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DE4336099A1 - Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE4336099A1
DE4336099A1 DE4336099A DE4336099A DE4336099A1 DE 4336099 A1 DE4336099 A1 DE 4336099A1 DE 4336099 A DE4336099 A DE 4336099A DE 4336099 A DE4336099 A DE 4336099A DE 4336099 A1 DE4336099 A1 DE 4336099A1
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DE
Germany
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diphosphono
glutaric acid
cycloalkyl
lower alkyl
arylmethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE4336099A
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English (en)
Inventor
Angelika Dipl Chem Dr Eswein
Christos Dipl Chem Tsaklakidis
Gerd Dipl Chem Dr Zimmermann
Frieder Dipl Biol Dr Bauss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
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Priority to PCT/EP1994/003434 priority patent/WO1995011249A1/de
Priority to AU78567/94A priority patent/AU7856794A/en
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfah­ ren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
In Angew. Chemie 92, 43 (1980) und Can. J. Chem. 60, 840 (1982) ist der 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaethylester beschrieben, in J. Org. Chem. 25, 1232 (1960) ist der 2,4-Diphosphono-3-phenylglutarsäurehexaethylester angeführt, eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß die freie 2,4-Diphosphonoglutarsäure und Derivate hiervon eine ausgezeichnete Wirkung auf den Calcium-Stoffwechsel zeigen und damit zur breiten Behandlung von Calciumstoffwechselstörungen geeignet sind. Sie lassen sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knochenauf- und -abbau gestört ist, d. h. sie sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems, wie z. B. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew u. a. Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Therapie der Urolithiasis und zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen. Durch ihre Beeinflussung des Calciumstoffwechsels bilden sie weiter­ hin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose. Durch die ausgesprochen gute Affinität zum Kno­ chenmineral eignen sich die 2,4-Diphosphonoglutarsäure und ihre Derivate auch her­ vorragend, um pharmakologisch wirksame Verbindungen direkt an den Knochen zu transportieren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl­ gruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und Hexyl darstellen. Niederes Alkenyl bedeutet ungesättigte Reste mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyl, But-2-enyl, Hexa-2,4-dienyl, vor allem jedoch Allyl.
Cycloalkyl bedeutet einen 3- bis 7gliedrigen Ring, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder den Cycloheptylring, vorzugsweise den Cyclopentyl- und Cyclohexylring.
Cycloalkenyl soll einen ungesättigten 5-7-Ring darstellen, wie den Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- und Cycloheptenylring.
Unter Alkoxy versteht man Reste wie den Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxyrest, insbesondere den Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- und Butoxyrest.
Dialkylamino soll eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen C₁-C₅- Alkylresten, wie z. B. Dimethylamino, Methylpropylamino, Methylpentylamino, Diethylamino oder Dipropylamino, vor allem Dimethylamino, Methylpropylamino und Methylpentylamino darstellen.
Unter Alkylmercapto, Alkylsulfinyl bzw. Alkansulfonyl sind vorzugsweise Methyl­ mercapto, Methylsulfinyl bzw. Methansulfonyl zu verstehen.
Aryl bedeutet den Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkyl­ mercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Carboxamido, das ein- oder zweifach durch niederes Alkyl substituiert sein kann, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substitu­ iert sein kann.
Unter einem heterocyclischen Ring ist ein 5- bis 7gliedriger, gesättigter oder ungesät­ tigter Ring, wie z. B. der Pyrolidin-, Piperidin-, Azepin-, Tetrahydrofuran- Tetrahy­ dropyran-, Morpholin-, Dioxan-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Oxazol-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, vorzugsweise der Pyrrolidin-, Piperi­ din-, Morpholin-, Furan-, Thiophen-, Pyridin- und Imidazolring zu verstehen, wobei das Ringsystem ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Halogen soll Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise dadurch, daß man
  • a) für den Fall, daß R₁ und R₂ Wasserstoff sind, einen Hexaester der allgemei­ nen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ unabhängig vonein­ ander niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel I verseift, oder
  • b) für den Fall, daß R₁ und R₂ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, einen Hexaester der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl ist, teilweise zu Diphosphonsäuren-Dicarbon­ säureestern der allgemeinen Formel I verseift,
und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die im Verfahren a beschriebene vollständige Verseifung der Phosphon- und Carbon­ säureester läßt sich durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise mit halbkonzentrierter Salzsäure durchführen.
Die in Verfahren b beschriebene teilweise Verseifung der Phosphonester in Gegenwart der Carbonestergruppierungen erfolgt in der Regel ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid durch ein Trimethylsilylhalogenid, wie Trimethylsilylbromid oder -jodid, bei einer Temperatur zwischen -50°C und Raum­ temperatur, vorzugsweise bei 0°C.
Liegen in Verbindungen der allgemeinen Formel II Benzylester vor, so lassen sich diese hydrogenolytisch in Gegenwart von z. B. Palladium/Kohle in die entsprechenden Phosphon- bzw. Carbonsäuren überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in Angew. Chemie 92, 43 (1983), Can. J. Chem. 60, 840 (1982) und J. Org. Chem. 25 1232 (1960) beschrieben und lassen sich nach den dort angegebenen Verfahren herstellen.
Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Mono- bzw. Dialkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die in üblicher Weise, z. B. durch Titration der Verbin­ dungen mit anorganischen Basen, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Aminen, wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, hergestellt werden.
Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.
Es lassen sich jedoch auch Calcium-, Magnesium- oder Zinksalze verwenden, die in der Regel in Wasser schwer löslich, bisweilen jedoch auch leicht löslich sind. Diese Salze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Calcium-, Zink- oder Magne­ siumsalz, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Zinkcarbonat, Zinkhydrogencarbonat, Zinkhydroxid, Zinkchlorid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumchlorid als wäßrige Lösung oder Suspension im Verhältnis 1 : 1 oder 2 : 1 mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der 2,4-Diphosphonoglutarsäure bei 20- 120°C rühren läßt, den Niederschlag anschließend absaugt oder die wäßrige Lösung anschließend einengt. Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in jeder für das Erreichen einer effektiven Dosis geeigneten flüssigen oder festen Form, z. B. oral, rectal, topisch, parenteral, subcutan, ocular, nasal, buccal, intravenös und transdermal appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Pflaster etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tarnat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Poly­ mere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge­ füllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Sterinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen lie­ gen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und kön­ nen auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Eine pharmazeutische Formulierung dieser 2,4-Diphosphonoglutarsäuren kann auch intermittierend verabreicht werden. Einer Gabe von z. B. 1-90 Tagen kann eine sub­ stanzfreie Zeit von z. B. 30-180 Tagen folgen, wonach sich wieder eine Substanzgabe von 1-90 Tagen anschließen kann.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen ge­ nannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden 2,4-Diphosphonoglutarsäurederivate sowie deren Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Zink- und Magnesiumsalze, Carbonsäuremethyl-, -ethyl- oder -benzylester.
2,4-Diphosphono-3-methyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-ethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-isopropyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-hexyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-hydroxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-hydroxypropyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxybutyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methoxyethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-butoxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-ethoxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-aminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-aminobutyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-N-methyl-N-pentyl-aminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-dimethylaminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-N-methyl-N-propylaminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methylmercaptomethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methylsulfinylmethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methansulfonylmethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-cyclohexylethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-phenylethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-chlorbenzyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3,4-dichlorbenzyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(2-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(3-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(4-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-thenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-thenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-furfuryl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(2-imidazolyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-imidazolylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosph-3-(1-pyrrolidinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-piperidinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-morpholinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-2-allyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(but-2-enyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-cyclopentyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-pyridyl)-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(6-methyl-2-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(5-chlor-2-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methyl-4-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-furyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-thienyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methyl-4-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3,4-dichlorphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-isopropoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2,4-dimethylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-hydroxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-dimethylaminophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-N-methyl-N-pentylaminophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylmercaptophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylsulfinylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methansulfonylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-carboxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-carboxamidophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-N,N-dimethylcarboxamidophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-cyanophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-naphthyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-naphthyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-indolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-indolylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2,3-dihydroxypropyl)glutarsäure.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindungen wurde durch ¹H-, ³¹P- und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektro­ skopie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, P, gegebenen­ falls Na-Analyse sowie dünnschichtchromatographisch bzw. durch Dünnschichtelek­ trophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4,0) bestimmt.
Allgemeine Arbeitsvorschriften
Die für die folgenden Beispiele benötigten α-Phosphonoacrylate wurden in Analogie zur Literatur synthetisiert: Chem. Ber. 120, 121-2 (1987).
Allgemeine Arbeitsvorschrift A
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (240 mg, 10 mmol) in 30 ml Methanol wird Phosphonoessigsäuretriethylester (2,0 ml, 10 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 10 mmol α-Phosphonoacrylat in 10 ml Methanol langsam zugetropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethyl­ ester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B
2 mmol des 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaester-Derivates werden in 25 ml 6 N Salzsäure suspendiert und 18 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Essigsäureethylester (2 × 15 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird eingeengt, mit Ethanol (2 × 20 ml) versetzt, eingeengt und in 10 ml Wasser aufgenommen. Die saure Lösung wird mit 1 N Natronlauge auf pH 7 (pH-Elektrode) eingestellt. Nach Abziehen des Wassers wird der Rückstand in Ethanol suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen.
Beispiel 1 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Trinatriumsalz
1,7 g (3,7 mmol) 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaethylester (Angew. Chemie 92 43 (1980)) werden nach der allg. Arbeitsvorschrift B umgesetzt. Man erhält ein farbloses amorphes Pulver (1,2 g, 91%):
Beispiel 2 2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 69%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (m, 5H), 4,0 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 2H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 19,27, 18,86.
Beispiel 3 2,4-Diphosphono-3-(2-pyridyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3(2-pyridyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(2-pyridyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 96%. ¹H-NMR (D₂O) d = 8,70 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,2 (dt, 1H), 7,9 (dt, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 11,0, 10,34.
Beispiel 4 2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 57%. ¹H-NMR (D₂O) d = 8,65 (br. s, 1H), 8,30 (br. s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 12,72, 12,37.
Beispiel 5 2,4-Diphosphono-3-(4-acetamidophenyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(4-aminophenyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(4-aminophenyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 83%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H). ³¹P- NMR(D₂O)d= 16,21, 15,96.
Beispiel 6 2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 95%. ¹H-NMR D₂O) d = 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,05. ³¹P- NMR (D₂O) d = 18,38, 18,03.
Beispiel 7 2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 68%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,25 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,70 - 3,5 (m, 1H). ³¹P- NMR (D₂O) d = 18,65, 18,03.
Beispiel 8 2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl-glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 91%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,48 (d, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 16,71, 16,54.
Beispiel 9 2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 71%. ¹H-NMR (D₂O) d = 3,65 - 3,49 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 1H), 1,85 - 1,60 (m, 6H), 1,40-1,10 (m, 5H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,94, 17,82).
Beispiel 10 2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 72%. ¹H-NMR (D₂O) d = 3,80 - 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,85 - 2,65 (m, 1H), 1,99 - 1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,25 (m, 4H), 0,9 (br.t, 3H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,32, 17,79.
Beispiel 11 2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 83%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (m, 5H), 3,70 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,0 (m, 3H. ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,24, 16,98.
Beispiel 12 2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure 2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure-hexaethylester
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.
2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure
Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 63%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (dd, 2H). ³¹P- NMR (D₂O) d = 17,60, 17,49.

Claims (5)

1. 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Derivate der Formel I in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Derivaten der Formel I in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) für den Fall, daß R₁ und R₂ Wasserstoff sind, einen Hexaester der allgemei­ nen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ unabhängig vonein­ ander niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel I verseift,
    oder
  • b) für den Fall, daß R₁ und R₂ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, einen Hexaester der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl ist, teilweise zu Diphosphonsäuren-Dicarbon­ säureestern der allgemeinen Formel I verseift,
und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein pharma­ kologisch unbedenkliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Calciumstoffwechselstörungen.
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