčenina, kde prídavným substituentom je atóm chlóru v polohe 5, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy. Obzvlášť výhodnou je draselná soľ tejto zlúčeniny.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny F je zlúčenina, kde prídavným substituentom je atóm fluóru v polohe 5, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny F je zlúčenina, kde prídavným substituentom je skupina trifluórmetylová v polohe 5, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny C, označenou skupina G, sú zlúčeniny, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a prodrog, kde znamená Het1 skupinu benzotien-2-ylovú prípadne substituovanú až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu metylovú a atóm chlóru.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny G je zlúčenina, kde znamená Het1 nesubstituovanú skupinu benzotien-2-ylovú jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny F je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3-metylbenzotien2-ylovú, jej prodroga a farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny a jej prodrogy.
Inou výhodnou triedou sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a ich prodrog, kde znamená A skupinu SC>2, R3 skupinu -CHR^Het1, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu formylovú, (C]_-C6) alkoxykarbonylovú, (C^-Cg) alkylenyloxykarbonylovú, (C2-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, C(OH)R12R13, (Ci-C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-Cq)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, naftylovú, imidazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, skupinu benzylovú, fenylovú, pyridylovú, triazolylovú, izoxazolylovú, tiadiazolylovú, pyrrolylovú, benzoxazolylovú, tetrazolylovú, pyrazolylovú, tiazolylovú, tienylovú, chinolylovú, pyridazinylovú, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, oxadiazolylovú, benzotiazolylovú, i zochinolylovú, pyr i dy1oxys kup i nu, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, skupinu (C1-C4)alkylsulfenylovú, (C1-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7)cykloalkylovú, (C^-Cg)alkylovú, prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxylovú, prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru; skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, tienylová, benzotiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová, izochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a tiofénoxyskupina ako význam substituentov Het1 sú prípadne substituované až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy-(Οχ-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C^-Cg)alkylsulfenylovú, (C1-C5)alkylsulfinylovú, (Ci-Cg)alkylsulfonylovú, (C]_-Cg) alklovú pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, (C1-C5)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru; skupina imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová ako význam substituentov Het1 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, hydroxy-(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(ΟχC4)alkylovú, (C1-C4)alkylfenylovú prípadne substituovanú vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou alebo skupinou SC^fenyl, kde skupina S02fenylová je pripadne substituovaná vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou, (C1-C4)- alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinou pripadne substituovanú až tromi atómami fluóru a R12 a R13 znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich prodrog a farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín a ich prodrog, kde znamená
A skupinu SO2,
R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R3 skupinu Het1,
Het1 skupinu indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzofuran-3-ylovú, benzotien-2-ylovú, benzotien-3-ylovú, imidazo[1,2a]pyridinylovú, pyrrolylovú, imidazolylovú, indazolylovú, tetrahydrochinolylovú alebo tetrahydroindolylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, skupinu metylovú, benzylovú, mtoxyskupinu, atóm fluóru, skupinu 4fluórfenylovú, izoprolylovú, fenylovú, trifluórmetylovú, etylovú a hydroxylovú.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich prodrog a farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín a ich prodrog, kde znamená
A skupinu SC>2Z
R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R3 skupinu Het1,
Het1 skupinu indol-2-ylovú alebo indol-3-ylovú prípadne substituovanú až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu metylovú, metoxyskupinu a atóm chlóru.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich prodrog a farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín a ich prodrog, kde znamená
A skupinu SO2,
R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R3 skupinu Het1,
Het1 skupinu benzofuran-2-ylovú prípadne substituovanú až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu metylovú, metoxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, skupinu etylovú, fluórfenylovú, trifluórmetylovú, izoprolylovú, fenylovú a hydroxylovú.
Vynález sa tiež týka zlúčenín vybraných zo súboru zahŕňajúceho
6-(indol-2-sulfonyl)-2H-pyridäzin-3-ón;
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-metoxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3,5-dimetylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5,7-dichlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin3 - ón ;
6-(5-chlór-3-izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3ón;
6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(6-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón,·
6-(5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(benzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-fenylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-[4-fluórfenyl]benzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyrida15 zin-3-ón;
6-(tieno[2,3b] pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
2-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2c]pyridin-4-ón;
6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(6-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-metoxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(6-fluórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5,6-metyléndioxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(7-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-fenylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-metylsulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón;
6- (indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(N-metylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(pyrrol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(imidazol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-chlórindol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-chlórindazol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(3-metylindol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (tetrahydrochinolin-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3-[4-fluórfenyl]benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(imidazo[1,2a]pyridin-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón; a
6-(2,3 -tetrahydroindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón.
Výhodnou skupinou zlúčeniny podlá predchádzajúceho odstavca sú zlúčeniny vybrané zo súboru zahŕňajúceho
6- (indol-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón,·
6- (benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5,7-dichlórbenzofurán-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin3 - ón ;
6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (benzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3- [4-fluórfenyl]benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (tieno[2,3b]pyridín-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-fenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (furano[2,3b]pyridín-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(imidazo[1,2a]pyridín-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón.
Výhodnou skupinou zlúčeniny podlá predchádzajúceho odstavca sú zlúčeniny vybrané zo súboru zahŕňajúceho
6- (benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5,7-dichlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin3 - ón;
6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (benzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (3-[4-fluórfenyl]benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-fenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón.
Výhodnou skupinou zlúčeniny podía predchádzajúceho odstavca sú zlúčeniny vybrané zo súboru zahŕňajúceho
6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny vybrané zo súboru zahŕňajúceho
6- (indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-chlór-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin3 - ón ;
6- (5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
6- (benzotiofén-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón;
Vynález sa tiež týka farmaceutických, prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú sol alebo farmaceutický prijatelnú sol prodrogy. Je výhodné, keď farmaceutický prostriedok obsahuje tiež farmaceutický prijateľný prenášač, nosič alebo riedidlo.
Vynález sa tiež týka spôsobov liečenia ischémie tkaniva srdca cicavcov, pri ktorom sa podáva cicavcom účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli. Vynález sa tiež týka spôsobov liečenia ischémie tkaniva srdca cicavcov, pri ktorom sa podáva cicavcom účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný prenášač, nosič alebo riedidlo. Pri takých spôsoboch môžu cicavci trpieť ischémiou srdcového tkaniva alebo môžu byť ohrození ischémiou tkaniva srdca. Napríklad ide o cicavce, ktorí očakávajú alebo sa podrobujú kardiatickému, kardiovaskulárnemu alebo inému veľkému chirurgickému zákroku.
Vynález sa tiež týka spôsobov inhibície aldózreduktázv cicavcov, ktorí takú inhibíciu aldózreduktázy potrebujú, pri ktorých sa podáva aldózreduktázu inhibijúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vynález sa tiež týka spôsobov inhibície aldózreduktázy cicavcov, ktorí takú inhibíciu aldózreduktázy potrebujú, pri ktorých sa podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný prenášač, nosič alebo riedidlo.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácií cicavcov trpiacich jednou alebo niekoľkými diabetickými komplikáciami, pri ktorom sa podáva cicavcom účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceuticky prijateľnej soli prodrogy. Ako diabetické komplikácie, ktoré sa môžu liečiť spôsobom podľa vynálezu, sa uvádzajú príkladne, teda nie ako akékoľvek obmedzenia, diabetická neuropatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetická retinopatia, očné záklaly, vredy na nohách, diabetická makroangiopatia a/alebo diabetická mikroangiopatia. Vynález sa tiež týka spôsobov liečenia jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácii cicavcov trpiacich jednou alebo niekoľkými diabetickými komplikáciami, pri ktorom sa podáva cicavcom účinné množstvo farmaceutického prostriedku nižšie objasneného.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich kombináciu prvej zlúčeniny a druhej zlúčeniny, pričom prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, prodroga prvej zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľná soľ prvej zlúčeniny alebo jej prodrogy a druhou zlúčeninou je inhibítor NHE-1, agonista adenosínu, inhibítor sorbitdehydrogenázy (SDI), inhibítor glykogenfosforylázy (GPI), selektívny inhibítor reabsorpcie serotonínu (SSRI), inhibítor
3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A reduktázy (vastatín), tiazolidindiónové antidiabetické činidlo (glitazón), agonista kyseliny gama-amínomaslovej (GABA), inhibítor enzýmu konvertujúcemu angiotensín (ACE), antagonista receptora angiotensín-II (A-II) alebo inhibítor fosfodiesterázy-5 (PDE-5), prodroga druhej zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľná soľ druhej zlúčeniny alebo jej prodrogy. Ako obzvlášť výhodná druhá zlúčenina na účely vynálezu sa uvádzajú ako príklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenia, gabapentín, atorvastatín, sildenafil, sertralín, pregabalín, fluoxetín, cerivastatín, pravastatín, mevastatín, lovastatín, a captopril simvastatín, pioglitazón, rosiglitazón, benazepril a farmaceutický prijateľné soli týchto druhých zlúčenín. Vynález sa tiež týka spôsobov liečenia jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácií cicavcov, pri ktorom sa podáva cicavcom, ktorí takéto iečenie potrebujú, farmaceutický prostriedok opísaný v tomto odstavci.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácii cicavcov, ktorí takéto liečenie potrebujú, pri ktorom sa podáva cicavcom kombinácia prvej zlúčeniny a druhej zlúčeniny, pričom prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca I, prodroga prvej zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľná soľ prvej zlúčeniny alebo jej prodrogy a druhou zlúčeninou je inhibítor NHE-1, agonista adenosinu, inhibítor sorbitdehydrogenázy (SDI), inhibítor glykogenfosforylázy (GPI), selektívny inhibítor reabsorpcie serotonínu (SSRI) , inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A reduktázy (vastatín), tiazolidindiónové antidiabetické činidlo (glitazon), agonista kyseliny gama-amínomaslovej (GABA) , inhibítor enzýmu konvertujúcemu angiotensín (ACE), antagonista receptora angiotensín-II (A-II) alebo inhibítor fosfodiesterázy-5 (PDE5), prodroga druhej zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľná soľ druhej zlúčeniny alebo jej prodrogy.
Vynález sa tiež
a) prvú jednotkovú všeobecného vzorca týka kitov, dávkovaciu ktoré obsahujú obsahujúcu zlúčeninu alebo formu farmaceutický prijateľnú prodrogy a riedidlo, vzorca
I alebo jej nosič alebo
b) druhú jednotkovú dávkovaciu formu obsahujúcu inhibítor NHE-1, agonistu adenosinu, inhibítor sorbitdehydrogenázy, selektívny inhibítor reabsorpcie serotonínu, vastatín, inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotensín, tiazolidindiónové antidiabetické činidlo inhibítor glykogenfosforylázy,
21antagonistu receptora angiotensin-II, agonistu kyseliny gama-aminomaslovej a inhibítor fosfodiesterázy-5, prodrogu inhibítora sorbitdehydrogenázy, selektívneho inhibítora reabsorpcie serotonínu, vastatinu, inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotensin, tiazolidindionového antidiabetického činidla, inhibítora glykogenfosforylázy, inhibítora reabsorpcie angiotensínu-II, agonisty kyseliny gama-aminomaslovej alebo inhibítora fosfodiesterázy-5, alebo farmaceutický prijateľnú soľ druhej zlúčeniny alebo jej prodrogy a
c) obal.
Vynález sa tiež týka
všeobecného vzorca II N- -N
ZO— //
/\2
R2 ako medziproduktu zlúčenín
A—R3*
CII) kde znamená
A atóm síry, skupinu SO alebo SO2,
Z skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú, pričom skupina benzylová alebo fenylová sú prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru a metylovú skupinu,
R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R3a skupinu Het1 alebo -CHR4Het1,
R4 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
Het1 skupinu pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, ftalazinylovú, cinolinylovú, naftyridinylovú, pteridinylovú, pyrazinoparazinylovú, pyrazinopyridazinylovú, pyrimidopyridazinylovú, pyrimidopyrimidylovú, pyridopyrimidylovú, pyridopyrazinylovú, pyridopyridazinylovú, pyrrolylovú, furanylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzimidazolylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, indazolylovú, benzizoxazolylovú, benzizotiazolylovú, pyrrolopyridylovú, furopyridylovú, tienopyridylovú, imidazolopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, pyrazolopyridylovú, izoxazolopyridylovú, izotiazolopyridylovú, pyrrolopyrimidylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, imidazolopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú, tiazolopyrimidylovú, pyrazolopyrimidylovú, izoxazolopyrimidylovú, izotiazolopyrimidylovú, pyrrolopyrazinylovú, furopyrazinylovú, tienopyrazinylovú, imidazolopyraziny1ovú, oxazolopyrazinylovú, t i a z o1opyraz i ny1ovú, pyraz o1opyra z i ny1ovú, izoxazolopyrazinylovú, izotiazolopyrazinylovú, pyrrolopyridazinylovú, furopyridaz inylovú, tienopyridazinylovú, imidazolopyridazinylovú, oxazolopyridazinylovú, tiazolopyridazinylovú, pyrazolopyridazinylovú, izoxazolopyridazinylovú alebo izotiazolopyridazinylovú, skupina Het1 je prípadne substituovaná až 4 substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm ^halogénu, skupinu (C^-Cg)alkoxykarbonylovú, (C^-Cg)alkenyloxykarbonylovú, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, C(OH)R12R13, (C1-C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu benzylovú, fenylovú, naftylovú, imidazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyridylovú, izoxazolylovú, tetrazolylovú, triazolylovú, tiazolylovú, tienylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, benzotiazolylovú, i zochinolylovú, pyridyloxyskupinu, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, skupinu (C1-C4)alkylsulfenylovú, (C4-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7) cykloalkýlovú, (Cj_-Cg) alkylovú, prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxylovú, prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, tiazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, tienylová, benzotiazolylová, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyr i da z i ny1ovú, pyridyloxyskupina, skupina pyridysulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupina a tiofénoxyskupina ako význam substituentov Het1 sú prípadne substituované až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy-(C4-C4)alkylovú, (C4-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C^-Cg)alkylsulfenylovú, (C^-Cg)alkylsulfinylovú, (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alklovú pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, (C^-Cg)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová ako význam substituentov
Het1 substituentmi na zahŕňajúceho skupinu (C1-C4)alkylovú, sú prípadne substituované až sebe nezávisle volenými zo hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy-(C1-C4) alkylovú, dvoma súboru (C1-C4)alkoxy(Ci~
C4)alkylovú, (C1-C4)alkylfenylovú prípadne substituovanú vo metoxyskupinou, kde skupina fenylovom podieli atómom ďhlóru, brómu, skupinou metylovou alebo skupinou SC>2fenyl,
S02fenylová je prípadne substituovaná vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskúpinou, skupinou metylovou, (C1-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až tromi atómami fluóru,
R12 a R12 znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovou.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca II, označenou skupina AA, sú zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prijatelné soli, pričom znamená A atóm síry, R1 a R2.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny AA, označenou skupina BB, sú zlúčeniny a ich f armaceut i cky prijateľné soli, kde znamená
Het1 skupinu 5Hfuro [3,2c]pyridin-4-on-2-ylovú, furano[2,3b] pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2-ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo[1,2a]pyridin-3ylovú, pyrrol-1-ylovú, imidazol-l-ylovú, indazol-1-ylovú, tetrahydrochinol-1-ylovú alebo tetrahydroindol-1-ylovú, pričom skupina Het1 je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (Cj-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú alebo fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)-alkoxyskupinu, skupinu (C]_-Cg) alkylsulfonylovú, (C]_-Cg) alkylsulf inylovú, (C^-Cg)alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny BB, označenou skupina CC, sú zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Cj-Cg) alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová je prípadne substituovaná až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C]_-Cg) alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alkylsulfinylovú, (C^-Cg)alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou v skupine CC je zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3-metylbenzofuran2-ylovú a jej farmaceutický prijateľná soľ.
Inou zlúčenín výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca označovaná ako skupina DD, a ich prijateľné soli, pričom znamená A skupinu SO2,
II je skupina farmaceutický R1 a R2 atóm vodíka; R3a skupinu Het1 a Z skupinu metylovú.
Výhodnou skupinou označenou skupina EE, zlúčenín vo sú zlúčeniny vnútri a ich skupiny DD, farmaceutický
Het1 prijateľné soli, kde znamená furo[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, skupinu 5Htieno[2,3b]pyridin-2-ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo[1,2a]pyridin-3ylovú, pyrrol-l-ylovú, imidazol-l-ylovú, indazol-l-ylovú, tetrahydrochinol-l-ylovú alebo tetrahydroindol-1-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Ci-Cg)alkylovú, (Ci-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú alebo fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1-C5)alkylovú, (C^-Cg)-alkoxyskupinu, skupinu (Cf-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg)alkylsulfinylovú, (C^-Cg)alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny EE, označenou skupina FF, sú zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, pričom skupina Het1 je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú pripadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C]_-Cg) alkylovú, (C^-Cg) alkoxyskupinu, skupinu (C]_-Cg) alkylsulfonylovú, (C]_-Cg) alkylsulfinylová, (C]_-Cg) alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny FF je zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3metylbenzofuran-2-ylovú a jej farmaceutický prijateľné soli.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca II je skupina zlúčenín označovaná ako skupina GG a jej farmaceutický prijateľné soli, pričom znamená A skupinu SO, R1 a R2 atóm vodíka; R3a skupinu Het1 a Z skupinu metylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny GG, označenou skupina HH, sú zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu 5Hfuro[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2-ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo[1,2a]pyridin-3 ylovú, pyrrol-1-ylovú, imidazol-1-ylovú, indazol-l-ylovú, tetrahydrochinol-l-ylovú alebo tetrahydroindol-l-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Ci-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú alebo fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú pripadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)-alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg) alkylsulfonylová, (C^-Cg)alkylsulfinylová, (C]_-Cg) alkylsulfenylovú, trif luórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny HH sú zlúčeniny označované skupina II a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran-2ylovú, benzotien-2-ylovú, pričom skupina Het1 je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Cj-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú pripadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylová, (Ci-Cg) alkylsulfinylovú, (C]_-Cg) alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny II je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3-metylbenzofuran-2-ylovú a jej farmaceutický prijateľné soli.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca II, označovanou ako skupina JJ, sú zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená A atóm síry alebo skupinu SO, R1 a R2 atóm vodíka a R3a skupinu Het1.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny JJ sú zlúčeniny označované skupina KK a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená A atóm síry Het1 skupinu 5Hfuro [3,2c]pyridin-4-on-2-ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2-ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo[1,2a]pyridin-3ylovú, pyrrol-1-ylovú, imidazol-1-ylovú, indazol-1-ylovú, tetrahydrochinol-1-ylovú alebo tetrahydroindol-1-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (Ci-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cy-Cg)alkylsulfonylovú, (C]_-Cg) alkylsulfinylovú, (C^-Cg) alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny KK sú zlúčeniny označované ako skupina LL a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C]_-Cg) alkylovú, (Cj_-Cg) alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cx~Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (Ci-Cg) alkylsulf inylovú, (Cj_-Cg) alkylsulf enylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny LL je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3-metylbenzofuran-2-ylovú a jej farmaceutický prijateľné soli.
Inou výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny JJ sú zlúčeniny označované skupina MM a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená A skupinu SO a Het1 5H-furo[3,2c]pyridin-4on-2-ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofurán-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo[1,2a] pyridin-3-ylovú, pyrrol-1ylovú, imidazol-1-ylovú, indazol-1-ylovú, tetrahydrochinol-1ylovú alebo tetrahydroindol-1-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Οχ-Cg)alkylovú, (Οχ-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Οχ-Cg)alkylovú, (Οχ-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (C^-Cg)alkylsulfonylovú, (Οχ-Cg)alkylsulfinylovú, (Cx~Cg)alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú skupinu.
Výhodnou skupinou zlúčenín vo vnútri skupiny MM sú zlúčeniny označované ako skupina NN a ich farmaceutický prijateľné soli, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, pričom skupina Het1 je pripadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (Οχ-Cg)alkylovú, (Οχ-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Οχ-Cg)alkylovú, (Οχ-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Cx-Cg)alkylsulfonylovú, (Οχ-Cg)alkylsulfinylovú, (Οχ-Cg)alkylsulfenylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú.
Výhodnou zlúčeninou vo vnútri skupiny NN je zlúčenina, kde znamená Het1 skupinu 5-chlór-3-metylbenzofuran-2-ylovú a jej farmaceutický prijateľné soli.
Ako zvlášť výhodné medziprodukty na prípravu určitých zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú ako príklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenia
6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-ón; 3-metoxy-6-(5 -chlór-3-metylbenzofurán-2 -sulfonyl)pyridazín; 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)pyridazín; 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfinyl)pyridazín a 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-ón.
Iným výhodným medziproduktom je 5-chlór-2-merkapto-3metylbenzofurán.
Vynález sa tiež týka izotopicky označených zlúčenín, ktoré sú identické sa zlúčeninami všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca II, líši sa ale od nich tým, že jeden alebo niekoľko atómov je nahradených atómami s atómovou hmotnosťou alebo s hmotnostným číslom odlišným od atómových hmotností alebo od atómových čísiel bežných v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré sa môžu včleniť do zlúčenín podía vynálezu, sa uvádzajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu síry, fluóru a chlóru, ako sú 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 38S, 18F a 3^C1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca II podía vynálezu, ich prodrogy a farmaceutický prijatelné soli týchto zlúčenín a ich prodrog, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo izotopy iných atómov vynález tiež zahŕňa. Určité, izotopmi označené zlúčeniny podía vynálezu, napríklad zlúčeniny, do ktorých sú
začlenené rádioaktívne izotopy ako 3 H alebo 14C, sú užitočné
pre testy rozptýlenia drogy a/alebc substrátu v tkanive.
Tritiované , to je 3H a uhlík-14 , to je 14C izotopy sú obzvlášť
výhodné pre j ednoduchosť svoj ej prípravy a svoj ej
zistitelnosti.
Ďalšie substitúcie ťažšími izotopmi napríklad deutériom, to je 2H, v dôsledku polčasu in môže byť môžu poskytovať určité terapeutické väčšej metabolickej stability, napríklad vivo, alebo v dôsledku možnosti zníženia teda za niektorých okolností výhodná.
prednosti zvýšeného dávky a
Izotopmi označené zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca II a ich prodrogy sa všeobecne pripravujú spôsobmi podľa nasledujúcich schém a/alebo príkladov a príprav nižšie opísaných, použitím jednoducho označených reakčných činidiel miesto činidla.
dustupných izotopicky izotopicky neoznačeného
Výrazom redukcia alebo zníženie sa vždy myslí čiastočná prevencia alebo prevencia, ktorá je väčšia, ako k akej by došlo pri nepodaní zlúčeniny podlá vynálezu alebo pri podaní placeba a je menšia ako 100% v porovnaní s prevenciou v podstate úplnou.
Výrazom liečenie sa vždy mysli prevencia (napríklad profylaktické) a paliatívne liečenie.
Výrazom farmaceutický prijateľný sa myslí, že nosič, riedidlo, excipienty a/alebo soľ sú kompatibilné s inými zložkami prostriedku a nie sú škodlivé pre liečeného jedinca.
Výraz prodroga znamená zlúčeniny, ktoré sú drogovými prekurzormi, ktoré po podaní uvoľnia drogu in vivo cestou niektorého chemického alebo fyziologického procesu (napríklad sa prevádza prodroga uvedením do fyziologickej hodnoty pH alebo pôsobením enzýmu na žiadanú formu drogy).
Výrazom alkylén sa mysli nasýtená uhľovodíková skupina (s priamym alebo s rozvetveným reťazcom) s odstráneným atómom vodíka z každého koncového atómu uhlíka. Ako príklad takých skupín (za predpokladu, že určená dĺžka zahŕňa určitý príklad) sa uvádzajú skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová, hexylénová a heptylénová skupina.
Výrazom sulfenyl sa mysli atóm síry, výrazom sulfinyl sa myslí skupina SO a výrazom sulfonyl sa myslí skupina SO2.
Výrazom halogén sa myslí atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.
Výrazom alkyl sa myslí nasýtená uhľovodíková skupina s priamym reťazcom alebo nasýtená uhľovodíková skupina s rozvetveným reťazcom. Ako príklad takých skupín (za predpokladu, že určená dĺžka zahŕňa určitý príklad) sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, terc-pentylová, 1-metylbutylová, 2-metylbutylová, 3-metylbutylová, hexylová, izohexylová, heptylová a oktylová.
Výrazom alkoxy sa myslí nasýtená uhľovodíková skupina s priamym reťazcom alebo nasýtená uhlovodíková skupina s rozvetveným reťazcom viazaná prostredníctvom atómu kyslíka. Ako príklad takých alkoxyskupín (za predpokladu, že určená dĺžka zahŕňa určitý príklad) sa uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina izobutoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, neopentoxyskupina, terc-pentoxyskupina, hexoxyskupina, izohexoxyskupina, heptoxyskupina a oktoxyskupina.
Výrazom aryl sa myslí uhlík obsahujúci aromatický cyklus. Ako príklady arylovej skupiny sa uvádzajú skupina fenylová a naftylová.
Karbocyklický alebo heterocyklický podiel môže byť viazaný alebo inak spojený na určitý substrát prostredníctvom odlišných atómov cyklu bez označenia špecifického bodu pripojenia, takže prichádzajú do úvahy všetky možné body, ako atóm uhlíka alebo napríklad trojmocný atóm dusíka. Napríklad sa výrazom pyridyl myslí 2-, 3- alebo 4-pyridyl a výrazom tienyl 2- alebo 3-tienyl.
Výraz farmaceutický prijateľné soli zahŕňa ako farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, tak farmaceutický prijateľné katiónové soli. Výraz farmaceutický prijateľné katiónové soli zahŕňa príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, takéto soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amóniové soli a soli s organickými amínmi, soli hliníka, ako je benzatín cholín, (N,N'-dibenzyletyléndiamín), etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benzylfenetylamín), dietylamín, piperazín, dietanolamín, benetamín (Ntrometamín (2amíno-2-hydroxymetyl-l,3-propandiol) a prokaín. Výraz adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami zahŕňa príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, takéto soli, ako sú hydrochlorídové, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, metansulfonátové (mesylátové) a p-toluénsulfonátové (tosylátové) soli. Obzvlášť výhodnou je sodná soľ.
Farmaceutický prijateľné katiónové soli zlúčenín podľa vynálezu sa jednoducho pripravujú reakciou zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny s vhodnou zásadou, obvykle s jedným ekvivalentom zásady, v korozpúšťadle. Typickými zásadami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, piperazín a trometamín. Sol sa izoluje odparením do suchu alebo prísadou nerozpúšťadla. V mnohých prípadoch sa soli pripravujú miešaním roztoku kyseliny s roztokom soli s odlišným katiónom (napríklad etylhexanoát sodný alebo draselný, oleát horečnatý) za použitia rozpúšťadiel (napríklad etylacetátu), z ktorých sa katiónové soľ vyzráža, alebo sa môže inak izolovať odparením a/alebo pridaním nerozpúšťadla. Soľ sa môže ďalej čistiť kryštalizáciou z alkoholických rozpúšťadiel s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, alebo z ketónových rozpúšťadiel, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón. Adičné soli s kyselinami sa môžu jednoducho pripravovať reakciou zlúčeniny vo forme voľnej zásady s vhodnou kyselinou. Pokiaľ ide o soľ monobázickej kyseliny (ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, acetát), hydrogénovej formy dibázickej kyseliny (ako je napríklad hydrogensulfát, sukcinát), dihydrogénovej formy tribázickej kyseliny (ako je napríklad dihydrogenfosfát, citrát), používa sa aspoň jeden molárny ekvivalent a spravidla molárny nadbytok kyseliny. Keď je ale takou soľou sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát alebo fosfát, používa sa spravidla vhodný nadbytok chemických ekvivalentov kyseliny. Voľná zásada a kyselina sa spravidla nechávajú reagovať v korozpúšťadle, z ktorého sa žiadaná soľ vyzráža, alebo sa inak izoluje skoncentrovaním a/alebo pridaním nerozpúšťadla. Soľ sa môže ďalej čistiť kryštalizáciou z alkoholických rozpúšťadiel s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, alebo z ketónových rozpúšťadiel, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón.
Prodrogy podľa vynálezu sa môžu pripravovať substitúciou zlúčeniny všeobecného vzorca I na atóme dusíka v polohe 2 pyridazin-3-ónového cyklu:
kde znamená Pr skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú. Tieto prodrogy sa môžu pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca Pr-X, kde má Pr vyššie uvedený význam a X znamená atóm brómu, chlóru alebo jódu, za prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného alebo n-butyllítia, v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je napríklad dimetylformamid, tetrahvdrofurán alebo éter. Reakcia dobre prebieha pri teplote v rozmedzí približne 0 °C až približne teplota miestnosti za použitia hydridu sodného ako zásady. Pri použití n-butyllítia alebo podobnej zásady sa reakcia všeobecne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne -60 až približne 0 ’C. Pracovníci v odbore dobre poznajú ďalšie spôsoby prípravy prodrog.
Výrazom rozpúšťadlo inertné pri reakcii a inertné rozpúšťadlo sa vždy myslí rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, ktoré nereagujú s východzími látkami, s medziproduktami alebo s produktami spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval výťažok žiadaného produktu.
Pracovníkom v odbore je známe, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo niekoľko atómov v zvláštnej stereochemickej alebo geometrickej konfigurácii, ktorá vedie na stereoizoméry a konfiguračné izoméry. Všetky takéto izoméry a ich zmesi vynález zahŕňa. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť chirálne. V takých prípadoch sa dáva prednosť izoméru, kde má R1 konfiguráciu R. Vynález zahŕňa tiež hydráty a solváty zlúčenín všeobecného vzorca I.
Chemikom pracujúcim v odbore je tiež známe, že môžu existovať určité zlúčeniny podľa vynálezu v tautomérnej forme, že môže teda existovať rovnováha medzi dvoma izomérmi, ktoré sú navzájom v rýchlo sa nastavujúcej rovnováhe. Známym príkladom tautomerizmu je keto-enolový tautomerizmus, teda
Ako príklady zlúčenín, ktoré môžu existovať ako tautoméry, sa uvádzajú hydroxypyridíny, hydroxypyrimidíny a hydroxychinolíny. Zvlášť je pracovníkom v odbore známe, že pyridazinóny podlá vynálezu môžu existovať ako dva oddelené tautoméry, napríklad
Ďalšie príklady tieto tautoméry a ich sú známe pracovníkom v odbore. zmesi vynález zahŕňa.
Všetky
Nasledovne sa používajú tieto skratky: DMF (N,Ndimetylformamid, DMSO (dimetylsulfoxid) , THF (tetrahydrofurán).
Pokial je štruktúra cyklickej skupiny znázornená s väzbou smerujúcou z vonkajška cyklu do vnútrajška cyklu, je pracovníkom v odbore jasné, že väzba môže smerovať na ktorýkoľvek atóm cyklu schopný väzby. Pokiaľ cyklom je bicyklická alebo trickylická skupina, môže väzba smerovať na akýkoľvek atóm schopný väzby ktoréhokoľvek cyklu: napríklad
znamená akúkoľvek z nasledujúcich skupín
Vynález objasňuje nasledujúci podrobný opis. Všeobecne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripravovať podobnými spôsobmi, aké sú známe pracovníkom v odbore, a zvlášť podľa nasledujúcich opisov. Vynález sa týka určitých spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu a objasňujú ich nasledujúce schémy. Ďalšie spôsoby sú opísané v príkladoch praktického uskutočnenia.
Schéma 1
1-4b Ä = SO2
Podľa schémy 1 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde majú R1 a R2 vyššie uvedený význam a kde znamená R3 skupinu Het1, môžu pripravovať zo zodpovedajúceho pyridazinu všeobecného vzorca 1-2 a z heterocyklického tiólu všeobecného vzorca 1-1. Tiól všeobecného vzorca 1-1, keď R3 zlúčeniny všeobecného vzorca I, znamená skupinu Het1, sa necháva reagovať so zásadou, ako je alkoxid alkalického kovu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka za získania alkalickej soli tiólu. Ako výhodný alkoxyid alkalického kovu s 1 až 6 atómami uhlíka sa uvádza príkladne, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, metoxid sodný, etoxid sodný a tercbutoxid draselný. Po odparení nadbytku rozpúšťadla sa získaná alkalická sol tiólu varí pod spätným chladičom so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-2, kde znamená Z1 a Z2 na sebe nezávisle atóm chlóru, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyloxyskupinu alebo benzyloxyskupinu, pričom fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru a metylovú skupinu, v aromatickom uhľovodíkovom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad toluén, benzén alebo xylén. Reakčná zmes sa mieša cez noc za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 1-3. Reakcia sa obvykle uskutočňuje za tlaku okolia a za teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1-3 sa môžu pripraviť tiež reakciou zlúčenín všeobecného vzorca 1-2, kde majú R1, R2, Z1 a Z2 vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-1 v inertnom rozpúšťadle, ako je polárne nevodné rozpúšťadlo, obsahujúcom hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo alkoxid s 1 až 4 atómami uhlíka alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú ako príklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, acetonitril a éterové rozpúšťadlá ako diglyme, tetrahydrofurán (THF) a dimetylformamid (DMF). Ako výhodný hydrid alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sa uvádza ako príklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, hydrid sodný. Ako výhodný alkoxid s 1 až 4 atómami uhlíka alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín se uvádza ako príklad, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, terc-butoxid draselný. Ako výhodný hydrid kovu sa uvádza hydrid sodný. Obzvlášť výhodným rozpúšťadlom je DMF. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1-3 sa môžu tiež pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 1-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-2, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle, ako je DMF, THF, diglyme alebo dioxán, obsahujúcom uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný. Reakcia sa spravidla uskutočňuje za tlaku okolia a pri teplote v rozmedzí približne 60 až približne 120 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca 1-3 sa môže oxidovať za získania sulfoxidu alebo sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca l-4a a/alebo l-4b. Oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1-3 sa s výhodou uskutočňuje 30% peroxidom vodíka za prítomnosti alebo organickej kyseliny, ako je kyselina mravenčia alebo octová. Ako iný výhodný spôsob oxidácie sa uvádza použitie peroxykyseliny v zodpovedajúcej organickej kyseline ako rozpúšťadle. Ešte ďalším výhodným spôsobom oxidácie zlúčeniny všeobecného vzorca 1-3 je oxidácia peroxykyselinou, napríklad kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (MCPBA), v halogénovanom uhľovodíku ako rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, v trichlórmetáne alebo v etylénchloride. V každom prípade sa reakcia uskutočňuje za tlaku okolia a pri teplote v rozmedzí približne 20 až približne -40 °C so starostlivým monitorovaním reakcie, aby sa predišlo vytváraniu N-oxidov nadmernou oxidáciou na atóme dusíka. Oxidačná reakcia je spravidla skončená v rozmedzí troch až šiestich hodín a postupuje cez sulfoxid všeobecného vzorca l-4a, môže ale byť skončená aj za dobu kratšiu ako tri hodiny, ako môžu pracovníci v odbore zistiť. Pokiai sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne 20 až približne 30 °C a skončí sa v priebehu jednej až troch hodín, môže sa sulfoxid všeobecného vzorca l-4a izolovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Získaný sulfón všeobecného vzorca l-4b sa potom môže hydrolyzovať minerálnou kyselinou, ako je príkladne, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, koncentrovaná kyselina chlorovodíková v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad éterové rozpúšťadlo dioxán, tetrahydrofurán alebo dietyléter, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I. Hydrolýza sa všeobecne uskutočňuje za tlaku okolia a za teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Schéma IA
Podľa schémy IA sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež pripravovať obrátením dvoch posledných stupňov podľa schémy 1, to je vytváraním oxozlúčeniny všeobecného vzorca I pred oxidáciou sulfidu všeobecného vzorca 1-5 na sulfón všeobecného vzorca I cez sulfoxid všeobecného vzorca 1-6. Zlúčenina všeobecného vzorca 1-3 sa hydrolyzuje hore opísaným spôsobom za získania pyridazinónu všeobecného vzorca 1-5, ktorý sa oxiduje hore opísaným spôsobom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1-6 sa tiež môžu pripravovať hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca l-4a, ako je opísané v prípade schémy 1.
Schéma 2
Podlá schémy 2 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca HetT-Z3, kde znamená Z3 skupinu bromidovú, jodidovú alebo kydrogenkyselinovú, s vhodnou organokovovou zásadou za získania zlúčenín všeobecného vzorca Het1-Z4, kde znamená Z4 katión zodpovedajúci použitej organokovovej zásade. Získaný Het-L-Z4 sa môže nechávať reagovať s derivátom fluórsulfonylpyridazínu všeobecného vzorca 2-3 za získania sulfonylpyridazínu všeobecného vzorca 2-4, ktorý sa môže hydrolyzovať za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I . V prípade, keď znamená Z3 hydrogenkyselinovú skupinu a vodík je dostatočne kyslý, môže byť odstránený reakciou so zásadou, ako je príkladne, teda nie ako akékoľvek obmedzenie, alkyllítium s až 6 atómami uhlíka, lítiumdiizopropylamid (LDA) alebo fenyllítium. Zlúčenina všeobecného vzorca 2-1, kde znamená Z3 zvyšok bromidu, j odídu alebo vodík dostatočnej kyslosti, sa necháva reagovať so zásadou, ako je príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, alkyllítium s 1 až 6 atómami uhlíka, lítiumdiizopropylamid (LDA) alebo fenyllítium, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 2-2, kde znamená Z4 lítium. Vodíkom dostatočnej kyslosti je vodík, ktorý je možné odstrániť zo zlúčeniny všeobecného vzorca Het!-Z3 zásadou, ako je práve uvedené. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter alebo uhlovodíkové rozpúšťadlo, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, dietyléter, tetrahydrofurán, diglyme, benzén a toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 0 °C za tlaku okolia. Zlúčenina všeobecného vzorca 2-2 sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 2-3, kde znamená Z^ atóm chlóru, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyloxyskupinu alebo benzyloxyskupinu, pričom fenyloxyskupina alebo benzyloxyskupina sú prípadne substituované jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo metylovými skupinami za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 2-4, kde má Z 2 vyššie uvedený význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter alebo uhlovodíkové rozpúšťadlo, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú príkladne, dietyléter, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, tetrahydrofurán, diglyme, benzén a toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 0 °C za tlaku okolia. Zlúčenina všeobecného vzorca 2-4 sa hydrolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je hore opísané.
Tiež podía schémy 2 sa zlúčeniny všeobecného vzorca 2-4 môžu pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2-2, kde znamená Z4 zvyšok bromidu alebo j odídu horečnatého za štandardných podmienok Grignardovej reakcie, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2-1, kde znamená Z3 zvyšok bromidu alebo jodidu, s horčíkom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 2-2, ktorá sa necháva reagovať, s výhodou in situ, so zlúčeninou všeobecného vzorca 2-3, kde má Z2 vyššie uvedený význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je éter alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, dietyléter, tetrahydrofurán, diglyme, benzén a toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne -10 až približne 40 °C. Grignardovo činidlo všeobecného vzorca 2-2 sa môže jednoducho pripraviť spôsobmi o sebe známymi pracovníkom v odbore.
Schéma 3
3*4a A — SO
3-4b A=SO2
Podľa schémy 3 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde majú R1, R2, Z2 a Het1 vyššie uvedený význam, a kde znamená R3 skupinu -CHR^-Het1, môžu pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 3-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca 3-2, ako je ďalej uvedené. Zlúčenina všeobecného vzorca 3-1, kde znamená L odstupujúcu skupinu, napríklad' atóm chlóru, brómu alebo jódu, metansulfonyloxyskupinu alebo fenylsulfonyloxyskupinu, pričom fenylový podiel v fenylsulfonyloxyskupine je prípadne substituovaný nitroskupinou, atómom chlóru, brómu alebo metylovou skupinou, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 3-2, kde má Z2 vyššie uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 3-3. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlormetán, trichlórmetán, dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril alebo dimetylformamid, pri teplote v rozmedzí teploty miestnosti až 90 °C. Reakcia sa uskutočňuje za tlaku okolia. Zlúčenina všeobecného vzorca 3-3 sa nasledovne oxiduje za získania sulfoxidu alebo sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca 3-4a a/alebo 3-4b reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 3-3 s oxidačným činidlom, ako je kyselina meta-chlórperoxybenzoová (MCPBA), v inertnom rozpúšťadle alebo peroxid vodíka v kyseline octovej. Sulfoxid všeobecného vzorca 3-4a sa môže izolovať za udržiavania oxidačnej reakcie, ako je opísané hore v súvislosti so schémou 1. Keď sa použije MCPBA, zahŕňajú výhodné inertné rozpúšťadlá napríklad dichlormetán a trichlórmetán. Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri teplote miestnosti. Keď sa použije peroxid vodíka ako oxidačné činidlo, uskutočňuje sa oxidácia hore opísaným spôsobom. Zlúčeniny všeobecného vzorca 3-4b, takto pripravené, sa môžu hydrolyzovať za získania zlúčenín všeobecného vzorca I za podmienok opísaných v súvislosti so schémou 1.
Schéma 4
HNR®R7
Podía schémy 4 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde majú R1, R2 a Z vyššie uvedený význam, a R2 znamená skupinu -NR6R7, môžu pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca 2-3. Zlúčenina všeobecného vzorca 2-3 sa necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca HNR6R7, kde a R7 majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti prebytku amínu všeobecného vzorca HNR^R7 alebo terciárneho amínu, ako je príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, trietylamin alebo diizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle za získania zlúčeniny všeobecného vzorca 3-1. Ako výhodné inertné rozpúšťadlá sa uvádzajú príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, dichlormetán, trichlórmetán, dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 až 100 ’C. Takto pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca 3-1 sa môžu hydrolyzovať za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je hore opísané.
Východzie látky a reakčné činidlá na prípravu hore opísaných zlúčenín sú jednoducho dostupné alebo ich môžu pracovníci v odbore jednoducho pripravovať obvyklými spôsobmi organickej syntézy. Napríklad početné používané zlúčeniny sú podobné prírodným zlúčeninám alebo sa od nich môžu odvodzovať a majú veľký vedecký záujem a sú obchodno potrebné a početné takéto zlúčeniny sú obchodno dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sa jednoducho pripravujú z iných obchodno dostupných zlúčenín spôsobmi opísanými v literatúre.
Zlúčeniny podľa vzorca I vynálezu inhibujú biokonverziu glukózy na sorbit katalyzovanou enzýmovou aldózreduktázou a ako takéto sú užitočné v liečení diabetických komplikácií, ako sú príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, diabetická neuropatia, diabetická retinopatia, diabetická nefropatia, diabetická kardiomyopatia, diabetické očné zákaly, tkanivová ischémia, diabetická mikroangiopatia a diabetická makroangiopatia. Takú inhibíciu aldózreduktázy sú pracovníci v odbore schopní určiť štandardnými testami (napríklad B.L. Mylari a kol., J. Med. Chem. 34, str. 108 až 122, 1991) a spôsobom opísaným v príklade 51.
Kardioprotekcia indikovaná zmenšením infarktu myokardu môže byť vyvolaná farmakologicky s použitím agonistov adenosinového receptora v izolovaných retrostupne premývaných králičích srdciach ako v modeli in vitro myokardiálneho ischemického prekondiciovania (Liu a kol., Cardiovac. Res. 28, str. 1057 až 1061, 1994). Ďalej opísaný test in vitro ukazuje, že testovaná zlúčenina (napríklad zlúčenina podľa vynálezu) môže tiež farmakologicky vyvolať kardioprotekciu, teda zmenšiť rozsah infarktu myokardu, keď je dodávaná do králičieho izolovaného srdca. Účinky testovanej zlúčeniny sa porovnávajú s ischemickou prekondicionaciou a s adenosínovým agonistom A1/A3, 2-(4-aminofenyl)etyladenosín (APNEA), u ktorého sa ukázalo, že farmakologiocky vyvoláva kardioprotekciu v králičom izolovanom srdci (Liu a kol., Cardiovac. Res. 28, str. 1057 až 1061, 1994). Postupuje sa podľa ďalej opísanej metodiky.
Protokol používaný v týchto pokusoch sa pridržuje prísne spôsobu, ktorý opísal Liu a kol.(Cardiovac. Res. 28, str. 1057 až 1061, 1994). Samčí bieleho králika New Zeeland (s hmotnosťou 3 až 4 kg) sa anestezujú pentobarbitálom sodným (30 mg/kg živej hmotnosti). Po dosiahnutí hlbokej anestézie (overené chýbajúcim očným mrkacím reflexom) sa zviera intubuje a tlakovým ventilátorom sa mu privádza 100% kyslík. Uskutoční sa ľavá torakotómia, srdce sa obnaží a slučka (hodváb 2-0) sa voľne zavedie okolo vetvy ľavej, vonku klesajúcej koronárnej artérie približne vo 2/3 vzdialenosti od hrotu srdca. Srdce sa z hrudníka vyberie a rýchlo (za menej ako 30 sekúnd) sa vloží do Langendorffovho prístroja. Spätne sa do aorty nerecirkulčným spôsobom zavádza modifikovaný Krebzov roztok (chlorid sodný: 118,5 mM, chlorid draselný: 4,7 mM, síran horečnatý:1,2 mM, KH2PO.sub.4: 1,2 mM, hydrogénuhličitan sodný: 24,8 mM, chlorid vápenatý: 2,5 mM a glukóza: 10 mM) za stáleho tlaku 10,64 kPa a pri stálej teplote 37 °C. Hodnota pH premývacieho roztoku sa udržuje na 7,4 až 7,5 prebublávaním systémom 95 % kyslíka/5 % oxidu uhličitého. Teplota srdca sa prísne udržuje za použitia ohrievaných zásobníkov fyziologického roztoku a vody v opláštení premývacích trubičiek izolovaného srdca. Srdcová frekvencia a ľavý ventrikulárny tlak sa zisťujú za použitia latexového balónika, ktorý je vložený do ľavej srdcovej komory a pripojený rúrkou z nehrdzavejúcej ocele na menič tlaku. Balónik v srdcovej komore sa nafúkne na zaistenie stáleho systolického tlaku 10,64 až 13,3' kPa a diastolického tlaku 1,33 kPa. Celkový koronárny prietok sa tiež kontinuálne sleduje pomocou in-line prietokovej sondy a prispôsobuje sa hmotnosti srdca.
Srdce sa nechá 30 minút rovnovážne pracovať, pričom musí srdce vykazovať stály tlak v ľavej komore v stanovených medziach. Keď poklesne frekvencia srdca pod 180 bpm kedykoľvek pred 30-minútovou periódou regionálnej ischémie, upraví sa frekvencia na 200 bpm pre zostávajúci čas pokusu. Ischemická prekondicionácia sa vyvolá úplným uzavretím prietoku srdca (úplná ischémia) na dobu 5 minút, nasledovaná obnovením prietoku (reperfúzia) na 10 minút. Celková ischémia/reperfúžia sa ešte raz opakuje a nasleduje 30-minútová regionálna ischémia. Regionálna ischémia sa dosiahne zatiahnutím slučky okolo vetvy koronárnej artérie. Po 30 minútach regionálnej ischémie sa slučka uvoľní a prietok sa obnoví na ďalších 120 minút.
Farmakologická kardioprotekcia sa vyvolá infúziou testovanej zlúčeniny v napred stanovenej koncentrácii so zahájením 30 minút pred 30-minútovou regionálnou ischémiou a pokračuje až do skončenia 120-minútovej reperfúznej periódy. Srdce, ktoré dostávajú testované zlúčeniny, nemajú obidve periódy ischemickej prekondicionácie. Referenčná zlúčenina, APNEA (500 mM) sa nechá prúdiť v srdciach (ktoré nedostanú testovanú zlúčeninu) počas 5 minút, ktorá skončí 10 minút pred 30-minútovou regionálnou ischémiou.
Ku koncu 120-minútovej reperfúznej periódy sa arteriálna slučka zatiahne a srdcom sa nechá pretekať 0,5% suspenzia častíc fluorescenčného síranu zinočnatokademnatého (1 až 10 μΜ), ktorá zafarbí celý myokarď, s výnimkou rizikovej oblasti na vývoj infarktu (rizikové oblasti). Srdce sa vyberie z Langendorffovho prístroja osuší sa, zváži, zabalí sa do alobalu a uloží sa cez noc pri teplote -20 ’C. Nasledujúci deň sa srdce priečne rozkrája na plátky s hrúbkou 2 mm od hrotu až tesne nad slučku koronárnej artérie. Plátky sa farbia 1% trifenyltetrazolchloridom (TTC) vo fosfátom pufrovanej solanke počas 20 minút pri teplote 37 °C. Pretože TTC reaguje so živým tkanivom (obsahujúce na NAD závislej dehydrogenázy), rozlíši toto farbivo živé (červene zafarbené) tkanivo od mŕtveho tkaniva (nezafarbené infarktované tkanivo). Infarktovaná plocha (nezafarbená) a riziková plocha (bez fluorescenčných častíc) sa spočíta pre každý plátok ľavej komory pomocou predbežne ocej chovaného analyzátora obrazu. Na normalizovanie ischemického poranenia pre rozdiel v rizikovej oblasti medzi srdcami, sa dáta vyjadria ako pomer infarktovanéj plochy voči ploche rizikovej oblasti (% IA/AAR).
Aktivita a teda užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako liečiva v poskytovaní ochrany pred ischemickým poškodením tkaniva cicavcov môže byť ďalej demonštrovaná aktivitou zlúčenín v ďalej opísanom teste in vitro. Test umožňuje porovnanie aktivít zlúčenín podľa vynálezu s aktivitami známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné na určenie dávkovaných množstiev pre cicavca, vrátane ľudí, na vyvolanie ochrany pred ischémiou.
Aktivita inhibítora aldózreduktázy v tkanive sa môže zisťovať testovaním množstva inhibítora aldózreduktázy, ktoré je potrebné na inhibíciu tkanivového sorbitu alebo nižšej tkanivovej fruktózy (inhibíciou jej produkcie zo sorbitu a nasledovne na blokovanie aldózreduktázy). Ani nie je snahou viazať sa na akúkoľvek zvláštnu teóriu alebo mechanizmus, má sa zato, že inhibítor aldózreduktázy, tým, že inhibuje aldózreduktázu, predchádza alebo znižuje ischemické poškodenie, ako je opísané v nasledujúcom texte a schéme.
Keď sa dodávka okysličenej krvi do tkaniva preruší alebo spomalí (ischémia), odvodzujú bunky v tkanive bez kyslíka svoju energiu (ATP) z glukózy cestou glykolýzy (ktorá nepotrebuje prítomnosť kyslíka). Glykolýza tiež potrebuje dodávku NAD+ a časový úsek, počas ktorý glykolýza ischemického tkaniva môže byť zachovaná, sa stáva citlivým na dodávku NAD+. Preto striedme používanie NAD+ prostredníctvom AR1 bude zvyšovať alebo predlžovať schopnosť ischemického tkaniva uskutočňovať glykolýzu, teda produkovať energiu v neprítomnosti kyslíka a tak zvyšovať a predlžovať prežívanie buniek v tkanive. Pretože inhibícia AR spomaľuje vyčerpávanie tkanivovej NAD+, je inhibitor aldózreduktázy účinným antiischemickým činidlom.
Vynález sa týka tiež terapeutických spôsobov liečby a prevencie diabetických komplikácii, pri ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu podáva ako súčasť príslušných dávkovacích režimov určených na získanie úspechov v liečbe. Príslušné dávkovacie režimy, množstvo každej dávky podávané v časových intervaloch medzi dávkami zlúčeniny, závisí na používanej zlúčenine všeobecného vzorca I podľa vynálezu, na použitom type farmaceutického prostriedku, na charakteristikách liečeného jedinca a na závažnosti stavu. Všeobecne platí, že pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu v rozmedzí približne 0,01 až približne 500 mg/kg/deň v jednej alebo v oddelených dávkach. Výhodné rozmedzie dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je približne 0,1 až približne 100 mg/kg/deň. Možné sú prirodzene niektoré nutné varianty dávkovania v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade určí osoba zodpovedná za dávkovanie príslušnú dávku pre daného jedinca.
Na zistenie inhibičnej aktivity aldózreduktázy sa môžu použiť štandardné hore opísané testy na stanovenie dávkových množstiev zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu u ľudí a ostatných cicavcov. Takéto testy umožňujú porovnať aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu s aktivitou iných zlúčenín, ktoré sú inhibítory aldózreduktázy. Výsledky týchto porovnaní sú vhodné na stanovenie takých dávkových množstiev.
Výrazom druhé činidlá sa tu vždy myslia farmaceutické činidlá zo súboru zahŕňajúceho inhibítory NHE-1, agonistov adenosínu; inhibítory sorbitdehydrogenázy, selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu, inhibítory 3-hydroxy-3metylglutarylkoenzýmu A reduktázy, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotensín, tiazolidindionové antidiabetické činidlá, inhibítory glykogenfosforylázy, antagonistov receptora angiotensínu-II, agonistov kyseliny gamaaminomaslovej (GABA), inhibítory fosfodiesterázy-5, prodrogy uvedených zlúčenín alebo činidiel a ich farmaceutický prijateľné soli, činidlá alebo prodrogy. Výraz druhé činidlo sa týka farmaceutického činila zvoleného z uvedených druhých činidiel. Druhým činidlom môže byť farmaceutické činidlo, ktoré zahŕňa viac ako jednu z uvedených charakteristík.
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa vynálezu a druhé činidlo. Tieto prostriedky sa ďalej označujú ako kombinované prostriedky.
Vynález sa týka tiež terapeutických spôsobov liečby a prevencie diabetických komplikácií cicavcov, pri ktorých sa cicavcom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu a druhé činidlo spoločne ako podiel toho istého farmaceutického prostriedku alebo oddelene. Tieto spôsoby sú tu označované ako kombinovaná liečba. Kombinovaná liečba zahŕňa terapeutické spôsoby, pri; ktorých sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I podlá vynálezu a druhé činidlo spoločne ako podiel toho istého farmaceutického prostriedku a spôsobov, pri ktorých sú tieto dve účinné látky podávané oddelene, súčasne, alebo postupne v akomkolvek poradí.
Vynález sa týka tiež farmaceutických súprav (kitov) obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá vynálezu a druhé činidlo. Tieto súpravy sa ďalej označujú ako kity.
Inhibítory selektívnej reabsorpcie serotonínu (SSRI) sa môžu používať ako druhé činidlo v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podía vynálezu. Inhibítorom selektívnej reabsorpcie serotonínu sa myslí činidlo, ktoré inhibuje reabsorpciu serotonínu prívodnými neurónmi. Taká inhibícia je pracovníkmi v odbore jednoducho zistitelná štandardnými testami opísanými v literatúre (napríklad americký patentový spis číslo US 4 536 518 a ďalšie americké patentové spisy ďalej uvedené).
Ako výhodné SSRI, ktoré sa môžu používať podía vynálezu, sa príkladne uvádzajú femoxetín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 912743; fluoxetín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 314081; fluvoxamín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 085225; indalpín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 064255; indeloxazín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 109088; milnaciprán pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 478836; paroxetin pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 912743 alebo US 4 007196; sertralin pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 536518; sibutramín pripravitelný podľa amerického patentového spisu číslo US 4 929629; a zimeldín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 928369. Fluoxetín je známy tiež ako ProzacR, sertralinhydrochlorid je známy tiež ako ZoloftR pripravitelný podlá amerického patentového spisu číslo US 4 536518. Sibutramín je známy tiež ako MeridiaR.
SSRI sa podávajú s výhodou v množstve v rozmedzí približne 0,01 až približne 500 mg/kg/deň v jednej alebo v delených dávkach, s výhodou približne 10 až približne 300 mg za deň pre dospelého jedinca, v závislosti na SSRI a ceste podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Akýkoľvek 3-hydroxy-3-metylglutarylový koenzým A (HMG-CoA) inhibítor reduktázy (vastatín) sa môže použiť ako druhé činidlo v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podía vynálezu. Výrazom 3-hydroxy-3metylglutarylový koenzým A (HMG-CoA) inhibítor reduktázy sa myslí farmaceutické činidlo, ktoré inhibuje enzým 3-hydroxy-3metylglutarylový koenzým A HMG-CoA) reduktáza. Tento enzým sa podieľa na konverzii HMG-CoA na mevalonát, ktorá je jedným zo stupňov v biosyntéze cholesterolu. Taká inhibícia sa jednoducho zistí štandardnými testami známymi pracovníkom v odbore.
Ako výhodné vastatíny, ktoré sa môžu použiť podľa vynálezu sa uvádzajú atorvastatín podľa amerického patentového spisu číslo US 4 681893; atorvastatínkalcium podľa amerického patentového spisu číslo US 5 273995; cerivastatín podľa amerického patentového spisu číslo US 5 502199; dalvastatín podía zverejnenej európskej prihlášky vynálezu číslo 738510 A2; fluindostatín podía zverejnenej európskej prihlášky vynálezu číslo 363934 Al; fluvastatin podía amerického patentového spisu číslo US 4 739073; lovastatín podľa amerického patentového spisu číslo US 4 231938; mevastatín podía amerického patentového spisu číslo US 3 983140; pravastatin podľa amerického patentového spisu číslo US 4 346227; simvastatín podľa amerického patentového spisu číslo US 4 444784 a velostatin podľa amerického patentového spisu číslo US 4 448784 a US 4 450171. Obzvlášť výhodnými inhibítormi reduktázy 3-hydroxy-3-metylglutarylového koenzýmu A sú atorvastatín, atorvastatínkalcium, tiež známy ako LiptorR, lovastatín, tiež známy ako MevacorR, pravastatin tiež známy ako PravacholR a simvastatín tiež známy ako ZocorR.
Vastatíny sa podávajú s výhodou v množstve v rozmedzí približne 0,1 až približne 1000 mg/kg/deň v samostatných alebo oddelených dávkach, v závislosti na vastatíne a ceste jeho podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Akékoľvek tiazolidindionové antidiabetické činidlo sa môže používať ako druhé činidlo v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu. Výrazom tiazolidindionové antidiabetické činidlo sa myslia farmaceutické činidlá, ktoré zvyšujú citlivosť na inzulín v tkanivách významných na pôsobenie inzulínu, ako je adipózne tkanivo, svalstvo kostry a pečeň.
Príklady tiazolidindiónových antidiabetických činidiel, ktoré sa môžu použiť ako druhé činidlo v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podía vynálezu opisujú nasledujúce americké patentové spisy: US 4 340605, US 4 342771, US 4 367234, US 4 617312, US 4 687777 a US 4 703052. Výhodnými tiazolidindiónovými antidiabetickými činidlami sú darglikazón, ciglitazón, pioglitazón známy též ako ActosR a resiglitazón, známy též ako AvandiaR.
Tiazolidindionové antidiabetické činidlá sa s výhodou podávajú v množstve v rozmedzí približne 0,1 až približne 100 mg/deň v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach, s výhodou v rozmedzí približne 0,1 až približne 50 mg/deň priemernému jedincovi v závislosti na tiazolidindiónovom antidiabetickom činidle a na ceste podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Je možné použiť akýkoľvek inhibítor enzýmu konvertujúci angiotensin (ACE) ako druhé činidlo v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu. Výrazom inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotensin sa myslí farmaceutické činidlo, ktoré inhibuje aktivitu enzýmu konvertujúceho angiotensin. ACE sa podieľa na konverzii angiotensínu I na vasokonštriktor, angiotensin II. Aktivitu inhibítorov ACE je možné jednoducho zistiť spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, vrátane štandarných testov opísaných v nasledujúcich patentových spisoch.
Ako výhodné inhibítory ACE sa uvádzajú: alazepril (americký patentový spis číslo US 4 248883); benazepril
(americký patentový spis čísle 3 US 4 410520) captopril
(americký patentový spis číslo US 4 046889 a US 4 105776) ;
ceronapril (americký patentový spis číslo US 4 452790) ;
delapril (americký patentový spis číslo US 4 385051) ;
enalapril (americký patentový spis číslo US 4 374829);
fosinopril (americký patentový spis číslo US 4 337201) ;
imadapril (americký patentový spis číslo US 4 508727);
lisinopril (americký patentový spis číslo US 4 555502) ;
moexipril (americký patentový spis číslo US 4344949) ;
moveltopril (belgický patentový spis číslo 893 553);
perindopril (americký patentový spis číslo US 4 508729);
quinapril (americký patentový spis číslo US 4 344949) ;
ramipril (americký patentový spis číslo US 4 587258; spirapril
(americký patentový spis číslo US 4 470 972) ; temocapril
(americký patentový spis číslo 4 699 905 a trandolapril
(americký patentový spis číslo US 4 933361).
Inhibítory ACE sa s výhodou podávajú v množstve v rozmedzí približne 0,01 až približne 500 mg/kg/deň v jednej alebo v niekolkých dávkach, s výhodou v rozmedzí približne 10 až približne 300 mg/deň pre dospelého jedinca, v závislosti na inhibítore ACE a na ceste podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlá sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podía vynálezu akíkolvek antagonisti receptora angiotensínu-II (AII) . Výrazom antagonista receptora angiotensínu-II sa myslí farmaceutické činidlo, ktoré blokuje vasokonštriktorové účinky angiotensinu II blokovaním viazania angiotensínu II na receptor AT]_, nachádzajúci sa v mnohých tkanivách (napríklad vaskulárne hladké svaly, nadobličky). Aktivitu inhibitorov ACE je možné jednoducho zistiť spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, vrátane štandarných testov opísaných v nasledujúcich patentových spisoch.
Ako výhodní antagonisti A-II sa uvádzajú: candesartán pripraviteľný podľa amerického patentového spisu číslo US 5 196444; eprosartán pripraviteľný podľa amerického patentového spisu US číslo 5 185351; irbesartán pripraviteľný podľa amerického patentového spisu číslo 5 270317; losartán pripraviteľný podľa amerického patentového spisu číslo US 5 138 069; valsartán, pripraviteľný podľa amerického patentového spisu číslo US 5 399578. Výhodnejšími antagonistami receptora angiotensínu-II sú losartán, irbesartán a valsartán.
Antagonisti A-II sa s výhodou podávajú v množstve v rozmedzí približne 0,01 až približne 500 mg/kg/deň v jednej alebo v niekoľkých dávkach, s výhodou v rozmedzí približne 10 až približne 300 mg/deň pre dospelého jedinca, v závislosti na antagonistovi A-II a na ceste podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v krtoch podía vynálezu akákoľvek agonisti gamaamínomaslovej kyseliny (GABA). Výrazom agonista gama-amínomaslovej kyseliny (GABA) sa myslí farmaceutické činidlo, ktoré sa viaže na receptory GABA v centrálnom nervovom systéme cicavcov. GABA je hlavným inhibičným neurotransmiterom v centrálnom nervovom systéme cicavcov. Aktivitu GABA agonistu je možné jednoducho zistiť spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, vrátane postupov, ktoré opísali Verebeke P. a kol. (Biochem Pharmacol, 31, str. 2257 až 2261, 1982; Loscher W., Biochem Pharmacol, 31, str. 837 až 842, 1982; a/alebo Phillips N. a kol. (Biochem Pharmacol, 31, str. 2257 až 2261).
Ako výhodní agonisti GABA sa uvádzajú: muscimol pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 242190; progabid pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 094992; riluzol pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 370338; baclofén pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 471548; gabpentín (NeurontinR) pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 024175; vigabatrín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 3 960927; kyselina valproová pripravitelná spôsobom, ktorý opísal Carraz a kol. (Therapie 20, str. 419, 1965); tiagabín (GabitrilR) pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 5 010090; lamotrigín (LamictalR) pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 402017; pregabalín pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 6 028 214; phenytoín (DilantinR) pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 2 409754; carbmazepín (TegretolR) pripravitelný podľa amerického patentového spisu číslo US 2 948718 a topiramat (TopamaxR) pripravitelný podía amerického patentového spisu číslo US 4 513006; a analógy, deriváty, prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto agonistov GABA.
Všeobecne sa podáva podľa vynálezu agonista GABA v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podía vynálezu v dávke v rozmedzí približne 4 až približne 60 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného jedinca za deň. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník. Obzvlášť, keď sa použije agonista GABA podľa vynálezu, dávkuje sa pregabalín v rozmedzí približne 300 až približne 1200 mg za deň; a gabapentín v rozmedzí približne 600 až približne 3600 za deň.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu akékoľvek inhibítory glykogenfosforylázy (GPI). Výrazom inhibítor glykogenfosforylázy sa vždy mysli akákoľvek látka alebo činidlo alebo kombinácia látok a/alebo činidiel, ktoré redukujú, spomaľujú alebo eliminujú enzymatické pôsobenie glykogenfosforylázy. Takéto pôsobenie zistia jednoducho pracovníci v odbore štandardnými testami napríklad opísanými v americkom patentovom spise číslo 5 988463.
Patentová literatúra (US 5 988463, WO 96/39384 a WO96/39385) uvádza príklady GPI, ktoré je možné použiť v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu a opisuje spôsoby prípravy takých GPI.
GPI sa podávajú s výhodou v množstve v rozmedzí približne 0,005 až približne 50 mg/kg/deň v jednej alebo v oddelených dávkach, s výhodou v rozmedzí približne 0,1 až približne 15 mg/kg za deň pre priemerného jedinca, v závislosti na podávanom GPI a na ceste jeho podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v krtoch podľa vynálezu akékoľvek inhibítory sorbitdehydrogenázy (SDI). Výrazom inhibitor sorbitdehydrogenázy sa myslí akákoľvek látka alebo činidlo alebo kombinácia látok a/alebo činidiel, ktoré redukujú, spomaľujú alebo eliminujú enzymatické pôsobenie sorbitdehydrogenázy. Sorbitdehydrogenáza katalyzuje oxidáciu sorbitu na fruktózu.
SDI sú opísané v amerických patentoch číslo US 5 728704 a 5 866 578 a vo zverejnenej PCT prihláške vynálezu WO 00/59510. Aktivitu SDI je možné vyhodnotiť testami a spôsobmi opísanými napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 00/59510, ako je známe pracovníkom v odbore. SDI sa podávajú s výhodou v množstve v rozmedzí približne 0,001 až približne 100 mg/kg/deň v jednej alebo v oddelených dávkach, s výhodou v množstve v rozmedzí približne 0,01 až približne 10 mg/kg za deň pre priemerného jedinca v závislosti na podávanom SDI a na ceste jeho podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu akékoľvek inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5). Výrazom inhibitor f osfodiesterázy typu 5 (PDE-5) sa myslí akákoľvek látka alebo činidlo alebo kombinácia látok a/alebo činidiel, ktetré redukujú, spomaľujú alebo eliminujú enzymatické pôsobenie cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), špecifického PDE-5. Takéto pôsobenie zistia pracovníci v odbore pomocou testov opísaných vo zverejnenej PCT prihláške vynálezu WO 00/24745.
Príklady inhibítorov fosfodiesterázy typu 5, ktoré je možné používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu a spôsoby prípravy takých inhibítorov (PDE-5) fosfodiesterázy typu 5 sú opísané v nasledujúcej patentovej literatúre: zverejnená PCT prihláška vynálezu číslo WO 00/24745, zverejnená prihláška PCT vynálezu číslo WO 94/28902, európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 0 463756 Al, európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 0 526004 Al a európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 0 201188 A2. Výhodným inhibítorom fosfodiesterázy typu 5 je sildenafil, ktorý sa môže pripraviť spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo US 5 250534 a citrátová soľ sidenafilu, známa tiež ako ViagraR, ktorá sa môže pripraviť spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo US 5 955 611.
Inhibítory PDE-5 sa podávajú s výhodou v množstve v rozmedzí približne 5 až približne 500 mg/deň v jednej alebo v oddelených dávkach, s výhodou v rozmedzí približne 10 až približne 250 mg/gén za deň pre priemerného jedinca, v závislosti na podávanom inhibítore PDE-5 a na ceste jeho podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu akíkoľvek agonisti adenosínu. Výrazom agonista adenosínu sa myslí akákoľvek látka alebo činidlo, ktoré ovplyvňujú kardioprotektivne pôsobenie ischemickej prekondiciácie aktiváciou receptorov adenosínu A-3.
Užitočnosť adenosínových agonistov ako liečivých činidiel v liečbe ischémie kardiatického tkaniva je demonštrovaná pôsobením uvedených agonistov v obvyklých testoch predklinickej angioprotekcie, napríklad test in vivo, ktorý opísal Klein H.a kol. (Circulation 92, str. 912 až 917, 1995);
test izolovaného i srdca, ktorý opísal Tracey W.R. a kol.
(Cardiovascular Research 33, str. 410 až 415, 1997) ;
antiarytmický test, ktorý opísal Yasutake M. a kol. (Am. J.
Physiol 36, str. H2430 až H2440, 1993) ,· test NMR, ktorý opísal
Kolke a kol. (J. Thorac Cardiovasc. Surg. 112, str. 765 až
775, 1996) a v ďalších testoch in vitro a in vivo, nižšie
opísaných. Takéto testy umožňujú tiež porovnávať aktivity agonistov adenosínu s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní majú význam na stanovenie dávkovacích množstiev u cicavcov, vrátane ludí, pri liečení takých porúch.
Testy receptora adenosínu Al a A3 u ludí
Materiály
Získa sa ľudský receptor adenosínu Al a A3 cDNA subklonovaný do eukaryotického expresného vektora pRcCMV (Invitrogén, produkt spoločnosti Gervan Inštitúte, Sydney, Austrália). Vaječníkové bunky čínskeho škrečka (CH0-K1) je možné získať od spoločnosti Američan Type Tissue Cultrure Collection, (Rockville, MD, USA) . DMEM a DMEM/F12 kultivačné prostredie a zárodkové teľacie sérum sa získa od spoločnosti Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA) . Agonista receptora adenosínu A1/A3 N6(4-amíno-3 -[1251]jódobenzyl)adenosín (125jaba) pripravila spoločnosť New England Nucelar (Boston,
MA, USA) . Adenosinová deamináza (ADA)
Boehringer Mannheim (Indianopolis, sa získa od spoločnosti
IN, USA) . Inhibítor fosfodiesterázy RO-20-1724 sa získa od spoločnosti
Resarch
Biochemicals International (Natick, MA, USA).
Expresia ľudských receptorov Adenosín Al a A
Na štúdiá stabilnej expresie sa transfektujú expresné plazmidy (20 pg) adenosinových receptorov Αχ a A3 do buniek CHO-K1 alebo HEK 293s a kultivujú sa v prostredí DMEM/F12 (CHO) alebo DMEM (HEK 293s) s 10% zárodkovým teľacím sérom za použitia fosforečnanu vápenatého transfektačného kitu cicavčích buniek (5Prime-3Prime). Stabilné transfektanty sa získajú selekciou v úplnom prostredí obsahujúcom 500 pg/ml (CHO) alebo 700 pg/ml (HEK 293s) aktívneho neomycinu (G418) a skrinujú sa.
Príprava receptorovej membrány
Bunky stabilne expresujúce ľudské receptory Αχ alebo A2 sa zhromaždia 5-minútovým odstreďovaním 300 x g, supernatant sa vyhodí a bunková peleta sa resuspenduje v bunkovom pufri pozostávajúcom z (mmol/1): HEPES (10), chlorid horečnatý (5), PMSF (0,1), bacitracín (100 pg/ml), leupeptin (10 pg/ml), DNA I (100 pg/ml), ADA (2 U/ml), hodnota pH 7,4. Surové bunkové membrány sa pripravia opakovaným nasatím ihlou veľkosti 21, zhromaždených 10-minútovým odstreďovaním pri 60000 x g a uložia sa v bunkovom pufri pri teplote -80 °C.
Stanovenie konštánt (Kj_) väzbovej afinity zlúčeniny
Receptorové membrány sa resuspendujú v inkubačnom pufri pozostávajúcim z (mmol/1): HEPES (10), EDTA (1), chlorid horečnatý (5), hodnota pH 7,4. Väzbové reakcie (10 až 20 pg membránového proteínu) sa uskutočňujú jednu hodinu pri teplote miestnosti v 250 μΐ inkubačného pufru obsahujúcom 0,1 nM 125 JABA (2200 Ci/mmol) a zvyšovaním koncentrácií zlúčeniny (0,1 nM až 3 0 μΜ) . Reakcia sa skončí rýchlou filtráciou s ľadovo studeným PBS cez frity so sklenenými vláknami (napred napustené v 0,6% polyetylénimíne) za použitia zariadenia Tomtec 96 jamkovej doštičky (Orange, CT, USA) . Filtre sa podrobia sčítaniu za použitia čítača Wallac Microbeta liguid scintillation counter (Gaithersberg, MD, USA) . Nešpecifická väzba sa stanoví za prítomnosti 5 μΜ J-ABA. Inhibičné konštanty (¾) zlúčeniny sa vypočítajú odsúhlasením väzbových dát cestou nelineárnej regresnej analýzy najmenších štvorcov podľa rovnice:
% inhibícia = 100/[1 + (10^/10^)D] , kde znamená
X log[koncentrácia zlúčeniny],
C(IC5q) log[koncentrácia zlúčeniny pri 50% inhibícii] a D Hill sklon.
Pri koncentrácii rádioligandu použitého v tejto štúdii (lOnásobok <Kq), IC5Q = Ký.
Stanovenie aktivity agonistu ľudského receptora adenosín A3
Aktivita agonistu adenosín A3 sa vyhodnocuje inhibíciou zlúčeniny izoproterenol stimulovanej hladinou cAMP. Bunky
HEK293, stabilne transfektované ľudskými A3 receptormi (ako je hore opísané), sa premyjú fosfátom pufrovanou solankou (PBS) (zbavenou zmesi vápnik/horčík) a oddelia sa za použitia 1,0 mM
ADTA/PBS. Bunky sa zhromaždia päťminútovým odstreďovaním pri
300 x g a supernatant sa vyhodí. Bunková peleta sa disperguje a resuspenduje v bunkovom pufri (DMEM/F12 obsahujúcom 10 mM HEPES, 20 μΜ RO-20-1724 a lU/ml ADA) . Po preinkubácii buniek (100000/jamka) počas 10 minút pri teplote 37 °C, 1 μΜ izoproterenolu so zvyšujúcou sa alebo bez zvyšujúcej sa koncentrácie (0,1 nM až 300 nM) testovanej zlúčeniny inkubácia pokračuje 10 minút. Reakcia sa ukončí prísadou 1,0 N kyseliny chlorovodíkovej nasledovanou odstreďovaním pri 2000 x g počas 10 minút. Supernatanty vzoriek (10 μΐ) sa odstránia a stanovia sa úrovne cAMP rádioimunotestom (New England Nuclear, Boston, MA, USA). Táto základná a kontrolná izoproterenolom stimulovaná akumulácia cAMP (pmol/ml/100000 buniek) je obvykle 3 a 80. Hladké krivky sa preložia dátami cestou nelineárnej regresnej analýzy pomocou najmenších štvorcov podía rovnice: % izoproterenolom stimulovaných cAMP = 100/[1 + (10^/10c)D], kde znamená
X log [koncentrácia zlúčeniny],
C(IC5q) log [koncentrácia zlúčeniny] pri 50% inhibícii] a Hill sklon.
Terapeutické účinky zlúčenín podľa vynálezu na prevenciu poškodenia kardiatického tkaniva, spôsobené ischémíou, môžu byť predvedené in vitro spôsobom, ktorý opísal Tracey a kol. (Cardiovac. Res 33, str. 410 až 415, 1997).
Príklady agonistov adenosínu, ktoré je možné použiť v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu a spôsoby prípravy takých agonistov adenosínu sú známe z literatúry (americké patentové spisy číslo US 5 604210; US 5 688774; US 5 773423; J. Med. Chem. 37, str. 636 až 646, 1994; J. Med. Chem. 38, str. 1174 až 1188, 1995; J. Med. Chem. 38, str.1720 až 1735, 1995).
V americkom patentovom spise číslo 5 817 760 sú opísané rekombinantné ľudské adenosínové receptory Al, A2a, A2b a A3, ktoré boli pripravené klonovaním cDNA a technikou polymerázovej reťazovej reakcie. Rekombinantné adenosínové receptory môžu byť v teste použité na identifikáciu a vyhodnotenie entít, ktoré sa viažu na receptor adenosínu alebo túto väzbu zosilňujú.
Agonisti adenosínu sa s výhodou podávajú v množstvách v rozmedzí približne 0,001 až približne 100 mg/kg/deň pre priemerného jedinca v závislosti na použitom agonistovi adenosínu a na ceste podania. Obzvlášť výhodné dávkovanie je v rozmedzí približne 0,01 až približne 50 mg/kg/deň. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Ako druhé činidlo sa môžu používať v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podľa vynálezu akékoľvek inhibitory NHE-1. Výrazom inhibítor NHE-1 sa tu vždy myslia zlúčeniny, ktoré inhibujú výmenný transportný systém sodík/protón (Na+/H+) a sú preto užitočné ako liečebné alebo profylaktické činidlo pre choroby spôsobené alebo zhoršené zrýchlením výmenného transportného systému sodík/protón (Na+/H+) napríklad kardiovaskulárnymi chorobami [napríklad artérioskleróza, hypertenzia, arytmia (napríklad ischemická arytmia, arytmia spôsobená infarktom myokardu, omráčením myokardu, dysfunkciou myokardu, arytmiou po PTCA alebo po trombolýze), angínou pectoris, hypertrofiou srdca, infarktom myokardu, zlyhaním srdca (napríklad kongestívne zlyhanie srdca, akútne zlyhanie srdca, hypertrofia srdca) , restenózou po PTCA, PTC1, mŕtvicou (napríklad hemorrhadickou mŕtvicou, endotoxínovou mŕtvicou)], ochorením obličiek (napríklad diabetes melitus, diabetické nefropatie, ischemiské akútne zlyhanie obličiek) poruchami orgánov spojenými s ischemickou reperfúziou [napríklad poruchami súvisiacimi s ischemickou reperfúziou srdcového svalu, s akútnym zlyhaním obličiek, alebo s poruchani vyvolanými chirurgickým zákrokom, ako je chirurgia bypasu koronárnej artérie (CABG), cievna chirurgia, transplantácia transluminárna koronárna cerebrovaskulárnymi chorobami orgánov alebo perkutánna angioplastika (PTCA)], (napríklad ischemická mŕtvica, hemorrhagi cká mŕtvica) cerebroischemickými poruchami (napríklad poruchy súvisiace s mozgovým infarktom, poruchy spôsobené po mozgovej apoplexii ako následnej choroby, alebo mozgový opuch). Inhibítory NHE-1 môžu byť tiež použité ako činidlá na ochranu myokardu počas chirurgie bypasu koronárnej artérie (CABG), cievnej chirurgie, pri transplantácii orgánov alebo perkutannej transluminárnrj koronárnej angioplastike (PTCA), PTC1, pri transplantácii orgánov alebo nesrdcových chirurgických výkonoch.
Užitočnosť kombinácie zlúčenín podía vynálezu s inhibítormi NHE-1 ako liečivami pri liečení chorôb cicavcov (napríklad ludí) tu uvedených, napríklad pre myokardiálnu ochranu počas chirurgického výkonu alebo ochranu myokardu jedincov s nábehom na mozgovú ischemickú príhodu alebo chronickú kardioprotekciu jedincov s diagnózou koronárnej choroby srdca alebo s rizikom koronárneho ochorenia srdca, kardiálnej dysfunkcie alebo omráčenia myokardu, je doložená aktivitou uvedenej kombinácie v konvenčných preklinických kardioprotekčných testoch (in vivo test, ktorý opísal Klein H. a kol., Circulation 92, str. 912 až 917, 1995; test izolovaného srdca, ktorý opísal Scholz W. a kol.,
Cardiovascular Research 29, str. 260 až 268 (1995) ; test antiarytmie, ktorý opísal Yasutake M. a kol., J.Am. J. Physiol 36, str. H2430 až H2440, 1994; test NMR, ktorý opísal Kolke a kol., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112, str. 765 až 775, 1996) a v nižšie opísaných testoch in vitro a in vivo. Takéto testy tiež umožňujú porovnávať aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnaní sú užitočné na stanovenie dávkovacích množstiev pre cicavcov, vrátane ľudí, na liečenie takých chorôb.
Príklady inhibítorov NHE-1, ktoré je možné použiť v kombinovaných prostriedkoch, pri kombinovaných liečbach a v kitoch podlá vynálezu a spôsoby prípravy takých agonistov adenosínu sú známe z literatúry (americký patentový spis číslo
US 5 698581, európsky patentový spis číslo EP 803 501 Al, svetový patentový spis číslo WO 94/26709 a zverejnená prihláška vynálezu číslo PCT/JP97/04650.
Ako výhodné inhibítory NHE-1 sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca NHE
kde znamená
Z atómom uhlíka viazaný päťčlenný diaza dinenasýtený cyklus majúci dva priľahlé atómy dusíka, pričom je cyklus prípadne monosubsituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu R1, R2 a R2, alebo znamená
Z atómom uhlíka viazaný päťčlenný triaza dinenasýtený cyklus majúci dva priľahlé atómy dusíka, pričom je cyklus prípadne monosubsituovaný alebo disubstituovaný až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu R4 a r5, a kde znamená
R1, R2, R3, R4 a R5 na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxy(Ci_4)alkylovú, (Ci_4)alkylovú, (C1-4)alkyltioskupinu, skupinu (C3_4) cykloalkylovú, (C3.7) cykloalkyl (C1..4) alkylovú, (Cj__4) alkoxyskupinu, skupinu (C^.4) alkoxy (0^-4) alkylovú, monoN- alebo di-N,N-(0^.4)alkylkarbamoylovú, M alebo M(Οχ-4)alkylovú, pričom každý (Ci_4)alkylový podiel je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, (Ci_4)alkylový alebo (C3.4)cykloalkylový podiel je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný na sebe nezávisle substituentom zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (Ci_4)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, skupinu (Ci_4)alkylsulfinylovú, (cl-4)alkylsulfonylovú, (C1-4)alkylovú, mono-N- a di-N,N-(C]__4) alkylkarbamoylovú a mono-N- a di-N,N-(Ci_4)alkylamínosulfonylovú, pričom skupina (C3_4)cykloalkylová je prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru,
M čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až osemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až tri heteroatómy na sebe nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklickú skupinu pozostávajúcu zo dvoch kondenzovaných. čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov, ktoré majú prípadne jeden až štyri heteroatómy na sebe nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom je skupina,
M prípadne substituovaná v cykle, pokiaľ je podiel monocyklický alebo v jednom alebo v obidvoch cykloch, pokiaľ je podiel bicyklický, na atóme uhlíka alebo dusíka až tromi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu R6, R7 a R8, pričom R6, R7 a R8 znamená prípadne čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až osemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až tri heteroatómy na sebe nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovaný skupinou (04.4)alkylovou a prídavné R8, R7 a R8 znamená skupinu hydroxylovú, nitroskupinu, atóm halogénu, (04.4)alkoxyskúpinu, skupinu (04.4)alkoxykarbonylovú, (04.4)alkylovú, formylovú, (04.4)alkanoylovú, (04.4)alkanoyloxyskupinu, (cl-4> alkanoylamínoskupinu, (04.4)alkoxykarbonylamínoskupinu, sulfónamidoskupinu, (04.4)alkylsulfónamidoskupinu, aminoskupinu, mono-N- a di-N,N(04.4)alkylamínoskupinu, skupinu karbamoylovú, mono-N- a diN,N-(04.4)alkylkarbamoylovú, kyanoskupinu, skupinu tiólovú, (04.4)alkyltioskupinu, skupinu (04.4)alkylsulfinylovú, (04.4)alkylsulfonylovú, mono-N- a di-N,N-(04.4)alkylamínosulfonylovú, (C2-4)alkenylovú, (C2-4)alkinylovú alebo (05.7)cykloalkenylovú skupinu, pričom skupina (04.4)alkoxyskupina, skupina (04.4)alkylová, (04.7)alkanoylová, (04.4)alkyltioskupina, mono-N- a di-N,N73 (C]__4) alkylamínoskupina alebo (C3-7) cykloalkylová skupina vo význame R®, R7 a R° je pripadne substituovaná na sebe nezávisle substituentom zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1-4)alkoxykarbonylovú, 03.7)cykloalkylovú, (^1-4)alkanoylovú, (C1-4)alkanoyloxyskupinu, sulfónamidoskupinu, amínoskupinu, mono-N(Ci_4)alkanoylaminoskupinu, (Cy_4)alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci_4)alkylsulfónamidoskupinu, di-N,N-(Ci_4)alkylaminoskupinu, skupinu karbamoylovú, mono-N- a di-N,N-(03.4)alkylkarbamoylovú, kyanoskupinu, skupinu tiólovú, nitroskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, skupinu (03.4) alkylsulf inylovú, (C]__4) alkylsulf onylovú, mono-N- a diN,N-(Ci_4)alkylamínosulfonylovú skupinu alebo sú pripadne substituované jedným až deviatimi atómami fluóru, ich prodrogu nabo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca NHE alebo jej progrogy.
Obzvlášť výhodné NHE-I inhibítory zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
[1-(8-brómchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(6-chlórchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4karbonyl]-guanidin;
[1- (indazol-7-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1- (benzimidazol-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(1-izochinolyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[5-cyklopropyl-l-(4-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin ;
[5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[5-cyklopropyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(indazol-6-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1- (indazol-5-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(benzimidazol-5-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]-guanidín;
[1-(l-metylbenzimidazol-6-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(5-chinolinyl)-5-n-propyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(5-chinolinyl)-5-izopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín; [5-etyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(2-metylbenzimidazol-5-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(benzotriazol-5-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(3-chlórindazol-5-yl)-5-etyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(5-chinolinyl)-5-butyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín; [5-propyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín; [5-izopropyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1- (2-chlór-4-metylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1- (2-chlórfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4karbonyl]guanidín;
[1-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-5-cyklopropyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1- (2-brómfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidín;
[1-(2-fluórfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4karbonyl]guanidín;
[1-(2-chlór-5-metoxyfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidín;
[1-(2-chlór-4-metylamínosulfonylfenyl)- 5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2,5-dichlórfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2,3-dichlórfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2-chlór-5-amínokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2-chlór-5-aminosulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin,· [1- (2-chlór-5-metylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[1-(2-chlór-5-dimetylamínosulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[ 1-(2 -trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-5-cyklopropyl-ΙΗ-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin;
[1-(2-chlórfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; [5-metyl-l-(2-trifluórmetylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[5-etyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; [5-cyklopropyl-1-(2-trifluórmetylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin;
[5-cyklopropyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin; [5-cyklopropyl-1-(2,6-dichlórfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné NHE-1 inhibítory, uvedené v predchádzajúcich dvoch odstavcoch, sa môžu pripraviť spôsobmi podľa zverejnenej medzinárodnej prihlášky vynálezu číslo PCT/IB99/00206.
NHE-1 inhibítory sa s výhodou podávajú v množstve v rozmedzí približne 0,001 až približne 100 mg/deň pre stredného jedinca v závislosti na HNE-1 inhibítore a na ceste podania. Môže ale dôjsť na nutné variácie týchto dávok v závislosti na stave liečeného jedinca. Ako obzvlášť výhodná dávka sa uvádza rozmedzie približne 0,01 až 50 mg/deň NHE-1 inhibítora. V každom prípade vhodnú dávku pre liečeného jedinca stanovuje zodpovedný pracovník.
Výrazom účinné množstvo sa myslí množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín podía vynálezu, ktoré je schopné inhibovať alebo predchádzať diabetickým komplikáciám a/alebo ischémii kardiatického tkaniva. Výrazom inhibovať alebo inhibícia sa vždy myslí zabránenie, liečenie, zmiernenie, zlepšenie, udržiavanie, potlačenie, spomalenie alebo reverzia progresie alebo zníženie závažnosti komplikácie spôsobenej diabetom pacientov, u ktorých je nebezpečie takých komplikácií. Vynález sa preto týka medikálne terapeutického (akútneho) a/alebo profylaktického (prevenčného) podávania, pokial je podávanie vhodné. Množstvo a načasovaní podávaných zlúčenín závisí vždy na liečenom jedincovi, na závažnosti stavu, na spôsobe podania a na posúdení ošetrujúcim lekárom. Pretože sa jedinec od jedinca líši, sú vyššie uvedené dávkovania vodítkom a lekár určí dávky liečiva na dosiahnutie liečenia, ktoré lekár považuje za vhodné pre jedinca. Pri uvažovaní žiadúceho liečenia musí lekár vyvážiť rôzne faktory, ako sú vek jedinca, jeho predchádzajúce ochorenia ako tiež jeho iné ochorenia.
Vynález sa týka terapeutických spôsobov liečenia alebo predchádzania diabetickým komplikáciám, pričom zlúčenina všeobecného vzorca I podía vynálezu a druhá účinná látka sa podávajú spolu ako podiel toho istého farmaceutického prostriedku a spôsobov, keď sa obidve činidlá podávajú oddelene za vhodného dávkovacieho režimu, pričom množstvo každej podávanej dávky a intervaly medzi dávkami účinných látok závisia na podávanej zlúčenine všeobecného vzorca I podľa vynálezu a na druhej používanej účinnej látke, na type použitého farmaceutického prostriedku, na charakteristikách liečeného jedinca a na závažnosti stavu alebo stavov.
Podávanie zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu je možné akýmkoľvek spôsobom, pri ktorom sa uvoľňuje zlúčenina alebo kompozícia podľa vynálezu s výhodou do žiadaného tkaniva (ako sú napríklad tkanivá nervov, obličiek, šošoviek, sietnic a/alebo srdca). Tieto spôsoby zahŕňajú napríklad podanie orálne, parenterálne a intraduodenálne v jednej dávke (napríklad raz za deň) alebo v niekoľkých dávkach alebo konštantnou infúziou.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať liečenému jedincovi rôznymi spôsobmi, ako je podanie orálne, topické, parenterálne napríklad intravenózne, rektálne, subkutánne alebo intramedulárne. Okrem toho sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu podávať intranasálne, v podobe čapíkov alebo ako bleskové prostriedky, to znamená umožňujúce rozpustenie liečiva v ústach bez nutného použitia vody.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými prenášačmi, nosičmi alebo riedidlami, v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach. Ako farmaceutický vhodné prenášače, nosiče alebo riedidlá sa uvádzajú inertné pevné riedidlá alebo plnidlá, sterilné vodné roztoky a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutický prijateľné prostriedky, vytvárané kombináciou zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutický prijateľných prenášačov, nosičov alebo riedidiel, sa jednoducho podávajú v rôznych dávkovacích formách, ako sú napríklad tablety, prášky, pastilky, sirupy a injektovatelné roztoky. Takéto farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako sú napríklad chuťové činidlá, spojivá a excipienty. Na orálne podanie tablety obsahujúcej rôzne excipienty, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a/alebo fosfát vápenatý, spolu s rôznymi dezintegrantami, ako sú škrob, kyselina algová a/alebo určité komplexné silikáty, spolu so spojivami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a akácie. Na tabletovacie účely sa často velmi dobre hodia prídavné mazadlá, ako je stearát horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež používajú ako plnidlá do mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulí; k výhodným materiálom v tejto súvislosti patrí laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénglykoly s velkou molekulovou hmotnosťou. Keď sú na orálne podanie požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry, môžu byť farmaceutický účinné zlúčeniny kombinované s rôznymi sladidlami, chuťovými činidlami, farbivami a prípadne s emulgátormi a/alebo sa suspenzačnými činidlami, rovnako ako s riedidlami, ako sú voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich vhodné zmesi.
Na parenterálne podanie sa môže použiť roztok v sezamovom alebo v arašidovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole, rovnako ako sa môžu použiť sterilné vodné roztoky. Takéto vodné roztoky môžu byť prípadne vhodne pufrované a tekuté riedidlo sa napred izotonicky upraví postačujúcim množstvom solanky alebo glukózy. Takéto vodné roztoky sa obzvlášť dobre hodia na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie. Všetky sterilné vodné prostredia sú jednoducho dostupné štandardnými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore.
Všeobecne sa prostriedky podľa vynálezu môžu podávať orálne alebo parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intramedulárne). Možné je tiež topické podávanie napríklad jedincom, ktorí trpia gastrointestálnymi poruchami, alebo v prípadoch, keď sa liečivo najlepšie aplikuje na porvch tkaniva alebo orgánu podľa stanovenia lekárom.
Bukálne podanie prostriedkov podľa vynálezu môže mať formu tabliet alebo pastiliek, formulovaných o sebe známymi spôsobmi.
Na intranasálne alebo inhalačné podanie sa zlúčeniny podía vynálezu obvykle uvoľňujú vo forme roztoku alebo suspenzie zo sprejových nádob s pumpičkou, ktorú jedinec stláča alebo pumpuje alebo ako aerosólové spreje z tlakových alebo z hmlových nádob za použitia vhodného hnacieho prostriedku, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade stlačených aerosolov môže byť dávkovacia jednotka vybavená ventilom na uvoľňovanie odmeriavaceho množstva. Tlakový alebo hmlový kontajner môže obsahovať roztok alebo suspenziu zlúčeniny podľa vynálezu. Kapsule a patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo v insuflačnej jednotke môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu a vhodnú práškovú bázu, ako je laktóza alebo škrob.
Na účely transdermálneho (napríklad topického) podania sa pripravujú zriedené sterilné, vodné alebo čiastočne vodné roztoky (spravidla s koncentráciou v rozmedzí približne 0,1 až 5%) inak podobné ako vyššie uvedené parenterálne roztoky.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom účinnej zložky sú známe alebo sú opísané v literatúre známej pracovníkom v odbore (napríklad: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydanie, 1995).
Vynález sa tiež týka kombinovaných prostriedkov, ktoré obsahujú ako zlúčeninu všeobecného vzorca I tak druhé účinné činidlo, pričom množstvo každej takejto zložky je na sebe nezávisle v rozmedzí 0,0001 až 95 %, so zretelom na prostriedok ako celok za podmienky, že celkové množstvo neprekročí 100 %. V každom prípade podávaný prostriedok alebo kompozícia obsahuje množstvo každej zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné na liečenie choroby/komplikácií liečeného j edinca.
Pretože sa vynález týka liečenia choroby/komplikácií tu opísaných kombinácií účinných látok, ktoré sa môžu podávať oddelene, týka sa vynález kombinovania oddelených farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. Kit obsahuje dva oddelené farmaceutické prostriedky: zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ takejto zlúčeniny alebo prodrogy a druhé účinné činidlo, ako je hore opísané. Kit obsahuje tiež obal pre obidva oddelené prostriedky, ako rozdelenú fľaštičku alebo rozdelený fóliový obal. Spravidla kit obsahuje pokyny na použitie oddelených zložiek. Forma kitu je zvlášť vhodná, keď sa oddelené zložky s výhodou podávajú v odlišnom spôsobe dávkovania (napríklad orálne a parenterálne), keď sa podávajú v rôznych intervaloch dávkovania alebo keď je nutné odmeriavanie jednotlivých zložiek kombinácie podlá predpisu lekára.
Príkladom kitu sú takzvané blistrové balíčky. Blistrové balíčky sú dobre známe v obalovom priemysele a široko sa používajú na balenie farmaceutických jednotkových dávok (ako sú napríklad tablety a kapsule). Blistrové obaly pozostávajú všeobecne z listu pomerne tuhého materiálu povlečeného fóliou s výhodou z transparentného plastového materiálu. Pri balení sa vo fólii vytvárajú jamky. Jamky majú rozmer a tvar belených tabliet alebo kapsulí. Do jamiek sa umiestnia tablety alebo kapsule a list pomerne tuhého materiálu sa spojí s plastovou fóliou na opačnej strane, ako sú vytvorené jamky. Tak sú tablety alebo kapsule tesne uložené v jamkách medzi plastovou fóliou a listom. S výhodou je pevnosť listu taká, že sa tablety alebo kapsule z blistrového obalu môžu vybrať tlakom ruky na jamku, čím sa vytvorí otvor v liste v mieste jamky. Týmto otvorom sa potom tableta alebo kapsula vyberie.
Ako pamäťovú pomôcku môže byť výhodné vybaviť kit napríklad číslicami u tabliet alebo kapsulí, pričom číslo zodpovedá dňu režimu, keď sa má tableta alebo kapsula prehltnúť. Inou pamäťovou pomôckou môže byť kalendár, vytlačený na liste, napríklad prvý týždeň, pondelok, utorok atď., druhý týždeň, pondelok, utorok atď. Sú možné rôzne varianty pamäťových pomôcok. Dennou dávkou môže byť jedna tableta alebo kapsula alebo niekoľko piluliek alebo kapsulí, užívaných každý deň. Tiež denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môže skladať z jednej tablety alebo kapsule, zatiaľ čo denná dávka druhého účinného činidla sa môže skladať z niekoľkých tabliet alebo kapsulí a naopak. Pamäťová pomôcka na to berie ohľad.
Špecifickým uskutočnením vynálezu je dávkovač na prípravu dennej dávky na dosiahnutie žiadaného účinku. S výhodou je dávkovač vybavený pamäťovou pomôckou na ďalšie zjednodušenie komfortu liečebného režimu. Príkladom takejto pamäťovej pomôcky je mechanický čítač, ktorý indikuje počet denných dávok, ktoré sa majú pripraviť. Iným príkladom takejto pamäťovej pomôcky je batériová mikročipová pamäť spojená s tekutým kryštálom na odčítanie alebo zvukový signál napríklad odčítajúci dátum, keď sa vzala posledná denná dávka, alebo upozorňujúca na odohranie ďalšej dávky.
Vynález bližšie objasňujú, nijako ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazín
Do roztoku 2-merkaptoindolu (6,7 mmol, 1,0 g) v acetóne (20 ml) sa pridá 2-chlór-6-metoxypyridazín (144 mmol, 1,52 g) a uhličitan draselný (70 mmol, 0,98 g) a reakčná zmes sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku. Odstráni sa prebytok acetónu a zvyšok sa rozdelí medzi trichlórmetán (20 ml) a vodu (20 ml). Trichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší a filtruje sa a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (za použitia ako elučného činidla systému hexan:etylacetát 4:1), čím sa získa 3-metoxy6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazín (31% výťažok, 534 mg).
Stupeň B
3-Metoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazín
Do roztoku 3-metoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazínu (1,9 mmol, 488 mg) v trichlórmetáne (20 ml) sa pridá kyselina metachlórperoxybenzoová (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruj e filtát sa premyj e nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (20
Trichlórmetánová vrstva sa oddelí, filtruje, vysuší sa a filtrát sa odparí za získania zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (3:1), čím sa získa 3-metoxy-6(indol-2-sulfonyl)pyridazín (33% výťažok, 180 mg).
Stupeň C
6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazínu (0,58 mmol, 290 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a výsledný pevný 6-(indol-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón sa oddelí a usuší sa (83% výťažok, 133 mg), teplota tavenia 248 až 249 °C.
Príklad 2
6-(5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
5- (Chlór-2-merkapto-3-metylbenzofurán)
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 0,09 mol, 33 ml) do roztoku 5-chlór-3-metylbezofuránu (ktorý sa pripraví podía opisu v J.Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965) (0, 09 mol, 369 mg) v tetrahydrofuráne (THF, 160 ml) ochladeného na teplotu -78 °C. Do zmesi sa pridá práškovitá síra (0,09 mol, 2,7 g) a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pridá sa éter (200 ml) a voda (500 ml) . Na nastavenie hodnoty pH na 7 sa pridá dostatok 10% kyseliny chlorovodíkovej. Éterová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 5-(chlór-2-merkapto-3-metylbenzofurán v podobe svetlo-žltej pevnej látky (90% výťažok, 15,1 g).
Stupeň B
6- (5-Chlór-3-metylbenzofurán-2 -sulfenyl)pyridazín
Do roztoku obsahujúceho 5-chlór-2-merkapto-3metylbenzofurán (10 mmol, 1,98 g) a 3-chlór-6-metoxypyridazín (10 mmol, 1,44 g) v dimetylformamide (DMF, 10 ml) sa pridá uhličitan draselný (20 mmol, 2,76 g) a reakčná zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (200 ml) , vyzrážaná žltá pevná látka sa oddelí, čistí sa chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (9:1), čím sa získa 6-(5-chlór-3metylbenzofurán-2-sulfenyl)pyridazín (93% výťažok, 2,87 g) s teplotou tavenia 131 až 134 °C.
Stupeň C
6- (5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)pyridazinu (1,6 mmol, 500 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (5 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a výsledná biela zrazenina sa oddelí a nechá sa vykryštalizovať z etanolu, čím sa získa 6-(5-chlór-3metylbenzofurán-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-ón (73% výťažok, 113 mg) s teplotou tavenia >240 ’C.
Stupeň D 6-(5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón
Do zmesi 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)-2Hpyridazin-3-ónu a kyseliny octovej (30 ml) sa pridá kyselina peroxyoctová (33 mmol, 7,8 ml) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa oddelí a *
premyje sa vodou. Pevná látka sa usuší na vzduchu a nechá sa vykryštalizovať z metanolu, čím sa získa 6-(5-chlór-3metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (37% výťažok, 1,81 g) s teplotou tavenia 247 až 248 °C.
Príklad 3
6-(5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 1,2 mmol, 0,48 ml) do roztoku 5-chlór-2metylbenzofuránu, ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v J. Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965), (1,92 mmol, 369 mg) v THF (6 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C. Do tohto roztoku sa pridá 2 - fluórsulfonyl-4-metoxypyridazín (1,92 mmol, 320 mg) a zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti a pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa oddelí, vysuší sa, filtruje a filtrát sa odparí do sucha, získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (3:2), čim sa získa 3-metoxy-6-(5chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazin (22% výťažok, 166 mg) .
Stupeň B
6-(3-Metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazínu (0,5 mmol, 162 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Do zvyšku sa pridá voda. Výsledná žltá zrazenina sa oddelí a nechá sa vykryštalizovať z etanolu, čím sa získa 6-(3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (73% výťažok, 113 mg) s teplotou tavenia 247 až 248 °C.
Príklad 4
6-(5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2 -sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 33 mmol, 13,2 ml) do roztoku 5-chlór-2metylbenzofuránu (ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v J.
Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965) , (1,92 mmol, 369 mg) v THF (30 ml) a ochladí sa na teplotu -50 až -35 °C. Tento roztok sa vnesie počas 10 minút do dávkovacieho lievika s chladeným plášťom a prikvapká sa do roztoku 3-fluórsulfonyl-6metoxypyridazínu (30 mmol, 5,76 g) v THF (30 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, prebytok rozpúšťadla sa odparí a do zvyšku sa pridá voda (500 ml) . Granulovaná pevná látka sa odfiltruje, usuší sa na vzduchu, čím sa získa 3metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín (75% výťažok, 7,62 g).
Stupeň B
6- (5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6- (5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazínu (22,2 mmol, 7,5 g), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a dioxánu (50 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 ’C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda. Výsledná zrazenina sa oddelí a nechá sa vykryštalizovať z etanolu, čím sa získa 6-(5-clor-3metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (89% výťažok 6,42 g).
Príklad 5
6- (Benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z benzofuránu podobným spôsobom ako podía príkladu 3 (10% výťažok), teplota tavenia
210 až 211 ’C.
Príklad 6
6- (5-Metoxy-benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5-metoxybenzofuránu podobným spôsobom ako podlá príkladu 3·- (28% výťažok), teplota tavenia 222 až 223 ’C.
Príklad 7
6-(3,5-Dimetylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 3,5-dimetylbenzofuránu podobným spôsobom ako podlá príkladu 3 (68% výťažok), teplota tavenia 246 až 247 °C.
Príklad 8
6- (5,7-Dichlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 5,7-dichlórbenzofuránu podobným spôsobom ako podlá príkladu 3, teplota tavenia 240 až
245 ’C.
Príklad 9
6-(5-Chlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 5-chlórbenzofuránu podobným spôsobom ako podlá príkladu 5 (68% výťažok), teplota tavenia
246 až 247 ’C.
Príklad 10
6- (4-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H~pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 4-chlór-3-metylbenzofuránu podobným spôsobom ako podľa príkladu 5 (25% výťažok), teplota tavenia 232 až 233 ’C.
Príklad 11
6-(3-Metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín
Roztok 2-bróm-3-metylbenzofuránu (Helv. Chim. Acta 31, str. 78, 1948) (1,34 mmol, 283 mg ) v THF (5 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C prikvapká sa n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 1,47 mmol, 0,6 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a pridá sa 2-fluórsulfonyl-4-metoxypyridazin (1,34 mmol, 257 mg). Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom (20 ml) a vodou (10 ml) . Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje a filtát sa odparí do sucha, čím sa získa 3-metoxy-6-(3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín (52 % výťažok, 212 mg) v podobe hnedého oleja.
Stupeň B
6-(3-Metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes vyššie uvedeného produktu (0,73 mmol, 212 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 ’C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Získaný surový produkt ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (1:1), čím sa získa 6-(3metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (31% výťažok, 65 mg) s teplotou tavenia 182 až 183 ’C.
Príklad 12
6-(5-Trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3 -ón.
Stupeň A , , -Trifluór-o-jód-p-kresol
Zmes jódu (91,6 mmol, 23,2 g) a hydrogénuhličitanu sodného (91,6 mmol, 7,7 g) sa pridá do roztoku , , -trifluórp-kresolu (83,3 mmol, 13,5 g) v THF (90 ml) a vody (90 ml) a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Na odstránenie nadbytku jódu sa pridá dostatočné množstvo tiomočoviny (5% roztok) za indikácie zmenou farby z tmavo fialovej na hnedú. Reakčná zmes sa extrahuje éterom (3x100 ml), extrakt sa vysuší, filtruje sa a filtrát sa skoncentruje na hnedý olej. Olej sa destiluje (teplota varu 105 °C pri tlaku 5,852 kPa, čím sa získa , , -trifluór-o-jód-p-kresol (4,1 g sa 75% čistota), zmiešaný s východzím , , -trifluór-pkresolom).
Stupeň B
Do zmesi , , -trifluór-o-jód-p-kresolu s 75% čistotou (4,1 g, 17 mmol), uhličitanu draselného (7,7 g) a DMF (120 ml) se pridá allylbromid (6,8 g). Po troch hodinách sa reakčná zmes naleje do vody (100 ml> a extrahuje sa éterom (2x100 ml). Éterová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje a skoncentruje sa za získania hnedého oleja. Olej sa destiluje (teplota varu 95 až 100 °C pri 2,66 kPa) , čim sa získa zmes (3:1) allylzlúčenín.
Stupeň C
3-Metyl-5-trifluórmetylbenzofurán
Do vyššie uvedenej zmesi allylzlúčenín (3,9 g, 8,83 mmol žiadaného izoméru), uhličitanu sodného (22,1 mmol, 2,3 g), formátu sodného (8,83 mmol, 0,81 g), n-butylamóniumchloridu (9,72 mmol, 2,7 g) a DMF (15 ml) sa pridá acetát palladnatý (0,44 mmol, 0,1 g). Reakčná zmes sa udržuje cez noc na teplote 80 ’C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtát sa vysuší a odparí za získania surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla hexánov, čím sa získa 3-metyl-5trifluórmetylbenzofurán v podobe číreho oleja (44% výťažok, 780 mg).
Stupeň D
3-Metoxy-6-(5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllitium (2,5 M v hexáne, 4,2 mmol, 1,7 ml) do roztoku 3-metyl-5trifluórmetylbenzofuránu (3,82 mmol, 765 mg) v THF (16 ml) ochladeného na teplotu -78 °C. Pridá sa 2-fluórsulfonyl-4metoxypyridazín (3,82 mmol, 734 mg) a mieša sa 3 0 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml) . Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa na surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (3:1), čim sa získa 3-metoxy-6-(5trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín (35 % výťažok, 501 mg).
Stupeň E
6- (5-Trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2sulfonyDpyridazinu (1,34 mmol, 500 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a dioxánu (4 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) . Výsledná biela pevná látka sa oddelí a usuší sa na vzduchu, čím sa získa 6(5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3ón s teplotou tavenia 244 až 245 °C.
Príklad 13
6- (5-Chlór-3-izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(5-chlór-3 - izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllitium (2,5 M v hexáne, 4,04 mmol, 1,62 ml) do roztoku 5-chlór-3izopropylbenzofuránu (pripraveného spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc 72, str. 5308, 1950) (3,67 mmol, 715 mg) v THF (10 ml) ochladeného na teplotu -78 °C. Pridá sa 2-fluórsulfonyl-4metoxypyridazín (3,67 mmol, 706 mg) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml) . Organický podiel sa oddelí, vysuší a filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (4:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(5-chlór-393 izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazin (21 % výťažok, 283 mg) .
Stupeň B
6-(5-Chlór-3 -izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(5-chlór-3-izopropylbenzofurán-2sulfonyl)pyridazinu (0,77 mmol, 283 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Vysušený zvyšok sa trituruje s vodou (10 ml) a filtruje sa, čím sa získa 6-(5-chlór-3-izopropylbenzofurán-2sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (79% výťažok, 215 mg) s teplotou tavenia 211 až 212 ’C.
Príklad 14
6- (5-Fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
Kyselina (2-acetyl-4-fluórfenoxy)octová
Kyselina chlóroctová (99,3 mmol, 9,4 g) sa pridá do suspenzie 5-fluór-2-hydroxyacetofenónu (33,1 mmol, 5,1 g) vo vode (60 ml) obsahujúcej hydroxid sodný (165,4 mmol, 6,6 g) a reakčná zmes sa udržuje 3,5 hodiny na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vnesie sa do deliaceho lievika a olejovitá kvapalina z dna sa vyhodí. Horná vodná vrstva sa zhromaždí, ochladí sa na teplotu 0 °C a okysli sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Biela zrazenina sa oddelí a usuší sa na vzduchu. Suchá pevná látka sa nechá vykryštalizovať z toluénu, čím sa získa kyselina (2-acetyl-4fluórfenoxy)octovou (57% výťažok, 4,3 g).
Stupeň B
5-Fluór-3-metylbenzofurán
Do roztoku kyseliny (2-acetyl-4-fluórfenoxy)octovej zo stupňa A príkladu 14 (3,24 mmol,1,6 g) v acetanhydride (70 ml) se pridá bezvodý acetát sodný (139,3 mmol, 11,4 g) a zmes sa udržuje tri hodiny na teplote 110 ’C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody (100 ml) a mieša sa jednu hodinu. Vodný roztok sa extrahuje éterom (2x100 ml), premyje sa vodným roztokom hydroxidu draselného (2x20 ml) a vodou (2x20 ml) . Premytá éterová vrstva sa vysuší, filtruje a filtrát sa odparí. Získaný hnedý zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla hexánov, čím sa získa 5-fluór-3-metylbenzofurán (59% výťažok, 1,77 g).
Stupeň C
3-Metoxy-6-(5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 11 mmol, 4,83 ml) do roztoku 5-fluór-3metylbenzofuránu (11 mmol, 1,65 g) v THF (20 ml) ochladeného na teplotu -78 ’C. Pridá sa 3-fluórsulfonyl-6-metoxypyridazín (11 mmol, 2,11 g) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc, hneď potom sa pridá etylacetát (40 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (4:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(5-fluór-3-metylbenzofurán-2sulfonyl)pyridazín (22% výťažok, 781 mg).
Stupeň D
6- (5-Fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazínu (2,4 mmol, 775 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 ’C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Vysušený zvyšok sa trituruje s vodou (10 ml) a filtruje sa, čím sa získa 6-(5-fluór-3-metylbenzofurán-2sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (84% výťažok, 620 mg) s teplotou tavenia 232 až 233 ’C.
Príklad 15
6- (6-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 4-chlór-2hydroxyacetofenónu podobným spôsobom ako podlá príkladu 14. Teplota tavenia je >240 °C.
Príklad 16
6- (3-Hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)pyridazin
Do roztoku diizopropylamínu (12 mmol, 1,7 ml) v THF (5 ml) sa pri teplote -78 °C prikvapká n-butyllítium. Po 10 minútach sa pridá roztok 3-kumaranónu (10 mmol, 1,92 g) v THF (10 ml) . Teplota sa udržuje na -78 °C a zmes sa mieša 10 minút. Pridá sa roztok 3-fluórsulfonyl-6-metoxypyridazínu. Reakčná zmes sa počas jednej hodiny nechá ohriať na teplotu miestnosti, pridá sa chlorid amónny (1 g) a extrahuje sa etylacetátom (2x25 ml). Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (9:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(3hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)pyridazín (17% výťažok, 622 mg) .
Stupeň B
6-(3-Hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyrídazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(3-hydroxybenzofurán-2sulfonyl)pyridazínu (2,7 mmol, 820 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a dioxánu (10 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Vysušený zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2x20 ml). Extrakt sa vysuší, filtruje sa a filtrát odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému etylacetát/n-hexány (3:1), trituruje sa s vodou (10 ml) a filtruje sa, čím sa získa 6-(3hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (35% výťažok, 285 mg) s teplotou tavenia 186 až 189 ’C.
Príklad 17
6-(5-Chlór-3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví za použitia 5-chlór-3kumaranónu miesto 3-kumaranónu spôsobom podobným ako podlá príkladu 16 (22% výťažok), teplota tavenia >240 °C.
Príklad 18
6- (5-Chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6 -(5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllitium (2,5 M v hexáne, 2,1 mmol, 0,84 ml) do roztoku 5-chlór-3metylbenzotiofénu (1,91 mmol, 348 mg) (pripraveného podľa opisu v J.Chem. Soc., 774 až 777, 1965) v THF (6 ml) ochladeného na teplotu -78 ’C. Pridá sa 2-fluórsulfonyl-4metoxypyridazín (1,91 mmol, 366 mg) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organická časť sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha na surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (4:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzotiofén-2sulfonyl)pyridazín (29 % výťažok, 197 mg).
Stupeň B
6-(5-Chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)pyridazínu (0,55 mmol,197 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a výsledná žltá zrazenina, 6- (5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón, sa oddelí (29% výťažok, 55 mg); teplota tavenia je 258 až 259 ’C.
Príklad 19
6- (5-Metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 5 metylbenzotiofénu podobným spôsobom ako podlá príkladu 18 (teplota tavenia 240 až 242 ’C).
Príklad 20
6-(Benzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z benzotiofénu podobným spôsobom ako podía príkladu 18 (teplota tavenia je 209 až 210 ’C).
Príklad 21
- (3 -Fenylbenzofurán-2 -sulfonyl-2H-pyridazin-3 -ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 3-fenyllbenzofuránu podobným spôsobom ako podía príkladu 3 (65% výťažok), teplota tavenia je >220 ’C) .
Príklad 22
6- (3-[4-Fluórfenyl]benzofurán-2-metylsulfonyl-2H-pyridazin-3ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 4-fluórfenylbenzofuránu podobným spôsobom ako podía príkladu 3. Teplota tavenia je >240 ’C.
Príklad 23
6- (Tieno[2,3b]pyridín-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(tieno [2,3b]pyridin-2-sulfony1)pyridazin (2,5 M v hexáne, 2,44 mmol, 0,97 ml) do roztoku tieno[2,3b]pyridinu (2,22 mmol, 300 mg) (pripraveného podía medzinárodnej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo WO 00/5910) v THF (6 ml) ochladenom na teplotu -78 °C. Pridá sa 2fluórsulfonyl-4-metoxypyridazín (2,22 mmol, 426 mg) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla etylacetátu, čím sa získa 3metoxy-6-(tieno[2,3b]-pyridín-2-sulfonyl)pyridazín (24% výťažok, 166 mg).
Stupeň B
6-(Tieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(tieno[2,3b]pyridín-2-sulfonyl)pyridazínu, bez ďalšieho čistenia, (0,54 mmol, 166 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a pridá sa dostatčné množstvo hydrogénuhličitanu sodného na nastavenie hodnoty pH na 6. Zmes sa extrahuje trichlórmetánom (2x20 ml) a trichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí sa chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému etylacetát/metanol (9:1), čím sa získa 6(tieno[2,3b]pyridín-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (29 % výťažok, 30 mg) s teplotou tavenia 225 až 230 °C.
100
Príklad 23a
6-(Fluór[2,3b]pyridín-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z furano[2,3b]pyridínu podobným spôsobom ako podľa príkladu 23.
Príklad 24
2- (6-0xo-l,6-dihydropyridazín-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2c]pyridin-4-ón
Stupeň A
3- Metoxy-6-(tieno[2,3b]pyridín-4-chlór-2-sulfonyl)pyridazin
Táto zlúčenina sa pripraví zo 4-chlórtieno[2,3b]pyridínu (pripraveného podľa medzinárodnej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo WO 00/5910), podobným spôsobom ako podľa príkladu 23.
Stupeň B
2-(6-Oxo-l,6-dihydropyridazín-3-sulfonyl)-5H-fluro[3,2c] pyridin-4-ón
Zmes 3-metoxy-6-(tieno[2,3b] pyridín-4-chlór-2-sulfonyl)pyridazínu (0,51 mmol, 157 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje cez noc na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a vyzrážaná pevná látka sa oddelí, čim sa získa 53 mg 2-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3
101 sulfonyl)-5H-furo [3,2c]pyridin-4-ón (35% výťažok), s teplotou tavenia >275 °C.
Príklad 25
6-(5-Chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
4-Chlór-2-j ódfenol
Do roztoku 4-chlórfenolu v THF (75 ml) a vody (75 ml) sa pridá zmes drveného jódu (78,7 mmol, 20 g) a hydrogénuhličitanu sodného (78,7 mmol, 6,6 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, hneď potom sa pridá dostatočné množstvo 5% roztoku tiosulfátu sodného, pričom sa zmení tmavofialová farba na svetložltú a zmes sa extrahuje éterom (2x200 ml) . Éterová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a premytá éterová vrstva sa vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí. Surový produkt sa čistí destiláciou, čím sa získa 4chlór-2-jódfenol (7% výťažok, 1,3 g) s teplotou tavenia 79 až 82 ’C.
Stupeň B
4-Chlór-2 -j ód-O-krotylfenol
Do zmesi 4-chlór-2-jódfenolu (5,11 mmol, 1,3 g) v DMF (40 ml) a uhličitanu draselného (10 mmol, 1,4 g) sa pridá krotylbromid (10,2 mmol, 1,6 g) a reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa schladí vodou (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x50 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší a filtruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 4-chlór-2-jód-O-krotylfenol (94 % výťažok, 1,5 g).
102
Stupeň C
5- Chlór-3-etylbenzofurán
Do zmesi 4-chlór-2-jód-O-krotylfenolu (1,5 g, 4,86 mmol), uhličitanu sodného (12,2 mmol, 1,3 g), formátu sodného (4,86 mmol, 330 mg), n-butylamóniumchloridu (5,34 mmol, 1,5 g) a DMF (10 ml) sa pridá acetát palladnatý (0,24 mmol, 55 mg). Reakčná zmes sa udržuje cez noc na teplote 80 ’C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes filtruje. Filtrát sa vysuší a odparí. Získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla hexánov, čím sa získa 5-chlór-3-etylbenzofurán v podobe číreho oleja (60% výťažok, 530 mg).
Stupeň D
3-Metoxy-6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonylpyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 3,2 mrnol, 1,3 ml) do roztoku 5-chlór-3-etylbenzofuránu (2,88 mmol, 520 mg) v THF (8 ml), ochladeného na teplotu -78 °C. Pridá sa 2-fluórsulf.onyl-4-metoxypyridazín (2,88 mmol, 553 mg) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml) . Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (4:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(5chlór-3-etylbenzo-furán-2-sulfonylpyridazín (35 % výťažok, 352 mg) .
Stupeň E
6- (5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
103
Zmes 3-metoxy-6-(5-chlór~3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)pyridazínu, bez ďalšieho čistenia, (1,04 mmol, 352 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a získaný pevný 6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón sa oddelí (46% výťažok 155 mg); teplota tavenia je 209 až 210 ’C.
Príklad 26
6-(Imidazol[1,2a]pyridín-3-sulfonyl-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
6- (Imidazol[1,2a]pyridín-3-sulfonyl-3-metoxypyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 5 mmol, 2 ml) do roztoku [1,2a]imidazopyridínu (5 mmol, 590 mg) v THF (10 ml), ochladeného na teplotu -78 ’C. Pridá sa 3-fluórsulfonyl-6-metoxypyridazín (5 mmol, 960 mg) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla etylacetátu, čim sa získa 6-(imidazol [1,2a]pyridin-3-sulfonyl-3-metoxypyridazín (8% výťažok, 121 mg).
Stupeň B
6- (Imidazol[1,2a]pyridin-3-sulfonyl-2H~pyridazin-3-ón
Zmes 6-(imidazol[1,2a]pyridin-3-sulfonyl-3 metoxypyridazinu (0,341 mmol, 100 mg), koncentrovanej kyseliny
104 chlorovodíkovej (0,5 ml) a dioxánu (5 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) , hodnota pH sa nastaví na 7 a oddelí sa pevný 6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (72% výťažok 67 mg) s teplotou tavenia >240 °C.
Príklad 27
6- (Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(N-fenylsulfonylindol-2-sulfonyl)pyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká terc-butyllítium (2,5 M v hexáne, 6,5 mmol, 4,3 ml) do roztoku N-sulfonylfenylindolu (2,88 mmol, 520 mg) v THF (8 ml) ochladeného na teplotu -78 ’C. Pridá sa 2-fluórsulfonyi-4-metoxypyridazín (5,2 mmol, 1,0 g) a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa -oddelí, vysuší, filtruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (7:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(Nfenylsulfonylindol-2-sulfonyl)pyridazín (39 % výťažok, 867 mg) .
Stupeň B
2-Metoxy-(6-indol-2-sulfonyl)pyridazín
Do roztoku kovového sodíka (18,6 mmol, 428 mg) v metanole (8 ml) sa pridá roztok 3-metoxy-6-(N-fenylsulfonylindol-2sulfonyDpyridazínu (1,86 mmol, 850 mg) a reakčná zmes sa
105 mieša 10 minút. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml) a trichlórmetán (25 ml). Trichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší se, filtruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 2metoxy-(6-indol-2-sulfonyl)pyridazín (82 % výťažok, 440 mg).
Stupeň C
6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 2-metoxy-(6-indol-2-sulfonyl)pyridazínu (1,03 mmol, 300 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (6 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 ’C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a výsledná pevná látka sa trituruje s metanolom (2 ml), čím sa získa 6-(indol-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón (37% výťažok, 106 mg) s teplotou tavenia 248 až 249 ’C.
Príklad 28
6-(6-Chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 6-chlór-(N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podľa príkladu 27 (95% výťažok), teplota tavenia >250 ’C.
Príklad 29
6- (5-Metoxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5-metoxy-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podľa príkladu 27 (63% výťažok), teplota tavenia >250 °C.
106
Príklad 30
6-(5-Chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5-chlór-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podía príkladu 27 (64% výťažok), teplota tavenia >250 ’C.
Príklad 31
6-(6-Fluórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 6-fluór-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podía príkladu 27 (90% výťažok), teplota tavenia >250 “C.
Príklad 32
6-(5,6-Metyléndioxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5,6-metyléndioxy-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podía príkladu 27 (67% výťažok).
Príklad 33
6-(5,7-Dichlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5,7-dichlór-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podía príkladu 27 (80% výťažok), teplota tavenia >250 ’C.
107
Príklad 34
6-(7-Chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyrídazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 7-chlór-N-ptolylsulfonylindolu podobným spôsobom ako podľa príkladu 27 (76% výťažok), teplota tavenia 248 až 250 °C.
Príklad 35
6-(5-Chlór-3-fenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 5-chlór-3-fenylbenzofuránu podobným spôsobom ako podía príkladu 27, teplota tavenia >240 °C.
Príklad 36
6-(3-Chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(3-chlórindol-2-sulfenyl)pyridazín
Zmes 3-metoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazinu (2,92 mmol, 750 mg), N-chlórsukcinimidu (2,92 mmol, 390 mg) a metanolu (15 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Prebytok metanolu sa odstráni a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3x 10 ml) . Etylacetátový extrakt sa oddelí, vysuší, filtruje, odparí sa do sucha a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (19:5), čím sa získa 3-metoxy-6 -(3-chlórindol-2sulfenyl)pyridazín (40% výťažok, 338 mg).
108
Stupeň B
3-Metoxy-6-(3-chlórindol-2-sulfonyl)pyridazín
Zmes 3-metoxy-6-(3-chlórindol-2-sulfenyl)pyridazínu (0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) a trichlórmetánu (20 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi trichlórmetánom (20 ml) , trichlórmetánová vrstva sa oddelí a premyje sa 2N roztokom hydroxidu sodného (2x5 ml) . Premytá trichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje, odparí sa do sucha a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla trichlórmetánu, čím sa získa 3-metoxy-6-(3-chlórindol-2-sulfonyl)pyridazín.
Stupeň C
6- (3-Chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(3-chlórindol-2-sulfonyl)pyridazínu (0,34 mmol, 110 mg) , koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C.
Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Vysušený zvyšok sa trituruje s vodou (10 ml) a po filtrovaní sa získa 6-(3chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (99% výťažok, 108 mg) , teplota tavenia 250 °C.
Príklad 37
6- (N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazín
Prikvapká sa n-butyllítium (1,3 M v hexáne, 5,25 mmol, 4 ml) do roztoku N-benzyl-5-brómindolu (3,5 mmol,1,0 g) v THF
109 (5 ml) pri teplote -78 °C. Po 15 minútach sa pridá 2fluórsulfonyl-4-metoxypyridazin (4,2 mmol, 808 mg) a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa cez noc nechá ohriať na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (7:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(Nbenzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazín (19% výťažok, 258 mg).
Stupeň B
6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxv-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazínu (0,64 mmol, 245 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Pridá sa voda (10 ml) a získaný pevný 6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ón sa oddelí (55% výťažok, 102 mg).
Príklad 38
6-(5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
-Chlór-3-metylbenzofurán-2-karboxaldehyd
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 6,6 mmol, 2,6 ml) do roztoku 5-chlór-3metylbenzofuránu (6,0 mmol, 1 g) v THF (8 ml), ochladeného na teplotu -78 °C. Pridá sa DMF (12 mmol, 0,6 ml) a mieša sa jednu hodinu. Reakčná zmes se nechá ohriať cez noc na teplotu
110 miestnosti, pridá sa etylacetát (20 ml) a voda (10 ml) . Organický podiel sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (7:1) za získania 5-chlór-3-metylbenzofurán2-karboxaldehydu (96% výťažok, 1,12 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Stupeň B
5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-metanol
Do roztoku 5-chlór-3-metylbenzofurán-2-karboxaldehydu (5,55 mmol, 1,08 g) v etanole (25 ml) sa po častiach pridá natriumbórhydrid (16,6 mmol, 630 mg). Po jednej hodine sa etanol odparí a zvyšok sa rozdelí medzi trichlórmetán a vodu. Trichlórmetánová vrstva sa oddelí, filtruje, vysuší a odparí do sucha, čím sa získa 5-chlór-3-metylbenzofurán-2-metanol (88% výťažok, 965 mg) s teplotou tavenia 112 až 113 °C.
Stupeň C
2- Brómmetyl- 5-chlór-3-metylbenzofurán
Roztok 5-chlór-3-metylbenzofurán-2-metanolu (18,3 mmol, 3,6 g) v éteri (200 ml) sa ochladí na teplotu 0 ’C. Prikvapká sa bromid fosforitý (29,3 mmol, 7,9 g) a potom DMF (2 ml). Po ohriatí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti počas troch hodín sa do reakčnej zmesi pridá ladová voda (100 ml). Éterová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí. Získa sa žltý pevný 2-brómmetyl-5-chlór-3-metylbenzofurán (88% výťažok, 4,2 g) s teplotou tavenia 81 až 82 ’C.
Stupeň D
3- Metoxy-6 -(3-metylbenzofurán-2-metylsulfenyl)pyridazín
111
Roztok 2-merkapto-5-metoxypyridazínu (4,33 mmol, 750 mg) v DMF (5 ml) sa prikvapká do suspenzie hydridu sodného (60%, 4,7 mmol, 191 mg) v DMF (5 ml) ochladenej na teplotu 0 °C. Po 10 minútach sa do reakčnej zmesi pridá roztok 2-brómmetyl-5chlór-3-metylbenzofuránu (2,9 mmol, 750 mg) v DMF (5 ml) . Po dvoch hodinách sa do reakčnej zmesi pridá voda (100 ml) a etylacetát (2x50 ml) . Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje, filtrát sa odparí, čím sa získa žltý pevný 3-metoxy6-(3-metylbenzofurán-2-metylsulfenyl)pyridazín (97% výťažok, 906 mg).
Stupeň E
3-Metoxy-6 -(3-metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)pyridazín
Zmes 3-metoxy-6-(3-metylbenzofurán-2 metylsulfenyl)pyridazínu (2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75%, 7,5 mmol, 1,7 g) a trichlórmetánu (20 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje a filtát sa premyje vodou (50 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml). Trichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší, filtruje a odparí do sucha, čím sa získa 3-metoxy-6-(3metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)pyridazín (96% výťažok, 850 mg) .
Stupeň F
6-(3-Metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 3-metoxy-6-(3-metylbenzofurán-2metylsulfonyl)pyridazínu (2,4 mmol), 850 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) , výsledná pevná
112 látka sa oddelí a trituruje sa s horúcim izopropyléterom (55%, 102 mg). Vyzrážaný biely pevný 6-(3-metylbenzofurán-2metylsulfonyl)-2H~pyridazin-3-ón sa oddelí (41% výťažok, 336 mg); teplota tavenia je 240 až 241 ’C.
Príklad 39
6- (Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(N-sulfonylfenylindol-3-sulfonyl)pyridazín
Etylmagnéziumbromid (IM v THF, 1,8 mmol, 1,8 ml) sa vnesie do ľadovo studeného roztoku 3-jód-N-sulfonylfenylindolu (1,5 mmol, 575 mg) (pripraveného spôsobom opísaným v Tetrahedron Letters str. 6849 až 6852, 1998) v THF (10 ml) a reakčná zmes sa počas 30 minút ohreje na teplotu miestnosti. Pridá sa 3-fluórsulfonyl-6-metoxypyridazín (2,25 mmol, 192 mg) , zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa voda (10 ml) a zmes extrahuje sa etylacetátom (2x10 ml) . Etylacetátový extrakt sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí. Získaná hustá kvapalina sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (3:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(Nsulfonylfenylindol-3-sulfonyl)-pyridazín (22% výťažok, 142 mg) .
Stupeň B
3-Metoxy-6-(indol-3 -sulfonyl)pyridazín
Do roztoku kovového sodíka (3 mmol, 70 mg) v metanole (1 ml) sa pridá roztok 3-metoxy-6-(N-sulfonylfenylindol-3sulfonyl)pyridazínu (0,3 mmol, 130 mg) v tetrahydrofuráne (2
113 ml) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá studená voda (5 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml), extrakt sa vysuší, filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa čistí sa chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému etylacetát/hexány (1:1), čím sa získa 3-metoxy-6(indol-2-sulfonyl)pyridazín (90% výťažok). Hmotové spektrum m+, 2 89.
Stupeň C
6- (Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 3-metoxy-6-(indol-3sulfonyl)pyridazinu podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 (76% výťažok), teplota tavenia 248 až 250 ’C.
Príklad 40
6-(N-Metylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
6- (Indol-N-metyl-2-sulfonyl)-3-metoxypyridazín
Počas 15 minút sa prikvapká n-butyllitium (2,5 M v hexáne, 0,83 mmol, 0,52 ml) do roztoku 3-metoxy-6-(indol-2sulfonyl)-pyridazinu (0,69 mmol, 200 mg) v DMF (5 ml) a ochladí sa na teplotu -30 ’C. Do roztoku sa pridá metyljodid (1,38 mmol, 0,1 ml) a zmes sa mieša ďalších 10 minút. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml) a etylacetát (20 ml) a etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší a odparí, čím sa získa 6- (indol-N-metyl-2-sulfonyl)-3-metoxypyridazín v podobe svetložltej pevnej látky (97% výťažok, 203 mg).
114
Stupeň B
6-(N-Metylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 6-(indol-N-metyl-2-sulfonyl)-3-metoxypyridazinu (6,6 mmol, 303 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) a dioxánu (5 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) a oddelí sa výsledný pevný 6-(N-metylindol-
2- sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (87% výťažok, 166 mg) s teplotou tavenia 233 až 235 °C.
Príklad 41
6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3- Metoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)pyridazín
Do ľadovo studenej suspenzie hydridu sodného (1,86 mmol, mg) v DMF (1 ml) sa pridá roztok pyrrolu (1,86 mmol, 125 mg) vDMF (2 ml) a 3-f luórsulf onyl-6-metoxypyridazín (1,55 mmol, 298 mg) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (20 ml) a etylacetát (20 ml) , etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia ako elučného činidla systému hexány/etylacetát (9:1), čím sa získa 3-metoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)pyridazín (30% výťažok, 112 mg).
Stupeň B
6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
115
Zmes 3-metoxy-6- (pyrrol-1-sulfonyl)pyridazínu (0,46 mmol, 112 mg) , koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovéj (1 ml) a dioxánu (3 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 ’C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá voda (10 ml) . Oddelí sa výsledný pevný 6- (pyrrol-1sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (69% výťažok, 73 mg); teplota tavenia 140 až 145 ’C.
Príklad 42
6-(Imidazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z imidazolu podobným spôsobom ako podía príkladu 41 (73% výťažok); teplota tavenia 55 až ’C.
Príklad 43
6-(Indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z indolu podobným spôsobom ako podía príkladu 41 (87% výťažok); teplota tavenia 169 až
170 ’C.
Príklad 44
6- (3-Chlórindol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 3-chlórindolu podobným spôsobom ako podlá príkladu 41 (73% výťažok); teplota tavenia >220 ’C.
116
Príklad 45
6- (3-Chlórindazol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 3-chlórindazolu podobným spôsobom ako podlá príkladu 41 (32% výťažok) s teplotou tavenia 238 až 239 °C.
Príklad 46
6-(3-Metylindol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z 3-metylndolu podobným spôsobom ako podía príkladu 41 (32% výťažok) s teplotou tavenia >220 °C.
Príklad 47
6-(Tetrahydrochinolín-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
Stupeň A
3-Metoxy-6-(tetrahydrochinolín-1-sulfonyl)pyridazín
Zmes 3-fluórsulfonyl-6-metoxypyridazínu (2 mmol, 384 mg) a tetrahydrochinolínu (4 mmol, 532 mg) sa udržuje dve hodiny na teplote 140 °C. Reakčná zmes sa ochladí, extrahuje sa etylacetátom (20 ml) , vysuší sa, filtruje a odparí, čím sa získa 3-metoxy-6-(tetrahydrochinolín-l-sulfonyl)pyridazín (73% výťažok, 451 mg).
Stupeň B
6- (Tetrahydrochinolín-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón
117
Zmes 3-metoxy-6-(tetrahydrochinolín-l-sulfonyl)pyridazínu (1,14 mmol, 112 mg), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a dioxánu (5 ml) sa udržuje dve hodiny na teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa do sucha. Do zvyšku sa pridá 10 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z éteru, čím sa získa 6-(tetrahydrochinolín-1sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón (33% výťažok, 11 mg) s teplotou tavenia 200 °C.
Príklad 48
- (2,3 -Tetrahyd.roindol-1 - sulfonyl) -2H-pyridazin-3 - ón
Táto zlúčenina sa pripraví zo 2,3-tetrahydroindolu podobným spôsobom ako podlá príkladu 47 (44% výťažok) s teplotou tavenia 220 °C.
Príklad 49
6- (5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-ón
Zmes 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfenyl)-2Hpyridazin-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 2, stupeň B) (5,0 g, 17,0 mmol), kyseliny peroxyoctovej (1,9 g, 25,0 mmol) a kyseliny octovej (20 ml) sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v ladom chladenej vode (30 ml) a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje. Pevný zvyšok sa premyje vodou (2x10 ml) a usuší sa na vzduchu, čím sa získa 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfinyl)-2Hpyridazin-3-ón (3,55 g, 73% výťažok) s teplotou tavenia 234 až 236 ’C.
118
Príklad 50
6- (5-Chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón, sodná soľ
Do roztoku 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2Hpyridazin-3-ónu (2 mmol, 696 mg) v acetóne (200 ml) sa pridá práškovítý hydroxid sodný (2 mmol, 80 mg). Po vyzrážaní číreho roztoku sa pevná látka 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón vo forme sodnej soli odfiltruje (90% výťažok, 628 mg) teplota tavenia >260 °C.
Príklad 51
Protokol na stanovenie inhibície aldózreduktázy
Roztok testovanej zlúčeniny (TC) sa pripraví rozpustením
TC v 20 pl 20% dimetylsulfoxidu. (DMSO) a zriedením 10 mM fosforečnanom draselným ako pufrom, hodnota pH 7,0 pri rôznych koncentráciách TC obvykle v rozmedzí 6 mM až 1 pM. Nulový TC roztok sa pripraví za použitia len 20 pl DMSO (bez TC).
Test aktivity aldózreduktázy sa uskutoční v 96-jamkovéj doštičke. Zahájeniu reakcie (so substrátom) predchádza desaťminútová predbežná inkubácia pri teplote 24 °C 200 pl 100 mM fosforečnanu draselného ako pufru, hodnota pH 7,0, obsahujúceho 125 pM NADPH a 12,5 aldózreduktázy (Aldose Reductase, Chemicals Inc., #547-00581) nM ľudskej rekombinantnej produkt spoločnosti Wako s 25 pl roztoku TC. Reakcia sa spustí pridaním 25 pl 20 mM D-glyceraldehydu (Sigma, St.
Louis). Rýchlosť zvyšovania OD34Q sa sleduje 15 minút pri
119 teplote 24 °C za použitia 340 ATTC Plate Reader (SLT Lab instruments, Austria). Inhibícia pôsobením TC sa meria ako percentuálny pokles rýchlosti oxidácie NADPH v porovnaní so vzorkou neobsahujúcou TC.
Príprava 1
3-Fluórsulfonyl-6-metoxypyridazín
Stupeň A
3-Merkapto-6-metoxypyridazín
Zmes 3-chlór-6-metoxypyridazínu (0,69 mol, 100 g), tiomočoviny (1,38 mol, 105 g) a etylmetylketónu (1,8 1) sa udržuje tri hodiny na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí a supernatant sa vleje do vody a extrahuje sa IM roztokom hydroxidu sodného (4x100 ml) . Roztok hydroxidu sodného sa premyje etylacetátom (2x50 ml) , vodný extrakt sa okyslí dostatočným množstvom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na zníženie hodnoty pH na 5 a výsledná žltá pevná látka sa oddelí a usuší sa na vzduchu, čím sa získa 3merkapto-6-metoxypyridazín (24% výťažok, 23 g) s teplotou tavenia 198 až 200 °C.
Stupeň B
3-Fluórsulfonyl-6-metoxypyridazín
Zmes 3-merkapto-6-metoxypyridazínu (50 mmol, 7,1 g), metanolu (100 ml) , vody (100 ml) hydrogénfluoridu draselného (500 mmol, 39 g) sa ochladí na teplotu -10 °C a mieša sa 30 minút. Reakčnou zmesou sa nechá prebublávať chlór tak, aby teplota reakčnej zmesi nestúpla nad -10 ’C. Bledožltá reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (50 ml) . Biela pevná látka sa
120 odfiltruje a usuší sa, čím sa získa 3-fluórsulfonyl-6metoxypyridazín (74% výťažok, 7,1 g) s teplotou tavenia 87 až 88 °C.
Príprava 2
3-Bemzyloxy-6-fluórsulfonylpyridazín
Stupeň A
3-Benzyloxy-6 -chlórpyridazín
Kovový sodík (130 mmol, 3,1 g) sa pridá do benzylalkoholu (75 ml) a po miernom ohreve sa udržuje 30 minút na teplote 50 °C až do úplného rozpustenia kovového sodíka. Pridá sa roztok 3,6-dichlórpyridazínu (135 mmol) v benzylakohole (75 ml) . Reakčná zmes sa udržuje 24 hodín na teplote 10 0 ’C.
Prebytok benzylalkoholu sa odparí a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Etylacetátový extrakt sa premyje vodou. Vrstva etylacetátu sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 3-benzyloxy-6-chlórpyridazín (90% výťažok, 26,7 g) s teplotou tavenia 77 až 78 ’C.
Stupeň B
3-Benzyloxy-6-merkaptoyridazin
Zmes 3-benzyloxy-6-chlórpyridazínu (18,2 mmol, 4 g), tiomočoviny (36,3 mmol, 2,8 g) a etylmetylketónu (75 ml) sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Prebytok etylmetylketónu sa odparí, zvyšok sa extrahuje 2M roztokom hydroxidu sodného (25 ml) a roztok hydroxidu sodného sa premyje etylacetátom (2x30 ml) . Vodná vrstva sa oddelí, pridá sa dostatok 10% kyseliny chlorovodíkovej na nastavenie hodnoty pH na 5 a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x30 ml) .
121
Etylacetátový extrakt sa oddelí, vysuší, filtruje a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 3-benzyloxy-6-merkaptoyridazín (15% výťažok, 605 mg) s teplotou tavenia 155 až 157 °C.
Stupeň C
3- Benzyloxy-6-fluórsulfonylpyridazín
Zmes 3-benzyloxy-6-merkaptopyridazínu (2,34 mmol, 510 mg), metanolu (10 ml), vody (10 ml) a hydrogénfluoridu draselného (23,4 mmol, 1,83 g) sa ochladí na teplotu -10 °C a mieša sa 30 minút. Reakčnou zmesou sa nechá prebublávať chlór tak, aby teplota reakčnej zmesi nestúpla nad -10 °C. Bledožltá reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody (50 ml) . Biela pevná látka sa odfiltruje a usuší sa na vzduchu, čím sa získa 3benzyloxy-6-fluórsulfonylpyridazín (89% výťažok, 560 mg) s teplotou tavenia 85 až 86 °C.
Príprava 3
2-Metyl-5-trifluórmetylbenzofurán
Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako podľa Tetahedron Letters 29, str. 4687 až 4690, 1988.
Príprava 4
4- Fluórfenylbenzofurán
Do ladovo studeného roztoku 3-kumaranónu (10 mmol, 1,34 g), v éteri (20 ml) sa pridá 4-fluórfenylmagnéziumbromid (2M v éteri, 20 mmol, 10 ml) a reakčná zmes sa mieša 3,5 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (10 ml), hodnota pH sa nastaví na 7 dostatočným množstvom 10% kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa
122 extrahuje éterom (3x10 ml). Éterový extrakt sa oddelí, vysuší, filtruje a odparí sa do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (za použitia ako elučného činidla hexánov, čím sa získa na 4-fluórfenylbenzofurán.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát pyridazinónu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie ischémie kardiatického tkaniva cicavcov a jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácií cicavcov.

Claims (15)

  1. NÁROKY
    1. Derivát pyridazinónu všeobecného vzorca I
    H Ň—N O==< ' V-a-r3 Cl) R1' R2 » kde znamená A atóm síry, skupinu SO alebo SO2, R1 a R2 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu
    metylovú,
    R3 skupinu Het1, -CHR4Het1 alebo NR6R7,
    R4 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
    R6 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú alebo
    Het2,
    R7 skupinu Het3,
    Het1 skupinu pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, chinazolylovú, chinoxalylovú, ftalazinylovú, cinolinylovú, naftyridinylovú, pteridinylovú, pyrazinoparazinylovú, pyrazinopyridazinylovú, pyrimidopyridazinylovú, pyrimidopyrimidylovú, pyridopyrimidylovú, pyridopyrazinylovú, pyridopyridazinylovú,
    124 pyrrolylovú, furanylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylová, pyrazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, triazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, indolylovú, benzofuranylovú, benzotienylovú, benzimidazolylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, indazolylovú, benzizoxazolylovú, benzizotiazolylovú, pyrrolopyridylovú, furopyridylovú, tienopyridylovú, imidazolopyridylovú, oxazolopyridylovú, tiazolopyridylovú, pyrazolopyridylovú, izoxazolopyridylovú, izotiazolopyridylovú, pyrrolopyrimidylovú, furopyrimidylovú, tienopyrimidylovú, imidazolopyrimidylovú, oxazolopyrimidylovú, tiazolopyrimidylovú, pyrazolopyrimidylovú, izoxazolopyrimidylovú, izotiazolopyrimidylovú, pyrrolopyrazinylovú, furopyrazinylovú, tienopyrazinylovú, imidazolopyrazinylovú, oxazolopyrazinylovú, tiazolopyrazinylovú, pyrazolopyrazinylovú, izoxazolopyrazinylovú, izotiazolopyrazinylovú, pyrro1opyrida z iny1ovú, furopyrida z iny1ovú, t i enopyr i da z i ny1ovú, imidazolopyri da z iny1ovú, oxa z ol opyri da z i ny1ovú, t ia zolopyri da z iny1ovú, pyrazolopyridazinylovú, izoxazolopyridazinylovú alebo izotiazolopyridazinylovú, skupina Het1 je pripadne substituovaná až 4 substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (CrCg) alkoxykarbonylovú, (Ci-Cg) alkenyloxykarbonylovú, (C4-C4) alkoxy-(C1-C4)alkylovú, C(OH)R12R13, (C1C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu benzylovú, fenylovú, naftylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú,
    125 benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, skupinu (C1-C4)alkylsulfenylovú, (C1-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7) cykloalkylovú, (C]_-Cg) alkylovú, prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxylovú, prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, fenylovú, naftylovú, imidazolylová, pyridylová, benzimidazolylová, oxazolylovú, tiadiazolylovú, pyrrolylovú, benzoxazolylovú, skupiny benzylová, tiazolylová, i zoxazolylová, oxadiazolylová, benzotiazolylová, i zochinolylová, tetrazolylová, pyrazolylová, pyridyloxyskup ina, tiazolylová, tienylová, chinolylová, pyridazinylovú, skupina pyridysulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupina a tiofénoxyskupina ako význam substituentov Hen1 sú pripadne substituované až tromi substituentmi na sebe nezúvisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C5)al kyl sul fény lovu, (C]_-Cg) alkylsulf inylovú, (C^-Cg) alkyl sulfonylovú, (Cj_-Cg) alklovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, (Cj-Cg)alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, skupina imidazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú a pyrazolylová ako význam substituentov Het1 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu (CgC4) alkylovú, hydroxy- (Cj_-C4) alkylovú, (C^-C4) alkoxy (Cj_-C4) alkylovú , (C1-C4) alkylfenylovú prípadne substituovanú vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou alebo skupinou SC^fenyl,
    126 kde skupina SC^fenylová je pripadne substituovaná vo fenylovom podieli atómom chlóru, brómu, metoxyskupinou, skupinou metylovou, (C4-C4)alkylovou prípadne substituovanou až piatimi atómami fluóru alebo (C1-C4)alkoxyskupinou prípadne substituovanou až tromi atómami fluóru,
    R12 a R13 znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4)alkylovú,
    Het2 a Het3 na sebe nezávisle skupinu imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, iizoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskúpinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu a tiofénoxy skupinu, Het2 a Het3 sú na sebe nezávisle prípadne substituované celkom až štyrmi substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu formylovú, (C1-C5)alkoxykarbonylovú, (Ci-Cg)alkylenyloxykarbonylovú, (C4-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, C(OH)R18R19, (Ci -C4)alkylkarbonylamidoskupinu, (C3 -C7)cykloalkylkarbonylamidoskup inu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu fenylovú, naftylovú, imidazolylovú, pyridylovú, triazolylovú, benzimidazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, tetrazolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, pyrrolylovú, pyrazolylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzoxazolylovú, pyridazinylovú, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovú, furanylovú, fenoxyskupinu, tiofénoxyskupinu, (C1-C4)alkylsulfenylovú,
    127 (C1-C4)alkylsulfonylovú, (C3-C7)cykloalkylονύ, (C1-C4)alkylovú, pripadne substituovanú až tromi atómami fluóru a (C3-C4)alkoxyskupinu pripadne substituovanú až piatimi atómami fluóru, pričom skupina fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, tienylová, benzotiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová, izochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupinu, skupina pyridylsulfonylová, furanylová, fenoxyskúpina, tiofénoxyskupina ako význam substituentov Het2 a Het3 sú pripadne substituované až tromi substituentmi nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy-(C^-C4)alkylovú, (C1-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a (C3-C4)alkoxyskupinu prípadne susbstituovanú až piatimi atómami fluóru, uvedené skupiny imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová a pyrazolylová ako význam substituentu Het2 a Het3 sú prípadne substituované až dvoma substituentmi nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu atóm halogénu, skupinu hydroxy-(C3-C4)alkylovú, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkylovú, (Cl-C4)alkylovú prípadne substituovanú až piatimi atómami fluóru a (C1-C4)alkoxyskupinu prípadne substituovanú až tromi atómami fluóru, a R18 a R19 znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu (C1-C4) alkylovú za podmienky, že keď je R3 NRSR7, potom A je SO2, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
    128
  2. 2. Derivát pyridazinónu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená A skupinu SO2, R1 a R2 vždy atóm vodíka, R3 skupinu Het1 prípadne substituovanú až 4 substituentmi, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  3. 3. Derivát pyridazinónu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená Het1 skupinu 5H-furo [3,2c]pyridin-4-on2-ylovú, furano [2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridin-2ylovú, indol-2-ylovú, indol-3-ylovú, benzofuran-2-ylovú, benzotien-2-ylovú, imidazo(1,2a]pyridín-3-ylovú, pyrrol-1ylovú, imidazol-l-ylovú, indazol-1-ylovú, tetrahydrochinol-1ylovú alebo tetrahydroindol-1-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, benzylovú a fenylovú, pričom skupina benzylová a fenylová sú prípadne každá na sebe nezávisle substituované až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (C^-Cg)alkoxyskupinu, skupinu (Ci-Cg)alkylsulfonylovú, (C^-Cg) alkylsulfinylovú, (C]_-Cg) alkylsulf enylovú, trifluórmetylovú a hydroxylovú, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  4. 4. Derivát pyridazinónu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde znamená Het1 skupinu indol-2-ylovú, benzofuran2-ylovú, benzotiofén-2-ylovú, furano[2,3b]pyridin-2-ylovú, tieno[2,3b]pyridín-2-ylovú alebo imidazo [1,2a]pyridin-4-ylovú, pričom skupina Het1 je prípadne substituovaná až dvoma
    129 substituentmi na sebe nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu, skupinu (C^-Cg)alkylovú, (Ci-Cg)alkoxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú a fenylovú, pričom skupina fenylová je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a skupinu (Cp-Cg)alkylovú, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  5. 5. Derivát pyridazinónu podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde znamená subst i tuovanú až dvoma
    Het1 skupinu substituentmi benzofuran-2-ylovú na sebe nezávisle súboru zahŕňaj úceho skupinu metylovú, skupinu etylovú, 4trifluórmetylovú, izopropylovú, fenylovú a atóm chlóru, fluóru, volenými zo me t oxys kup inu, fluórfenylovú, hydroxylovú, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  6. 6. Derivát pyridazinónu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde znamená Het1 skupinu 5-chlórbenzofuran-2-ylovú 5,7-dichlórbenzofuran-2-ylovú, benzofuran-2-ylovú, 5-chlór-3metylbenzofuran-2-ylovú, 5-fluór-3-metylbenzofuran-2-ylovú, 3metyl-5-trifluórmetylbenzofuran-2-ylovú, 5-chlór-3 fenylbenzofuran-2-ylovú, 3-fenylbenzofurán-2-ylovú, 3-(4fluórfenyl)benzofuran-2-ylovú, 5-chlór-benzofuran-2-ylovú, 3etyl-5-metylbenzofuran-2-ylovú alebo 3-metylbenzofuran-2ylovú, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  7. 7. Derivát pyridazinónu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde znamená Het1 skupinu 3-metylbenzofurán-2-ylovú prípadne substituovanú jednou prídavnou skupinou zo súboru
    130 zahŕňajúceho skupinu metylovú, metoxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, skupinu etylovú, 4-fluórfenylovú, trifluórmetylovú, izopropylovú, fenylovou a hydroxylovú, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  8. 8. Derivát pyridazinónu podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, prídavné substituovaný atómom chlóru v polohe 5, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  9. 9. Derivát pyridazinónu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, zo súboru zahŕňajúceho
    6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón a
    6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin3-ón jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  10. 10. Derivát pyridazinónu všeobecného vzorca I, zo súboru zahŕňajúceho
    6-(indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-metoxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3,5-dimetylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (5,7-dichlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlórbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (5-trifluórmetyl-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl) -2H-pyridazin-3-ón,
    6- (5-chlór-3-izopropylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3 ón,
    6- (5-fluór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    131
    6-(6-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (5-chlór-3-hydroxybenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-metylbenzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(benzotiofén-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-fenylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (3- [4-fluórfenyl]benzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (tieno [2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    2-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2c]pyridin-4-ón,
    6-(5-chlór-3-etylbenzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(6-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-metoxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(6-fluórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5,6-metyléndioxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(7-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlór-3-fenylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6- (3-chlórindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(N-benzylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-metylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(N-metylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(pyrrol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(imidazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-chlórindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-chlórindazol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-metylindol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    132
    6-(tetrahydrochinolín-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(3-[4-fluórfenyl]benzofurán-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón,
    6-(imidazo[1,2a]pyridin-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón, a
    6-(2,3-tetrahydroindoI-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-ón, jeho prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutický prijateľná soľ prodrogy.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje derivát pyridazinónu podlá nároku 1, jeho prodrogu alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo farmaceutický prijateľná sol prodrogy a farmaceutický prijateľný prenášač, nosič alebo riedidlo.
  12. 12. Spôsob liečenia ischémie kardiatického tkaniva cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo derivátu pyridazinónu podlá nároku 1, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľnej soli prodrogy.
  13. 13. Spôsob liečenia jednej alebo niekoľkých diabetických komplikácii cicavcov trpiacich jednou alebo niekoľkými diabetickými komplikáciami, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo derivátu pyridazinónu podľa nároku 1, jeho prodrogy alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľnej soli prodrogy.
  14. 14. 3-Metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2- sulfenyl)pyridazin, 3-metoxy-6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2sulfonyl)pyridazín alebo 3-metoxy-6-(5-chlór-3metylbenzofurán-2-sulfinyl)pyridazin.
  15. 15. Sodná soľ 6-(5-chlór-3-metylbenzofurán-2-sulfonyl)2H-ridazin-3-ónu.
SK1185-2003A 2001-03-30 2002-01-31 Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK11852003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28005101P 2001-03-30 2001-03-30
PCT/IB2002/000320 WO2002079198A1 (en) 2001-03-30 2002-01-31 Pyridazinone aldose reductase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11852003A3 true SK11852003A3 (sk) 2004-07-07

Family

ID=23071435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1185-2003A SK11852003A3 (sk) 2001-03-30 2002-01-31 Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6579879B2 (sk)
EP (3) EP1491540B1 (sk)
JP (1) JP2004528319A (sk)
KR (1) KR100586138B1 (sk)
CN (1) CN1215067C (sk)
AP (1) AP2002002461A0 (sk)
AR (1) AR035798A1 (sk)
AT (3) ATE348100T1 (sk)
AU (1) AU2002226634B2 (sk)
BG (1) BG108179A (sk)
BR (1) BR0208571A (sk)
CA (1) CA2442476A1 (sk)
CZ (1) CZ20032563A3 (sk)
DE (3) DE60217930T2 (sk)
DK (2) DK1373259T3 (sk)
EA (1) EA006023B1 (sk)
EC (1) ECSP034671A (sk)
EE (1) EE200300470A (sk)
ES (2) ES2274369T3 (sk)
GE (1) GEP20053675B (sk)
HR (1) HRP20030752A2 (sk)
HU (1) HUP0303644A3 (sk)
IL (1) IL156462A0 (sk)
IS (3) IS2205B (sk)
MA (1) MA27003A1 (sk)
MX (1) MXPA03008850A (sk)
MY (1) MY134304A (sk)
NO (1) NO20034345L (sk)
NZ (1) NZ528406A (sk)
OA (1) OA12453A (sk)
PA (1) PA8541801A1 (sk)
PE (1) PE20030007A1 (sk)
PL (1) PL365294A1 (sk)
PT (2) PT1373259E (sk)
SI (1) SI1373259T1 (sk)
SK (1) SK11852003A3 (sk)
TN (1) TNSN02037A1 (sk)
TW (1) TWI245762B (sk)
UA (1) UA73236C2 (sk)
UY (1) UY27237A1 (sk)
WO (1) WO2002079198A1 (sk)
YU (1) YU71403A (sk)
ZA (1) ZA200304671B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU714980B2 (en) 1996-07-24 2000-01-13 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
ES2240657T3 (es) * 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
YU71403A (sh) * 2001-03-30 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Piridazinoni kao inhibitori aldoza reduktaze
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
CN1269814C (zh) 2002-01-09 2006-08-16 辉瑞产品公司 哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1769088A2 (en) * 2004-06-30 2007-04-04 Whitehead Institute For Biomedical Research Novel methods for high-throughput genome-wide location analysis
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
BRPI0706523A2 (pt) * 2006-01-13 2011-01-04 Wyeth Corp composto de fórmula i; composição farmacêutica; método de tratamento de distúrbios que estão relacionados com ou são afetados pela inibição da recaptação de norepinefrina, o receptor de 5-ht6 ou o receptor de 5-ht2a; método de tratamento de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbio comportamental, de um distúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, de distúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de uma toxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular, de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor; método de tratamento de doença de alzheimer, de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença de parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia, de discinésias paroxìsmicas, de sìndrome da perna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça; método de tratamento de doença arterial coronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmico transitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregação plaquetária, de risco de formação de coágulo sanguìneo, de sìndrome do intestino irritável, de constipação crÈnica, de doença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, de incontinência urinária por estresse ou de incontinência urinária de urgência; método de tratamento de depressão, de distúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicìdio, de distúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pánico, de abstinência de nicotina, de abstinência de álcool, de abstinência de cocaìna, de abstinência de heroìna, de abstinência de anfetamina, de abstinência de drogas narcóticas, de insÈnia, de apnéia do sono, de narcolepsia, de distúrbio afetivo sanzonal, de sìndrome da perna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, de sìndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, de bulimia nervosa, de sìndrome do comer noturno, de superalimentação compulsiva, de sìndrome da fadiga crÈnica, de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dor antinociceptiva, de sìndrome da dor crÈnica, de neuropatia diabética, de fogacho ou de suor noturno; e uso de um composto
CA2838448A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
CN104080451B (zh) * 2011-09-15 2016-08-24 台北医学大学 吲哚异羟肟酸和吲哚啉异羟肟酸于治疗心脏衰竭或神经损伤的用途
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2018511616A (ja) * 2015-04-14 2018-04-26 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
SI3352754T1 (sl) 2016-06-21 2021-03-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Zaviralci aldozne reduktaze in postopki njihove uporabe
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018058109A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2018102552A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Case Western Reserve University Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof
JP2020514323A (ja) 2017-02-06 2020-05-21 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物と方法
IL272246B1 (en) 2017-07-28 2025-09-01 Applied Therapeutics Inc Derivatives of 2-(4-oxo/thioketone/azo-3-((substituted)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)- 3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid for use as aldose reductase inhibitors in treating galactosemia or preventing complications associated with galactosemia
EA202191422A1 (ru) 2018-11-21 2021-10-21 Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы
DK3911648T3 (da) 2019-01-18 2025-01-13 Astrazeneca Ab 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-on som pcsk9-hæmmer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN113966396A (zh) 2019-05-07 2022-01-21 迈阿密大学 遗传性神经病和相关障碍的治疗和检测
KR20220034739A (ko) 2019-05-31 2022-03-18 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
WO2022120353A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
EP0516860A4 (en) * 1990-11-30 1993-12-01 Tsumura & Co. Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient
CZ387092A3 (en) 1991-03-28 1994-02-16 Pfizer Pyridazinoacetic acids, their derivatives, process of their preparation and use
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
WO1999015523A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Orion Corporation Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
YU71403A (sh) * 2001-03-30 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Piridazinoni kao inhibitori aldoza reduktaze
PL367112A1 (en) * 2001-04-30 2005-02-21 Pfizer Products Inc. Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
CN1269814C (zh) * 2002-01-09 2006-08-16 辉瑞产品公司 哒嗪酮抗糖尿病药的制备方法和中间体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002079198A1 (en) 2002-10-10
IS6845A (is) 2003-06-16
EP1491541A1 (en) 2004-12-29
AR035798A1 (es) 2004-07-14
CN1215067C (zh) 2005-08-17
IL156462A0 (en) 2004-01-04
EP1491541B1 (en) 2007-01-24
UY27237A1 (es) 2002-12-31
KR100586138B1 (ko) 2006-06-07
SI1373259T1 (en) 2005-04-30
US20020143017A1 (en) 2002-10-03
ATE286049T1 (de) 2005-01-15
ATE348100T1 (de) 2007-01-15
ES2274369T3 (es) 2007-05-16
IS2205B (is) 2007-02-15
OA12453A (en) 2006-05-24
EP1491540A1 (en) 2004-12-29
MA27003A1 (fr) 2004-12-20
ZA200304671B (en) 2004-06-25
HUP0303644A2 (hu) 2004-03-01
DE60202452T2 (de) 2006-02-09
MXPA03008850A (es) 2003-12-04
DE60202452D1 (de) 2005-02-03
YU71403A (sh) 2006-05-25
NZ528406A (en) 2004-03-26
PE20030007A1 (es) 2003-01-28
DE60202452C5 (de) 2006-11-23
EP1373259B1 (en) 2004-12-29
DE60217930T2 (de) 2007-10-18
IS8251A (is) 2006-01-23
ATE352551T1 (de) 2007-02-15
JP2004528319A (ja) 2004-09-16
PA8541801A1 (es) 2002-10-28
GEP20053675B (en) 2005-11-25
EP1491540B1 (en) 2006-12-13
NO20034345D0 (no) 2003-09-29
ECSP034671A (es) 2003-08-29
US6579879B2 (en) 2003-06-17
TWI245762B (en) 2005-12-21
EA006023B1 (ru) 2005-08-25
EA200300673A1 (ru) 2003-12-25
AP2002002461A0 (en) 2002-06-30
DK1491540T3 (da) 2007-03-26
KR20030088484A (ko) 2003-11-19
MY134304A (en) 2007-12-31
PL365294A1 (en) 2004-12-27
DE60217930D1 (de) 2007-03-15
TNSN02037A1 (fr) 2005-12-23
CN1500087A (zh) 2004-05-26
EE200300470A (et) 2004-02-16
AU2002226634B2 (en) 2007-01-25
DE60216823T2 (de) 2007-10-04
IS8250A (is) 2006-01-23
PT1491540E (pt) 2007-01-31
BG108179A (en) 2004-09-30
NO20034345L (no) 2003-09-29
DE60216823D1 (de) 2007-01-25
DK1373259T3 (da) 2005-03-29
US6849629B2 (en) 2005-02-01
HRP20030752A2 (en) 2005-06-30
CA2442476A1 (en) 2002-10-10
PT1373259E (pt) 2005-03-31
HUP0303644A3 (en) 2008-06-30
HK1061678A1 (en) 2004-09-30
EP1373259A1 (en) 2004-01-02
ES2231681T3 (es) 2005-05-16
US20030162784A1 (en) 2003-08-28
UA73236C2 (en) 2005-06-15
BR0208571A (pt) 2004-03-23
CZ20032563A3 (cs) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11852003A3 (sk) Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU2002226634A1 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
ES2401679T3 (es) Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina
ES2850999T3 (es) Derivados de azaespiro como antagonistas de TRPM8
JP5355582B2 (ja) ベンゾジアゼピン化合物及び医薬組成物
JP2010163448A (ja) トリアゾール誘導体およびその代謝関連障害の処置方法
JP2011513221A (ja) テトラヒドロフロピリドン
JP2007509181A5 (sk)
US7572910B2 (en) Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU2002236131B2 (en) Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2002236131A1 (en) Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure