SE512412C2 - Farmaceutisk komposition i kapselform bestående av ranitidin och en icke-vattenhaltig grundmassa - Google Patents

Description

512 412 till ett minimum diffusion av ranitidin in i kapselhöljet och migrering av vatten från höljet in i grundmassan.

Föreliggande uppfinning avser sålunda en farmaceutisk kom- position i form av gelatinkapslar bestående av en fyllning, innehållande ranitidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav såsom aktiv beståndsdel, omgiven av ett gelatinhölje.

Denna komposition kännetecknas av att fyllningen är baserad på en icke-vattenhaltig grundmassa bestående av minst en fettsyra- glycerid och/eller mineralolja eller paraffin.

Kompositionen innehåller företrädesvis minst ett ytaktivt ämne. Detta kan vara ett vanligt ytaktivt ämne, såsom ett sorbitanderivat (t ex polysorbat 80) eller företrädesvis lecitin. Alternativt och företrädesvis kan minst en av fettsyra- glyceriderna ha ytaktiva egenskaper.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen består grundmassan av en blandning av fettsyraglycerider och/eller mineraloljor, där minst en av komponenterna i blandningen (t ex minst en av fettsyraglyceriderna) har ytaktiva egenskaper.

Kapslarna enligt uppfinningen kan vara hårda eller före- trädesvis mjuka gelatinkapslar, och tuggbara mjuka gelatinkaps- lar omfattas också av uppfinningen.

Uppfinningen omfattar även den icke-vattenhaltiga fyll- ningsgrundmassan.

Enligt en särskilt föredragen utföringsform av uppfinningen innehåller fyllningsgrundmassan två oljiga vehiklar, av vilka den första är en blandning av glycerider (t ex triglycerider) av fettsyror med medellång kedja (t ex C8-C10), såsom fraktionerade °8'°1o vehikel, och en särskilt lämplig neutral olja av denna typ är 812 (produkt från -kokosnötfettsyror. Denna komponent utgör en neutral oljig den som är känd under varumärket Miglyofâ Dynamit Nobel Co).

Den andra oljiga vehikeln i den särskilt föredragna fyll- ningsgrundmassan är en blandning av glycerider (t ex mono-, di- och/eller triglycerider) av fettsyror med lång kedja (t ex C12- Cls). Denna komponent väljs företrädesvis bland de produkter från Gattefosse Corporation som är kända under namnet Gelucire. lq\ 512 4-12 Dylika blandningar har vanligen ytaktiva egenskaper, och sär- skilt Gelucire-produkterna är tillgängliga med olika fysikaliska egenskaper, och de identifieras med hjälp av smältpunkt och HLB- värde. HLB-värdet (hypofyl-lipofil balans) är ett mått på sub- stansens hydrofoba eller hydrofila natur. Ju lägre HLB-värdet är desto mera hydrofob är substansen. Gelucire 33/01, 35/10 och 37/02 utgör föredragna produkter i kompositionerna enligt före- liggande uppfinning, och särskilt föredras Gelucire 33/01. För- utom att ha hydrofoba egenskaper har Gelucire 33/01 icke-polär natur och uppvisar ytaktiva egenskaper.

Andra exempel på icke-vattenhaltiga oljiga vehiklar som kan användas i fyllningsgrundmassan enligt uppfinningen är mineral- glior, såsom medicinsk vit olja, fa§t3_par§§§iger, såsom petro- latum, och de triglycerid-produkter som är kända under handels- namnet Éeggbge.

Förutom de icke-vattenhaltiga vehiklarna och det eventuella ytaktiva ämnet kan kapselfyllningen också innehålla andra be- ståndsdelar, såsom konserveringsmedel, smakämnen och/eller söt- ningsmedel.

Förutom att användas i gelatinkapslar kan den icke-vatten- haltiga grundmassan innehållande ranitidin eller ett fysiolo- giskt godtagbart salt därav beredas såsom en icke-vattenhaltig komposition, t ex en oljebaserad suspension för oral administ- rering såsom en vätska, varvid man använder en lämplig farma- ceutiskt godtagbar icke-vattenhaltig vehikel, såsom kokosolja.

Dylika icke-vattenhaltiga kompositioner omfattas också av före- liggande uppfinning.

Ranitidin kan användas i kompositionen enligt uppfinningen antingen såsom fri bas eller företrädesvis i form av ett fysio- logiskt godtagbart salt. Sådana salter innefattar salter med oorganiska eller organiska syror, t ex hydrokloriden, hydrobro- miden, sulfatet, acetat, maleatet, succinatet, fumaratet eller askorbatet. Ett särskilt föredraget salt enligt uppfinningen är hydrokloriden.

Mängden ranitidin, företrädesvis i form av ett fysiologiskt godtagbart salt, i kompositionen enligt uppfinningen ligger ll! rllr IIM HM* l || \'||'\ 512 4.12 företrädesvis inom intervallet 50-800 mg (räknat såsom vikten av fri bas), företrädesvis 150-600 mg, per doseringsenhet. Mängden ranitidin, företrädesvis i form av ett fysiologiskt godtagbart salt, kan t ex ligga inom intervallet 50-500 mg (räknat såsom fri bas), och 150-300 mg per doseringsenhet utgör en särskilt föredragen mängd.

Ranitidinhalten i fyllningen (i form av antingen fri bas eller ett fysiologiskt godtagbart salt) kan exempelvis vara 30- 70 vikt-%, företrädesvis 45-55 vikt-%.

Om ett ytaktivt ämne sätts till grundmassan, kan mängden därav exempelvis vara 0,1-8%, räknat på vikten av fettsyraglyce- rid och/eller mineralolja eller paraffin.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen innehål- ler fyllmedelsgrundmassan två oljiga vehiklar, av vilka den första (t ex Miglyol® 812) kan utgöra exempelvis 20-602: av fyllningens vikt, företrädesvis 30-40%. Den andra oljiga vehi- keln (t ex Gelucire 33/01), som har ytaktiva egenskaper, kan utgöra 5-35% av fyllningens vikt, företrädesvis 10-25%.

En föredragen fyllningsgrundmassa enligt uppfinningen inne- fattar ranitidin-hydroklorid, Miglyof§>812 och Gelucire 33/01.

Det ytterhölje som omger fyllningen är av en typ som van- ligen används vid tillverkning av gelatinkapslar. Mjuka gelatin- kapslar innehåller förutom gelatin och vatten även ett mjuk- ningsmedel (t ex glycerol och/eller sorbitol). Ytterligare be- ståndsdelar, såsom färgämnen och opacitetsmedel, kan också ingå i ytterhöljet.

Kompositionerna enligt uppfinningen är avsedda för human- medicinsk eller veterinärmedicinsk användning. Kompositionerna kan exempelvis administreras 1-4 gånger per dygn, företrädesvis 1 eller 2 gånger. Det bör inses att det kan vara nödvändigt att på lämpligt sätt variera dosen beroende på patientens ålder och kroppsvikt och på naturen och allvarligheten av det sjukdoms- tillstånd som behandlas.

Kompositionen enligt uppfinningen kan eventuellt anpassas så att den möjliggör långsamt frigörande av ranitidinet. 512 4,12 Kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas enligt konventionella metoder som används inom läkemedelsindustrin för tillverkning av gelatinkapslar. Fyllningsgrundmassan kan sålunda framställas genom att ranitidin eller ett ranitidinsalt sätts till en smält homogen blandning av fettsyraglycerider och/eller mineraloljor eller paraffiner samt eventuellt ytaktivt ämne, varefter det hela blandas grundligt och mals. Om så önskas kan man tillsätta ytterligare beståndsdelar, såsom konserverings- medel, smakämnen och/eller sötningsmedel. Framställning av gelatinmassan för höljena och efterföljande inkapsling kan genomföras enligt standardmetoder.

De följande exemplen illustrerar mjuka gelatinkapslar en- ligt uppfinningen, varvid den aktiva beståndsdelen är ranitidin- hydroklorid. Ranitidin i form av fri bas eller andra fysiolo- giskt godtagbara salter därav kan beredas till kompositioner på liknande sätt.

Exempel 1 mg per kapsel Eör 159 mg kapsel Eör 300 mg kapsel Ranitidin-hydroklorid 168,0* 336,0** Mig1yo1® 812 125,0 250,0 Gelucire 33/01 57,0 114,0 Fyllvikt per kapsel 350,0 mg 700,0 mg * Motsvarar 150 mg ranitidin i form av fri bas 300 mg u u u u u u De erforderliga mängderna av MiglyoÉÉ>812 och Gelucire f* H 33/01 infördes i ett upphettat kärl, och blandningen omrördes till dess att Gelucire-produkten hade smält och blandningen var klar. Blandningen överfördes sedan till ett blandningskärl, och ranitidin-hydroklorid tillsattes. En höghastighetsblandare ned- sänktes i kärlet, och innehållet blandades under ca 15 min. Den resulterande blandningen maldes med användning av en lämplig malningsapparat för säkerställande av att pulvret blev tillräck- ligt vätt och att inga aggregat fanns kvar.

IH 'hmm |\\|\|\ HW |\ \ \ \ || UHF" H *IHHIH HI WMI!! 'IH H WHHH IH N IIWIHM Vu r w' wul' M u' I 512 412 Fyllningen inkapslades därefter med en lämpligt gelatin- massa, så att man erhöll mjuka gelatinkapslar innehållande 150 mg eller 300 mg ranitidin per kapsel.

Om så önskas kan den ovan framställda fyllningen inkapslas i hårda gelatinkapslar.

Exem e 2 mg per kapsel Ranitidin-hydroklorid 672,0* miglyolR 812 435, o Lecitin 21,0 Fyllvikt per kapsel 1.128,0 mg * Motsvarar 600 mg ranitidin i form av fri bas.

MiglyolR 812 och lecitin blandades till en homogen bland- ning. Under omrörning av denna blandning tillsattes ranitdin- hydroklorid långsamt. Den resulterande homogena blandningen maldes med användning av en lämplig apparat och inkapslades där- efter med en lämplig gelatinmassa så att man erhöll mjuka gela- tinkapslar innehållande 600 mg ranitidin per kapsel.

Om så önskas kan den ovan framställda fyllningen inkapslas i hårda gelatinkapslar.

Claims (13)

%§ 10 15 20 25 30 35 512412 P a t e n t k r a v

1. Farmaceutisk komposition i form av gelatinkapslar be- stående av en fyllning, innehållande ranitidin eller ett fysio- logiskt godtagbart salt därav såsom aktiv beståndsdel, omgiven av ett gelatinhölje, k ä n n e t e c k n a d a v att fyllningen är baserad på en icke-vattenhaltig grundmassa bestående av minst en fettsyraglycerid och ev. V mineralolja eller paraffin.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att grundmassan_innehåller minst ett ytaktivt ämne.

3. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v att grundmassan består av en blandning av fettsyraglycerider och ev. . mineraloljor eller paraffiner, varvid minst en kom- ponent i blandningen har ytaktiva egenskaper.

4. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a V att det ytaktiva ämnet är lecitin.

5. Farmaceutisk komposition i form av gelatinkapslar be- 'stående av en fyllning, innehållande ranitidin eller ett fysio- logiskt godtagbart salt därav såsom aktiv beståndsdel, omgiven av ett gelatinhölje, k ä n n e t e c k n a d a v att fyllningen är baserad på en icke-vattenhaltig grundmassa bestående av en första oljig vehikel, som är en blandning av glycerider av fett- syror med medellång kedja, och en andra oljig vehikel, som är en blandning av glycerider av fettsyror med lång kedja.

6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d a v att den första oljiga vehikeln är en blandning av triglycerider av C8-C10-fettsyror, och att den andra oljiga vehikeln är en blandning av mono-, di- och/eller triglycerider av Cl2-Cl8- fettsyror.

7. Komposition enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k - a v att den första oljiga vehikeln utgör 20-60% av fyll- ningens vikt, och att den andra oljiga vehikeln utgör 5-35% av fyllningens vikt. n a d

8. Komposition enligt något av kraven 1 - 7, k ä n n e - t e c k n a d a v att gelatinhöljet är ett mjukt gelatinhölje. \ |HW| Inn W HHHHH HHHH V 'IM *IIIWH 'IVVWI 'V HW' V '\ HIHW H nu' *x 'HN x |M 10 15 20 25 512412

9. Komposition enligt något av kraven 1 - 8, k ä n n e - t e c k n a d a v att ranitidinhalten i fyllningen (i form av antingen fri bas eller fysiologiskt godtagbart salt) är 30-70 vikt-%.

10. Komposition enligt något av kraven 1 - 9, k ä n n e - t e c k n a d a v att ranitidinet används i form av ranitidin- hydroklorid, _

11. Farmaceutisk komposition i form av gelatinkapslar inne- hållande en fyllning med ranitidin-hydroklorid såsom aktiv be- ståndsdel, k ä n n e t e c k n a d a v att ranitidin-hydro- klorid utgör 45-55% av fyllningens vikt, och att fyllningen är baserad på en icke-vattenhaltig grundmassa bestående av en första oljig vehikel, som är en blandning av triglycerider av C8-C10-fettsyror och utgör 30-40% av fyllningens vikt, och en andra oljig vehikel, som är en blandning av mono-, di- och/eller triglycerider av C12-C18-fettsyror och utgör 10-25% av fyll- ningens vikt.

12. Komposition lämpad att användas såsom fyllning i gela- tinkapslar, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar ranitidin eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav och en icke-vattenhaltig grundmassa bestående av minst en fettsyra- glycerid och ev. .mineralolja eller paraffin.

13. Icke-vattenhaltig farmaceutisk komposition, k ä n n e - t e c k n a d a v att den innefattar ranitidin eller ett fysio- logiskt godtagbart salt därav och en icke-vattenhaltig grund- massa bestående av minst en fettsyraglycerid och ev, F-mineral- olja eller paraffin tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar icke-vattenhaltig vehikel.