SI20026A - Heptapeptidni analogi - antagonisti oksitocina - Google Patents
Heptapeptidni analogi - antagonisti oksitocina Download PDFInfo
- Publication number
- SI20026A SI20026A SI9720076A SI9720076A SI20026A SI 20026 A SI20026 A SI 20026A SI 9720076 A SI9720076 A SI 9720076A SI 9720076 A SI9720076 A SI 9720076A SI 20026 A SI20026 A SI 20026A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- abu
- asn
- ile
- mpa
- residue
- Prior art date
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 aliphatic α-amino acid Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 16
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 15
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 6
- IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-ethylpentanoate Chemical compound CCC(CC)C(N)C(O)=O IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 abstract description 11
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 abstract description 11
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 5
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Heptapeptidni analogi ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, ki obstajajo iz heksapeptidnega dela S in C-terminalnega beta-aminoalkoholnega ostanka Z, vezanega na del S z amidno vezjo, pri čemer beta-aminoalkohol Z je -NR-CH(Q)-CH2OH, Q je (CH2)n-NH-A, n je 1-6 in A je H ali -C(=NH)NH2 ter R je CH3 ali C2H5, in je del S, kjer je X D-aromatska-a-aminokislina ter je Y alifatska a-aminokislina, in imajo oksitocin-antagonistično učinkovitost. Opisan je tudi postopek za njihovo sintezo, farmacevtski sestavki, ki vsebujejo te analoge, sinteza takih sestavkov ter metoda za kontrolo kontrakcij uterusa.ŕ
Description
Heptapeptidni analogi - antagonisti oksitocina
Področje izuma
Predmetni izum se nanaša na nove heptapeptidne analoge (to je heptapeptide, v katerih je N-terminalni ostanek deaminiran in C-terminus reduciran v alkohol), ki kažejo oksitocinantagonistično učinkovitost, ter so med drugim koristni za zmanjšanje ali blokiranje kontrakcije mišic uterusa, ki je v zvezi s prezgodnjimi porodnimi popadki in menstruacijskimi bolečinami. Izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te peptidne analoge, in na njihovo uporabo.
Ozadje izuma
Oksitocin je peptidni hormon. Stimulira kontrakcijo mišic uterusa. Zato menijo, da je povezan z etiologijo prezgodnjih porodnih popadkov in menstruacijske bolečine. Nadalje menijo, da bi oksitocin antagonisti mogli biti koristni pri kontroli teh stanj. Znani so peptidi, ki so oksitocin-antagonisti z zadostno jakostjo in selektivnostjo za terapevtske namene. Pogosto so namenjeni za dajanje v vodni raztopini. Proizvodnja takih doz tovrstnih antagonistov, ki so pripravljeni za uporabo, terja stabilnost raztopin v daljših obdobjih, kar pa ni vedno res. Za take primere je potrebno pripraviti zdravilo neposredno pred uporabo, npr. iz liofiliziranega peptida ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli. Tovrstno rokovanje je neprikladno in pogojuje tveganje kontaminacije.
Nameni izuma
Namen predmetnega izuma je, da nudi nove oksitocin-antagoniste, ki so heptapeptidni analogi z izboljšano stabilnostjo v vodnih medijih, pri čemer ohranijo zadostno jakost in selektivnost za terapevtsko učinkovitost.
Nadaljnji namen izuma je, da nudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo navedene nove heptapeptidne analoge, ki so oksitocin-antagonisti z izboljšano stabilnostjo in zato daljšim skladiščnim časom.
Nadaljnji namen izuma je, da nudi metodo za zdravljenje zdravstvenega stanja, ki je v zvezi s prekomerno ali neprimerno kontrakcijo uterusa, pri čemer je ta metoda dajanje farmacevtskega sestavka, ki vsebuje navedeni heptapeptidni analog.
Povzetek izuma
Predmetni izum obsega razred spojin, ki so heptapeptidni analogi, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take analoge, in metodo za uporabo teh sestavkov, katera je zdravljenje kontrakcij uterusa, zlasti v zvezi s prezgodnjimi porodnimi popadki in menstruacijsko bolečino.
Heptapeptidni analogi po predmetnem izumu imajo N-terminalni heksapeptidni del S ter C-terminalni β-aminoalkohol Z, ki ga v nadaljevanju smatramo kot formalni ekvivalent sedme aminokisline heptapeptida. Del S ima strukturo:
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- S v kateri imajo Mpa, Ile, Asn in Abu naslednje pomene:
Mpa ostanek 3-merkaptopropionske kisline (sicer imenovan dezaminocistein) lle ostanek izolevcina
Asn ostanek asparagina
Abu ostanek α-amino maslene kisline;
in kjer je X aromatska D-a-amino kislina ter je Y alifatska α-amino kislina.
Aminoalkohol Z ima strukturo:
Q
I
-n-ch-ch2-oh z
I
R v kateri
R je metil ali etil in
Q je -(CH2)n-NH-A, kjer je n število 1-6 in A stoji za H ali -C(=NH)NH2.
Spojine po predmetnem izumu lahko tvorijo kislinske adicijske soli in v kolikor so te soli farmacevtsko sprejemljive, so vključene v obseg predmetnega izuma.
Spojine lahko vdelamo bodisi v trdne ali tekoče formulacije. Primeri za take formulacije vključujejo tablete, kapsule, raztopine in suspenzije. Druge komponente takih formulacij lahko vključujejo na primer razredčila, dispergatorje, konzervanse, pufrska sredstva, arome ter sredstva za regulacijo osmotskega tlaka. Trdne formulacije so posebno prikladne za oralno dajanje, medtem ko so raztopine najbolj koristne za injiciranje (i.v., i.m. ali 5. c.) ali za intranazalno dajanje. Posebna zasluga spojin po predmetnem izumu je v tem, da so njihove raztopine stabilnejše pri dolgotrajnem skladiščenju od tistih, narejenih iz že znanih spojin s primerljivo močjo.
Formulirani farmacevtik je koristen za kontrolo kontrakcij uterusa. Dve indikaciji, pri katerih bo verjetno potrebna taka kontrola, sta predčasni porodni popadki in menstruacijska bolečina. Kadar jih uporabimo pri kontroli predčasnih porodnih popadkov, lahko uporabimo farmacevtike kot akutna tokolitična sredstva po pričetku porodnih popadkov in kot vzdrževalno terapijo za preprečitev ponovnega pojava takih epizod.
Podroben opis izuma
V skladu s predmetnim izumom opisujemo heptapeptidne analoge, ki kažejo terapevtsko koristno oksitocin-antagonistično aktivnost ter imajo izboljšano stabilnost v vodnih medijih.
Heptapeptidni analogi po predmetnem izumu so značilni po strukturi, ki obsega S del N-terminalnega heksapeptidnega analoga ter Z del C-terminalnega β-aminoalkohola. Struktura β-aminoalkohola Z je :
-nr-ch-ch2oh (Z) v kateri Q stoji za -(CH2)n-NH-A, n je 1-6 in A je H ali -C(=NH)NH2, in kjer R stoji za CH3 ali C2H5; in del S je:
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S) kjer imajo Mpa, Ile, Asn in Abu naslednje pomene:
Mpa ostanek 3-merkaptopropionske kisline (sicer imenovan dezaminocistein)
Mpa
Ile ostanek izolevcina
Asn
Abu ostanek asparagina ostanek α-aminomaslene kisline;
in kjer je D-aromatska α-aminokislina; in je alifatska a-aminokislina.
X
Z aromatsko α-aminokislino mislimo α-aminokislino, v kateri stranska veriga vključuje aromatski obročni sistem. Tak sistem je lahko karbocikličen ali heterocikličen, monocikličen ali kondenziran. Primeri za aromatske α-aminokisline vključujejo (niso pa omejene na) fenilalanin, tirozin, (<?-etil)tirozin, triptofan, P-(2-naftil)alanin in fenilglicin. Upoštevati je treba, da je ostanek X v spojinah predmetnega izuma v nenaravni Dkonfiguraciji.
Z alifatsko α-aminokislino mislimo α-aminokislino, kjer ima stranska veriga samo atome ogljika in vodika. Take stranske verige bodo vključevale alkilne in cikloalkilne skupine. Lahko so nenasičene, vendar pa naj ne vključujejo aromatskih ostankov. Vključene so stranske verige z 1 do 12 atomi ogljika, čeprav je prednostno območje s 3 do 7 atomi ogljika. Primeri za alifatske α-aminokisline vključujejo (vendar niso omejene na) alanin, valin, levcin, cikloheksilglicin in adamantil alanin.
Ostanek Y ima naravno L-konfiguracijo.
V strukturi dela S heksapeptidnega analoga ima črta, ki združuje ostanka Mpa in Abu, svoj običajni pomen. To pomeni, da gre za kovalentno vez, ki veže konca stranskih verig obeh ostankov. V tem primeru je atom žvepla v Mpa ostanku vezan s kovalentno vezjo na γ- (ali 4-) atom ogljika v ostanku Abu.
Del Z aminoalkohola vključuje stereogen center in tako lahko obstaja v dveh epimemih oblikah, to je R in S, kar ustreza D in L izomeroma sorodnih aminokislin. Heptapeptidni analogi vsakega izmed teh izomerov so vključeni v obseg izuma, prav tako tudi zmesi epimerov. Prednostno je aminoalkoholni del prisoten kot en sam epimer in ima prednostno S konfiguracijo.
V kontekstu predmetnega izuma smatramo Mpa ostanek in aminoalkohol Z kot formalna ekvivalenta α-aminokislin ter ustrezno poimenujemo spojine predmetnega izuma kot heptapeptidni analogi.
Pri prednostni izvedbi predmetnega izuma je X bodisi D-triptofanski ostanek ali β-(2naftil)-D-alaninski ostanek.
Pri nadaljnji prednostni izvedbi izuma je Y ostanek valina, levcina, izolevcina, aloizolevcina, cikloheksilalanina in (p,p-dietil)alanina.
Pri nadaljnji prednostni izvedbi izuma je n v območju 2-4.
Pri bolj prednostni izvedbi izuma je X bodisi D-triptofanski ostanek ali P-(2-naftil)-Dalaninski ostanek in Y je ostanek valina, levcina, izolevcina, aloizolevcina, cikloheksilalanina in (p,P-dietil)alanina.
Posebno prednostna izvedba izuma je peptidni analog, izbran izmed:
Mjo a - D- T rp-11 e - a 1 o 11 e-Asn-Abu-N-CH- CH2OH
CH3 ch2ch2ch2nh2
Mya-D-Trp-Ile-al.oIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 ch2ch2ch2ch2nh2
Mjoa-D-Trp-Ile-al oIle-Asn-Abu-N-CH- CH2OH ch3 ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-aloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1--1 I I ch3 ch2ch2ch2nh-c=nh
Ί nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Ala(3, 3- dietil ) -Asn-Abu-N——CH-CH2OH 1-·-1 I ' I ch3 ch2ch2ch2nh2
M^a-D-Nal-Ile~alolle -Asn-Abu-N-CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Na 1 -11 e-Ala (3, 3- dietil .) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Ile-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I___I
CH3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I-1 | |
CHi CHaCHjC^NHz
Mpa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N——CH-CH2OH 1--J I I ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-' I I
CH3 CH2CH2CH2NH2 kjer smo uporabili še
D-Trp
Alolle
Ala(3,3-dietil)
D-Nal
Leu
Val
Cha naslednje okrajšave: ostanek D-triptofana ostanek aloizolevcina ostanek (p,p-dietil)alanina ostanek p-(2-naftil)-D-alanina ostanek levcina ostanek valina ostanek β-cikloheksilalanina.
Najbolj prednostna izvedba izuma je peptidni analog:
-CH-CH2OH
CH2CH2CH2NH2.
Spojine predmetnega izuma vsebujejo bazičen položaj oz. mesto (aminsko ali gvanidinsko) in tako lahko tvorijo soli s kislinami, pri čemer te soli ohranijo farmakološke lastnosti prostih baz. Zato so take soli vključene v obseg predmetnega izuma. Primeri za take soli vključujejo, vendar niso omejeni na hidroklorid, hidrobromid, sulfat, acetat, citrat, benzoat, trifluoroacetat in metansulfanat.
V predmetnem izumu so opisani in vključeni tudi farmacevtski sestavki, ki obsegajo farmakološko učinkovito množino najmanj enega izmed zgoraj opisanih heptapeptidnih analogov, ki so antagonisti oksitocina. Sestavek lahko vključuje tudi farmacevtsko sprejemljive dodatke, kot so konzervansi, razredčila, dispergima sredstva, sredstva za pospešitev absorpcije v mukozi (sluznici) (primeri za le-te so opisani v Merkus, F. W. H. M. et al., J. Controlled Release 24, 201-208, 1993, in ki vključujejo površinsko aktivna sredstva, žolčne kisline, fuzidate, fosfolipide in ciklodekstrine), pufrska sredstva in arome. Tovrstne sestavke lahko formuliramo kot trdne snovi (npr. kot tablete, kapsule ali praške), ali kot tekočine (npr. kot raztopine ali suspenzije), ki naj vključujejo kreme in mazila, namenjene za oralno ali parenteralno dajanje. Primerni načini doziranja so lahko oralno (vključno sublingualno in bukalno), intranazalno, pulmonamo, transdermalno, rektalno, vaginalno, subkutano, intramuskulamo in intravenozno.
Prednosten sestavek po predmetnem izumu je sterilna vodna raztopina heptapeptidnega analoga kot je opisano, zlasti pa izotonična solna raztopina, primerna za intranazalno dajanje ali intravenozno injiciranje. Raztopina lahko vsebuje puffsko sredstvo za vzdrževanje pH raztopine v območju 3.0-7.0, prednostno v območju 3.5-5.5. Pufer je npr. fosfatno/citratni pufer.
Nadaljnji prednostni sestavek po predmetnem izumu je tableta za oralno dajanje. Posebno prednostna je tableta, ki je preslojena s snovjo, katera je pretežno netopna pri nizkem pH, ki je prisoten v želodcu, pač pa se raztaplja v bolj nevtralnem pH tankega črevesa, da sprošča peptidni analog za absorpcijo. Primeri za take prevleke so opisani v PCT/SE94/00244 in v PCT/SE95/00249, ki jih vključujemo kot referenco v predmetni opis.
Predmetni izum nadalje prikazuje metodo za zmanjšanje ali ustavitev nezaželenih kontrakcij mišic uterusa. Ta metoda je dajanje pacientu učinkovite množine enega izmed heptapeptidnih analogov po predmetnem izumu, ki je oksitocin-antagonist, prednostno formuliranega kot zgoraj opisani sestavek. Iz opisa predmetnega izuma bo razvidno, da izum opisuje tudi uporabo spojin in formulacij po predmetnem izumu.
Posebno prednostna izvedba izuma je postopek za ustavitev kontrakcij uterusa pri prezgodnjih porodnih popadkih. Po začetni intervenciji, ki bo terjala eno- do tri-dnevno obdobje, lahko nadaljujemo z zdravljenjem, da preprečimo ponoven pojav porodnih popadkov, dokler se lečečemu zdravniku to ne zdi primemo. Torej obstajata dva vidika izvedbe in sicer akutna tokolitična uporaba in vzdrževalna terapevtska uporaba.
Nadaljnja prednostna izvedba izuma je postopek za zmanjšanje bolečih kontrakcij uterusa povezanih z menstruacijo.
Množina heptapeptidnega analoga, ki tvori terapevtsko učinkovito dozo, bo odvisna od številnih faktorjev. Način dajanja bo pomemben pri presoji. Intravenozna injekcija bo verjetno naj učinkovitejši način dajanja, medtem ko bo intranazalno dajanje po pričakovanju verjetno učinkovitejše od oralnega doziranja. Torej bo za eno samo intravenozno dozo potrebno manj spojine, kot za eno samo intranazalno dozo, več spojine pa bo potrebno za eno samo oralno dozo. Lečeči zdravnik bo moral upoštevati tudi faktoije, kot so, starost, teža in zdravstveno stanje pacienta. Kontrola oz. ublažitev menstruacijske bolečine bo veijetno terjala manj spojine od prezgodnjih porodnih popadkov.
Množina spojine, ki tvori eno samo učinkovito dozo za intravenozno zdravljenje povprečne ženske pri prezgodnjih porodnih popadkih, je od okoli 0.1 mg do okoli 500 mg, prednostno od okoli 1 mg do okoli 200 mg, v obdobju 24 ur.
Heptapeptidni analogi po predmetnem izumu selektivno inhibirajo kontrakcije mišic uterusa, pri tem pa nimajo nezaželenih lastnosti oksitocin-agonistov. Imajo tudi malo ali sploh nič antidiuretičnih, hipotenzivnih ali hipertenzivnih učinkov, ki bi bili lahko stranski učinki analogov oksitocina in sorodnega hormona vazopresina. Po jakosti so primerljivi s tistimi spojinami, znanimi v stroki, katerim so strukturno najbolj podobne. Od teh spojin, ki so prikazane v W095/02609, se razlikujejo po naravi C-terminalnega ostanka. Znane spojine imajo karboksamidno funkcijo (-CONH2), medtem ko imajo spojine po predmetnem izumu primarni alkohol (-ΟΗ2ΟΗ). Spojine po predmetnem izumu prekašajo tiste iz W095/02609 z ozirom na njihovo stabilnost, zlasti v vodnih medijih. To je jasna prednost, kadar je treba spojino formulirati kot vodno raztopino, ki bo imela posledično daljšo skladiščno dobo in manj stroge zahteve glede hlajenja, poleg tega pa bo imela prednost pri postopkih proizvodnje in formuliranja, ki vključujeta časovna obdobja, v katerih je spojina v raztopini, celo takrat, kadar je končni sestavek trdna snov.
Čeprav smo zgoraj poudarili, da so spojine po predmetnem izumu posebno koristne pri kontroli kontrakcij mišic uterusa, pa bodo strokovnjaki zlahka upoštevali, da so možne za antagoniste oksitocina tudi druge terapevtske uporabe. Tako npr. je nadaljnja tarčna uporaba oksitocinskega delovanja mlečna žleza, ki pospešuje izločanje mleka. Spojine po predmetnem izumu bi se dale zato uporabiti za kontrolo neustrezne laktacije. Nadalje bi bile lahko koristne pri kontroli nekaterih tumorjev, zlasti tumorjev na dojki in sekundarnih metastaz, ki izvirajo iz primarnega tumorja na dojki. Nadaljnja tarčna terapija bi bila lahko tudi hiperplazija prostate. Predpostavljali so že tudi, da je oksitocin udeležen pri razvoju luteusa in pri olajšanju post-koitalnega transporta sperme. Iz tega se da sklepati, da bi bile spojine po predmetnem izumu lahko koristne kot kontracepcijska sredstva ali kot sredstva za regulacijo plodnosti. Nadaljnja periferna tarča oksitocina je imunski sistem. Antagonisti oksitocina so zato potencialno koristni kot imunomodulacijska in anti-inflamatoma sredstva.
Oksitocin je prisoten tudi v možganih, kjer naj bi po dosedanjih predlogih sodeloval pri etiologiji tako različnih stanj, kot je psihogena erektilna disfunkcija, shizofrenija in z alkoholom izzvane nevropsihološke hibe. Pri nekaterih vrstah se je tudi pokazalo, da učinkuje na kompleksno socialno obnašanje. Zato bi se dalo spojine po predmetnem izumu uporabiti npr. kot antipsihotiČna sredstva ali sredstva za izboljšanje kognitivnosti. Uporaba spojin po izumu v katerikoli izmed teh terapevtskih situacij naj bo vsebovana v okviru predmetnega opisa.
V nadaljevanju bomo opisali izum na splošno in s specifičnimi Primeri. Razumeti pa je treba, da predloženi opis ni namenjen za omejevanje obsega izuma in da v njegov obseg vključuje tudi take variacije, ki so v stroki znane in ki bi jih strokovnjak smatral za ekvivalentne.
Splošne metode sinteze
Kemične pretvorbe, ki so potrebne za izvedbo sinteze spojin po predmetnem izumu, so v stroki dobro znane. Tehnike peptidne kemije, tako v raztopini kot tudi na trdnih nosilcih, so posebno relevantne. Metode v fazi topil so opisane v naslednjih referencah:
Law, H.B. in Du Vigneaud, V., J. Am. Chem. Soc. 82,4579 - 4581, 1960;
ZhuZe, A. L. et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 29,2648-2662,1964; in
Larsson, L.-E. et al., J. Med. Chem. 21, 352-356,1978.
Metode s trdno fazo so obravnavane v:
Merrifield, R. B.., J. Am. Chem. Soc. 85,2149,1963;
Merrifield, R. B., Biochemistry 3,1385, 1964; in
Konig, W. in Geiger, R. Chem. Ber. 103, 788, 1970.
Pot, ki so jo uporabili izumitelji, je v obrisih obravnavana spodaj in nato podrobno prikazana s Primeri. Strokovnjaku s področja peptidne kemije bo očitno, da je možno spreminjati zaporedje izvajanja nekaterih izmed pretvorb. Ni namen izumiteljev, da bi bile take očitne variacije izključene iz obsega izuma.
Najpogosteje bo izhodni material zaščitena N-alkilamino kislina s splošno formulo 1
P2 p’-N
-ch-co2h v kateri sta R in n izbrana izmed zgoraj nakazanih možnosti. P1 je zaščitna skupina za dušik. Eden izmed najugodnejših izborov za P1 je 9-fluorenilmetil-oksikarbonil (Fmoc).
Ce naj bo A v tarčni spojini H, tedaj je bodisi P skupina, ki ščiti dušik in se razlikuje od P (npr. benziloksikarbonil) ter P stoji za H ali za enak pomen kot P , ali pa sta P in P skupaj dvovalentni zaščitni skupini za dušik (npr. ftaloil).
3
Kadar naj A pomeni -C(=NH)NH2 je P bodisi H ali zaščitna skupina kot zgoraj ter P stoji za -C(=NP4)NH2, kjer je P4 zaščitna skupina ter je prednostno isto kot P2. Strokovnjaku iz prakse bo očitno, da ti zaščiteni gvanidini lahko obstajajo kot tavtomeri in položajni izomeri. Čeprav je bil -(CH2)n-N(P2)P3 definiran kot 2A, lahko smatramo B C D izomere 2 , 2 in 2 kot ekvivalente tej strukturi za namene predmetnega opisa.
N-P N-H N-P ρ II p I h ||
- (CH;)„-N-C-NHj - (CH2)„-N-C-NH-P - (CH2) „-N-C-NH-P ,B
NH-P
I
- (CH2) n-N=C-NH-P
Kadar zaščitene N-alkilamino kisline s splošno formulo 1 niso komercialno dostopne, se jih da pripraviti po metodah opisanih v literaturi, ali po metodah, ki so jim analogne.
Če predpostavimo, da naj uporabimo metode v trdni fazi, je aminokislina 1 vezana na primemo smolo, da daje spojino 3 kot prvi intermediat
P2
I , ch2 „-n-p3 , I
P^-N-CH-COi-Res 3
I
R kjer Res predstavlja polimerno smolo.
P1 cepimo in pripajamo FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu)OH, da dobimo spojino 4.
P2
I , t-BuOzC (CH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2) n-N-P3
Fmoc-NH-CH-CO-N-CH-C02-Res 4
I
R
Peptid razširimo s sekvenčnim pripajanjem s FmocAsn, FmocY, Fmoclle in nato BocX. Kadar X stoji za D-Trp, je prikladno, da zaščitimo indolni dušik kot njegov formilni derivat. Uporaba Boc-zaščite za to aminokislino dopušča istočasno cepitev t-butil estra in N-terminaine zaščitne skupine. Pri tej stopnji je prisoten intermediat 5.
P2 t-BuO2C (CH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2)n-N-P3
Boc-X-Ile-Y-Asn-NH-CH-C0-N-CH-CO2-Res 5
R
Peptid cepimo od smole z uporabo primernih standardnih pogojev in nato zaestrimo, npr. z obdelavo z benzilbromidom, da dobimo benzil ester 6.
P2 t-BuO2C (CH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2) n-N-P3
I I 6
Boc-X-1 le-Y-Asn-NH-CH-C0-N-CH-CO2-CH2Ph
R (Le-tega lahko pišemo kot
P2
I 3 (CH2) n-N-P3 i-:-1 I
Mpa-Ot-Bu Boc-X-Ile-Y-Asn-Abu-N-CH-CO2-CH2Ph 6}
I
R
Boc skupino in t-butil ester cepimo s kislinsko obdelavo ter nastale aminske in kislinske skupine kondenziramo, da tvorimo makrocikel. Benzil ester nato reduciramo, da dobimo primarni alkohol tarčne spojine, npr. z reakcijo z natrijevim borohidridom v vodnem izopropanolu. Prikladno lahko dosežemo med to pretvorbo tudi odstranitev preostalih zaščitnih skupin. Če pa se to ne zgodi, je potrebna končna stopnja odstranitve zaščitne skupine. Produkt izoliramo in očistimo z uporabo standardnih tehnik.
Naslednje specifične Primere pripravimo po teh splošnih navodilih. So predstavniki spojin predmetnega izuma. Uporabljamo naslednje okrajšave:
TBTU 2-( 1 -H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-uronij ev tetrafluoroborat
Boc /erc-butiloksikarbonil
Fmoc 9-fluorenilmetiloksikarbonil
TFA trifluorocetna kislina
DMF dimetilformamid
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
Bn
Om
Pht benzil omitin ftaloil.
Zaščitene aminokisline smo dobili kot sledi:
FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu) pripravljen po Prochazka, E. et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 57, 1335, 1992;
FmocNaMeOm(Pht) pripravljen analogno načinu, uporabljenem za lizinski derivat v Freidinger, R. M. et al., J. Org. Chem. 48, 77, 1983;
Fmoc-alolle pripravljen po Ten Kortenaar, P. B. W. et al., Int. J. Peptide Protein Res. 27, 398,1986;
FmocAla(3,3-dietil) pripravljen po Eisler, K. et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 31,
4563,1966;
Boc-D-Trp(CHO); Boc-D-Nal; FmocAsn; Fmoclle; FmocVal; FmocLeu;
FmocCha vsi iz Bachem (CH in USA).
Primer 1
Mpa-D-Trp-Ile- alolle —Asn-Abu-N
CH-CHaOH
CH3 CH2CH2CH2NH2 la: Boc-D-Trp (CHO) -Ile- alolle -Asn-Abu-N°MeOrn (Pht) OBn
I
SCH2CH2CO2t-Bu
Peptid la smo sintetizirali z uporabo metodologije v trdni fazi na o-klorotritilni smoli in s
Fmoc strategijo.
Prva aminokislina, FmocNaMeOm(Pht)OH, je bila vezana na smolo. Cepitev Fmoc skupine smo dosegli z 2% DBU v DMF. Druge ostanke smo sekvenčno pripajali in zaključili z Boc-D-Trp(CHO)OH. Na smolo vezani peptid smo obdelali z zmesjo ocetne kisline/trifluoroetanola/diklorometana(l :2:7), nato smo zmes filtrirali, filtrat uparili in liofilizirali. Nastalo peptidno kislino smo zaestrili z reakcijo z benzilbromidom (2 ekvivalenta) ter diizopropiletilaminom (2.5 ekvivalentov) v DMF v teku 27 ur. Topilo smo uparili in ostanek liofilizirali iz ocetne kisline.
Ib: Mpa-D-Trp (CHO)-Ile- alolle -Asn-Abu-N“MeOrn (Pht) OBn 1_I
N-terminalno Boc skupino in t-butil ester spojine la smo cepili z obdelavo s 95 % TFA/
2.5 % anizoIa/2.5 % vode v teku 1.5 ur pri sobni temperaturi. TFA smo uparili in produkt oborili z dodatkom dietiletra. Peptid smo ciklizirali z obdelavo s TBTU (1 ekvivalent) in N-metilmorfolinom (17 ekvivalentov) v DMF pri sobni temperaturi. Topilo smo uparili in peptid Ib očistili z reverzno-fazno kromatografijo.
Ic: Mpa-D-Trp-Ile- alolle -Asn-Abu-N-CH-CHjOH p—r-1 i i
CH, CH2CHzCH2NH2
Očiščeni benzil ester Ib smo obdelali z NaBH4 (7 ekvivalentov) v raztopini v zmesi izopropanol/voda (6:1) pri sobni temperaturi v teku 22 ur v atmosferi inertnega plina. Dodali smo ocetno kislino (18 ekvivalentov) ter zmes segrevali 6 ur pri 80 °C. Topilo smo uparili in produkt peptid Ic (= »peptid I«) smo očistili z reverzno-fazno tekočinsko kromatografijo: stacionarna faza; Kromasil® 13 pm ali 5 pm, lOOm ’10, Cis ali Cs (EKA Nobel, Švedska) : mobilna faza; acetonitril/0.1 % TFA v vodi. Dobitek 14 mg. Masna spektrometrija (elektrospray ionizacija, analiza z ionsko pastjo (»ion trap«), pozitivni modul) je pokazala molekulsko maso v skladu s predlagano strukturo (ugotovljeno m/z =
830.5 [MH+j; izračunano za [^oH^NgOsS+H+j m/z = 830.5 ).
Ob uporabi enake metode kot pri Primeru I in z zamenjavo primernih zaščitenih aminokislin za Boc-D-Trp(CHO)OH in Fmoc-alolleOH, smo pripravili peptide, naštete v
Tabeli 1.
Tabela 1. Podatki za masno spektroskopijo
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-1 I I
CHj CH2CH2CH2NH2
Primeri II - VII
| Peptid | X | Y | Masni spekter | |
| Izrač. MIT | Ugotovljeno | |||
| II | D-Trp | Leu | 830.5 | 830.4 |
| III | D-Trp | Val | 816.4 | 816.4 |
| IV | D-Trp | Cha | 870.5 | 870.5 |
| v | D-Trp | lle | 830.5 | 830.5 |
| VI | D-Nal | alolle | 841.5 | 841.5 |
| VII | D-Trp | Ala (3,3.dietil) 844.5 | 844.5 |
Pripravili smo številne referenčne peptid amide po metodah, prikazanih v W095/02609, da smo primerjali lastnosti predmetnega izuma s tistimi, ki so znane v stroki. Ti referenčni peptidi so zbrani v Tabeli 2.
Tabela 2. Referenčni peptidi
| Mpa-X-I1e-Y-Asn-Abu-N— L___1 1 | -CH-CONH2 1 ch2ch2ch2nh2 Y | |
| Peptid | 1 CHj X | |
| r-IX | D-Trp | alolle |
| r-X | D-Trp | Val |
| r-XI | D-Nal | alolle |
Primer VIII
Ob uporabi metode iz primera I, le z zamenjavo -etil-omitina za hT-metilamino kislino, smo pripravili naslednji peptid (VHI) (ugotovljeno m/z = 855.1 [MH+] ; Izračunano za [C^H^NgOsS+Hf] m/x = 855.5 ).
Mpa-D-Nal-Ile-alolle —Asn-Abu-N - CH-CH20H 1-1 I I ch3-ch2 ch2ch2ch2nh2 peptid VIII
Primer IX
Biološko ovrednotenje spojin
Spojine po predmetnem izumu lahko preizkusimo v številnih in vitro ter in vivo bioloških sistemih. Te testne sisteme smo izbrali kolikor mogoče relevantne za ciljnega humanega pacienta.
i) Poskus vezave oksitocin receptorja
Rekombinantne humane oksitocin receptorje smo izrazili bodisi v CHO ali HEK293 celicah ob uporabi standardnih tehnik molekularne biologije. Pripravili smo membransko frakcijo in inkubirali v prisotnosti [ I]-oksitocina in s spremenljivimi koncentracijami heptapeptidnega analoga. Membrane smo nato izolirali s filtracijo in prešteli glede radioaktivnosti, da smo ugotovili oksitocinsko vezavo. Za analog smo določili inhibicijsko konstanto Ki.
Dobljene rezultate smo predstavili v Tabeli 3.
Tabela 3. Preizkus oksitocin receptorja; inhibicijske konstante Ki
| Peptid | Ki (nM); srednji+SEM |
| I | 0.25+0.16 |
| II | 3.2+0.75 |
| III | 0.80+0.30 |
| IV | 7.1+1.85 |
| V | 1.4+0.15 |
| VI | 0.1±0.0 |
| VII | 2.4+0.85 |
ii) Antagonistični učinek in vitro na modelu humanega uterusa
Tkivo mišic uterusa žensk v pozni nosečnosti s carskim rezom smo narezali na pramene, ki smo jih namestili v kopel za tkivo, polnjeno s Krebs-Ringeijevim pufrom in oksigenirali s karbogenskim plinom (95 % O2 + 5 % CO2). Spremembe napetosti izometrične mišice, ugotovljene s pretvornikom napetosti, smo zapisali na Grassovem poligrafu.
Zapisali smo krivuljo koncentracija - učinek za oksitocin. Učinek, izmeijen v tem primeru, ustreza neto vrednosti integrirane kontrakcijske krivulje med 10-minutnim obdobjem, ki sledi dajanju agonista (t.j. oksitocina). Izbrali smo koncentracijo oksitocina, ki daje najmanj polovico maksimalnega odziva. To koncentracijo agonista smo dajali v tkivo v prisotnosti različnih koncentracij antagonista heptapeptidnega analoga, ter zapisali odziv. Koncentracija antagonista, ki je bila potrebna za zmanjšanje odziva na 50 % njegove kontrolne vrednosti, je bila gotovljena z analizo regresije in tukaj podana kot IC50 vrednost. [IC50 vrednost = koncentracija antagonista, potrebna za zmanjšanje učinka dane doze agonista za 50 %]. Rezultati so podani v Tabeli 4.
Tabela 4. Inhibicija učinka agonista (model uterusa).
| Peptid | IC50, model humanega uterusa (nM) |
| I | 5±1 |
| r-VIII | 18+3 |
iii) in vivo model na podgani
Podgane Sprague Dawley (približno 250 g) v naravnem estrusu smo anestetizirali z Inactinom (0.5mg/100 g telesne teže, i.p.). Aktivnost miometrija smo izmerili s pomočjo katetra, fiksiranega v votlini uterusa ter napolnili z modificirano Lockesovo raztopino. Kateter smo povezali s Statham P23d pretvornikom moči ter izmerili kontrakcije na Grassovem poligrafu (model 7D).
-4 -3
Zapisali smo krivuljo doza - odziv za oksitocin (2 x 10 - 5 x 10 pmol/kg). V tem primeru je bil odziv kvantificiran z integracijo krivulje med 15 minutami, ki slede injekciji agonista. Izbrali smo dozo oksitocina, ki je dala učinek, ki ustreza intralumenamemu kontrakcijskemu tlaku 1332 - 3996 Pa (10 - 30 mm Hg), ter v okviru linearnega odseka krivulje. To dozo oksitocina smo dajali živali skupaj z najmanj dvema različnima dozama antagonista in zapisali učunek. Dozo antagonista, ki zmanjša učinek agonista na 50 % njegove kontrolne vrednosti, smo določili z interpolacijo in je tukaj navedena kot ID50 vrednost. [ ID50 vrednost = doza antagonista, potrebnega za zmanjšanje učinka dane doze agonista za 50%]. Rezultati so podani v Tabeli 5.
Trajanje učinka antagonistov smo tudi določili na tem modelu. Izbrali smo dozo oksitocina (2 χ 10'4 - 5 x ΙΟ’3 pmol/kg), ki daje učinek ustrezen polovici maksimalnega učinka (ta doza je ED50). Ugotovljeni učinek je bil enak, kot pri zgoraj definirani določitvi ID50). -4 -3
Izbrali smo dozo antagonista (8x10 -4x10 pmol/kg), tako, da smo dobili vsaj 50 % inhibicije odziva na agonist. Na pričetku poizkusa smo skupaj dajali posamične doze agonista in antagonista. V 20-minutnih intervalih zatem smo dajali doze samega agonista in izmerili odziv. Čas, ki je potreben za inhibicijo učinka agonista, da se zmanjša na 25 % svoje izhodne vrednosti, smo določili z interpolacijo in ga tukaj navedli kot t75 vrednost. [t75 vrednost = časovno obdobje, ki je potrebno za zmanjšanje učinkovitosti posamične doze za 75 % ]. Rezultati so predstavljeni v Tabeli 5.
Tabela 5. Inhibicija učinka agonista (in vivo model na podgani)
Peptid ID50, Model na podgani (nmol/kg) t75, Model na podgani (min)
I 2.9+0.3 169+2 r-IX 2.9+0.3 180+9
Iz rezultatov, predstavljenih v Tabelah 3 - 5, je razvidno, da so spojine po predmetnem izumu vsaj tako dobre kot doslej znane spojine na modelu podgane, tako glede jakosti in trajanja učinka, in prekašajo doslej znane spojine pri bolj relevantnem humanem modelu.
Primer X
Farmacevtske formulacije
Raztopina v izotonični zapufrani slanici za i.v. injiciranje.
Pripravili smo naslednje raztopine:
Raztopina A (0.02 M citronska kislina)
Monohidrat citronske kisline 0.42 g
Destilirana voda do 100 ml
Raztopina B (0.04 M dinatrijev hidrogen fosfat) Na2HPO4.2H2O 0.712 g
Destilirana voda do 100 ml
K 27 ml raztopine A dodamo 23 ml raztopine B, 0.81 g NaCI ter 0.322 g peptid I acetata. Nato nastavimo pH na 4.5 z raztopino A ter dodamo destilirano vodo, da dobimo celotni volumen 100 ml. Končno filtriramo zmes skozi Sterivex-GV 0.22 pm. To da izotonično raztopino, ki vsebuje 0.3 mg/ml peptida I (izračunano kot prosto bazo) primemo za intravenozno injekcijo.
Tablete za oralno dajanje
Kombinirali smo naslednje komponente:
Peptid 1 acetata 108 mg
Manitola 7.7 g
Laktoze 6.0 g
Mikrokristalne celuloze 6.0 g
Premrežene karboksimetil celuloze 200 mg
Smukca 800 mg
Magnezijevega stearata 200 mg
Polivinilpirolidona/etanola za vezavo
Homogeno zmes smo oblikovali v tablete z uporabo standardnih metod. Zmes je zadoščala za pripravo 100 tablet, ki so vsebovale vsaka 1 mg peptida I (računano kot prosto bazo).
Enterična tableta za oralno dajanje zgoraj navedenih tablet smo z zračnim razprševanjem prevlekli s 100 mg celuloznega acetat ftalata (4 mg na tableto).
Za izum je bil tudi koristen sestavek, opisan v WO 95/25534, v katerem je učinkovina (npr. desmopresin) lahko nadomeščena s spojinami po predmetnem izumu. Prilagoditev sestavka, da prenese višje množine učinkovin, ki so potrebne za vdelavo v tableto, je za strokovnjaka zelo enostavna.
Primer XI
Ovrednotenje stabilnosti
Pripravili smo raztopine analogov heptapeptida predmetnega izuma s sestavki, ki so predstavniki vodnih formulacij. Raztopine smo skladiščili več tednov pri 50 °C ter periodično jemali alikvotne deleže za HPLC analizo. Vzporedno smo proučevali referenčne peptide. Razgradnjo smo ugotavljali kot izgubo peptida ( v % mase na teden), neodvisno od narave produktov razgradnje. Rezultati so prikazani v Tabeli 6.
Tabela 6. Test stabilnosti
Peptid Sestava testne raztopine Razgradnja pri 50 °C (mas. %/ teden)
| I | Izotonični citratno/fosfatni pufer, pH 4.5 | 0.4 |
| r-IX | kot zgoraj | 2.9 |
| III | kot zgoraj | 0.7 |
| r-X | kot zgoraj | 4.3 |
| VI | kot zgoraj | 1.2 |
| r-XI | kot zgoraj | 4.0 |
Rezultati, predstavljeni zgoraj, jasno označujejo, da so spojine po predmetnem izumu stabilnejše v raztopini od predhodno opisanih spojin. V praksi pomeni ta povečana stabilnost, da bodo imele vodne formulacije daljšo skladiščno dobo in da bodo manj zahtevne glede skladiščenja v hladilnikih. Poleg posledičnih finančnih prihrankov bodo koristi tako glede prikladnosti kot tudi varnosti, saj bo zmanjšana potreba po pripravi posameznih doz tik pred aplikacijo. Koristi pa bodo tudi pri proizvodnem procesu, saj bodo spojine odpornejše na razgradnjo med in po čiščenju.
Claims (22)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Heptapeptidni analog ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol, ki ima oksitocin antagonistično učinkovitost ter obstaja iz heksapeptidnega dela S in C-terminalnega βaminoalkoholnega ostanka Z, vezanega na del S z amidno vezjo, pri čemer je βaminoalkohol Z:-NR-CH-CH2OH (25)IQ v kateri Q stoji za -(CH2)n-NH-A, nje 1-6 in A je H ali -C(=NH)NH2, in kjer R stoji za CH3 ali C2Hs; in del S je:Mp a-X-Ile-Y-Asn-Abu-1 (S) kjer imajo Mpa, Ile, Asn in Abu naslednje pomene: Mpa ostanek 3-merkaptopropionske kislineIle ostanek izolevcinaAsn ostanek asparaginaAbu ostanek α-aminomaslene kisline;in kjerX je D-aromatska α-aminokislina; inY je alifatska a-aminokislina.
- 2. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, daje X amino acilni ostanek Dtriptofana ali P-(2-naftil)-D-alanina.
- 3. Heptapeptidni analog po zahtevku 2, značilen po tem, da je Y amino acilni ostanek levcina, valina, izolevcina, aloizolevcina, β,β-dietilalanina, cikloheksilalanina ali cikloheksilglicina.
- 4. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da je Y amino acilni ostanek levcina, valina, izolevcina, aloizolevcina, β,β-dietilalanina, cikloheksilalanina ali cikloheksilglicina.
- 5. Heptapeptidni analog po zahtevku 4, značilen po tem, daje n enak 2, 3 ali 4.
- 6. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, daje n enak 2, 3 ali 4.
- 7. Heptapeptidni analog po zahtevku 6, značilen po tem, daje X amino acilni ostanek Dtriptofana ali β-(2-ηΒ&Π)-Ο-Βΐ3ηίη3.
- 8. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, daje X amino acilni ostanek Dtriptofana ali p-(2-naftil)-D-alanina, Y je amino acilni ostanek levcina, valina, izolevcina, aloizolevcina, β,β-dietilalanina, cikloheksilalanina ali cikloheksilglicina, in n stoji za 2, 3 ali 4.
- 9. Heptapeptidni analog po zahtevku 8, značilen po tem, daje izbran izmed: M^a-D-Trp-Ile-aloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-aloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHCHj CH2CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-He-al-oHe-Asn-Abu-N-CH-CH2OHCHj CH2CH2NH2M{j)a-D-Trp-Ile- alolle -Asn-Abu-N——CH-CH2OHCH3 ch2ch2ch2nh-c=nh nh2Mpa-D-Trp-Ile-Ala (3, 3-dietil ) -Asn-Abu-N—-CH-CH2OH ΐ--1 , | ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-Ile- alolle -Asn-Abu-N-CH-CH2OH J I I ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-Ile-Ala(3, 3- dietil ) -Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH3 ch2ch2ch2nh2M^a-D-Trp-Ile-Ile-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH1-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2M^a-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI I ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2.
- 10. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da ima strukturo:Mpa-D-Trp-Ile- alolle -Asn-Abu-N-CH-CH2OH ΐ-_-1 | |CH, CHjCHiCH2NH2ZJ
- 11. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da ima strukturo:Mjoa-D-Trp-Ile-L alolle -Asn-Abu-N —CH-CH2OHCH3 CH2CH2CH2CH2NH2
- 12. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da ima strukturo:Mpa-D-Trp-Ile- alolle -Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH3 ch2ch2ch2nh-c=nh I nh2
- 13. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da ima strukturo:Mpa-D-Nal-Ile-Ala (3, 3- dietil ) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-' I I ch3 ch2ch2ch2nh2
- 14. Heptapeptidni analog po zahtevku 1, značilen po tem, da ima strukturo:Mpa-D-Nal-Ile- alolle -Asn-Abu-N-CH-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2
- 15. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da obsega farmakološko učinkovito množino heptapeptidnega analoga po zahtevku 1, in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
- 16. Sestavek po zahtevku 15, značilen po tem, daje vodna raztopina za nazalno, subkutano ali intravenozno dajanje.
- 17. Sestavek po zahtevku 15, značilen po tem, da nosilec vključuje pufrsko sredstvo.
- 18. Sestavek po zahtevku 15, značilen po tem, da je v obliki tablete, kapsule, granul in podobnega, za oralno dajanje.1% Postopek za pripravo heptapeptidnega analoga ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, ki imajo oksitocin-antagonistično učinkovitost in obstajajo iz heksapeptidnega dela S in C-terminalnega β-aminoalkoholnega ostanka Z, vezanega na del S z amidno vezjo, pri čemer je β-aminoalkohol Z:-NR-CH-CH2OHIQ (Z) v kateri Q stoji za -(CH2)n-NH-A, nje 1-6 in A je H ali -C(=NH)NH2, in.kjer R stoji za CH3 ali C2H3; in del S je:Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S)I_I kjer imajo Mpa, Ile, Asn in Abu naslednje pomene: Mpa ostanek 3-merkaptopropionske kisline lle ostanek izolevcinaAsn ostanek asparaginaAbu ostanek α-aminomaslene kisline;in kjerX je D-aromatska α-aminokislina; inY je alifatska a-aminokislina.z redukcijo ustrezne spojine, v kateri Z stoji za Y:-NlU-CH-CO-OBn (Y) v kateri M stoji za (CH2)n-N(Pht) ali -(CH2)n-N(P)-C(=NP)NP2, v kateri je ena ali dve izmed skupin P zaščitna skupina za dušik, ostale pa so vodik, nje 1-6, R1 pa stoji za CH3 ali C2H5, z uporabo borohidridne soli ali substituiranega borohidrida ali borana.
- 20. Postopek po zahtevku 49. značilen po tem, daje borohidrid NaBH4.24· Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, značilen po tem, daje dobljeni sestavek namenjen za oskrbo oz. zdravljenje predčasnih porodnih popadkov in menstruacijske bolečine, neoplazij in hiperplazij, shizofrenije, vedenjskih motenj, erektilne disfunkcije, vnetja in neustrezne laktacije, ali kot sredstvo za izboljšanje kognitivnosti, za modulacijo imunosti ali za regulacijo fertilnosti, pri čemer postopek obsega združitev heptapeptidnega analoga ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, ki imajo oksitocin-antagonistično aktivnost ter obstajajo iz heksapeptidnega dela S in C-terminalnega β-aminoalkoholnega ostanka Z, vezanega na del S z amidno vezjo, pri čemer je β-aminoalkohol Z:-NR-CH-CHjOH (Z)IQ v kateri Q stoji za -(CH2)n-NH-A, nje 1-6 in A je H ali -C(=NH)NH2, in kjer R stoji za CH3 ali C2Hs; in del S je:Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S) i - _I kjer imajo Mpa, Ile, Asn in Abu naslednje pomene:Mpa ostanek 3-merkaptopropionske kislineIle ostanek izolevcinaAsn ostanek asparaginaAbu ostanek α-aminomaslene kisline;in kjerX je D-aromatska α-aminokislina; inY je alifatska a-aminokislina s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
- 22. -Postopek po zahtevku 21, značilen po tem, da je sestavek homogena zmes heptapeptidnega analoga ali njegove soli ter nosilca.
- 23. Postopek po zahtevku 22, značilen po tem, da obsega preslojenje navedene zmesi z enterično prevleko, zlasti tako enterično prevleko, ki ni zlahka topna pri pH 5.0 ali manj.
- 24. Postopek po zahtevku 22 ali 23, značilen po tem, da obsega tabletiranje ali granuliranje zmesi in/ali polnitev v kapsulo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| PCT/SE1997/001968 WO1998023636A1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptide oxytocin analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20026A true SI20026A (sl) | 2000-02-29 |
| SI20026B SI20026B (sl) | 2000-06-30 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9720076A SI20026B (sl) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptidni analogi - antagonisti oksitocina |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143722A (sl) |
| EP (1) | EP0938496B1 (sl) |
| JP (1) | JP3405460B2 (sl) |
| KR (1) | KR100463132B1 (sl) |
| CN (1) | CN1129606C (sl) |
| AR (1) | AR008531A1 (sl) |
| AT (1) | ATE242264T1 (sl) |
| AU (1) | AU713424B2 (sl) |
| BR (1) | BR9713366B1 (sl) |
| CA (1) | CA2272990C (sl) |
| CZ (1) | CZ299532B6 (sl) |
| DE (1) | DE69722651T2 (sl) |
| DK (1) | DK0938496T3 (sl) |
| EE (1) | EE03832B1 (sl) |
| ES (1) | ES2203823T3 (sl) |
| HR (1) | HRP970630B1 (sl) |
| HU (1) | HU228568B1 (sl) |
| IL (1) | IL129519A (sl) |
| LT (1) | LT4650B (sl) |
| LV (1) | LV12350B (sl) |
| MY (1) | MY125555A (sl) |
| NO (1) | NO321380B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ336445A (sl) |
| PL (1) | PL189292B1 (sl) |
| PT (1) | PT938496E (sl) |
| RO (1) | RO120772B1 (sl) |
| RU (1) | RU2180668C2 (sl) |
| SE (1) | SE9604341D0 (sl) |
| SI (1) | SI20026B (sl) |
| SK (1) | SK283800B6 (sl) |
| TR (1) | TR199901028T2 (sl) |
| UA (1) | UA54459C2 (sl) |
| WO (1) | WO1998023636A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA9710518B (sl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
| DK1480998T3 (da) * | 2002-02-27 | 2007-03-26 | Ferring Bv | Mellemprodukter og fremgangsmåder til fremstilling af heptapeptidoxytocinanaloger |
| WO2003093816A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Healtchare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| EP1500390B1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-08-17 | Ferring B.V. | Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| DK1530967T3 (da) * | 2003-11-13 | 2006-07-03 | Ferring Bv | Blisterpakning og dertil hörende fast dosisform |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
| SE0600482L (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| CA2695634C (en) | 2007-08-06 | 2018-01-23 | Serenity Pharmaceuticals Corporation | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| HRP20140716T1 (hr) * | 2008-03-31 | 2014-08-29 | Ferring B.V. | Analozi oksitocina |
| EP3225249B1 (en) | 2008-05-21 | 2018-11-07 | Ferring B.V. | Orodispersible desmopressin for increasing initial period of sleep undisturbed by nocturia |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
| MX2013000543A (es) | 2010-07-15 | 2013-10-28 | Oleg Iliich Epshtein | Un metodo para aumentar el efecto de una forma activa potenciada de un anticuerpo. |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| ES2742299T3 (es) | 2011-03-09 | 2020-02-13 | Jitsubo Co Ltd | Nuevos péptidos entrecruzados que contienen una estructura entrecruzada no peptídica, método para sintetizar péptidos entrecruzados y nuevo compuesto orgánico utilizado en el método |
| CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
| US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| EP3501533B1 (en) | 2014-12-22 | 2025-07-09 | Ferring B.V. | Obe001 for use in the treatment in implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US20180282367A1 (en) | 2015-10-06 | 2018-10-04 | Ferring B.V. | New methods for making barusiban and its intermediates |
| AU2017205254B2 (en) | 2016-01-04 | 2021-05-20 | Xoma (Us) Lcc | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
| WO2018015497A2 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| CN114667141A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-24 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 |
| WO2021160597A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK847488A3 (en) * | 1987-12-21 | 1996-10-02 | Sandoz Ag | Process for producing of cyclosporine a |
| US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
| CA2036973A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-28 | Mark G. Bock | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
| SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
| DE4022247A1 (de) * | 1990-07-12 | 1992-01-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur extraktiven abtrennung von 2-alkylthio-5-phenylpyrimidinen aus ihren reaktionsgemischen |
| SE501678C2 (sv) * | 1993-07-13 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
| SE523819C2 (sv) | 1994-01-27 | 2004-05-18 | Per-Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke samt metod för dess användning |
| SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| SE9500249L (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en not_active Ceased
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU713424B2 (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| RU2199549C2 (ru) | Антагонисты gnrh, модифицированные в положениях 5 и 6 | |
| JP4191259B2 (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| HU213098B (en) | Process for producing decapeptides antagonistic to hormone for releazing lutheinizing-hormone and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU211603A9 (en) | Nonapeptide bombesin antagonists | |
| KR0123009B1 (ko) | 쥐이엔알에이취(GnRH) 유사체 | |
| US4604378A (en) | Basic V1 -vasopressin antagonists | |
| US5698522A (en) | 6-position modified decapeptide LHRH antagonists | |
| EP0683792A1 (en) | Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at postions 5 and 6 | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
| TW386086B (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| US4658015A (en) | Polypeptide intermediates | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| CZ993A3 (en) | derivatives of neurohypophysis lobe hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date |