[go: up one dir, main page]

SK11772002A3 - Pyrimidín-4-ónové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Pyrimidín-4-ónové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11772002A3
SK11772002A3 SK1177-2002A SK11772002A SK11772002A3 SK 11772002 A3 SK11772002 A3 SK 11772002A3 SK 11772002 A SK11772002 A SK 11772002A SK 11772002 A3 SK11772002 A3 SK 11772002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
thio
pyrimidin
fluorobenzyl
aminocarbonylmethyl
Prior art date
Application number
SK1177-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287296B6 (sk
Inventor
Deidre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK11772002A3 publication Critical patent/SK11772002A3/sk
Publication of SK287296B6 publication Critical patent/SK287296B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých nových pyrimidinónových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, medziproduktov užitočných pri ich príprave, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a ich použitia na terapiu, najmä na liečenie aterosklerózy.
Doterajší stav techniky
WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) opisuje fosfolipázový A2 enzým s lipoproteínom asociovanú fosfolipázu A2 (Lipoprotein Associated Phospholipase) (Lp-PLA2), jeho sekvenciu, izoláciu a čistenie, izolované nukleové kyseliny kódujúce tento enzým a rekombinantné hostiteľské bunky transformované DNA kódujúcou tento enzým. Navrhované terapeutické použitia pre inhibítory tohto enzýmu zahrnovali aterosklerózu, diabetes, reumatoidnú artritídu, mŕtvicu, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie a akútny a chronický zápal. Následná publikácia od tej istej skupiny autorov ďalej opisuje tento enzým (Tew D. a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 16, 591-599, 1996), pričom naň odkazuje ako na ĽDL-PLA2. Neskoršia patentová prihláška (WO 95/09921, Icos Corporation) a súvisiaca publikácia v Náture (Tjoelker a ďalší, zv. 374, 6. apríl 1995, 549) opisujú enzým PAF-AH, ktorý má v podstate tú istú sekvenciu ako Lp-PLA2, a navrhujú, že tento môže mať schopnosť pôsobiť ako terapeutický proteín na regulovanie patologických zápalových procesov.
Dokázalo sa, že Lp-PLA2 zodpovedá za konverziu fosfatidylcholínu na lyzofosfatidylcholín počas konverzie lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanú formu. Je známe, že tento enzým hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholínu, aby vznikol lyzofosfatidylcholín a oxidačné modifikovaná mastná kyselina. Oba produkty pôsobenia Lp-PLA2 sú biologicky aktívne s lyzofosfatidylcholínom, zložkou oxidovaného LDL, o ktorom je známe, že je silným chemoatraktantom pre cirkulujúce monocyty. O lyzofosfatidylcholíne ako takom sa verí, že
-2hrá významnú úlohu pri ateroskleróze tým, že je zodpovedný za hromadenie buniek, zaťažených cholesterolovým esterom, v tepnách. Preto by sa očakávalo, že inhibícia Lp-PLA2 enzýmu zastaví vývoj týchto makrofágmi obohatených lézií (inhibíciou tvorby lyzofosfatidylcholínu a oxidovaných voľných mastných kyselín) a tak bude užitočná na liečenie aterosklerózy.
Nedávno publikovaná štúdia (WOSCOPS - Packard a ďalší, N. Engl. J. Med. 343, 1148-1155, 2000) ukázala, že hladina enzýmu Ľp-PLA2 je nezávislým rizikovým faktorom pri chorobe koronárnych tepien.
Zvýšený obsah lyzofosfatidylcholínu v oxidačné modifikovanom LDL sa tiež považuje za zodpovedný za endotelovú dysfunkciu, pozorovanú u pacientov s aterosklerózou. Inhibítory Lp-PLA2 by sa preto mohli ukázať užitočnými na liečenie tohto javu. Inhibítor Lp-PLA2 by tiež mohol nájsť uplatnenie pri iných chorobných stavoch, ktoré vykazujú endotelovú dysfunkciu, vrátane cukrovky, vysokého tlaku, angíny pectoris a po ischémii a reperfúzii.
Okrem toho inhibítory Lp-PLA2 môžu tiež nájsť všeobecné uplatnenie pri ľubovoľnom ochorení, ktoré zahrnuje aktivované monocyty, makrofágy alebo lymfocyty, pretože všetky tieto bunkové typy exprimujú Lp-PLA2. Príklady takýchto ochorení zahrnujú psoriázu.
Ďalej, inhibítory Lp-PLA2 môžu tiež nájsť všeobecné uplatnenie pri ľubovoľnom ochorení, ktoré zahrnuje oxidáciu lipidov v spojitosti s aktivitou Lp-PLA2 na produkciu dvoch škodlivých produktov, lyzofosfatidylcholínu a oxidačné modifikovaných mastných kyselín. Takéto podmienky zahrnujú predtým uvedené stavy aterosklerózy, cukrovky, reum.atoidnej artritídy, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia a akútneho a chronického zápalu.
Patentové prihlášky WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 a WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) opisujú inter alia rôzne rady 4-tionyl/sulfinyl/sulfonylazetidinónových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi enzýmu Lp-PLA2. Tieto sú nereverzibilné acylačné inhibítory (Tewa ďalší, Biochemistry 37, 10087, 1998).
Teraz sa zistila ďalšia trieda zlúčenín, ktoré sú neacylačnými inhibítormi enzýmu Lp-PLA2. Tak WO 99/24420 (SmithKline Beecham plc) opisuje triedu pyrimidónových zlúčenín. Medzinárodné patentové prihlášky WO 00/10980, WO
-300/66566, WO 00/66567 a WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc, publikované po dátume priority tejto prihlášky) opisujú iné triedy pyrimidónových zlúčenín. Teraz sa našla ďalšia trieda pyrimidónových zlúčenín, ktoré sa vyznačujú substitučným obrazcom v polohe 5 a 6 pyrimidónového kruhu a ktoré majú dobrú účinnosť ako inhibítory enzýmu Lp-PLA2.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú pyrimidín-4-ónové deriváty všeobecného vzorca I
Ra je vodík, halogén, C(1_3)-alkyl, C(i-3)-alkoxy, hydroxy-C(i_3)-alkyl, Ο(ΐ.3)alkyltio, C(i_3)-alkylsuifinyl, amino-C^-alkyl, mono- alebo di-C(1_3)-alkylamino-C(i_3)alkyl, C(i.3)-alkylkarbonylamino-C(i.3)-alkyl, C(i_3)-alkoxy-C(i.3)-alkylkarbonylaminoC(i_3)-alkyl, C(i.3)-alkylsulfonylamino-C(i-3)-alkyl, C(i.3)-alkylkarboxy alebo C(i_3)-alkylkarboxy-C(-|.3)-alkyl;
Rb je vodík, halogén, C^-alkyl alebo hydroxy-C(i-3)-alkyl s podmienkou, že Ra a Rb nie sú súčasne vodík; alebo
Ra a Rb spolu sú (CH2)n, kde n je 3 alebo 4, čím vytvoria s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, kondenzovaný 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh; alebo
Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný benzo- alebo heteroarylový kruh, voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané z halogénu, C(1_4)-alkylu, kyanoskupiny, C(1^)-alkoxylu alebo C(1.4)-alkyltioskupiny, alebo monoaž perfluór-C(1.4)-alkylu;
Rc je vodík alebo C^j-alkyl;
-4R2 je arylová alebo heteroarylová skupina, voliteľne substituovaná 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i.i8)-alkyl (výhodne C(i_6)-alkyl), C(i.i8)-alkoxy (výhodne C(i.6)-alkoxy), C(i.18)-alkyltio (výhodne C<i-6)-alkyltio), aryl-C(i-i8)-alkoxy (výhodne aryl-C(i-6)-alkoxy), hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluór-C(M)-alkyl, mono- až perfluór-C(M)-alkoxyaryl a aryl-CcMj-alkyl;
R3 je vodík, C(i_6)-alkyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, halogén, OR6, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mono- alebo di(hydroxy-C(i-6}-alkyl)-amino a A/-hydroxy-C(i.6)-alkyl-/V-C(i-e)-alkylamino, napríklad 1piperidinoetyl; alebo
R3 je Het-C(o_4)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, obsahujúci N a voliteľne O alebo S, viazané cez uhlíkový atóm kruhu, a v ktorom N môže byť substituované COR6, COOR6, CONR8R9 alebo C(1.6)-alkylom, voliteľne substituovaným 1, 2 alebo 3 substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, halogén, OR6, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9 alebo NR8R9, napríklad piperidín-4-yl, pyrolidín-3-yl;
R4 je arylový alebo heteroarylový kruh, voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(1_18)-alkyl (výhodne C(i-6)-alkyl), C(M8)-alkoxy (výhodne C(i-6)-alkoxy), C(1.18)-alkyltio (výhodne C(i.6)-alkyltio), aryl-C(i.18)-alkoxy (výhodne aryl-C(i-6)-alkoxy), hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluór-C(i^)-alkyl a móno- až perfluór-C(i^j-alkoxy;
R5 je arylový alebo heteroarylový kruh, ktorý je ďalej voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i.i8)-alkyl (výhodne C(i_6)-alkyl), C(i-i8)-alkoxy (výhodne C(-i_6)alkoxy), C(i-i8)-alkyltio (výhodne C(i_6)-alkyltio), aryl-C{1.18)-alkoxy (výhodne aryl-C(i.6)alkoxy), hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluór-C(1^)-alkyl a mono- až perfluórC(M)-alkoxy;
-5R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C(i_2o)-alkyl, napríklad C(i_4)-alkyl (napríklad metyl alebo etyl);
R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý vybraný z vodíka, C(i-i2)-alkylu (výhodne C(i_6)-alkyl); alebo
R8 a R9 spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, a voliteľne je substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, oxo, C(i.4)-alkyl, C(1^)-alkylCO, aryl, napríklad fenyl, alebo aralkyl, napríklad benzyl, napríklad morfolín alebo piperazín; alebo
R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý vybraný z CH2R10, CHR11CC>2H alebo ich solí, v ktorých:
R10 je COOH alebo jej soľ, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH alebo CH2OR6;
R11 je bočný reťazec aminokyseliny, ako je CH2OH zo serínu;
R12 je C(i.4)-alkyl alebo farmaceutický prijateľná, in vivo hydrolyzovateľná esterová skupina;
n je celé číslo od 1 do 4, výhodne 1 alebo 3, výhodnejšie 1;
X je O alebo S;
Y je (CH2)p(O)q, v ktorom p je 1, 2 alebo 3 a q je 0 alebo p je 2 alebo 3 a q je 1; a
Zje O alebo väzba.
Reprezentatívne príklady Ra zahrnujú chlór, bróm, metyl, etyl, n-propyl, metoxy, hydroxymetyl, hydroxyetyl, metyltio, metylsulfinyl, aminoetyl, dimetylaminometyl, acetylaminoetyl, 2-(metoxyacetamido)etyl, mesylaminoetyl, etylkarboxy, metánsulfónamidoetyl, (metoxyacetamido)etyl a izopropylkarboxymetyl.
Reprezentatívne príklady Rb zahrnujú vodík a metyl.
Reprezentatívne príklady Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, vytvárajúce kondenzovaný benzo- alebo heteroarylový kruh, zahrnujú benzo (za vzniku chinazolinylového kruhu), pyrido alebo tieno.
Výhodne je Ra metyl alebo etyl a Rb je vodík alebo metyl, alebo Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh. Výhodnejšie Ra a Rb spolu s atómami uhlíka
-6pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný 5-členný karbocyklický kruh.
Reprezentatívne príklady Rc zahrnujú vodík a metyl. Rc je výhodne vodík.
X je výhodne S.
Y je výhodne CH2.
Z je výhodne priama väzba.
Reprezentatívne príklady R2, ak je to arylová skupina, zahrnujú fenyl a naftyl. Reprezentatívne príklady R2, ak je to heteroarylová skupina, zahrnujú pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, chinolyl, benzotiazolyl, pyridazolyl a pyrazinyl.
Výhodne je R2 arylová skupina, voliteľne substituovaná 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i.6)-alkyl, C(1.6)-alkoxy, C(i_6)-alkyltio, hydroxy, halogén, CN, mono- až perfluór-C(i-4)-alkyl, mono- až perfluór-C^j-alkoxyaryl a aryl-C(M)-alkyl. Výhodnejšie je R2 fenyl, voliteľne substituovaný halogénom, výhodne od 1 do 3 atómov fluóru, najvýhodnejšie 4-fluór.
R2CH2X je výhodne 4-fluórbenzyltio.
Reprezentatívne príklady R3 zahrnujú vodík, metyl, 2-(etylamino)etyl, 2-(dietylamino)etyl, 2-(etylamino)-2-metylpropyl, 2-(terc-butylamino)etyl, 1-piperidinoetyl,
1- etyl-piperidín-4-yl.
R3 je výhodne C(1.3)-alkyl, substituovaný substituentom, vybraným z NR8R9; alebo R3 je Het-C(0.2)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, ktorý obsahuje N a v ktorom N môže byť substituovaný C(i.6)-alkylom. Výhodnejšie je R3 2-(dietylamino)etyl.
Reprezentatívne príklady R4 zahrnujú fenyl, pyridín a pyrimidín. Výhodne je R4 fenyl.
Reprezentatívne príklady R5 zahrnujú fenyl alebo tienyl, voliteľne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom, výhodne v polohe 4. Výhodne je R5 fenyl, substituovaný trifluórmetylom, výhodne v polohe 4.
Výhodne R4 a R5 spolu tvoria 4-(fenyl)fenylový, 2-(fenyl)pyrimidinylový alebo
2- (fenyl)pyridinylový substituent, v ktorom vzdialený fenylový kruh môže byť voliteľne substituovaný halogénom alebo trifluórmetylom, výhodne v polohe 4. Výhodnejšie R4 a R5 spolu tvoria 4-(4-trifluórmetylfenyl)-fenylovú skupinu.
Je zrejmé, že medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I existuje podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IA kde
(IA)
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 a X sú určené vyššie; a ďalšia podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IB kde
(IB)
Ra, Rb, R2, R3, R4, R5 a X sú určené vyššie, najmä:
Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidinového kruhu, na ktorý sú viazané, tvoria 5 členný karbocyklický kruh;
R2CH2X je 4-fluórbenzyltio;
R3 je C(i-3)-alkyl, substituovaný NR8R9; alebo
R3 je Het-C(o-2)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, ktorý obsahuje N a v ktorom N môže byť substituovaný C(i_6)-cdkylom;
R4 a R5 tvoria 4-(4-trifluórmetylfenyl)fenylovú skupinu;
R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka alebo C(i_6)alkylu; a
X je S.
-8Farmaceuticky prijateľné, in vivo hydrolyzovateľné esterové skupiny pre R12 zahrnujú tie, ktoré sa v ľudskom tele ľahko odbúrajú, aby zanechali základnú kyselinu alebo jej soľ. Farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovateľné esterové skupiny sú v tejto oblasti techniky dobre známe a ich príklady na použitie v R12 sú opísané vo WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Je zrejmé, že keď Rcje C(i-3)-alkyl, uhlík, na ktorý je viazaný, bude chirálnym centrom, takže sa môžu tvoriť diastereoizoméry. V neprítomnosti ďalších chirálnych centier tieto budú enantiomérmi. Tento vynález pokrýva všetky takéto diastereoizoméry a enantioméry, vrátane ich zmesi.
Je zrejmé, že za určitých okolností môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnovať zásaditú funkčnú skupinu, ako je aminoskupina ako substituent. Takéto zásadité funkčné skupiny sa môžu použiť na tvorbu adičných solí kyselín, najmä farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú tie, ktoré opísali Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977. Takéto soli sa môžu tvoriť z anorganických a organických kyselín. Ich reprezentatívne príklady zahrnujú kyselinu maleínovú, fumárovú, benzoovú, askorbovú, pamoovú, jantárovú, bis-metylénsalicylovú, metánsulfónovú, etándisulfónovú, octovú, propiónovú, vínnu, salicylovú, citrónovú, glukónovú, asparágovú, steárovú, palmitovú, itakónovú, glykolovú, p-aminobenzoovú, glutámovú, taurocholovú, benzénsulfónovú, p-toluénsulfónovú, chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, cyklohexylsulfámovú, fosforečnú a dusičnú.
Je zrejmé, že za istých okolností môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnovať karboxyskupinu ako substituent. Takéto karboxyskupiny sa môžu použiť na tvorbu solí, najmä farmaceúticky prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú tie, ktoré opísali Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977. Výhodné soli zahrnujú soli alkalických kovov, ako sú sodné a draselné soli.
Ako sa tu používa, výraz alkyl a podobné výrazy, ako je alkoxy, zahrnujú všetky izoméry s nerozvetvenými reťazcami i rozvetvené. Ich reprezentatívne príklady zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, tercbutyl, n-pentyl a n-hexyl.
Ako sa tu používa, výraz aryl sa týka, pokiaľ nie je uvedené ináč, monoalebo bicyklického aromatického kruhového systému, obsahujúceho až do 10
-9atómov uhlíka v kruhovom systéme, napríklad fenylu alebo naftylu.
Ako sa tu používa, výraz heteroaryl sa týka mono- alebo bicyklického heteroaromatického kruhového systému, zahrnujúceho až do štyroch, výhodne 1 alebo 2 heteroatómy, pričom každý je vybraný z kyslíka, dusíka a síry. Každý kruh môže mať od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém môže zahrnovať karbocyklický kruh.
Ako sa tu používajú, výrazy halogén a halo zahrnujú fluór, chlór, bróm a jód a fluoro, chloro, bromo a jodo.
Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú určené na použitie vo farmaceutických prostriedkoch, bude sa rozumieť, že každá bude vytvorená v dostatočne čistej forme, napríklad najmenej s 50% čistotou, vhodne s najmenej 75% čistotou a výhodne s najmenej 95% čistotou (% sú hmotnostné). Nečisté prípravky zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu použiť na prípravu čistejších foriem, používaných vo farmaceutických prostriedkoch. Hoci čistota medziproduktov podľa tohto vynálezu je menej kritická, bude ľahko pochopiteľné, že čo sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, je výhodná v podstate čistá forma. Výhodne sa tam, kde je to možné, zlúčeniny podľa tohto vynálezu získajú v kryštalickej forme.
Keď sa niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu nechajú vykryštalizovať alebo sa rekryštálizujú z organických rozpúšťadiel, v kryštalickom produkte môže byť prítomné kryštalizačné rozpúšťadlo. Tento vynález zahrnuje do svojho rámca takéto solváty. Podobne, niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu nechať kryštalizovať alebo rekryštalizovať z rozpúšťadiel, ktoré obsahujú vodu. V takýchto prípadoch sa môže tvoriť hydratačná voda. Tento Vynález zahrnuje do svojho rámca stechiometrické hydráty, ako aj zlúčeniny, ktoré obsahujú premenlivé množstvá vody, ktoré sa môžu vytvoriť procesmi, ako je lyofilizácia. Okrem toho môžu rôzne kryštalizačné podmienky viesť k tvorbe rôznych polymorfných foriem kryštalických produktov. Tento vynález zahrnuje do svojho rámca všetky polymorfné formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi enzýmu fosfolipázy A2, spojenej s lipoproteínmi, a predpokladá sa, že ako také budú užitočné v terapii, najmä v primárnej a sekundárnej prevencii akútnych koronárnych príhod, napríklad
-10tých, ktoré sú spôsobené aterosklerózou, vrátane aterosklerózy periférnych ciev a cerebrovaskulárnej aterosklerózy. Preto z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I na použitie v terapii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi tvorby lyzofosfatidylcholínu prostredníctvom Lp-PLA2, a preto môžu tiež nájsť všeobecné uplatnenie pri akejkoľvek chorobe, ktorá zahrnuje endotelovú dysfunkciu, napríklad ateroskleróze, cukrovke, vysokom tlaku, angine pectoris a reperfúzii. Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu nájsť všeobecné uplatnenie pri akejkoľvek chorobe, ktorá zahrnuje oxidáciu lipidov v spojitosti s enzýmovou aktivitou, napríklad okrem stavov, ako je ateroskleróza a cukrovka, aj iných stavov, ako je ischémia, reumatoidná artritída, mŕtvica, zápalové stavy mozgu, ako je Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie, sepsa a akútny a chronický zápal.
Ďalšie aplikácie zahrnujú akúkoľvek chorobu, ktorá zahrnuje aktivované monocyty, makrofágy alebo lymfocyty, pretože všetky tieto bunkové typy exprimujú Lp-PLA2. Príklady takýchto chorôb zahrnujú psoriázu.
V súlade s tým z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje spôsob liečenia chorobného stavu, spojeného s aktivitou enzýmu Lp-PLA2, ktorý zahrnuje liečenie pacienta, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinným množstvom inhibítora tohto enzýmu. Chorobný stav môže byť spojený so zvýšenou účasťou monocytov, makrofágov a lymfocytov; s tvorbou lyzofosfatidylcholínu a oxidovaných voľných mastných kyselín; s oxidáciou lipidov v spojitosti s aktivitou Lp-PLA2, alebo s endotelovou dysfunkciou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri liečení vyššie uvedených chorobných stavov tiež v kombinácii s antihyperlipidemickým, antiaterosklerotickým, antidiabetickým, antiangínovým, protizápalovým alebo antihypertenzným prostriedkom, alebo s prostriedkom na zníženie Lp(a). Príklady vyššie uvedených látok zahrnujú inhibítory cholesterolovej syntézy, ako sú statíny, antioxidanty, ako je probukol, inzulínové senzibilizátory, antagonisty kalciových kanálov a protizápalové liečivá, ako sú NSAID. Príklady látok na zníženie Lp(a) zahrnujú aminofosfonáty, opísané vo WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 a WO 98/28312 (Symphar SA a SmithKline Beecham).
- 11 Očakáva sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s prostriedkami na znižovanie cholesterolu, napríklad podávať spoločne so statínom. Statíny sú veľmi dobre známou triedou prostriedkov na znižovanie cholesterolu (inhibítory HMG-CoA reduktázy) a zahrnujú atorvastatín, simvarstatín, pravastatín, cerivastatín, fluvastatín, lovastatín a ZD 4522 (tiež označovaný ako S-4522, Astra Zeneca). Oba prostriedky sa môžu podávať v podstate v rovnakom čase alebo v rôznych časoch, podľa uváženia lekára.
Zisťuje sa, že podstatná menšina (približne 30 %) pacientov so zvýšenými hladinami cholesterolu neodpovedá na liečenie statínom. Pri ďalšom použití sa zlúčenina podľa tohto vynálezu podáva pacientovi, ktorý neodpovedá na liečenie statínom.
Ďalšou výhodnou kombinačnou terapiou bude použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu a antidiabetického prostriedku alebo inzulínového senzibilizátora, keďže koronárna choroba srdca je hlavnou príčinou úmrtí na diabetes. V rámci tejto triedy výhodné zlúčeniny na použitie so zlúčeninou podľa tohto vynálezu zahrnujú PPARgama aktivátory, napríklad GI262570 (Glaxo Wellcome) a glitazónovú triedu zlúčenín, ako je rosiglitazón (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazón a pioglitazón.
Výhodné indikácie zahrnujú primárnu a sekundárnu prevenciu akútnych koronárnych príhod, napríklad tých, ktoré sú spôsobené aterosklerózou, vrátane periférnej vaskulárnej aterosklerózy a cerebrovaskulárnej aterosklerózy; podpornú liečbu pri prevencii restenózy, a oneskorenie progresie diabetickej/hypertenznej renálnej insuficiencie.
Pri terapeutickom použití sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu obyčajne podávajú v štandardnom farmaceutickom prostriedku. Tento vynález preto z ďalšieho aspektu poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.
Vhodné farmaceutické prostriedky zahrnujú tie, ktoré sú uspôsobené na orálne alebo parenterálne podanie alebo ako čapík. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú aktívne, keď sa podajú orálne, sa dajú formulovať ako kvapaliny, napríklad sirupy, suspenzie alebo emulzie, tablety, kapsuly a pastilky. Kvapalná formulácia bude vo všeobecnosti pozostávať zo suspenzie alebo roztoku zlúčeniny
-12alebo farmaceutický prijateľnej soli vo vhodnom(ých) kvapalnom(ých) nosiči(och), napríklad v etanole, glyceríne, nevodnom rozpúšťadle, napríklad polyetylénglykole, olejoch alebo vode so suspendujúcim prostriedkom, konzervačným prostriedkom, aromatizujúcim alebo farbiacim prostriedkom. Prostriedok vo forme tablety sa dá pripraviť s použitím ľubovoľného vhodného farmaceutického nosiča, ktorý sa rutinne používa na prípravu tuhých farmaceutických prostriedkov. Príklady takých nosičov zahrnujú stearan horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu. Prostriedok vo forme kapsuly sa dá pripraviť s použitím rutinných zapuzdrovacích postupov. Napríklad dražé, ktoré obsahujú aktívnu prísadu, sa dajú pripraviť s použitím štandardných nosičov a potom naplniť do kapsuly z tvrdej želatíny; alternatívne sa. disperzia alebo suspenzia dajú pripraviť s použitím ľubovoľného farmaceutického nosiča, napríklad vodných gúm, celulóz, silikátov alebo olejov, a disperzia alebo suspenzia sa potom naplní do kapsuly z mäkkej želatíny. Typické parenterálne prostriedky pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny všeobecného vzorca I v sterilnom vodnom nosiči alebo parenterálne prijateľnom oleji, napríklad polyetylénglykole, polyvinylpyrolidóne, lecitíne, arašidovom oleji alebo sezamovom oleji. Alternatívne sa roztok môže lyofilizovať a potom rekonštruovať s vhodným rozpúšťadlom tesne pred podaním. Typická čapíková formulácia obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá je aktívna, keď sa podá týmto spôsobom, s viažucim a/alebo mastiacim prostriedkom, ako sú polymérne glykoly, želatíny alebo kakaové maslo, alebo s inými nízkotaviteľnými rastlinnými alebo syntetickými voskami alebo tukmi.
Prostriedok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme, ako je tableta alebo kapsula. Každá dávková jednotka na orálne podanie obsahuje výhodne od 1 do 500 mg (a na parenterálne podanie obsahuje výhodne od 0,1 do 25 mg) zlúčeniny všeobecného vzorca I. Denná dávkovacia schéma pre dospelého pacienta môže byť napríklad orálna dávka medzi 1 mg a 1000 mg, výhodne medzi 1 mg a 500 mg, alebo vnútrožilová, podkožná alebo vnútrosvalová dávka medzi 0,1 mg a 100 mg, výhodne medzi 0,1 mg a 25 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom táto zlúčenina sa podáva denne 1 až 4-krát. Uvedené zlúčeniny sa vhodne podávajú po dobu kontinuálnej terapie, napríklad týždeň alebo dlhšie.
-13Zlúčenina všeobecného vzorca I sa dá pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
O
COOH v ktorom X, n, Ra, Rb a R2 sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R5ZR4-YRcNHR3 (III) v ktorom Rc, R3, R4, R5, Y a Z sú určené,vyššie; za podmienok na tvorbu amidov.
Podmienky na tvorbu amidov sú v doterajšom stave techniky dobre známe, : pozri napríklad Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399, a zahrnujú reakciu kyselinovej zlúčeniny všeobecného vzorca II a amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca III v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote okolia v prítomnosti kopulačného prostriedku. Výhodné kopulačné prostriedky zahrnujú tie, ktoré sa vyvinuli na použitie v chémii peptidov, ako je 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid, hydrochlorid (EDO), výhodne v prítomnosti aditíva, ako je 1-hydroxybenzotriazol alebo O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/\/',/V,-tetrametylurónium-hexafluorofosfát (HATU), výhodne v prítomnosti diizopropyletylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež dajú pripraviť radom ďalších spôsobov, napríklad:
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom X, Ra, Rb a R2 sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V)
-14v ktorom n, R3, R4, R5, Rc, Y a Z sú určené vyššie a L1 je odstupujúca skupina, ako je halogén, napríklad bróm, jód alebo triflát;
v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán;
b) keď X je S, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y, a Z sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
R2-CH2-L1 (VII) v ktorom R2 a L1 sú určené vyššie, v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán; alebo
c) keď X je O, reakciou zlúčeninv všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z sú určené vyššie a L2 je odstupujúca skupina, ako je halogén alebo alkyltio, napríklad metyltio, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
- 15R2-CH2-OH (IX) v ktorom R2 je určené vyššie, v prítomnosti bázy, ako je 4-dimetylaminopyridín, v inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín.
Je zrejmé, že pôvodne pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I sa dá konvertovať na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I modifikáciou funkčnej skupiny, s použitím metód, dobre známych odborníkom v tejto oblasti, napríklad konverziou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej Ra je aminoalkyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej Ra je alkylkarbonylaminoalkyl, reakciou s acylačným činidlom, ako je napríklad acetanhydrid.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, IV, VI a VIII na použitie vo vyššie uvedených spôsoboch sa dajú pripraviť spôsobmi, ilustrovanými v nasledujúcej schéme I.
Schéma I
COOH
R’-CH2-ľ (VII)
CH,O
-r· ch3o r’
R5-Z-R<YR‘NHR’ (III)
COOR
COOR
R’-CH^-OH
Rs-Z-R4-YRcNR5-CO-{CHa^,-L1
Ľ-ÍCHJn-COOR'5 (X)
RLCK-Ľ (VII) . COOR
R'KLCO-ťCHAvNH,
R’-Z-R’-YRRJR’CCHCHjVNH (XIV) aco-c-R
(XIII) (XVIII) (XVII)
-16kde
L3 je C(i-6)-alkylová skupina, napríklad metyl;
R15 je C(i.6)-alkylová skupina, napríklad etyl alebo ŕerc-butyl; a L1, L2, Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R5, n, X, Y a Z sú určené vyššie.
S odkazom na schému I
Podmienky na tvorbu amidov pre krok a) sú v doterajšom stave techniky dobre známe. Kyselina všeobecného vzorca II výhodne reaguje s amínom všeobecného vzorca III v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote okolia a v prítomnosti spojovacieho prostriedku, ako je O-íľ-azabenzotriazol-l-yO-A/./V./V./Vtetrametyluróniumhexafluórfosfát a diizopropyletylamín alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid, v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu.
Alkylačné podmienky pre krok b) zahrnujú reakciu v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Podmienky pre krok c) zahrnujú hydrolýzu, napríklad s použitím vodného roztoku hydroxidu sodného v rozpúšťadle, ako je dioxán, alebo ak R15 je ŕerc-butyl, dealkyláciu kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Podmienky pre krok d) patria medzi podmienky na tvorbu tioéteru. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti bázy, ako je etoxid sodný alebo uhličitan draselný, výhodne v rozpúšťadle, ako je etanol, dimetylformamid alebo acetón, alebo sekundárnej alebo terciárnej amínovej bázy, ako je diizopropyletylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
V kroku e) zlúčenina všeobecného vzorca XVII reaguje s tiomočovinou v prítomnosti etoxidu sodného (výhodne vytvoreného in situ zo sodíka a etanolu).
V kroku f) zlúčenina všeobecného vzorca XVIII reaguje s etylformiátom v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo izopropoxid draselný.
V kroku g) zlúčenina všeobecného vzorca IV reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca V v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
V kroku h) zlúčenina všeobecného vzorca XIII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, aby sa vytvorila tiomočovina ako medziprodukt, na ktorú sa potom pôsobí bázou, ako je metoxid sodný.
V kroku i) zlúčenina XVI reaguje s tiokyanatanom kovu, napríklad tiokyanatanom draselným, v rozpúšťadle, ako je acetonitril.
V kroku j) zlúčenina XVII reaguje s metylačným činidlom, ako je dimetylsulfát, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, po čom nasleduje hydrolýza medziproduktového esteru bežným spôsobom, napríklad zásaditou hydrolýzou s použitím hydroxidu sodného, aby vznikla zodpovedajúca karboxylová kyselina, ktorá sa potom môže konvertovať na acylchlorid, napríklad pôsobením oxalylchloridom.
V kroku k) sa použije katalyzátor, ako je 4-dimetylaminopyridín, a rozpúšťadlo, ako je pyridin.
V kroku I) zlúčenina všeobecného vzorca XIII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XV v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, aby sa vytvorila medziproduktová tiomočovina, na ktorú sa potom pôsobí bázou, ako je metoxid sodný.
V kroku m) sa zlúčenina všeobecného vzorca XX konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca XIX, v ktorej Ra je halogén, pôsobením /V-halogénsukcínimidu, napríklad /V-chlórsukcínimidu alebo A/-brómsukcínimidu, v rozpúšťadle, ako je chlorid uhličitý.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a IV, najmä ak Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktorý sú viazané, tvoria kondenzovaný 5-členný karbocyklický kruh, sú nové a tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu.
>
Vynález teräz budeme ilustrovať nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Štruktúra a čistota medziproduktov a príkladov sa potvrdila 1H-NMR a (takmer vo všetkých prípadoch) hmotnostnou spektroskopiou aj tam, kde to ďalej nie je vyznačené.
-18Medziprodukt Α1 - 4-(4-Chlórfenyl)-benzaldehyd
a) Zmes kyseliny 4-formylbenzénboritej (2,50 g, 2 ekv.), 4-chlórjódbenzén (1,98 g, 1 ekv.), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,50 g, 0,05 ekv.), vodného roztoku uhličitanu sodného (18 ml, 2M roztok, 2 ekv.) a dimetoxyetánu (50 ml) sa cez noc miešala pri refluxe pod argónom, potom sa ochladila a zriedila etylacetátom. Zmes sa podľa potreby prefiltrovala, aby sa odstránili anorganické zvyšky, potom sa organická vrstva premyla postupne vodným roztokom kyseliny citrónovej a soľankou, vysušila a odparila. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silika, 5% etylacetát v hexáne); frakcie produktu sa odparili na bielu tuhú látku (1,32 g, 72%).
b) Zmes kyseliny 4-chlórbenzénboritej (19,4 g, 1 ekv.), 4-brómbenzaldehydu (22,9 g, 1 ekv.), octanu paládnatého (1,4 g, 0,05 ekv.), vodného roztoku uhličitanu sodného (30,3 g v 144 ml roztoku, 2 ékv.) a dimetoxyetánu (500 ml) sa miešala pri refluxe pod argónom 2,5 hodiny, potom sa odparila na nízky objem a zriedila sa dichlórmetánom. Spracúvanie pokračovalo ako vo vyššie uvedenom a), aby sa získal identický materiál (25,2 g, 94 %). 1 H-NMR (CDCI3) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H,
d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d); MS (AP+) zistené (M+1) = 217, Ci3H9 35CIO vyžaduje 216.
Medziprodukt A2 - /V-Metyl-4-(4-chlórfenyl)-benzylamín
Zmes medziproduktu A1 (3,5 g, 1 ekv.), metylamínu (32,3 ml 2M roztoku v THF, 4 ekv.) a bezvodého síranu horečnatého (4,47 g, 2 ekv.) sa miešala pri teplote miestnosti 16 h, potom sa prefiltrovala, tuhá látka sa starostlivo premyla etylacetátom a spojené filtráty sa odparili na bielu tuhú látku (3,7 g). Tento imínový medziprodukt sa suspendoval v etanole (100 ml), ochladil na ľade a po častiach sa pridal bórhydrid sodný (0,61 g, 1 ekv.). Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa
- 19miešala 45 min. pri teplote miestnosti, potom 1 h pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo, k zvyšku sa pridala voda a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu. Sušenie a odparenie rozpúšťadla poskytlo bielu tuhú látku (3,56 g).
1H NMR (CDCh) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 232, C14Hi435CIN vyžaduje 231.
Medziprodukt A3 - /V-(2-Dietylaminoetyl)-4-(4-chlórfenyl)-benzylamín
Zmes medziproduktu A1 (55,0 g), Λ/,/V-dietyletyléndiamínu (35,6 ml), 4A molekulového sita (37 g) a dichlórmetánu (1100 ml) reagovala pri teplote miestnosti pod argónom 16 h s príležitostným miešaním. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla dichlórmetánom a spojené filtráty sa odparili na žltú penu (72,4 g). Tento prechodný imín sa redukoval bórhydridom sodným (8,7 g) v etanole (850 ml), ako je opísané ·« pre medziprodukt A2, a poskytol titulnú zlúčeninu ako žltý olej (72,7 g). H NMR (CDCI3) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, br m), 3,83 (2H, s), 7,37 až 7,43 (4H, m), 7,52 až 7,56 (4H, m).
Medziprodukt A4 - 5-Hydroxymetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyridín
HO
Roztok medziproduktu A20 (4,63 g) v suchom dichlórmetáne (100 ml) sa ochladil na -78 °C pod argónom, potom sa po kvapkách pridal DIBAL-H (26,7 ml, 1,5M roztok v toluéne) v priebehu 20 min. Miešanie pokračovalo 40 min. pri -78 °C, potom sa po kvapkách pridal 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej (52 ml) v priebehu 15 min. Roztok sa nechal pomaly zahriať na teplotu miestnosti, potom sa organická vrstva oddelila, premyla vodou, sušila a odparila. Chromatografia (silika, 1:1 etylacetát/hexán) poskytla produkt ako bielu tuhú látku (3,03 g, 75 %). 1H NMR
-20(CDCh) δ 1,85 (1H, t), 4,81 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 254, C13H10F3NO vyžaduje 253.
Medziprodukt A5 - 5-Formyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyridín
Aktivovaný oxid manganičitý (3,19 g) sa pridal k roztoku medziproduktu A4 (0,75 g) v dichlórmetáne (50 ml) a miešal sa pri teplote miestnosti 16 h. Tuhé látky sa odfiltrovali a filtrát sa odparil na bledožltú tuhú látku (0,57 g). 1H NMR (CDCI3) δ
7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 252, Ci3H8F3NO vyžaduje 251.
Medziprodukt A6 - Etyl-2-(4-chlórfenyl)-4-oxopyrimidín-5-karboxylát
Etoxid sodný (11,12 ml, 2 ekv.) ako 21% (hmotnosť/objem) roztok v etanole sa po kvapkách pridal do suspenzie dietyletoxymalonátu (3,03 ml, 1 ekv.) a 4chlórbenzamidín-hydrochloridu (4,23 g, 1 ekv.) v etanole (30 ml), potom sa zmes zahrievala k refluxu 4 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa trituroval s éterom. Tuhá látka sa odfiltrovala, potom sa opätovne suspendovala vo vode a okyslila na pH 2. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil; výťažok 2,94 g. 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,29 (3H, tj, 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s); MS (APCI-) zistené (M-1) = 277/279; Ci3HnCIN2O vyžaduje 278/280.
Medziprodukt A7 - Etyl-2-(4-chlórfenyl)-4-chlórpyrimidín-5-karboxylát
-21 Oxalylchlorid (0,31 ml, 2 ekv.) sa pridal k medziproduktu A6 (0,49 g) v dichlórmetáne (20 ml) s chladením ľadom, potom sa zmes miešala 3 hodiny so zahrievaním na teplotu miestnosti. Odparenie prchavých zložiek poskytlo produkt ako bielu tuhú látku (2,94 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t), 4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 297, Ci3Hi0CI2N2O2 vyžaduje 296.
Medziprodukt A8 - Etyl-2-(4-chlórfenyl)-pyrimidín-5-karboxylát
Zmes medziproduktu A7 (6,8 g, 1 ekv.), zinkového prášku (1,79 g, 1,2 ekv.), kyseliny octovej (1,57 ml, 1,2 ekv.) a THF (100 ml) sa miešala pri 60 °C pod argónom 18 hodín, potom sa pridala ďalšia časť kyseliny octovej (1 ml) a zinku (1,0 g) a reakcia sa nechala pokračovať ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa pozberal do zmesi dichlórmetánu a metanolu a nerozpustený zinkový prášok sa odstránil filtráciou. Po odparení rozpúšťadla sa produkt vykryštalizoval z etanolu; výťažok 2,02 g. 1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 263, Ci3HnCIN2O2 vyžaduje 262.
Medziprodukt A9 - 5-Hydroxymetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimidín
HO
Medziprodukt A41 (0,96 g) sa hydrogenizoval nad 10% paládiom na uhlí (96 mg) v zmesi trietylamínu (2 ml) a etanolu (20 ml) 90 minút pri tlaku 1 atmosféry. Katalyzátor sa odstránil filtráciou, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa zozbieral do etylacetátu a postupne sa premyl vodným roztokom chloridu amónneho a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Sušenie a odparovanie poskytli titulnú zlúčeninu (0,77 g). 1H NMR (CDCI3) δ 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 255, Ο12Η9Ρ3Ν2Ο vyžaduje 254.
-22Medziprodukt A10 - 3-(4-Trifluórmetylfenoxy)-benzylalkohol
Zmes 4-chlórbenzotrifluoridu (27,1 g, 1,5 ekv.), 3-hydroxybenzylalkoholu (12,4 g, 1 ekv.), chloridu meďného (0,2 g, 0,02 ekviv), uhličitanu draselného (8,3 g, 0,6 ekv.), 8-chinolinolu (0,29 g, 0,02 ekv.) a 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (50 ml) sa miešala pri 150 °C pod argónom 3 dni. Po ochladení sa zvyšok vlial do vody a extrahoval sa etylacetátom. Sušenie a odparovanie, po ktorom nasledovala chromatografia (silika, dichlórmetán), poskytli titulnú zlúčeninu ako bledú kvapalinu (11,3 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,88 (1H, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,57 (2H, m); MS (APCI-) zistené (M - 1) = 267, C14HHF3O2 vyžaduje 268.
Medziprodukt A11 - 4-(4-Trifluórmetylfenoxy)-benzaldehyd
O
Zmes 4-(trifluórmetyl)fenolu (4,86 g, 1 ekv.), 4-fluórbenzaldehydu (3,22 ml, 1 ekv.), uhličitanu draselného (4,15 g, 1 ekv.) a dimetylformamidu (60 ml) sa miešala pri 150 °C pod argónom 3 hodiny, potom sa vliala do ľadu/vody. Precipitát sa odfiltroval, premyl vodou, potom sa extrahoval horúcim etanolom. Nerozpustená tuhá látka sa odstránila filtráciou a filtrát sa odparil a čistil chromatografiou na silike. 1H NMR (CDCI3) δ 7,14 (4H, m), 7,66 (2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 267, C14H9F3O2 vyžaduje 266.
Medziprodukt A12 - terc-Butyl-(2-hydroxyetyl)-etylkarbamát
Et •t
Di-terc-butyldikarbonát (15,5 g, 1 ekv.) sa pridal v priebehu 1 hodiny k roztoku 2-(etylamino)-etanolu (7,5 g, 1 ekv.) v dichlórmetáne (30 ml) pri 0 °C. Po
-23miešani pri teplote miestnosti 16 hodín sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa destiloval (115 °C, 0,6 mmHg), aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (13,42 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,11 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t),
3,75 (2H, t).
Medziprodukt A13 - terc-Butyl-[2-(ftalimidyl)etyl]-etylkarbamát
Dietylazodikarbonát (12,35 g, 1 ekv.) sa pridal po kvapkách k zmesi medziproduktu A12 (13,42 g, 1 ekv.), ftalimidu (10,43 g, 1 ekv.) a trifenylfosfínu. (18,6 g, 1 ekv.) v THF (200 ml) a táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a pridal sa dietyléter. Roztok sa ochladil na 0 °C a nerozpustné produkty sa odstránili filtráciou. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa naniesol na stĺpec (silika, 9:1 hexán/etylacetát), aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (17 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,13 (3H, m), 1,29 (9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Medziprodukt A14 - ferc-Butyl-(2-aminoetyl)-etylkarbamát
Et
Monohydrát hydrazínu (5,2 ml, 2 ekv.) sa pridal k roztoku medziproduktu A13 (17 g, 1 ekv.) v etanole (300 ml) a reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a hydroxid sodný (1 M, 150 ml) a organická fáza sa sušila (K2CO3) a rozpúšťadlo sa odstránilo, aby sa získala titulná zlúčenina ako žltý olej (9,05 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, q), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Medziprodukt A15 - 3-(4-Trifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-propán-1-ol
-24Borán v tetrahydrofuráne (1,0 M, 44,5 ml, 2,5 ekv.) sa pridal po kvapkách k roztoku medziproduktu A23 (5,23 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuráne (65 ml) pri 0 °C. Roztok sa nechal zahriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračovalo 16 hodín. Reakčná zmes sa kvenčovala pridaním vody a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo, aby sa získal zvyšok, ktorý sa naniesol na stĺpec (silika, dichlórmetán), aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (4,31 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,76 (2H, m), 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Medziprodukt A16 - 3-(4-T rifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-propiónaldehyd
Dimetylsulfoxid (2,36 ml, 2,4 ekv.) sa pridal po kvapkách k roztoku oxalylchloridu (1,46 ml, 1,1 ekv.) v dichlórmetáne (34 ml) pri -55 °C a roztok sa miešal 2 minúty. K roztoku sa pri -55 °C pomaly pridal roztok medziproduktu A15 (4,28 g, 1 ekv.) v dichlórmetáne (40 ml) a roztok sa miešal ďalších 10 minút pred pridaním trietylamínu (9,7 ml, 5 ekv.). Po miešaní ďalších 5 minút sa reakčná zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a potom sa zriedila vodou. Organická fáza sa oddelila, sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo, aby sa získala titulná zlúčenina (3,48 g). 1H NMR (CDCI3) δ 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s). MS (APCI+) zistené (M+1) = 279, Ci6Hi3F3O vyžaduje 278.
Medziprodukt A17 - C-(4'-Trifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-metylamín
-25Roztok medziproduktu A130 (31 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku hydridu lítnohlinitého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 188 ml, 1,5 ekv.) pri teplote miestnosti s miešaním. Reakčná zmes sa miešala 8 hodín a po tomto čase sa pridal vodný roztok chloridu amónneho (200 ml) a potom voda (200 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala cez celit a potom extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo, aby sa získala titulná zlúčenina (26,7 g). 1H NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Medziprodukt A18 - /V-(1-Etyl-piperidín-4-yl)-(4'-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
CF,
Na roztok medziproduktu A17 (9,3 g, 1 ekv.) a 1-etyl-4-piperidónu (5,0 ml, 1,05 ekv.) v 1,2-dichlóretáne (135 ml) sa pôsobilo triacetoxybórhydridom sodným (11 g, 1,4 ekv.) a kyselinou octovou (2,23 g, 1,05 ekv.) pri teplote miestnosti a zmes sa miešala 24 hodín. Reakcia sa kvenčovala pridaním hydroxidu sodného (2M, 125 ml) a extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo, aby sa získal zvyšok, ktorý sa trituroval s hexánom, aby sa získala titulná zlúčenina ako belavá tuhá látka (8,2 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).
Medziprodukt A120 - terc-Butyl-(2-amino-2-metylpropyl)-karbamát
Di-terc-butyldikarbonát (6,58 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku 1,2-diamino-2-metylpropánu (8,86 g, 3,3 ekv.) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri 0 °C. Roztok sa potom miešal pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi vodný roztok chloridu sodného a etylacetát. Organická fáza sa sušila (K2CO3) a rozpúšťadlo sa odparilo,
-26aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (5,45 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d). MS (APCI+) zistené (M+1) = 189, C9H20N2O2 vyžaduje 188.
Medziprodukt A121 - ŕerc-Butyl-(2-etylamino-2-metylpropyl)-karbamát
Medziprodukt A120 (5,45 g, 1 ekv.), jódetán (2,32 ml, 1 ekv.) a uhličitan draselný (4 g, 1 ekv.) v dimetylformamide (80 ml) sa miešali pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa sušila (K2CO3), rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa naniesol na stĺpec (silika, 10:1 dichlórmetán/metanol), aby sa získala titulná zlúčenina ako svetlohnedý olej (3,89 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m). MS (APCI+) zistené (M+1) = 217, CHH24N2O2 vyžaduje 216.
Medziprodukt A122 - /V2-Etyl-2-metylpropán-1,2-diamín, dihydrochlorid
H,N
NHEt
Chlorovodík (4M v dioxáne, 70 ml) sa pridal k roztoku medziproduktu A121 (3,89 g) v dioxáne (100 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa suspendoval v dietylétere, výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a pozberala, aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (2,99 g). 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s). MS (APCI+) zistené (M+1) = 117, C6H16N2 vyžaduje 116.
Medziprodukt A123 - 2-(2-ŕerc-Butylaminoetyl)-ftalimid
-27Zmes 2-brómetylftalimidu (20 g, 2 ekv.), terc-butylamínu (41 ml, 1 ekv.) a uhličitanu draselného (10,86 g, 2 ekv.) v dimetylformamide (200 ml) sa zahriala na 50 °C na 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa sušila (K2CO3) a rozpúšťadlo sa odstránilo, aby sa. získala titulná zlúčenina ako oranžová tuhá látka (18,93 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Medziprodukt A124 - A/-ŕerc-Butyletán-1,2-diamín
Zmes medziproduktu A123 (4 g, 1 ekv.) a hydrátu hydrazínu (1,58 ml, 2 ekv.) v metylovanom liehu (100 ml) sa zahrievala k refluxu 16 hodín. Tuhá látka sa odfiltrovala a roztok sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A1.
Č.zlúč. Prekurzory Názov
A20 metyl-6-chlórnikotinát, kyselina 4-trifluórmetylbenzénboritá metyl-6-(4-trifluórmetylfenyl)- nikotinát
A21 4-brómbenzaldehyd, kyselina 4-trifluórmetylbenzénboritá 4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzaldehyd
A22 4-brómacetofenón, kyselina 4-chlórbenzénboritá 4-acetyl-4'-chlórbifenyl
A23 4-(trifluórmetyl)-brómbenzén kyselina 4-(2-karboxyetyl)fenylboritá kyselina 3-(4-trifluórmetyl-bifenyl-4yl)-propiónová
A24 2-(4-brómfenoxy)-etanol kyselina 4-trifluórmetylbenzénboritá 2-(4-trifluórmetyl-bifenyloxy)-etanol
A130 4-brómbenzonitril kyselina 4-trifluórmetylbenzénboritá 4'-trifluórmetyl-bifenyl-4-karbonitril
-28Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A2.
O.zlúč. Prekurzor Vzorec Názov
A25 Medzipr. A21 A/-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
A26 Medzipr. A5 /V-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-ylmetylamín
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A3.
Ô.zlúč. Prekurzor Vzorec Názov
A30 Medzipr. A21 /V-(2-(dietylamino)-etyl)-4-(4-trifluór- metylfenyl)-benzylamín
A31 Medzipr. A5 A/-(2-(dietylamino)-etyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metylamin
A32 Medzipr. A50 /V-(2-(dietylamino)-etyl)-2-(4-chlór- fenyl)-pyrimid-5-yl-metylamin
A33 Medzipr. A51 A/-(2-(dietylamino)-etyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimid-5-yI-metylamin
A34 Medzipr. A21 /7-(2-(1-piperidino)-etyl)-4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
A35 Medzipr. A22 (±)-A/-(2-(dietylamino)-etyl)-1-(4-(4chlórfenyl)-fenyl)-etylamin
A36 Medzipr. A54 ‘wn. /7-(2-(dietylamino)-etyl)-3-(4-trifluórmetylfenoxy)-benzylamín
A37 Medzipr. A11 /7-(2-(dietylamino)-etyl)-4-(4-trifluórmetylfenoxy)-benzylamín
A38 Medzipr. A14 Medzipr. A21 jt .b Xji* Ét ferc-butyl-{2-[4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzylamino]-etyl}-etylkarbamát
A39 Medzipr. A16 A/-(2-(dietylamino)-etyl)-3-(4-trifluórmetylbifenyl-4-yl)-propy!amín
A140 Medzipr. A55 A/-(2-(dietylamino)-etyl)-2-(4-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)-etylamín
A141 Medzipr. A21 Medzipr. A122 /V-[(2-(dietylamino)-2-etyl)-propyl]-4- (4-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
A142 Medzipr. A21 Medzipr. A124 A/-ŕerc-butylaminoetyl-4-(4-trifluór- metylfenyl)-benzylamín
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A4.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
A40 Medzipr. A8 5-hydroxymetyl-2-(4-chlórfenyl)-pyrimidín
A41 Medzipr. A53 4-chlór-5-hydroxymetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimidín
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A5.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
A50 Medzipr. A40 5-formyl-2-(4-chlórfenyl)-pyrimidín
A51 Medzipr. A9 5-formyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimidín
A54 Medzipr. A10 3-(4-trifluórmetylfenoxy)-benzaldehyd
Nasledujúci medziprodukt sa pripravil spôsobom pre medziprodukt A6.
Č.zlúč. Prekurzory Názov
A52 Dietyletoxymalonát, 4-trifluórmetylbenzamidínHCI Etyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4-oxopyrimidín- 5-karboxylát
Nasledujúci medziprodukt sa pripravil spôsobom pre medziprodukt A7.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
A53 Medzipr. A52 Etyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4-chlórpyrimidín-5-karboxylát
Nasledujúci medziprodukt sa pripravil spôsobom pre medziprodukt A16.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
A55 Medzipr. A24 (4-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)-acetaldehyd
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt A18 s použitím medziproduktu A17 a vhodne substituovaného 1 -alkyl-4-piperidónu.
Č.zlúč. Názov
A60 A/-(1-metylpiperidín-4-yl)-(4'-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
A61 /\/-(1-izopropylpiperidín-4-yl)-(4'-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
A62 A/-(1-(2-metoxyetyl)-piperidín-4-yl)-(4,-trifluórmetylfenyl)-benzylamín
Nasledujúce zlúčeniny sú komerčne dostupné:
Medziprodukt B1, 2-tiouracil; medziprodukt B2, 5-metyl-2-tiouracil; medziprodukt B3, 5-etyl-2-tiouracil; medziprodukt B4, 5-propyl-2-tiouracil; medziprodukt B5, 5,6dimetyl-2-tiouracil.
Nasledujúce zlúčeniny sú dostupné metódami, uvedenými v literatúre: Medziprodukt B6, 5-karbetoxy-2-tiouracil (J. Amer. Chem. Soc. 64, 794, 1942); Medziprodukt B7, 5,6-trimetylén-2-tiouracil (J. Amer. Chem. Soc. 81, 3108, 1959); Medziprodukt B8, 5,6-tetrametylén-2-tiouracil (J. Org. Chem. 18, 133, 1953); Medziprodukt B9, 5-metoxy-2-tiouracil (J. Chem. Soc. 4590, 1960).
Medziprodukt B10 - 5-(2-Hydroxyetyl)-2-tiouracil
Roztok etylformiátu (33,1 ml, 2,1 ekv.) a γ-butyrolaktónu (15 ml, 1 ekv.) v éteri (400 ml) sa pridal po kvapkách za miešania k roztoku terc-butoxidu draselného (52,5 g, 2,4 ekv.) v tetrahydrofuráne (400 ml). Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pridali sa 2propanol (600 ml) a tiomočovina (29,7 g, 2 ekv.) a zmes sa zahrievala k refluxu 5 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa precipitát odfiltroval, rozpustil vo vode (500 ml) a dvakrát premyl éterom. Vodný roztok sa okyslil na pH 5,5 kyselinou octovou a výsledný precipitát sa odfiltroval, starostlivo sa premyl vodou a vysušil sa vo vákuu; výťažok 23,85 g. 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,57 (1H, m),
-31 7,24 (1Η, s), 12,2 & 12,4 (každý 1H, br s). MS (APCI-) zistené (M-H) = 171, C6H8N2O2S vyžaduje 172.
Medziprodukt B111 - Etyl-(2,4-dioxo-4H-benzo-[d][1,3]-oxazín-1-yl)-acetát cooet
Izatínanhydrid (10 g, 1 ekv.) v dimetylformamide (30 ml) sa pridal po kvapkách k suspenzii hydridu sodného (2,45 g, 60 % v minerálnom oleji, 1 ekv.) v dimetylformamide (70 ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pred pridaním etylbrómacetátu (6,8 ml, 1 ekv.) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa suspendoval vo vode a tuhá látka sa pozberala. Titulná zlúčenina sa získala kryštalizáciou z etylacetátu (10,5 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1 H, d), 7,33 (1 H, t), 7,74 (1 H, dt), 8,19(1 H, dd).
Medziprodukt B112 - Etyl-(4-oxo-2-tioxo-3,4-dihydro-2/7-chinazolín-1-yl)-acetát
COOEl
Medziprodukt B111 (2,64 g, 1 ekv.) a tiomočovina (2,42 g, 4 ekv.) v 1-metyl-
2-pyrolidinóne (40 ml) sa zahrieval na 180 °C 2 hodiny. Po ochladení sa na zmes pôsobilo vodou a výsledná tuhá látka sa pozberala filtráciou. Táto tuhá látka sa naniesla na stĺpec (silika, 2% metanol/dichlórmetán), aby sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (0,169 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, br s), 7,46 (1 H, t), 7,53 (1 H, d), 7,81 (1 H, dt), 8,07 (1 H, dd).
Medziprodukt B113 - Metyl-3-[3-(1-fenylmetanoyl)-tioureido]-tiofén-2-karboxylát
MeOOC
-32Metyl-3-amino-2-tiofénkarboxylát (30 g, 1 ekv.) a benzoylizotiokyanatan (46 ml, 1,8 ekv.) v acetóne (250 ml) sa zahrievali na 65 °C 30 minút. Po ochladení sa roztok skoncentroval a výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila (40,54 g). 1H
NMR (CDCI3) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, br
s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 321, CUH12N2O3S2 vyžaduje 320.
Medziprodukt B114 - 2-Tioxo-2,3-dihydro-1/7-tieno[3,2-ď]pyrimidín-4-ón
Hydroxid draselný (13,83 g, 2 ekv.) sa rozpustil v etanole (1000 ml) a potom sa nalial na medziprodukt B113 (40,54 g, 1 ekv.) za miešania. Zmes sa zahrievala k refluxu 1 hodinu a po ochladení sa titulná zlúčenina získala filtráciou (17,32 g). 1H NMR (CDCI3) δ 6,87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, br s); MS (APCI-) zistené (M-1) = 183, C6H4N2OS2 vyžaduje 184.
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt B10.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
B11 monoetylsukcinát 5-karboxymetyl-2-tiouracil
B12 etyletoxyacetát 5-etoxy-2-tiouracil
B13 etyl(metyltio)acetát 5-metyltio-2-tiouracil
Medziprodukt B20 - 2-(4-fluorobenzyltio)-5-metylpyridín-4-ón
Zmes medziproduktu B2 (9,45 g, 1 ekv.), 4-fluórbenzylchloridu (7,96 ml, 1 ekv.), uhličitanu draselného (18,4 g, 2 ekv.) a dimetylformamidu (100 ml) sa miešala pri 90 °C pod argónom 16 h. DMF sa odstránil vo vákuu, pridala sa voda a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organická vrstva sa sušila a odparila a zvyšok sa trituroval s petrolejovým éterom, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (8,76 g). 1H NMR (CDCI3) δ 2,02 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m),
7,74 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 251, Ci2HhFN2OS vyžaduje 250.
-33Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt B20.
O.zlúč. Prekurzor Názov
B21 Medzipr. B1 2-(4-fluórbenzyltio)-pyrimidín-4-ón
B22 Medzipr. B3 2-(4-fluórbenzyltio)-5-etylpyrimidín-4-ón
B23 Medzipr. B4 2-(4-fluórbenzyltio)-5-propylpyrimidín-4-ón
B24 Medzipr. B6 2-(4-fluórbenzyltio)-5-etoxykarbonylpyrimidín-4-ón
B25 Medzipr. B10 2-(4-fluórbenzyltio)-5-(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón
B26 Medzipr. B5 2-(4-fluórbenzyltio)-5,6-dimetylpyrimidín-4-ón
B27 Medzipr. B7 2-(4-fluórbenzyltio)-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
B28 Medzipr. B8 2-(4-fluórbenzyltio)-5,6-tetrametylénpyrimidín-4-ón
B29 Medzipr. B9 2-(4-fluórbenzyltio)-5-metoxypyrimidín-4-ón
B30 Medzipr. B12 2-(4-fluórbenzyltio)-5-etoxypyrimidín-4-ón
B31 Medzipr. B13 2-(4-fluórbenzyltio)-5-metyltiopyrimidín-4-ón
B132 Medzipr. B114 2-(4-fluórbenzyltio)-1/-/-tieno-[3,2-d]-pyrimidín-4-ón
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt B20 a s príslušným benzylchloridom.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
B133 Medzipr. B7 2,3-difluórbenzylchlorid 2-(2,3-difluórbenzyltio)-5,6-trimetylénpyrimidín- -4-ón
B134 Medzipr. B7 3,4-difluórbenzylchlorid 2-(3,4-difluórbenzyltio)-5,6-trimetylénpyrimidín- -4-ón
B135 Medzipr. B7 2,3,4-trifluórbenzylchlorid 2-(2,3,4-trifluórbenzyltio)-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
B136 Medzipr. B7 2-fluórbenzylchlorid 2-(2-fluórbenzyltio)-5,6-trimetylénpyrimidín-4ón
Medziprodukt B37 - 2-(4-Fluórbenzyltio)-5-hydroxymetylpyrimidín-4-ón
-34Borán-tetrahydrofuránový komplex (143 ml, 2,2 ekv., 1,0M v THF) sa pridal po kvapkách k ľadom chladenému roztoku medziproduktu B24 (20 g, 1 ekv.) v suchom THF (700 ml) pod argónom s miešaním. Po ďalších 30 min. pri 0 °C sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračovalo cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridal sa 50% vodný roztok kyseliny octovej (500 ml) s miešaním a zmes sa odparila dosucha. Zvyšok sa vylúhoval teplou vodou (500 ml) 5 minút, potom sa tuhá látka odfiltrovala. Tak táto tuhá látka, ako aj filtrát sa extrahovali dichlórmetánom a organické extrakty sa spojili a čistili chromatografiou (silika, 2 až 8% metanol v dichlórmetáne). Frakcie produktu sa odparili na bielu tuhú látku (6,14 g). 1H NMR (d6-DMSO) δ 4,25 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, br s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 267, C^HnFNzOzS vyžaduje 266.
Medziprodukt B38 - 2-(4-Fluórbenzyltio)-5-izopropoxykarbonylmetylpyrimidín-4-ón
Zmes medziproduktu B11 (2,60 g, 1 ekv.), 4-fluórbenzylbromidu (1,74 ml, 1 ekv.) a 2-propanolu (50 ml) sa miešala pri refluxe 3 h, potom sa skoncentrovala na kal vo vákuu a zriedila éterom. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla éterom a sušila; výťažok 2,87 g. 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,17 (6H, d), 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 325, C15H17FN2O3S vyžaduje 324.
Medziprodukt B40 - 1-(terc-Butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-metyl-pyrimidín-4-ón
Zmes medziproduktu B20 (6,30 g, 1 ekv.), terc-butyljódacetátu (6,1 g, 1 ekv.), diizopropyletylamínu (5,27 ml, 1,2 ekv.) a dichlórmetánu (100 ml) sa miešala pri teplote okolia pod argónom 16 h, potom sa roztok premyl vodným roztokom chloridu amónneho a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušil a odparil. Chromatografia (silika, etylacetát + 0,5% (objem.) vodný roztok amoniaku) s následnou kryštalizáciou z etylacetátu poskytli titulnú zlúčeninu ako bielu látku (3,36 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,36 (2H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 365, C18H21FN2O3S vyžaduje 364.
-35Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt B40.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
B41 Medzipr. B21 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)pyrimidín-4-ón
B42 Medzipr. B22 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-etyl- pyrimidín-4-ón
B43 Medzipr. B23 1-(ŕerc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-propyl- pyrimidín-4-ón
B44 Medzipr. B24 1-(ŕerc-butpxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-etoxykarbonyl-pyrimidín-4-ón
B45 Medzipr. B38 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-izopropoxykarbonylmetylpyrimidín-4-ón
B46 Medzipr. B37 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- hydroxy-metylpyrimidín-4-ón
B47 Medzipr. B25 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-(2- hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón
B48 Medzipr. B26 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltiô)-5,6- dimetyl-pyrimidín-4-όή
B49 Medzipr. B27 1-(terc-butoxykarbonylrrietyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5,6-tri- metylén-pyrimidín-4-ón
B50 Medzipr. B28 1-(ŕerc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5,6- tetrametylén-pyrimidín-4-ón
B51 Medzipr. B29 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5metoxy-pyrimidín-4-ón
B52 Medzipr. B30 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-etoxy- pyrimidín-4-ón
B53 Medzipr. B31 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- metyltio-pyrimidín-4-ón
B154 Medzipr. B133 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(2,3-difluórbenzyltio)-5,6- tetrametylénpyrimidín-4-ón
B155 Medzipr. B134 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(3,4-difluórbenzyltio)-5,6- tetrametylénpyrimidín-4-ón
B156 Medzipr. B135 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(2,3,4-trifluórbenzyltio)- 5,6-tetrametylénpyrimidín-4-ón
B157 Medzipr. B136 1-(terc-butoxykarbonylmetyl)-2-(2-fluórbenzyltio)-5,6- tetrametylénpyrimidín-4-ón
B158 Medzipr. B132 1-(íerc-butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo- 4H-tieno[3,2-ď]-pyrimidín-1 -ón
Nasledujúci medziprodukt sa pripravil spôsobom pre medziprodukt B20.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
B159 B112 etyl-[2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4H-chinazolín-1-yl]-acetát
Medziprodukt B56 - 1-(ŕerc-Butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)'5-chlórpyrimidín-4-ón
Zmes medziproduktu B41 (7,45 g, 1 ekv.), /V-chlórsukcínimidu (2,84 g, 1 ekv.) a chloridu uhličitého (150 ml) sä miešala pri refluxe pod argónom 2 h, potom sa roztok odparil. Chromatografia (silika, etylacetát) s následnou trituráciou s éterom poskytli titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (4,45 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (1 H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 385/387; Ci7Hi8CIFN2O3S vyžaduje 384/386.
Medziprodukt B57 - 1-(terc-Butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-brómpyrimidín-4-ón
Pripravený ako medziprodukt B56, ale s použitím A/-brómsukcínimidu namiesto /V-chlórsukcínimidu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 429/431; C17Hi8BrFN2O3S vyžaduje 428/430.
-37Medziprodukt B58 - 1-(ŕerc-Butoxykarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-metylsulfinyl-pyrimidín-4-ón
Kyselina m-chlórperoxybenzoová (0,93 g) sa pridala k ľadom chladenému kalu medziproduktu B53 (1,50 g) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledný roztok sa nechal zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa 30 min., potom sa premyl vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografia (silika, 3 až 8 % metanolu v etylacetáte) poskytla titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (1,15 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 413; C-18H21FN2O4S2 vyžaduje 412.
Medziprodukt B60 - 1-(Karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5-metyl-pyrimidin-4-ón
Medziprodukt (3,88 g) sa pridal k roztoku kyseliny trifluóroctovej (10 ml) v dichlórmetáne (20 ml) pod argónom a miešal sa pri teplote miestnosti cez noc. Odparenie rozpúšťadla a triturácia s éterom poskytli,titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (3,04 g). 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,63 (1H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 309; Ci4H13FN2O3S vyžaduje 308.
Nasledujúce medziprodukty sa pripravili spôsobom pre medziprodukt B60.
Č.zlúč. Prekurzor Štruktúra Názov
B61 Medzipr. B41 A 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)pyrimidín-4-ón
B62 Medzipr. B42 ÄC' jQCs l TOOH 1-(karboxymetyl)-2'(4'fluórbenzyltio)-5- etylpyrimidín-4--ón
Β63 Medzipr. Β43 Λ~ 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5propylpyrim id ίη-4-όη
Β64 ί Medzipr. B44 X.COOEI ^COOH 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- etoxykarbonylpyrim id ίη-4-όη
Β65 Medzipr. B45 ^COOH 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- izopropoxykarbonylmetylpyrimidín-4-ón
Β66 Medzipr. B46 .σ# SxjOH 1-(karboxymetyl)-2-(4-f!uórbenzyltio)-5- hydroxymetylpyrimidín-4-ón
Β67 Medzipr. B47 fJJ ^cooh 1-(karboxymetyl)-2-(4-f!uórbenzyltio)-5-(2hydroxyetyl )-pyrim id ίη-4-όη
Β68 Medzipr. B48 x F^J ^COOH 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5,6d im etyl-pyrí m id ίη-4-όη
Β69 Medzipr. B49 xX 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5,6- trimetylén-pyrimidín-4-ón
Β70 Medzipr. B50 .ΰΧ 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5,6- tetrametylén-pyrimidín-4-ón
Β71 Medzipr. B56 u. 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- chlórpyrimidín-4-ón
Β72 Medzipr. B57 „jV x-x. 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- brómpyrimidín-4-ón
Β73 Medzipr. B51 JL-®8 rvxU fXJ' ^COCH 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- -metoxypyrimidín-4-ón
Β74 Medzipr. B52 λ-,Λ ΛΓ-Χ. 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- etoxypyrimidin-4-ón
B75 Medzipr. B53 JL ^SMe ^COOH 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- metyltiopyrimidín-4-ón
B76 Medzipr. B58 AA ^cooh 1-(karboxymetyl)-2-(4-fluórbenzyltio)-5- metylsulfinylpyrimidín-4-ón
B177 Medzipr. B154 XOOH F 1-(karboxymetyl)-2-(2,3-dif!uórbenzyltio)- 5,6-trimetylénpyrimidin-4-ón
B178 Medzipr. B155 XAC F 1-(karboxýmetyl)-2-(3,4-difluórbenzyltio)- 5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
B179 Medzipr. B156 ^COOH 1-(karboxymetyl )-2-(2,3,4-trifluórbenzyltio)- 5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
B180 Medzipr. B157 1-(karboxymetyl)-2-(2rfluórbenzyltio)-5,6- trimetylénpyrimidín-4-ón
B181 Medzipr. B158 kyselina [2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4/7t ie n o [3,2-cŕ]-py ri m id í n -1 -yl]-octová
B182 Medzipr. B159 ^cooh kyselina [2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4Hchinazolín-1 -yl]-octová
Medziprodukt B80 - 1-(A/-Metyl-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-azidoetyl)-pyrimidín-4-ón
Zmes z príkladu 39 (1,88 g, 1 ekv.), metánsulfónový anhydrid (0,713 g, 1,2 ekv.), trietylamín (0,665 ml) a dichlórmetán (20 ml) sa miešali pri 0 °C 4 h. Roztok sa premyl vodou, sušil a odparil na bledú penu (2,4 g). Táto sa rozpustila v
-40dimetylformamide (20 ml), pridal sa azid sodný (0,266 g, 1,2 ekv.) a zmes sa miešala pod argónom pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán a organická vrstva sa sušila a odparila. Chromatografia (silika, etylacetát) poskytla titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku. 1H NMR (CDCI3) δ 2,66 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,46 až 4,64 (6H, m), 6,84 až 7,50 (12H, m), 8,02 (1H, s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 577/579; C29H26CIFN6O2S vyžaduje 576/578.
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila spôsobom pre medziprodukt B80.
Č.zlúč. Prekurzor Názov
B81 Príklad 42 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)amino-karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-azidoetyl)pyrimidín-4-ón
Príklad 1
1- (/V-(2-(Dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
2- (4-fluórbenzyl)tio-5-etylpyrimidín-4-ón bitartrát
Zmes medziproduktu A30 (0,403 g, 1 ekv.), medziproduktu B62 (0,371 g, 1 ekv.), HATU (0,426 g, 1,2 ekv.), diizopropyletylamínu (0,482 ml, 2,4 ekv.) a dichlórmetánu (15 ml) sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa premyla vodným roztokom chloridu amónneho a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila a odparila a produkt sa čistil chromatografiou (silika, 5% metanol v dichlórmetáne). Frakcie produktu sa odparili na bielu penu (0,627 g). Táto voľná báza (0,612 g) sa rozpustila v metanole (10 ml), pridala sa kyselina vínna (0,14 g), zmes sa miešala 5 min., potom sa odparila. Triturácia s éterom poskytla bitartrátovú soľ ako bielu tuhú látku (0,622 g). 1H NMR (d6-DMSO, asi 1:1 zmes rotamérov) δ 0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m),
-41 2,84 (2Η, m), 3,37/3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2x s), 4,64/4,72 (2H, 2x s), 4,94/5,09 (2H, 2x s), 7,11/7,14 (2H, 2x m), 7,36 až 7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2x d), 7,84 (4H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 655, C35H38F4N4O2S vyžaduje 654.
Príklad 2
1-(/V-(2-(Dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-ylmetyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)tio-5-etylpyrimidín-4-ón bitartrát
Pripravený z medziproduktov A31 a B62 spôsobom z príkladu 1.1H NMR (d6DMSO, asi 2:1 zmes rotamérov) δ 0,93 (6H, m), 1,08 (3H, m), 2,27 (2H, m), 2,66 (4H, m), 3,39/3,45 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (2H, 2x s), 4,66/4,77 (2H, 2x s), 4,97/5,10 (2H, 2x s), 7,09/7,12 (2H, 2x t)„ 7,42/7,49 (2H, 2x t), 7,79/7,86 (1H, 2x dd), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H, 2x dd), 8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2x s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 656, C34H37F4N5O2S vyžaduje 655.
Príklad 3a
1-(/V-(2-(Dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)benzyl)aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
Medziprodukt B69 (87,1 g, 0,26 mol) sa suspendoval v dichlórmetáne (2,9 litra). Pridali sa hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (35,2 g, 0,26 mol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (99,7 g, 0,52 mol) a suspenzia sa miešala 45 minút, pričom po tomto čase sa získal úplný roztok. Pridal sa medziprodukt A30 (91,2 g, 0,26 mol) ako roztok v dichlórmetáne (100 ml) v priebehu 5 minút a roztok sa miešal 4 hodiny. Pridala sa zmes nasýteného roztoku chloridu
-42amónneho:vody (1:1, 1 liter), a roztok sa miešal 10 minút. Organická fáza sa oddelila a extrahovala zmesou nasýteného roztoku chloridu amónneho:vody (1:1, 1 liter), extrakty mali pH 6. Organická fáza sa oddelila a extrahovala vodou (1 liter), obsahujúcou kyselinu octovú (10 ml), extrakt mal pH 5. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a extrahovala zmesou nasýteného roztoku uhličitanu sodného:vody:nasýtenej soľanky (1:3:0,2, 1 liter), pH 10,5, potom zmesou nasýtenej solänky:vody (1:1, 1 liter). Hnedý roztok sa sušil nad bezvodým síranom sodným v prítomnosti odfarbujúceho uhlia (35 g), prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo, aby sa získala tmavohnedá pena. Táto pena sa rozpustila v izopropylacetáte (100 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo. Tmavohnedý gumovitý zvyšok sa rozpustil vo vriacom izopropylacetáte (500 ml), ochladil sa na teplotu miestnosti, naočkoval sa a miešal cez noc. Vzniknutá bledokrémová tuhá látka sa odfiltrovala a premyla izopropylacetátom (100 ml). Tuhá látka sa odsávala dosucha v sintri 1 hodinu, potom sa rekryštalizovala z izopropylacetátu (400 ml). Po miešaní cez noc sa vytvorená tuhá látka odfiltrovala, premyla izopropylacetátom (80 ml) a vysušila in vacuo, aby sa získala titulná zlúčenina, 110 g, 63,5% výťažok. 1H NMR (CDCI3, asi 1,9:1 zmes rotamérov) δ 0,99 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2x t), 2,70/2,82 (2H, 2x t), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2x t), 4,45/4,52 (2H, 2x s), 4,68/4,70 (2H, 2x s), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,31/7,37 (2H, 2x m), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS (APCI) (M+H)+ 667; b. t. 125 °C (pomocou DSC - asymetrická endoterma).
Príklad 3b
1- (/V-(2-(Dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
2- (4-fluórbenzyl)-tio-516-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
Pripravený z medziproduktov A30 a B69 spôsobom z príkladu 1. 1H NMR (d6DMSO, asi 1:1 zmes rotamérov) δ 0,92/0,99 (6H, 2x t), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2x s), 4,63/4,74 (2H, 2x s), 4,89/5,13 (2H, 2x s), 7,08/7,14 (2H, 2x m), 7,36 až 7,50 (4H, m), 7,64/7,70 (2H, 2x d), 7,83 (4H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 667, C36H38F4N4O2S vyžaduje 666.
-43Príklad 3c
1- (A/-(2-(Dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
2- (4-fluórbenzyl)-tio-516-trimetylénpyrimidín-4-ón-hydrochlorid
Voľná báza z príkladu 3a (3,00 g, 0,0045 mol) sa suspendovala s miešaním v izopropanole (30 ml) a zahriala sa na 45 °C, aby poskytla číry roztok. Roztok sa potom ochladil na teplotu okolia a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,40 ml, 0,045 mol). Výsledný kal sa potom miešal pri teplote okolia 35 minút predtým, než sa chladil na .0 °C 35 minút. Kal sa potom prefiltroval a premyl izopropanolom (10 ml), následne heptánom (30 ml) predtým, než sa sušil pod vákuom, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (3,00 g, 95 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H; m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m),
3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1 H, s).
Príklad 4
1-(A/-(2-(Dietylamino)etyl)-/\/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrid-5-ylmetyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
Pripravený z medziproduktov A31 a B69 spôsobom z príkladu 1. 1H NMR (dpDMSO, asi 3:1 zmes rotamérov) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2x s), 4,66/4,79 (2H, 2x s), 4,93/5,13 (2H, 2x s), 7,07/7,12 (2H, 2x t), 7,39/7,47 (2H, 2x t), 7,77/7,86 (1H, 2x dd), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2x dd), 8,28 (2H, d), 8,61/8,69 (1H, 2x s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 668, C35H37F4N5O2S vyžaduje 667.
Príklad 5
1-(/\/-(2-(Dietylamino)etyl)-/\/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimid-5-ylmetyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
Pripravený z medzi produktov A33 a B69 spôsobom z príkladu 1. 1H NMR (d6DMSO, asi 3:1 zmes rotamérov) δ 0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m),
2,75 (4H, m), 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2x s), 4,65/4,81 (2H, 2x s), 4,97/5,11 (2H, 2x s), 7,07/7,10 (2H, 2x t), 7,38/7,44 (2H, 2x t), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2x s); MS (APCI+) zistené (M+1) = 669, C34H36F4N6O2S vyžaduje 668.
Príklad 6
1-(/\/-Metyl-/\/-(2-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-aminoetyl)-pyrimidín-4-ón hydrochlorid
Roztok medziproduktu B80 (0,228 g) v etanole (20 ml) sa hydrogenizoval nad 10% paládiom na uhlí (0,09 g) pri atmosférickom tlaku 2 dni. Katalyzátor sa odfiltroval, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný olej sa purifikoval chromatografiou (silika, 10% metanolický roztok amoniaku v dichlórmetáne). Voľná báza sa rozpustila v dichlórmetáne (5 ml) a pridalo sa ekvimólové množstvo chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zvyšok sa trituroval s éterom; výťažok 0,132 g. 1H NMR (d6-DMSO, asi 2:1 zmes rotamérov) δ 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2x s), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2x s), 4,57/4,66 (2H, 2x s), 4,97/5,00 (2H, 2x s), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2x d), 7,4 až 7,7 (9H, m), 8,0 (2H, br m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 551/553; C29H28CIFN4O2S vyžaduje 550/552.
Príklad 7
1-(A/-Metyl-A/-(2-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-acetamidoetyl)-pyrimidín-4-ón
Roztok z príkladu 6 (0,173 g, 1 ekv.), acetanhydrid (0,033 ml, 1,1 ekv.) a diizopropylamín (0,066 ml, 1,2 ekv.) v dichlórmetáne (10 ml) sa miešal pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa premyl vodným roztokom chloridu amónneho a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická vrstva sušila a odparila. Zvyšok sa trituroval s éterom, aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,156 g). 1H NMR (CDCh, asi 2:1 zmes rotamérov) δ 1,96 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2x s), 3,49 (2H, m), 4,46 až 4,64 (6H, m), 6,77 (1H, br t),
6,97 až 7,16 (3H, m), 7,26 až 7,49 (10H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 593/595; C31H30CIFN4O3S vyžaduje 592/594.
Príklad 8
1-(/V-(2-(Dietylamino)etyl)-/\/-(2-(4-chlórfenyl)benzyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl )-tio-5-(dimetylaminoetyl)-pyrimidín-4-ón
Metánsulfónový anhydrid (0,134 g, 1,2 ekv.) sa pridal k roztoku z príkladu 37 (0,40 g, 1 ekv.) a trietylamínu (0,124 ml, 1,4 ekv.) v dichlórmetáne (5 ml) pri 0 °C, potom sa miešal pri tejto teplote 4 hodiny. Zmes sa premyla vodou, sušila a odparila, aby sa získal uvedený mesilát ako bledožltá tuhá látka. Táto sa rozpustila v 2M roztoku dimetylamínu v THF (10 ml) a miešala sa pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytočný dimetylamín sa odstránili vo vákuu a produkt sa čistil chromatografiou (silika, 5 až 20 % metanolu v etylacetáte, potom 1 až 10 % metanolového amoniaku v dichlórmetáne), aby sa získala titulná zlúčenina. 1H NMR (CDCI3) δ 0,98 (6H, t), 2,28/2,30 (každý 3H, s), 2,46 až 2,65 (6H, m), 3,26/3,56 (2H, 2x t), 3,33/3,36 (2H, 2x s), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H, 4x s), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H,
-46m), 7,21 až 7,50 (11 H, m); MS (APCI+) zistené (M+1) = 650/652; C35H41CIFN5O2S vyžaduje 649/651.
Nasledujúce príklady sa vykonali spôsobom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že v zopár prípadoch sa namiesto HATU a diizopropylamínu použili EDC (2 ekv.) a
1-hydroxybenzotriazol (1 ekv.) vo v podstate podobnom postupe. Tam, kde je to vyznačené, sa soli postupne pripravili spôsobmi z príkladu 1 alebo 6 podľa potreby:
Č.zlúč. Prekurzory Vzorec Názov
20 Medzipr. A3 Medzipr. B60 1-(/\/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4chlórfenyl)benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón hydrochlorid
21 Medzipr. A26 Medzipr. B60 F £T5 y χζΓ’ 1 -(/V-metyl-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metyl-pyrimidín-4-ón bitartrát
22 Medzipr. A30 Medzipr. B60 X Fxr Ay T-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4trifluórmetylfenyl)benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metyipyrimidín-4-ón bitartrát
23 Medzipr. A31 Medzipr. B60 X χχ 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón bitartrát
24 Medzipr. A32 Medzipr. B60 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(2-(4chlórfenyl)-pyrimid-5-yl-metyl)aminokarbony!metyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón bitartrát
25 Medzipr. A33 Medzipr. B60 1 -(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrimid-5-ylmetyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-metyl-pyrimidín-4ón bitartrát
26 Medzipr. A35 Medzipr. B60 (±)-1 -(N-(2-(diety1amino)-etyl)-/V-(1 (4-(4-chlórfenyl)-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metylpyrimidín-4-ón bitartrát
27 Medzipr. A34 Medzipr. B60 A 1 -(A/-(2-(1 -piperid ino)-etyl )-/\/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metylpyrimidín-4-ón bitartrát
28 Medzipr. A25 Medzipr. B60 1- (/V-metyl-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)benzyl)aminokarbonylmetyl)- 2- (4-fluórbenzyl)-tio-5-etylpyrimidin-4-ón
29 Medzipr. A3 Medzipr. B62 «V FXXS yrXT° 1 -(A/-(2-(dietylamino)-ety!)-A/-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-etyl-pyrimidín-4-ón bitartrát
30 Medzipr. A26 Medzipr. B62 Ar /rΥ» ,χχ· 1 -(/V-metyl-A/-(2-(4-tr ifl uórm etylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-etyl-pyrimidín-4-ón
31 Medzipr. A32 Medzipr. B62 Αχ 1 -(N-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4chlórfenyl)-pyrimid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimid(n-4-ón bitartrát
32 Medzipr. A33 Medzipr. B62 Ar fxxs čxx· Eyr^N-XYN 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrimid-5-ylmetyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimidín-4ón bitartrát
33 Medzipr. A3 Medzipr. B63 Ar χΥΥ χχ Eyr''— 1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-propylpyrimidín-4-ón bitartrát
34 Medzipr. A30 Medzipr. B63 1 -(/V-(2-(d ietylam ino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)benzyl)-amino karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-propyl-pyrimidín-4-ón bitartrát
35 Medzipr. A30 Medzipr. B64 Jlxooa φ EIJi 1 -(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-etoxykarbonylmetyl-pyrimidín-4ón bitartrát
36 Medzipr. A30 Medzipr. B65 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-amino karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-izopropoxykarbonylmetylpyrimidin-4-ón bitartrát
37 Medzipr. A3 Medzipr. B66 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4ch!órfenyi)-benzyl)-aminokarbonyl metyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5hydroxymetyl-pyrimidín-4-ón bitartrát
38 Medzipr. A30 Medzipr. B66 XX Eyj— 1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-amino karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-hydroxymetyl-pyrimidín-4-ón bitartrát
39 Medzipr. A2 Medzipr. B67 1 - (A/-metyl-/V-(4-(4-ch lórfenyl )benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-(2-hydroxyetyl)pyrimidín-4-ón bitartrát
40 Medzipr. A3 Medzipr. B67 Αχ0Η x* 1 -(/\/-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylm etyl )-2- (4-fl u órbenzyl )-t i o-5-(2hydroxyetyl)-pyrim id ίη-4-όη bitartrát
41 Medzipr. A31 Medzipr. B67 χζΧ Ey4-''s^N^J!sŕ>N 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-hydroxyetyl)pyrimidín-4-ón bitartrát
42 Medzipr. A30 Medzipr. B67 xx^V^xr- 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón bitartrát
43 Medzipr. A30 Medzipr. B68 r fK 1 -(A/-(2-(d iety I a m i n o )-ety I )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-dimetyl-pyrimidin-4-ón bitartrát
44 Medzipr. A3 Medzipr. B69 XT^Tf 1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6trimetylén-pyrinnidín-4-ón bitartrát
45 Medzipr. A3 Medzipr. B70 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6tetrametylén-pyrimidín-4-ón bitartrát
46 Medzipr. A30 Medzipr. B70 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-tetrametylén-pyrim id í η-4-όη bitartrát
47 Medzipr. A31 Medzipr. B70 xr^vLxx“· ei/tx'x-'n'v-zX>n 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-tetrametylénpyrimidín-4-ón bitartrát
49 Medzipr. A30 Medzipr. B71 Άτα tn^XVvcr Eyr'\''N\X''<s^ 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-chlórpyrimidín-4-ón bitartrát
50 Medzipr. A3 Medzipr. B71 xr-Xxr- 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl )-t io-5-c h ló rpyrimidín-4-ón bitartrát
51 Medzipr. A31 Medzipr. B71 jO A. 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-chlórpyrimidín-4-ón bitartrát
52 Medzipr. A30 X a- 1 -(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-
Medzipr. B72 ΧΎ PF trifluórmetylfenyl)-benzyl)-amino-
.XT ¢. jO fzA*r» karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-
5-brómpyrimidín-4-ón bitartrát
53 Medzipr. A3 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4-
Medzipr. B72 XI chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonyl-
Π ίΓ s jO metyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-bróm-
í ŕ pyrimidín-4-ón bitartrát
54 Medzipr. A30 s 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-
Medzipr. B73 ^JU trifluórmetylfenyl)-benzyl)-amino-
VZ*CF» J karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-
□ 5-metoxypyrimidín-4-ón bitartrát
55 Medzipr. A31 JL .0^ 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(2-(4-
Medzipr. B73 trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-
,ΧΓΚ o aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluór- .
---Λ benzyl )-tio-5-metoxypyrimidín-4-ón
bitartrát
56 Medzipr. A30 8 0E1 1 -(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-
Medzipr. B74 ____Xj trifluórmetylfenyl)-benzyl)-amino-
.jX’Y’r c [ karbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-
5-etoxypyrimidín-4-ón bitartrát
57 Medzipr. A31 8 0E1 1 -(/7-(2-(dietylam ino)-etyl )-/7-(2-(4-
Medzipr. B74 trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-
Xryf G fZ'0’» aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluór-
benzyl)-tio-5-etoxypyrimidín-4-ón
bitartrát
58 Medzipr. A31 8 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(2-(4-
Medzipr. B75 A^smo trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-
,ΧΤ O aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluór-
ει,ν-'χΑΧ ^.N benzyl)-tio-5-metyltiopyrimidín-4-ón
bitartrát
59 Medzipr. A30 Medzipr. B75 A”· 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metyltiopyrimidín-4-ón bitartrát
60 Medzipr. A30 Medzipr. B76 1 -(/7-(2-(dietylam ino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-metylsulfinylpyrimidín-4-ón bitartrát
61 Medzipr. A31 Medzipr. B76 Λ1 _ fa> Eyr^^-NxzA<ŕN 1 -(/\/-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(2-(4trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylsulfinylpyrimidín4-ón bitartrát
62 Medzipr. A30 Medzipr. B177 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl)-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(2,3-difluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín4-ón bitartrát
63 Medzipr. A30 Medzipr. B178 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(3,4-difluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín4-ón bitartrát
64 Medzipr. A30 Medzipr. B179 'Y^0 ŕV” 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(2,3,4-trifluórbenzyQ-tio-S.e-trimetylénpyrimidín4-ón bitartrát
65 Medzipr. A30 Medzipr. B180 1-(/7-(2-(dietylamino)-etyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)benzyl)aminokarbonylmetyl)-2-(2-fluórbenzyl)-tio-5, 6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
66 Medzipr. A25 Medzipr. B69 1 -(/7-metyl-/7-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidin-4-ón
67 Medzipr. A34 Medzipr. B69 1 -(Λ/-(2-( 1 -piperidino)-etyl-/V-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
68 Medzipr. A36 Medzipr. B69 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(3-(4trifluórmetylfenoxy)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón
69 Medzipr. A37 Medzipr. B69 ΓΥΛ *γθ 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4trifluórmetylfenoxy)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
70 Medzipr. A39 Medzipr. B69 1 -(/\/-(2-(d ietylam ino )-etyl )-Λ/-(4-(4trifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-propyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluór-. benzyO-tio-S.e-trimetylénpyrimidín4-ón
71 Medzipr. A39 Medzipr. B62 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-propyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl )-t io-5-ety I py r i m id ίη-4-όη
72 Medzipr. A140 Medzipr. B62 s* ... ----- — 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4trifluórmetyl-bifenyl-4-yl-oxy)-etyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl )-tio-5-ety I py ri m id ίη-4-όη
73 Medzipr. A18 Medzipr. B69 1 -(N-(1 -etyl-piperidín-4-yl)-A/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
74 Medzipr. A141 Medzipr. B69 rYO'”' 1-(N-(2-etylamino-2-rrietylpropyl)-/\/(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín4-ón bitartrát
75 Medzipr. A142 Medzipr. B69 rx> N-(2-terc-bu tyl a m i noetyl )-/7-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
76 Medzipr. A30 Medzipr. B181 XCS /V-(2-dietylaminoetyl)-2-[2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pyrimidín-1 -yl]-/7-(4'-tnfluórmetylbifenyl-4-yl-metyl)-acetamid bitartrát
77 Medzipr. A30 Medzipr. B182 χγΛΧ,χγ A/-(2-dietylaminoetyl)-2-[2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4H-chinazolín-1yl]-/7-(4'-trifluórmetyl-bifenyl-4-yímetyl)-acetamid bitartrát
78 Medzipr. A38 Medzipr. B69 Et terc-butylester kyseliny etyl-{2-[{2(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4,5,6,7tetrahydrocyklopentapyrimidín-1-yl]etanoyl}-{4'-tnfluórmetylbifenyl-4-ylmetyl)-amino]-etyl)-karbamovej
79 Medzipr. A60 Medzipr. B69 ?x> ΧΧ · 1 -(/7-(1 -m etylpiperid í n-4-yl)-/V-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
80 Medzipr. A61 Medzipr. B69 /χ> y., xrvxyr yj 1 -(/7-(1 -izopropylpiperid ín-4-yl)-/7(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)aminokarbonylmetyl )-2-(4fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
81 Medzipr. A62 Medzipr. B69 rf· 1-(/7-(1-(2-metoxyetyl)-piperidín-4yl)-/7-(4-(4-trifluórmetylfenyl)benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón bitartrát
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 6.
Č.zlúč. Prekurzor Vzorec Názov
85 Medzipr. B81 FJU Ý 1 -(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-aminoetyl)-pyrimidín-4-ón bitartrát
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom z príkladu 7.
Č.zlúč. Prekurzory Vzorec Názov
90 Príklad 85, acetanhydrid ΛγΎ 1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetyl-fenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-(2-acetamidoetyl)-pyrimidín-4-ón bitartrát
91 Príklad 85, anhydrid kyseliny metánsulfónovej 1-(/\/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4trifluórmetyl-fenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluór-benzyl)tio-5-(2-metánsulfónamidoetyl)pyrimidín-4-ón bitartrát
92 Príklad 85, metoxyacetylchlorid 1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5-(2-(metoxyacetamido)-etyl)pyrimidín-4-ón bitartrát
Nasledujúci príklad sa pripravil spôsobom pre medziprodukt B60. Soľ sa pripravila spôsobom z príkladu 1.
Č.zlúč. Prekurzor Vzorec Názov
93 Príklad 78 1-(/V-(2-(etylamino)-etyl)-/V-(4-(4trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio5,6-trimetylén-pyrimidín-4-ón bitartrát
-55Biologické údaje
1. Skríning na inhibíciu Lp-PLA2
Enzýmová aktivita sa stanovila meraním rýchlosti premeny umelého substrátu A pri 37 °C v 50 mM v HEPES (kyselina /V-2-hydroxyetylpiperazín-/\/’-2etánsulfónová) pufri, obsahujúcom 150 mM NaCl, pH 7,4.
(A)
Testy sa uskutočnili v 96-miskových titrovacích platniach.
Rekombinantná Lp-PLÄ2 sa čistila do homogénnosti z bakulovírusom infikovaných Sf9 buniek s použitím zinok chelátujúceho stĺpca, chromatografie s afinitou k modrej Sepharose a anióny vymieňajúceho stĺpca. Po čistení a ultrafiltrácii sa enzým skladoval pri 6 mg/ml pri 4 °C. Testovacie platne zlúčeniny alebo nosiča a pufra sa pripravili s použitím automatického robota do objemu 170 μΙ. Reakcia sa iniciovala pridaním 20 μΙ 10x substrátu A, aby sa dosiahla konečná koncentrácia substrátu 20 μΜ a 10 μΙ zriedeného enzýmu na konečných 0,02 nM Lp-PĽA2.
Reakcia sa sledovala pri 405 nm a 37 °C 20 minút s použitím čítača platne s automatickým miešaním. Rýchlosť reakcie sa merala ako rýchlosť zmeny absorbancie.
Výsledky
Zlúčeniny, opísané v príkladoch, sa testovali, ako sme opísali vyššie a mali IC50 hodnoty v rozsahu < 0,1 nM až 10 μΜ.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrimidín-4-ónové deriváty všeobecného vzorca I
    Ra je vodík, halogén, C(i_3)-alkyl, C(i.3)-alkoxy, hydroxy-C(i.3)-alkyl, C(-|.3)alkyltio, C(1.3)-aikylsulfinyl, amino-C(i.3)-alkyl, mono- alebo di-C(i_3)-alkylamino-C(i_3)alkyl, C(i.3)-alkylkarbonylamino-C(i-3)-alkyl, C(i.3)-alkoxy-C(i-3)-alkylkarbonylaminoC(i-3)-alkyl, C(i.3)-alkylsulfonylamino-C(1.3)-alkyl, C(i.3)-alkylkarboxy alebo C(i_3)-alkylkarboxy-C(i.3)-alkyl;
    Rb je vodík, halogén, C(1_3j-alkyl alebo hydroxy-C(1.3)-alkyl s podmienkou, že Ra a Rb nie sú súčasne vodík; alebo
    Ra a Rb spolu sú (CH2)n, kde n je 3 alebo 4, čím vytvoria s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, kondenzovaný 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh; alebo
    Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný benzo- alebo heteroarylový kruh, voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané z halogénu, C(1_4)-alkylu, kyanoskupiny, C(1^;-alkoxylu alebo C(i^)-alkyltioskupiny, alebo monoaž perfluór-Cj-i^j-alkylu;
    Rc je vodík alebo C(i_3)-alkyl;
    R2 je arylová alebo heteroarylová skupina, voliteľne substituovaná 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i-i8)-alkyl, C(1.i8)-alkoxy, C(1.i8)-alkyltio, aryl-C(i-i8)-alkoxy, hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NRsR9, mono- až perfluór-C(i_4)-alkyl, mono- až perfluór-C(1.4)-alkoxyaryl a aryl-C(1^j-alkyl;
    -57R3 je vodík, C(i_6)-alkyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, halogén, OR6, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mono- alebo di(hydroxy-C(1.6)-alkyl)-amino a A/-hydroxy-C(1.6)-alkyl-/V-C(i-6)-alkylamino; alebo
    R3 je Het-C(o-4)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, obsahujúci N a voliteľne O alebo S, viazané cez uhlíkový atóm kruhu, a v ktorom N môže byť substituované COR6, COOR6, CONR8R9 alebo C(i-6)-alkýlom, voliteľne substituovaným 1, 2 alebo 3 substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, halogén, OR6, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9 alebo NR8R9;
    R4 je arylový alebo heteroarylový kruh, voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i_ie)-alkyl, C(i-ia)-alkoxy, C(i_i8)-alkyltio, aryl-C(i.i8)-alkoxy, hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluór-C(1_4)-alkyl a mono- až perfluór-C(i_4)-alkoxy;
    R5 je arylový alebo heteroarylový kruh, ktorý je ďalej voliteľne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(i_i8)-alkyl (výhodne C(i_6)-alkyl), C(i-ie)-alkoxy (výhodne C(i-6)alkoxy), C(1.18)-alkyltio (výhodne C(1.6)-alkyltio), aryl-C(1_i8)-alkoxy (výhodne aryl-C(1.6)alkoxy), hydroxy, halogén, CN, COR6, karboxy, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluór-C(i.4)-alkyl a mono- až perfluórC(i_4)-alkoxy;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo C(1_2o)-alkyl, napríklad C(i.4)-alkyl;
    R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý vybraný z vodíka, C(-|.i2)-alkylu; alebo
    R8 a R9 spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 5- až 7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy, vybrané z kyslíka, dusíka a síry, a voliteľne je substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, oxo, C(i_4)-alkyl, CcMj-alkylCO, aryl alebo aralkyl; alebo
    R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý vybraný z CH2R10,
    CHR11CO2H alebo ich solí, v ktorých:
    R10 je COOH alebo jej soľ, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH alebo CH2OR6;
    -58R11 je bočný reťazec aminokyseliny, ako je CH2OH zo serínu;
    R12 je C(i_4)-alkyl alebo farmaceutický prijateľná, in vivo hydrolyzovateľná esterová skupina;
    n je celé číslo od 1 do 4;
    X je O alebo S;
    Y je (CH2)P(O)q, v ktorom p je 1, 2 alebo 3 a q je 0 alebo p je 2 alebo 3 a q je 1; a
    Z je O alebo väzba.
  2. 2. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa nároku 1, kde Ra zahrnuje chlór, bróm, metyl, etyl, n-propyl, metoxy, hydroxymetyl, hydroxyetyl, metyltio, metylsulfinyl, aminoetyl, dimetylaminometyl, acetylaminoetyl, 2-(metoxyacetamido)etyl, mesylaminoetyl, etylkarboxy, metánsulfónamidoetyl, (metoxyacetamido)etyl a izopropylkarboxy metyl.
  3. 3. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde Rb je vodík alebo metyl.
  4. 4. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa nároku 1, kde Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný 5-členný karbocyklický kruh alebo kondenzovaný benzo- alebo heteroarylový kruh, vybraný zo skupiny zahrnujúcej benzo, pýrido a tieno.
  5. 5. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Rc je vodík alebo metyl.
  6. 6. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je
    S.
  7. 7. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde Y je CH2.
  8. 8. Pyrimiclín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde Z je priama väzba.
  9. 9. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R2 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1, 2, 3 alebo 4 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo skupiny zahrnujúcej C(1.6)-alkyl, C(i_6)alkoxy, C(i_6)-alkyltio, hydroxy, halogén, CN, mono- až perŤluór-C(1_4)-alkyl> mono- až perfluór-C(i-4)-alkoxyaryl a aryl-C^-alkyl.
  10. 10. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde R2 je fenyl, voliteľne substituovaný halogénom.
  11. 11. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R2 je fenyl, voliteľne substituovaný jedným až troma atómami fluóru.
  12. 12. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde R3 je C(i-3)-alkyl, substituovaný substituentom, vybraným z NR8R9; alebo R3 je HetC(o-2)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, ktorý obsahuje N a v ktorom.N môže byť substituovaný C(1.6)-alkylom.
  13. 13. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde R3 je 2-(dietylamino)etyl.
  14. 14. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R4 je fenyl.
  15. 15. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, kde R5 je fenyl, substituovaný trifluórmetylom, výhodne v polohe 4.
  16. 16. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, kde
    R4 a R5 spolu tvoria 4-(4-trifluórmetylfenyl)fenylovú skupinu.
    -60(IA)
  17. 17. Pyrimidin-4-ónové deriváty všeobecného vzorca IA kde
    Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5 a X sú určené v nároku 1.
  18. 18. Pyrimidín-4-ónové deriváty všeobecného vzorca IB kde
    Ra a Rb spolu s atómami uhlíka pyrimidínového kruhu, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný 5-členný karbocyklický kruh;
    R2CH2X je 4-fluórbenzyltio;
    R3 je C(i.3)-alkyl, substituovaný NR8R9; alebo
    R3 je Het-C(o-2)-alkyl, v ktorom Het je 5- až 7-členný heterocyklylový kruh, ktorý obsahuje N a v ktorom N môže byť substituovaný C(i-6)-alkylom;
    R4 a R5 tvoria 4-(4-trifluórmetylfenyl)fenylovú skupinu;
    R8 a R9, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý vybraný z vodíka alebo C(1.6)-alkylu; a
    X je S.
  19. 19. Pyrimidín-4-ónové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-etylpyrimidín-4-ón;
    1-(/\/-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trif]uórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    r
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-ylmetyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimid-5-yl-metyl)aminokarbonyl-metyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-/V-(2-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-aminoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-/V-(2-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-acetamidoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-(dimetylaminoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-arninokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-metyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(N-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(2-(4-chlórfenyl)-pyrimid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)etyl)-/\/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    (±)-1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(1-(4-(4-chlórfenyl)-fenyl)-etyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    -621 -(A/-(2-(1 -piperidino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
    2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)tio-5-etyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-metyl-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(2-(4-chlórfenyl)-pyrimid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4fluórbehzyl)-tio-5-propyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-propyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-etoxykarbonylmetyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-izopropoxykarbonylmetyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-hydroxymetyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-hydroxymetyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-hydroxyetyl)-pyrimidín-4-ón;
    -631-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/\/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonyl metyl )-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-dimetyl-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylén-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-chlórfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5,6-tetrametylén-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluómietylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-tetrametylén-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-tetrametylén-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-chlórpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-chlórfenyl)-benzyí)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-chlórpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-chlórpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-N-(4-(4-trifluómietylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-brómpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-chlórfenylÉbenzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4fluórbenzyl)-tio-5-brómpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifľuórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-metoxypyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluómnetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metoxypyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-etoxypyrimidín-4-ón;
    1-(N-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluómnetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etoxypyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)etyl)-A/-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metyltiopyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluómnetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-metyltiopyrimidín-4-ón;
    -641-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylsulfinylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)etyl)-/V-(2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrid-5-yl-metyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-metylsulfinylpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(2,3-difluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(3,4-difluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(2,3,4-trifluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(2-fluórbenzyl)-tio-5I6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-metyl-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(1-piperidino)-etyl-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1- (/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(3-(4-trifluómnetylfenoxy)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
    2- (4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1- (A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenoxy)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
    2- (4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluómrietyl-bifenyl-4-yl)-propyl)-aminokarbonylmetyl )-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetyl-bifenyl-4-yl)-propyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluómrietyl-bifenyl-4-yl-oxy)-etyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5-etylpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(1-etyl-piperidín-4-yl)-N-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-etylamino-2-metylpropyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    A/-(2-ŕerc-butylaminoetyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    -65A/-(2-dietylaminoetyl)-2-[2-(4-fIuórbenzyltio)-4-oxo-4/-/-tieno[3,2-d]pyrimidín-1 -yl]-/V(4'-trifluórmetyl-bifenyl-4-yl-metyl)-acetamid;
    A/-(2-dietylaminoetyl)-2-[2-(4-fluórben?yltio)-4-oxo-4/7-chinazolín-1-yl]-/\/-(4,-trifluórmetyl-bifenyl-4-yl-metyl)-acetamid;
    terc-butylester kyseliny etyl-{2-[{2-(4-fluórbenzyltio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocyklopentapyrimidín-l-ylJetanoylj-^'-trifluórmetylbifenyl^-yl-metyljaminoJetyl}karbamovej;
    1- (N-(1-metylpiperidín-4-yl)-N-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-
    2- (4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(1-izopropylpiperidín-4-yl)-A/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(1-(2-metoxyetyl)piperidín-4-yl)-/\/-(4-(4-trifluórmetylfenyl)benzyl)aminokarbonylmetyl)-2-(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylénpyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-aminoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-acetamidoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(A/-(2-(dietylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-metánsulfónamidoetyl)-pyrimidín-4-ón;
    1-(/V-(2-(dietylamino)-etyl)-A/-(4-(4-trifluórrrietylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5-(2-(metoxyacetamido)-etyl)-pyrimidin-4-ón; a
    1-(/V-(2-(etylamino)-etyl)-/V-(4-(4-trifluórmetylfenyl)-benzyl)-aminokarbonylmetyl)-2(4-fluórbenzyl)-tio-5,6-trimetylén-pyrimidín-4-ón; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pyrimidín-4-ónový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  21. 21. Pyrimidín-4-ónové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie v terapii.
  22. 22. Použitie pyrimidín-4-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na primárnu a sekundárnu prevenciu akútnych koronárnych príhod.
  23. 23. Použitie podľa nároku 22, kde koronárna príhoda je spôsobená aterosklerózou.
  24. 24. Použitie pyrimidín-4-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorobného stavu, spojeného s aktivitou enzýmu Lp-PLA2-
  25. 25. Spôsob prípravy pyrimidín-4-ónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
    COOH (II) kde X, n, Ra, Rb a R2 sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    R5ZR4-YRcNHR3 (Hl) v ktorom Rc, R3, R4, R5, Y a Z sú určené vyššie; za podmienok na tvorbu amidov;
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV
    -67(IV) kde X, Ra, Rb a R2 sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
    R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V) kde n, R3, R4, R5, Rc, Y a Z sú určené vyššie a L1 je odstupujúca skupina, ako je halogén, napríklad bróm, jód, alebo triflát;
    v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán;
    c) keď X je S, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z sú určené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
    R2-CH2-L1 (VII) kde R2 a L1 sú určené vyššie, v prítomnosti bázy, ako je sekundárny alebo terciárny amín, napríklad diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán;
    d) keď X je O, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) kde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z sú určené vyššie a L2 je odstupujúca skupina, ako je halogén alebo alkyltio, napríklad metyltio, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
    R2-CH2-OH (IX) kde R2 je určené vyššie, v prítomnosti bázy, ako je 4-dimetylaminopyridín, v inertnom rozpúšťadle, ako je pyridin; alebo
    e) konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I modifikáciou funkčnej skupiny s použitím metód, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti techniky, napríklad konverziou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej Ra je aminoalkyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej Ra je alkylkarbonylaminoalkyl, reakciou s acylačným činidlom, ako je napríklad acetanhydrid.
SK1177-2002A 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidín-4-ónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK287296B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds
PCT/EP2001/001515 WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11772002A3 true SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
SK287296B6 SK287296B6 (sk) 2010-06-07

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1177-2002A SK287296B6 (sk) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidín-4-ónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (sk)
EP (2) EP1686119B1 (sk)
JP (1) JP4095804B2 (sk)
KR (1) KR100781425B1 (sk)
CN (1) CN1179952C (sk)
AR (1) AR030190A1 (sk)
AT (2) ATE333446T1 (sk)
AU (2) AU3546601A (sk)
BG (1) BG66014B1 (sk)
BR (1) BRPI0108396B1 (sk)
CA (1) CA2400554C (sk)
CO (1) CO5271661A1 (sk)
CY (2) CY1105649T1 (sk)
CZ (1) CZ304450B6 (sk)
DE (2) DE60121550T2 (sk)
DK (2) DK1686119T3 (sk)
ES (2) ES2330552T3 (sk)
GC (1) GC0000221A (sk)
HU (1) HU229479B1 (sk)
IL (2) IL151236A (sk)
MX (1) MXPA02008062A (sk)
MY (1) MY135732A (sk)
NO (1) NO324691B1 (sk)
NZ (1) NZ520752A (sk)
PL (1) PL209824B1 (sk)
PT (2) PT1263740E (sk)
SI (2) SI1686119T1 (sk)
SK (1) SK287296B6 (sk)
TW (1) TW550259B (sk)
UA (1) UA73762C2 (sk)
WO (1) WO2001060805A1 (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100781425B1 (ko) 2000-02-16 2007-12-03 스미스클라인비이참피이엘시이 Ｌｄｌ-ｐｌａ2 억제제로서 피리미딘-4-온 유도체
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ524675A (en) * 2000-10-20 2004-09-24 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
KR20080042188A (ko) 2003-11-05 2008-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
JP4812751B2 (ja) 2004-04-16 2011-11-09 グラクソ グループ リミテッド Ｌｐ−ＰＬＡ２活性およびＬｐ−ＰＬＡ２活性阻害を検出する方法
JP4906715B2 (ja) 2004-05-08 2012-03-28 ニューロジェン・コーポレーション ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US9029383B2 (en) * 2007-05-11 2015-05-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
KR101730290B1 (ko) 2007-05-11 2017-04-25 토마스 제퍼슨 유니버시티 신경변성 질환 및 장애의 치료 및 예방 방법
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona
KR101931628B1 (ko) 2010-06-18 2019-03-13 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 항바이러스 화합물에 대한 타켓인 pla2g16
CN104478812A (zh) * 2010-12-06 2015-04-01 葛兰素集团有限公司 用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
EA023796B1 (ru) * 2010-12-06 2016-07-29 Глэксо Груп Лимитед ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ Lp-PLA
US20130267544A1 (en) 2010-12-17 2013-10-10 Peter Adamson Use of LP-PLA2 Inhibitors in the Treatment and Prevention of Eye Diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
CN103476414B (zh) * 2011-03-16 2015-07-08 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
WO2013000267A1 (zh) 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN103827116B (zh) * 2011-07-27 2016-08-31 葛兰素集团有限公司 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物
RU2014107486A (ru) 2011-07-27 2015-09-10 Глэксо Груп Лимитед Бициклические пиримидоновые соединения
US8975400B2 (en) 2011-07-27 2015-03-10 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1, 2-c] pyrimidin-5(1 H)-one compounds use as LP-PLA2 inhibitors
AU2014210259B2 (en) 2013-01-25 2016-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2014114694A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
KR20150108896A (ko) 2013-01-25 2015-09-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
CN105777653A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
US10464896B2 (en) * 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
SG11201804674UA (en) * 2015-12-16 2018-06-28 Bristol Myers Squibb Co Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
US11583596B2 (en) 2017-09-26 2023-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Radiolabeled Darapladib and analogs thereof and their use as imaging compounds
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
PH12022551104A1 (en) 2019-11-09 2023-11-13 Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria
CN119191998A (zh) * 2024-11-29 2024-12-27 浙江省质量科学研究院 一种双羟乙基氨基丙基羟乙基十六胺的合成方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0974663A1 (en) 1993-06-25 2000-01-26 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase A2, inhibitors thereof and use of same in diagnosis and therapy
EP1096016B1 (en) * 1993-10-06 2006-01-11 Icos Corporation Platelet-activating factor acetylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU704407B2 (en) 1994-12-22 1999-04-22 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
HUP9901153A3 (en) 1995-07-01 1999-11-29 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0859834A2 (en) 1995-09-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0869943A1 (en) 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
JP2000505063A (ja) 1995-12-08 2000-04-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
IL126696A0 (en) 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
US6417192B1 (en) * 1997-11-06 2002-07-09 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1105377B1 (en) * 1998-08-21 2003-10-08 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1286822C (zh) * 1999-05-01 2006-11-29 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 嘧啶酮化合物
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100781425B1 (ko) * 2000-02-16 2007-12-03 스미스클라인비이참피이엘시이 Ｌｄｌ-ｐｌａ2 억제제로서 피리미딘-4-온 유도체
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1418199A (zh) 2003-05-14
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
PT1686119E (pt) 2009-10-06
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
IL181957A0 (en) 2009-02-11
US7153861B2 (en) 2006-12-26
PL357382A1 (en) 2004-07-26
US7638520B2 (en) 2009-12-29
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
AU3546601A (en) 2001-08-27
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
CN1179952C (zh) 2004-12-15
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
US6649619B1 (en) 2003-11-18
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
US7470694B2 (en) 2008-12-30
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
BR0108396A (pt) 2003-03-11
MY135732A (en) 2008-06-30
US8871775B2 (en) 2014-10-28
TW550259B (en) 2003-09-01
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
CA2400554C (en) 2009-04-07
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
GC0000221A (en) 2006-03-29
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
AR030190A1 (es) 2003-08-13
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
BG107034A (bg) 2003-04-30
IL151236A (en) 2009-02-11
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
US7652019B2 (en) 2010-01-26
US9266841B2 (en) 2016-02-23
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
PT1263740E (pt) 2006-11-30
HU229479B1 (en) 2014-01-28
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
NZ520752A (en) 2004-03-26
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
NO20023828L (no) 2002-09-30
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
NO324691B1 (no) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11772002A3 (sk) Pyrimidín-4-ónové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ES2317949T3 (es) Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis.
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
HK1093203A (en) Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors
HK1053466B (en) Pyrimidine-4-one derivative as ldl-pla2 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170213