SK10982003A3 - Nové použitie - Google Patents
Nové použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK10982003A3 SK10982003A3 SK1098-2003A SK10982003A SK10982003A3 SK 10982003 A3 SK10982003 A3 SK 10982003A3 SK 10982003 A SK10982003 A SK 10982003A SK 10982003 A3 SK10982003 A3 SK 10982003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- group
- halogen
- compound
- Prior art date
Links
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 3-trifluoromethylphenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 abstract description 7
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(N)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 3
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového použitia určitých farmaceutický účinných zlúčenín na výrobu liečiva na liečenie a/alebo na prevenciu liekmi vyvolaných žalúdočných vredov. Vynález je zameraný predovšetkým na použitie uvedených zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, na výrobu liečiva na liečenie a/alebo na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných vplyvom nesteroidných protizápalových liekov (NSAID), ako aj farmaceutickej kompozície v jednotkovej dávkovej forme na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných vplyvom nesteroidných protizápalových liekov u cicavcov, pričom táto kompozícia obsahuje nesteroidné protizápalové lieky spolu so 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínovými zlúčeninami.
Doterajší stav techniky
O určitých farmakologických činidlách je známe, že sú využiteľné pri poskytovaní cytoprotektívneho účinku na gastrointestinálny trakt. Tento cytoprotektivny účinok sa manifestuje schopnosťou takýchto zlúčenín liečiť alebo zamedziť zápalovým ochoreniam gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, gastritída a zápalové intestinálne ochorenia, ako je Crohnova choroba a zápalové ochorenie čriev.
Je známe, že tieto zápalové ochorenia spôsobujú viaceré rozličná činidlá, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte a o ktorých je známe, že atakujú jeho povrchy, pričom ako odozva vzniká zápalové ochorenie. Takéto činidlá zahrňujú mikroorganizmy, bakteriálne toxíny, určité farmaceutické prípravky a chemické činidlá a samozrejme taktiež samotná žalúdočná kyselina je schopná atakovať výstelku žalúdka a vyvolávať zápalový stav.
Nesteroidné protizápalové lieky sú triedou zlúčenín, ktoré sa používajú na zmiernenie niektorých symptómov spôsobených artritídou, ako je zápal, opuch, strnulosť a bolesti kĺbov. Nesteroidné protizápalové lieky sa tiež používajú na zmiernenie ďalších druhov bolesti alebo na liečenie ďalších bolestivých stavov, ako je dna, záchvaty, burzitída, tendinitída, vyvrtnutia, pomliaždeniny alebo iné poranenia.
-2O niektorých nesteroidných protizápalových liekoch je známe, že spôsobujú vedľajšie účinky, predovšetkým ak sa používajú počas dlhého obdobia alebo vo veľkých dávkach. Jedným z príkladov takýchto vedľajších účinkov je vyvolanie žalúdočných vredov.
Inhibítory COX-2, najnovšia trieda nesteroidných protizápalových liekov, účinkuje tak, že blokuje COX-2 enzým, ktorý je zapojený v zápalovej dráhe. Obmedzením COX-1 enzýmu sa zníži gastrointestinálna toxicita, ale ešte stále je prítomná.
Oxid dusíka (NO) je molekulou, ktorá má všestranné uplatnenie a význam pri mnohých prípadoch. V atmosfére je škodlivou chemickou látkou, avšak v tele je v malých a regulovaných dávkach mimoriadne osožný. Pomáha udržiavať krvný tlak prostredníctvom dilatácie krvných ciev, napomáha pri usmrtení vonkajších škodcov pri imunitnej odozve, je hlavným biochemickým mediátorom erekcií pohlavného údu a považuje sa za hlavnú biochemickú zložku dlhodobej pamäte. Nesteroidné protizápalové lieky (NO-NSAID) uvoľňujúce oxid dusíka sú opísané napríklad v medzinárodnom patentovom dokumente WO 94/04484.
Bisfosfonáty sú triedou zlúčenín, ktoré sú dobre známe pre ich terapeutický úžitok pri rozličných ochoreniach súvisiacich s abnormálnou resorpciou kostí, ako je napríklad osteoporóza, Pagetova choroba, periprotetická strata kostí alebo osteolýza, metastatické ochorenie kostí, hyperkalcémia zhubných nádorov, mnohonásobný myelóm, periodontálne ochorenie a strata zubov. Z týchto ochorení je najčastejšou osteoporóza, ktorá sa ako najčastejší prejav vyskytuje u žien v postmenopauze. Príkladmi takýchto bisfosfonátových zlúčenín je alendronate, risedronate, tiludronate, ibandronate, zoledronate a etidronate. Napriek ich terapeutickému úžitku, bisfosfonáty sa slabo absorbujú z gastrointestinálneho traktu. Ak sa požaduje orálne podávanie bisfosfonátu, musia sa podávať relatívne vysoké dávky, aby sa dosiahlo vyváženie nízkej biologickej dostupnosti z gastrointestinálneho traktu. Avšak, orálne podávanie vysokých dávok bisfosfonátu je spojené s adverznými gastrointestinálnymi účinkami, predovšetkým takými, ktoré sa týkajú pažeráka. Pamidronate sa napríklad spája s vredmi pažeráka, pozri E. G. Lufkin a kol, Pamidronate: An Unrecognized Problém in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4, 320-322 (1994).
-3Na liečenie vredového ochorenia sa použili rozličné liečivá, ako je antacid, anticholínergné činidlo, antagonista Hz-receptora a inhibítor protónovej pumpy. Komerčný úspech omeprazolu znova vyvolal záujem na tomto poli. Inhibícia protónovej pumpy prostredníctvom omeprazolu je nereverzibilná a odporúčal sa reverzibilný inhibítor protónovej pumpy, aby mal terapeutické výhody a teda uskutočňovali sa pokusy vyvinúť reverzibilný inhibítor protónovej pumpy. Medzinárodný patentový dokument WO 96/05177 napríklad opisuje určité 1,2,3,4tetrahydroizochinolin-2-yl)-pyrimidínové zlúčeniny, ako reverzibilné inhibítory protónovej pumpy.
Ďalej sa tiež uvádzali tricyklické imidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny v medzinárodnom patentovom dokumente WO 94/14795 a tiež pyrolopyridazinové zlúčeniny v európskom patentovom dokumente EP 742 218.
Určité 6-karboxamidoimidazo[1,2-ajpyridínové zlúčeniny, ako aj spôsoby prípravy uvedených zlúčenín, sú opísané v medzinárodných patentových dokumentoch WO 99/55706 a W099/55705. Uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli sa uvádzajú ako účinné pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že určité farmaceutický účinné zlúčeniny sú využiteľné pri liečení a/alebo prevencii žalúdočných vredov vyvolaných liečivami, ako sú NSAID, inhibítory COX-2, NO-NSAID a bisfosfonáty.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia určitých farmaceutický účinných zlúčenín na výrobu liečiva na liečenie a/alebo na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi. Predložený vynález sa teda môže použiť na prevenciu zvyčajných vedľajších účinkov, ktoré pôsobia na užívateľov týchto farmaceutický účinných zlúčenín. Toto sa najjednoduchšie uskutočňuje spoločným podávaním dvoch liečiv.
Jedným cieľom predloženého vynálezu je teda použitie určitých 6karboxamido-imidazo[1,2-a]pyridínových zlúčenín, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená (a) H, (b) .CH3, alebo (c) CH2OH;
R2 znamená (a) CH3, alebo (b) CH2CH3;
R3 znamená (a) H, (b) Cľ-Ce-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;
R4 znamená (a) H, (b) CrCe-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;
R5 znamená (a) H, alebo (b) halogén;
R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo substituentov, obsahujúcich atómy C, H,
N, O, S, Se, P a atómy halogénu, ktoré poskytujú zlúčeniny vzorca I s molekulovou hmotnosťou < 600,
X znamená (a) NH, alebo (b) O, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu R1 znamená CH3 alebo CH2OH; R2 predstavuje CH3, R3 znamená CH3 alebo CH2CH3; R4 predstavuje CH3 alebo CH2CH3; R5 znamená H, Br, Cl alebo F; R6 a R7 znamenajú navzájom nezávisle (a) H, (b) CrCe-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, (d) Ci-C6-alkoxy-substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, (e) halogénovanú CrCe-alkylovú skupinu, (f) arylovú skupinu, v ktorej aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, CrCg-alkylovú skupinu, Ci-C6-alkoxyskupinu, CF3, OH, CrCe-alkyl-NH-, (C-i-Ce-alkyl)^ N- alebo CN;
(g) aryl-substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, kde aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, Ci-C6-alkylovú skupinu, CrC6-alkoxyskupinu, CF3 alebo OH, (h) R8-(Ci-C6)-alkylovú skupinu, kde R8 znamená skupinu NH2C=O-, Ci-C6alkyl-NHC-Ο-, (Ci-C6-alkyl)2NC=O-, Ci-C6-alkyl-OOC-, kyanoskupinu, skupinu Ci-C6-alkyl-CO-NH-, CrCe-alkyl-OOCNH-, Ci-C6-alkyl-O-, C7Ci2-alkyl-O-, Ci-Ce-alkyl-SO-. Ci-C6-alkyl-S-, Ci-C6-alkyl-C=O-; ArCONH-, Ar(Ci-C6-alkyl)CONH, ArC=O-, NH2CONH-, Ci-C6-alkylNHCONH-, (CrCe-alkylh-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovanú
-6skupinu Ci-C6-alkyl-O- alebo morfolinylovú skupinu; kde Ar predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, alebo naftyl prípadne substituované s jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, Ci-C6-alkylovú skupinu, Ci-C6-alkoxyskupinu, CF3,
OH, CN, (i) C7-Ci2-alkylovú skupinu, (j) OH, (k) skupinu Fď-ÍCrCe^lkyl-COO-CCrC^alkyl-, kde R11 znamená skupinu HOOC- alebo Ci-C6-alkyl-OOC-.
V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu
R1 znamená (a)H, (b) CH3, alebo (c) CH2OH;
R2 znamená (a)CH (b) CH2CH3;
R3 znamená (a)H, (b) CrCe-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;
R4 znamená (a ) H, (b) Ci-C6-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-Ce-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;
R5 znamená (a) H, alebo (b) halogén;
R6 a R7 sú navzájom rovnaké alebo rozdielne a znamenajú (a) Η, (b) Ci-C6-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-Ce-alkylovú skupinu, (d) Ci-Cô-alkoxy-substituovanú Ci-Cg-alkylovú skupinu;
X znamená (a) NH, alebo (b) O.
V ďalšom predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu R1 a R2 znamenajú CH3, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú CrCe-alkylovú skupinu, R5 znamená vodík, R6 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú H, Ci-C6-alkylovú skupinu, hydroxylovanú Cf-Ce-alkylovú skupinu, C-iC6-alkoxy-substituovanú C-i-C6-alkylovú skupinu; a X znamená NH alebo O.
Výraz Ci-C6-alkylová skupina, tak ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady uvedenej Ci-C6-alkylovej skupiny zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, /zo-propyl, n-butyl, /zo-butyl, sek-butyl, terc-butyl a pentyl a hexyl s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom.
Výraz halogén zahrňuje fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz liečivo vyvolávajúce žalúdočný vred znamená žalúdočný vred vyvolaný alebo súvisiaci s používaním liečiva, napríklad liečiva zvoleného zo skupiny zahrňujúcej NSAID, inhibítor COX-2, NO-NSAID a bisfosfonáty.
Výraz predchádzať alebo prevencia sa uvádza vo svojom zvyčajnom význame a teda znamená zamedzenie alebo zmiernenie závažných dôsledkov ochorenia alebo vedľajších účinkov prostredníctvom ranej detekcie.
Čisté enantioméry, racemické zmesi a nevyvážené zmesi dvoch enantiomérov spadajú do rozsahu predloženého vynálezu. Je potrebné si uvedomiť, že všetky možné diastereoizomérne formy (čisté enantioméry, racemické zmesi a nevyvážené zmesi dvoch enantiomérov) spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
-86-Karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridín vzorca I, uvedený vyššie, sa teda môže použiť v kombinácii s nesteroidným protizápalovým liekom a poskytovať farmaceutický účinok nesteroidného protizápalového lieku a, prekvapujúco, zabrániť sprievodnému škodlivému účinku, ktoré majú nesteroidné protizápalové lieky na výstelku žalúdka. Je potrebné si uvedomiť, že tu nejestvuje požiadavka, že zložky kombinácie podľa predloženého vynálezu sa musia dávkovať súčasne. Následné alebo oddelené použitie zložiek môže taktiež poskytnúť požadovaný priaznivý účinok. Ak sa podávanie uskutočňuje následne alebo oddelene, zdržanie podávania druhej zložky by nemalo byť také, aby sa stratil úžitok zo synergického účinku kombinácie. 6-Karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca I sa teda môžu podávať súčasne, následne alebo oddelene s nesteroidným protizápalovým liekom pri terapii, napríklad pri liečení alebo profylaxii artritídy.
Inhibítory COX-2, najnovšia trieda nesteroidných protizápalových liekov, pôsobia prostredníctvom blokovania COX-2 enzýmu, ktorý je zapojený v zápalovej dráhe. Obmedzením COX-1 enzýmu sa zníži gastrointestinálna toxicita. Predložený vynález sa preto v ďalšom týka kombinácie 6-karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínových zlúčenín vzorca I s inhibítormi COX-2 pri terapii, napríklad pri liečení alebo profylaxii artritídy. Následné alebo oddelené použitie zložiek môže taktiež poskytovať požadovaný priaznivý účinok. Ak sa podávanie uskutočňuje následne alebo oddelene, zdržanie podávania druhej zložky by nemalo byť také, aby sa stratil úžitok zo synergického účinku kombinácie. 6-Karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínové zlúčeniny vzorca I sa teda môžu podávať súčasne, následne alebo oddelene s inhibítormi COX-2 pri liečení alebo profylaxii, napríklad artritídy.
Oxid dusíka uvoľňujúce nesteroidné protizápalové lieky (NO-NSAID) sú opísané napríklad v medzinárodnom patentovom dokumente WO 94/04484. Predložený vynález sa v ďalšom týka kombinácie 6-karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínových zlúčenín vzorca I s NO-NSAID, napríklad pri liečení alebo profylaxii bolesti. Následné alebo oddelené použitie zložiek môže taktiež poskytovať požadovaný priaznivý účinok. Ak sa podávanie uskutočňuje následne alebo oddelene, zdržanie podávania druhej zložky by nemalo byť také, aby sa stratil úžitok zo synergického účinku kombinácie. 6-Karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové
-9zlúčeniny vzorca I sa teda môžu podávať súčasne, následne alebo oddelene s NONSAID, pri liečení alebo profylaxii bolesti.
Predložený vynález sa v ďalšom týka kombinácie 6-karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínových zlúčenín vzorca I s bisfosfonátmi pri terapii, napríklad pri liečení alebo profylaxii osteoporózy. Následné alebo oddelené použite zložiek môže taktiež poskytovať požadovaný priaznivý účinok. Ak sa podávanie uskutočňuje následne alebo oddelene, zdržanie podávania druhej zložky by nemalo byť také, aby sa stratil úžitok zo synergického účinku kombinácie. 6-Karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínové zlúčeniny vzorca I sa teda môžu podávať súčasne, následne alebo oddelene s bisfosfonátovými zlúčeninami pri liečení alebo profylaxii, napríklad osteoporózy.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie určitých 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínových zlúčenín všeobecného vzorca II
v ktorom
R1, R2 a R3 sú navzájom nezávisle zvolené z vodíka alebo C-i-C3-alkylovej skupiny; a
B znamená Cí-Cij-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C3-C7cykloalkylovú skupinu, CrC3-alkoxyetylovú skupinu, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletyl, 3-trifluórmetylfenylmetyl, 4-fluórfenyl, 1naftylmetyl, 4-metyltiazol-2-yl alebo 4-fenyltiazol-2-yl;
na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 10Vo výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu R1, R2 a R3 vo vzorci II všetky znamenajú metyl a B predstavuje 4-fluórfenyl.
Ďalším predmetom podľa predloženého vynálezu je použitie určitých tricyklických imidazo[1,2-a]pyridínových zlúčenín všeobecného vzorca III
N
R (III) v ktorom
R1 znamená hydroxy-C-i-C4-alkylovú skupinu;
R2 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu;
R3 a R4 sú navzájom nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, halogénovanú C-i^-alkoxyskupinu, CrC4alkoxy-Ci-C4-alkoxyskupinu, halogénovanú C1-C4-alkoxy-Ci-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-alkylkarbonyloxyskupinu, halogénovanú C1-C4alkylkarbonyl-oxyskupinu alebo karbonylovú skupinu;
na výrobu liečiva pri prevencii žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
Vo výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu R1 znamená hydroxymetylovú skupinu; Rz predstavuje metyl; R3 a R4 sú navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxyskupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu alebo Ci-C4-alkoxy- Ci-C4-alkoxyskupinu.
Predložený vynález sa v ďalšom týka použitia určitých pyrolopyridazinových zlúčenín všeobecného vzorca IV
v ktorom
R1 znamená 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-fenyl-2-propenyl, cyklopropylmetyl alebo 2-metylcyklopropylmetyl;
R5 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom;
A znamená metylén; a
X znamená kyslík;
na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
Výhodnejším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je použitie určitých pyrolopyridazínových zlúčenín vzorca IV, v ktorom R1 znamená 2metylcyklopropylmetyl a R5 znamená p-fluórfenyl, A predstavuje metylén a X znamená kyslík.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínových zlúčenín vzorca I, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných nesteroidnými protizápalovými liekmi.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny zvolenej zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca I, 1,2,3,4tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínové zlúčeniny vzorca II, tricyklické imidazo[1,2a]-pyridínové zlúčeniny vzorca III a pyrolopyridazínové zlúčeniny vzorca IV, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
Vynález sa ďalej týka súčasného, oddeleného alebo následného podávania nesteroidného protizápalového lieku spolu so 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]~
- 12pyridínovými zlúčeninami vzorca I, na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných nesteroidným protizápalovým liekom.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je súčasné, oddelené alebo následné podávanie liečiva zvoleného zo skupiny zahrňujúcej NSAID, inhibítor COX-2, NO-NSAÍD alebo bisfosfonát, spolu so zlúčeninou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca I, 1,2,3,4tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínové zlúčeniny vzorca II, tricyklické imidazo-[1,2ajpyridínové zlúčeniny vzorca III a pyrolopyridazínové zlúčeniny vzorca IV, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie účinného množstva 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]-pyridínových zlúčenín vzorca I, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných nesteroidným protizápalovým liekom, kde liečivo je vo forme na súčasné, oddelené alebo následné podávanie spolu s nesteroidným protizápalovým liekom.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie účinného množstva zlúčeniny zvolenej zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo-[1,2ajpyridínových zlúčenín vzorca I, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínových zlúčenín vzorca II, tricyklických imidazo[1,2-a]pyridínových zlúčenín vzorca III a pyrolo-pyridazínových zlúčenín vzorca IV, na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekom, kde liečivo je vo forme na súčasné, oddelené alebo následné podávanie spolu s liečivom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej inhibítor COX-2, NONSAID a bisfosfonát.
Predložený vynález sa tiež týka orálnej farmaceutickej kompozície na súčasné podávanie, ktorá obsahuje nesteroidný protizápalový liek spolu so 6karboxamido-imidazo[1,2-a]pyridínovou zlúčeninou vzorca I, na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných nesteroidným protizápalovým liekom u cicavcov.
Predložený vynález sa taktiež v ďalšom týka orálnej farmaceutickej kompozície na súčasné podávanie, ktorá obsahuje liečivo zvolené zo skupiny zahrňujúcej NSAID, inhibítor COX2, NO-NSAID a bisfosfonát, spolu so zlúčeninou
-13zvolenou zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca I, 1,2,3,4-tetra-hydroizochinolin-2-yl)pyrimidínové zlúčeniny vzorca II, tricyklické imidazo[1,2-a]-pyridínové zlúčeniny vzorca III a pyrolopyridazinové zlúčeniny vzorca IV, na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liečivami u cicavcov.
Farmaceutický prípravok obsahujúci liečivo zvolené zo skupiny zahrňujúcej NSAID, inhibítor COX-2, NO-NSAID a bisfosfonát, spolu so zlúčeninou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca I,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínové zlúčeniny vzorca II, tricyklické imidazo[1,2-a]-pyridínové zlúčeniny vzorca III a pyrolopyridazinové zlúčeniny vzorca IV, ako farmaceutický účinné zložky, môžu obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá alebo pomocné látky. Farmaceutický prípravok sa výhodne podáva orálne.
Množstvom farmaceutický účinných zložiek vo farmaceutickom prípravku na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liečivami je množstvo, ktoré varíruje v závislosti od cicavca, ktorý sa má liečiť, závažnosti ochorenia, zahrnutých farmaceutický účinných zložiek a zvoleného spôsobu podávania. Zvyčajne množstvo farmaceutický účinných zložiek predstavuje medzi 0,1 a 95 % hmotnostných prípravku, výhodne medzi 0,1 a 20 % hmotnostných v prípravkoch na parenterálne použitie a výhodne medzi 0,1 a 50 % hmotnostných v prípravkoch na orálne podávanie.
Predložený vynález sa tiež týka orálnej farmaceutickej kompozície na súčasné podávanie, pričom táto kompozícia obsahuje inhibítor COX-2 spolu so 6karbox-amidoimidazo[1,2-a]pyridínovou zlúčeninou vzorca I, pri liečení, napríklad pri predchádzaní vyvolania žalúdočných vredov u cicavcov.
Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor COX-2 spolu so 6karboxamido-imidazo[1,2-a]pyridínovou zlúčeninou vzorca I, ako farmaceutický účinnými zložkami, môže obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá alebo pomocné látky. Farmaceutický prípravok sa výhodne podáva orálne.
Predložený vynález sa taktiež týka orálnej farmaceutickej kompozície na súčasné podávanie NO-NSAID spolu so 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínovou
-14zlúčeninou vzorca I, pri liečení, napríklad pri predchádzaní vyvolania žalúdočných vredov u cicavcov.
Farmaceutický prípravok obsahujúci NO-NSAID spolu so 6-karboxamidoimidazo[1,2-a]pyridínovou zlúčeninou vzorca I, ako farmaceutický účinnými zložkami, môže obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá alebo pomocné látky. Farmaceutický prípravok sa výhodne podáva orálne.
Predložený vynálezu sa v ďalšom týka tiež kitu obsahujúceho dávkovú jednotku zlúčeniny zvolenej zo skupiny zahrňujúcej 6-karboxamidoimidazo[1,2ajpyridínové zlúčeniny vzorca I, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)pyrimidínové zlúčeniny vzorca II, tricyklické imidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca III a pyrolopyridazínové zlúčeniny vzorca IV, a dávkovú jednotku NSAID, inhibítora COX-2, NO-NSAID alebo bisfosfonátu, prípade spolu s inštrukciami na použitie.
Príklady nesteroidných protizápalových liekov, ktoré sa použili podľa predloženého vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na,
| Diclofenac, | Meloxicam, |
| Diflunisal, | Nabumetone, |
| Etodolac, | Naproxen, |
| Fenoprofen, | Oxaprozin, |
| Floctafenine, | Phenylbutazone, |
| Flurbiprofen, | Piroxicam, |
| Ibuprofen, | Sulindac, |
| Indomethacin, | Tenoxicam, |
| Ketoprofen, | Kyselina tiaprofenová, a |
| Meclofenamate, | Tolmetin |
| Kyselina mefenaminová, |
Príklady inhibítorov COX-2, ktoré sa použili podľa predloženého vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na Celebrex (Celecoxib), Vioxx (Rofecoxib).
- 15Príklady NO-NSAID, ktoré sa použili podľa predloženého vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na tie, ktoré boli opísané v patentových dokumentoch
WO 96/32946, WO 96/35416, WO 96/38136, WO 96/39409, WO 00/50037,
US 6,057,347, WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831, WO 95/30641,
WO 97/31654, WO 99/44595 a WO 99/45004.
Príklady bisfosfonátov, ktoré sa použili podľa predloženého vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, alendronate, risedronate, tiludronate, ibandronate, zoledronate a etidronate.
Predložený vynález je v ďalšom ilustrovaný, ale v žiadnom prípade nie obmedzený, s použitím nasledujúcich príkladov uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skupine potkanov, pozostávajúcej z 10 samcov, sa podávali orálne dávky vehikula, 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu (0,3, 1, 3 a 10 pmol/kg) alebo ranitidinu (10 μπΊθΙ/kg). Indomethacin (20 mg/kg, orálne) sa podával jednu hodinu po podaní dávky. Žalúdok sa vybral 5 hodín po podaní indomethacinu a makroskopický sa vyšetril.
Výsledky
Indomethacin vyvolával vredy len v tele žalúdka, rumeň a antrum neboli ovplyvnené. Vredy v tele žalúdka boli klasifikované s veľkosťou ako špendlíková hlavička (priemer 3 mm alebo menej) alebo hlboké brázdy (> 3 mm).
2,3-Dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mal ochranný účinok voči žalúdočným vredom vyvolaným vplyvom indomethacinu. Tento ochranný účinok bol závislý od dávky a vyznačoval sa znížením počtu vredov vo veľkosti špendlíkovej hlavičky a hlbokých vredových brázd v tele žalúdka. Zníženie bolo štatisticky signifikantné od dávky 3 pmol/kg a maximálne pri 10 μιτιοΙ/kg. Ranitidine nemal žiadny účinok.
Stredný počet žalúdočných (v tele žalúdka) vredov, vyvolaných indomethacinom
| Skupina | Vredy s veľkosťou špendlíkovej hlavičky | Vredové brázdy |
| Vehikulum | 5 | 9 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-karboxamid [0,3 pmol/kg] | 5 | 8 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-karboxamid [1 μηηοΙ/kg] | 5 | 9 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-karboxamid [3 pmol/kg] | 2 | 1 |
| 2,3-dimethyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-karboxamid [10 pmol/kg] | 0 | 0 |
| Ranitidine [10 pmol/kg] | 7 | 11 |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktoromR1 znamená (a) H, (b) .CH3, alebo (c) CH2OH;R2 znamená (a) CH3, alebo (b) CH2CH3;R3 znamená (a) H, (b) CrCe-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;R4 znamená (a) H, (b) C-i-C6-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;R5 znamená (a) H, alebo-18(b) halogén;R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo substituentov, obsahujúcich atómy C,H, N, O. S, Se, P a atómy halogénu, ktoré poskytujú zlúčeniny vzorca I s molekulovou hmotnosťou < 600,X znamená (a) NH, alebo (b) O, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kdeR1 znamená CH3 alebo CH2OH; R2 predstavuje CH3, R3 znamená CH3 alebo CH2CH3; R4 predstavuje CH3 alebo CH2CH3; R5 znamená H, Br, Cl alebo F; R6 a R7 znamenajú navzájom nezávisle (a) H, (b) Ci-C6-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, (d) CrCe-alkoxy-substituovanú CrCe-alkylovú skupinu, (e) halogénovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, (f) arylovú skupinu, v ktorej aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, Ci-C6-alkylovú skupinu, C-|-C6-alkoxyskupinu, CF3, OH, C^Ce-alkyl-NH-, (Ci-C6-alkyl)2N- alebo CN;(g) aryl-substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, kde aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, CrC6-alkylovú skupinu, CrCô-alkoxyskupinu, CF3 alebo OH, (h) R8-(C1-C3)-alkylovú skupinu, kde R8 znamená skupinu NH2C=O-, Ci-C6alkyl-NHC-Ο-, (Ci-C6-alkyl)2NC=O-, CrCe-alkyl-OOC-, kyanoskupinu,- 19skupinu CrCe-alkyl-CO-NH-, Ci-C6-alkyl-OOCNH-, CrCe-alkyl-Ο-, C7C^-alkyl-O-, Ci-C6-alkyl-SO-, Ci-C5-alkyl-S-, Ci-C6-alkyl-C=O-;ArCONH-, Ar(Ci-Ce-alkyl)CONH, ArC=O- NH2CONH-, CrCg-alkylNHCONH-, (Ci-C6-alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovanú skupinu Ci-C6-alkyl-O- alebo morfolinylovú skupinu; kde Ar predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, alebo naftyl prípadne substituované s jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, Ci-C6-alkylovú skupinu, CrC6-alkoxyskupinu, CF3, OH, CN, (i) C7-C12-alkylovú skupinu, (j) OH, (k) skupinu R11-(Ci-C6)alkyl-COO-(Ci-C6)alkyl-, kde R11 znamená skupinu HOOC- alebo CrCe-alkyl-OOC-.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kdeR1 znamená (a)H, (b) CH3, alebo (c) CH2OH;R2 znamená (a)CH (b) CH2CH3;R3 znamená (a)H, (b) CrC6-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;R4 znamená (a) H, (b) CrCe-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú C-i-C6-alkylovú skupinu, alebo (d) halogén;R5 znamená (a) H, alebo (b) halogén;R6 a R7 sú navzájom rovnaké alebo rozdielne a znamenajú (a ) H, (b) Cí-Ce-alkylovú skupinu, (c) hydroxylovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, (d) Ci-C6-alkoxy-substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu;X znamená (a) NH, alebo (b) O.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde R1 a R2 znamenajú CH3, R3 a R4 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú C-i-C6-alkylovú skupinu, R5 znamená vodík, R6 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú H, C^Ce-alkylovú skupinu, hydroxylovanú CrCe-alkylovú skupinu, CrCg-alkoxy-substituovanú Cp-Ce-alkylovú skupinu; a X znamená NH alebo O.
- 5. Použitie zlúčeniny vzorca II, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kdeR1, R2 a R3 sú navzájom nezávisle zvolené z vodíka alebo C^Cs-alkylovej skupiny; aB znamená C-|-C3-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C3-C7cykloalkylovú skupinu, CrC3-alkoxyetylovú skupinu, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletyl, 3-trifluórmetylfenylmetyl, 4-fluórfenyl, 1naftylmetyl, 4-metyltiazol-2-yl alebo 4-fenyltiazol-2-yl;-21 na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde R1, R2 a R3 znamenajú metyl a B predstavuje 4fiuórfenyl.
- 7. Použitie zlúčeniny vzorca III,R (III) v ktoromR1 znamená hydroxy-Ci-C4-alkýlovú skupinu;R2 znamená C-i~C4-alkylovú skupinu;R3 a R4 sú navzájom nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxylovú skupinu, CrC4-alkoxyskupinu, halogénovanú CrC^ alkoxyskupinu, Ci-C4-alkoxy-C1-C4-alkoxyskupinu, halogénovanú Ci-C4alkoxy-Ci-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-alkylkarbonyloxyskupinu, halogénovanú CrC^-alkylkarbonyloxyskupinu alebo karbonylovú skupinu;na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 8. Použitie podľa nároku 7, kde R1 znamená hydroxymetyl; R2 metyl; R3 a R4 sú navzájom nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxylovú skupinu, C1-C4-alkoxyskupinu alebo Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-alkoxyskupinu.
- 9. Použitie zlúčeniny vzorca IV v ktoromR1 znamená 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-metyl-2propenyl, 3-fenyl-2-propenyl, cyklopropylmetyl alebo 2metylcyklopropylmetyl;R5 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom;A znamená metylén; aX znamená kyslík;na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 10. Použitie podľa nároku 9, kde R1 znamená 2-metylcyklopropylmetyl a R5 predstavuje p-fluórfenyl, A znamená metylén; a X predstavuje kyslík.
- 11. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v nárokoch1 až 10 a nesteroidný protizápalový liek na súčasné, následné alebo oddelené použitie pri liečení.
- 12. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v nárokoch1 až 10 a inhibítor COX-2, na súčasné, následné alebo oddelené použitie pri liečení.
- 13. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v nárokoch1 až 10 a NO-NSAID na súčasné, následné alebo oddelené použitie pri liečení.
- 14. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v nárokoch1 až 10 a bisfosfonát na súčasné, následné alebo oddelené použitie pri liečení.
- 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu podľa niektorého z nárokov 11 až 14 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
- 16. Prvý farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu definovanú v nárokoch 1 až 10 a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo; a druhý farmaceutický prípravok obsahujúci NSAID, inhibítor COX-2, bisfosfonát alebo NONSAID a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
- 17. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dávkovú jednotku zlúčeniny definovanej v nárokoch 1 až 10, a dávkovú jednotku NSAID, inhibítora COX-2, NO-NSAID alebo bisfosfonátu, prípade spolu s inštrukciami na použitie:
- 18. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 10, na výrobu liečiva na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi.
- 19. Použite podľa nároku 18, kde liečivo je vo forme na súčasné, oddelené alebo následné podávanie s NSAID, inhibítorom COX-2, NO-NSAID alebo bisfosfonátom cicavcovi.
- 20. Orálna farmaceutická kompozícia v jednotkovej dávkovej forme na prevenciu žalúdočných vredov vyvolaných liekmi u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje buď NSAID, inhibítor COX-2, NO-NSAID alebo bisfosfonát, spolu so zlúčeninou podľa nároku 1 až 10.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0100798A SE0100798D0 (sv) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | New use |
| SE0103291A SE0103291D0 (sv) | 2001-10-03 | 2001-10-03 | New use |
| PCT/SE2002/000375 WO2002069968A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-03-05 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10982003A3 true SK10982003A3 (sk) | 2004-02-03 |
Family
ID=26655407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1098-2003A SK10982003A3 (sk) | 2001-03-08 | 2002-03-05 | Nové použitie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040082605A1 (sk) |
| EP (1) | EP1370261A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004520422A (sk) |
| KR (1) | KR100904599B1 (sk) |
| CN (1) | CN1496259A (sk) |
| BG (1) | BG108144A (sk) |
| BR (1) | BR0207762A (sk) |
| CA (1) | CA2440100A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032398A3 (sk) |
| EE (1) | EE05234B1 (sk) |
| IL (1) | IL157461A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03007888A (sk) |
| NO (1) | NO20033919L (sk) |
| SK (1) | SK10982003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002069968A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2499593C (en) * | 2002-09-19 | 2011-08-16 | Michael P. Dwyer | Pyrazolopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CA2499639C (en) * | 2002-09-19 | 2011-11-08 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| RS20050603A (sr) * | 2003-02-17 | 2007-09-21 | Altana Pharma Ag., | NOVE KOMBINACIJE I NOVA PRIMENA FARMACEUTSKIH AKTIVNIH JEDINjENjA |
| JPWO2011102460A1 (ja) * | 2010-02-19 | 2013-06-17 | 学校法人関西医科大学 | 胃潰瘍の予防又は治療剤、経口投与薬、及び胃潰瘍の予防又は治療剤の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT290523B (de) * | 1962-01-05 | 1971-06-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren |
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3922387A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | N-benzyl-n-((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylaethoxy-aethyl)-morpholinium-salze enthaltende gastroprotektiv wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| NZ235877A (en) * | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| KR920002148A (ko) * | 1990-07-03 | 1992-02-28 | 안드레아 엘. 콜비 | 비스테로이드계 소염제에 의해 유발된 위장 증상을 완화시키기 위한 약제 조성물 및 이를 완화시키는 방법 |
| ES2130152T3 (es) * | 1991-12-06 | 1999-07-01 | Glaxo Group Ltd | Medicamentos para tratar dolencias inflamatorias o para analgesia que contienen un nsaid y ranitidina/citrato de bismuto. |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
| SE9801526D0 (sv) * | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| US6436953B1 (en) * | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| AU3966600A (en) * | 1999-04-17 | 2000-11-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
-
2002
- 2002-03-05 US US10/469,906 patent/US20040082605A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-05 EE EEP200300434A patent/EE05234B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 CA CA002440100A patent/CA2440100A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-05 KR KR1020037011676A patent/KR100904599B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-05 SK SK1098-2003A patent/SK10982003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 CN CNA028061098A patent/CN1496259A/zh active Pending
- 2002-03-05 IL IL15746102A patent/IL157461A0/xx unknown
- 2002-03-05 BR BR0207762-0A patent/BR0207762A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 MX MXPA03007888A patent/MXPA03007888A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-05 CZ CZ20032398A patent/CZ20032398A3/cs unknown
- 2002-03-05 EP EP02701851A patent/EP1370261A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-05 JP JP2002569143A patent/JP2004520422A/ja active Pending
- 2002-03-05 WO PCT/SE2002/000375 patent/WO2002069968A1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-09-01 BG BG108144A patent/BG108144A/xx unknown
- 2003-09-04 NO NO20033919A patent/NO20033919L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-04 US US12/185,514 patent/US20090170854A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090170854A1 (en) | 2009-07-02 |
| JP2004520422A (ja) | 2004-07-08 |
| CA2440100A1 (en) | 2002-09-12 |
| NO20033919D0 (no) | 2003-09-04 |
| CN1496259A (zh) | 2004-05-12 |
| NO20033919L (no) | 2003-09-04 |
| KR100904599B1 (ko) | 2009-06-25 |
| WO2002069968A1 (en) | 2002-09-12 |
| MXPA03007888A (es) | 2003-12-04 |
| CZ20032398A3 (cs) | 2004-02-18 |
| US20040082605A1 (en) | 2004-04-29 |
| EE05234B1 (et) | 2009-12-15 |
| KR20040007461A (ko) | 2004-01-24 |
| EP1370261A2 (en) | 2003-12-17 |
| EE200300434A (et) | 2003-12-15 |
| BG108144A (en) | 2004-09-30 |
| IL157461A0 (en) | 2004-03-28 |
| WO2002069968A8 (en) | 2003-04-17 |
| BR0207762A (pt) | 2004-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014372166B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| SK17392001A3 (sk) | Použitie zlúčenín ako antibakteriálnych činidiel | |
| US20090170854A1 (en) | New Use | |
| RU2000113729A (ru) | Гетероциклические соединения для ингибирования секреции желудочной кислоты, способы их получения и их фармацевтические компоозиции | |
| CN100376245C (zh) | 结合有泰妥拉唑与消炎剂的药物组合物 | |
| SK280283B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie žalúdočných | |
| JP3479780B2 (ja) | 骨吸収を抑制する方法 | |
| JP2024169669A (ja) | 腔内適用による結直腸がんの細菌プロモーターを排除するための組成物 | |
| CN1327844C (zh) | 包含双膦酸类化合物和hmg－coa还原酶抑制剂的组合疗法 | |
| RU2004103475A (ru) | Производные арил-или гетероарилазолилкарбинолов для лечения недержания мочи | |
| JP2004521150A5 (sk) | ||
| US10898501B2 (en) | Combination therapy effective against microorganisms, including drug resistant microorganisms | |
| US8623864B2 (en) | Thioridazine and derivatives thereof for reversing anti-microbial drug-resistance | |
| AU2002235080A1 (en) | New use | |
| JP2010523470A (ja) | 抗癌化合物の投与方法 | |
| KR20040078118A (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법 | |
| RU2006123423A (ru) | Фармацевтические применения бисфосфонатов | |
| JP2007513118A5 (sk) | ||
| GB2590341A (en) | Storage stable somatostatin-dopamine chimeric compounds and salt forms thereof | |
| RU2009128186A (ru) | Производные трициклических аминов в качестве ингибиторов тирозинкиназы | |
| ATE441653T1 (de) | Phosphorenthaltende verbindugnen mit antithrombitische wirkung | |
| KR20050100671A (ko) | 이미다조피리딘 함유 조합물, 및 위장관 염증성 질환 치료시의 이의 용도 | |
| JP2008518015A5 (sk) | ||
| HK1080734B (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |