ES2267714T3 - Derivado de pirimidin-4-ona inhibidor de ldl-pla2. - Google Patents
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Abstract
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil- metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5, 6-trimetilenpirimidin-4-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivado de
pirimidin-4-ona como inhibidor de
LDL-PLA_{2}.
La presente invención se refiere a
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona,
a los procedimientos para su preparación, a los productos
intermedios útiles en su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, en
particular en el tratamiento de la aterosclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham
plc) describe la lipoproteína de la enzima fosfolipasa A2 asociada
a la fosfolipasa A_{2} (Lp-PLA_{2}), la
secuencia, su aislamiento y purificación, los ácidos nucleicos
aislados que codifican la enzima y las células huésped recombinantes
transformadas con el ADN que codifica la enzima. Los usos
terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima comprendían
aterosclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de
miocardio, lesión por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una
publicación posterior del mismo grupo describe esta enzima con más
detalle (Tew D. et al., Arterioscler. Thromb. Vas.
Biol. 1996:16;591-9) en la que se denomina
LDL-PLA_{2}. Una solicitud de patente posterior
(WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en
Nature (Tjoelker et al., vol. 374, 6 Abril 1995, 549)
describen la enzima PAF-AH que tiene esencialmente
la misma secuencia que Lp-PLA_{2} y sugiere que
puede tener potencial como proteína terapéutica para regular los
episodios patológicos inflamatorios.
Se ha demostrado que
Lp-PLA_{2} es responsable de la conversión de
fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de
la lipoproteína de baja densidad (LDL) en su forma oxidada. La
enzima es conocida por hidrolizar el éster sn-2 de
la fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfatidilcolina y un ácido
graso modificado por medio de oxidación. Ambos productos de
actividad de Lp-PLA_{2} son biologicamente activos
con lisofosfatidilcolina, un componente de LDL oxidada, conocido
por ser una potente quimiotaxina para los monocitos en circulación.
Como tal, la lisofosfatidilcolina se cree que desempeña una función
significativa en la aterosclerosis por ser responsable de la
acumulación de células cargadas con éster de colesterol en las
arterias. Por consiguiente es de esperar que la inhibición de la
enzima Lp-PLA_{2} interrumpa la construcción de
estas lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la
formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados)
y de este modo ser útil en el tratamiento de la aterosclerosis.
Un estudio recientemente publicado (WOSCOPS -
Packard et al., N. Engl. J. Med. 343 (2000)
1148-1155) ha demostrado que la concentración de la
enzima Lp-PLA_{2} es un factor de riesgo
independiente en la arteriopatía coronaria.
El aumento en el contenido de
lisofosfatidilcolina de LDL modificada por medio de la oxidación se
cree también que es responsable de la disfunción endotelial
observada en pacientes con aterosclerosis. Los inhibidores de
Lp-PLA_{2} podrían demostrar por consiguiente
utilidad en el tratamiento de este fenómeno. Un inhibidor de
Lp-PLA_{2} podría también hallar utilidad en otras
enfermedades que presentan disfunción endotelial incluyendo la
diabetes, hipertensión, angina de pecho y tras la isquemia y la
reperfusión.
Además, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener asimismo aplicación
general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o
linfocitos activados, ya que todos estos tipos de células expresan
Lp-PLA_{2}. Ejemplos de dichos trastornos
comprenden la psoriasis.
Además, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener también aplicación general
en cualquier trastorno que implique la oxidación del lípido junto
con la actividad de Lp-PLA_{2} para producir los
dos nocivos productos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos
modificados por oxidación. Dichas afecciones comprenden las
afecciones mencionadas anteriormente aterosclerosis, diabetes,
artritis reumatoide, ictus, infarto de miocardio, lesión por
reperfusión e inflamación aguda y crónica.
Las Solicitudes de Patente WO 96/13484,
WO96/19451, WO 97/02242, WO97/217675, WO97/217676, WO 97/41098 y
WO97/41099 (SmithKline Beecham plc) dan a conocer entre otros
varias series de compuestos de
4-tionil/sulfinil/sulfonil acetidinona que son
inhibidores de la enzima Lp-PLA_{2}. Éstos son
inhibidores de acilación irreversibles (Tew et al.,
Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Actualmente se ha identificado una clase
adicional de compuestos que son inhibidores no acilantes de la
enzima Lp-PLA_{2}. Así pues, el documento WO
99/24420 (SmithKline Beecham plc) da a conocer una clase de
compuestos de pirimidona. Las solicitudes de patente internacional
WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208 (SmithKline
Beecham plc, publicadas después de la fecha de prioridad de la
presente solicitud) dan a conocer otras clases de compuestos de
pirimidona. Los solicitantes han descubierto actualmente una clase
más de compuestos de pirimidona que se distinguen por el tipo de
sustitución en las posiciones 5 y 6 del anillo de pirimidona y que
presentan buena actividad como inhibidores de la enzima
Lp-PLA_{2}.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
Este compuesto es un elemento de una clase de
compuestos definidos como compuestos de fórmula (I):
en la
que:
R^{a} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{(1-3)}, alcoxi C_{(1-3)},
alquilhidroxi C_{(1-3)}, alquiltio
C_{(1-3)}, alquilsulfinilo
C_{(1-3)}, alquilamino
C_{(1-3)}, mono- o di-alqulamino
C_{(1-3)} alquilo C_{(1-3)},
alquilcarbonilamino C_{(1-3)} alquilo
C_{(1-3)}, alkoxi C_{(1-3)}
alquilcarbonilamino C_{(1-3)} alquilo
C_{(1-3)}, alquilsulfonilamino
C_{(1-3)} alquilo C_{(1-3)},
alquilcarboxi C_{(1-3)} o alquilcarboxi
C_{(1-3)} alquilo C_{(1-3)};
R^{b} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{(1-3)} o alquilhidroxi
C_{(1-3)} con la condición de que R^{a} y
R^{b} no sean simultáneamente cada uno hidrógeno; o
R^{a} y R^{b} conjuntamente son
(CH_{2})_{n} donde n es 3 o 4, para formar, con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están acoplados
un anillo carbocíclico fusionado de 5 o 6 elementos; o
R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo benzo o heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido por
1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados de halógeno, alquilo C_{(1-4)},
ciano, alcoxi C_{(1-4)} o alquiltio
C_{(1-4)} o mono a
perfluoro-alquilo C_{(1-4)});
R^{c} es hidrógeno o alquilo
C_{(1-3)};
R^{2} es un grupo arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-18)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi C_{(1-6)}), alquiltio
C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio
C_{(1-6)}), aril alcoxi
C_{(1-18)} (preferentemente aril alcoxi
C_{(1-6)}), hidroxi, halógeno, CN, COR^{6},
carboxi, COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, CONR^{8}R^{9},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9},
mono a perfluoro-alquilo
C_{(1-4)}, mono a
perfluoro-alcoxiarilo C_{(1-4)} y
alquil arilo C_{(1-4)};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{(1-6)} que puede estar no sustituido o
sustituido por 1, 2 o 3 sustituyente seleccionados de hidroxi,
halógeno, OR^{6}, COR^{6}, carboxi, COOR^{6},
CONR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, NR^{8}COR^{9}, mono- o
di-(hidroxialquil C_{(1-6)})amino y
N-alquilhidroxi
C_{(1-6)}-N-alquilamino
C_{(1-6)}, por ejemplo,
1-piperidinoetilo; o
R^{3} es Het-alquilo
C_{(0-4)} en el que Het es un anillo heterociclilo
de 5 a 7 elementos que comprende N y opcionalmente O o S, unido
mediante un átomo de carbono del anillo y en el que N puede estar
sustituido por COR^{6}, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9}, o alquilo
C_{(1-6)} opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, OR^{6},
COR^{6}, carboxi, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9} o
NR^{8}R^{9}, por ejemplo,
piperidin-4-il,
pirrolidin-3-il;
R^{4} es un anillo arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-18)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi C_{(1-6)}), alquiltio
C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio
C_{(1-6)}), aril alcoxi
C_{(1-18)} (preferentemente aril alcoxi
C_{(1-6)}), hidroxi, halógeno, CN, COR^{6},
carboxi, COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, CONR^{8}R^{9},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9},
mono a perfluoro-alquilo C_{(1-4)
y} mono a perfluoro-alcoxi
C_{(1-4)};
R^{5} es un anillo arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-18)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}), alcoxi C_{(1-18)}
(preferentemente alcoxi C_{(1-6)}), alquiltio
C_{(1-18)} (preferentemente alquiltio
C_{(1-6)}), aril alcoxi
C_{(1-18)} (preferentemente aril alcoxi
C_{(1-6)}), hidroxi, halógeno, CN, COR^{6},
carboxi, COOR^{6}, CONR^{8}R^{9}, NR^{6}COR^{7},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, NR^{8}R^{9},
mono a perfluoro-alquilo C_{(1-4)
y} mono a perfluoro-alcoxi
C_{(1-4)};
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{(1-20)}, por ejemplo
alquilo C_{(1-4)} (p. ej. metilo o etilo);
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo
C_{(1-12)} (preferentemente alquilo
C_{(1-6)}); o
R^{8} y R^{9} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 elementos que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituidos por uno o
dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alquilo
C_{(1-4)}, alquilCO C_{(1-4)},
arilo, p. ej. fenilo o aralquilo, e.g bencilo, por ejemplo morfoline
o piperazina; o
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de CH_{2}R^{10},
CHR^{11}CO_{2}H o una de sus sales en las que:
- R^{10} es COOH o una de sus sales, COOR^{12}, CONR^{6}R^{7}, CN, CH_{2}OH o CH_{2}OR^{6};
- R^{11} es una cadena lateral de aminoácido tales como CH_{2}OH procedente de la serina;
- R^{12} es alquilo C_{(1-4)} o un grupo éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable;
n es un número entero del 1 al 4,
preferentemente 1 o 3, más preferentemente 1;
X es O o S;
Y es
(CH_{2})_{p}(O)_{q} en el que p es 1, 2 o
3 y q es 0 o p es 2 o 3 y q es 1; y
Z es O o un enlace.
Ejemplos representativos de R^{a} comprenden
cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, metoxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, metiltio, metilsulfinilo, aminoetilo,
dimetilaminometilo, acetilaminoetilo,
2-(metoxiacetamido)etilo, mesilaminoetilo, etilcarboxi,
metansulfonamidoetilo, (metoxiacetamido)etilo e
isopropilcarboximetilo.
Ejemplos representativos de R^{b} comprenden
hidrógeno y metilo.
Ejemplos representativos de R^{a} y R^{b}
junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidina al que
están unidos formando un anillo benzo o heteroarilo fusionado
comprenden benzo (para dar un anillo de quinazolinilo), pirido y
tieno, respectivamente.
Preferentemente R^{a} es metilo o etilo y
R^{b} es hidrógeno o metilo, o R^{a} y R^{b} junto con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 elementos fusionado. Más
preferentemente, R^{a} y R^{b} junto con los átomos de carbono
del anillo de pirimidina al que están unidos forman un anillo
carbocíclico fusionado de 5 elementos.
Ejemplos representativos de R^{c} comprenden
hidrógeno y metilo. Preferentemente, R^{c} es hidrógeno.
Preferentemente, X es S.
Preferentemente, Y es CH_{2}.
Preferentemente, Z es un enlace directo.
Ejemplos representativos de R^{2} cuando es un
grupo arilo comprenden fenilo y naftilo. Ejemplos representativos
de R^{2} cuando es un grupo heteroarilo comprenden piridilo,
pirimidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolilo,
benzotiazolilo, piridazolilo y pirazinilo.
Preferentemente, R^{2} es un grupo arilo,
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo
C_{(1-6)}, alcoxi C_{(1-6)},
alquiltio C_{(1-6)}, hidroxi, halógeno, CN, mono a
alquilo perfluoro-C_{(1-4)}, mono
a alcoxiarilo perfluoro-C_{(1-4)}
y alquil aril C_{(1-4)}. Más preferentemente,
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,
preferentemente de 1 a tres átomos de flúor, lo más preferentemente
4-fluoro.
Preferentemente, R^{2}CH_{2}X es
4-fluorobenciltio.
Ejemplos representativos de R^{3} comprenden
hidrógeno, metilo, 2-(etilamino) etilo,
2-(dietilamino)etilo,
2-(etilami-
no)-2-metilpropilo, 2-(t-butilamino)etilo, 1-piperidinoetilo y 1-etilpiperidin-4-ilo.
no)-2-metilpropilo, 2-(t-butilamino)etilo, 1-piperidinoetilo y 1-etilpiperidin-4-ilo.
Preferentemente, R^{3} es alquilo
C_{(1-3)} sustituido por un sustituyente
seleccionado de NR^{8}R^{9}; o R^{3} es
Het-alquilo C_{(0-2)} en el que
Het es un anillo de heterociclilo de 5 a 7 elementos que comprende
N y en el que N puede ser sustituido por alquilo
C_{(1-6)}. Más preferentemente, R^{3} es
2-(dietilamino)etilo.
Ejemplos representativos de R^{4} comprenden
fenilo, piridina y pirimidina. Preferentemente, R^{4} es
fenilo.
Ejemplos representativos de R^{5} comprenden
fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido por halógeno o
trifluorometilo, preferentemente en la posición 4. Preferentemente,
R^{5} es fenilo sustituido por trifluorometilo, preferentemente
en la posición 4.
Preferentemente, R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un sustituyente 4-(fenil)fenilo,
2-(fenil)pirimidinilo o un 2-(fenil)piridinilo en el
que el anillo de fenilo distante puede ser opcionalmente sustituido
por halógeno o trifluorometilo, preferentemente en la posición 4.
Más preferentemente, R^{4} y R^{5} conjuntamente forman un
resto
4-(4-trifluoro-metilfenil)fenilo.
Se apreciará que en los compuestos de fórmula
(I) exista un subgrupo de compuestos que presentan la fórmula
(IA):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{a}, R^{b}, R^{c}, n, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y X son como se definieron en la presente memoria
anteriormente; y
un subgrupo adicional de compuestos que tiene la
fórmula (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y X son como se definieron en la presente memoria
anteriormente, en particular:
R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo carbocíclico fusionado de 5 elementos;
R^{2}CH_{2}X es
4-fluorobenciltio;
R^{3} es alquilo C_{(1-3)}
sustituido por NR^{8}R^{9}; o
R^{3} es Het-alquilo
C_{(0-2)} en el que Het es un anillo de
heterociclilo de 5 a 7 elementos que contiene N y en el que N puede
ser sustituido por alquilo C_{(1-6)};
R^{4} y R^{5} forman un grupo
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo;
R^{8} y R^{9} que pueden ser iguales o
diferentes se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo
C_{(1-6)}); y
X es S.
Los grupos éster hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables para R^{12} comprenden aquellos que
se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dar el ácido
precursor o su sal. Los grupos éster hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la materia y
ejemplos de tales para su utilización en R^{12} se describen en
el documento WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Se apreciará que cuando R^{c} sea alquilo
C_{(1-3)}, el carbono al que se une sea un centro
quiral de modo que los diastereoisómeros puedan formarse. En
ausencia de centros quirales adicionales, éstos serán enantiómeros.
La presente invención comprende todos los dichos diastereoisómeros y
enantiómeros, incluyendo sus mezclas.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de fórmula (I) puedan incluir una función básica tal como
un grupo amino como sustituyente. Dichas funciones básicas pueden
utilizarse para formar sales de adición de ácido, en particular
sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables comprenden aquellas descritas por Berge, Bighley y
Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Dichas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Ejemplos representativos de los mismos incluyen los
ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, taurocólico,
bencensulfónico, p-toluensulfónico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y
nítrico.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de fórmula (I) puedan incluir un grupo carboxi como
sustituyente. Dichos grupos carboxi pueden utilizarse para formar
sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables comprenden aquellas descritas por
Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de
metales alcalinos tales como las sales de sodio y de potasio.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" y términos similares tales como "alcoxi"
incluye todos los isómeros de cadena lineal y ramificada. Ejemplos
representativos de éstos comprenden metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el
término "arilo" se refiere, a menos que se defina de otra
manera, a un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que
contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema de anillo, por
ejemplo fenilo o naftilo.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el
término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo
heteroaromático mono o bicíclico que comprende hasta cuatro,
preferentemente 1 o 2, heteroátomos cada uno seleccionado de
oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7,
preferentemente 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos
heteroaromáticos bicíclicos puede incluir un anillo
carbocíclico.
Cuando se utilizan en la presente memoria, los
términos "halógeno" y "halo" comprenden flúor, cloro,
bromo y yodo y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Dado que los compuestos de fórmula (I), están
destinados a su utilización en las composiciones farmacéuticas,
debe entenderse que cada uno se proporciona en forma sustancialmente
pura, por ejemplo al menos 50% pura, más propiamente al menos 75%
pura y preferiblemente al menos 95% pura (los % se expresan en p/p).
Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden
utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las
composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos
intermedios de la presente invención es menos crítica, se
comprenderá fácilmente que la forma sustancialmente pura se prefiere
para los compuestos de fórmula (I). Preferentemente, siempre que
sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en
forma cristalina.
Cuando
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona se pueda cristalizar o se recristalice en disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. La presente invención comprende dentro de su alcance dichos solvatos. Asimismo, 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona puede cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. La presente invención comprende dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que puede ser producida por procesos tal como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden conducir a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. La presente invención comprende dentro de su alcance todas las formas polimórficas de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
5,6-trimetilenpirimidin-4-ona se pueda cristalizar o se recristalice en disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. La presente invención comprende dentro de su alcance dichos solvatos. Asimismo, 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona puede cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. La presente invención comprende dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que puede ser producida por procesos tal como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden conducir a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. La presente invención comprende dentro de su alcance todas las formas polimórficas de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la lipoproteína de la enzima asociada a la fosfolipasa A_{2}
(Lp-PLA_{2}) y como tales es de esperar que se
utilicen en terapia, en particular en la prevención primaria y
secundaria de episodios coronarios agudos, por ejemplo los
producidos por aterosclerosis, incluyendo la aterosclerosis
vascular periférica y la aterosclerosis cerebrovascular. En un
aspecto adicional por consiguiente la presente invención
proporciona
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
para su utilización en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la producción de lisofosfatidilcolina por
Lp-PLA_{2} y por consiguiente pueden también
tener aplicación general en cualquier trastorno que conlleve
disfunción endotelial, por ejemplo aterosclerosis, diabetes,
hipertensión, angina de pecho y reperfusión. Además, los compuestos
de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en cualquier
trastorno que implique oxidación de lípidos junto con actividad
enzimática, por ejemplo, además de enfermedades tales como
aterosclerosis y diabetes, otras afecciones tales como isquemia,
artritis reumatoide, ictus, afecciones inflamatorias del cerebro
tales como enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, lesión
con reperfusión lesión, asepsia e inflamación aguda y crónica.
Las aplicaciones adicionales comprenden
cualquier trastorno que implique monocitos activados, macrófagos o
linfocitos, así como todos estos tipos de células que expresan a
Lp-PLA_{2}. Ejemplos de dichos trastornos
comprenden la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un método de tratamiento de una
enfermedad asociada a la actividad de la enzima
Lp-PLA_{2} cuyo método implica tratar a un
paciente que lo necesita con una cantidad terapéuticamente eficaz
de un inhibidor de la enzima. La enfermedad puede estar asociada a
la intervención creciente de monocitos, macrófagos o linfocitos; con
formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados;
con oxidación de lípidos juntamente con actividad de
Lp-PLA_{2}; o con disfunción endotelial.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
asimismo en el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente en combinación con un agente antihiperlipidémico,
antiaterosclerótico, antidiabético antianginoso, antiinflamatorio o
antihipertensivo o un agente para reducir Lp(a). Los ejemplos
de los anteriores comprenden los inhibidores de la síntesis del
colesterol tales como estatinas, antioxidantes tales como probucol,
sensibilizadores de insulina, antagonistas del canal del calcio y
fármacos antiinflamatorios tales como los NSAID. Los ejemplos de
agentes para reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos
descritos en los documentos WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y
WO 98/28312 (Symphar SA y SmithKline Beecham).
Es de esperar que la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
pueda utilizarse en combinación con agentes reductores del
colesterol, por ejemplo administrada conjuntamente con una
estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de agentes
reductores del colesterol (inhibidores de HMG-CoA
reductasa) e incluyen atorvastatina, simvarestatina, pravastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también
denominada S-4522, Astra Zeneca). Los dos agentes
pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en momentos
diferentes, de acuerdo con el criterio del médico.
Se observa que una minoría sustancial (aprox. el
30%) de pacientes con concentraciones elevadas de colesterol no
responden al tratamiento con una estatina. En otra utilización,
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
se administra a un paciente que no ha podido responder al
tratamiento con una estatina.
Una terapia de combinación más preferida
consistirá en la utilización de
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
y un agente antidiabético o un sensibilizante de insulina, como
cardiopatía coronaria es una causa principal de muerte para los
diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para su
utilización con un compuesto de la presente invención incluyen los
activadores PPARgamma, por ejemplo GI262570 (Glaxo Wellcome) y la
clase glutazona de compuestos tales como rosiglutazone (Avandia,
SmithKline Beecham), troglutazona y pioglutazona.
Las indicaciones preferidas comprenden la
prevención primaria y secundaria de los casos coronarios agudos,
por ejemplo los producidos por aterosclerosis, incluyendo la
aterosclerosis vascular periférica y la aterosclerosis
cerebrovascular; la terapia auxiliar en prevención de la restenosis
y el retardo de la evolución de la insuficiencia renal
diabética/hipertensa.
En el uso terapéutico, los compuestos de fórmula
(I) se administran habitualmente en una composición farmacéutica
estándar. La presente invención proporciona por consiguiente, en un
aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
comprenden aquellas que se adaptan para administración oral o
parenteral o en forma de supositorio. Los compuestos de fórmula (I)
que son activos cuando se administran por vía oral pueden
formularse en forma de líquidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o
emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación
líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del
compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un(os)
vehículo(s) líquido(s) adecuado(s) por ejemplo,
etanol, glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo
polietilenglicol, aceites, o agua con un agente de suspensión,
agente conservante, aromatizante o colorante. Una composición en
forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo
o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para
preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos
incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y
celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar
usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se
pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando
vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina
dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o
suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o
aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula
de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas
consisten en una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I)
en un vehículo acuoso esterilizado o un aceite parenteralmente
aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa,
se puede liofilizar la disolución y después redisolverla con un
disolvente adecuado justo antes de su administración. Una
formulación en supositorio típica comprende un compuesto de fórmula
(I) que es activo cuando se administra de este modo, con un agente
aglutinante y/o lubricante tales como glicoles poliméricos,
gelatinas o manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o
sintéticas de bajo punto de fusión.
Preferentemente la composición está en forma de
dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada dosis
unitaria para administración oral contiene preferentemente de 1 a
500 mg (y para administración parenteral contiene preferentemente
de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I). El régimen de
dosificación para un paciente adulto puede ser, por ejemplo, una
dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferentemente entre 1 mg y
500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre
0,1 mg y 100 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 25 mg, de
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona,
administrándose el compuesto 1 a 4 veces al día. Propiamente el
compuesto se administrará durante un periodo de terapia continua,
por ejemplo durante una semana o más.
Puede prepararse
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-
bencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
bencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de fórmula
(III):
en condiciones formadoras de
amidas
Debe entenderse que éste es un subconjunto de un
procedimiento genérico para la preparación de compuestos de fórmula
(I), que pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, n, R^{a}, R^{b} y
R^{2} son como se definieron anteriormente en la presente memoria,
con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R^{5}ZR^{4}-YR^{c}NHR^{3}
en la que R^{c}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, Y y Z son como se definieron anteriormente en la
presente memoria; en condiciones formadoras de
amidas
Las condiciones formadoras de amidas son bien
conocidas en la materia, véase por ejemplo Comprehensive Organic
Synthesis 6, 382-399, y comprenden hacer
reaccionar el compuesto ácido de fórmula (II) y el compuesto amínico
de fórmula (III) en un disolvente inerte tal como diclorometano, a
temperatura ambiente, en presencia de un agente de acoplamiento.
Los agentes de acoplamiento preferidos comprenden los desarrollados
para su utilización en la química de los péptidos, tal como
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
("EDC"), preferentemente en presencia de un aditivo tal como
1-hidroxibenzotriazol o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
("HATU"), preferentemente en presencia de
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
asimismo por numerosos otros procedimientos, por ejemplo:
(a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R^{a}, R^{b} y
R^{2} son como se definieron anteriormente en la presente
memoria,
con un compuesto de fórmula (V):
(V)R^{5}Z-R^{4}-YR^{c}NR^{3}-CO-(CH_{2})_{n}-L^{1}
en la que n, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{c}, Y y Z son como se definieron anteriormente en la
presente memoria y L^{1} es un grupo saliente tal como halógeno,
por ejemplo bromo yodo, o
triflato;
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano;
\newpage
(b) cuando X es S, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VI):
en la que n, R^{a}, R^{b},
R^{c}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Y y Z son como se definieron
anteriormente en la presente
memoria,
con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R^{2}-CH_{2}-L^{1}
en la que R^{2} y L^{1} son
como se definieron anteriormente en la presente
memoria,
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano; o
(c) cuando X es O, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII):
en la que n, R^{a}, R^{b},
R^{c}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Y y Z son como definieron
anteriormente en la presente memoria, y L^{2} es un grupo
saliente tal como halógeno o alquiltio, por ejemplo
metiltio,
con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R^{2}-CH_{2}-OH
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente en la presente
memoria,
en presencia de una base tal como
4-dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte tal
como piridina.
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I)
preparado inicialmente pueda transformarse en otro compuesto de
fórmula (I), mediante la modificación del grupo funcional,
utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la materia,
por ejemplo transformando un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{a} es aminoalquilo en un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{a} es alquilcarbonilaminoalquilo, por reacción con un agente de
acilación, tal como, por ejemplo, anhídrido acético.
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VI) y
(VIII) para su utilización en los procedimientos anteriores pueden
prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema I
siguiente:
Esquema
I
en el
que:
L^{3} es un grupo alquilo
C_{(1-6),} por ejemplo metilo;
R^{15} es un grupo alquilo
C_{(1-6)}, por ejemplo etilo o
t-butilo y
L^{1}, L^{2}, R^{a}, R^{b}, R^{c},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, X, Y y Z son como se
definieron anteriormente en la presente memoria.
En cuanto al Esquema I:
Las condiciones de formación de amidas para la
etapa (a) son bien conocidas en la materia. Preferentemente, el
ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con la amina de fórmula
(III) en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a
temperatura ambiente y en presencia de un agente de acoplamiento tal
como hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y diisopropiletilamina o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en presencia de 1-hidroxibenzotriazol.
Las condiciones de alquilación para la etapa (b)
incluyen la reacción en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano.
Las condiciones para la etapa (c) incluyen la
hidrólisis, utilizando por ejemplo hidróxido de sodio acuoso en un
disolvente tal como dioxano o, cuando R^{15} es
t-butilo, desalquilación con un ácido tal como ácido
trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano.
Las condiciones para la etapa (d) incluyen las
condiciones de formación en tioéter. La reacción se realiza,
favorablemente, en presencia de una base tal como etóxido de sodio o
carbonato de potasio, preferentemente en un disolvente tal como
etanol, dimetilformamida o acetona, o una base amínica secundaria o
terciaria tal como diisopropiletilamina, en un disolvente tal como
diclorometano.
En la etapa (e), un compuesto de fórmula (XVII)
se hace reaccionar con tiourea, en presencia de etóxido de sodio
(preferentemente generado in situ en sodio y etanol).
En la etapa (f), un compuesto de fórmula (XVIII)
se hace reaccionar con formato de etilo en presencia de una base
tal como hidruro de sodio o isopropóxido de potasio.
En la etapa (g), un compuesto de fórmula (IV) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una
base tal como una amina secundaria o terciaria, por ejemplo
diisopropiletilamina, en un disolvente inerte tal como
diclorometano.
En la etapa (h), un compuesto de fórmula (XIII)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV) en un
disolvente tal como dimetilformamida para formar el compuesto
intermedio tiourea, que se trata a continuación con una base tal
como metóxido de sodio.
En la etapa (i), un compuesto de fórmula (XVI)
se hace reaccionar con un tiocianato metálico, por ejemplo
tiocianato de potasio, en un disolvente tal como acetonitrilo.
En la etapa (j), un compuesto de fórmula (XVII)
se hace reaccionar con un agente de metilación tal como sulfato de
dimetilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio,
seguido de hidrólisis del éster intermedio de manera convencional
p. ej., por hidrólisis básica utilizando hidróxido de sodio para dar
el ácido carboxílico correspondiente que puede a continuación
convertirse en el cloruro de acilo, por ejemplo por tratamiento con
cloruro de oxalilo.
En la etapa (k), se utiliza un catalizador tal
como 4-dimetilaminopiridina, y en un disolvente tal
como piridina.
En la etapa (l), un compuesto de fórmula (XIII)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) en un
disolvente tal como dimetilformamida para formar el compuesto
intermedio tiourea, que se trata a continuación con una base tal
como metóxido de sodio.
En la etapa (m) un compuesto de fórmula (XX) se
convierte en un compuesto de fórmula (XIX), en la que R^{a} es
halógeno, por tratamiento con N-halosuccinimida, por
ejemplo N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida, en un disolvente tal como
tetracloruro de carbono.
Los compuestos de fórmula (II) y (IV), en
particular en los que R^{a} y R^{b} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos forman un
anillo carbocíclico fusionado de 5 elementos, son nuevos y forman
un aspecto más de la presente invención.
Se confirmó por 1H-RMN y (en
casi todos los casos) por espectroscopía de masas la estructura y
pureza de los Productos Intermedios y los Ejemplos, incluso donde
no se indica explícitamente a continuación. Los Productos
Intermedios A30 y B69 se utilizaron para preparar
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)-bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona,
el compuesto de la invención. Otros Productos Intermedios se
incluyen en la presente memoria a título de referencia.
Producto Intermedio
A1
(a) Una mezcla de ácido
4-formilbencenobórico (2,50 g, 2 equiv.),
4-cloroyodobenceno (1,98 g, 1 equiv.),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 g,
0,05 equiv.), carbonato sódico acuoso (18 ml, solución 2 M, 2
equiv.) y dimetoxietano (50 ml) se agitó a reflujo bajo argón
durante la noche, a continuación se enfrió y se diluyó con acetato
de etilo. La mezcla se filtró lo necesario para eliminar los
residuos inorgánicos, a continuación la capa orgánica se lavó
sucesivamente con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó y se
evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía
(sí-
lice, al 5% acetato de etilo en hexano); las fracciones del producto se evaporaron hasta un sólido blanco (1,32 g, 72%).
lice, al 5% acetato de etilo en hexano); las fracciones del producto se evaporaron hasta un sólido blanco (1,32 g, 72%).
(b) Una mezcla de ácido
4-clorobencenobórico (19,4 g, 1 equiv.),
4-bromobenzaldehído (22,9 g, 1 equiv.), acetato de
paladio(II) (1,4 g, 0,05 equiv.), carbonato sódico acuoso
(30,3 g en 144 ml de solución, 2 equiv.) y dimetoxietano (500 ml)
se agitó a reflujo bajo argón durante 2,5 h, a continuación se
evaporó hasta un volumen bajo y se diluyó con diclorometano. La
preparación continuó como en (a) anteriormente para dar idéntico
material (25,2 g, 94%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d),
7,46 (2H, d); MS (AP+) obtenido (M+1) = 217,
C_{13}H_{9}^{35}ClO requiere 216.
Producto Intermedio
A2
Una mezcla del Producto Intermedio A1 (3,5 g, 1
equiv.), metilamina (32,3 ml de una solución 2 M en THF, 4 equiv.)
y sulfato de magnesio anhidro (4,47 g, 2 equiv.) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, a continuación se filtró, el
sólido se lavó intensamente con acetato de etilo y los filtrados
combinados se evaporaron hasta un sólido blanco (3,7 g). Este
Producto Intermedio de imina se puso en suspensión en etanol (100
ml), se enfrió en hielo y se añadió en porciones borohidruro de
sodio (0,61 g, 1 equiv.). Se retiró el baño de hielo, y la mezcla
se agitó durante 45 min a temperatura ambiente, a continuación a
50ºC durante 1 h. Se eliminó al vacío el disolvente, se añadió agua
al residuo, y se extrajo el producto en diclorometano. El secado y
evaporación del disolvente dio un sólido blanco (3,56 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (4H, d),
7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s); MS (AP+) obtenido (M+1) =
232, C_{13}H_{9}^{35}ClO requiere 231.
Producto Intermedio
A3
Una mezcla del Producto Intermedio A1 (55,0 g),
N,N-dietiletilendiamina (35,6 ml), tamices
moleculares de 4 \ring{A} (37 g) y diclorometano (1100 ml) se
hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h, con
agitación ocasional. Se filtró el sólido y se lavó con
diclorometano, y los filtrados combinados se evaporaron hasta una
espuma amarilla (72,4 g). Esta imina intermedia se redujo con
borohidruro de sodio (8,7 g) en etanol (850 ml) tal como se
describió para el Producto Intermedio A2, proporcionando el
compuesto del título como un aceite amarillo (72,7 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,70 (2H, t), 2,22
(6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, m ancho), 3,83 (2H, s),
7,37-7,43 (4H, m), 7,52-7,56 (4H,
m).
Producto Intermedio
A4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Producto Intermedio A20 (4,63
g) en diclorometano anhidro (100 ml) se enfrió a -78ºC bajo argón,
después se añadió gota a gota DIBAL-H (26,7 ml,
solución 1,5 M en tolueno) durante 20 min. Se continuó la agitación
durante 40 min a -78ºC, después se añadió gota a gota ácido
clorhídrico 2 M (52 ml) durante 15 min. Se dejó calentar lentamente
la solución a temperatura ambiente, a continuación se separó la capa
orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía
(sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) dio el producto como un
sólido blanco (3,03 g, 75%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,85 (1H, t), 4,81 (2H, d), 7,75 (2H, m),
7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1)
= 254, C_{13}H_{10}F_{3}NO requiere 253.
Producto Intermedio
A5
Se añadió dióxido de manganeso activado (3,19 g)
a una solución del Producto Intermedio A4 (0,75 g) en diclorometano
(50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se
filtraron los sólidos y el filtrado se evaporó hasta un sólido
amarillo pálido (0,57 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd),
9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 252,
C_{13}H_{8}F_{3}NO requiere 251.
Producto Intermedio
A6
Se añadió gota a gota etóxido de sodio (11,12
ml, 2 equiv.) como solución al 21% p/v en etanol a una suspensión
de etoximalonato de dietilo (3,03 ml, 1 equiv.) e hidrocloruro de
4-clorobenzamidina (4,23 g, 1 equiv.) en etanol (30
ml), a continuación se calentó a reflujo la mezcla durante 4 horas.
Después de enfriar, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo
se disgregó con éter. Se filtró el sólido, a continuación se volvió
a poner en suspensión en agua y se acidificó a pH 2. El producto se
filtró, se lavó con agua y se secó; rendimiento 2,94 g.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta
1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H,
s); MS (APCI-) obtenido (M-1) = 277/279;
C_{13}H_{11}ClN_{2}O_{3} requiere 278/280.
Producto Intermedio
A7
Se añadió cloruro de oxalilo (0,31 ml, 2 equiv.)
al Producto Intermedio A6 (0,49 g) en diclorometano (20 ml)
enfriando con hielo, a continuación la mezcla se agitó durante 3
horas calentando a temperatura ambiente. La evaporación de los
componentes volátiles dio el producto como un sólido blanco (2,94
g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H, t),
4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s); MS (APCI-)
obtenido (M+1) = 297; C_{13}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{2}
requiere 296.
Producto Intermedio
A8
Una mezcla del Producto Intermedio A7 (6,8 g, 1
equiv.), polvo de cinc (1,79 g, 1,2 equiv.), ácido acético (1,57
ml, 1,2 equiv.) y THF (100 ml) se agitó a 60ºC bajo argón durante 18
horas, a continuación se añadió una fracción más de ácido acético
(1 ml) y de cinc (1,0 g), y se dejó continuar la reacción durante 24
horas más. Se eliminó el disolvente al vacío, el residuo se
absorbió en una mezcla de diclorometano y metanol, y el polvo de
cinc no disuelto se eliminó por filtración. Tras la evaporación del
disolvente, el producto se cristalizó en etanol; rendimiento 2,02
g. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H, t),
4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s); MS (APCI-)
obtenido (M+1) = 263; C_{13}H_{11}ClN_{2}O_{2} requiere
262.
Producto Intermedio
A9
El Producto Intermedio A41 (0,96 g) se hidrogenó
sobre paladio al 10% sobre carbón activado (96 mg) en una mezcla de
trietilamina (2 ml) y etanol (20 ml) durante 90 min a 1 atmósfera de
presión. Se eliminó el catalizador por filtración, se evaporó el
disolvente y el residuo se absorbió en acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico
acuoso. El secado y la evaporación proporcionaron el compuesto del
título (0,77 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s); MS (APCI-)
obtenido (M+1) = 255; C_{12}H_{9}F_{3}N_{2}O requiere
254.
Producto Intermedio
A10
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-clorobenzotrifluoruro (27,1 g, 1,5 equiv.),
alcohol 3-hidroxi-bencílico (12,4 g,
1 equiv.), cloruro de cobre (I) (0,2 g, 0,02 equiv.), carbonato
potásico (8,3 g, 0,6 equiv.), 8-quinolinol (0,29 g,
0,02 equiv.) y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(50 ml) se agitó a 150ºC bajo argón durante 3 días. Después de
enfriar, se vertió el residuo en agua y se extrajo con acetato de
etilo. El secado y la evaporación, seguidos de cromatografía
(sílice, diclorometano) proporcionaron el compuesto del título como
un líquido pálido (11,3 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,88 (1H, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (1H, m), 7,04
(3H, m), 7,17 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,57 (2H, m); MS (APCI-)
obtenido (M-1) = 267; C_{14}H_{11}F_{3}O_{2}
requiere 268.
Producto Intermedio
A11
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-(trifluorometil)fenol
(4,86 g, 1 equiv.), 4-fluorobenzaldehído (3,22 ml, 1
equiv.), carbonato potásico (4,15 g, 1 equiv.) y dimetilformamida
(60 ml) se agitó a 150ºC bajo argón durante 3 horas, a continuación
se vertió en hielo/agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua,
a continuación se extrajo con etanol caliente. El sólido no
disuelto se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó y
purificó por cromatografía sobre sílice.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,14 (4H, m), 7,66
(2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (1H, s); MS (APCI+) obtenido (M+1) =
267; C_{14}H_{9}F_{3}O_{2} requiere 266.
Producto Intermedio
A12
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (15,5 g, 1 equiv.)
durante 1 hora a una solución de 2-(etilamino)etanol (7,5 g
1 equiv.) en diclorometano (30 ml) a 0ºC. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 16 horas, se evaporó el disolvente y
se destiló (115ºC, 0,6 mm de Hg) el residuo para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro (13,42 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t), 1,47
(9H, s), 3,38 (2H,q), 3,27 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Producto Intermedio
A13
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota dietilazodicarbonato
(12,35 g, 1 equiv.) a una mezcla del Producto Intermedio A12 (13,42
g, 1 equiv.), ftalimida (10,43 g, 1 equiv.) y trifenilfosfina (18,6
g, 1 equiv.) en THF (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió éter
dietílico. Se enfrió la solución a 0ºC y los productos insolubles
se eliminaron por filtración. Se evaporó el disolvente y se aplicó
el residuo a una columna (sílice, hexano/acetato de etilo 9:1) para
dar el compuesto del título como un aceite incoloro (17 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, m), 1,29
(9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m),
7,85 (2H, m).
\newpage
Producto Intermedio
A14
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrazina monohidratada (5,2 ml, 2
equiv.) a una solución del Producto Intermedio A13 (17 g, 1 equiv.)
en etanol (300 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se evaporó
el disolvente. Se dividió el residuo entre éter dietílico e
hidróxido de sodio (1 M, 150 ml) y se secó la fase orgánica
(K_{2}CO_{3}) y el disolvente se eliminó para proporcionar el
compuesto del título como un aceite amarillo (9,05 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t), 1,45
(9H, s), 2,65 (2H, q), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Producto Intermedio
A15
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borano gota a gota en tetrahidrofurano
(1,0 M, 44,5 ml, 2,5 equiv.) a una solución del Producto Intermedio
A23 (5,23 g, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (65 ml) a 0ºC. Se dejó
calentar la solución a temperatura ambiente y se continuó la
agitación durante 16 horas. Se enfrió la reacción mediante la
adición de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso, se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para proporcionar un residuo
que se aplicó a una columna (sílice, diclorometano) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,31
g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,76 (2H, m),
2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H,
d), 7,86 (2H, d).
Producto Intermedio
A16
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota sulfóxido de dimetilo
(2,36 ml, 2,4 equiv.) a una solución de cloruro de oxalilo (1,46
ml, 1,1 equiv.) en diclorometano (34 ml) a -55ºC y la solución se
agitó durante 2 minutos. Se añadió lentamente una solución del
Producto Intermedio A15 (4,28 g, 1 equiv.) en diclorometano (40 ml)
a la solución a -55ºC y la solución se agitó durante 10 minutos más
antes de la adición de trietilamina (9,7 ml, 5 equiv.). Después de
agitar durante 5 minutos más se dejó calentar la reacción a
temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua. Se separó
la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente
para proporcionar el compuesto del título (3,48 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,83 (2H, m), 3,02
(2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s). MS
(APCI-) obtenido (M+1) = 279; C_{16}H_{13}F_{3}O requiere
278.
Producto Intermedio
A17
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución del Producto
Intermedio A130 (31 g, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (300 ml) a una
solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en tetrahidrofurano,
188 ml, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente con agitación. Se agitó
la reacción durante 8 horas, tras lo cual se añadió cloruro amónico
(200 ml) y a continuación agua (200 ml). Se filtró la mezcla
resultante a través de celite y a continuación se extrajo con
diclorometano. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el
disolvente para proporcionar el compuesto del título (26,7 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 3,89 (2H, s), 7,52 (2H,
d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
\newpage
Producto Intermedio
A18
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Producto Intermedio A17 (9,3 g,
1 equiv.) y
1-etil-4-piperidona
(5,0 ml, 1,05 equiv.) en 1,2-dicloroetano (135 ml)
se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (11 g, 1,4 equiv.) y
ácido acético (2,23 g, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 24 horas. Se enfrió la reacción mediante la
adición de hidróxido de sodio (2 M, 125 ml) y se extrajo con éter
dietílico. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó el
disolvente para proporcionar un residuo, que se disgregó con hexano
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco
desvaído (8,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H,
m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68
(4H, s).
Producto Intermedio
A120
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota dicarbonato de
di-terc-butilo (6,58 g, 1 equiv.) en
tetrahidrofurano (100 ml) a una solución de
1,2-diamino-2-metilpropano
(8,86 g, 3,3 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La solución
se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
evaporó el disolvente y el residuo se dividió entre cloruro sódico
acuoso y acetato de etilo. Se secó (K_{2}CO_{3}) la fase
orgánica y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto
del título como un sólido incoloro (5,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (6H,s), 1,45
(9H, s), 3,00 (2H, d). MS (APCI+) obtenido (M+1) = 189;
C_{9}H_{20}N_{2}O_{2} requiere 188.
Producto Intermedio
A121
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a temperatura ambiente durante 16
horas el Producto Intermedio A120 (5,45 g, 1 equiv.), yodoetano
(2,32 ml, 1 equiv.) y carbonato potásico (4 g, 1 equiv.) en
dimetilformamida (80 ml). Se evaporó el disolvente y se dividió el
residuo entre diclorometano y agua. Se secó (K_{2}CO_{3}) la
capa orgánica, se evaporó el disolvente y el residuo se aplicó a
una columna (sílice, diclorometano/metanol 10:1) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite marrón claro (3,89 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (6H, s),
1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m). MS (APCI+)
obtenido (M+1) = 217; C_{11}H_{24}N_{2}O_{2} requiere
216.
Producto intermedio
A122
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano,
70 ml) a una solución del Producto Intermedio A121 (3,89 g) en
dioxano (100 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se puso en
suspensión el residuo en éter dietílico, el sólido resultante se
filtró y se recogió para dar el compuesto del título como un sólido
incoloro (2,99 g). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s),
2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s). MS (APCI+) obtenido (M+1) = 117;
C_{6}H_{16}N_{2} requiere 116.
\newpage
Producto Intermedio
A123
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 50ºC durante 48 horas una mezcla de
2-bromoetilftalimida (20 g, 2 equiv.),
terc-butilamina (41 ml, 1 equiv.) y carbonato
potásico (10,86 g, 2 equiv.) en dimetilformamida (200 ml). Se
evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre diclorometano y
agua. Se secó (K_{2}CO_{3}) la fase orgánica y se eliminó el
disolvente para proporcionar el compuesto del título como un sólido
naranja (18,93 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m),
7,85 (2H, m).
Producto Intermedio
A124
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Producto Intermedio A123 (4 g, 1
equiv.) e hidrato de hidrazina (1,58 ml, 2 equiv.) en alcohol
desnaturalizado (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se
filtró el sólido y se utilizó la solución directamente en la etapa
siguiente.
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A1:
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A2:
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A4:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A5:
Se preparó el siguiente Producto Intermedio por
el método del Producto Intermedio A6:
Se preparó el siguiente Producto Intermedio por
el método del Producto Intermedio A7:
Se preparó el siguiente Producto Intermedio por
el método del Producto Intermedio A16:
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio A18, utilizando el
Producto Intermedio A17 y la
1-alquil-4-piperidona
sustituida de forma apropiada:
Los siguientes compuestos están disponibles en
el mercado:
Producto Intermedio B1,
2-tiouracilo; Producto Intermedio B2,
5-metil-2-tiouracilo;
Producto Intermedio B3,
5-etil-2-tiouracilo;
Producto Intermedio B4,
5-propil-2-tiouracilo;
Producto Intermedio B5,
5,6-dimetil-2-tiouracilo;
Los siguientes compuestos están disponibles por
métodos de la bibliografía:
Producto Intermedio B6,
5-carbetoxi-2-tiouracilo
(J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
Producto Intermedio B7,
5,6-trimetilen-2-tiouracilo
(J. Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959));
Producto Intermedio B8,
5,6-tetrametilen-2-tiouracilo
(J. Org. Chem. 133, 18 (1953));
Producto Intermedio B9,
5-metoxi-2-tiouracilo
(J. Chem. Soc. 4590 (1960)).
Producto Intermedio
B10
Una solución de formato de etilo (33,1 ml, 2,1
equiv.) y \gamma-butirolactona (15 ml, 1 equiv.)
en éter (400 ml) se añadió gota a gota en agitación a una solución
de t-butóxido de potasio (52,5 g, 2,4 equiv.) en
tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente, y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó al
vacío, se añadieron 2-propanol (600 ml) y tiourea
(29,7 g, 2 equiv.), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el precipitado,
se disolvió en agua (500 ml) y se lavó dos veces con éter. La
solución acuosa se acidificó a pH 5,5 con ácido acético, y el
precipitado resultante se filtró, se lavó a fondo con agua, y se
secó al vacío; rendimiento 23,85 g. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m),
4,57 (1H, m), 7,24 (1H, s), 12,2 y 12,4 (cada 1H, s ancho); MS
(APCI-) obtenido (M) = 171; C_{6}H_{8}N_{2}O_{2}S requiere
172.
Producto Intermedio
B111
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota anhídrido isatoico (10 g,
1 equiv.) en dimetilformamida (30 ml) a una suspensión de hidruro
sódico (2,45 g, 60% en aceite mineral, 1 equiv.) en dimetilformamida
(70 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 1 hora
antes de la adición de bromoacetato de etilo (6,8 ml, 1 equiv.) y la
mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se evaporó el
disolvente, se puso en suspensión el residuo en agua y se recogió
el sólido. Se obtuvo el compuesto del título por cristalización en
acetato de etilo (10,5 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d),
7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, dd).
Producto Intermedio
B112
\vskip1.000000\baselineskip
El Producto Intermedio B111 (2,64 g, 1 equiv.) y
tiourea (2,42 g, 4 equiv.) en
1-metil-2-pirrolidinona
(40 ml) se calentaron a 180ºC durante 2 horas. Después de enfriar
la mezcla se trató con agua y el sólido resultante se recogió por
filtración. Este sólido se aplicó a una columna (sílice, metanol al
2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un
incoloro sólido (0,169 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, s ancho), 7,46 (1H,
t), 7,53 (1H, d), 7,81 (1H, dt), 8,07 (1H, dd).
Producto Intermedio
B113
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a 65ºC durante 30 minutos
carboxilato de
metil-3-amino-2-tiofeno
(30 g, 1 equiv.) e isotiocianato de benzoilo (46 ml, 1,8 equiv.) en
acetona (250 ml). Después de enfriar se concentró la solución y el
sólido resultante se filtró y se secó (40,54 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,98 (3H, s), 7,54
(4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H,s ancho); MS (APCI+)
obtenido (M+1) = 321; C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}S_{2}
requiere 320.
\newpage
Producto Intermedio
B114
Se disolvió hidróxido de potasio (13,83 g, 2
equiv.) en etanol (1000 ml) y a continuación se vertió sobre el
Producto Intermedio B113 (40,54 g, 1 equiv.) en agitación. Se
calentó a reflujo la mezcla durante 1 hora y después de enfriar se
obtuvo por filtración el compuesto del título (17,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (1H, d 7,77
(1H,d), 10,46 (2H, s ancho); MS (APCI-) obtenido
(M-1) = 183; C_{6}H_{4}N_{2}OS_{2} requiere
184.
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio B10:
Producto Intermedio
B20
Se agitó a 90ºC bajo argón durante 16 h una
mezcla del Producto Intermedio B2 (9,45 g, 1 equiv.), cloruro de
4-fluorobencilo (7,96 ml, 1 equiv.) y carbonato
potásico (18,4 g, 2 equiv.) en dimetilformamida (100 ml). Se
eliminó al vacío la DMF, se añadió agua y el producto se extrajo en
acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó, y el
residuo se disgregó con éter de petróleo para obtener el compuesto
del título como un sólido blanco (8,76 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,02 (3H, s), 4,38
(2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, s); MS (APCI+)
obtenido (M+1) = 251; C_{12}H_{11}FN_{2}OS requiere 250.
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio B20:
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio B20 y el cloruro
de bencilo apropiado.
Producto Intermedio
B37
Se añadió gota a gota el complejo
borano-tetrahidrofurano (143 ml, 2,2 equiv, 1,0 M en
THF) a una solución enfriada en hielo del Producto Intermedio B24
(20 g, 1 equiv.) en THF anhidro (700 ml) bajo argón con agitación.
Después de unos 30 min más a 0ºC, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche.
Se evaporó el disolvente, se añadió en agitación ácido acético
acuoso al 50% (500 ml), y se evaporó la mezcla a sequedad. Se
digirió el residuo con agua caliente (500 ml) durante 5 min, a
continuación se filtró el sólido. Tanto este sólido como el
filtrado se extrajeron con diclorometano, y los extractos orgánicos
se combinaron y se purificaron por cromatografía (sílice, metanol
2-8% en diclorometano). Las fracciones del producto
se evaporaron hasta un sólido blanco (6,14 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
4,25 (2H, S), 4,39 (2H, S), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, s
ancho); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 267;
C_{12}H_{11}FN_{2}O_{2}S requiere 266.
Producto Intermedio
B38
Una mezcla del Producto Intermedio B11 (2,60 g,
1 equiv.), bromuro de 4-fluorobencilo (1,74 ml, 1
equiv.) y 2-propanol (50 ml) se agitó a reflujo
durante 3 h, a continuación se concentró hasta una lechada al vacío
y se diluyó con éter. Se filtró el sólido, se lavó con éter y se
secó; rendimiento 2,87 g. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 1,17 (6H, d), 3,31 (2H, s),
4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H,
s); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 325;
C_{15}H_{17}FN_{2}O_{3}S requiere 324.
Producto Intermedio
B40
Una mezcla del Producto intermedio B20 (6,30 g,
1 equiv.), yodoacetato de t-butilo (6,1 g, 1
equiv.), diisopropiletilamina (5,27 ml, 1,2 equiv.) y diclorometano
(100 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h, a
continuación la solución se lavó con cloruro amónico y bicarbonato
sódico, se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de
etilo + amoniaco acuoso al 0,5% v/v) seguido de cristalización en
acetato de etilo dio el compuesto del título como un sólido blanco
(3,36 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m),
7,36 (2H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 365;
C_{18}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 364.
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio B40:
Se prepararó el siguiente Producto Intermedio
por el método del Producto Intermedio B20:
Producto Intermedio
B56
Una mezcla del Producto Intermedio B41 (7,45 g,
1 equiv.), N-clorosuccinimida (2,84 g, 1 equiv.) y
tetracloruro de carbono (150 ml) se agitó a reflujo bajo argón
durante 2 h, a continuación se evaporó la solución. La cromatografía
(sílice, acetato de etilo) seguida de disgregación con éter dio el
compuesto del título como un sólido blanco (4,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (9H, s), 4,40
(2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (1H, s); MS
(APCI+) obtenido (M+1) = 385/387; C_{17}H_{18}ClFN_{2}O_{3}S
requiere 384/386.
Producto Intermedio
B57
Preparado como el Producto Intermedio B56, pero
utilizando N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99
(2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s); MS (APCI+) obtenido (M+1) =
429/431; C_{17}H_{18}BrFN_{2}O_{3}S requiere 428/430.
Producto Intermedio
B58
Se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (0,93 g) a una lechada enfriada
en hielo del Producto Intermedio B53 (1,50 g) en diclorometano (20
ml). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 30 min, a continuación se lavó con bicarbonato
sódico. La cromatografía (sílice, metanol del 3 al 8% en acetato de
etilo) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,15 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s),
2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H,
s); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 413;
C_{18}H_{21}FN_{2}O_{4}S_{2} requiere 412.
Producto Intermedio
B60
El Producto Intermedio B40 (3,88 g) se añadió a
una solución de ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (20
ml) bajo argón, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La evaporación del disolvente y la disgregación con éter dio el
compuesto del título como un sólido blanco (3,04 g).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta
1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H,
m), 7,63 (1H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 309;
C_{14}H_{13}FN_{2}O_{3}S requiere 308.
Se prepararon los siguientes Productos
Intermedios por el método del Producto Intermedio B60:
\newpage
Producto Intermedio
B80
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 39 (1,88 g, 1 equiv.),
anhídrido metansulfónico (0,713 g, 1,2 equiv.), trietilamina (0,665
ml) y diclorometano (20 ml) se agitó a 0ºC durante 4 h. La solución
se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta dar una espuma pálida
(2,4 g). Ésta se disolvió en dimetilformamida (20 ml), se añadió
azida sódica (0,266 g, 1,2 equiv.), y la mezcla se agitó bajo argón
a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente,
se dividió el residuo entre agua y diclorometano, y la capa orgánica
se secó y se evaporó. La cromatografía (sílice, acetato de etilo)
dio el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,66 (2H,m), 2,88
(3H, s), 3,60 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m),
6,84-7,50 (12H, m), 8,02 (1H, s); MS (APCI+)
obtenido (M+1) = 577/579; C_{29}H_{26}ClFN_{6}O_{2}S
requiere 576/578.
Se preparó el siguiente compuesto por el método
del Producto Intermedio B80:
Ejemplo
1(a)
\vskip1.000000\baselineskip
El Producto Intermedio B69 (87,1 g, 0,26 moles)
se puso en suspensión en diclorometano (2,9 litros). Se añadieron
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (35,2 g, 0,26
moles) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(99,7 g, 0,52 moles) y la suspensión se agitó durante 45 minutos
tiempo en el que se obtuvo la solución completa. El Producto
Intermedio A30 (91,2 g, 0,26 moles) se añadió como solución en
diclorometano (100 ml) durante 5 minutos y la solución se agitó
durante 4 horas. Se añadió mezcla de solución saturada de cloruro
amónico:agua (1:1,1 litro) y la solución se agitó durante 10
minutos. Se separó la fase orgánica y se extrajo con una mezcla de
cloruro amónico saturado:agua (1:1,1 litro), los extractos estaban a
pH 6. Se separó la fase orgánica y se extrajo con agua (1 litro)
que contiene ácido acético (10 ml), el extracto estaba a pH 5. Se
separó la capa de diclorometano y se extrajo con mezcla de solución
saturada de carbonato sódico:agua:salmuera saturada (1:3:0.2,1
litros), pH 10,5, a continuación con mezcla de salmuera
saturada:agua (1:1,1 litro). La solución marrón se secó sobre
sulfato de sodio anhidro en presencia de carbón activado decolorante
(35 g), se filtró y se eliminó el disolvente al vacío para dar una
espuma marrón oscuro. Se disolvió la espuma en acetato de
isopropilo (100 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. Se disolvió
el residuo adherente marrón oscuro en acetato de isopropilo (500
ml) en ebullición, se enfrió a temperatura ambiente, se sembró y se
agitó durante la noche. El sólido crema pálido producido se filtró
y se lavó con acetato de isopropilo (100 ml). El sólido se aspiró
seco en el filtro sinterizado durante 1 hora, a continuación se
recristalizó en acetato de isopropilo (400 ml). Después de agitar
durante la noche el sólido formado se filtró, se lavó con acetato de
isopropilo (80 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del
título, 110 g, 63,5% de rendimiento. 1H RMN (CDCl_{3}, mezcla
rotámera aprox. 1,9:1) \delta 0,99 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50
(4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2 x t), 2,70/2,82 (2H, 2 x t), 2,86 (2H,
t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t), 4,45/4,52 (2H, 2 x s), 4,68/4,70 (2H, 2 x
s), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,31/7,37 (2H, 2 x
m), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m); MS (APCI)
(M+H)^{+} 667; p.f. 125ºC (por DSC - endoterma
asimétrica).
\newpage
Ejemplo
1(b)
Preparado a partir de los Productos Intermedios
A30 y B69 por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, aprox. 1:1 mezcla rotámera) \delta
0,92/0,99 (6H,2x t), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m),
3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2 x s), 4,63/4,74 (2H, 2
x s), 4,89/5,13 (2H, 2 x s), 7,08/7,14 (2H, 2 x m),
7,36-7,50 (4H, m), 7,64/7,70 (2H, 2 x d), 7,83 (4H,
m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 667;
C_{36}H_{38}F_{4}N_{4}O_{2}S requiere 666.
Ejemplo
1(c)
La base libre del Ejemplo 3(a) (3,00 g,
0,0045 moles) se puso en suspensión con agitación en isopropanol (30
ml) y se calentó a 45ºC para dar una solución transparente. A
continuación se enfrió la solución a temperatura ambiente y se
añadió ácido clorhídrico conc. (0,40 ml, 0,045 moles). La lechada
resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante
35 minutos, antes de enfriar a 0ºC durante 35 minutos. A
continuación se filtró la lechada y se lavó con isopropanol (10
ml), seguido de heptano (30 ml), antes de secar al vacío para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (3,00 g, 95%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t),
2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H,
s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33
(2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H,
s).
Los siguientes Ejemplos son Ejemplos de
Referencia.
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Producto Intermedio A30 (0,403 g,
1 equiv.), Producto Intermedio B62 (0,371 g, 1 equiv.), HATU (0,426
g, 1,2 equiv.), diisopropiletilamina (0,482 ml, 2,4 equiv.) y
diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la
noche, a continuación se lavó con cloruro amónico acuoso y
bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó, y
el producto se purificó por cromatografía (sílice, metanol al 5% en
diclorometano). Las fracciones del producto se evaporaron hasta un
sólido blanco (0,627 g). Esta base libre (0,612 g) se disolvió en
metanol (10 ml), se añadió ácido tartárico (0,14 g), se agitó la
mezcla durante 5 minutos, a continuación se evaporó. La
disgregación con éter dio la sal bitartrato como un sólido blanco
(0,622 g). ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, mezcla rotámera aprox. 1:1) \delta
0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H,
m), 3,37/3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2 x s),
4,64/4,72 (2H, 2 x s), 4,94/5,09 (2H, 2 x s), 7,11/7,14 (2H, 2 x
m), 7,36-7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2 x d), 7,84
(4H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 655;
C_{35}H_{38}F_{4}N_{4}O_{2}S requiere 654.
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparado a partir de los Productos Intermedios
A31 y B62 por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, mezcla rotámera aprox. 2:1) \delta
0,93 (6H, m), 1,08 (3H, m), 2,27 (2H, m), 2,66 (4H, m), 3,39/3,45
(4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (2H, 2 x s), 4,66/4,77 (2H, 2 x
s), 4,97/5,10 (2H, 2 x s), 7,09/7,12 (2H, 2 x t), 7,42/7,49 (2H, 2
x t), 7,79/7,86 (1H, 2 x dd), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H,2 x dd),
8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2 x s); MS (APCI+) obtenido (M+1) =
656; C_{34}H_{37}F_{4}N_{5}O_{2}S requiere 655.
Ejemplo
4
Preparado a partir de los Productos Intermedios
A31 y B69 por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, mezcla rotámera aprox. 3:1) \delta
0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m),
3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2 x s), 4,66/4,79 (2H, 2
x s), 4,93/5,13 (2H, 2 x s), 7,07/7,12 (2H, 2 x t), 7,39/7,47 (2H,
2 x t), 7,77/7,86 (1H, 2 x dd), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2 x
dd), 8,28 (2H, d), 8,61/8,69 (1H, 2 x s); MS (APCI+) obtenido (M+1)
= 668; C_{35}H_{37}F_{4}N_{5}O_{2}S requiere 667.
Ejemplo
5
Preparado a partir de los Productos Intermedios
A33 y B69 por el método del Ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, mezcla rotámera aprox. 3:1) \delta
0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,48
(2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2 x s), 4,65/4,81 (2H, 2 x
s), 4,97/5,11 (2H, 2 x s), 7,07/7,10 (2H, 2 x t), 7,38/7,44 (2H, 2
x t), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2 x s); MS
(APCI^{+}) obtenido (M+1) = 669;
C_{34}H_{36}F_{4}N_{6}O_{2}S requiere 668.
Ejemplo
6
Una solución del Producto Intermedio B80 (0,228
g) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón
activado (0,09 g) a presión atmosférica durante 2 días. Se filtró el
catalizador, se eliminó el disolvente al vacío, y el aceite
resultante se purificó por cromatografía (sílice, amoniaco
metanólico al 10% en diclorometano). Se disolvió la base libre en
diclorometano (5 ml), y se añadió una cantidad equimolar de cloruro
de hidrógeno en éter. Se eliminó el disolvente al vacío y el
residuo se disgregó con éter; rendimiento 0,132 g).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, mezcla
rotámera aprox. 2:1) \delta 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2 x s),
2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2 x s), 4,57/4,66 (2H, 2 x s),
4,97/5,00 (2H, 2 x s), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2 x d),
7,4-7,7 (9H, m), 8,0 (2H, m ancho); MS (APCI+)
obtenido (M+1) = 551/553; C_{29}H_{28}ClFN_{4}O_{2}S
requiere 550/552.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Ejemplo 6 (0,173 g, 1 equiv.),
anhídrido metansulfónico (0,033 g, 1,1 equiv.) y diisopropilamina
(0,066 ml, 1,2 equiv.) en diclorometano (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la solución con
cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso, a continuación
se secó y se evaporó la capa orgánica. Se disgregó el residuo con
éter para obtener el compuesto del título como un sólido blanco
(0,156 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, mezcla rotámera
aprox. 2:1) \delta 1,96 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2 x
s), 3,49 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m), 6,77 (1H, t
ancho), 6,97-7,16 (3H, m), 7,26-7,49
(10H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 593/595;
C_{31}H_{30}ClFN_{4}O_{3}S requiere 592/594.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido metansulfónico (0,134 g, 1,2
equiv.) a una solución del Ejemplo 37 (0,40 g, 1 equiv.) y
trietilamina (0,124 ml, 1,4 equiv.) en diclorometano (5 ml) a 0ºC, a
continuación se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Se lavó
la mezcla con agua, se secó y se evaporó para dar el mesilato como
un sólido amarillo pálido. Éste se disolvió en una solución 2 M de
dimetilamina en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se eliminó al vacío el disolvente y la
dimetilamina en exceso, y el producto se purificó por cromatografía
(sílice, metanol al 5-20% en acetato de etilo, a
continuación amoniaco metanólico al 1-10% en
diclorometano) para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (6H, t),
2,28/2,30 (cada 3H, s), 2,46-2,65 (6H, m),
3,26/3,56 (2H, 2 x t), 3,33/3,36 (2H, 2 x s), 4,46/4,53/5,54/4,90
(4H, 4 x s), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,21-7,50
(11H, m); MS (APCI+) obtenido (M+1) = 650/652;
C_{35}H_{41}ClFN_{5}O_{2}S requiere 649/651.
Se prepararon los siguientes Ejemplos por el
método del Ejemplo 1 excepto que en unos pocos casos se utilizaron
EDC (2 equiv.) y 1-hidroxibenzotriazol (1 equiv.) en
lugar de HATU y diisopropilamina, en un procedimiento esencialmente
similar. Donde se indica, las sales se prepararon posteriormente por
los métodos de los Ejemplos 1 o 6 según proceda:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el siguiente compuesto por el método
del Ejemplo 6:
\newpage
Se prepararon los siguientes compuestos por el
método del Ejemplo 7:
Se preparó el siguiente Ejemplo por el método
del Producto Intermedio B60: La sal se preparó por el método del
Ejemplo 1:
Se determinó la actividad enzimática midiendo la
velocidad de recambio del sustrato (A) artificial a 37ºC en tampón
HEPES (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etansulfónico)
50 mM que contiene NaCl 150 mM, pH 7,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis se realizaron en placas de
valoración de 96 pocillos.
\newpage
Se purificó Lp-PLA_{2}
recombinante hasta su homogeneidad a partir de células Sf9
infectadas de baculovirus, utilizando una columna quelante con
cinc, cromatografía de afinidad de sefarosa azul y una columna de
intercambio aniónico. Tras la purificación y ultrafiltración, la
enzima se almacenó a una concentración de 6 mg/ml a 4ºC. Se
montaron placas de análisis del compuesto o vehículo más tampón
utilizando robótica automatizada hasta un volumen de 170 \mul. La
reacción se inició mediante la adición de 20 \mul de 10x sustrato
(A) para dar una concentración de sustrato final de 20 \muM y 10
\mul de enzima diluida Lp-PLA_{2} hasta una 0,2
nM final.
La reacción se siguió a 405 nm y 37ºC durante 20
minutos utilizando un lector de placas con mezclado automático. La
velocidad de reacción se midió como velocidad de cambio de la
absorbancia.
Los compuestos descritos en los Ejemplos se
analizaron tal como se describió anteriormente y presentaban valores
de IC_{50} comprendidos en el intervalo entre <0,1 nM y 10
\muM.
Claims (15)
1.
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en forma
de su base libre.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en forma
de su sal hidrocloruro.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4 adaptada para administración oral.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4 o la reivindicación 5, que comprende además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente reductor del
colesterol.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho agente reductor de colesterol es
una estatina.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 para su utilización en
terapia.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 para su utilización en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a la
actividad de la enzima Lp-PLA_{2}.
10. Un compuesto o composición según la
reivindicación 9, en el que dicha enfermedad es la
aterosclerosis.
11. Un compuesto o composición según la
reivindicación 9, en el que dicha enfermedad es la diabetes,
hipertensión, angina de pecho, reperfusión, isquemia, artritis
reumatoide, ictus, enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio,
septicemia, inflamación aguda y crónica y psoriasis.
12. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o de una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en la
preparación de un medicamento para la prevención primaria y
secundaria de episodios coronarios agudos.
13. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o de una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
asociada a la actividad de la enzima
Lp-PLA_{2}.
14. La utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o de una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
aterosclerosis.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1 que comprende:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
con un compuesto de fórmula
(III):
en condiciones formadoras de
amidas.
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