SK10552001A3 - Použitie fosfororganických zlúčenín na profylaktické a terapeutické ošetrovania infekcií - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka fosfororganických zlúčenín, ako aj ich solí, esterov a amidov, a ich použitia na výrobu liečiv na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií u človeka a zvieraťa, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi a ich použitia ako fungicídu, baktericídu a herbicídu u rastlín Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú fosfinoylderiváty, deriváty kyseliny fosfínovej a deriváty kyseliny fosfónovej

Doterajší stav techniky

Pretrváva silná potreba obohacovať ošetrovanie človeka a zvieraťa, ako aj poskytovať prostriedky na ochranu rastlín, ktoré majú nielen silnú účinnosť, ale na rozdiel od iných lieči, resp prostriedkov na ochranu rastlín, vykazujú aj menej vedľajších účinkov a tak znamenajú pre človeka menšie zdravotné ohrozenie

Úlohou predloženého vynálezu je preto pripraviť substanciu, ktorú je možné nasadzovať pri infekciách vírusmi, baktériami, hubami a parazitmi u ľudí aj zvierat a u rastlín ako fungicíd, baktericíd a herbicíd, a ktorá splňuje hore uvedené podmienky

Podstata vynálezu

Táto úloha bola úplne prekvapujúcim spôsobom vyriešená skupinou látok definovaných v patentovom nároku 1 Táto skupina látok vykazuje antnnfekčné pôsobenie proti vírusom, určitým baktériám, hubám, jednobunkovým a viacbunkovým parazitom • · · • · · · · · • · • · · · · ··· • · · · · · · · ······· · · ·· · • · · · · · · ····· ·· · · ·

Podľa vynálezu používané fosfororganické zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)

R₂ «4 v ktorom X je atómom fosforu alebo síry, pričom A je nerozvetvený C2-9-alkylénový reťazec so substituentami, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, skupiny hydroxy-, halogén-, amino- a 0x0-, Ci.26-alkylzvyšky, Ci.26^ualkoxyzvyšky, Ci.₂6-alkoxy-Ci-26-alkylzvyšky alebo C3-8-cykloalkyl-(Co-9)-alkylskupiny, pričom každý Ci-26-alkyIzvyšok a každý Ci-26-alkoxyzvyšok môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený s jednou alebo viac dvojitými vazbami a môže byť substituovaný skupinami hydroxy-, amino-, halogén- a oxo- a ako C3-s-cykloalkylskupina, tak tiež (Co-9)-alkylskupina C3.8cykloalkyl-(Co-9)-alkylskupiny môžu vykazovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupiny môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka, alebo síry a pričom ako cykloalkylskupina, tak tiež alkylskupina môžu byť substituované skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, 0x0-, rozvetvenými alebo nerozvetvenými (Ci.gj-alkylskupinami alebo (C2-9)alkenylskupinami, pričom Ci.g-alkylskupiny a C2-9-alkenylskupiny môžu byť substituované skupinami vodík-, hydroxy-, halogén-, amino- a 0x0-, kde Ri a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alky 1, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci.9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C1.9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci .9-alkiny 1, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OXi a OX2, • · · • · · · pričom Xi a X₂ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C|.9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, kde R₃ a R₄ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí substituovaný a nesubstituovaný Ci-26-alkyl, hydroxy-Ci-26-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný C1-26alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C].₂6-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OX3 a OX₄, pričom X₃ a X₄ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci.2&-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-₂6-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-26-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-₂6-alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, silyl, katión organickej a anorganickej bázy, predovšetkým kov prvej, druhej, alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónium, substituované amónium a amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín a zahrnujú aj farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy a soli esterov

Ako X3 a X₄ sú preferované kovy prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónium, substituované amónium alebo amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín T j tvoria sa soľné zlúčeniny fosfororganických zlúčenín s organickými alebo anorganickými zásadami (napr sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, hlinitá soľ, amónna soľ, horečnatá soľ, trietylamóniová soľ, soľ s etanolamínom, soľ s dicyklo·· · • · · · · · • · hexylamínom, soľ s etyléndiamínom, soľ s Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom atď ) rovnako, ako soli s aminokyselinami (napr s arginínom, kyselinou asparágovou, kyselinou glutamovou atď ) a podobne

X₃ a X₄ sú predovšetkým preferované rovnaké alebo rozdielne a zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, sodík, draslík, metyl, etyl

A je prednostne C3.5-alkylový reťazec.

Zvlášť sú preferované zlúčeniny vzorca (II) ϊ fi

R1-X-A-P—R₃ CO,

CH3 R4 pričom X, Ri, R3 a R4 sú definované ako hore, pričom sa dáva prednosť tomu, že R| je na C-atóme susediacom s heteroatómom substituované hydroxyskupinou, a zlúčeniny vzorca (III)

R-i-XA-P—R₃

OH

R4 pričom X, R_b R₃ a R₄ sú definované ako hore, pričom sa dáva prednosť tomu, že Ri je acylskupina, zvlášť potom formylová, acetylová, propionylová alebo butyrylová skupina

Prednosť majú tiež zlúčeniny s nasledujúcimi štruktúrami ·· · • · · ····

n -x-c—c-c-c- I	0 -U I	(IV)·
I OH	I R4
HH -^e-c—c-c-cI	0 -U I	(V)·
I r2	I R4
9 ?	0 II
II II -x—c—c—c—c—	-P—r3 I	(VI)·
I r2	I OH
? Ηΐ	O II
-x-c—o-c—cI	-P—r3 |	W ·
r2	I OH
? « -^-c—c-c-c- I	0 0 ii ll -C—P—R3 (vili) I
I OH	1 OH

.Π Π

Ri—X—Č—C—C—C—C—P—R3 θχ),

R₂

R4 • · · ·· ···· • · —R3 (x) a

OH

R-r

IL-UJ r₂

U^H 7!

R1—X-Č—C-C-C-Č—P—R₃ (XI) R4

Zvláštnosti hore uvedených definícií a vhodné príklady pre to sú uvádzané v nasledujúcom

Acyl je substituent, ktorý je odvodený od kyseliny, ako organickej karboxylovej kyseliny, kyseliny uhličitej, kyseliny karbamovej alebo od jednotlivým hore uvedeným kyselinám zodpovedajúcej tiokyseliny alebo imidokyseliny, alebo organickej sulfónovej kyseliny, pričom tieto kyseliny zahrnujú príslušné alifatické, aromatické a/alebo heterocyklické skupiny v molekule, ako aj karbamoyl alebo karbamimidoyl Vhodné príklady pre tieto acylskupiny sú uvedené v nasledujúcom

Ako alifatické acylskupiny sa označujú acylové zvyšky pochádzajúce od alifatickej kyseliny, ku ktorým patria nasledujúce alkanoyl (napr formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl atď ), alkenoyl (napr akryloyl, metakryloyl, krotonoyl atď ), alkyltioalkanoyl (napr. metyltioacetyl, etyltioacetyl atď ), alkánsulfonyl (napr mezyl, etánsulfonyl, propánsulfonyl atď ), alkoxykarbonyl (napr metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl atď ), alkylkarbamoyl (napr metylkarbamoyI atď ), (Nalkyl)-tiokarbamoyl [napr (N-metyl)-tiokarbamoyl atď ], alkylkarbamimidoyl (napr metylkarbamimidoyl atď ), oxalo, alkoxalyl (napr metoxalyl, etoxalyl, propoxalyl atď ) ·· ···· • ···· · · · · · · • · · · · · ···· · ·· · ··

V hore uvedených príkladoch pre alifatické acylskupiny môže alifatická uhľovodíková časť, predovšetkým alkylová skupina resp alkánový zvyšok, vykazovať v danom prípade jeden alebo viac vhodných substituentov, ako amino, halogén (napr fluór, chlór, bróm atď ), hydroxy, hydroxylmino, karboxy, alkoxy (napr metoxy, etoxy, propoxy atď ), alkoxykarbonyl, acylamino (napr benzyloxykarbonylamino atď ), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy atď ) a im podobných, ako preferované alifatické acylové zvyšky s takými substituentami je možné menovať napr amino, karboxy, amino a karboxy, halogén, acylamino alebo im podobne substituované alkanoyly

Ako aromatické acylové zvyšky sa označujú acylové zvyšky, ktoré sa odvodzujú od kyseliny so substituovanou alebo nesubstituovanou arylovou skupinou, pričom arylová skupina môže zahrnovať fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, a im podobné Vhodné príklady sú uvedené v nasledujúcom aroyl (napr benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl atď ), aralkanoyl (napr fenylacetyl atď ), aralkenoyl (napr cinnamoyl), ary loxyalkanoyl (napr fenoxyacetyl atď,), aryltioalkanoyl (napr fenyltioacety 1 atď ), arylaminoalkanoyl (napr N-fenylglycyl atď ), arénsulfonyl (napr benzénsulfonyl, tosyl resp toluénsulfonyl, naftalénsulfonyl atď ), aryloxykarbonyl (napr fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl atď.), aralkoxykarbonyl (napr benzyloxykarbonyl atď ), arylkarbamoyl (napr fenylkarbamoyl, naftyIkarbamoyl atď ); arylglyoxyloyl (napr fenylglyoxyloyl atď ).

V hore uvedených príkladoch pre aromatické acylové zvyšky môže aromatická uhľovodíková časť (predovšetkým arylový zvyšok) a/alebo alifatická uhľovodíková časť (predovšetkým alkánový zvyšok) vykazovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, takých, aké už boli uvedené ako vhodné substituenty pre alkylskupiny resp alkánový zvyšok Predovšetkým a ako príklad pre preferované aromatické acylové zvyšky so zvláštnymi substituentami sa uvádzajú halogénom a hydroxy, alebo halogénom a acyloxy substituovaný aroyl a hydroxy, hydroxyimino, dihalogénalkanoy loxy i mino substituovaný aralkanoyl tak ako aryltiokarbamoyl (napr fenyltiokarbamoy 1 atď ), arylkarbamimidoyl (napr fenylkarbamimidoyl atď ) • · · · · · ·« · • · · · · · · • · · · · · • · ♦ · · · · • · · · · j •9 9 99 99

Ako heterocyklický acylový zvyšok sa rozumie acylový zvyšok, ktorý je odvodený od kyseliny s heterocyklickým zvyškom, sem patrí heterocyklický karbonyl, v ktorom je heterocyklickým zvyškom aromatický alebo alifatický pať- až šesťčlenný heterocyklus s najmenej jedným heteroatómom zo skupiny dusík, kyslík a síra (napr tiofenyl, furoyl, pyrolkarbonyl, nikotinoyl atď ), heterocyklus-alkanoyl, v ktorom je heterocyklický zvyšok pať- až šesťčlenný a vykazuje najmenej jeden heteroatóm zo skupiny dusík, kyslík a síra [napr tiofenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2-(2amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl atď ] a podobne

V hore uvedených príkladoch pre heterocyklické acylové zvyšky môže heterocyklus a/alebo alifatická uhľovodíková časť vykazovať prípadne jeden alebo viac vhodných substituentov, rovnakých ako tie, ktoré boli uvedené ako vhodné pre alkylové resp alkánové skupiny

Alkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 26 uhlíkových atómov, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tercbutyl, pentyl, hexyl a podobne

Hydroxyalkyl je alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 26 uhlíkových atómov, ktorý vykazuje najmenej jednu hydroxylovú skupinu, najlepšie jednu alebo dve hydroxy skupiny

K alkenylu patria alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 26 uhlíkových atómov, pokiaľ nie je definované inak, ako napr vinyl, propenyl, (napr 1-propenyl, 2-propenyl), 1-metylpropenyl, 2metylpropenyl, butenyl, 2-etylpropenyl, pentenyl, hexenyl

K alkinylu patria alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom až do 26 uhlíkových atómov

Cykloalkyl predstavuje predovšetkým prípadne substituovaný -cykloalkyl, ako možné substituenty sú vhodné medzi iným alkyl, alkenyl, alkinyl,

···· · ·· · ·· aikoxy (napr metoxy, etoxy atď ), halogén (napr fluór, chlór, bróm atď ), nitro a podobne

Aryl je zvyšok aromatického uhľovodíka, ako fenyl, naftyl atď , ktorý môže prípadne vykazovať jeden alebo viac substituentov ako alkyl, alkenyl, alkinyl, aikoxy (napr metoxy, etoxy atď ), halogén (napr fluór, chlór, bróm atď ), nitro a podobne

K aralkylu patria mono-, di-, trifenylalkyly ako benzyl, fenetyl, benzhydryl, trityl a podobne, pričom aromatická časť môže prípadne vykazovať jeden alebo viac vhodných substituentov ako aikoxy (napr metoxy, etoxy atď ), halogén (napr fluór, chlór, bróm atď ) nitro a podobne

Zvyšky X3 a X₄ môžu byť výhodne volené tak, že sa vytvoria estery na fosfínovej skupine alebo fosfónovej skupine K vhodným príkladom pre také estery podľa vzorcov (I) až (XI) sa počítajú vhodné mono- a di-estery, a k preferovaným príkladom pre také estery patria alkylestery (napr hexadekanylester, oktadekanylester atď.), aralkylestery (benzylester, fenetylester, benzhydrylester, tritylester atď ), arylestery (napr fenylester, tolylester, naftylester atď ), aroylalkylestery (napr fenacylester atď ), silylestery (napr trialkylhalogénsilyl, d i a 1 ky 1 h alogén s i 1 y 1, alkyltrí alky lhalogénsi lyl, d i a 1 k y 1 ary 1 h a 1 ogé n si 1 y 1, trialkoxyhalogénsilyl, d i al ky 1 aral ky 1 hal o gén s i ly 1, dialkoxydihalogénsilyl, trialkoxyhalogénsilyl atď,) a podobne

V hore uvedených esteroch môže alkánový alebo arénový podiel prípadne vykazovať najmenej jeden vhodný substituent, ako halogén, aikoxy, hydroxy, nitro alebo podobne

Podľa vynálezu používané zlúčeniny podľa vzorcov (I) až (XI) môžu vo svojej protonizovanej forme existovať ako amóniová soľ organických alebo anorganických kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, metánsulfonovej kyseliny, p-toluénsulfónovej kyseliny, octovej kyseliny, mliečnej kyseliny, maleínovej kyseliny, fumarovej kyseliny, šťavelovej kyseliny, vínnej kyseliny, benzoovej kyseliny atď • e ··· ·

Podľa vynálezu používané zlúčeniny vzorcov (I) až (XI) pripúšťajú na• ·· · ·· • · · · · · * ·

príklad pre dvojité väzby obsahujúce, alebo chiráíne skupiny R|, R₂, R3, R4, Xi, X₂, X₄, alebo A, existenciu priestorových izomérov Použitie zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje všetky priestorové izoméry a to ako čisté indivíduá, tak tiež vo forme ich zmesí

Fosfororganické zlúčeniny sa hodia u človeka i zvieraťa predovšetkým na terapeutické a profylaktické ošetrovanie infekcií, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, jednobunkovými a viacbunkovými parazitmi a hubami

Zlúčeniny sú účinné proti jednobunkovým parazitom (protozoa), predovšetkým proti pôvodcom malárie a spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akanthamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy

Sú preto predovšetkým vhodné ako profylaxia malárie a ako profylaxia spavej choroby, ako aj Chagas-ovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akanthamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy

Účinné látky podľa vynálezu je možné nasazdovať obzvlášť proti nasledujúcim baktériám baktériám Čeľade Propionibacteriaceae, predovšetkým rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktériám čeľade Actinomycetaceae, predovšetkým rodu Actinomyces, baktériám rodu Corynebacterium predovšetkým druhom Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktériám čeľade Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, predovšetkým druhom Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, baktériám čeľade Chlamydiaceae, predovšetkým druhom Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktériám rodu Listeria predovšetkým druhu Listeria monocytogenes, bakténam druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktériám rodu Clostridium, bakténam rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersmia entrocolitica a Yersinia

9· · • · · · · · ••J • · t ·w • · * t t · ·····«« · · ·· y · • · · · · ·*· ···· · ·· · ·4 ··· ruckeri, baktériám čeľade Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, predovšetkým druhu Mycoplasma pneumoniae, baktériám rodu Brucella, baktériám rodu Bordetella, baktériám čeľade Neisseriaceae, predovšetkým rodov Neisseria a Moraxella, zvlášť druhy Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktériám čeľade Vibrionaceae, predovšetkým rodov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvlášť druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktériám druhu Campylobacter, zvlášť druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktériám rodu Helicobacter, predovšetkým druh Helicobacter pylori, baktériám čeľade Spirochaetaceae a Leptospiraceae, predovšetkým rodom Treponema, Borrelia a Leptospira, predovšetkým Borrelia burgdorferi, baktériám rodu Actinobacillus, baktériám čeľade Legionellaceae, rodu Legionella, baktériám čeľade Rickettsiaceae a čeľade Bartonellaceae, baktériám rodov Nocardia a Rhodococcus, baktériám rodu Dermatophilus, baktériám čeľade Pseudomonadaceae, predovšetkým rodov Pseudomonas a Xanthomonas, baktériám čeľade Enterobacteriaceae, predovšetkým rodov Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktériám čeľade Pasteurellaceae, predovšetkým rodu Haemophilus, baktériám čeľade Mikrococcaceae, predovšetkým rodov Micrococcus a Staphylococcus, baktériám čeľade Streptococcaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus a baktériám čeľade Bacillaceae, predovšetkým rodov Bacillus a Clostridium

Takto sa fosfororganické zlúčeniny a ich deriváty hodia na ošetrovanie diftérie, Acne vulgaris, listerióz, červienky u zvierat, plynnej sneti u človeka a zvieraťa, paragonimózy u človeka a zvieraťa, tuberkulózy u človeka a zvieraťa, lepry a ďalších mykobakterióz u človeka a zvieraťa, paratuberkulózy zvierat, moru, mezenteriálnej lymfadenitídy a pseudotuberkulózy u človeka a zvieraťa, cholery, legionárskej choroby, boreliózy u človeka a zvieraťa, leptospiróz u človeka a zvieraťa, syfilídy, Campylobacter-enteritíd u človeka a zvieraťa, Moraxella-konjunktivitídy a serozitídy zvierat, brucelóz zvierat a človeka, slezinnej sneti u človeka a zvieraťa, aktinomykózy u Človeka a zvieraťa, streptotrichóz, psitakózy/ornitózy u zvierat, Q-horúčky a Ehrlichiózy ·· ·· ···· • · ···· · · ···· • · · ·· ·

Prospešné je ďalej nasadzovanie pri terapii Helicobacter-eradikácie pri vredoch žalúdočného a črevného traktu

Na ošetrovanie hore menovaných ochorení môžu byť nasadzované aj kombinácie s ďalším antibiotikoem Pre kombinované preparáty s druhými antiinfektívami sa hodí predovšetkým izoniazid, rifampicín, ethambutol, pyrazínamid, streptomycín, protiónamid a dapson na ošetrovanie tuberkulózy

Účinné látky podľa vynálezu je možné ďalej nasadzovať predovšetkým pri infekciách nasledujúcimi vírusmi

Parvoviridae parvovírusy, dependovírusy, densovírusy, Adenoviridae adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovírusy, Papovaviridae papovavírusy, zvlášť papilomavírusy (tak zvané bradavicové vírusy), polyomavírusy, predovšetkým JC-vírus, BK-vírus a miopapovavírusy,

Herpesviridae všetky herpesvírusy, predovšetkým Herpes-simplex-vírusy, varicela/zoster-vírusy, ľudský cytomegalovírus, Epsteinove-Barrove vírusy, všetky ľudské herpesvírusy, ľudský herpesvírus 6, ľudský herpesvírus 7, ľudský herpesvírus 8, Poxviridae vírusy kiahní, orthopox-, parapox-, molluscumcontagiosum-vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy, všetky primárne hepatotropné vírusy, hepatitisvírusy hepatitis-A-vírusy, hepatitis-B-vírusy, hepatitis-C-vírusy, hepatitis-D-vírusy, hepatitis-E-vírusy, hepatitis-F-vírusy, hepatitis-G-vírusy, Hepadnavírusy všetky hepatitisvírusy Hepatitis-B-vírus, hepatitis-D-vírusy, Picornaviridae pikornavírusy, všetky enterovírusy, všetky poliovírusy, všetky coxsackievírusy, všetky echovírusy, všetky rhinovírusy, hepatitis-A-vírus, aftovírusy, Calciviridae hepatitis-E-vírusy, Reoviridae reovírusy, orbivírusy, rotavírusy, Togaviridae togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, Rubellavírus, Flaviridae flavivírusy, FSME-vírus, hepatitis-Cvírus, Orthomyxoviridae všetky chrípkové vírusy, Paramyxoviridae paramyxovírusy, morbillivírus, pneumovírus, masernvírus, mumpsvírus, Rhabdoviridae rhabdovírusy, rabiesvírus, lyssavírus, viskulárny stomatitisvírus, Coronaviridae koronavírusy, Bunyaviridae bunyavírusy, nairovírus, flebovírus, uukuvírus, hantavírus, hantaanvírus, Arenaviridae arenavírusy, lymfocytárny choriomeningitis-vírus, Retroviridae retrovírusy, všetky FITL-vírusy, ľudský ·· ···· • · • · · · • ···· · · • · • ·

T-cell leukémia vírus, oncornavírusy, spumavírusy, lentivírusy, všetky HIvírusy, Filoviridae Marburg- a Ebola-vírus, infekcie pomalými vírusmi, priónmi, onkovírusmi, leukémia-vírusmi

Fosfororganické zlúčeniny sú takto vhodné na potieranie nasledujúcich vírusových infektov eradikácia papilómových vírusov na profylaxiu tumorov, predovšetkým tumorov pohlavných orgánov spôsobených papilomavírusmi u ľudí, eradikácia JCvírusov a BK-vírusov, eradikácia herpesvírusov, eradikácia ľudských herpesvírusov 8 na ošetrovanie Kaposi-sarkómu, eradikácia cytomegalických vírusov pred transplantáciami, eradikácia Eppsteinových-Barrových vírusov pred transplantáciou a na profylaxiu tumorov asociovaných s Eppsteinovými-Barrovými vírusmi, eradikácia hepatitisvírusov na ošetrovanie chronických pečeňových ochorení a na profylaxiu pečeňových tumorov a pečeňových cirhóz, eradikácia coxsackievírusov pri kardiomyopatiách, eradikácia coxsackievírusov u pacientov s diabetes mellitus, eradikácia vírusov imunitnej nedostatočnosti u človeka a zvieraťa, ošetrovanie sprievodných infekcii u pacientov s AIDS, ošetrovanie zápalov respiračného traktu vírusového pôvodu (larynxpapilómy, hyperplázie, rinitída, faryngitída, bronchitída, pneumónia), zmyslových orgánov (keratokonjunktivitída), nervového sytému (poliomyelitída, meningoencefalitída, encefalitída, subakútna sklerozujúca panencefalitída SSPE, progresívna multifokálna leukoencefalopatia, lymfocytná choriomeningitída žalúdočného a črevného traktu (stomatitída, gingivostomatitída, ezofagitida, gastritída, gastroenteritída, hnačkové ochorenia), pečene a žlčového systému (hepatitída, cholangitída, hepatocelulárny karcinóm), lymfatického tkaniva (mononukleóza, lymfadenitída), hematopoetického systému, pohlavných orgánov (mumpsorchitída), pokožky (bradavice, dermatitída, Herpes labialis, horúčnaté pľuzgieriky, Herpes zoster, pásový opar), slizníc (papilómy, konjunktivapapilómy, hyperplázie, dysplázie), srdcového a cievneho krvného sytému (arteritída, myokarditída, endokarditída, perikarditída), systému obličiek a močových ciest, pohlavných orgánov (anogenitálne lézie, bradavice, genitálne bradavice, zahrotené kondylómy, dysplázie, papilómy, cervikálne dysplázie, condyloma acuminata, epidermodysplasia verruciformis), pohybového ústrojenstva (myozitída, myalgie), ·· ···· ·· · • · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · · ···· · ·· · • · • · · • · • · • · • · · ošetrovanie slintačky a krívačky párnokopytníkov, Colorado-kliešťovej horúčky, Dengue-syndrómu, hemoragickej horúčky, meningoencefalitídy skorého leta (FSME) a žltej zimnice

Opisované zlúčeniny, t j fosfororganické zlúčeniny podľa vzorcov (I) až (XI) a ich estery a amidy na fosfinoskupine, rovnako ako ich soli, vykazujú silnú cytotoxickú účinnosť voči jednobunkovým a viacbunkovým parazitom, predovšetkým pôvodcom malárie a spavej choroby Podľa toho sú zlúčeniny podľa vynálezu využitelné na ošetrovanie infekčných chorôb, ktoré sú u človeka a zvieraťa spôsobené vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami Zlúčeniny sú tiež vhodné na nasadenie pri profylaxii ochorení, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, parazitmi a hubami, predovšetkým ako profylaxia malárie, a profylaxia spavej choroby

Fosfororganické zlúčeniny podľa vynálezu, ku ktorým všeobecne patria farmaceutický znášanlivé soli, amidy, estery, soľ takého esteru, alebo i zlúčeniny, ktoré pri aplikácii poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu ako produkty látkovej výmeny alebo odbúrania, nazývané tiež prekurzory, môžu byť na podávanie pripravené akýmkoľvek vhodným spôsobom, analogickým známym antiinfekčne pôsobiacim prostriedkom (zmiešané s netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom)

K farmaceutický prijateľným soliam zlúčenín patria soli, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vzorcov (I) až (XI) tvoria vo svojej protonizovanej forme ako amóniovú soľ anorganických alebo organických kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny vínnej, kyseliny p-toluénsulfónovej

Farmaceutický zvlášť vhodnými sú tiež soli, ktoré sú tvorené vhodným výberom X3 a X₄, ako je sodná soľ, draselná soľ, vápenatá soľ, amónna soľ, soľ s etanolamínom, trietylamóniová soľ, soľ s dicyklohexylamínom a soli aminokyseliny ako soľ s arginínom, soľ s kyselinou asparágovou, soľ s kyselinou glutamovou ·· ···· ·· · • · • e · ··

Aktivita substancií sa určuje systémom pokusov Tento systém spočíva na meraní inhibície rastu baktérií, parazitov, vírusov, húb alebo rastlín in vitro Na to sa sčasti používajú pokusné postupy, ktoré sú pre odborníka bežné

Napríklad na určenie antimalarickej aktivity sa stanoví inhibícia rastu parazitov malárie v krvných kultúrach Stanovenie antibakteriálnej aktivity spočíva na meraní inhibície rastu baktérií na živnej pôde alebo v kvapalných kultúrach Stanovenie antivírusovej aktivity spočíva na inhibícii tvorby vírusových elementov v bunkových kultúrach Stanovenie fungicídnej aktivity spočíva na inhibícii rastu húb na živnej pôde alebo v kvapalných kultúrach

Niektoré mikroorganizsmy, ktoré majú byť skúmané, môžu byť študované len na zvieracích modeloch Zodpovedajúce modely sú tu použité

Substancie, ktoré vykazujú účinnosť pri systémoch merania in vitro, sú študované ďalej na modeloch in vivo Antiparazitárna, antivírusová, fungicídna alebo antibakteriálna aktivita sa ďalej hodnotí na zvieracích modeloch

Skríning herbicídnej aktivity sa uskutočňuje pomocou systému rias a merania emisie izoprénu z rastlín za štandardných podmienok

Farmaceutický účinné prostriedky môžu byť zhotovené vo forme farmaceutických prípravkov v jednotkách dávok To znamená, že prípravok je k dispozícii vo forme jednotlivých častíc, napr tabliet, dražé, kapsúl, piluliek, čapíkov a ampúl, u ktorých obsah účinnej látky zodpovedá zlomku alebo viacnásobku jednotlivej dávky Jednotky pre dávkovanie môžu obsahovať napr 1, 2, 3 alebo 4 jednotlivé dávky alebo /2, X alebo Ά jednotlivej dávky Jednotlivá dávka obsahuje najvhodnejšie množstvo účinnej látky, ktoré sa podáva pri aplikácii, a ktoré spravidla zodpovedá polovici alebo tretine alebo štvrtine dennej dávky

Pod netoxickými, inertnými, farmaceutický vhodnými látkami nosičov sa rozumejú tuhé, polotuhé alebo kvapalné zrieďovacie prostriedky, plnivá a pomocné prostriedky pre formuláciu každého druhu ·· ···· ·· · • · · • · · • · · · · • · • ·· · · • · • · · • · ·

9 9 ·· · • · • · 9

9

9 9

9

9 9

Ako farmaceutické prípravky sú menované tablety, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, gély, krémy, pleťové vody, púdre a spreje Tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuláty môžu obsahovať účinné látky vedľa obvyklých nosičov ako (a) plnív a nastavovadiel, napr škrobov, mliečneho cukru, surového cukru, glukózy, manitu a kyseliny kremičitej, (b) spojív, napr karboxymetylcelulózy, alginátov, želatíny, polyvinylpyrolidónu, (c) zvlhčovadiel napr glycerolu, (d) kypridiel napr agar-agaru, uhličitanu vápenatého, uhličitanu sodného, (e) spomaľovačov rozpúšťania napr parafínu, (f) urýchľovačov rezorpcie napr kvartérnych amóniových zlúčenín, (g) zmáčadiel, napr cetylalkoholu, glycerolmonostearátu, (h) adsorpčných prostriedkov, napr kaolínu a bentonitu a (i) antiadhezív, napr mastenca, stearátu vápenatého a horečnatého a tuhých polyetylénglykolov alebo zmesi látok uvedených pod (a) až (i)

Tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuláty môžu byť prípadne vybavené poťahmi a obalmi obsahujúcimi opakizujúce prostriedky a zložené tiež tak, že odovzdávajú účinné látky len alebo prednostne v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne predlžované, pričom ako hmoty na ich uloženie môžu byť použité polymérne substancie a vosky

Účinná látka alebo účinné látky môžu pripadne existovať s jedným alebo viac z hore uvedených nosičov tiež v mikrokapsulovanej forme.

Čapíky môžu vedľa účinných látok obsahovať obvyklé, vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné nosiče napr polyetylénglykoly, tuky, napr kakaové maslo a vyššie estery (napr Cu-alkohol s Ci6-mastnou kyselinou) alebo zmesi týchto látok

Masti, pasty, krémy a gély môžu vedľa účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr živočíšne a rastlinné tuky, vosky, parafíny, škroby, tragant, celulózové deriváty, polyetylénglykoly, silikóny, bentonit, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo zmesi týchto látok

Púdre a spreje môžu vedľa účinnej látky alebo účinných látok obsahovať obvyklé nosiče napr mliečny cukor, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok «· · • · · · · · • · ··· · ···· ··· · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· · 17

Spreje môžu navyše obsahovať obvyklé vyháňače sprejov napr chlórfluóruhľovodíky

Roztoky a emulzie môžu vedľa účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako rozpúšťadlá, prostriedky sprostredkujúce rozpúšťanie a emulgátory, napr vodu, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, predovšetkým bavlníkový olej, podzemnicový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfury lalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok

Na parenterálnu aplikáciu môžu byť roztoky a emulzie tiež k dispozícii v sterilnej a s krvou izotonickej forme

Suspenzie môžu vedľa účinných látok obsahovať obvyklé nosiče ako kvapalné riedidlá napr vodu, etylalkohol, propylénglykol, suspendacné prostriedky napr etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitu a sorbitanové estery, mikrokryštalinickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok

Uvedené formulačné formy môžu obsahovať tiež farbivá, konzervačné látky, ako aj prísady zlepšujúce vôňu a chuť, napr matový olej a eukalyptový olej a sladidlá ako napr sacharín

Účinné látky vzorcov (I) až (XI) majú byť v hore uvedených farmaceutických prípravkoch predovšetkým v koncentrácii od asi 0,1 až do 99,5 hmotn %, najlepšie od asi 0,5 až 95 hmotn % celkovej zmesi

Farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčeniny (zlúčenín) vzorca (I) až (XI) obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky

Zlúčeniny môžu byť používané s doposiaľ opísanými substanciami s antibakteriálnymi, antivírusovými, antimykotickými a antiparazitárnymi vlastnosťami Patria sem predovšetkým zlúčeniny, ktoré už našli použitie v terapii alebo sú ešte používané Na to sa obzvlášť hodia látky, ktoré sú spolu uvedené v *· · • · · • · · • ···· • · ···· « ·« é··* • · · • · · • · · • a · ·· · »·

Rote Liste alebo v Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9 vyd 1998, Schattauer Verlag alebo pod http /www customs treas gov/impexp/ruling/harmoniz/hrm 129 html na internete Obzvlášť to môžu byť penicilínové deriváty, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilín, izoxazoly lpenicilín, aminopenicilín, ampicilín, amoxixilín, bacampicilín, karboxypenicilín, ticarcilin, temocilín, acyalaminopenicilíny, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín, mecilinam, cefalosporíny, skupina cefazolínu, skupina cefuroxímu, skupina cefoxitínu, cefoxitín, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefozidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpirom, cefepim, ostatné cefalosporíny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporíny skupiny cefalexínu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixim, cefpodoxim-proxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiamhexetil, cefdinir, ceftibuten, iné β-laktámové antibiotiká, carbapenem, imipenem / cilastatín, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibítory β-laktamázy, kyselina klavulánová / amoxicilín, kyselina klavulánová / ticarcilin, sulbactam / ampicilín, tazobactam / piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chloramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spectinomyxín, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, josamycín, linkozamid, klindamycín, kyselina fusidínová, glykopeptidové antibiotiká, vankomycín, tecoplanín, pristinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikrobiálne antagonisty kyseliny listovej, sulfónamidy, Co-trimoxazol, trimetoprim, iné diaminopyridín-sulfónamidové kombinácie, nitrofurány, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibítory gyrázy (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3118, nitroimidazoly, antimykobakteriálne prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutin, etambutol, pyrazínamid, streptomycín, capreomycín, protionamid, terizidon, dapson, clofazimin, lokálne antibiotiká, bacitracín, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, acyclovir, ganciclovir, azidotymidín, didanozín, zalcitabin, tiacytidín, stavudin, ribavirin, idoxuridín. trifluridín, foscarnet, amantadín, interferóny, tibolderiváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, amfotericín B, nystatín, natamycín, azoly, azoly pre septickú terapiu, mikonazol, ketokonazol, ítrako• ·· ···· ·· · • · ·

···· · · · · • · · · • ·· · • · ·

9

9 9 • 9

9 nazol, flukonazol, UK-109 496, azoly pre lokálnu aplikáciu, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozín, grizeofulvín, cyklopiroxolamín, tolnaftát, naftifín, terbinafín, ainorolfín, antrachinóny, kyselina betulinová, sennantrachinóny, xantóny, naftochinóny, arylaminoalkoholy, chinín, chinidíny, meflochin, halofantrin, chlorochin, amodiachin, akridín, benzonaftyridín, mepacrin, pyronaridin, dapson, sulfónamidy, sulfadoxin, sulfalen, trimetoprim, proguanil, chlorproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamin, primachin, aminochinolín, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklín, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, artesunat, atovachon, suramin, melarsoprol, nifurtmox, natrium stiboglukonát, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, kliochinol, mebendazol, niklozamid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, ivermectin, bitionol, oxamnichin, metrifonat, piperazín, embonát

Ďalej môžu fosfororganické zlúčeniny vo farmaceutických prostriedkoch existovať v kombinácii so sulfónamidom, sulfadoxínom, artemisininom, atovachonoin, chinínom, chlorochinom, hydroxychlorochinom, meflochinom, halofantrinom, pyrimetamínom, armesinom, tetracyklínom, doxycyklínom, proguamlom, metronidazolom, praziquantilom, niklozamidom, mebendazolom, pyrantelom, tiabendazolom, dietylkarbazínom, piperazínom, pyrivinum, metrifonatom, oxamnichinom, bitionolom alebo suramínom alebo v kombinácii s viacerými takými substanciami

Výroba z hore uvedených farmaceutických prípravkov prebieha obvyklým spôsobom podľa známych metód, napr miešaním účinnej látky alebo účinných látok s látkou alebo látkami nosiča

Menované prípravky môžu byť u človeka a zvieraťa použité buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitonálne, lokálne (púdre, masti, kvapky) a na terapiu infekcií v dutých priestoroch a telesných dutinách Ako vhodné prípravky prichádzajú do úvahy injekčné roztoky, roztoky a suspenzie pre orálnu terapiu, gély, nalievané formulácie, emulzie, masti alebo kvapky Pre lokálnu terapiu môžu byť použité oftalmologické a dermatologické formulácie, strieborné a iné soli, ušné kvapky, očné masti, púdre alebo roztoky U zvierat môže prijímame • · · ·· ···· • · · 1 . · · · · · : : ·: :

.:.. : ·· * prebiehať tiež vo vhodných formuláciách v krmive alebo pitnej vode U človeka a zvieraťa môžu byť ďalej používané gély, prášky, púdre, tablety, tablety s protrahovaným účinkom, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsuly, aerosóly, spreje, inhaláty Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť ďalej zapracované do iných nosných materiálov ako napr syntetických hmôt (plastové reťazce pre lokálnu terapiu), kolagénu alebo kostného cementu

Všeobecne sa ako v humánnej, tak veterinárnej medicíne na docielenie požadovaných výsledkov ako výhodné ukázalo podávať účinnú látku alebo účinné látky vzorca (I) až (XI) v celkových množstvách od asi 0,05 až do asi 600, najlepšie 0,5 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti počas 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky predovšetkým v množstvách od asi 1 až do asi 200, najvhodnejšie 1 až 60 mg/kg telesnej hmotnosti Môže byť ovšem žiaduce odchýliť sa od uvedeného dávkovania a síce v závislosti od typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta, druhu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako aj od časového rozpätia resp intervalu, v rámci ktorého podávanie prebieha

Tak v niektorých prípadoch môže byť postačujúce vyjsť s menším než vyššie uvedeným množstvom účinnej látky, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť uvedené množstvo účinnej látky prekročené Presné určenie práve potrebného optimálneho dávkovania a spôsob aplikácie účinných látok závisí od rozhodnutia špecialistu na základe jeho odborných znalostí Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť u zvierat podávané v obvyklých koncentráciách a prípravkoch spolu s krmivom resp krmivovými prípravkami alebo v pitnej vode

Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vynikajúcim spôsobom nasadzované ako baktericídy, fungicídy a herbicídy u rastlín

Claims (7)

1 Použitie fosfororganických zlúčenín všeobecného vzorca (I)

Ri—X-A-P—R₃ (l) , r₂

R4 v ktorom X je atómom fosforu alebo síry, pričom A je nerozvetvený C₂-9-alky lénový reťazec so subsťituentmi, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, skupiny hydroxy-, halogén-, amino- a oxo-, Ci_₂6-alkylzvyšky, Ci _₂6-alkoxyzvyšky, Ci.₂₆-alkoxy-Ci.₂6-alkylzvyšky alebo C3.8cykloalkyl-(Co-9)-alkylskupiny, pričom každý Ci-₂6-alkylzvyšok a každý Ci.2ó-alkoxyzvyšok môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený s jednou alebo viac dvojitými vazbami a môže byť substituovaný skupinami hydroxy-, amino-, halogén- a oxo- a ako C₃._gcykloalkylskupina tak tiež Co-9-alkylskupina C3.8-cykloalkyl-(Co-9)alkylskupiny môžu vykazovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupiny môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka, alebo síry, pričom ako cykloalkylskupina tak tiež alkylskupina môžu byť substituované skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, 0x0-, rozvetvenými alebo nerozvetvenými Ci.g-alkylskupinami a C₂_₉-alkenylskupinami, pričom Ci-9-alkylskupiny a C₂-9-alkenylskupiny môžu byť substituované skupinami vodík-, hydroxy-, halogén-, amino- a 0x0-, kde Ri a R₂ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C ι-9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C i .9-alkiny l, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, ·· · • · · · · · • · · • · · • · · · · • · • · · · · substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OXi a OX2, pričom Xj a X2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-9-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-9-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C1.₉-alkiny 1, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, kde R3 a R₄ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí substituovaný a nesubstituovaný Ci-26-alkyl, hydroxy-Ci-26alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný acyl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-26-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C1-26alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, halogén, OX3 a OX4, pričom X3 a X4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný a nesubstituovaný Ci.₂6-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný hydroxy-Ci-26-alkyl, substituovaný a nesubstituovaný aryl, substituovaný a nesubstituovaný aralkyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-26-alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný Ci-26alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, silyl, katión organickej a anorganickej bázy, predovšetkým kov prvej, druhej alebo tretej hlavnej skupiny periodického systému, amónium, substituované amónium a amóniové zlúčeniny, ktoré sa odvodzujú od etyléndiamínu alebo aminokyselín, a ich farmaceutický prijateľných solí, esterov a amidov a solí esterov na ošetrovanie infekčných procesov u človeka a zvieraťa, ktoré sú vyvolávané vírusmi, baktériami, hubami alebo parazitmi a ako fungicídu, baktericídu alebo herbicídu u rastlín ·· ·

2 Použitie podľa nároku 1, kde A je Cí.s-alkylskupina so substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí vodík, skupiny hydroxy-, halogén-, amino- a oxo-, Ci.26-alkylzvyšky, Ci_26alkoxyzvyšky, Ci-26-alkoxy-Ci_26-alkylzvyšky alebo C₃.8-cykloalkyl-(Co9)-alkylskupiny, pričom každý Ci_26-alkylzvyšok a každý Ci-₂galkoxyzvyšok môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený s jednou alebo viac dvojitými vazbami a môže byť substituovaný skupinami hydroxy-, amino-, halogén- a oxo- a ako C₃-8cykloalkylskupina tak tiež Co-9-alkylskupina C₃.8-cykloalkyl-(Co-9)alkylskupiny môžu vykazovať jednu alebo viac dvojitých väzieb a jeden alebo dva uhlíkové atómy cykloalkylskupiny môžu byť nahradené atómami dusíka, kyslíka, alebo síry, a pričom ako cykloalkylskupina tak tiež alkylskupina môžu byť substituované skupinami hydroxy-, amino-, halogén-, 0x0-, rozvetvenými alebo nerozvetvenými Ci-9-alkylskupinami a C2-9-alkenylskupinami, pričom Ci-9-alkylskupiny a C₂-9-alkenylskupiny môžu byť substituované skupinami vodík-, hydroxy-, halogén-, amino- a oxoPoužitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde fosfororganické zlúčeniny zodpovedajú vzorcu (II)

R1

A-P—R₃ (II),

CH₃ R4 ·· 9 ···· pričom X, Ri, R

3 a R₄ sú definované ako v nároku 1, pričom sa dáva prednosť tomu, že Ri je na C-atóme susediacom s heteroatómom substituované hydroxyskupinou

4 Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2 , kde fosfororganické zlúčeniny zodpovedajú vzorcu (III)

Ri-X A-P—R3 (II|) ·

OH R4 pričom X, R], R₃ a R₄ sú definované ako v nároku 1, pričom sa dáva prednosť tomu, že Rj je acylskupina, zvlášť potom formylová, acetylová, propionylová alebo butyrylová skupina

5 Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde fosfororganické zlúčeniny sú zvolené zo skupiny, ktorú tvoria . y ?

R1—X C—C—C—C—P—R₃ (|V)

OH ΐ í

R1—X C—C—C—C—P—R3 (v)

R₂

R4 í fí jí „ ..

_Rl_-x—c—c—c—c—p—r₃ (vi)>

R2

OH

HO O ·· · • · · ·· · • · · • · · • · · · · • · ···· ·

O H(j) _Rl—-X—C—C—C—C—P—R₃ (VII)

R₂

OH

Rii-Lc-C-C-C—P—R₃ (vili) .

OH

OH

HO Q

O OH H(j)

R!—L-C—C-C—C—C—P—R₃ (tx)

R₂

R4 í ΐ^Η Ϊ

Rf—-X-C—C-C-C—C—P—R₃ (X) a r₂

OH

O OH Híj) o

R-,—-X-C—C-C-C-C—P—Ra (XI)

R₂

R4 pričom X, Ri, R₂, R3 a R₄ majú definovaný význam ako v nároku 1 a neurčené väzby uhlíkových atómov môžu byť substituované tak, ako je v nároku 1 definované

Použitie podľa jedného z nárokov 1 až 5 na ošetrovanie infekcií spôsobených baktériami, vírusmi, hubami alebo jednobunkovými či viacbunkovými parazitmi • · · · ·· · • · · • ···· • · • · · · ·

Ί Použitie podľa nároku 6 na ošetrovanie infekcií vyvolávanými baktériami, ktoré sú zvolené zo skupiny patriacej baktériám čeľade Propionibacteriaceae, predovšetkým rodu Propionibacterium, zvlášť druhu Propionibacterium acnes, baktériám čeľade Actinomycetaceae, predovšetkým rodu Actinomyces, baktériám rodu Corynebacterium predovšetkým druhom Corynebacterium diphteriae a Corynebacterium pseudotuberculosis, baktériám čeľade Mycobacteriaceae, rodu Mycobacterium, predovšetkým druhom Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a Mycobacterium avium, baktériám čeľade Chlamydiaceae, predovšetkým species Chlamydia trachomatis a Chlamydia psittaci, baktériám rodu Listeria predovšetkým druhu Listeria monocytogenes, baktériám druhu Erysipelthrix rhusiopathiae, baktériám rodu Clostridium, baktériám rodu Yersinia, species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia entrocolitica a Yersinia ruckeri, baktériám čeľade Mycoplasmataceae, rodov Mycoplasma a Ureoplasma, predovšetkým druhu Mycoplasma pneumoniae, baktériám rodu Brucella, baktériám rodu Bordetella, baktériám čeľade Neisseriaceae, predovšetkým rodov Neisseria a Moraxella, zvlášť druhy Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae a Moraxella bovis, baktériám čeľade Vibrionaceae, predovšetkým rodov Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas a Photobacterium, zvlášť druhy Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum a Aeromonas salmonicidas, baktériám druhu Campylobacter, zvlášť druhy Campylobacter jejuni, Campylobacter coli a Campylobacter fetus, baktériám rodu Helicobacter, predovšetkým druh Helicobacter pylori, baktériám čeľade Spirochaetaceae a Leptospiraceae, predovšetkým rodom Treponema, Borrelia a Leptospira, predovšetkým Borrelia burgdorferi, baktériám rodu Actinobacillus, baktériám čeľade Legionellaceae, rodu Legionella, baktériám čeľade Rickettsiaceae a čeľade Bartonellaceae, baktériám rodov Nocardia a Rhodococcus, baktériám rodu Dermatophilus, baktériám čeľade Pseudomonadaceae, predovšetkým rodov Pseudomonas a Xanthomonas, baktériám čeľade Enterobacteriaceae, predovšetkým rodov Escheríchia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia a Shigella, baktériám čeľade Pasteurellaceae, predovšetkým rodu Haemophilus, baktériám čeľade Mikrococcaceae, predovšetkým rodov Micrococcus a Staphylococcus, baktériám čeľade Strepto• · · · · · • · ·· coccaceae, zvlášť rodov Streptococcus a Enterococcus a baktériám čeľade Bacillaceae, predovšetkým rodov Bacillus a Clostridium a pri Helicobacter-eradikačnejí terapii pri vredoch žalúdočného a črevného traktu

8 Použitie podľa nároku 6 na ošetrovanie infekcií vyvolávanými vírusmi, ktoré sú zvolené zo skupiny, ktorú tvoria vírusy rodu Parvoviridae, predovšetkým parvovírusy, dependovírusy, densovírusy, vírusy rodu Adenoviridae predovšetkým adenovírusy, mastadenovírusy, aviadenovírusy, vírusy rodu Papovaviridae predovšetkým papovavírusy, predovšetkým papilomavírusy (tak zvané bradavicové vírusy), polyomavírusy, predovšetkým JC-vírus, BK-vírus a miopapovavírusy, vírusy rodu Herpesviridae predovšetkým Herpes-simplex-vírusy, varicela/zoster-vírusy, ľudský cytomegalovírus, Epsteinove-Barrove vírusy, všetky ľudské herpesvírusy, ľudský herpesvirus 6, ľudský herpesvirus 7, ľudský herpesvirus 8, vírusy rodu Poxviridae predovšetkým vírusy kiahní, orthopox-, parapox-, molluscum-contagiosum-vírus, avivírusy, caprivírusy, leporipoxvírusy, primárne hepatotropné vírusy predovšetkým hepatitisvírusy· ako hepatitisA-vírusy, hepatitis-B-vírusy, hepatitis-C-vírusy, hepatitis-D-vírusy, hepatitis-E-vírusy, hepatitis-F-vírusy, hepatitis-G-vírusy, Hepadnavírusy predovšetkým všetky hepatitisvírusy ako hepatitis-B-vírus, hepatitis-Dvírusy, vírusy rodu Picornaviridae predovšetkým pikornavírusy, všetky enterovírusy, všetky poliovírusy, všetky coxsackievírusy, všetky echovírusy, všetky rhinovírusy, hepatitis-A-vírus, aftovírusy, vírusy rodu Calciviridae predovšetkým hepatitis-E-vírusy, vírusy rodu Reoviridae predovšetkým reovírusy, orbivírusy, rotavírusy, vírusy rodu Togaviridae predovšetkým togavírusy, alfavírusy, rubivírusy, pestivírusy, Rubellavírus, vírusy rodu Flaviridae predovšetkým flavivírusy, FSME-vírus, hepatitis-C-vírus, vírusy rodu Orthomyxoviridae predovšetkým chrípkové vírusy, vírusy rodu Paramyxo viridae predovšetkým paramyxovírusy, mo rb 111 i v í rus, pneumovírus, masernvírus, mumpsvírus, vírusy rodu Rhabdoviridae predovšetkým rhabdovírusy, rabiesvírus, lyssavírus, viskulárny stomatitisvírus, vírusy rodu Coronaviridae predovšetkým koro·· ···· • · • ···· · · • · • · • · navírusy, vírusy rodu Bunyaviridae predovšetkým bunyavírusy, nairovirus, flebovírus, uukuvírus, hantavírus, hantaanvírus, vírusy rodu Arenaviridae predovšetkým arenavírusy, lymfocytárny choriomeningitis-vírus, vírusy rodu Retroviridae predovšetkým retrovírusy, všetky HTL-vírusy, ľudský T-cell leukémia vírus, oncornavírusy, spumavírusy, lentivírusy, všetky HI-vírusy, vírusy rodu Filoviridae predovšetkým Marburg- a Ebola-vírus, pomalé vírusy, prióny, onkovírusy a leukémia-vírusy

Použitie podľa nároku 6 na ošetrovanie infekcií spôsobovaných jednobunkovými parazitmi, totiž pôvodcami malárie a spavej choroby, Chagasovej choroby, toxoplazmózy, amébovej dyzentérie, leishmanióz, trichomoniasis, pneumocystózy, balantidiózy, kryptosporidiózy, sarkocystózy, akanthamebózy, naeglerózy, kokcidiózy, giardiózy a lambliózy

Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 9 vo farmaceutickom preparáte, kde farmaceutický preparát má účinný obsah najmenej jednej z fosfororganických zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 až 5 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom

Použitie podľa nároku 10, kde farmaceutický preparát obsahuje najmenej jednu ďalšiu účinnú látku

Použitie podľa niektorého z nárokov 10 alebo II, kde farmaceutický preparát obsahuje ako jednu alebo viac súčastí látku zo skupiny, ktorú tvorí sulfónamid, sulfadoxín, artemisinin, atovachon, chinín, chlorochin, hydroxychlorochin, meflochin, halofantrin, pyrimetamín, armesin, tetracyklín, doxycyklín, proguanil, metronidazol, praziquantil, niclosamid, mebendazol, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbazín, piperazín, pyrivinum, metrifonat, oxamnichin, bitionol a suramín • · • · 9 ···· · · ·· ···· ·· ·

13 Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 12, kde farmaceutický preparát obsahuje ako jednu alebo viac súčastí látku zo skupiny, ktorú tvorí penicilín, benzylpenicilín (penicilín G), fenoxypenicilín, izoxazolyIpenicilín, aminopenicilín, ampicilín, amoxixilín, bacampicilin, karboxypenicilín, ticarcilín, temocilín, acyalaminopenicilíny, azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín, mecilinam, cefalosporiny, skupina cefazolínu, skupina cefuroximu, skupina cefoxitinu, cefoxitín, cefotetán, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, skupina cefotaxímu, cefozidím, skupina ceftazidímu, ceftazidím, cefpirom, cefepim, ostatné cefalosporiny, cefsulodin, cefoperazon, oralcefalosporíny skupiny cefalexinu, loracarbef, cefprozil, nové oralcefalosporíny s rozšíreným spektrom, cefixím, cefpodoximproxetil, cefuroxim-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil, cefdimr, ceftibuten, iné β-Iaktámové antibiotiká, karbapenem, imipenem / cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibítory β-laktamázy, kyselina klavulánová / amoxicilín, kyselina klavulánová / ticarcilín, sulbactam / ampicilín, tazobactam / piperacilín, tetracyklíny, oxytetracyklín, rolitetracyklín, doxycyklín, minocyklín, chloramfenikol, aminoglykozidy, gentamicín, tobramycín, netilmicín, amikacín, spectinomyxin, makrolidy, erytromycín, klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, diritromycín, spiramycín, josamycín, linkozamid, klindamycín, kyselina fusidinová, glykopeptidové antibiotiká, vankomycín, tecoplanin, pristinamycínové deriváty, fosfomycín, antimikrobiálne antagonisty kyseliny listovej, sulfón> amidy, Co-trimoxazol, trimetoprim, iné diaminopyridín-sulfónamidové kombinácie, nitrofurány, nitrofurantoin, nitrofurazon, inhibítory gyrázy 5 (chinolóny), norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, sparfloxacín, enoxacín, fleroxacín, pefloxacín, lomefloxacín, Bay Y3 118, nitroimidazoly, antimykobakteriálne prostriedky, izoniazid, rifampicín, rifabutin, ethambutol, pyrazínarnid, streptomycín, kapreomycín, protionamid, terizidon, dapson, clofazimín, lokálne antibiotiká, bacitracín, tyrotricín, polymyxíny, neomycín, kanamycín, paromomycín, mupirocín, antivírusové prostriedky, aciklovir, ganciklovir, azidotymidin, didanozín, zalcitabin, tiacytidín, stavudin, ríbavirín, idoxuridín, trifluridín, foscarnet, amantadin, interferóny, tibol-deriváty, inhibítory proteinázy, antimykotiká, polyény, ·· ···· • · · • · · • · · • · · · · • · • · · · · amfotericín B, nystatin, natamycin, azoly, azoly pre septickú terapiu, mikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, UK-109 496, azoly pre lokálnu aplikáciu, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, oxikonazol, bifonazol, flucytozín, grizeofulvín, ciklopiroxolamín, tolnaftát, naftifín, terbinafín, amorolfín, antrachinóny, kyselina betulinová, semiantrachinóny, xantóny, naftochinóny, ary lami noalkoholy, chinín, chinidíny, meflochin, halofantrín, chlorochin, amodiachin, akridín, benzonaftyridín, mepakrín, pyronaridín, dapson, sulfónamidy, sulfadoxín, sulfalén, trimetoprím, proguanil, chlórproguanil, diaminopyrimidíny, pyrimetamín, primachín, aminochinolín, WR 238,605, tetracyklín, doxycyklín, klindamycín, norfloxacín, ciprofloxacín, ofloxacín, artemisinin, dihydroartemisinin, 10b artemether, arteether, artesunat, atovachon, suramín, melarsoprol, nifurtmox, nátrium stiboglukonál, pentamidín, amfotericín B, metronidazol, kliochinol, mebendazol, niclosarnid, praziquantel, pyrantel, tiabendazol, dietylkarbamazín, ivermectin, bitionol, oxamnichin, metrifonát, piperazín, embonát