CZ20032563A3 - Derivát pyridazinonu jakožto inhibitor aldózreduktázy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje - Google Patents

Description

Derivát pyridazinonu jakožto inhibitor aldózreduktázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů sulfonylpyridazinonu, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje, jeho použití a prostředků které inhibují aldózreduktázu, snižují hladinu sorbitu a tím snižují hladinu fruktózy a/nebo ošetřují nebo předcházejí diabetickým komplikacím, jako jsou diabetická neuropatie, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická mikroangiopatie a diabetická makroangiopatie savců. Vynález se také týká farmaceutických prostředků a kitů obsahujících kombinaci inhibitoru aldózreduktázy CAŘI) obecného vzorce I podle vynálezu a inhibitoru sorbitdehydrogenázy a použití takových prostředků nebo kitů k ošetřování shora uvedených diabetických komplikací u savců nebo k jejich předcházení. Vynález se také týká jiných kombinací s ARI obecného vzorce I, včetně kombinací s účinnými látkami ze souboru zahrnujícího inhibitory NHE-1: agonisty adenosinu; inhibitory glykogenfosforylázy CGPI): selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu CSSRI1; agonisty kyseliny gama-aminomáselné CGABAi; činidla proti vysokému krevnímu tlaku; inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A reduktázy (vastatiny); inhibitory fosfodiesterázy-5 CPDE5); a sloučeniny snižující hladinu glukózy. Vynález se také týká prostředků a kitů, které obsahují směsi takových účinných látek a způsobů, při kterých se používá takových směsí a kitů pro ošetřování nebo prevenci shora uvedených diabetických komplikací. Vynález se také týká nových sloučenin, které jsou výhodnými meziprodukty pro přípravu sulfonylpyridazinonových sloučenin podle vynálezu.

* · · · ♦ · «· · · · ♦

Dosavadní stav techniky

Enzym aldozrekutkáza se podílí na řízení redukce aldóz. jako jsou glukóza a galaktóza, na jejich odpovídající polyoly, jako jsou sorbit a galaktit- Deriváty sulfonylpyridazinonu obecného vzorce I podle vynálezu, progrogy takových sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin a prodrog jsou užitečné jako inhibitory aldózreduktázy při ošetřování a prevenci diabetických komplikací lidí a jiných savců, které jsou spojeny se zvýšenými hladinami polyolů v určitých tkáních tjako jsou například tkáně nervů, ledvin, čoček a sítnice) napadených lidí a jiných savců.

Francouzský patentový spis číslo FP 2647676 popisuje deriváty pyridazinonu se substituovanými benzylovými postranními řetězci a benzothiazolovýrai postranními řetězci, o kterých se uvádí, že mají charakteristiky inhibitorů aldózreduktázy.

Americký patentový spis číslo US 4 251528 popisuje různé deriváty aromatické karbocyklické oxoftalazinyloctové kyseliny, o kterých se uvádí, že mají charakteristiky inhibitorů aldózreduktázy.

Americký patentový spis číslo US 4 939140 popisuje různé deriváty heterocyklické oxoftalazinyloctové kyseliny, o kterých se uvádí, že mají charakteristiky inhibitorů aldózreduktázy.

Americký patentový spis číslo US 4 996204 popisuje různé deriváty pyridopyridazinonoctové kyseliny, o kterých se uvádí, že mají charakteristiky inhibitorů aldózreduktázy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát pyridazinonu obecného vzor3 ce I

O

,3

Cl) kde znamená

A atom síry. skupinu SO nebo SO2,

R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methy1ovou,

R³ skupinu Het¹, -CHR^Het¹ nebo NR^R⁷ ,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou nebo

Het²

R⁷ skupinu Het³

Het¹ skupinu pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyrldazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, ftalazinylovou, cinoli pylovou. nafthyridinylovou, pteridinylovou, pyrazinoparazinylovou, pyrazinopyridazinylovou, pyriraidopyridazinylovou, pyrimidopyrimidylovou, pyridopyrimidylovou, pyridopyrazinylovou, pyridopyridazinylovou, pyrrolylovou, íuranylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou. isothiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou. tetx'azolylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazoly1ovou, in4 • 4 · · 4 * ··«· • · · · ♦ · · 4 · ·«·«· dazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, pyrrolopyridylovou. furopyridylovou, thienopyridylovou, imidazolopyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou. pyrazolopyridylovou, isoxazolopyridylovou, isothiazolopyrIdylovou, pyrrolopyrimidylovou, furopyrimidylovou, thienopyrlmidylovou, ímidazolopyrimidylovou. oxazol opyrimidylovou, thiazolopyrimidylovou, pyrazolopyrimidylovou, isoxazolopyrimidylovou, isothiazolopyriraIdylovou, pyrrolopyrazinylovou, furopyrazínylovou, thienopyrazinylovou. imidazolopyrazinylovou, oxazolopyrazinylovou, thiazolopyrazlnylovou, pyrazo1opyrazinylovou, isoxazolopyraziny1ovou,isothiazolopyrazinylovou. pyrrolopyridazinylovou, furopyridazinylovou, thienopyridazinylovou, 1midazolopyridazinylovou, oxazolopyrldazinylovou, thlazolopyridazinylovou, pyrazolopyrldazlnylovou, isoxazolopyrldazlnylovou nebo isothiazolopyridazinylovou, skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až 4 substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Ce)aIkoxykarbonylovou, CCi-Cejalkenyloxykarbonylovou, CCi-C4>alkoxy-<Ci -(tj)alkylovou, CC0H)R¹²R¹³, CCi)alkylkarbonylamidoskupínu, CC3-C7 5cykloalky1karbonyl amidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu benzylovou, fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou. benzimidazolylovou, oxazolylovou, 1soxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou. benzothlazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, chlnolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupi nu, skupinu pyridylsulfonylovou. furanylovou, fenoxyskupinu, thiof enoxyskupinu, skupinu ÍCi -Ctj jalkylsulfenylovou, <Ci-C4)alkylsulfonylovou, <C3-C7>cykloalkylovou, <Ci-Ce)alkylovou, popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a CCi-C4)alkoxylovou, popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, thiazolylová, benzimidazo5 • 0 · · 0 0 ♦ * · 0 • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0·

0 0 0 0 0 ·0 ·0 0· 0 lylová, oxazolylová. isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová. thiadiazoly1ová, tetrazolylová, thienylová, benzothiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová. isochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a thiofenoxyskuplna jakožto význam substituentO Het¹ jsou případně substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy-<Ci-C4>al kyl ovou, CCi -Chj )alkoxyCCi -C-4 )alky lovou. CCi-Ce>alkylsulfenylovou, CCi-Ce^alkylsulfinylovou, <Ci-Ceíalky1sulfonylovou. CCi-C&)alklovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, CCi-Ce)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová. thiazolylová a pyrazolylová jakožto význam substituentů Het¹ jsou případně substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu (Ci-C4)alkylovou, hydroxy-CCi-C4)alkylovou, <Ci-C4)alkoxyCCi-C4jalkylovou. <Ci-C4jalkylfenylovou popřípadě substituovanou ve fenylovém podílu atomem chloru, bromu, methoxyskuplnou, skupinou methylovou nebo skupinou S02fenyl, kde skupina SO2feny1ová je popřípadě substituovaná ve fenylovém podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou, CCi-CDalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alknxyskupinou popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru

R¹² a R¹³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu CCi-C43alkylovou,

Het² a Het³ na sobě nezávisle skupinu imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, iisoxazolylovou, thiazolylovou. oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylo•4 ««·· ·· 4 · 4 9 9

9 9 9 ··

9 9 9 9 · 99 99 ·9 vdu, pyrrolylovou, pyrazolylovou. chinolylovou, isochlnolylovou. benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, fenoxyskupinu a thiofenoxy skupinu, Het² a Het³ jsou na sobě nezávisle případně substituovány celkem až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu formylovou, CCi-Cejalkoxykarbonylovou, <Cl-Ce)alkylény1oxykarbonylovou, CCt-C-4 5a lkoxy-CCi-C4)alkylovou, C<0H)K¹⁸R¹⁹,<Ci-Cí >a1ky1karbony1amidoskupinu, <C3-Cy>cykloalkylkarbony1amidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou. tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou. pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, f enoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, CCi-C-^jalkylsulfenylovou, CCi-C4)alkylsulfonylovou, CC3-C7>cykloalkýlovou, CCi-C4>alkýlovou, pořípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a CCi-C4)alkoxyskupinu pořípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž skupina fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová. isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, thienylová, benzothiazolylová, pyrrolylová, pyrazo1y1ová, chinolylová, isochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupinu, skupina pyridylsulfonylová, furanylová, fenoxyskupina, thiofenoxyskupina jakožto význam substituentů Het² a Het³ jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C45alkýlovou, CCi-C4jalkoxy-CCi-C^jalkylovou, CCi-C^jalkylovou případně substituovanou až pěti atomy fluoru a CCi-C.4jalkoxyskupinu případně susbstituovanou až pěti a-

torny fluoru, uvedené skuplnay imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová jakožto význam substituentu Het² a Het³ jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu atom halogenu, skupinu hydroxy-<Ci-C4)alky lovou, CCi-C4)alkoxy-(Ci-C4>alkýlovou, (Ci-CLj)alkylovou případně substituovanou až pěti atomy fluoru a (Ci-C4)alkoxyskupinu případně substituovanou až třeni atomy fluoru, a R¹⁸ a R¹⁹ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu ÍCi -fLa)alky lovou za podmínky, že je-li R³ NR⁶R⁷, pak A je SOa , jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sfll nebo farmaceuticky přijatelná sfll prodrogy.

Výhodnou skupinou sloučenin, označenou skupina A jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin a jejich prodrog, přičemž znamená A skupinu SO2 . R¹ a R² atom vodíku; skupiny R³ a Het¹ jsou popřípadě substituovány až celkem čtyřmi substituenty.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny A, označenou skupina B, jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog, kde znamená Het¹ skupinu 5H-furo[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovou, furano[2,3b]pyridin-2-ylovou, thienot2,3b]pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou. indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazoí1,2a]pyridin-3-ylovou, pyrrol-l-ylovou, imidazol-1-ylovou, indazol-l-ylovou, tetrahydrochínol-l-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu (Ci-Ce)a1kýlovou, <Ci-Ce)alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou , hydroxylovou, benzylovou nebo fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího a8 • 9 9999 • 9 « ·* 99 * * · • · 9 9 9 • 9 9 · 9

9 9 * · *9 9999 ·

9 9 9 • 9 9 9 «999

9 9 9 ·

tom halogenu, skupinu <Ci-C&íalkylovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu CCi-Celalkylsulfenylovou, CCi-Celaikylsulfinylovou, CCi-Cg laikylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny B, označenou skupina C, jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog, kde znamená Het.¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, furanot2,3b3pyridin-2-ylovou, thieno[2,3b]pyridin-2-ylovou nebo imidazol1,2alpyridin-4-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu ÍCi-Celaikylovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou a fenylovou, přičemž skupina fenylová je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a skupinu CCi-Celaikylovou ,

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny C, označenou skupina D. jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou nebo indol-3-ylovou, které jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a skuP i nu methy1ovou.

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny D je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlorindol-2-ylovou. její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

Jinou výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny D je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-fluorindol-2-ylovou. její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

Jinou výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny D je sloučenina, kde znamená Het¹ nesubstituovanou skupinu indol-2-ylovou, její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogyJinou výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny D je sloučenina, kde znamená Het¹ nesubstituovanou skupinu indol-3-ylovou, její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny C, označenou skupina E, jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog, kde znamená Het¹ skupinu benzofuran-2-ylovou substituovanou až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu ethylovou, 4-fluorfenylovou, trifluormethylovou, isopropylovou, fenylovou a hydroxylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny E jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog. kde znamená Het¹ skupinu 5-chlorbenzofuran-2-ylovou 5,7-dichlorbenzofuran-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-ylovou. 5-fluor-3-methyl benzof uran-2-ylovou, 3-methyl-5-trif1uormethylbenzofuran-2ylovou, 5-chlor-3-fenylbenzofuran-2-ylovou, 3-fenylbenzofuran-2-ylovou, 3-(4-fluorfenyl)benzofuran-2-ylovou, 5-chlor-benzofuran-2-ylovou a 3-ethyl-5-methylbenzofuran-2-ylovou nebo

3-methylbenzofuran-2-ylovou.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny E, označenou skupina F, jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog, kde znamená Het¹ skupinu 3-methylbenzofuran-2-ylovou popřípadě substituovanou jednou přídavnou skupinou ze souboru zahrnujícího • * « · • · skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu ethylovou, 4-fluorfenylovou, trifluormethylovou, isopropyl ovou, fenylovou a hydroxylovou.

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny F le sloučenina, kde přídavným substituentem je atom chloru v poloze 5. její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy. Obzvláště výhodnou je draselná sQl této sloučeniny.

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny F je sloučenina, kde přídavným substituentem je atom fluoru v poloze 5, její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

Jinou výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny F je sloučenina, kde přídavným substituentem je skupina trifluormethylová v poloze 5, její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny C, označenou skupina G, jsou sloučeniny, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a prodrog. kde znamená Het¹ skupinu benzothien-2-ylovou popřípadě substituovanou až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou a atom chloru.

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny G je sloučenina, kde znamená Het¹ nesubstituovanou skupinu benzothien-2-ylovou její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a jej í prodrogy.

Jinou výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny F je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methylbenzothien-2-ylovou, její prodroga a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a její prodrogy.

• ·

Jinou výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prodrog, kde znamená A skupinu SO2. R³ skupinu -CHR^Het¹, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu formylovou, CCi-Ce)alkoxykarbonylovou, CCi-Cejalkyleny1oxykarbonylovou. CCi-C4>alkoxy-CCi-C4>alkýlovou, C<OH>R¹²R¹³, fCi-C4>alkylkarbonylamidoskupinu, CC3-C7?cykloalkylkarbonylamídoskupinu, fenylkarbonylamídoskupinu, skupinu benzylovou, fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, lsoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou. thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thlenylovou, benzothiazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, fenoxyskupinu. thiofenoxyskupinu, skupinu CCi -C^alky lsulfenylovou, CCi-C4>alkylsulfonylovou, CC3-C7jcykloalkylovou, <Ci-Cs)alkylovou, popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a CCi-C-Oalkoxylovou , popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová. oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, thienylová, benzothiazolylová. pyrrolylová. pyrazolylová, chlnolylová, isochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a thiofenoxyskupina jakožto význam substituentfi Het¹ jsou případně substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy-CCi -(J4)al kýlovou , CCi-C-OalkoxyCCi-C-Oalkylovou, CCi-Ce)alkylsulfenylovou, CCi-Ceíalkylsulfinylovou, CCi-Ce)alkylsulfonylovou, CCi-Ce)alklovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, CCi-Cejalkoxyskupínu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; skupina imidazoly lová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylo12 • ·

vá jakožto význam substituentů Het¹ jsou případně substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu CCi-Celalkylovou, hydroxy-(Ci-C^jalkylovou, CCi-C4 lalkoxyCCi-C-3jalkýlovou, CCi-C4>alkylfenylovou popřípadě substituovanou ve fenylovem podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou nebo skupinou SCtefenyl, kde skupina Sítefenylová je popřípadě substituovaná ve fenylovém podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou, CCi-Ca)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CC1-C4)alkoxyskuplnou popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a

R¹² a R¹³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu C Ci-C4)alky1ovou.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných soli těchto sloučenin a jejich prodrog, kde znamená

A skupinu SO2,

R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu raethy1ovou,

R³ skupinu Het¹,

Het¹ skupinu indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzofuran-3-ylovou, benzothien-2-ylovou, benzothien-3-ylovou, imidazol1,2a]pyridinylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, indazolylovou, tetrahydrochinolylovou nebo tetrahydroindolylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom chloru, skupinu methylovou, benzylovou, mthoxyskupinu, atom fluoru, skupinu 4-fluorfenylovou, isoprolylovou, fenylovou, trifluormethylovou, ethylovou a hydroxylovou.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin a jejich prodro<j, kde znamená

A skupinu SOa,

R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou ,

R³ skupinu Het¹,

Het¹ skupinu indol-2-ylovou nebo indol-3-ylovou popřípadě substituovanou až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu a atom chloru.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin a jejich prodrog, kde znamená

A skupinu SO2,

R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methy1ovou,

R³ skupinu Het¹,

Het¹ skupinu benzofuran-2-ylovou popřípadě substituovanou až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu ethylovou, fluorfenylovou, trifluormethylovou, isoprolylovou, fenylovou a hydroxylovou.

Vynález se také týká sloučenin vybraných ze souboru zahrnuj ícího

6-C indol“2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on; &-(benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on:

6-(5-methoxybenzof uran-2-s u1f ony1)-2H-pyr i daz i n-3-on;

6-C3,5-dimethylbenzof uran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on:

6-(5,7-dichlorbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6-ť5-chlorbenzofuran-2-sulfonylj-2H-pyridazin-3-on;

6-C3-methy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-C 5-tr i f1uormethy1-3-methy1benzof uran-2-su1fony1>-2H-pyri dazin-3-on;

6-C 5-ch1or-3 - isopropy1benzof uran-2-su1f ony1>-2H-pyr idazi n-3-on; 6-C 5-f1uor-3-methy1benzof uran-2-su1f ony1)-2H-pyri dazln-3-on; 6-C6-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on;

6-¢3-hydroxybenzof uran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on:

&—C5—chloř—3—hydroxybenzofuran—2—su1fony15 —2H—pyr i daz in—3—on ;

6-C 5-ch1or-3-methy1benzothiof en-2-su1f ony1)-2H-pyr i daz i n-3-on; 6- < 5-methy1benzoth iofen-2-sulfony1)-2H-pyr idaz i n-3-on; 6-Cbenzothiofen-2-sulfonyl}-2H-pyridazin-3-on;

6-C3-fenylbenzofuran-2-sulfonyl>-2H-pyrídazin-3-on;

6-¢3-[4-fluorfenyl]benzofuran-2-methy1sulfonyll-2H-pyridazln-3-on;

6-CthienoE 2,3blpyridin-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on:

2-C6-oxo-1,6-dlhydropyridazin-3-sulfony1)-5H-furo[3.2c3 pyri din-4-on:

6-C5-chlor-3-ethy1benzofuran-2-sulfony1>_2H-pyridazin-3-on;

6-C imidazol1,2a]pyridin-3-sulfony15-2H-pyridazin-3-on; 6-C6-chlorindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on:

6-C5-methoxyindol-2-sulfony1)-2H-pyri dazin-3-on:

6-C5-chlorindol-2-sulfonyl>-2H-pyridazin-3-on:

6-C6-fluorindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-C5.6-met.hylendioxy indol - 2-sulf ony 1 )-2H-pyi'idazin-3-on:

6-C7-ch1ořindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-C5-chlor-3-fenylindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on:

6-C3-chlorindol-2-sulfonyl1-2H-pyridazin-3-on:

6-CN-benzy1indol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on:

6- C 5 —ch1or-3-methy1benzof uran-2-methy1su1f ony1)-2H-pyr i dazin-3-on:

6-< indol-3-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-CN-methyl indol-2-sulfony11-2H-pyridazin-3-on:

6-Cpyrrol-l-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on:

6-C imidazol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6-C indol-l-sulfonyl1-2H-pyridazin-3-on;

6-C3-chlorindol-l-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6- C3-chlorindazol-l-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-C3-methylindol-l-sulfonyl1-2H-pyridazin-3-on;

• 9 *

6- (tetrahydrochinolin-l-sulfony1j-2H-pyridazin-3-on;

6-<3-[4-£luorfenyl]benzofuran-2-sulfony11-2H-pyridazin-3-on;

6-( imidazol1„2a]pyridin-4-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on; a

6-(2,3-tetrahydroindol-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on.

Výhodnou skupinou sloučeniny podle předchozího odstavce jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího 6-( indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on:

6-Cbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6-C5,7-dichlorbenzofuran-2-sulfonyl>-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-chlorbenzofuran-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on;

6-C3-methylbenzofuran-2-sulfony1}-2H-pyridazin-3-on;

6- ( 5 -tr i f1uormethy1-3-methy1benzof uran-2-su1f ony1>-2H-pyr i dazin-3-on:

6-(5-fluor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1l-2H-pyridazin-3-on; G-(3-hydroxybenzofuran-2-sulfonylj-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6- (5-ch1or-3-methy1benzoth i of en-2-su1fony1>-2H-pyr i daz i n-3-on; 6-<benzothiofen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

G-(3-14-fluorf eny1]benzof uran-2-su1fony1)-2H-pyr i daz in-3-on; 6-(thienot2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; G-C5-chlor-3-ethy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-chlorindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-chlor-3-feny1-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on; 6-C5-chlor-3-methylbenzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on:

6-( indol-3-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-(furanot 2,3b]pyridin-2-sulfonyl>-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-methy1benzofuran-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on;

6-( imidazol1,2a]pyridin-4-su1fonyl>-2H-pyridazin~3-onVýhodnou skupinou sloučeniny podle předchozího odstavce jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího 6-Cbenzofuran-2-sulfonyl>-2H-pyridazin-3-on;

6-C5.7-dichlorbenzofuran-2-sulfonylj-2H-pyridazin-3-on:

6-(5-ch1orbenzofuran-2-sulfonyl}-2H-pyridazin-3-on;

6- (3-methy lbenzof uran-2-sulf ony 1 ) -2H-pyridazin-3-on:

6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl1-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-fluor-3-raethylbenzofuran-2-sulfony15-2H-pyridazin-3-on:

6-(5-chlor-3-methy lbenzothiof en-2-sulf ony 1 >-2H-pyridazin-3-on: 6-(5-ch1or-3-raethy1benzof uran-2-su1fony13-2H-pyr i daz i n-3-on:

6-(benzothiofen-2-sulfony1j-2H-pyridazin-3-on;

6-(3-[4-fluorfeny1]benzofuran-2-sulfony11-2H-pyridazi n-3-on;

6-(5-ch1or-3-ethy1benzof uran-2-su1fony1)-2H-pyr i daz i n-3-on;

6-C5-chlor-3-fenyl-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-methylbenzofuran-2-sulfony1}-2H-pyridazin-3-on.

Výhodnou skupinou sloučeniny podle předchozího odstavce jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího 6-(5-tr i f1uormethy1-3-methy1benzof uran-2-su1fony11-2H-pyr i dazin-3-on:

6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyll-2H-pyridazin-3-on.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího 6-( indol-2-sulfony1>-2H-pyridazin~3-on;

6-(5-chlor-indol-2-sulfony11-2H-pyridazin-3-on;

6-< indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on;

6-(5-f1uor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl>-2H-pyridazin-3-on;

6- (5-tr i f1uormethy1-3-methy1benzof uran-2-su1f ony11-2H-pyr i dazin-3-on;

6-(5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfony1)-2H-pyridazln-3-on; 6-(benzothiofen-3-sulfony1}-2H-pyridazin-3-on;

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I. její prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelnou sůl

1?

• * · 0 · prodrogy. Je výhodné, když farmaceutický prostředek obsahuje také farmaceuticky přijatelný přenašeč, nosič nebo ředidlo.

Vynález se také týká způsobů ošetřování ischemie srdeční tkáně savců, při ktertém se podává savcům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli. Vynález se také týká způsobů ošetřování ischeraie srdeční tkáně savců, při ktertém se podává savcům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný přenašeč, nosič nebo ředidlo. Při takových způsobech mohou savci trpět ischemií srdeční tkáně nebo mohou být ohroženi ischemií srdeční tkáně- Například jde o savce, kteří očekávají nebo se podrobují kardiatickému, kardiovaskulárnímu nebo jinému velkému chirurgickému zákroku.

Vynález se také týká způsobů inhibice aldózreduktázy savců, kteří takovou inhibici aldózreduktázy potřebují, při kterých se podává aldózreduktázu inhibijící množství sloučeniny obecného vzorce I- Vynález se také týká způsobů inhibice aldózreduktázy savců, kteří takovou inhibici aldózreduktázy potřebují, při kterých se podává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný přenašeč, nosič nebo ředidlo.

Vynález se také týká způsobu ošetřování jedné nebo několika diabetických komplikací savců trpících jednou nebo několika diabetickými koraplikacmi, při kterém se podává savcům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné soli prodrogy. Jakožto diabetické komplikace, které se mohou ošetřovat způsobem podle vynálezu, se uvádějí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, oční záklaly, vředy na nohách, diabetická makroangiopatie a/nebo diabetická mikroangiopatie. Vynález se také týká • 0 • * 9 *· · 9 9 9 «

0 0 · · · 0 · · • 9 ♦ · * * « · 09 0 9 způsobů ošetřování jedné nebo několika diabetických komplikací savců trpících jednou nebo několika diabetickými komplikacmi, při kterém se podává savcům účinné množství farmaceutického prostředku níže objasněného.

Vynález se také týká farmaceutických prostředkfi obsahujících kombinaci první sloučeniny a druhé sloučeniny, přičemž první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I. prodrala první sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl první sloučeniny nebo její prodrogy a druhou sloučeninou je inhibitor NHE-1, agonist adenosinu, inhibitor sorbitdehydrogenázy (SDI), inhibitor glykogenfosforylázy (GPI), selektivní inhibitor reabsorpce serotonlnu (SSRI), inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A reduktázy (vastatin), thiazolidindionové antidiabetické činidlo (glitazon), agonist kyseliny gama-aminomáselné (GABA), inhibitor enzymu konvertujícímu angiotensin (ACE), antagonist receptoru angiotensin-II (A-II) nebo inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5), prodroga druhé sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl druhé sloučeniny nebo její prodrogy. Jakožto obzvláště výhodná druhá sloučenina pro účely vynálezu se uvádějí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení. atorvastatin. sildenafil. sertralin, pregaballin, gabapentin, fluoxetin, cerivastatin. pravastatin, mevastatin. lovastatin, simvastatin, pioglitazon, rosiglitazon, benazepril a captopril a farmaceuticky přijatelné soli těchto druhých sloučenin- Vynález se také týká způsobů ošetřování jedné nebo několika diabetických komplikací savců, při kterém se pdává savcům, kteří takové ošetření potřebují, farmaceutický prostředek popsaný v tomto odstavci.

Vynález se také týká způsobu ošetřování jedné nebo několika diabetických komplikací savců, kteří takové ošetření potřebují, při kterém se podává savcům kombinace první sloučeniny a druhé sloučeniny, přičemž první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I, prodroga první sloučeniny nebo farmaceutlc19 ky přijatelná sfll první sloučeniny nebo její prodrogy a druhou sloučeninou je inhibitor NHE-1, agonist adenosinu, inhibitor sorbitdehydrogenázy CSDI), inhibitor glykogenfosforylázy ÍGPI1, selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu CSSRI), inhibitor

3-hydroxy-3-methylglutary1koenzymu A reduktázy Cvastatin), thiazolidindionové antidiabetické činidlo Cglitazon), agonist kyseliny gama-aminomáselné (GABA), inhibitor enzymu konvertujícímu angiotensin CACE), antagonist receptoru angiotensin-II CA-II) nebo inhibitor fosfodlesterázy-5 CPDE5). prodroga druhé sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sfll druhé sloučeniny nebo její prodrogy.

Vynález se také týká kítfl. které obsahují

a) první jednotkovou dávkovači formu obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sfll sloučeniny obecného vzorce I nebo její prodrogy a farmaceuticky přijatelný přenašeč, nosič nebo ředidlo,

b) druhou jednotkovou dávkovači formu obsahující inhibitor NHE-1, agonist adenosinu.

inhibitor sorbitdehydrogenázy, selektivní inhibitor reabsorpce serotoninu, vastatin, inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin, thiazolidindionové antidiabetické činidlo inhibitor glykogenfosforylázy, antagonist receptoru angiotensin-II, agonist kyseliny gama-aminanášelné a inhibitor fosfodiesterázy-5, prodrogu inhibitoru sorbitdehydrogenázy, selektivního inhibitoru reabsorpce serotoninu, vastatinu, inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, thiazolidindionového antidiabetického činidla, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru reabsorpce angíotensinu-II, agonistu kyseliny gama-arainomáselné nebo inhibitoru fosfodiesterázy-5, nebo farmaceuticky přijatelnou sílí druhé sloučeniny nebo její prodrogy a

c) obal.

Vynález se ného vzorce II také týká jakožto meziproduktu sloučenin obec-

kde znamená

A atom síry. skupinu SO nebo SO2,

Z skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou. přičemž skupina benzylová nebo fenylová jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru a methylovou skupinu,

R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou ,

R^3a skupinu Het¹ nebo -CHR^Het¹,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,

Het¹ skupinu pyridylovou, pyriraidylovou. pyrazinylovou, pyridazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chi noxalylovou, ftalazinylovou, cinolinylovou, nafthyridinylovou, pteridinylovou, pyrazinoparazinylovou, pyraz inopyridazinylovou, pyrimidopyridazinylovou, pyrimidopyrimidylovou, pyridopyrimidylovou, pyridopyrazinylovou, pyridopyridazinylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, triazolylo21

AAAA ·· * vou, oxadiazolylovou, thiadlazolylovou, tetrazolylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, pyrrolopyridylovou, furopyridylovou, thlenopyrIdylovou, imidazolopyridylovou. oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, pyrazolopyridylovou, isoxazolopyrIdylovou, isothiazolopyridylovou, pyrrolopyrimldylovou, furopyrimidylovou, thienopyrimidylovou, iittidazolopyrimidylovou, oxazolopyriraidylovou, thiazolopyriraidylovou, pyrazolopyrimidylovou, isoxazolopyrimidylovou, isothiazolopyrimidylovou, pyrrolopyrazinylovou, furopyrazínylovou, thlenopyrazinylovou, imidazolopyrazinylovou, oxazolopyrazinylovou, thiazolopyrazinylovou, pyrazolopyrazlnylovou, isoxazolopyrazinylovou,isothiazolopyrazinylovou, pyrrolopyridazinylovou, furopyridazinylovou, thienopyridazinylovou, imidazolopyridazinylovou, oxazolopyridazinylovou. thiazolopyridazinylovou. pyrazolopyridazinylovou, isoxazolopyridazinylovou nebo isothiazolopyridazinylovou, skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až 4 substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-Ce)alkoxykarbonylovou, CCi-Ce)alkenyloxykarbonylovou, (Ci -C4)a 1 koxy-(Ci -C-4 jalkylovou, C(OHjR¹²R¹³, ( Ci —C-4 ) a 1 ky 1 karbony lamí doskup inu, (C3-C7) cyk 1 oa 1 ky 1 karbony lamídoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu benzylovou, fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylouou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupi nu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskuplnu. skupinu (Ci-C4íalkylsulfenylovou , (Ci-C4Íalkylsulfonylovou, (C3“C7)cykloalkylovou, (Ci-Ce5alkylovou, popřípadě substituovanou až třemi atomy • 9 9 99 · 9999

9 9*99 9 · 9 99999 fluoru a (Ci-C4)alkoxylovou, popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, thiazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, thienylová, benzothiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová, isochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová. pyridyl oxyskupina, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a thiofenoxyskupina jakožto význam substit-uentfl Het¹ jsou případně substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy-(Ci-C-4)alkylovou. (Ci -C<i )alkoxy (Ci -C-j)alky lovou, (Ci-Ce>alkylsulfenylovou, (Ci-Cejalkylsulfinylovou, (Ci-Ce)alky1sulfonylovou, (Ci-Ce)alklovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, CCi-Cejalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina imidazolylová, oxazolylová. isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová jakožto význam substituentů Het¹ jsou případně substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu (Ci -C^ )alky lovou , hydroxy-(Ci -C-4)alkýlovou, (Ci-C-4 íalkoxy (Ci-C^jalky lovou , CCi -C-^jalky lf enylovou popřípadě substituovanou ve fenylovem podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou nebo skupinou SO2fenyl, kde skupina SCtefenylová je popřípadě substituovaná ve fenylovem podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou, (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C^)alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru

R¹² a R¹³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C<)a1ky1ovouVýhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce II. označenou

000*

0

0 00 0 0000 0 000 0 000 0 00·« 000 0000 00 0

0000 0· 0# 0· 0 skupina AA, jsou sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž znamená A atom síry, R¹ a R² atom vodíku: R^3a skupinu Het¹ a Z skupinu methylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny AA, označenou skupina BB, jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu 5H-furo[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovou, furano[2,3b]pyridin-2-ylovou, thieno[2,3b]pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazol1,2a]pyridin-3-ylovou, pyrrol-l-ylovou, imidazol-1-ylovou, .indazol-1-ylovou, tetrahydrochinol-1-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Cajalkylovou, CCi-Ce)alkoxyskupínu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou nebo fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-C&jalkylovou, CCi-Cejalkoxyskupinu, skupinu CCi-Celaikylsulfonylovou, <Ci-Celaiky1sulfinylovou, CCi-Celalkylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxy1ovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny BB, označenou skupina CC, jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu <Ci-Celalkylovou, CCi-C&lalkoxyskupinu, skupinu trlfluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-CeJalkylovou, CCi-Cslalkoxyskupinu, skupinu CCi-Celalkylsulfonylovou. CCi-Cslaikylsul*· · ·««« ·* · · · · « · « · · ♦ · · · • » » · * «««· «··· « · · · · · · · · · »· ··*· ·· ·· ·· * finylovou, CCi-Cejalkylsu1fenylovou, trifluormethylovou a hydroxyl ovou.

Výhodnou sloučeninou ve skupině CC je sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-ylovou a její farmaceuticky přijatelná sfll.

Jinou výhodnou sloučeninou obecného vzorce II je skupina sloučenin označovaná jako skupina DD, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž znamená A skupinu SO3, R¹ a R² atom vodíku: R^3a skupinu Het¹ a Z skupinu methylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny DD, označenou skupina EE, jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu 5H-furo[3,2clpyridin-4-on-2-y1ovou, furanot2,3b]pyridin-2-ylovou, thieno[2,3b]pyridin-2-ylovou , indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazol1,2alpyridin-3-ylovou, pyrrol-1-ylovou . imidazol-l-ylovou, indazol-1-ylovou, tetrahydrochinol-1-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-C©>alkýlovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou nebo fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Cejalkýlovou, CCi-Ce)alkoxyskupinu, skupinu CCi-Cejalkylsulfonylovou, <Ci-Cs^alkylsulf inyl ovou, (Ci-Cs}alkylsul fenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovouVýhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny EE, označenou skupina FF, jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou. přičemž skupina Het¹ je popřípa25 «9 ··· «

dě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu (Ci-Ce)alkýlovou, CCi-C&lalkoxyskupinu, skupinu trifluor— methylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Cejalkylovou, <Ci-C&jalkoxyskupinu, skupinu CCi-Ce>alkylsulfonylovou, CCi-Ce)alkylsulfinylovou, CCi-Ce)alkylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxy lovou .

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny FF je sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methy1benzofuran-2-ylovou a její farmaceuticky přijatelné soli.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce II je skupina sloučenin označovaná jako skupina GG a její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž znamená A skupinu SO, R¹ a R² atom vodíku; R^3a skupinu Het¹ a Z skupinu methylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny GG, označenou skupina HH, jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu 5H-furo[3,2clpyridin-4-on-2-y1ovou, furanot2,3b3pyridin-2-ylovou, thieno[2,3b]pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazol1,2alpyridin-3-ylovou, pyrrol-1-ylovou, imidazol-1-ylovou, indazol-1-ylovou, tetrahydrochinol-1-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu fCi-Ce>alkylovou, CCi-C&)alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou nebo fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Celaikylovou. <Ci-Cel• 0 · · 0 • 0 0·

0 0 0 0 0

0 0 0 4

0 · 0 0 0

0 0 0 4

0« 0 • 0 4 0

0 0 4 4

4*0 4400«

0 4 0 alkoxyskupinu, skupinu CCi-C&jalkylsulfonylovou, CCi-Ce>alkylsulfinylovou, tCi-Celalkylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxy1ovouVýhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny HH jsou sloučeniny označované skupina II a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Ce)alkylovou, CCi-Ce5alkoxyskupinu, skupinu trifluormethyl ovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-C&)alkylovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu <Ci-Cejalkylsulfonylovou, CCi-Celalkylsulfi nylovou, <Ci-CeJalkylsulfenylovou. trifluormethylovou a hydroxylovou .

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny II je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-ylovou a její farmaceuticky přijatelné soliJinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce II. označovanou jako skupina JJ, jsou sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená A atom síry nebo skupinu SO, R¹ a R² atom vodíku a R^3a skupinu Het¹.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny JJ jsou sloučeniny označované skupina KK a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená A atom síry Het¹ skupinu 5H-furoE3,2c]pyridin-4-on-2-ylovou, furanoE2,3b]pyridin-2-ylovou, thienoE2,3b]pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothíen-2-ylovou, imidazol1,2a]pyridin-3-ylovou, pyrrol-1-ylovou, imidazol-l-ylovou, indazol-l-ylovou, tetra- 27

ΦΦ ·· φφ ·φφφ ·· φ • · · * φ φ φ φ · φ · < φφ * φ φ · « «Φ Β ♦ · Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φ

Φ* ·ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ « hydrochinol-1-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu (Ci-Cejalkylovou, (Ci-C6lalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Ce)alkýlovou, CCi-Cs)alkoxyskupinu, skupinu CCi-Csjalkylsulfonylovou. (Ci-Cejalkylsulfinylovou, (Ci-Cejalkylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovou.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny KK jsou sloučeniny označované jako skupina LL a jejich farmaceuticky přijatelné soli. kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu (Ci-Ce>alkýlovou, (Ci-C6jalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-Cejalkylovou, (Ci-Cejalkoxyskupinu, skupinu (Ci-Cejalkylsulfonylovou, (Ci-Ccjalkylsulfinylovou, (Ci-CďjaIkylsu1fenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovou .

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny LL je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-ylovou a její farmaceuticky přijatelné soli.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny JJ jsou sloučeniny označované skupina MM a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená A skupinu SO a Het¹ 5H-furo[3,2c]pyridin-4-on-2-ylovou, furanol2,3blpyridin-2-ylovou, thíenof2,3bl• « pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazol1,2al pyridin-3-ylovou, pyrrol-l-ylovou, imidazol-1-ylovou, indazol-1-ylovou, tetrahydrochinol-l-ylovou nebo tetrahydro!ndol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Celaikylovou, CCi-Ce)alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CCi-Celaikylovou, <Ci-Celalkoxyskupinu, skupinu CCi-Celalkylsulfonylovou , CCi-Celalkylsulfinylovou. CCi-Celalkylsulfenylovou, trifluormethyl ovou a hydroxylovou skupinu.

Výhodnou skupinou sloučenin uvnitř skupiny MM jsou sloučeniny označované jako skupina NN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Celaikylovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou, hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu <Ci-Celaikylovou, CCi-Celalkoxyskupinu, skupinu CCi-Celalkylsulfonylovou, <Ci-Celalkylsulfinylovou, (Ci-Celaikylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovou .

Výhodnou sloučeninou uvnitř skupiny NN je sloučenina, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-ylovou a její farmaceuticky přijatelné soli.

• 9

9« 99 99 »9 ·

Jako zvláště výhodné meziprodukty pro přípravu určitých sloučenin obecného vzorce I se ivádě jí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení

6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfeny1)-2H-pyridazln-3-on: 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyljpyridazin:

3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfeny1jpyridazin: 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfinyljpyridazin a 6-(5-ch1or-3-methylbenzofuran-2-sulfinyl)-2H~pyridazin-3-on.

Jiným výhodným meziproduktem je 5-chlor-2-merkapto-3-methy1benzof uran.

Vynález se také týká Isotopleky značených sloučenin, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I a obecného vzorce II, liší se však od nich tím, že jeden nebo několik atomů je nahrazeno atomy s atomovou hmotností nebo s hmotnostním číslem odlišným od atomových hmotností nebo od atomových čísel běžných v přírodě- Jakožto příklady isotopů, které se mohou včlenit do sloučenin podle vynálezu, se uvádějí isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu síry, fluoru a chloru, jako jsou ²H, 3h, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷0. ³¹P, ³²P, ³5S, ¹⁸F a ³⁶C1. Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II podle vynálezu, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prodrog, které obsahují shora uvedené isotopy a/nebo isotopy jiných atomů vynález rovněž zahrnuje. Určité, isotopy značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny, do nichž jsou začleněny radioaktivní isotopy jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné pro testy rozptýlení drogy a/nebo substrátu v tkáni. Tritiované, to je ³H a uhlík-14, to je ¹⁴C isotopy jsou obzvláště výhodné pro snadnost své přípravy a své zjistitelností. Další substituce těžšími isotopy například deuteriem, to je ²H, může poskytovat určité terapeutické přednosti v důsledku větší metabolické stability, například zvýšeného poločasu in vivo, nebo v důsledku možnosti snížení dávky a může být tedy za některých okolností výhodná. I30 sotopy značené sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II a jejich prodrogy se obecně připravují způsoby podle následujících schémat a/nebo příkladů a příprav níže popsaných, použitím snadno dustupných isotopicky značených reakčních činidel místo isotopicky neznačeného činidla.

Výrazem redukce nebo snížení se vždy míní částečná prevence nebo prevence, která je větší, než k jaké by došlo při nepodání sloučeniny podle vynálezu nebo při podání placeba a je menší než 100¾ ve sírování s prevencí v podstatě úplnou.

Výrazem ošetřování se vždy míní prevence (například profylaktické) a paliativní ošetřování.

Výrazem farmaceuticky přijatelný se míní, že nosič, ředidlo, excipienty a/nebo sůl jsou kompatibilní s jinými složkami prostředku a nejsou škodlivé pro ošetřovaného jedince.

Výraz prodroga znamená sloučeniny, které jsou drogovými prekurzory, které po podání uvolní drogu in vivo cestou některého chemického nebo fyziologického procesu (například se převádí prodroga uvedenín do fyziologické hodnoty pH nebo působením enzymu na žádanou formu drogy).

Výrazem alkylen se míní nasycená uhlovodíková skupina (s přímým nebo s rozvětveným řetězcem) s odstraněným atomem vodíku z každého koncového atomu uhlíku. Jako příklad takových skupin (za předpokladu, že určená délka zahrnuje určitý příklad) se uvádějí skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, hexylenová a heptylenová skupina.

Výrazem sulfenyl se míní atom síry, výrazem “sulfinyl se míní skupina SO a výrazem sulfonyl se míní skupina SO2Výrazem “halogen se míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

Výrazem “alkyl se míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým řetězcem nebo nasycená uhlovodíková skupina s rozvětveným řetězcem. Jako příklad takových skupin (za předpokladu, že určená délka zahrnuje určitý příklad) se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, terč-pentylová, 1-methy1butylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová, hexylová, isohexylová, heptylová a oktylová.

Výrazem alkoxy se míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým řetězcem nebo nasycená uhlovodíková skupina s rozvětveným řetězcem vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Jako příklad takových alkoxyskupin (za předpokladu, že určená délka zahrnuje určitý příklad) se uvádějí skupina raethoxyskupina, ethoxyskupina. propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina isobutoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina. isopentoxyskupina, neopentoxyskupina, terč-pentoxyskupina, hexoxyskupina, isohexoxyskupina, heptoxyskupina a oktoxyskupina.

Výrazem aryl“ se míní uhlík obsahující aromatický cyklus. Jako příklady arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová a nyftylová.

Karbocyklický nebo heterocyklický podíl může být vázán nebo jinak spojen na určitý substrát prostřednictvím odlišných atomů cyklu bez označení specifického bodu připojení, takže přicházejí v úvahu všechny možné body, jako atom uhlíku nebo například trojmocný atom dusíku. Například se výrazem pyridyl míní 2-, 3- nebo 4-pyridyl a výtezam thienyl 2- nebo 3-thienyl.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, tak farmaceuticky ·* ♦ · přijatelné kationtové soli. Výraz farmaceuticky přijatelné kationtové soli“ zahrnuje příkladné, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou soli alkalických kovů (například sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), soli hliníku, amoniové soli a soli s organickými aminy, jako je benzathin (N,N -dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamln, raeglumin (N-methylglukamin), benethamin (N-benzylfenethylamin), diethylamln, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethy1-1,3-propandiol) a prokain. Výraz adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami zahrnuje příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou hydrochloridové, hydrobromldové, sulfátové. hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, dlhydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, methansulfonátové (mesylátové) a p-toluensulfonátové (tosylátové) soli. Obzvláště výhodnou je sodná sfil.

Farmaceuticky přijatelné kationtové soli sloučenin podle vynálezu se snadno připravují reakcí sloučeniny ve formě volné kyseliny se vhodnou zásadou, obvykle s jedním ekvivalentem zásady, v korozpouštědle. Typickými zásadami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sfll se izoluje odpařením k suchu nebo přísadou nerozpouštědla. V mnoha případech se soli připravují míšením roztoku kyseliny s roztokem soli s odlišným kationtem (například ethylhexanoát sodný nebo draselný, oleát hořečnatý) za použití rozpouštědel (například ethylacetátu), z nichž se kationtová sfll vysráží, nebo se mflže jinak izolovat odpařením a/nebo přidáním nerozpouštědla. Sfll se mflže dále čistit krystal i žací z alkoholických rozpouštědel s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, nebo z ketónových rozpouštědel, jako je aceton, methy1ethylketon nebo methylIsobutyl keton .

* ·

Adiční soli s kyselinami se mohou snadno připravovat reakcí sloučeniny ve formě volné zásady se vhodnou kyselinou. Pokud jde o sfil monobazické kyseliny (jako je například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, acetát), hydrogenové formy dibazické kyseliny (jako je například hydrogensulfát, sukcinát), dihydrogenové formy tribazické kyseliny (jako je například dihydrogenfosfát, citrát), používá se alespoň jeden molární ekvivalent a zpravidla molární nadbytek kyseliny. Jestliže je však takovou solí sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, používá se zravidla vhodný nadbytek chemických ekvivalentů kyseliny. Volná zásada a kyselina se zpravidla nechávají reagovat v korozpouštědle, ze kterého se žádaná sílí vysráží, nebo se jinak izoluje zkoncentrováním a/nebo přidáním nerozpouštědla. Sůl se může dále čistit krystalizací z alkoholických rozpouštědel s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol. nebo z ketonových rozpouštědel, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon .

Prodrogy podle vynálezu se mohou připravovat substitucí sloučeniny obecného vzorce X na atomu dusíku v poloze 2 pyridazin-3-onového cyklu:

kde znamená Pr skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou. Tyto prodrogy se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce Pr-X. kde má Pr shora uvedený význam a X znamená atom bromu, chloru nebo jodu, za přítomnosti zásady, například hydridu sodného nebo n-butyllithia, v rozpouštědle inertním při reakci, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo ether. Reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí přibližně O C až

0 0 0 · 0000 « * 0 00 0 000 00000 0 0* 0000 «0 0 přibližně teplota místnosti za použití hydridu sodného jakožto zásady. Při použití n-buty11 ithia nebo podobné zásady se reakce obecně provádí při teplotě v rozmezí přibližně -60 až přio bližně O C. Pracovníci v oboru dopbře znají další způsoby přípravy prodrogVýrazem rozpouštědlo inertní při reakci a inertní rozpouštědlo se vždy míní rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která nereagují s výchozími látkami, s meziprodukty nebo s produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek žádaného produktu Pracovníkům v oboru je známo, že určité sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik atomů ve zvláštní stereochemické nebo geometrické konfiguraci, která vede ke stereo!somerům a konfiguračním isomerům. Všechny takové isomery a jejich směsi vynález zahrnuje. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirální- V takových případech se dává přednost isomerů, kde má R¹ konfiguraci R. Vynález zahrnuje také hydráty a solváty sloučenin obecného vzorce I.

Chemikům pracujícím v oboru je také známo, že mohou existovat určité sloučeniny podle vynálezu v tautomerní formě, že může tedy existovat rovnováha mezi dvěma isomery, které jsou navzájem v rychle se ustavující rovnováze- Známým příkladem tautomerismu je keto-enolový tautomerismus, tedy

Jako příklady sloučenin, které mohou existovat jako tautomery, se uvádějí hydroxypyridiny, hydroxypyriraidiny a hydroxy chinoliny. Zvláště je pracovníkům v oboru známo, že pyridazinony podle vynálezu mohou existovat jakožto dva oddělené tautomery, například

O

Další příklady jsou známy pracovníkům v oboru. Všechny tyto tautomery a jejich směsi vynález zahrnuje.

Následně se používají tyto zkratky: DMF CN,N-dimethy1formamid, DMSO Cdimethylsulfoxid), THF (tetrahydrofuran).

Pokud je struktura cyklická skupiny znázorněna s vazbou směřující z vnějšku cyklu do vnitřku cyklu, je pracovníkům v oboru jasné, že vazba může směrovat na jakýkoliv atom cyklu schopný vazby. Pokud cyklem je bicykl ická nebo trickylická skupina, může být vazba směřovat na jakákoliv atom schopný vazby kteréhokoliv cyklu: například znamená jakoukoliv z následujících skupin and

Vynález objasňuje následující podrobný popis.

•0 0·0· 00 00 0« 0

Obecně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat obdobnými způsoby, jaké jsou známy pracovníkům v oboru, a zvláště podle následujících popisů. Vynález se týká určitých způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a objasňují je následující schémata. Další způsoby jsou popsány v příkladech praktického provedení.

Schéma 1

1-4b A=SO₂

Podle schéma 1 se sloučeniny obecného vzorce I, kde mají R¹ a R² shora uvedený význam a kde znamená R³ skupinu Het¹, mohou připravovat z odpovídajícího pyridazinu obecného vzorce

1-2 a z heterocyklického thiolu obecného vzorce 1-1. Thiol obecného vzorce 1-1, kdy R³ sloučeniny obecného vzorce I, znamená skupinu Het¹, se nechává reagovat se zásadou, jako je alkoxid alkalického kovu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku za získání alkalické soli thiolu. Jakožto výhodný alkoxyid alkalického kovu s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxld draselný. Po odpaření nadbytku rozpouštědla se získaná alkalická sůl thiolu vaří pod zpětným chladičem se sloučeninou obecného vzorce 1-2, kde znamená Z¹ a Z² na sobě nezávisle atom chloru, alkoxyskupinu s 1 až & atomy uhlíku, fenyloxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž fenyloxyskupina nebo benzyloxyskupina jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom chloru a methylovou skupinu, v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle nebo v rozpouštědlovém systému, jako je například toluen, benzen nebo xylen. Reakční směs se míchá přes noc za získání sloučeniny obecného vzorce 1-3. Reakce se obvykle provádí za tlaku okolí a za teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce 1-3 se mohou připravit také reakcí sloučenin obecného vzorce 1-2, kde mají R¹ , R² , Z¹ a Z² shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce 1-1 v inertním rozpouštědle, jako je polární nevodné rozpouštědlo, obsahujícím hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy. Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, acetonitril a etherová rozpouštědla jako diglyme, tetrahydrofuran (THF> a dimethylformamid (DMF). Jako výhodný hydrid alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se uvádí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, hydrid sodný. Jako výhodný alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se uvádí příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, terc-butoxid draselný. Jako výhodný hydrid kovu se uvádí hydrid sodný- Obzvláště výhodným rozpouštědlem je DMF. Sloučeniny obecného vzorce 1-3 se mohou také připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 1-1 se sloučeninou obecného vzorce 1-2, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako je DMF, THF, diglyme nebo dioxan, obsahujícím uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Reakce se zpravidla provádí za talku okolí a při teplotě v rozmezí přibližně 60 až přibližně 120 C. Sloučenina obecného vzorce 1-3 se může oxidovat za získání sulfoxidu nebo sulfonylové sloučeniny obecného vzorce l-4a a/nebo l-4b. Oxidace sloučeniny obecného vzorce

1-3 se s výhodou provádí 30¾ peroxidem vodíku v přítomnosti ·

«»»· <9 * «9 9 9 9 » 9 • * · 99 9 999 · ···· nebo v nepřítomnosti organické kyseliny, jako je kyselina mravenci nebo octová. Jakožto jiný výhodný způsob oxidace se uvádí použití peroxykysel iny v odpovídající organické kyselině jakožto rozpouštědle. Ještě dalším výhodným způsobem oxidace sloučeniny obecného vzorce 1-3 je oxidace peroxykysellnou, například kyselinou meta-chlorperoxybenzoovou 1MCPBA1, v halogenovaném uhlovodíku jakožto rozpouštědle, například v dichlormethanu, v trichlormethanu nebo v ethylenchloridu. V každém případě se reakce provádí za tlaku okolí a při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně -40 C s pečlivým monitorováním reakce, aby se předešlo vytváření H-oxidů nadměrnou oxidací na atomu dusíku. Oxidační reakce je zpravodla ukončena v rozmezí tří až šesti hodin a postupuje přes sulfoxid obecného vzorce l-4a, může však být ukončena i za dobu kratší než tři hodiny, jak mohou pracovníci v oboru zjistit. Pokud se reakce provádí pri teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 30 C a ukončí se v průběhu jedné až tří hodin, může se sulfoxid obecného vzorce l-4a izolovat způsoby známými pracovníkům v oboru. Získaný sulfon obecného vzorce l-4b se pak může hydrolyzovat minerální kyselinou, jako je příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, koncentrovaná kyselina chlorovodíková v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například etherové rozpouštědlo dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Hydrolýza se obecně provádí za tlaku okolí a za teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.

Schéma IA

1-6 • · · · · · *00· • · · · · 4 · · 0 ··«*«

Podle schéma IA se sloučeniny obecného vzorce I mohou také připravovat obrácením dvou posledních stupňů, podle schéma 1, to je vytvářením oxosloučeniny obecného vzorce I před oxidaci sulfidu obecného vzorce 1-5 na sulfon obecného vzorce I přes sul foxid obecného vzorce 1-6. Sloučenina obecného vzorce 1-3 se hydrolyžuje shora popsaným způsobem za získáni pyridazinonu obecného vzorce 1-5, který se oxiduje shora popsaným způsobem za získání sloučeniny obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce 1-6 se také mohou připravovat hydrolýzou sloučenin obecného vzorce l-4a, jak je popsáno v případě schéma 1.

Schéma 2

i

Podle schéma 2 se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce Het'-Z³, kde znamená Z³ skupinu bromidovou, jodidovou nebo kydrogenkysellnovou, se vhodnou organokovovou zásadou za získání sloučenin obecného vzorce Het¹- Z⁴, kde znamená Z⁴ kat i on odpov í daj1c i použi té organokovové zásadě. Získaný Het¹-Z⁴ se může nechávat reagovat s derivátem fluorsulfonylpyridazinu obecného vzorce 2-3 za získání sulfonylpyridazinu obecného vzorce 2-4, který se může hydrolyzovat za získání sloučeniny obecného vzorce I. V přípa40 dě, kdy znamená Z³ hydrogenkyse1 inovou skupinu a vodík je dostatečně kyselý, může být odstraněn reakcí se zásadou, jako je příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, alkyl lithium s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 ithiumdi1sopropy1amid (LDA) nebo fenyl lithium. Sloučenin obecného vzorce 2-1, kde znamená Z³ zbytek bromidu, jodidu nebo vodik dostatečné kyselosti, se nechává reagovat se zásadou, jako je příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, alkyl lithium s 1 až 6 atomy uhlíku, lithiumdiisopropylamid (LDA) nebo fenyl1 ithium, za získání sloučeniny obecného vzorce 2-2, kde znamená Z⁴ lithium. Vodíkem dostatečné kyselosti je vodík, který lze odstranit ze sloučeniny obecného vzorce Het¹-Z³ zásadou, jak právě uvedeno. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, nebo ve směsi takových rozpouštědel . Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, diethylether, tetrahydrofuran, diglyme, benzen a toluen nebo jejich směsi. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně O ’c za tlaku okolí. Sloučenina obecného vzorce 2-2 se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2-3, kde znamená Z² atom chloru, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyloxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž fenyloxyskupina nebo benzyloxyskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo methylovými skupinami za získání sloučeniny obecného vzorce 2-4, kde má Z² shora uvedený význam. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, diethylether, tetrahydrofuran, diglyme, benzen a toluen nebo jejich směsi. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně O C za tlaku okolí. Sloučenina obecného vzorce 2-4 se hydrolyžuje za získání sloučeniny obecného vzorce I, jak shora popsáno.

Rovněž podle schéma 2 se sloučeniny obecného vzorce 2-4 ····· · · «* «· · mohou připravovat reakci sloučeniny obecného vzorce 2-2, kde znamená Z⁴ zbytek bromidu nebo jodidu horečnatého za standardních podmínek Grignardovy reakce, například reakcí sloučeniny obecného vzorce 2-1, kde znamená Z³ zbytek bromidu nebo jodidu, s hořčíkem za získáni sloučeniny obecného vzorce 2-2, která se nechává reagovat, s výhodou in sítu, se sloučeninou obecného vzorce 2-3, kde má Z² shora uvedený význam. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, diethylether, tetrahydrofuran, diglyme, benzen a toluen nebo jejich směsi. Reakce se provádí β

při teplotě v rozmezí přibližně -1O až přibližně 40 C. Grignardovo činidlo obecného vzorce 2-2 se může snadno připravit způsoby o sobě známým i pradovn1kům v oboru.

3-4a A = SO

3-4b A = SO₂

Podle schéma 3 se sloučeniny obecného vzorce 1, kde mají R¹, R², Z² a Het¹ shora uvedený význam, a kde znamená R³ skupinu -CHR⁴-Het¹, mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 3-i se sloučeninou obecného vzorce 3-2, jak dále uvedeno. Sloučenina obecného vzorce 3-1, kde znamená L odstupující skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyl oxyskuplnu nebo fenylsulfonyloxyskupinu, přičemž fenylový ·· podlí ve fenylsulfonyloxyskupině je popřípadě substituován nítroskupinou, atomem chloru, brofiu nebo methylovou skupinou, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 3-2, kde má Z² shora uvedený význam, za 21skáni sloučeniny obecného vzorce 3-3. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, trichlořmethan, diethylether, tetrahydrof uran, dioxan, acetonitril nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezi teploty místnosti až 90 C. Reakce se provádí za tlaku okolí. Sloučenina obecného vzorce 3-3 se následně oxiduje za 21skáni sul foxIdu nebo sulfonylové sloučeniny obecného vzorce 3-4a a/nebo 3-4b reakcí sloučeniny obecného vzorce 3-3 s oxidačním činidlem, jako je kyselina meta-chlorperoxybenzoová (MCPBA), v inertním rozpouštědle nebo peroxid vodíku v kyselině octové. Sulfoxid obecného vzorce 3-4a se může izolovat za udržování oxidační reakce, jak popsáno shora v souvislosti se schématem 1. Jestliže se použije MCPBA, zahrnuji výhodná inertní rozpouštědla například dichlormethan a trichlormet han. Reakce se zpravidla provádí při teplotě místnosti. Jestliže se použije peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, provádí se οχ i dače shora popsaným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce 3-4b, takto připravené, se mohou hydrolyzovat za získání sloučenin obecného vzorce I za podmínek popsaných v souvislosti se schématem 1.

Schéma 4

Podle schéma 4 se sloučeniny obecného vzorce I, kde máji R*. R^z a Z shora uvedený význam, a R³ znamená skupinu -NR^R⁷, mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce 2-3. Sloučenina obecného vzorce 2-3 se nechává reagovat s aminem obecného vzorce HNR*R⁷, kde R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam, v přítomnosti nadbytku aminu obecného vzorce HNR&R⁷ nebo terciárního aminu, jako je příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, triethylamin nebo diisopropylamin, v inertním rozpouštědle za získání sloučeniny obecného vzorce 3-1. Jakožto výhodná inertní rozpouštědla se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, dichlormethan, trichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran a dioxan. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí O až ÍOO C. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce 3-1 se mohou hydrolyžovat za získání sloučenin obecného vzorce I, jak shora popsáno.

Výchozí látky a reakční činidla pro přípravu shora popsaných sloučenin jsou snadno dostupné nebo je mohou pracovníci v oboru snadno připravovat obvyklými způsoby organické syntézy, Například četné používané sloučeniny jsou podobné přírodním sloučeninám nebo se od nich nohou odvozovat a jsou velkého vědeckého zájmu a obchodně potřebné a četné takové sloučeniny jsou obchodně dostupné nebo jsou popsány v 1iteratuře nebo se snadno připravují z jiných obchodně dostupných sloučenin způsoby popsanými v literatuře.

Sloučeniny podle vzorce I vynálezu inhibují biokonverzi glukózy na sorbit katalyžovanou enzymem aldózreduktáza a jako takové jsou užitečné v léčení diabetických komplikací, jako jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetické oční zákaly, tkáňová lschemie, diabetická mikroangiopatie a diabetická makroangiopatie. Takovou inhibicí aldózreduktázy jsou pracovnici v oboru schopni určit standardními testy (například B.L. Mylari a • · 0 ·· « »«00 0 0 0 4 0 « 000 0 0044 »0 0004 40 «0 «0 0 kol., J. Med. Chem. 34, str. 108 až 122, 1991? a způsobem popsaným v příkladu 51.

Kardioprotekce indikovaná zmenšením infarktu myokardu může být vyvolána farmakologicky s použitím agonistů adenosinového receptorů v izolovaných retrostupně promývaných králičích srdcích jako v modelu in vitro myokardiálního ischemického prekondiciování (Liu a kol., Cardiovac. Res. 28. str. 1057 až 1061, 1994). Dále popsaný test iπ vitro ukazuje, že testovaná sloučenina (například sloučenina podle vynálezu? může také farmakologicky vyvolat kardioprotekci. tedy zmenšit rozsah infarktu myokardu, je-li dodávána do králičího izolovaného srdce. Účinky testované sloučeniny se porovnávají s ischenickou prekondicionač £ a s adenosinovým agonistem A1/A3, 2-<4-aminofenyl?ethyladenosin (APNEA?, u kterého se ukázalo, že farmakologiocky vyvolává kardioprotekci v králičím izolovaném srdci (Liu a kol., Cardiovac- Res. 28, str. 1057 až 1061, 1994?. Postupuje se podle dále popsané metodiky.

Protokol používaný v těchto pokusech se přidržuje přísně způsobu, který popsal Liu a kol.(Cardiovac. Res. 28, str. 1057 až 1061, 1994?. Samci bílého králíka New Zeeland (o hmotnosti 3 až 4 kg? se anestezují pentobarbitalem sodným (30 mg/kg živé hmotnosti?. Po dosažení hluboké anestezie (ověřené chybějícím očním mrkacím reflexem) se zvíře intubuje a tlakovým vntilátorem se mu přivádí 100% kyslík- Provede se levá thorakotomíe, srdce se obnaží a smyčka (hedvábí 2-0? se volně zavede kolem větve levé vně klesající koronární arterie přibližně ve 2/3 vzdálenosti od srdečního hrotu. Srdce se z hrudníku vyjme a rychle (za méně než 30 sekund? se vloží do Langendorffova přístroje. Zpětně se do aorty nerecirkulčním způsobem zavádí modifikovaný Krebsův roztok (chlorid sodný: 118,5 mM, chlorid draselný: 4,7 mM, síran hořečnatý:1,2 mM, KHaPO.sub.4: 1,2 mM, hydrogenuhličitan sodný'- 24,8 mM, chlorid vápenatý: 2.5 mM a glukóza: io mM? za stálého tlaku 10,64 kPa a při stálé teplotě • · *««· ·· • 99* ·· 9 999

9 99 9 9999

9999 9999 9999

C. Hodnota pH pronývacího roztoku se udržuje na 7,4 až 7,5 probubláváním systémem 95 % kyslíku/5 % oxidu uhličitého. Teplota srdce se přísně udržuje za použití ohřívaných zásobníků fyziologického roztoku a vody v opláštění promývacích trubiček a izolovaného srdce. Srdeční frekvence a levý ventrikulární tlak se zjišťují za použití latexového balónku, který je vložen do levé srdeční komory a připojený trubičkou z nerezavějící oceli k tlakovému měniči- Balónek v srdeční komoře se nafoukne k zajištění stálého systolického tlaku 10,64 až 13,3 kPa a diastolického tlaku S 1,33 kPa. Celkový koronární průtok se také kontinuálně sleduje pomocí in-llne průtokové sondy a přizpůsobuje se hmotnosti srdce.

Srdce se nechá 30 minut rovnovážně pracovat, přičemž musí srdce vykazovat stálý tlak v levé komoře ve stanovených mezích. Poklesne-li srdeční frekvence pod 180 bpm kdykoli před 30-minutovou periodou regionální ischemie, upraví se frekvence na 200 bpm pro zbývající čas pokusu. Ischeraická prekondicionace se vyvolá úplným uzavřením srdečního průtoku (úplná ischemie) na dobu 5 minut, následovaná obnovením průtoku (reperfuse) na 10 minut. Celková ischemie/reperfuse se ještě jednou opakuje a následuje 30-minutová regionální ischemie- Regionální ischemie se dosáhne utažením smyčky kolem větve koronární arterie. Po 30 minutách regionální ischemie se smyčka uvolní a průtok se obnoví na dalších 120 minut.

Farmakologická kardioprotekce se vyvolá infuzí testované sloučeniny v předem stanovené koncentraci se zahájením 30 minut před 30-minutovou regionální ischemií a pokračuje až do ukončení 120-minutové reperfusní periody. Srdce, která dostávají testované sloučeniny, neprodělávají obě periody ischemické prekondicionace. Referenční sloučenina, APNEA (500 mM) se nechá proudit srdci (jež nedostanou testovanou sloučeninu) po dobu 5 minut, která končí 10 minut před 30-minutovou regionální ischemií46 ·· ···· «φ 9

9 0 9 9 9 0 · · 9 * · 9 9

9 ··« 9 * · 9 ·

Ke konci 120-minutové reperfusní periody se arteriální smyčka utáhne a srdcem se nechá protékat 0,5¾ suspenze částic fluorescenčního síranu zinečnatokademnatého (1 až 10 μΜ), která obarví celý myokard, s výjimkou rizikové oblasti pro vývoj infarktu (rizikové oblasti). Srdce se vyjme z Langendorffova přístroje osuší se, zváží, zabalí se do alobalu a uloží se přes noc při teplotě -20 C. Následujícího dne se srdce příčně rozkrájí na plátky o tloušťce 2 mm od hrotu až těsně nad smyčku koronární arterie. Plátky se vybarvují 1¾ trifenyltetrazolchloridem (TTC) ve fosfátem pufrované solance po dobu 20 minut při teplotě 37 C. Jelikož TTC reaguje se živou tkání (obshující na NAD závislé dehydrogenázy), rozliší toto barvivo živou (červeně zbarvenou) tkáň od mrtvé tkáně (nevybarvené infarkt.ované tkáně)- Infarkt ováná plocha (nevybarvená) a riziková plocha (bez fluorescenčních částic) se sečte pro každý plátek levé komory pomocí předběžně ocejchovaného analyzátoru obrazu. K normalizování ischemického poranění pro rozdíl v rizikové oblasti mezi srdci, se data vyjádří jako poměr infarktované plochy vůči ploše rizikové oblasti (¾ IA/AAR).

Aktivita a tedy užitečnost sloučenin podle vynálezu jako léčiva v poskytování ochrany před ischemickým poškozením tkáně u savců může být dále demonstrována aktivitou sloučenin v dále popsaném testu ín vitro. Test umožňuje srovnání aktivit sloučenin podle vynálezu s aktivitami známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání jsou užitečné pro určení dávkovaných množství pro savce, včetně lidí, k vyvolání ochrany před ischerai íAktivita inhibitoru aldózreduktázy v tkáni se může zjišťovat testováním množství inhibitoru aldózreduktázy, kterého je zapotřebí k inhibici tkáňového sorbitu nebo nižší tkáňové fruktózy Cinhibici její produkce ze sorbitu a následně k blokování aldózreduktázy). Aniž je snahou vázat se na jakoukoli zvláštní teorii nebo mechanismus, má se zato, že inhibitor al• 0 0

0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 »000 • 0 00

0000 0· »0 00 0 dozreduktázy, tím, že i nhi buje aldózreduktázu, předchází nebo snižuje ischemické poškození, jak je popsáno v následujícím textu a schématu.

Když se dodávka okyslíčené krve do tkáně přeruší nebo zpomalí (ischemie), odvozují buňky ve tkáni postrádající kyslík svou energii (ATP) z glukózy cestou glykolýzy (která nepotřebuje přítomnost kyslíku). Glykolýza také potřebuje dodávku NAD^-*· a časový úsek, po který glykolýza ischemické tkáně může být zachována, se stává citlivým na dodávku NAD*. Proto střídmé používání NAD* prostřednictvím ARI bude zvyšovat nebo prodlužovat schopnost ischemické tkáně provádět glykolýzu, tedy produkovat energii v nepřítomnosti kyslíku a tak zvyšovat a prodlužovat přežívání buněk ve tkáni. Jelikož inhibice AR zpomaluje vyčerpávání tkáňové NAD*, je inhibitor aldózreduktázy účinným antiischemickým činidlem.

Vynález se týká také terapeutických způsobů léčby a prevence diabetických komplikací, při kterých se sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu podává jako součást příslušných dávkovačích režimů určených k získání úspěchů v léčbě. Příslušné dávkovači režimy, množství každé dávky podávané v časových intervalech mezi dávkami sloučeniny, závisí na používané sloučenině obecného vzorce I podle vynálezu, na použitém typu farmaceutického prostředku, na charakteristikách léčeného jedince a na závažnosti stavu. Obecně platí, že při provádění způsobu podle vynálezu je účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 500 mg/kg/den v jedné nebo v oddělených dávkách. Výhodné rozmezí dávek sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/kg/den. Možné jsou přirozeně některé nutné varianty dávkování v závislosti na stavuléčeného jedince. V každém případě určí osoba zodpovědná za dávkování příslušnou dávku pro daného jedince.

• φφφφ φ φ

Φ· φ

Ke zjištění imnhibiční aktivity aldózreduktázy se mflže použít standardních shora popsaných testů ke stanovení dávkových množství sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu u lidí a ostatních savců. Takové testy umožňují porovnat aktivitu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s aktivitou jiných sloučenin, které jsou inhibitory aldózreduktázy. Výsledky těchto porovnání jsou vhodné ke stanovení takových dávkových množství Výrazem druhá činidla se zde vždy míní farmaceutická činidla ze souboru zahrnujícího inhibitory HHE-1, agonisty adenosinu; inhibitory sorbitdehydrogenázy, selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu, inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A reduktázy, inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, thiazolidindionová antidiabetická činidla, inhibitory glykogenfosforylázy, antagonisty receptoru angiotensinu-II, agonisty kyseliny gama-aminomáselné (GABAÍ, inhibitory fosfodiesterázy-5. prodrogy uvedených sloučenin nebo činidel a farmaceuticky přijatelné jejich soli, Činidla nebo prodrogy. Výraz druhé činidlo se týká farmaceutického činila zvoleného z uvedených druhých činidel- Druhým činidlem může být farmaceutické činidlo, které zahrnuje více než jednu z uvedených charakteristik.

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a druhé činidlo. Tyto prostředky se nadále označují jako kombinované prostředky“ Vynález se týká také terapeutických způsobů léčby a prevence diabetických komplikací u savců, při kterých se savcům podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a druhé Činidlo společně jako podíl téhož farmaceutického prostředku nebo odděleně. Tyto způsoby jsou zde označovány jako kombinovaná léčba. Kombinovaná léčba zahrnuje terapeutické způsoby.

• ·· · φ φ * · Β * Φ · · · φ φ · Β Β « · φ Φ ♦ Β · · φφΒΦΦΒ ♦ Β ΦΦ · · « při kterých se podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a druhé činidlo společně jako podíl téhož farmaceutického prostředku a způsobil, při kterých jsou tyto dvě účinné látky podávány odděleně, současně, nebo postupně v jakémkoli pořadí.

Vynález se týká také farmaceutických souprav Ckitfl) obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a druhé činidlo. Tyto soupravy se naádle označují jako kity.

Inhibitory selektivní reabsorpce serotoninu CSSRI) se mohou používat jako druhé činidlo v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitěch podle vynálezu- Inhibitorem selektivní reabsorpce serotoninu se se míní činidlo, které inhibuje reabsorpci serotoninu přívodnými neurony. Taková inhibice je pracovníky v oboru snadno zjistitelná standardními testy popsanými v literatuře Cnapříklad americký patentový spis číslo US 4 536 518 a další americké patentové spisy dále uvedené).

Jakožto výhodné SSRI, kterých se může používat podle vynálezu, se příkladně uvádějí femoxetin připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 3 912743: fluoxetin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 314081: fluvoxamin připrav!telný podle amerického patentového spisu číslo US 4 085225: indalpin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 064255: indeloxazin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 109088: milnacipran připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 478836: paroxetin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 3 912743 nebo US 4 007196; sertralin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 536518: sibutramín připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 929629: a zimeldin připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 3 928369. Fluoxetin je znám také jako Prozac^ft, sertralinhydrochlorid je znám také jako Zoloft^R ♦0 00 00 · připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 536518. Sibutramin je znám také jako Meridia^R.

SSRI se podávají s výhodou v množství v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 500 mg/kg/den v jedné nebo v dělených dávkách, s výhodou přibližně 10 až přibližně 300 mg za den pro dospělého jedince, v závislosti na SSRI a cestě podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případe vhodnou dávku pro oŠetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jakýkoli 3-hydroxy-3-methylglutarylový koenzym A (HMG-CoA) inhibitor reduktázy (vastatin) se může použít jako druhé činidlo v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitěch podle vynálezu- Výrazem 3-hydroxy-3-methylglutarylový koenzym A (HMG-CoA) inhibitor reduktázy se míní farmaceutické Činidlo, které inhibuje enzym 3-hydroxy-3~raethylglutarylový koenzym A HMG-CoA) reduktáza. Tento enzym se podílí na konversl HMG-CoA na mevalonát, která je jedním ze stupňů v biosyntese cholesterolu. Taková inhibice se snadno zjistí standardními testy známými pracovníkům v oboru.

Jakožto výhodné vastatiny, kterých se může být použít podle vynálezu se uvádějí atorvastatln podle amerického patentového spisu číslo US 4 681893: atorvastatinkalcium podle ame rického patentového spisu číslo US 5 273995: cerivastatin podle amerického patentového spisu číslo US 5 502199; dalvastatin podle zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 738510 A2; fluindostatin podle zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 363934 Al: fluvastatln podle amerického patentového spisu číslo US 4 739073: lovastatin podle amerického patentového spisu číslo US 4 231938: mevastatin podle amerického patentového spisu číslo US 3 983140: pravastatin podle amerického patentového spisu číslo US 4 346227: simvastatin podle amerického patentového spisu číslo US 4 444784 a velostatln podle ame51 rického patentového spisu číslo US 4 448784 a US 4 450171. Obzvlášt výhodnými inhibitory reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylového koenzymu A jsou atorvastatin, atorvastatinkalcium, také známý jako Liptor^B, lovastatin, také známý jako Meuacor^B, pravastatín také známý jako Pravachol® a slmvastatin také známý jako Zocor^R.

Vastatiny se podávají s výhodou v množství v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/kg/den v samostatných nebo oddělených dávkách, v závislosti na vastatinu a cestě jeho podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jakékoliv thiazolidindionové antidiabetické činidlo se může používat jako druhé činidlo v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu. Výrazem thiazolidindionové antidiabetické činidlo se míní farmaceutická činidla, které zvyšují citlivost na inzulín ve tkáních významných pro působení inzulínu, jako je adipózní tkáň, kosterní svalstvo a játra.

Příklady thiazolidindionových antidiabetických činidel, kterých se může použít jako druhé činidlo v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu popisují následující americké patentové spisy: US 4 340605, US 4 342771, US 4 367234, US 4 617312, US 4 687777 a US 4 703052Výhodnými thiazolidindlonovýmí antidiabetickými činidly jsou darglikazon, ciglitazon, pioglitazon známý též jako Actos^R a resiglitazon, známý též jako Avandia^RThiazolidindionové antidiabetická činidla se s výhodou podávají v množství v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/ den v jedné dávce nebo v několika dávkách, s výhodou v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 50 mg/den průměrnému jedinci v zá52 • * »

vislosti na thiazolidindionovém antidiabetickém činidle a na cestě podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Je možno použít jakéhokoliv inhibitoru enzymu konvertuj ίο ího angiotensin (ACE) jako druhého činidla v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu- Výrazem inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin se míní farmaceutické činidlo, které inhibuje aktivitu enzymu konvertujícího angiotensin- ACE se podílí na konversi anglotensinu I na vasokonstriktor, angiotensin II. Aktivitu inhibitorů ACE je možno snadno zjistit způsoby známými pracovníkům v oboru, včetně standarních testů popsaných v následujících patentových spisech.

Jakožto výhodné inhibitory ACE se uvádějí: alazeprll Camerický patentový spis číslo US 4 2488835: benazepril (americký patentový spis číslo US 4 410520); captopril (americký patentový spis číslo US 4 046889 a US 4 105776); ceronapril (americký patentový spis číslo US 4 452790); delapril (americký patentový spis číslo US 4 385051); enalapril (americký patentový spis číslo US 4 374829); fosinopril (americký patentový spis Číslo US 4 337201): imadapril (americký patentový spis číslo US 4 508727): llsinopril (americký patentový spis číslo US 4 555502); moexipril (americký patentový spis číslo US 4344949); moveltopril (belgický patentový spis číslo 893 553); perindopril (americký patentový spis číslo US 4 508729); guinapril (americký patentový spis číslo US 4 344949); ramipril (americký patentový spis číslo US 4 587258; spirapril (americký patentový spis číslo US 4 470 972): temocapri1 (americký patentový spis číslo 4 699 905 a trandolapril (americký patentový spis číslo US 4 933361).

• ·

Inhibitory ACE se s výhodou podávají v množství v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 500 mg/kg/den v jedné nebo v několika dávkách, s výhodou v rozmezí přibližně 10 až přibližně 300 mg/den pro dospělého jedince, v závislosti na inhibitoru ACE a na cestě podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhá činidla se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitěch podle vynálezu jakékoliv antagonisty receptoru angiotensinu-II <A-II>. Výrazem antagonist receptoru angiotensinu-II se míní farmaceutické činidlo, které blokuje vasokonstriktorové účinky angiotensinu II blokováním vázání angiotensinu II na receptor ATi. nacházející se v mnoha tkáních (například vaskulární hladké svaly, nadledvina)- Aktivitu Inhibitorů ACE je možno snadno zjistit způsoby známými pracovníkům v oboru, včetně standarních testů popsaných v následujících patentových spisech.

Jakožto výhodné antagonisty A-II se uvádějí: candesartan připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 5 196444; eprosartan připravitelný podle amerického patentového spisu US Číslo 5 185351; irbesartan připravitelný podle amerického patentového spisu číslo 5 270317: losartan připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 5 138 069; valsartan, připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 5 399578. Výhodnějšími antagonisty receptoru angiotensinu-II jsou losartan, irbesartan a valsartan.

Antagonisty A-II se s výhodou podávají v množství v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 500 mg/kg/den v jedné nebo v několika dávkách, s výhodou v rozmezí přibližně 10 až přibližně 300 mg/den pro dospělého jdínce, v závislosti na antagonistů A-II a na cestě podání. Může však dojít k nutným variacím

těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhého činidla se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu používat jakékoliv agonisty gama-aminomáselné kyseliny (GABA). Výrazem agonist gama-aminomáselné kyseliny (GABA) se míní farmaceutické činidlo, které se váže na receptory GABA v centrálním nervovém systému savců. GABA je hlavním inhibičním neurotransmiteren v centrálním nervovém systému savců. Aktivitu GABA agonisatu je možno snadno zjistit způsoby známými pracovníkům v oboru, včetně postupů, které popsali Verebeke Pa kol. (Biochem Pharmacol, 31, str. 2257 až 2261, 1982: Loscher W., Biochem Pharmacol, 31, str. 837 až 842, 1982: a/nebo Phillips N. a kol. (Biochem Pharmacol, 31, str. 2257 až 2261).

Jako výhodné agonisty GABA se uvádějí= musclmol připravíte lný podle amerického patentového spisu číslo US 3 242190: progabid připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 094992: riluzol připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 370338: baclofen připravite1ný podle amerického patentového spisu číslo US 3 471548: gabpentin (Neurontin⁸) připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 024175: vigabatrin připravite1ný podle amerického patentového spisu číslo US 3 960927: kyselina valproová připravitelná způsobem, který popsal Carraz a kol. (Therapie 20, str. 419, 1965): tiagabin (Gabitril^R) připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 5 010090: lamotrigin (Lamictal^B) připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 402017; pregabalin připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 6 028 214: phenytoin (Dilantin^B) připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 2 409754; carbraazepin (Tegretol^B) připravítelný podle amerického patentového spisu číslo US 2 948718 a topiramat (Topa55 • · 9 · • * 9 9 · * 9 9 · ·

9 · · · * 9 9 * 9

9 9 · · · » 9 999 max®) připravitelný podle amerického patentového spisu číslo US 4 513006: a analogy, deriváty, prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto agonistů GABAObecně se podává podle vynálezu agonist GABA v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu dávce v rozmezí přibližně 4 až přibližně 60 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného jedince za den. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince.V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník. Obzvláště, použije-li se agonistů GABA podle vynálezu, dávkuje se pregabalin v rozmezí přibližně 300 až přibližně 1200 mg za den: a gabapentin v rozmezí přibližně 600 až přibližně 3600 za den.

Jako druhé činidlo se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu jakékoliv inhibitory glykogenfosforylázy (GPI). Výrazem inhibitor glykogenfosforylázy se vždy míní jakákoli látka nebo činidlo nebo kombinace látek a/nebo činidel, ktetré redukují, zpomalují nebo eliminují enzymatické působení glykogenfosforylázy. Takové působení zjistí snadno pracovnici v oboru standardními testy například popsanými v americkém patentovém spise číslo 5 988463.

Patentová literatura (US 5 988463, WO 96/39384 a VO96/ 39385) uvádí příklady GPI, kterých je možno použít v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu a popisuje způsoby přípravy takových GPI.

GPI se podávají s výhodou v množství v rozmezí přibližně 0.005 až přibližně 50 mg/kg/den v jedné nebo v oddělených dávkách, s výhodou v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 15 mg/kg za den pro průměrného jedince, v závislosti na podávaném GPI a na cestě jeho podání. Může však dojít k nutným variacím těchto « * dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhé činidlo se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu jakékoliv inhibitory sorbltdehydrogenázy (SDII. Výrazem inhibitor sorbitdehydrogenázy se míní jakákoliv látka nebo činidlo nebo kombinace látek a/nebo činidel, ktetré redukuji, zpomalují nebo eliminují enzymatické působení sorbitdehydrogenázy. Sorbitdehydrogenáza katalyžuje oxidaci sorbitu na fruktózu.

SDI jsou popsány v amerických patentech číslo US 5 728704 a 5 866 578 a ve zveřejněné PCT přihlášce vynálezu VO 00/59510.

Aktivitu SDI je možno vyhodnotit testy a způsoby popsanými například ve světovém patentovém spise číslo VO 00/59510. jak je známo pracovníkům v oboru.

SDI se podávají s výhodou v množství v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/kg/den v jedné nebo v oddělených dávkách, s výhodou v množství v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 1O mg/kg za den po průměrného jedince v závislosti na podávaném SDI a na cestě jeho podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhé činidlo se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu jakékoliv inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5>. Výrazem *

inhibitor fosfodiesterázy typu 5 CPDE-5> se míní jakákoliv látka nebo činidlo nebo kombinace látek a/nebo činidel, ktetré redukují, zpomalují nebo eliminují enzymatické působení cyklického guanosinmonofosfátu <cGMP>, specifického PDE-5- Takové • φ • Φ «φφφ φφ φφ ΦΦ φ působení zjistí pracovníci v oboru pomocí testů popsaných ve zveřejněné PCT přihlášce vynálezu WO 00/24745Příklady inhibitorů fosfodiesterázy typu 5, kterých je možno používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitěch podle vynálezu a způsoby přípravy takových inhibitorů (PDE-5) fosfodiesterázy typu 5 jsou popsány v následující patentové literatuře: zveřejněná PCT přihláška vynálezu číslo WO 00/24745, zveřejněná přihláška PCT vynálezu číslo WO 94/28902, evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 0 463756 Al, evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 0 526004 Al a evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP 0 201188 A2. Výhodným inhibitorem fosfodiesterázy typu 5 je sildenafil, který se může připravit způsobem podle amerického patentového spisu číslo US 5 250534 a citrátová sůl sidenafilu, známá také jako Viagra^R, která se může připravit způsobem podle amerického patentového spisu číslo US 5 955 611.

Inhibitory PDE-5 se podávají s výhodou v množství v rozmezí přibližně 5 až přibližně 500 mg/den v jedné nebo v oddělených dávkách, s výhodou v rozmezí přibližně 10 až přibližně 250 mg/gen za den pro průměrného jedince, v závislosti na podávaném inhibitoru PDE-5 a na cestě jeho podání. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhé činidlo se mohou používat v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitěch podle vynálezu jakékoliv agonistů adenosinu. Výrazem agonist adenosinu se míní jakákoliv látka nebo činidlo, které ovlivňují kardioprotektivní působení ischemické prekondiciace aktivací receptorů adenosinu A-3.

Užitečnost adenosinových agonistů jako léčivých činidel

v léčbě ischimie kardiatické tkáně je demonstrována působením uvedených agonistů v obvyklých testech předkllnické angioprotekce, například test In vivo, který popsal Klein H.a kol. (Circulation 92, str. 912 až 917, 1995); test izolovaného srdce, který popsal Tracey V.R. a kol. (Cardiovascular Research 33, str. 410 až 415, 1997); antiarytmický test, který popsal Yasutake M. a kol. (Am. J- Physlol 36, str. H2430 až H244O. 1993); test NMR, který popsal Kolke a kol. (J- Thorac Cardiovasc. Surg. 112, str. 765 až 775, 1996) a v dalších testech in vitro a in vivo, níže popsaných. Takové testy umožňují také porovnávat aktivity agonistů adenosinu s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání mají význam pro stanovení dávkovačích množství u savců, včetně lidí, při léčení takových poruch.

Testy receptorů adenosinu Al a A3 u lidí

Materiály

Získá se lidský receptor adenosinu Al a A3 cDNA subklonovaný do eukaryotického expresního vektoru pRcCMV (Invitrogen, produkt společnosti Gervan Institute, Sydney. Austrálie). Vaječní kové buňky čínského křečka (CHO-K1) lze získat od společnostu American Type Tissue Cultrure Collection, (Rockville, MD, USA). DMEM a DMEM/F12 kultivační prostředí a zárodečné telecí sérum se získá od společnosti Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA). Agonist receptorů adenosinu A1/A3 N6(4-amino-3t1251]jodobenzyl)adenosin (¹²⁵JABA) připravila spolčenost New England Nucelar (Boston, MA, USA), ftdenosinová deamináza (ADA) se získá od společnosti Boehringer Mannheim (Indianopolis, IN, USA). Inhibitor fosfodiesterázy RO-2O-1724 se získá od společnosti Resarch Biochemicals International (Natick, MA, USA).

Exprese lidských receptorů Adenosin Al a A3

Ke studiím stabilní exprese se transfektují expresní plasmidy ¢20 μσ) adenosinových receptorefl Ai a A3 do buněk CH0-K1 nebo HEK 293s a kultivují se v prostředí DMEM/F12 (CHO) nebo DMEM (HEK 293s) s 10¾ zárodečným telecím sérera za použití fosforečnanu vápenatého transfektaČního kitu savčích buněk (5Prime-3Prime)- Stabilní transfektanty se získají selekcí v úplném prostředí obsahujícím 500 pg/ml (CHO) nebo 700 pg/ml (HEK 293s) aktivního neomycinu (0418) a skrínují se pro expresi vazbou [¹²⁵JJ-ABAPříprava receptorové membrány

Buňky stabilně expresující lidské receptory Ai nebo A2 se shromáždí 5-minutovým adstřeďováníro 300 x g, supernatant se vyhodí a buněčná peleta se resuspenduje v buněčném pufru setávajícím z (mmol/1): HEPES (1O), chlorid hořečnatý (5), PMSF (0,1), bac itracin (100 pg/ml), leupeptin (10 pg/ml), DNAse I (100 jug/ml ) , ADA (2 U/ml), hodnota pH 7,4- Surové buněčné membrány se připraví opakovaným nasátím jehlou velikosti 21, shromážděných 10-minutovýrn odstřeďováním při 60 000 x g a uloží se v buněčném pufru při teplotě -80 C.

Stanovení konstant (Ki ) vazební afinity sloučeniny

Receptorové membrány se resuspendují v inkubačním pufru sestávajícím z (mmol/l)^: HEPES (10), EDTA (1), chlorid hořečnatý (5), hodnota pH 7,4- Vazební reakce (1O až 20 pg membránového proteinu) se provádějí jednu hodinu při teplotě místnosti ve 250 pl inkubacního pufru obsahujícím 0,1 nM ¹²⁵J-ABA (2200 Ci/mmol) a zvyšováním koncentrací sloučeniny (0,1 nM až 30 juM). Reakce se ukončí rychlou filtrací s ledově studeným PBS přes frity se skleněnými vlákny (předem napuštěné v 0,6¾ polyethyleniminu) za použití zařízení Tomtec 96 dfllkové destičky (Orange, CT, USA). Filtry se podrobí sčítání za použití čístače Wallac Microbeta liquid scinti 1lation counter (Gaithersberg, MD, USA). Nespecifická vazba se stanoví v přítomnos60

9 9 • 9 · 9 · • · 9··* 99 99 99 9 ti 5 mM J-ABA. Inhibiční konstanty (Kí ) sloučeniny se vypočtou sesouhlasenía vazebních dat cestou nelineární regresní analýzy nejmenších čtverců podle rovnice:

% inhibice = 1ΟΟ/Γ 1 + (10^c/10^x)^Dl, kde znamená

X log[koncentrace sloučeniny],

CÍICso) log[koncentrace sloučeniny při 50% inhibici] a D Hill sklon.

Při koncentraci radioligandu použitého v této studii (lOnásobek <Kd), ICfeo = Ki Stanovení aktivity agonistů lidského receptoru adenosin A3

Aktivita agonistů adenosin A3 se vyhodnocuje inhibici sloučeniny isoproterenol stimulované hladinou cAMP. Buňky HEK293, stabilně transfektované lidskými A3 receptory (jak shora popsáno), se promyjí fosfátem pufrovanou solankou (PBS) (prostou směsi vápník/hořčík) a oddělí se za použití 1,0 mM ADTA/PBSBuňky se shromáždí pětiminutovým odstřeďováním při 300 x g a supernatant se vyhodí. Buněčná peleta se disperguje a resuspenduje v buněčném pufru (DMEM/F12 obsahujícím 10 mM HEPES, 20 uM R0-20-1724 a IU/ml ADA). Po preinkubací buněk (ÍOO OOO/dflo lek) po dobu 1O minut při teplotě 37 C, 1 jliM isoproterenolu se zvyšující se nebo bez zvyšující se koncentrace (0,1 nM až 300 nM) testované sloučeniny inkubace pokračuje 10 minut. Reakce se ukončí přísadou 1,0 N kyseliny chlorovodíkové následovanou odstřeďováním při 2000 x g po dobu 10 minut. Supernatanty vzorků (10 μΐ) se odstraní a stanoví se úrovně cAMP radioimunotestera (New England Huclear, Boston, MA, USA). Tato základní a kontrolní isoproterenolem stimulovaná akumulace cAMP (pmol/m1/100 000 buněk) je obvykle 3 a 80. Hladké křivky se proloží daty cestou nelineární regresní analýzy pomocí nejmenších čtverců podle rovnice:

% isoproterenolem stimulovaných cAMP = 100/[l + (10^x/10^c)^D], ·· ·«·« • · * • «*·· kde znamená

X log [koncentrace sloučeniny].

C(ICso5 log [koncentrace sloučeniny! při 50¾ inhibicil a D Hi11 sklon.

Terapeutické účinky sloučenin podle vynálezu na prevenci poškození kardiatické tkáně, způsobené ischemií, mohou být předvedeny in vitro způsobem, který popsal Tracey a kol. (Cardiovac. Res 33. str. 410 až 415. 19975.

Příklady agonistů adenosinu, kterých je možno použít v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v křtech podle vynálezu a způsoby přípravy takových agonistů adenosinu jsou známy z literatury (americké patentové spisy číslo US 5 604210; US 5 688774; US 5 773423; J. Med. Chem. 37, str. 636 až 646, 1994; J. Med. Chem. 38, str. 1174 až 1188, 1995; J. Med. Chem. 38. str.1720 až 1735, 19955.

V americkém patentovém spise číslo 5 817 760 jsou popsány rekombinantní lidské adenosinové receptory Al, A2a, A2b a A3, které byly připraveny klonováním cDNA a technikou polyraerázové řetězové reakce. Rekorabinantních adenosinových receptorů může být v testu použito k identifikaci a vyhodnocení entit, které se vážou na receptor adenosinu nebo tuto vazbu zesilujíAgonisty adenosinu se s výhodou podávají v množstvích v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/kg/den pro průměrného jedince v závislosti na použitém agonistů adenosinu a ma cestě podání. ObzvláŠt výhodné dávkování je v rlzmezí přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg/den. Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Jako druhého činidla se mohou používat v kombinovaných prostředcích, pří kombinovaných léčbách a v křtech podle vyná···· « · · • ··· · • φ · · · » «* · · · · · · v • · · · · · φ · ·· · · ·· · · ·· Β · lezu jakékoliv inhibitory NHE-1. Výrazem inhibitor NHE-1 se zde vždy míní sloučeniny, které inhibují výměnný transportní systém sodík/proton (Na*/H'¹') a jsou proto užitečné jako léčebné nebo profylaktické činidlo pro nemoci způsobené nebo zhoršené urychlením výměnného transportního systému sodík/proton (Na⁺/H+) například kardiovaskulárními nemocemi Γnapříklad arteríoskleróza, hypertenze, arytmie (například ischemická arytmie, arytmie způsobená infarktem myokardu, omráčením myokardu.

nou pectoris, srdeční hypertrofií, infarktem myokardu, selháním srdce (například kongestlvní selhání srdece. akutní selhání srdce, srdeční hypertrofie), restenózou po PTCA, PTC1, mrtvicí (například hemorrhadickou mrtvicí, endotoxinovou mrtvicí)], ledvinovým onemocněním (například diabetes melitus, diabetické nefropatie, ischemiské akutní selhání ledvin) poruchami orgánů spojenými s ischemickou reperfusí [například poruchami souvisejícími s ischemickou reperfusí srdečního svalu, s akutním selháním ledvin, nebo s poruchani vyvolanými chirurgickým zákrokem, jako je chirurgie bypasu koronární arterie (CABG), cévní chirurgie, transplantace orgánů nebo perkutanní transluminární koronární angioplastika (PTCA)], cerebrovaskulárními nemocemi (například ischemická mrtvice, hemorrhagická mrtvice) cerebroischemickými poruchami (například poruchy související s mozkovým infarktem, poruchy způsobené po mozkové apoplexil jakožto následné nemocu, nebo mozkový otok). Inhibitorů NHE-1 může být také použito jako činidla pro ochranu myokardu během chirurgie bypasu koronární arterie (CABG), cévní chirurgie, při transplantaci orgánů nebo perkutanní transluminární koronární angioplastice (PTCA). PTC1, při transplantaci orgánů nebo nesrdečních chirurgických výkonech.

Užitečnost kombinace sloučenin podle vynálezu s inhibitory NHE-1 jako léčivy při léčení nemocí savců (například lidí) zde uvedených, například pro myokardiální ochrana během chirurgického výkonu nebo ochrana myokardu u jedinců s náběhem na moz63 « · 44 ··

4 4 4 4 Β 4 4 4 kovou ischemickou příhodu nebo chronická kardioprotekce u jedinců s diagnosou koronární srdeční choroby nebo s rizikem koronárního onemocnění srdce, kardiální dysfunkce nebo omráčení myokardu, je doložena aktivitou uvedené kombinace v konvenčních preklinických kardioprotekčních testech (in vivo test, který popsal Klein H. a kol., Circulation 92, str. 912 až 917, 1995; test izolovaného srdce, který popsal Scholz V- a kol., Cardiovascular Research 29, str. 260 až 268 (1995); test anti-r»wř4* rti í rt 1*+· rt rtrt -i 1 V -5, ť »1Ψ¹ CiIzCj M i Ip·—» I T Λ w» 1

U* / VH* * f Fb *^·*—·* J* * X A A - Λ “ > bZ · UM * Srf str. H243O až H2440, 1994: test NMR, který popsal Kolke a kol., J. Thorac. Cardiouasc. Surg. 112, str. 765 až 775, 1996) a v níže popsaných testech in vitro a in vivo. Takové testy také umožňují porovnávat aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání jsou užitečné pro stanovení dávkovačích množství pro savce, včetně lidí, k léčení takových chorob.

Příklady inhibitorů NHE-1, kterých je možno použít v kombinovaných prostředcích, při kombinovaných léčbách a v kitech podle vynálezu a způsoby přípravy takových agonistú adenosinu jsou známy z literatury (americký patentový spis číslo US 5 698581, evropský patentový spis číslo EP 803 501 Al, světový patentový spis číslo V0 94/26709 a zveřejněná přihláška vynálezu číslo PCT/JP97/O465O.

Jakožto výhodné inhibitory NHE-1 se uvádějí sloučeniny obecného vzorce vzorce NHE (NHE)

NH_ř kde znamená

Z atomem uhlíku vázaný pětičlenný diaza dinenasycený cyklus ·

4« 0« 00*0

000* 00 0 000 0* · 04 0 «000

0« 0000 0000 0000

0« 00 00 ·· 00 4 mající dva přilehlé atomy dusíku, přičemž je cyklus popřípadě monosubsituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu R¹ , R² a R³, nebo znamená

Z atomem uhlíku vázaný pětičlenný triaza dinenasycený cyklus mající dva přilehlé atomy dusíku, přičemž je cyklus popřípadě monosubsituovaný nebo disubstituovaný až dvěma subE t Ϊ t LiSrit'^r £í?bs ί E 1 \^ΓΟ 1 1 Κρππί ť čího skupinu R⁴ a R⁵, a kde znamená

R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxy(Ci—4?alkylovou, (Ci-4>alkylovou, (Ci-4?alkylthioskupinu, skupinu (C3-4>cykloalkylovou, (C3-7?cykloalkyl(Ci-4?alkylovou, (Ci —4>alkoxyskupinu, skupinu (Ci-4?alkoxy(Ci—4?alkylovou , mono-N- nebo di-N, N-(Ci-4?alkylkarbamoylovou, M nebo M(Ci-4?alkýlovou, přičemž každý (Ci-4?alkylový podíl je popřípadě substituován jedním až devíti atomy fluoru, (Ci -4 )al kýlový nebo (C3 —4? cykloal kýlový podíl je popřípadě monosubstituován nebo disubstituován na sobě nezávisle substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-4íalkoxyskupinu, (Ci-4?alkylthioskupinu, skupinu (Ci-4?alkylsulfinylovou, (Ci-4?alkylsulfonylovou, (Ci-4)alkýlovou, mono-N- a di-N,N-(Ci-4?alkylkarbamoylovou a mono-N- a di-Ν,N-(Ci-4jalkylaminosulfonylovou, přičemž skupina (C3-4>cykloalkylová je popřípadě substituováná jedním až sedmi atomy fluoru,

M částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až osmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden až tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síra a dusíku nebo bicyklickou skupinu sestávající ze dvou kondenzovaných částečně nasycených, plně nasycených nebo plně nenasycených tříčlenných až šestičlenných cyklů, které mají na sobě nezávisle po65 ·· 00« « případě leně ze přičemž jeden až čtyřiu heteroatomy na sobě nezávisle vosouboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, je skupina substituována v cyklu, pokud je podíl monocykv jednom nebo v obou cyklech, pokud je podíl , na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substisobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího popřípadě lický nebo bicyklický tuenty na __4___{_} ηΛ částečně nasycený, plně nasycený nebo plně nenasycený pětičlenný až osmičlenný cyklus obsahující popřípadě jeden až tři heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný skupinou (Ci-4>alkýlovou a přídavně R⁶, R⁷ a R⁸ znamená skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, atom halogenu, (Ci-4Jalkoxyskupinu, skupinu (Ci-4)alkoxykarbonylovou, (Ci-4jalkylovou, formylovou, (Ci-4)alkanoylovou, (Ci-4)alkanoyloxyskupinu, (Ci-4jalkanoylaminoskupinu, (Ci-4>alkoxykarbonylaminoskupinu. sulfonamidoskupinu, (Ci-4>alkylsulfonamidoskupinu, aminoskupinu, raono-N- a di-N,N-CCi-4 alkylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou, mono-N- a di-N,N-(Ci-4)alkylkarbamoylovou, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, (Ci-4)alkylthioskupinu, skupinu (Ci-4)alkylsulfinylovou, (Ci-4)alkylsulfonylovou, mono-N- a di-N,N-(Ci-4)alkylaminosulfonylovou, (C2-4>alkenylovou, (C2-4>alkinylovou nebo (C5-7)cykloalkenylovou skupinu, přičemž skupina (Ci-4)alkoxyskupina, skupina (Ci-4)alkylová, (Ci-7)a1kanoy1ová, (Ci-4>alkylthioskupina, mono-N- a di-N,N-(Ci-4>alkylaminoskupina nebo (C3-7)cykloalkylová skupina ve významu R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-4>alkoxykarbonylovou, C3-7)cykloalkýlovou, (Ci-4)alkanoylovou, (Ci-4)alkanoylarainoskupinu, (Ci-4)alkanoyloxyskupinu, (Ci-4)alkoxykarbony1aminoskupinu, sulfonamidoskupinu, (Ci-4>alkylsulfonamidoskupinu, aminoskupinu, ποπο-Ν- a di-N,N-CCi4jalky1aminoskupinu, skupinu karbaraoylovou, mono-N- a di-N,N-CCi—4>alkylkarbamoylovou, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, nitroskupinu, CCi-^jalkylthioskupinu, skupinu CCi-4>alkylsulf inyl ovou, CCi—4 jalkylsulfonylovou, mono-N- a di-N,N-CCi-4jalkylaminosulfonylovou skupinu nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru.

— — -1 * — L, —— λ»» » w* L. λ—>» 1 * f 4 r vbŤi 3 —3 4 1

JC J 1 til Pl UUI U. Ιίαυυ X CA i MCX UOl-*-Fvj J- /u *u vzorce NHE nebo její progrogy.

Obzvláště výhodné NHE-I inhibitory zahrnují následující sloučeniny^: [l-(8-bromchinolin-5-ylj-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbony11 guanidin:

[l-C6-chlorchinolin-5-y1)-5-cyklopropy1-ÍH-pyrazol-4-karbony11 guanidin:

[1-Cindazol-7-yl>-5-cyklopropyl-ÍH-pyrazol-4-karbony1]guanidin:

[1-(benzimidazol-5-y1)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony11 guanidin:

[1-Cl-isochinolyl>-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony1]guanidin:

[5-cyklopropy1-l-<4-chino1 lny1j-ÍH-pyrazol-4-karbony1]guanidin;

[5-cyklopropyl-l-<chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbony11 guanidin;

[5-cyklopropyl-1-CChino1in-8-ylj-lH-pyrazol-4-karbony13 guanidin;

[1-C indazol-6-yl)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbony11guanidin;

[1-C indazol-5-yl)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbony11guanidin:

[l-Cbenzimidazol-5-y1)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbony11 guan idin;

[l-Cl-methylbenziraidazol-6-yl)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbony11 guanidin;

[l-<5-chinolinyl)-5-n-propy1-ΙΗ-pyrazo1-4-karbony1]guan idin:

[1-C5-chino1iny1)-5-isopropyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbony13 guanidin;

[5-ethy1-1-(6-ch i no1 i ny1)-IH-pyrazo1-4-karbony11guan idin:

11-t2-methylbenzi imidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl3guanidin:

[1-C1,4-benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbony13 guanidin;

[l-(benzotriazol-5-y1)-5-ethy1-1H-pyrazol-4-karbony13 guanidin:

[i-< 3-ch1or i ndazol-5-yl)-5-ethy1-1H-pyrazo1-4-karbony11guanidin:

[l-(5-chinolinyl)-5-butyl-lH-pyrazol-4-karbonyllguanidin: f 5-propyl-l-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karbony13 guanidin: [5-isopropyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbony13guanidin:

l-(2-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony13 guan idin:

1l-(2-chlorfeny1)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony13 guanidin: Γ1-(2-tr if1uormethy1-4-f1uorfeny1)-5-cyklopropy1-ΙΗ-pyrazo1-4-karbony13guanidin;

tl-(2-bromfenyl)-5-cyk1opropy1-ΙΗ-pyrazol-4-karbony13 guanidin;

[l-C2-fluorfeny1)-5-cyklopropy1-ΙΗ-pyrazol-4-karbony13 guanidin; 11-(2-chlor-5-methoxyfeny1)-5-cyklopropy1-1H-pyrazol-4-karbony13 guan i d i n:

[1-< 2-ch1or-4-methy1am i nosu1fony1feny1)-5-cyk1opropy1-1H-pyrazol-4-karbony13 guanidin;

[1-C2,5-dichlorfeny1)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony13 guan idin:

[1-C2,3-dichlorfeny1)-5-cyk1opropy1-1H-pyrazol-4-karbony13 guanidin:

[l-(2-chlor-5-ami nokarbonylfenyl)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony1]guan idin;

[1-(2-ch1or-5-am i nosulf ony1feny1)-5-cyk1opropy1-lH-pyrazol-4-karbonyl!guanidin;

[l-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-5-cyklopropy1-lH-pyrazol-4-karbony13 guan idin:

[l-(2-chlor-5-methylsulfony1feny1)-5-cyklopropy1-1H-pyrazol-4• · ·

-karbonyl1guanidin:

Γ l-C2-chlor-5-dimethylarainosulfonylfenyl >-5-cyk1opropy1-1H-pyrazol-4-karbony11guanidin;

Γ1-¢2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropy1-iH-pyrazol-4-karbony11guan i din:

[l-C2-chlorfeny15-5-methy1-1H-pyrazol-4-karbony11guanidin:

Γ 5 -methy 1 -1 - C 2- tr i f 1 uontiethy 1 f eny 11- 1H-pyrazo 1 -4-karbony 1 ] guanldin:

[5-ethy1-1-feny1-ΙΗ-pyrazo1-4-karbony11guan idin:

[5-cyklopropy1-l-<2-trifluormethylfeny11-1H-pyrazo1-4-karbony11guan idin:

t5-cyklopropy1-1-feny1-IH-pyrazol-4-karbony11guanidin:

[5-cyklopropy1-1-C2,6-dichlorfenyl1-IH-pyrazol-4-karbony11 guanidin:

nebo jejich frmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné HHE-1 inhibitory, uvedené ve předešlých dvou dstavcích, se mohou připravit způsoby podle zveřejněné mezinárodní přihlášky vynálezu číslo PCT/IB99/00206.

NHE-1 inhibitory se s výhodou podávají v množství v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/den pro středního jedince v závislosti na HNE-1 inhibitoru a na cestě podání- Může však dojít k nutným variacím těchto dávek v závislosti na stavu ošetřovaného jedince. Jakožto obzvláště výhodná dávka se uvádf rozmezí přibližně 0,01 až 50 mg/den NHE-1 inhibitoru. V každém případě vhodnou dávku pro ošetřovaného jedince stanovuje zodpovědný pracovník.

Výrazem účinné množství se míní množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu, které je schopné inhibovat nebo předcházet diabetickým komplikacím a/nebo ischemii kardiatické tkáně- Výrazem inhibovat'· nebo inhibice se vždy míní zabránění, ošetřování, zmírnění, zlepšení, udržování, potlačení, zpomalení nebo reverze progrese nebo snížení závažnosti kom69 plikace způsobené diabetem pacientů, u kterých je nebezpečí takových komplikací. Vynález se proto týká medikálně terapeutického (akutního) a/nebo profylaktického (prevenčního) podávání, pokud je podávání vhodné- Množství a načasování podávaných sloučenin závisí vždy na ošetřovaném jedinci, na závažnosti stavu, na způsobu podání a na posouzení ošetřujícím lékařem- Jelikož se jedinec od jedince liší, jsou shora uvedená dávkování vodítkem a lékař určí dávky léčiva k dosažení ošetření, které lékař považuje za vhodné pro jedince- Při uvažování žádoucího ošetření musí lékař vyvážit různé faktory, jako jsou stáří jedince, jeho předchozí onemocnění jakož také jeho jiná onemocnění.

Vynález se týká terapeutických způsobů ošetřování nebo předcházení diabetickým komplikacím, přičemž sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a druhá účinná látka se podávají spolu jako podíl téhož farmaceutického prostředku a způsobů, kdy se obě činidla podávají odděleně za vhodného dávkovačího režimu, přičemž množství každé podávané dávky a intervaly mezi dávkami účinných látek závisejí na podávané sloučenině obecného vzorce I podle vynálezu a na druhé používané účinné látce, na typu použitého farmaceutického prostředku, na charakteristikách ošetřovaného jedince a na závažnosti stavu nebo stavů.

Podávání sloučenin a farmaceutických prostředků podle vynálezu je možné jakýmkoliv způsobem, při kterém se uvolňuje sloučenina nebo kompozice podle vynálezu s výhodou do žádané tkáně (jako jsou například tkáně nervů, ledvin, čoček, sítnic a nebo srdce). Tyto způsoby zahrnují například podání orální, parenterální a intraduodenální v jedné dávce (například jednou za den) nebo v několika dávkách nebo konstantní infuzí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat ošetřovanému jedinci různými způsoby, jako je podání orální, topické, parenterální například intravenózní, rektální, subku70 tánní nebo intraraedulární. Kromě toho se farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou podávat intranasálně, v podobě čípků nebo jako bleskové“ prostředky, to znamená umožňující rozpuštění léčiva v ústech bez nutného použití vody.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými přenašeči, nosiči nebo ředidly, v jedné dávce nebo v několika dávkách- Jakožto farmaceuticky vhodné přenašeče, nosiče nebo ředidla se uvádějí inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceuticky přijatelné prostřdky, vytvářené kombinací sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných přenašečů, nosičů nebo ředidel, se snadno podávají v různých dávkovačích formách, jako jsou například tablety, prášky, pastilky, sirupy a injektovatelné roztoky. Takové farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou například ochucovací činidla, pojidla a excipienty. Pro orální podání tablety obsahující různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a/nebo fosfát vápenatý, spolu s různými desintegranty, jako jsou škrob, kyselina algová a/nebo určité komplexní silikáty, spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon. sacharóza, želatina a akácle. K tabletovacím účelům se často velmi dobře hodí přídavně mazadla, jako je stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu se také používají jako plnidla do měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslí; k výhodným materiálům v této souvislosti patří laktóza nebo mléčný cukr stejně jako polyethylenglykoly s velkou molekulovou hmotností. Jsou-li pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, mohou být farmaceuticky účinné sloučeniny kombinovány s různými sladidly, ochucovacími činidly, barvivý a popřípadě s emulgátory a/nebo se suspenzačníml činidly, stejně jako s ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich vhodné směsi.

Pro parenterální podání se může použít roztoku v sezamovem nebo v arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, stejně jako se může použít sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky mohou být popřípadě vhodně pufrovány a tekuté ředidlo se napřed isatonicky upraví postačujícím množstvím solanky nebo glukózy. Takové vodné roztoky se obzvláště dobře hodí pro intravenozní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální injekce. Všechna sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná standardními způsoby dobře známými pracovníkům v oboru.

Obecně se prostředky podle vynálezu mohou podávat orálně nebo parenterálně Cnapříklad intravenozně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně). Možné je také topické podávání například jedincům, kteří trpí gastrointestálními poruchami, nebo v případech, kdy se léčivo nejlépe aplikuje na porveh tkáně nebo orgánu podle stanovení lékařem.

Bukální podání prostředků podle vynálezu může mít formu tablet nebo pastilek, formulovaných o sobě známými způsoby Pro intranasální nebo inhalační podání se sloučeniny podle vynálezu obvykle uvolňují ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejových nádob s pumpičkou, kterou jedinec stiskuje nebo pumpuje nebo jako aerosolové spreje z tlakových nebo z mlžících nádob za použití vhodného hnacího prostředku, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě stlačených aerosolů může být dávkovači jednotka vybavena ventilem k uvolňování odměřovaného množství- Tlakový nebo mlžící kontejner může obsahovat roztok nebo suspenzi sloučeniny podle vynálezu Kapsle a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo v insuflační jednotce mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jako je laktóza nebo škroba · ···» · * *

Pro účely transdermálního (například topického) podání se připravují zředěné sterilní, vodné nebo částečně vodné roztoky (zpravidla o koncentraci v rozmezí přibližně 0,1 až 5%} jinak podobné jako shora uvedené parenterální roztoky.

Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím účinné složky jsou známé nebo jsou popsány v litetratuře známé pracovníkům v oboru (například: Remington¹ The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydání, 1995).

Vynález se také týká kombinovaných prostředků, které obsahují jak sloučeninu obecného vzorce I tak druhé účinné činidlo, přičemž množství každé takové složky je na sobě nezávisle v rozmezí 0,0001 až 95 se zřetelem na prostředek jako celek za podmínky, že celkově množství nepřekročí 1OO %V každém případě podávaný prostředek nebo kompozice obsahuje množství každé sloučeniny kompozice podle vynálezu, které je účinné k ošetřování nemoci/komplikací ošetřovaného jedince.

Jelikož se vynález týká ošetřování nemoce/komplikácí zde popsaných kombinací účinných látek, které se mohou podávat odděleně, týká se vynález kombinování oddělených farmaceutických prostředků ve formě kitu. Kit obsahuje dva oddělené farmaceutické prostředky: sloučeninu obecného vzorce I, její prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny nebo prodrogy a druhé účinné činidlo, jak shora popsáno. Kit obsahuje také obal pro oba oddělené prostředky, jakožto rozdělenou lahvičku nebo rozdělený fóliový obal. Zpravidla kit obsahuje pokyny k použití oddělených složek.

vhodná, jestliže se oddělené složky s lisném způsobu dávkování (například orálně a parenterálně), jestliže se podávají v různých intervalech dávkování nebo jestliže je třeba odměřování jednotlivých složek kombinace podle předpisu lékaře.

Forma kitu je zvláště výhodou podávají v od73

Příkladem kitu jsou tak zvané blistrové balíčky. Blištnové balíčky jsou dobře známy v obalovém průmyslu a široce se jich používá pro balení farmaceutických jednotkových dávek Cjako jsou například tablety a kapsle). Blistrové obaly sestávají obecně z listu poměrně tuhého materiálu povlečeného fólií s výhodou z transparentního plastového materiálu. Při balení se ve fólii vytvářejí důlky. Důlky mají rozměr a tvar bělených tablet nebo kapslí. Do důlků se umístí tablety nebo kapsle a list poměrně tuhého materiálu se spojí s plastovou fólií na opačné straně, než jsou vytvořeny důlky. Tak jsou tablety nebo kapsle těsně uloženy v důlcích mezi plastovou fólií a listem. S výhodou je pevnost listu taková, že se tablety nebo kapsle z blistrového obalu muhou vyjmout tlakem ruky na důlek, čímž se vytvoří otvor v listu v místu důlku. Tímto otvorem se pak tableta nebo kapsle vyjme.

Jako paměťová pomůcka může být výhodné vybavit kit například číslicemi u tablet nebo kapslí, přičemž číslo odpovídá dni režimu, kdy se má tableta nebo kapsle spolknout- Jinou paměťovou pomůckou může být kalendář, vytištěný na listu, například první týden, pondělí, úterý atd., druhý týden, pondělí, úterý atd. Jsou možné různé varianty paměťových pomůcek. Denní dávkou může být jedna tableta nebo kapsle nebo několik pilulek nebo kapslí, užívaných každý den. Také denní dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu může sestávat z jedné tablety nebo kapsle, zatímco denní dávka druhého účinného činidla může sestávat z několika tablet nebo kapslí a naopak. Paměťová pomůcka na to bere ohled.

Specifickým provedením vynálezu je dávkovač k přípravě denní dávky k dosažení žádaného účinku. S výhodou je dávkovač vybaven paměťovou pomůckou k dalšímu usnadnění komfortu léčebného režimu. Příkladem takové paměťové pomůcky je mechanický čítač, který indikuje počet děních dávek, které se mají připravit. Jiným příkladem takové paměťové pomůcky je bateriová

0»

4 mikročipová pamět spojená s tekutým krystalem pro odečítání nebo zvukový signál například odečítající datum, kdy se vzala poslední denní dávka, nebo upozorňující na odebrání další dávky

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklad praktického provedení.

Příklady provedení

Příklad 1

6-(Indol-2-sulfony1)-2H-pyr idazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(indol-2-sulfeny1Jpyridazin

Do roztoku 2-merkaptoindolu (6,7 mmol, 1,0 g) v acetonu (20 ml) se přidá 2-chlor-6-methoxypyridazin (144 mmol, 1,52 g) a uhličitan draselný (70 mmol, 0,98 g) a reakční směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Odstraní se přebytek acetonu a zbytek se rozdělí mezi trichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Trichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se Čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan=ethylacetát 4^1), čímž se získá 3-methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazin (31^ výtěžek, 534 mg).

Stupeň B

3-Methoxy-6-(indol-2-sulfony1)pyridazin

Do roztoku 3-methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazinu (1,9 mmol, 488 mg) v trichlormethanu (20 ml) se přidá kyselina metač hlorperoxybenzoová (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti- Reakční směs se zfil75 tru je a filtát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (20 ml). Trichlormethanová vrstva se oddělí, zfiltruje, vysuší se a filtrát se odpaří za získání zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethy1acetát (3=1), čímž se získá 3-methoxy-6-(indol-2-sulfonyDpyridazin (33¾ výtěžek, 180 mg).

Stupeň C

6-(Indol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-raethoxy-6-(indol-2-sulfony1)pyridazlnu (0,58 mmol, 290 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0.5 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda (1O ml) a výsledný pevný 6-(indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on se oddělí a usuší se (83¾ výtěžek, 133 mg), teplota tání 248 až 249 ’c.

Příklad 2

6-(5-Chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

5-< Ch1or-2-merkapto-3-methy1benzofuran

Během 15 minut se přikape n-buty11ithium (2,5 M v hexanu, 0,09 mol, 33 ml) do roztoku 5-chlor-3-methylbezofuranu (který se připraví podle popisu v J.Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965) <0,09 mol, 369 mg) v tetrahydrofuranu (THF, 160 ml) ochlazeného na teplotu -78 C. Do směsi se přidá práškovitá síra (0,09 mol. 2,7 g) a reakční směs se míchá 10 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se ether (200 ml) a voda <500 ml). K nastavení hodnoty pH na 7 se přidá dostatek 10¾ kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí, vysu« · ší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá 5-(chlor-2-merkapto-3-methylbenzofuran v podobě světle žluté pevné látky (90¾ výtěžek, 15,1 g 5 .

Stupeň B

6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-su1fenyl5pyridazin

Do roztoku obsahujícího 5-chlor-2-merkapto-3-methylbenzofuran (10 mmol, 1,98 gj a 3-chlor-6-methoxypyridazin (1O mmol, 1,44 g) v dimethylformámidu (DMF, 1O ml5 se přidá uhličitan draselný (20 mmol, 2,76 gl a reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda (200 ml), vysrážená žlutá pevná látka se oddělí, čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (9^:1), čímž se získá 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl5pyridazin (93¾ výtěžek, 2,87 g) o teplotě tání 131 až 134 CStupeň C

6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 6-(5-chlor-3-methy1benzofuran-2-su1feny15 py r i daz i nu (1,6 mmol, 500 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml5 a dioxanu (5 ml5 se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu- Do zbytku se přidá voda (10 ml 5 a výsledná bílá sraženina se oddělí a nechá se vykrystalovat z ethanolu, čímž se získá 6-(5-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfeny15-2H-pyridazin-3-on (73¾ výtěžek, 113 mg) o teplotě tání >240 C.

Stupeň D

6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-su1fonyl>-2H-pyridazin-3-on

Do směsi 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl5-2H-pyridazin-3-onu a kyseliny octové (30 ml 5 se přidá kyselina peroxyoctová (33 mmol, 7,8 ml 5. Reakční směs se míchá přes noc

při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se oddělí a promyje se vodou. Pevná látka se usuší na vzduchu a nechá se vykrystalovat z methanolu, čímž se získá 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (37¾ výtěžek, 1,81 g) o teplotě tání 247 až 248 C.

Příklad 3

6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(5-ch1or-3-methy1benzofuran-2-su1fony1)pyr i daz i n

Během 15 minut se přikape n-buty11 ithium (2,5 M v hexanu,

1,2 mmol, 0,48 ml) do roztoku 5-chlor-2-methylbenzofuranu, který se připraví způsobem popsaným v J. Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965). (1,92 mmol, 369 mg) v THF <6 ml) a ochladí se na teplotu -78 C. Do tohoto roztoku se přidá 2-fluorsulfony1-4-methoxypyridazin (1,92 mmol, 320 mg) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát (20 ml) a voda (IO ml). Organický podíl se oddělí, vysuší se. zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (3=2), čímž se získá 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1)pyridazin (22¾ výtěžek, 166 mg).

Stupeň B

6-(3-Methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)pyridazinu (0,5 mmol, 162 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Do zbytku se přidá voda. Výsledná žlutá sraženina se oddělí a nechá se vykrystalovat z ethanolu, čímž se získá *· ··· ·

6-(3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (73% výtěžek, 113 mg) o teplotě tání 247 až 248 C.

Příklad 4

6-(5-Ch1or-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl>-2H-pyridazín-3-on

Stupen A

3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methy1benzof uran-2-su1fony1)pyr i daz i n

Během 15 minut se přikape n-buty11ithium (2,5 M v hexanu, 33 mmol, 13,2 ml) do roztoku 5-chlor-2-methy1benzofuranu (který se připraví způsobem popsaným v J. Chem. Soc. str. 744 až 777, 1965), (1.92 mmol, 369 mg) v THF (30 ml) a ochladí se na oteplotu -50 až -35 C. Tento roztok se vnese během 10 minut do dávkovači nálevky s chlazeným pláštěm a přikape se do roztoku 3-fluorsulfonyl-6-methoxypyridazinu (30 mmol, 5,76 g) v THF (30 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přebytek rozpouštědla se odpaří a do zbytku se přidá voda (500 ml). Granulovaná pevná látka se odfiltruje, usuší se na vzduchu, čímž se získá 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2sulfonyl)pyridazin (75¾ výtěžek, 7,62 g).

Stupeň B

6-(5-Chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)pyridazinu (22,2 mmol, 7,5 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a dioxanu (50 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda. Výsledná sraženiona se oddělí a nechá se vykrystalovat z ethanolu, čímž se získá 6-(5-clor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on (89% výtěžek 6.42 g)79

Příklad 5

6-(Benzofuran-2-sulfony11-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z benzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 3 (10% výtěžek), teplota tání 210 až 211 °C.

Příklad 6

6-(5-Methoxy-benzof uran-2-su1f ony1)-2H-pyr i daz i n-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5-methoxybenzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 3 (28% výtěžek), teplota tání 222 až 223 *C.

Příklad 7

6-(3,5-Dimethylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 3,5-dimethylbenzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 3 (68% výtěžek), teplota tání 246 až 247 °C.

Příklad 8

6-(5,7-Dichlorbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazín-3-on

Tato sloučenina se připraví z 5,7-dichlorhenzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 3, teplota tání 240 až 245 «*

c.

Příklad 9

6-(5-Chlorbenzofuran-2-su1fony1)-2H-pyridazi n-3—on

9999

9 9 9 9 9 9

Tato sloučenina se připraví z 5-chlorbenzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 5 <68% výtěžek), teplota tání 246 až 247 ’C.

Příklad 10

6-<4-Chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 4-chlor-3-methy1benzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 5 <25% výtěžek), teplota tání 232 až 233 *C.

Příklad 11

6-<3-Methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-< 3-methy1benzof uran-2-su1fony1)pyr i daz i n

Roztok 2-brom-3-methylbenzofuranu <Helv. Chim. Acta 31, str. 78, 1948) <1,34 mmol, 283 mg ) v THF <5 ml) se ochladí na teplotu -78 C prikape se n-butyl1 ithium <2,5 M v hexanu, 1,47 mmol, 0,6 ml). Reakční směs se míchá 30 minut a přidá se 2-fluorsulfony1-4-methoxypyridazin <1,34 mmol, 257 mg). Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem <20 ml) a vodou <10 ml). Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtát se odpaří k suchu, čímž se získá 3-methoxy-6-<3-methylbenzofuran-2-sulfonylIpyridazln <52 % výtěžek, 212 mg) v podobě hnědého oleje.

Stupeň B

6-<3-Methy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Směs shora uvedeného produktu <0,73 mmol, 212 mg), koncventrované kyseliny chlorovodíkové <2 ml) a dioxanu <3 ml) se ·< *··· udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C- Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Získaný surový produkt který se Čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního Činidla systému hexany/ethylacetát ¢1:1), čímž se získá 6-(3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on ¢31¾ výtěžek, 65 mg) o teplotě tání 182 až 183 C.

Příklad 12

6-C5-Trifluormethy1-3-methy1benzof uran-2-su1f ony1)-2H-pyr i dazin-3-on

Stupeň A «,a,«-Trifluor-o-jod-p-kresol

Směs jódu <91,6 mmol, 23,2 g) a hydrogenuhličitanu sodného <91,6 mmol, 7,7 g) se přidá do roztoku «,«,«-trifluor-p-kresalu (83,3 mmol, 13,5 g) v THF (90 ml) a vody (90 ml) a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. K odtranění nadbytku jódu se přidá dostatečné množství thiomočoviny (5¾ roztok) za indikace změnou barvy z tmavě fialové na hnědou. Reakční směs se extrahuje etherem <3x100 ml), extrakt se vysuší, zfiltruje se a filtrát se zkoncentruje na hnědý olej. Olej se destiluje (teplota varu 105 C při tlaku 5,852 kPa, čímž se získá «,«»«-trifluor-o-jod-p-kresol (4,1 g se 75¾ čistota), smíšený s výchozím «,«,«-trifluor-p-kresolem).

Stupeň B

Do směsi «,a,«-trifluor-o-jod-p-kresolu o 75¾ Čistotě (4,1 g, 17 mmol), uhličitanu draselného (7,7 g) a DMF (120 ml) se přidá allylbromid (6,8 g). Po třech hodinách se reakční směs vlije do vody (100 ml) a extrahuje se etherem (2x100 ml). Etherová vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a zkoncentruje se za získání hnědého oleje. Olej se destiluje (teplota varu 95

• A AAA • AAA

A

A až 100 C při 2,66 kPal, čímž se získá směs ¢3=15 allylsloučenin.

Stupeň C

3-Methy1-5-trifluormethylbenzofuran

Do shora uvedené směsi allylsloučenin (3,9 g, 8,83 mmol žádaného isomeru), uhličitanu sodného (22,1 mmol, 2,3 gl , formátu sodného (8,83 mmol, 0,81 gl, n-butylamoniumchloridu (9,72 mmol, 2,7 gl a DMF (15 ml 5 se přidá acetát palladnatý (0,44 mmol, 0,1 gl. Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 80

C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtát se vysuší a odpaří za získání surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanů, čímž se získá 3-methyl-5-trifluormethylbenzofuran v podobě čirého oleje (44¾ výtěžek. 780 mg).

Stupen D

3-Methoxy-6-(5-tr i f1uormethy1-3-methy1benzofuran-2-su1fony11pyridazin

Během 15 minut se přikape n-buty11ithiura (2,5 M v hexanu,

4,2 mmol, 1,7 mil do roztoku 3-methyl-5-trifluormethylbenzofuranu (3,82 mmol, 765 mgl v THF (16 mil ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se 2-fluorsulfony1-4-methoxypyridazin (3,82 mmol, 734 mgl a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc, přidá se ethylacetát (20 mil a voda (10 mil. Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá na surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (3:11, čímž se získá 3-methoxy-6-(5-trif1uormethy1-3-methylbenzof uran-2-sulfonyl Ipyridazin (35 % výtěžek, 501 mgl.

·»·· ·

9 I

9 9 4

Stupeň E

6-(5-Trifluonnethy1-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)pyridazinu (1,34 mmol, 500 mg), koncentzrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (4 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda (10 ml). Výsledná bílá pevná látka se oddělí a usuší se na vzduchu, čímž se získá 6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on o teplotě tání 244 až 245 C.

Příklad 13

6-(5-Chlor-3- isopropylbenzofuran-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(5-chlor-3- isopropylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin

Během 15 minut se přikape n-butyl1ithium (2,5 M v hexanu, 4,04 mmol, 1,62 ml) do roztoku 5-chlor-3-isopropylbenzofuranu (připraveného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc 72, str5308, 1950) (3,67 mmol, 715 mg) v THF (10 rol) ochlazeného na o

teplotu -78 C. Přidá se 2-fluorsulřonyl-4-methoxypyridazin (3,67 mmol, 706 mg) a míchá se 30 minut- Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc, přidá se ethylacetát (20 ml) a voda (1O ml). Organický podíl se oddělí, vysuší a zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (4=1). čímž se získá 3-met.hoxy-6-(5-chlor-3-isopropylbenzofuran-2sulfony1)pyridazín (21 % výtěžek, 283 mg).

• · φ φ · · φ

» φ

φφ φ φ φ # φ φ φ · • φ ·ΦΦ φ · ♦ φφ ·

Stupeň Β

6-(5-Chlor-3-isopropylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridaziπ-3-οη

Směs 3-methoxy-6-(5-chlor-3-isopropylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazinu (0,77 mmol, 283 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny β

na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Vysušený zbytek se trituruje s vodou (10 ml) a zfiltruje se, čímž se získá 6-(5-chlor-3-isopropylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on (79¾ výtěžek, 215 mg) o teplotě tání 211 až 212 “c.

Příklad 14

6-(5-Fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

Kysel ina (2-acety1-4-fluorfenoxy)octová

Kyselina chloroctová (99,3 mmol, 9,4 g) se přidá do suspenze 5-fluor-2-hydroxyacetofenonu (33,1 mmol, 5,1 g) ve vodě (60 ml) obsahující hydroxid sodný (165,4 mmol, 6,6 g) a reakční směs se udržuje 3,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vnese se do dělicí nálevky a olejovitá kapalina ze dna se vyhodí. Horní vodná β

vrstva se shromáždí, ochladí se na teplotu O Ca okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se oddělí a usuší se na vzduchu. Suchá pevná látka se nechá vykrystalovat z toluenu, Čímž se získá kyselina (2-acetyl-4f1uorfenoxy)octovou (57¾ výtěžek, 4,3 g).

Stupeň B

5-F1uor-3-methylbenzofuran

Do roztoku kyseliny (2-acety1-4-fluorfenoxy)octové ze ·· ···· ·· • φ ···· ·· ·· ·· stupně A příkladu 14 C3,24 mmol,1,6 g) v acetanhydridu ¢70 ml) se přidá bezvodý acetát sodný ¢139,3 mmol, 11,4 g) a směs se c* udržuje tři hodiny na teplotě 110 C- Po ochlazení se reakční směs vlije do vody ¢100 ml) a míchá se jednu hodinu. Vodný roztok se extrahuje etherem C2xlOO ml), promyje se vodným roztokem hydroxidu draselného C2x2O ml) a vodou C2x20 ml). Promytá etherová vrstva se vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný hnědý zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanů, čímž se získá 5-fluor-3-methylbenzofuran ¢59¾ výtěžek, 1,77 g).

Stupeň C

3-Methoxy-6-C 5-f1uor-3-methy1benzof uran-2-su1fony1)pyr i dazi n

Během 15 minut se přikape n-butyl1 ithium ¢2,5 M v hexanu, 11 mmol, 4,83 ml) do roztoku 5-fluor-3-methylbenzofuranu ¢11 mmol, 1,65 g) v THF ¢20 ml) ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se 3-fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin ¢11 mmol, 2,11 g) a míchá se 30 minut- Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc, načež se přidá ethylacetát ¢40 ml) a voda ¢10 ml). Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát ¢4=1), čímž se získá 3-raethoxy-6-C5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin ¢22¾ výtěžek, 781 mg).

Stupeň D

6-C5-Fluor-3-methylbenzofuran-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-C 5-f1uor-3-methy1benzofuran-2-su1fony1) pyridazinu ¢2,4 mmol, 775 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové ¢1,5 ml) a dioxanu ¢3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu.

Vysušený zbytek se trituruje s vodou ¢10 ml) a zfiltruje se, «· ··«· • · · • · · · • · »··· • · · ·» <

čímž se získá 6-(5-f1uor-3-methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (84% výtěžek, 620 mg) o teplotě tání 232 až 233

c.

Příklad 15

6-(6-Chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyrIdazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 4-chlor-2-hydroxyacetofenonu obdobným způsobem jako podle příkladu 14. Teplota tání je >240 *C.

Příklad 16

6-(3-Hydroxybenzof uran-2-sulf ony1)-2H-pyri dazi n-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(3-hydroxybenzof uran-2-su1fony1)pyr i daz i π

Do roztoku diisopropylaminu (12 mmol, 1,7 ml) v THF (5 ml) se při teplotě -78 C přikape n-buty11 ithium. Po 10 minutách se přidá roztok 3-kumaranonu (10 mmol, 1,92 g) v THF (1O ml). Teplota se udržuje na -78 C a směs se míchá 10 minut. Přidá se roztok 3-fluorsulfony1-6-methoxypyridazinu. Reaakční směs se během jedné hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se chlorid amonný (1 g) a extrahuje se ethylacetátem (2x25 ml). Ethylácetátovy extrakt se promyje vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltrtuje a filtrát se odpaří- Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethyl acetát (9’-l), čímž se získá 3-methoxy-6-(3-hydroxybenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (17% výtěžek, 622 mg).

Stupeň B

6-(3-Hydroxybenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on « · a a · a a

Směs 3-methoxy-6-( 3 -hydroxybenzof uran-2-su1fony1)pyr i dazinu (2,7 mmol, 820 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a dioxanu (10 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C- Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Vysušený zbytek se extrahuje ethylacetátem (2x20 ml). Extrakt se vysuší, zfiltruje se a filtrát odpaří- Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/n-hexany (3=1), trituruje se s vodou (ÍO ml) a zfiltruje se, čímž se získá 6-(3-hydroxybenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (35¾ výtěžek, 285 mg) o teplotě tání 186 až 189 C.

Příklad 17

6-(5-Chlor-3-hydroxybenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví za použití 5-chlor-3-kumaranonu místo 3-kumaranonu způsobem obdobným jako podle příkladu 16 (22¾ výtěžek), teplota tání >240 C.

Příklad 18

6-(5-Chlor-3-methy1benzothiofen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonyl)pyridazin

Během 15 minut se přikape n-butyl1ithium (2,5 M v hexanu, 2,1 mmol, 0,84 ml) do roztoku 5-chlor-3-methylbenzothiofenu (1,91 mmol, 348 mg) (připraveného podle popisu v J.Chero. Soc., 774 až 777, 1965) v THF (6 ml) ochlazeného na teplotu -78 ‘c. Přidá se 2-f1uorsu1fony1-4-methoxypyridazin (1,91 mmol, 366 mg) a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc, přidá se ethylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organická část se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu na surový produkt, který se čistí chromato88

0**0

graf ií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát ¢4:1), čímž se získá 3-methoxy-6-C5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonyl)pyridazin <29 % výtěžek, 197 mg) .

Stupeň B

6-(5-Ch1oř-3-methy1benzoth i ofen-2-su1fony1)-2H-pyri daz i n-3-on

Směs 3-methoxy-6-C5-ch1or-3-methy1benzothiofen-2-su1fony1)pyridazinu <0,55 mmol,197 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové <1 ml) a dioxanu C3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda <10 ml) a výsledná žlutá sraženina. 6-(5-chlor-3-methy1benzothiofen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, se oddělí ¢29¾ výtěžek, 55 mg); teplota tání je 258 až 259 C.

Příklad 19

6-<5-Methy1benzothiofen-2-sulfony1)-2H-pyrtdazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z 5 methy1benzothiofenu obdobným způsobem jako podle příkladu 18 (teplota tání 240 až 242 C).

Příklad 20

6-(Benzoth iof en-2-sulfony 1)-2H-pyrí dazi n-3-on

Tato sloučenina se připraví z benzothiofenu obdobným způsobem jako podle příkladu 18 (teplota tání je 209 až 210 C).

Příklad 21

6-(3-Feny1benzofuran-2-sulfony1-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 3-feny1lbenzofuranu obdob89 • ·

ným způsobem jako podle příkladu 3 (65¾ výtěžek), teplota tání je >220 °C).

Příklad 22

6-C3-14-Fluorfeny11benzofuran-2-methylsulfonyl-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 4-f1uorfeny1benzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 3. Teplota tání je >240 C.

Příklad 23

6-(Thienol2,3bl pyridin-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(thienot2,3blpyrídin-2-sulfonyl)pyridazin

Během 15 minut se přikape v průběhu 15 minut n-buty11ithium <2,5 M v hexanu, 2,44 mmol,O.97 ml) do roztoku thienot2,3b]pyridinu (2,22 mmol, 300 mg) (připraveného podle mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu ěíslo V0 00/5910) v THF (6 ml) ochlazeném na teplotu -78 C. Přidá se 2-fluorsulfony1-4-raethoxypyridazin (2.22 mmol, 426 mg) a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc, přidá se ethylacetát <20 ml) a voda (10 ml). Oi-ganický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použiti jako elučního činidla ethylacetátu, Čímž se získá 3-methoxy-6-(thienot2,3b]pyridin-2-sulfonyl)pyridazin (24¾ výtěžek, 166 mg).

Stupeň B

6-(Thienot2,3b]pyridin-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(thienot 2,3b]pyridin-2-sulfony1)-pyridazinu, bez dalšího čištění, (0,54 mmol, 166 mg), koncentrované

kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 1OO C- Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda (10 ml) a přidá se dostatČné množství hydrogenuhličitanu sodného k nastavení hodnoty pH na

6. Směs se extrahuje trichlormethanem (2x20 ml) a trichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol (9=1), čímž se získá 6-Cthieno[2,3b]pyridin-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on (29 % výtěžek, 30 mg) o teplotě tání 225 až 230 CPříklad 23a

6-(Fluor[2,3b]pyridin-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z furano(2,3b3pyridinu obdobným způsobem jako podle příkladu 23.

Příklad 24

2- (6-0xo-l,6-dihydropyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2c]pyr id in-4-on

Stupeň A

3- Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-4-chlor-2-sulfony1)pyridazin

Tato slouceninase připraví ze 4-chlorthieno[2,3b]pyridinu (připraveného podle mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu číslo VO 00/5910), obdobným způsobem jako podle příkladu 23.

Stupeň B

2-(6-0xo-l,6-dihydropyridazin-3-sulfony1)-5H-fluro[3,2c] pyridin-4-on

Směs 3-methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-4-chlor-2-sulfony1)91 pyridazinu CO,51 mmol, 157 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a dioxanu C3 mil se udržuje přes noc na teplotě ÍOO C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda CIO mil a vysrážená pevná látka se oddělí, čímž se získá 53 rag 2-C6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-sulfonyll5H-furo[3,2c]pyridin-4-on C35% výtěžekl, o teplotě tání >275 C.

Příklad 25

6-C5-Chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfony11-2H-pyridazin-3-on

Stupen A

4-C1or-2-jodf enol

Do roztoku 4-chlorfenolu v THF C75 mil a vody C75 mil se přidá směs drceného jódu C78,7 mmol, 20 gl a hydrogenuhličitanu sodného C78,7 mmol, 6.6 gl- Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá dostatečné množství 5¾ roztoku thiosulfátu sodného. přičemž se změní traavofia1ová barva na světle žlutou a směs se extrahuje etherem C2x2OO mil. Etherová vrstva se oddělí, promyje se vodou a promyta etherová vrstva se vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Surový produkt se čistí destilací, čímž se získá 4-chlor-2-jodfenol ¢7¾ výtěžek, 1,3 gl o teplotě tání 79 až 82 C.

Stupeň B

4-Chlor-2-jod-O-kroty1fenol

Do směsi 4-chlor-2-jodfenolu ¢5,11 mmol, 1.3 gl v DMF C4O mil a uhličitanu draselného CIO mmol, 1,4 gl se přidá krotylbromid CIO,2 mmol, 1.6 gl a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zachladí vodou C1OO mil a extrahuje se ethylacetátem C2x50 mil. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 4-chlor-2-jod-O-krotylfenol C94 & výtěžek, 1,5 gl.

Stupeň C

5-Ch1or-3-ethy1benzof uran

Do směsí 4-chlor-2-jod-0-krotylfenolu (1,5 g, 4,86 mmol), uhličitanu sodného <12,2 mmol, 1,3 g), formátu sodného <4,86 mmol, 330 mg), n-butylamoniumchloridu <5,34 mmol, 1,5 q) a DMF <10 ml) se přidá acetát palladnatý <0,24 mmol, 55 mg). Reakční směs se udržuje pres noc na teplotě 80 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs zfiltruje. Filtrát se vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanů, čímž se získá 5-chlor-3-ethylbenzofuran v podobě čirého oleje (60¾ výtěžek, 530 mg).

Stupeň D

3-Methoxy-6-<5-chloř-3-ethylbenzofuran-2-sulfony1pyridazin

Během 15 minut se přikape n-butyl1 ithium <2,5 M v hexanu,

3,2 mmol, 1,3 ml) do roztoku 5-chlor-3-ethylbenzofuranu <2,88 mmol, 520 mg) v THF <8 ml), ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se 2-fluorsulfony1-4-methoxypyridazin <2,88 mmol, 553 mg) a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát <20 ml) a voda CIO ml). Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát <4=1), čímž se získá 3-methoxy-6-(5-chlor-3-ethy1benzo-furan-2-sulfonylpyridazin <35 % výtěžek, 352 mg).

Stupefí E

6-<5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-<5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazinu, bez dalšíhoi čištění, <1,04 mmol, 352 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové <1,5 ml) a dioxanu <3 ml) se

- 93 β udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda (10 ml) a získaný pevný 6-<5-chlor-3-ethy1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on se oddělí ¢46¾ výtěžek 155 mg); teplota tání je 209 až 210 e»

c.

Příklad 26

6-<Imidazol[1,2a]pyridin-3-sulfonyl-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

6-CImidazo1[1,2a]pyridin-3-sulfony1-3-methoxypyridazin

Během 15 minut se přikape n-butyllithium <2,5 M v hexanu, mmol, 2 ml) do roztoku E1,2a]imidazopyridinu C5 mmol, 590 mg) v THF <10 ml), ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se 3-fluorsulfony1-6-methoxypyridazin C5 mmol, 960 mg) a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát C20 ml) a voda <10 ml). Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu- Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu, čímž se získá 6-< imídazol[1,2a]pyridin-3-sulfony1-3-methoxypyridazin <8% výtěžek, 121 mg)Stupeň B

- <ImidazolE1,2a]pyridin-3-sulfony 1-2H-pyridazin-3-οπ

Směs 6-C imidazolE1,2a]pyridin-3-sulfony1-3-methoxypyridazinu <0,341 mmol, 100 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové <0,5 ml) a dioxanu C5 ml) se udržuje dvě hodiny na teploo tě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda <10 ml), hodnota pH se nastaví na 7 a oddělí se pevný 6-<5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on ¢72¾ výtěžek 67 mg) o teplotě tání >240 C.

Příklad 27

6-(Indol-2-sulfony11-2H-pyrIdazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(N-fenylsulfony1 Indol-2-sulfony1Ipyridazin

Během 15 minut se přikape terc-buty11 ithium (2,5 M v hexanu, 6,5 mmol, 4,3 mil do roztoku N-sulfonyIfeny1 indolu (2,88 mmol, 520 mgl v THF (8 mil ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se 2-fluorsulfony1-4-methoxypyridazin (5,2 mmol, 1,0 gl a míchá se 30 minut, Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (20 mil a voda (10 mil. Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (7=11, čímž se získá 3-methoxy-6-(N-fenylsulfonylindol-2-sulfonylIpyridazin (39 % výtěžek, 867 mgl.

Stupeň B

2-Methoxy-(6-indol-2-sulfony1Ipyridazin

Do roztoku kovového sodíku (18,6 mmol, 428 mgl v methanolu (8 mil se přidá roztok 3-raethoxy-6-(N-fenylsulfonylíndol-2-sulfonylIpyridazinu (1,86 mmol, 850 mgl a reakční směs se míchá 10 minut. Do reakční směsi se přidá voda (10 mil a trichlormethan (25 mil. Trichlořmethanová vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 2-methoxy-(6-indol-2-sulfony1Ipyridazin (82 % výtěžek, 440 mgl.

Stupeň C

6-(Indol-2-sulf ony11-2H-pyridazin-3-on

Směs 2-methoxy-(6-indol-2-sulfony1Ipyridazinu (1,03 mmol, 300 mgl, koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 mil a dioxa-

nu <6 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda <10 ml) a výsledná pevná látka se trituruje s methanolem C2 ml), čímž se získá 6-<indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (37¾ výtěžek, 106 mg) o teplotě tání 248 až 249 C.

Příklad 28

6-C6-Ch1ořindol-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 6-chlor-CH-p-tolylsulfonylindolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 ¢95¾ výtěžek), teplota tání >250 C.

Příklad 29

6-¢5-Methoxyindol-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5-methoxy-N-p-tolyIsulfony1indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 ¢63¾ výtěžek), teplota tání >250 C.

Příklad 30

6-¢5-Chlorindol-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5-chlor-N-p-tolylsulfony1 indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 ¢64¾ výtěžek), teplota tání >250 CPříklad 31

6- <6-Fluorindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 6-fluor-N-p-tolylsulfony1 indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 ¢90¾ výtěžek), teplota tání >250 CPříklad 32

6-(5,6-Methylendioxyindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5,6-methylendioxy-N-p-toly1sulfony1 indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 (67% výtěžek)Příklad 33

6-(5,7-Dich1orindol-2-sulfony1)-2H-pyrIdazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5,7-dichlor-N-p-tolylsulfonylindolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 (80% výtěžek), teplota tání >250 C,

Příklad 34

6-(7-Chlorindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 7-chlor-N-p-tolylsulfony1indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 27 (76% výtěžek), teplota tání 248 až 250 C.

Příklad 35

6-(5-Chlor-3-feny1-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 5-chlor-3-fenylbenzofuranu obdobným způsobem jako podle příkladu 27, teplota tání >240 C • · • ·· «

Příklad 36

6-(3-Chlori ndol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfeny1)pyridazin

Směs 3-methoxy-6-(indol-2-sulfeny1)pyridazinu (2.92 mmol, 750 mg), N-chlorsukclnimidu (2,92 mmol, 390 mg) a methanolu (15 ml) se míchá pres noc při teplotě místnosti. Přebytek methanolu se odstraní a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3x 10 ml). Ethylacetátový extrakt se oddělí, vysuší, zfiltruje, odpaří se k suchu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (19=5), čímž se získá 3-methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfenyl)pyridazin (40% výtěžek, 338 mg).

Stupeň B

3-Methoxy-6-(3-chlořindol-2-su1fonyl)pyridazin

Směs 3-methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfenyl)pyridazinu (0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) a trichlomethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti- Reakční směs se zředí trich1ořmethanem (20 ml), trichloraethanová vrstva se oddělí a promyje se 2N roztokem hydroxidu sodného <2x5 ml). Promytá trichlomethanová vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje, odpaří se k suchu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla trichlořmethanu, čímž se získá 3-methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfonyl)pyri dazin.

Stupeň C

6-(3-Chlořindol-2-su1fonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfonyl)pyridazinu (0,34 mmol, 11Ο mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a dioxanu <3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C- Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Vysušený zbytek se trlturuje s vodou (10 ml) a po filtrování se získá 6-<3-chlorindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (99% výtěžek, 108 mg), teplota tání 250 C.

Příklad 37

6-(N-Benzylindol-5-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(N-benzy1indol-5-sulfony1)-2H-pyridazin

Prikape se n-butyl1 ithium (1,3 M v hexanu, 5.25 mmol,4 ml) do roztoku N-benzy1-5-bromindolu (3,5 mmol,1,0 g) v THF (5 ml) při teplotě -78 C. Po 15 minutách se přidá 2-fluorsulfonyl-4methoxypyridazin (4,2 mmol. 808 mg) a reakční směs se michá 30 minut. Reakční směs se přes noc nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (20 ml) a voda CIO ml). Organický podíl se oddělí, usuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát ¢7:1), čímž se získá 3-methoxy-6-(N-benzylindol-5sulfony1)-2H-pyridazin (19% výtěžek, 258 mg).

Stupeň B

6-(N-Benzylindol-5-sulfony 1)-2H-pyridazin-3 on

Směs 3-methoxy-6-(N-benzy1indol-5-sulfonyl)-2H-pyridazinu (0,64 mmol, 245 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 o

C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Přidá se voda (10 ml) a získaný pevný 6-(N-benzylindol-5-sulfony1)-2H-pyridazin-3 on se oddělí (55% výtěžek, 102 mg).

• * « • 0· • ·0·

0 0 0 0*

0·

0 «0

000

0 0 0 0 0 0 0

00

Příklad 38

6-C5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-methylsulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň ft

5-Ch1or-3-methy1benzof uran-2-karboxa1dehyd

Během 15 minut se přikape n-butyl1ithium (2,5 M v hexanu, 6,6 mmol, 2,6 ml) do roztoku 5-chlor-3-methylbenzofuranu (6,0 mmol, 1 g) v THF (8 ml), ochlazeného na teplotu -78 C. Přidá se DMF (12 mmol, 0,6 ml) a míchá se jednu hodinu. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Organický podíl se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Surový produkt se Čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (7^1) za získání 5-chlor-3-raethylbenzofuran-2-karboxaldehydu (96¾ výtěžek, 1,12 g), kterého se použije bez dalšího čištění.

Stupeň B

5-Ch1or-3-methy1benzofuran-2-methano1

Do roztoku 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-karhoxaldehydu (5,55 mmol, 1,08 g) v ethanolu (25 ml) se po částech přidá natriumborhydrid (16,6 mmol, 630 mg). Po jedné hodině se etha— nol odpaří a zbytek se rozdělí mezi trichlormethan a vodu. Trichlormethanová vrstva se oddělí, zfiltruje, vysuší a odpaří k suchu, čímž se získá 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-methanol (88% výtěžek, 965 mg) o teplotě tání 112 až 113 C.

Stupeň C

2-Brommethy1-5-c h1or-3-methy1benzofuran

Roztok 5-chlor-3-methylbenzofuran-2-methanolu (18,3 mmol.

100

Φ Φ

Přikape ml). Po ♦ « φ**φ *· ··

Φ v · « * · · φ φ φ φ φ φ φ φ * · φ · φ φ φ φ φ · φ φφ φφφφ ·· ·* φφ

3,6 g) v etheru (200 ni) se ochladí na teplotu 0 Cse bromid fosfority (29,3 mmol, 7,9 g) a pak DMF (2 ohřátí reakční směsi na teplotu místností během tří hodin se do reakční směsi přidá ledová voda (100 ml). Etherová vrstva se oddělí, vysuší, zfitruis a filtrát se odpaří- Získá se žlutý pevný 2-brommethyl-5-chlor-3-methylbenzofuran (88¾ výtěžek,

4,2 g) o teplotě tání 81 až 82 C.

Stupeň D

3-Methoxy-6-(3-methy1benzof uran-2-methy1su1f eny1)pyri dazi n

Roztok 2-merkapto-5-methoxypyridazinu (4,33 mmol, 750 mg) v DMF (5 ml) se přikape do suspenze hydridu sodného (60¾. 4,7 mmol, 191 mg) v DMF (5 ml) ochlazené na teplotu 0 C. Po IO minutách se do reakční směsi přidá roztok 2-brommethyl-5-chlor-3-methylbenzofuranu (2,9 mmol, 750 mg) v DMF (5 ml). Po dvou hodinách se do reakční směsi přidá voda (100 ml) a ethylacetát (2x50 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje, filtrát se odpaří, čímž se získá žlutý pevný 3-methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfeny1)pyridazin (97¾ výtěžek, 906 mg).

Stupeň E

3-Methoxy-6-(3-methy1benzof uran-2-methylsulfony1) pyr i daz i n

Směs 3-methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methy1su1feny1)pyridazinu (2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75¾. 7,5 mmol, 1,7 g) a trichlormethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtát se promyje vodou (50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Trichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu, čímž se získá 3-methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin (96¾ výtěžek, 850 mg).

101

Stupeň F

6-(3-Methy1benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-C3-methy1benzof uran-2-methy1s u1fony1)pyrldazinu (2.4 mmol). 850 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a dioxanu (3 ml) se udržuje dvě hodiny na teplotě 1O0 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda CIO ml), výsledná pevná látka se oddělí a trituruje se s horkým isopropyletherem (55¾. 102 mg). Vysrážený bílý pevný 6-C3-methylbenzofuran-2-methylsulfony1)-2H-pyridazin-3-on se oddělí (41¾ výtěžek, 336 mg); teplota tání je 240 až 241 “c.

Příklad 39

6-(Indol-3-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(N-sulfony 1feny1 indol-3-sulfony1)pyridazin

Ethylmagnesiumbromid (IM v THF, 1,8 mmol, 1,8 ml) se vnese do ledově studeného roztoku 3-jod-N-sulfonylfenylindolu (1,5 mmol, 575 mg) (připraveného způsobem popsaným v Tetrahedron Letters str·. 6849 až 6852, 1998) v THF <1O ml) a reakční směs se během 30 minut ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se 3-fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (2,25 mmol, 192 mg), směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se voda (10 ml) a směs extrahuje se ethylacetátem (2x10 ml). Ethylacetátový extrakt se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaná hustá kapalina se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (3=1), čímž se získá 3-methoxy-6-(N-sulfonylfenylindol-3-sulfonyl)pyridazin (22¾ výtěžek, 142 mg).

102

Stupeň Β

3-Methoxy-6-( indol-3-su1fony1)pyridazin

Do roztoku kovového sodíku (3 mmol, 70 mg) v methanolu (1 ml) se přidá roztok 3-methnxy-6_(N-sulfonylfenylindol-3-sulfonyl)pyridazlnu (0,3 mmol, 130 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti- Do reakční směsi se přidá studená voda (5 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x10 ml), extrakt se vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získaný zbytek se čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexany (1=1), čímž se získá 3-methoxy-6-(indol-2-sulfony1)pyridazin (90% výtěžek). Hmotové spektrum m+, 289Stupeň C

6-(Indol-3-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 3-methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)pyridazinu obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (76% výtěžek), teplota tání 248 až 250 C.

Příklad 40

6-(N-Methylindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

6-(Indol-N-methyl-2-sulfony1)-3-methoxypyridazin

Během 15 minut se prikape n-butyl1 ithium (2,5 M v hexanu, 0,83 mmol, 0,52 ml) do roztoku 3-methoxy-6-(indol-2-sulfony1)pyridazinu (0,69 mmol, 200 mg) v DMF (5 ml) a ochladí se na teplotu -30 C- Do roztoku se přidá methyljodid (1,38 mmol, 0,1 ml) a směs se míchá dalších 10 minut. Do reakční směsi se přidá voda (10 ml) a ethylacetát (20 ml) a ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří, čímž se získá 6-(indol-N103 methy1-2-sulfonyl)-3-methoxypyridazin v podobě světle žluté pevné látky (97% výtěžek, 203 mg?.

Stupeň B

6-(N-Methy1 indol-2-si.il fony] ?-2H-pyri dazin-3-nn

Směs 6-(indol-N-methyl-2-sulfony1?-3-methoxypyridazinu (6,6 mmol, 303 mg?, koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml? a dioxanu (5 ml? se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda (10 ml? a oddělí se výsledný pevný 6-(N-methy1 indol-2sulfonyl?-2H-pyridazin-3-on (87% výtěžek, 166 mg? o teplotě tání 233 až 235 CPříklad 41

6-(Pyrrol-1-sulfony 1?-2H-pyridazin-3-on

Stupeň A

3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfony1?pyridazi n

Do ledově studené suspenze hydridu sodného (1,86 mmol, 74 mg? v DMF (1 ml? se přidá roztok pyrrolu (1,86 mmol, 125 mg? vDMF (2 ml? a 3-fluorsulfony1-6-methoxypyridazin (1,55 mmol, 298 mg? a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Do 1'eakční směsi se přidá voda (20 ml? a ethylacetát (20 ml?, ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního Činidla systému hexany/ethy1acetát (9=1?, čímž se získá 3-methoxy-6-(pyrrol-l-sulfonyl?pyridazin (30% výtěžek, 112 mg?.

Stupeň B

6-(Pyrrol-1-sulfonyl?-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(pyrrol-l-sulfony1?pyridazinu (0,46 mmol,

104

112 mgl. koncentrované kyseliny chlorovodíkové Cl mil a dioxanu C3 mil se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C, Reakční směs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá voda CIO mil. Oddělí se výsledný pevný 6-Cpyrrol-l-sulfonyll-2H-pyridazin-3-on ¢69¾ výtěžek, 73 mg); teplota tání 140 až 145 C.

Příklad 42

6-CImidazol-1-sulfonyll-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z imidazolu obdobným způsobem jako podle příkladu 41 ¢73¾ výtěžekl; teplota tání 55 až 60 C.

Příklad 43

6-CIndol-1-sulfony11-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z indolu obdobným způsobem jako podle příkladu 41 ¢87¾ výtěžekl; teplota tání 169 až 170 C.

Příklad 44

6-C3-Chlořindol-1-sulfonyll-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučeninase připraví ze 3-chlorindolu obdobným způsobem jako podle příkladu 41 ¢73¾ výtěžekl: teplota tání >220 C.

Příklad 45

6-C3-Chlorindazol-1-sulfony 11-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 3-chlorindazolu obdobným způsobem jako podle příkladu 41 ¢32¾ výtěžekl o teplotě tání 238 až 239 ’c.

• · · ·

105

Příklad 46

6-¢3-Methy1 indol-1-sulf ony1)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 3-methyIndolu obdobným způsobem jako podle příkladu 41 ¢32¾ výtěžek) o teplotě tání >220 α

c.

Příklad 47

6- < Tetrahydroch i no lin-l-sulf ony 1 ) -2H-pyr i daz i n -3 -on

Stupeň A

3-Methoxy-6-<tetrahydrochi no1in-l-su1fonyl)pyridazin

Směs 3-fluorsulfonyl-6-methoxypyridazinu ¢2 mmol, 384 mg) a tetrahydrochínolinu ¢4 mmol, 532 mg) se udržuje dvě hodiny na teplotě 140 C- Reakční smšs se ochladí, extrahuje se ethylacetátem ¢20 ml), vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 3-methoxy-6-(tetrahydroc h i nolin-l-sulfonyl)pyr i daz i n ¢73¾ výtěžek, 451 mg).

Stupeň B

6-<Tetrahydrochínolin-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on

Směs 3-methoxy-6-(tetrahydrochínolin-l-sulfonyl)pyridazinu ¢1,14 mmol, 112 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové ¢2 ml) a dioxanu ¢5 ml) se udržuje dvě hodiny na tepltě 100 C. Reakční smšs se ochladí a odpaří se k suchu. Do zbytku se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z etheru, čímž se získá 6-<tetrahydrochínolin-l-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on ¢33¾ výtěžek, 11 mg) o teplotě tání 200 C..

Příklad 48

6-(2,3-Tetrahydroindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on

Tato sloučenina se připraví ze 2,3-tetrahydroindolu obdobným způsoben jako podle příkladu 47 ¢44¾ výtěžek) o teplotě tání 220 ’C.

Příklad 49

6-(5-Chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-on

Směs 6-¢5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 2, stupeň B) (5,0 g, 17,0 mmol), kyseliny peroxyoctové (1,9 g, 25,0 mmol) a kyseliny octové (20 ml) se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledem chlazené vodě (30 rol) a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Pevný zbytek se promyje vodou (2x10 ml) a usuší se na vzduchu, čímž se získá 6-(5-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-on (3,55 g, 73¾ výtěžek) o teplotě tání 234 až 236 C.

Příklad 50

6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on, sodná sůl

Do roztoku 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony 1)-2Hpyridazin-3-onu (2 mmol, 696 mg) v acetonu (200 ml) se přidá práškovitý hydroxid sodný (2 mmol, 80 mg). Po vysrážení čirého roztoku se pevná látka 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on ve formě sodné soli odfiltruje ¢90¾ o

výtěžek, 628 mg) teplota tání >260 C• a

107

Φ « · · * « · · · * β *· · a·· · a · a a a a a a «a a ««a aa a a a a

Příklad 51

Protokol pro stanovení inhibice aldózreduktázy

Roztok testované sloučeniny (TC) se připraví rozpuštěním TC ve 20 jal 20¾ dimethylsulfoxidu (DMSO) a zředěním 10 mM fosforečnanem draselným jakožto pufrem, hodnota pH 7,0 při různých koncentracích TC obvykle v rozmezí 6 mM až 1 uM- Nulový TC roztok se připraví za použití toliko 20 pl DMSO (bez TC).

Test aktivity aldózreduktázy se provede v 96-důlkové destičce. Zahájení reakce (se substrátem) předchází desetiminutová předběžná inkubace při teplotě 24 C 200 jal 10O mM fosforečnanu draselného jakožto pufru, hodnota pH 7,0, obsahujícího 125 jjM NADPH a 12,5 nM lidské rekombinantní aldózreduktázy (Aldose Reductase, produkt společnosti Vako Chemicals lne - , #547-00581) s 25 jal roztoku TC. Reakce se spustí přidáním 25 jal 20 mM D-glyceraldehydu (Sigma, St. Louis). Rychlost zvyšoa vání OD3-40 se sleduje 15 minut při teplotě 24 C za použití 340 ATTC Plate Reader (SLT Lab Instruments, Austria). Inhibice působením TC se měří jako percentuální pokles rychlosti oxidace NADPH ve srovnání se vzorkem neobsahujícím TC.

Příprava 1

3-Fluorsulf onyl-6-met.hoxypyr idazin

Stupeň A

3-Merkapto-6-methoxypyridaz in

Směs 3-chlor-6-methoxypyridazinu (0,69 mol, 100 g), thiomočoviny (1,38 mol, 105 g) a ethylmethylketonu <1,8 1) se udržuje tri hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a supernatant se vlije do vody a extrahuje se 1M roztokem hydroxidu sodného (4x100 ml). Roztok hydroxidu sodného se

108 promyje ethylacetátem (2x50 ml), vodný extrakt se okyselí dostatečným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové ke snížení hodnoty pH na 5 a výsledná žlutá pevná látka se oddělí a usuší se na vzduchu, čímž se získá 3-merkapto-6-methoxypyridazin (24% výtěžek, 23 g) o teplotě tání 198 až 200 C.

Stupeň B

3-Fluorsulfony1-6-methoxypyridazin

Směs 3-merkapto-6-methoxypyridazinu (50 mmol, 7,1 g) , methanolu (100 ml), vody (100 ml) hydrogenf1uoridu draselného (500 mmol, 39 g) se ochladí na teplotu -10 C a míchá se 30 minut. Reakční směsí se nechá probublávat chlor tak. aby tepo lota reakční směsi nestoupla nad -10 C. Bledě žlutá reakční směs se vlije do ledové vody (50 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a usuší se, čímž se získá 3-f1uorsulfony1-6-methoxypyridazin (74% výtěžek, 7,1 g) o teplotě tání 87 až 88 CPříprava 2

3-Bemzy1oxy-6-f1uorsu1f ony1pyr i daz i n

Stupeň A

3-Benzyloxy-6-chlorpyridazin

Kovový sodík (130 mmol, 3,1 g) se přidá do benzylalkoholu (75 ml) a po mírném ohřevu se udržuje 30 minut na teplotě 50 a

C až do úplného rozpuštění kovového sodíku. Přidá se roztok 3,6-dichlorpyridazinu (135 mmol) v benzylakoholu (75 ml). Reakční směs se udržuje 24 hodin na teplotě 100 C. Přebytek benzylalkoholu se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Ethylacetátový extrakt se promyje vodou. Vrstva ethylacetátu se oddělí, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 3-benzyloxy-6-chlorpyridazin (90% výtěžek, 26,7 g) o teplotě tání 77 až 78 C.

109 * · • · ·

Stupeň Β

3-Benzy1oxy-6-merkaptoyr idazin

Směs 3-benzyloxy-6-chlorpyridazínu (18,2 mmol. 4 gl, thiomočoviny (36.3 mmol. 2.8 gl a ethylmethylketonu (75 mil se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Přebytek ethylraethylketonu se odpaří, zbytek se extrahuje 2M roztokem hydroxidu sodného (25 mil a roztok hydroxidu sodného se promyje ethylacetátem (2x30 mil. Vodná vrstva se oddělí, přidá se dostatek 10¾ kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH na 5 a směs se extrahuje ethylacetátem (2x30 mil. Ethylacetátový extrakt se oddělí, vysuší, zfitruje a filtrát, se odpaří k suchu, čímž se získá 3-benzyloxy-6-merkaptoyridazln (15¾ výtěžek, 605 mgl o teplotě tání 155 až 157 C.

Stupeň C

3-Benzyloxy-6-fluorsulfonyIpyridazin

Směs 3-benzyloxy-6-merkaptopyridazinu (2,34 mmol, 510 mgl, methanolu (10 mil, vody (10 mil a hydrogenfluorldu draselného (23,4 mmol, 1,83 gl se ochladí na teplotu -10 C a míchá se 30 minut. Reakční směsí se nechá probublávat chlor tak, aby teplota reakční směsi nestoupla nad -10 směs se vlije do ledové vody (50 mil. filtruje a usuší se na vzduchu, čímž -fluorsulfonyIpyridazin (89¾ výtěžek, 85 až 86 °C.

C. Bledě žlutá reakční Bílá pevná látka se odse získá 3-benzyloxy-6560 mgl o teplotě tání

Příprava 3

2-Methy1-5-trifluormethy1benzof uran

Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle Tetahedron Letters 29, str. 4687 až 4690, 1988.

110

Příprava 4

4-F1uorfeny1benzof uran

Do ledově studeného roztoku 3-kumaranonu (10 mmol, 1,34 gj. v etheru (20 ml 5 se přidá 4-fluorfenylmagnesiumbromid (2M v etheru, 20 mmol, 10 ml) a reakční směs se míchá 3,5 hodiny. Do reakční směsi se přidá voda (10 ml), hodnota pH se nastaví na 7 dostatečným množstvím 10¾ kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje etherem (3x10 ml 5. Etherový extrakt se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla hexanů, čímž se získá na 4-fluorfenylbenzofuran.

Průmyslová využitelnost

Derivát pyrldazinonu pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování ischemie kardiatické tkáně savců a jedné nebo několika diabetických komplikací savců.

Claims (15)

1. Derivát pyridazinonu obecného vzorce I kde znamená <I) atom síry, skupinu SO nebo SOa,

   R¹ a R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methy1ovou,

   R³ skupinu Het¹. -CHR^Het¹ nebo NR⁶R⁷,

   R⁴ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁶ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou nebo Het² ,

   R⁷ skupinu Het³,

   Het¹ skupinu pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, chinolylovou, isoch1nolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, ftalazinylovou. cinolinylovou, nafthyridinylovou, pteridinylovou, pyrazinoparazinylovou, pyrazinopyrIdazinylovou, pyrlmidopyridazinylovou, pyrimidopyr imidy lovou , pyrídopyrimidylovou, pyridopyrazinylovou, pyridopyridazinylovou, pyrrolylovou. furanylovou. thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, lsothiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, in112 « · * · » * » dazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, pyrrolopyridylovou, furopyridylovou, thienopyridylovou, imidazo1opyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, pyrazo1opyridylovou, isoxazolopyridylovou, isothiazolopyridylovou, pyrrolopyrimidylovou, furopyrimidylovou, thienopyrimidylovou, iraidazolopyrimidylovou, oxazo1opyrimidylovou, thiazolopyrimidylovou, pyrazolopyrimidy lovou, isoxazolopyrimidylovou, isothiazolopyrimidylovou, pyrrolopyrazinylovou, furopyrazinylovou, thienopyrazinylovou, imidazolopyrazinylovou, oxazolopyrazlnylovou, thiazolopyrazinylovou, pyrazo1opyraziny1ovou, isoxazolopyr az inylovou , isothiazolopyrazinylovou, pyrrolopyridazinylovou, furopyridazinylovou, thienopyridazinylovou, imidazo1opyridazinylovou, oxazo1opyridazinylovou, thiazo1opyridazinylovou, pyrazo1opyridazinylovou, isoxazolopyridazinylovou nebo isothiazolopyridazinylovou, skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až 4 substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-Ce)alkoxykarbonylovou, (Ci-Ce)alkenyloxykarbonylovou, (Ci-C4 íalkoxy-(Ci-C4>alkylovou. C(0H)R¹²R¹³, (Ci-C4>alkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7 jcykloalkyIkarbonylamidoskupinu, fenylkarbony1amidoskupinu, skupinu benzylovou, fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu (Ci-C4 >alkylsulfenylovou, (Ci-C4)alkylsulfonylovou, (C3-C7)cykloa1kýlovou, (Ci-Ce)alkylovou, popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a (Ci -C-j )al koxy lovou, popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny benzylová, fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, thiazolylová, benzimidazoΦφ ··#*

   113 φ Β · · V Β · • Β φφφ Φ Φ · · *

   Φ Β Φ Β « · Φ βφ β · ·· * lylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, thienylová, benzothiazolylová, pyrrolylová, pyrazolylová, chinolylová, 1sochinolylová, benzoxazo1y1ová, pyridazinylová, pyridyl oxyskup i na, skupina pyridysulfonylová, furanylová, fenoxyskupina a thiofenoxyskupina jakožto význam substituentfi Het¹ jsou případně substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy-CCi-C45a 1 kýlovou, (Ci -C-45aIkoxyíCi -C45a 1 kýlovou, (Ci-Cejalkylsulfenylovou, (Ci-Ce5alkylsulfinylovou, (Ci-Ce5alkylsulfonylovou, (Ci-C&5alklovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, (Ci-Ce5alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová jakožto význam substituentů Het¹ jsou případně substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu (Ci-C45alky1ovou, hydroxy-(Ci-C45alkylovou, (Ci-C45a1koxy(Ci-Oj 5alkylovou, (Ci-C<5alkylfenylovou popřípadě substituovanou ve fenylovém podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou nebo skupinou SCfefenyl, kde skupina S02fenylová je popřípadě substituovaná ve fenylovém podílu atomem chloru, bromu, methoxyskupinou, skupinou methylovou, (Ci-C-i5alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C-i5alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru

   R¹² a R¹³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C-4 5 a1ky1ovou ,

   Het² a Het³ na sobě nezávisle skupinu imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylo114 vou, pyrrolylowou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovau, furanylovou, fenoxyskupinu a thiofenoxy skupinu, Het.² a Het³ jsou na sobě nezávisle případně substituovány celkem až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu formylovou, (Ci-Ce)alkoxykarbonylovou, (Ci-Ce)alkylény1oxykarbonylovou, (Ci-C4)alkoxy— ( Ci-C4>alkylovou, C(0H)R¹⁸R¹⁹,(Ci-Cijalkylkarbonylamidoskupinu, (C3-C7>cykloalky1karbonylamidoskupinu. fenylkarbonyl amidoskupinu, skupinu fenylovou, naftylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou , oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, benzothiazolylovou. pyrrolylowou, pyrazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfonylovou, furanylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, (Ci-C4>alky 1 su lf eny lovou, (Ci -C-jjalkylsulfony lovou , (C3-C7>cykloalkýlovou, (Ci-C4>alkýlovou, pořípadě substituovanou až třemi atomy fluoru a (Ci-C4)alkoxyskupinu pořípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž skupina fenylová, naftylová, imidazolylová, pyridylová, triazolylová, benzimidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová. thiazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, tetrazolylová, thienylová, benzoth iazoly lová , pyri'oly lová, pyrazoly lová, chinolylová, isochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyrIdyloxyskupinu, skupina pyridylsulfonylová, furanylová, fenoxyskupina, thiofenoxyskupina jakožto význam substituentů Het² a Het³ jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4)alky lovou, (Ci -C4 )alkoxy-(Ci -C4 )alky lovou, (Ci-CLjjalkylovou případně substituovanou až pěti atomy fluoru a (Ci-C4)alkoxyskupinu případně susbstituovanou až pěti a»* ·»♦·

   115 • · · torny fluoru, uvedené skupinay imidazolylová. oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová jakožto význam substituentu Het² a Het^{3 * * *} jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu atom halogenu, skupinu hydroxy-CCi-C4jalkylovou, CCi -C4 jalkoxy-CCi-C4 jalkylovou, CCi-C^jalkylovou případně substituovanou až pěti atomy fluoru a CCi-C4jalkoxyskupinu případně substituovanou až třeni atomy fluoru, a R¹⁸ a R¹⁹ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu CCi-C4jalkylovou za podmínky, Že je-li R³ NR^R⁷, pak A je SO2 , jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sůl prodrogy.
2. 2- Derivát pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu SOa, R¹ a R² vždy atom vodíku, R³ skupinu Het¹ popřípadě substituovanou až 4 substituenty, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sfil prodrogy.
3. 3. Derivát pyridazinonu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená Het¹ skupinu 5H-furot3,2c 1 pyridin-4-on-2-ylovou, furano(2,3blpyridin-2-ylovou, thienot2,3b]pyridin-2-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothien-2-ylovou, imidazot1,2a]pyridin-3-ylovou, pyrrol-1-ylovou, imidazol-l-ylovou, indazol-1-ylovou, tetrahydrochinol-1-ylovou nebo tetrahydroindol-1-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Cejalkylovou, CCi-Cejalkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou. hydroxylovou, benzylovou a fenylovou, přičemž skupina benzylová a fenylová jsou popřípadě každá na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-Cejalkylovou, CCi-Cejalkoxyskupinu, skupinu CCi-Csíalkylsulfonylovou, CCi-Celalkylsul116

   9 0« • 0 » * · · · · · · ··· • ♦ · · · · · · ·· ·♦»· »0 ·· 0· * finylovou, CCi-C&jalkylsulfenylovou, trifluormethylovou a hydroxylovou, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sfil nebo farmaceuticky přijatelná sůl prodrogy.
4. 4. Derivát pyridazinonu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Het¹ skupinu indol-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, furanot2,3b]pyridin-2-ylovou, thieno[2,3b]pyridin-2-ylovou nebo imidazol1,2a3pyrídin-4-ylovou, přičemž skupina Het¹ je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu CCi-Cs)alkylovou, (Ci-Ce) alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou a fenylovou, přičemž skupina fenylová je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a skupinu CCi-Ce)alkylovou, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sfil prodrogy.
5. 5. Derivát pyridazinonu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Het¹ skupinu benzofuran-2-ylovou substituovanou až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu ethylovou, 4-fluorfenylovou, trifluormethylovou, isopropylovou, fenylovou a hydroxylovou, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sfil nebo farmaceuticky přijatelná sfil prodrogy.
6. 6. Derivát pyridazinonu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Het¹ skupinu 5-chlorbenzofuran-2-ylovou 5,7-dichlorbenzofuran-2-ylovou, benzofuran-2-ylovou, 5-chlor-3-methy1benzofuran-2-ylovou, 5-f1uor-3-methylbenzof uran-2-ylovou, 3-methy1-5-trifluormethy1benzof uran-2-y1ovou. 5-chlor-3-feny1benzofuran-2-ylovou, 3-fenylbenzofuran-2-ylovou, 3-<4-fluorfenyl ) benzof uran-2-y lovou , 5-ehlor-benzofuran-2-ylovou, 3-ethyl-5-methylbenzofuran-2-ylovou nebo 3-methylbenzofuran-2-ylovou, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceu- 117 • 9 *· *« 9

   9 9 · • · ♦ · • 9*99

   9*9 ticky přijatelná sfll prodrogy.
7. 7. Derivát pyridazinonu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Het¹ skupinu 3-methylbenzofuran-2-ylovou popřípadě substituovanou jednou přídavnou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu ethylovou, 4-fluorfenylovou. trifluormethylovou, isopropylovou, fenylovou a hydroxylovou, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sfll prodrogy.
8. 8. Derivát pyridazinonu podle nároku 7 obecného vzorce I, přídavně substituovaný atomem chloru v poloze 5, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sfll prodrogy.
9. 9. Derivát pyridazinonu podle nároku 5 obecného vzorce I, ze souboru zahrnujícího

   6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

   6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on a 6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sfll nebo farmaceuticky přijatelná sfll prodrogy.
10. 10. Derivát pyridazinonu obecného vzorce I, ze souboru zahrnuj ícího

    6-(indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-suifony1)-2H-pyridazin-3-on, 6-Cbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-methoxybenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3,5-dimethylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5,7-di chlorbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-chlorbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-methylbenzof uran-2-sulf ony1)-2H-pyridazin-3-on,

    118

    6-(5-trifluormethy1-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H~pyr idazin-3-on,

    6- (5-chlor-3-i sopropylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazln-3-on, 6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(6-chlor-3-methy1benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-hydroxybenzof uran-2-su1f ony1)-2H-pyr i daz i n-3-on, 6-(5-chlor-3-hydroxybenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-chlor-3-methy1benzothi ofen—2-sulf ony1)-2H-pyridazin-3-on, 6-(5-methy1benzothiofen-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on, 6-(benzothiofen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-fenylbenzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6- (3-14-f1uorfeny
11. 11benzof uran-2-methylsulfony1>-2H-pyr i daz i n-3-on,

    6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    2-(6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-sulfony1)-5H-furo(3,2clpyridin-4-on,

    6-(5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(imidazol1,2alpyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(6-chlořindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-methoxyindol-2-suIfony1)-2H-pyridazi n-3-on,

    6-(5-chlořindol-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on,

    6-(6-f1uorindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5,6-methylendioxyindol-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on,

    6-(7-chlorindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-chlor-3-fenylindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-chlořindol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(N-benzy1 indol-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(5-ch1or-3-methy1benzof uran-2-methylsulf ony1)-2H-pyr i daz i n-3-on,

    6-(indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(N-methylindol-2-sulfony1>-2H-pyridazin-3-on,

    6-(pyrrol-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6 - (imidazol-1-sulfony 1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(indol-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-chlorindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    119 ·· ♦ ··

    6-<3-chlorindazol-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(3-methy1indol-l-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(tetrahydrochino1 in-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-<3-[4-fluorfenyl1benzofuran-2-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on,

    6-(imidazoí1.2alpyridin-4-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on, a 6-(2,3-tetrahydroi ndol-1-sulfony1)-2H-pyridazin-3-on, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelná sůl prodrogy11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyridazinonu podle nároku 1, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelná sůl prodrogy a farmaceuticky přijatelný přenašeč, nosič nebo ředidlo.
12. 12. Způsob ošetřování ischemie kardiatické tkáně savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu pyridazinonu podle nároku 1, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné soli prodrogy.
13. 13. Způsob ošetřování jedné nebo několika diabetických komplikací savců trpících jednou nebo několika diabetickými komplikacemi, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu pyridazinonu podle nároku 1, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné soli prodrogy.
14. 14. 3-Methoxy-6-C5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfeny1)pyr idaziη, 3-methoxy-6-<5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfony1)pyridazin nebo 3-methoxy-6-(5-ehlor-3-raethy1benzofuran-2-sulfinyl)pyridazin.
15. 15. Sodná sůl 6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2Hridazi n-3-onu.