DE4005650A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, welches
als aktiven Bestandteil den Histamin-H2-Antagonisten Ranitidin
enthält. Sie betrifft insbesondere ein Präparat für die orale
Verabreichung.
Ranitidin, N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-
thio]-ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin und seine
physiologisch annehmbaren Salze werden in der britischen
Patentschrift 15 65 966 beschrieben und beansprucht. Eine
besondere kristalline Form von Ranitidinhydrochlorid wird
in der britischen Patentschrift 20 84 580B beschrieben und be
ansprucht. In beiden Patentschriften findet sich ein Hin
weis auf eine Vielzahl von Formulierungen einschließlich
von Präparaten für die orale, topische, parenterale oder rek
tale Verabreichung. Besondere Arten von wäßrigen Formulie
rungen für die orale Verwendung werden in den britischen
Patentschriften 21 42 820A und 21 98 352A beschrieben.
Die orale Verabreichung ist ein bevorzugter Weg für die Ver
abreichung von Ranitidin, und Tabletten und Kapseln sind be
sondere Arten von Zubereitungen für die orale Verwendung.
Die Kapseln besitzen bekannterweise eine Außenhülle, deren
Hauptbestandteil Gelatine ist, und im allgemeinen liegen sol
che Kapseln entweder als harte oder weiche Gelatinekapseln
vor.
Gelatinekapseln sind ein nützliches und vorteilhaftes Mittel
zur Formulierung von Arzneimitteln und insbesondere erlauben
sie die Einarbeitung des aktiven Bestandteils in semifester,
flüssiger oder pastenförmiger Form. Die Außenhülle der
Gelatinekapseln enthält Gelatine und Wasser als Hauptbestand
teile. Die Anwesenheit einer bestimmten Feuchtigkeitsmenge
in der Kapselhülle ist jedoch nachteilig, wenn Ranitidin und
bestimmte seiner physiologisch annehmbaren Salze, insbeson
dere Ranitidinhydrochlorid, formuliert werden sollen, die
in Wasser in merkenswertem Umfang löslich sind.
Es wurde jetzt eine nichtwäßrige Füllungsmatrix gefunden,
welche die Formulierung von Ranitidin als Gelatinekapseln
in zufriedenstellender Weise ermöglicht. Die Füllungsmatrix
ist im wesentlichen in ihrem Charakter hydrophob, sie ist
jedoch auch ausreichend hydrophil, um eine Dispersion und
Auflösung der Kapselfüllung in dem gastrointestinalen Trakt
zu erlauben, so daß die Arzneimittelsubstanz von dem Körper
zufriedenstellend absorbiert wird. Die entstehenden Gelatine
kapseln sind eine stabile Zubereitung bzw. Formulierung, und
die relativ hydrophobe, nichtwäßrige Natur der Füllungsmatrix
bewirkt, daß die Diffusion des Ranitidins in die Kapselhülle
und die Migration von Wasser aus der Hülle in die Matrix
minimal sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat
in Form von Gelatinekapseln, die eine Füllung, welche Rani
tidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze als
aktiven Bestandteil enthält, umgeben von einer Gelatinehülle,
enthält. Die Zubereitung bzw. das pharmazeutische Präparat
ist dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung auf einer nicht
wäßrigen Matrix beruht, welche mindestens ein Fettsäure
glycerin und/oder Mineralöl oder Paraffin enthält.
Das Präparat enthält bevorzugt mindestens ein oberflächenak
tives Mittel. Dieses kann ein an sich bekanntes oberflächen
aktives Mittel, wie ein Sorbitanderivat (beispielsweise Poly
sorbat 80) oder bevorzugter Lecithin, sein. Alternativ und
mehr bevorzugt besitzt mindestens eines der Fettsäureglyceride
oberflächenaktive Eigenschaften.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
besteht die Matrix aus einem Gemisch aus Fettsäureglyceriden
und/oder Mineralölen, wobei mindestens eine Komponente des
Gemisches (beispielsweise mindestens eines der Fettsäure
glyceride) oberflächenaktive Eigenschaften aufweist.
Die erfindungsgemäßen Kapseln können harte oder bevorzugt
weiche Gelatinekapseln sein. Kaubare, weiche Gelatinekapseln
fallen ebenfalls unter den Gegenstand der vorliegenden Erfin
dung.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine nichtwäßrige Füllungs
matrix.
Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausfüh
rungsform enthält die Füllungsmatrix zwei ölige Exzipientien,
wovon das erste ein Gemisch aus Glyceriden (beispielsweise
Triglyceride), Fettsäuren mit mittlerer Kette (beispielsweise
C8-C10) (zum Beispiel fraktionierte C8-C10-Kokosnußfettsäuren)
sind. Diese Komponente ist ein neutrales öliges Exzipiens,
und ein besonders geeignetes neutrales Öl dieses Typs ist
das, welches unter dem Warenzeichen Miglyol 812 (erhältlich
von Dynamit Nobel Co.) bekannt ist.
Das zweite ölige Exzipiens in der besonders bevorzugten Fül
lungsmatrix ist ein Gemisch aus Glyceriden (beispielsweise
Mono-, Di- und/oder Triglyceriden) von Fettsäuren mit lan
ger Kette (beispielsweise C12-C18). Diese Komponente wird
bevorzugt ausgewählt aus dem Bereich der Produkte, die unter
dem Warenzeichen Gelucire (erhältlich von Gattefosse Cor
poration) bekannt sind. Im allgemeinen besitzen solche Ge
mische oberflächenaktive Eigenschaften und insbesondere sind
Gelucire mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften verfügbar, und
sie werden durch ihren Schmelzpunkt/HLB-Wert, worin der HLB-
(Hydrophile-Lipophile Balance)-Wert ein Maß für die hydrophobe oder
hydrophile Natur der Substanz ist, identifiziert. Je niedriger
die Zahl ist, desto hydrophober ist das Material, und Gelu
cire 33/01, 35/10 und 37/02 sind bevorzugte Produkte für die
erfindungsgemäße Verwendung, wovon Gelucire 33/01 besonders
bevorzugt ist. Zusätzlich zu seinen hydrophoben Eigenschaften
ist Gelucire 33/01 in seiner Natur nichtpolar und besitzt
oberflächenaktive Eigenschaften.
Weitere Beispiele für nichtwäßrige ölige Exzipientien, die
in der erfindungsgemäßen Füllungsmatrix verwendet werden kön
nen, sind Mineralöle, wie flüssiges Paraffin, feste Paraffine,
wie Petrolatum, und der Triglyceridbereich von Produkten,
die unter dem Warenzeichen Wecobee bekannt sind.
Zusätzlich zu den nichtwäßrigen Exzipientien und, sofern ge
eignet, einem zusätzlichen oberflächenaktiven Mittel kann
die Kapselfüllung gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile,
wie Konservierungsmittel, Geschmacks- bzw. Aromamittel und/
oder Süßstoffe enthalten.
Zusätzlich zu der Einarbeitung in die Gelatinekapseln kann
die nichtwäßrige Matrix, welche Ranitidin oder eines seiner
physiologisch annehmbaren Salze enthält, als nichtwäßriges
Mittel formuliert werden, beispielsweise als Suspension auf
Öl-Grundlage für die orale Verabreichung als Flüssigkeit
unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren
nichtwäßrigen Trägers, wie Kokosnußöl. Solche nichtwäßrigen
Zubereitungen bzw. Mittel sind ebenfalls Gegenstand der vor
liegenden Erfindung.
Ranitidin kann in den erfindungsgemäßen Präparaten entweder
als freie Base oder bevorzugter in Form eines physiologisch
annehmbaren Salzes verwendet werden. Solche Salze umfassen
die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie die
Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Maleat-,
Succinat-, Fumarat- und Ascorbatsalze. Ein besonders bevorzug
tes Salz für die erfindungsgemäße Verwendung ist das Hydro
chlorid.
Die Menge an Ranitidin, bevorzugt in Form eines physiologisch
annehmbaren Salzes, in den erfindungsgemäßen Präparaten liegt
bevorzugt im Bereich von 50 bis 800 mg, mehr bevorzugt 150
bis 600 mg, pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht
der freien Base. Die Menge an Ranitidin, bevorzugt in Form
des physiologisch annehmbaren Salzes, kann beispielsweise im
Bereich von 50 bis 500 mg liegen, und 150 bis 300 mg pro
Dosiseinheit (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base)
sind eine besonders bevorzugte Menge.
Der Ranitidingehalt der Füllung (entweder in Form der freien
Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes) kann bei
spielsweise im Bereich von 30% bis 70% auf der Basis Gewicht
zu Gewicht (Gew./Gew.), mehr bevorzugt im Bereich von 45%
bis 55% (Gew./Gew.), liegen.
Wird zu der Matrix ein oberflächenaktives Mittel zugegeben,
kann dieses beispielsweise 0,1 bis 8% (Gew./Gew.) des Ge
misches aus Fettsäureglycerid und/oder Mineralöl oder Paraf
fin ausmachen.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ent
hält die Füllungsmatrix zwei ölige Exzipientien, von denen
das erste (beispielsweise Miglyol 812) beispielsweise 20
bis 60% (Gew./Gew.), mehr bevorzugt 30 bis 40% (Gew./Gew.),
der Füllung ausmachen kann. Das zweite ölige Exzipiens (beispiels
weise Gelucire 33/01), welches oberflächenaktive Eigenschaf
ten besitzt, kann beispielsweise 5 bis 35% (Gew./Gew.), mehr
bevorzugt 10 bis 25% (Gew./Gew.), der Füllung ausmachen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Füllungsmatrix enthält Rani
tidinhydrochlorid, Miglyol 812 und Gelucire 33/01.
Die Außenhüllen, die die Füllung umgeben, bestehen aus den
an sich bekannten Arten, die zur Herstellung von Gelatinekap
seln verwendet werden. Weichgelatinekapseln enthalten zusätz
lich zu Gelatine und Wasser ebenfalls einen Weichmacher
(beispielsweise Glycerin und/oder Sorbit). Zusätzliche Bestand
teile, wie Farbstoffe und Trübungsmittel, können ebenfalls
vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Präparate sind für die Human- oder
Veterinärverwendung bestimmt. Sie können beispielsweise 1-
bis 4mal täglich, bevorzugt 1- oder 2mal, verabreicht werden.
Es kann erforderlich sein, in Abhängigkeit vom Alter und Ge
wicht des Patienten und der Natur und Strenge des zu behan
delnden Zustands Routineänderungen vorzunehmen.
Das erfindungsgemäße Präparat kann gegebenenfalls so ausge
staltet sein, daß es die langsame Abgabe von Ranitidin er
laubt.
Die erfindungsgemäßen Präparate können nach an sich bekann
ten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie für
die Herstellung von Gelatinekapseln bekannt sind, hergestellt
werden. Beispielsweise kann die Füllungsmatrix hergestellt
werden, indem das Ranitidin oder das Ranitidinsalz zu einem
geschmolzenen homogenen Gemisch des Fettsäureglycerids bzw.
der Fettsäureglyceride und/oder des Mineralöls bzw. der
Mineralöle oder des Paraffins bzw. der Paraffine zugege
ben wird und wobei gegebenenfalls anschließend das ober
flächenaktive Mittel zugegeben wird und dann gut gemischt
und gemahlen wird. Zusätzliche Bestandteile, wie Konservie
rungsmittel, Geschmacks- bzw. Aromamittel und/oder Süßstoffe,
können je nach Bedarf zugegeben werden. Die Herstellung der
Gelatinemasse für die Umhüllung und die nachfolgende Ein
kapselung kann unter Verwendung von Standardverfahren erfol
gen.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße weiche
Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil Ranitidin
hydrochlorid ist. Die freie Ranitidinbase oder andere physio
logisch annehmbare Salze davon können auf ähnliche Weise zu
bereitet werden.
Die erforderlichen Mengen von Miglyol 812 und Gelucire 33/01
werden in einen geheizten Behälter gegeben, und der Inhalt
wird gut gerührt, bis Gelucire geschmolzen ist und das Ge
misch klar ist. Das Gemisch wird dann in einen Mischreaktor
überführt, und Ranitidinhydrochlorid wird zugegeben. Ein
Hochgeschwindigkeitsmischer wird in den Reaktor herabgelas
sen, und der Inhalt wird etwa 15 Minuten gemischt. Das ent
stehende Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten
Mahlvorrichtung gemahlen, um sicherzustellen, daß das Pulver
ausreichend benetzt ist und daß keine Aggregate zurückblei
ben.
Die Füllung wird anschließend mit einer geeigneten Gelatine
masse unter Bildung von weichen Gelatinekapseln, die 150 mg
oder 300 mg Ranitidin pro Kapsel je nach Bedarf enthalten,
eingekapselt.
Gewünschtenfalls kann die Füllung, die wie oben beschrieben
hergestellt wurde, in harte Gelatinekapselhüllen eingekapselt
werden.
Das Miglyol 812 und Lecithin werden unter Bildung eines homo
genen Gemisches vermischt. Unter Rühren wird das Ranitidin
hydrochlorid langsam zugegeben. Das entstehende homogene
Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung
gemahlen und anschließend mit einer geeigneten Gelatinemasse
unter Bildung von weichen Gelatinekapseln, welche 600 mg
Ranitidin pro Kapsel enthalten, eingekapselt.
Gegebenenfalls kann die Füllung, die wie oben beschrieben
hergestellt wurde, in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.
Claims (13)
1. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln,
die eine Füllung enthalten, welche als aktiven Bestandteil
Ranitidin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ent
hält, umgeben von einer Gelatinehülle, dadurch
gekennzeichnet, daß die Füllung auf einer
nichtwäßrigen Matrix, die mindestens ein Fettsäureglycerid
und/oder Mineralöl oder Paraffin enthält, basiert.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Matrix mindestens
ein oberflächenaktives Mittel enthält.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Matrix ein Gemisch
aus Fettsäureglyceriden und/oder Mineralölen oder Paraffinen
enthält, wobei mindestens eine Komponente des Gemisches
oberflächenaktive Eigenschaften aufweist.
4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mit
tel Lecithin ist.
5. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln,
die eine Füllung, welche als aktiven Bestandteil Ranitidin
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält, um
geben von einer Gelatinehülle, enthalten, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Füllung auf einer nicht
wäßrigen Matrix, die ein erstes öliges Exzipiens, welches
ein Gemisch aus Glyceriden von Fettsäuren mit mittleren Ket
ten ist, und ein zweites öliges Exzipiens, welches ein Ge
misch aus Glyceriden von Fettsäuren mit langen Ketten ist,
enthält, beruht.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das erste ölige Exzipiens
ein Gemisch aus Triglyceriden von C8-C10-Fettsäuren ist und
daß das zweite ölige Exzipiens ein Gemisch aus Mono-, Di-
und/oder Triglyceriden von C12-C18-Fettsäuren ist.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5 oder 6, da
durch gekennzeichnet, daß das erste ölige
Exzipiens 20 bis 60% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht und
daß das zweite ölige Exzipiens 5 bis 35% (Gew./Gew.) der
Füllung ausmacht.
8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gela
tinehülle eine weiche Gelatinehülle ist.
9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1
bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rani
tidingehalt der Füllung (entweder in Form der freien Base
oder des physiologisch annehmbaren Salzes davon) 30 bis 70%
(Gew./Gew.) beträgt.
10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1
bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Rani
tidin in Form von Ranitidinhydrochlorid verwendet wird.
11. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln,
die eine Füllung, welche Ranitidinhydrochlorid als aktiven
Bestandteil enthält, enthalten, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Ranitidinhydrochlorid 45 bis 55%
(Gew./Gew.) der Füllung ausmacht und daß die Füllung auf
einer nichtwäßrigen Matrix beruht, welche ein erstes öliges
Exzipiens, das ein Gemisch aus Triglyceriden von C8-C10-
Fettsäuren ist und 30 bis 40% (Gew./Gew.) der Füllung aus
macht, und ein zweites öliges Exzipiens, welches ein Gemisch
aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von C12-C18-Fettsäuren
ist und 10 bis 25% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht, ent
hält.
12. Präparat, das für die Verwendung als Füllung für Gela
tinekapseln geeignet ist, dadurch gekennzeich
net, daß es Ranitidin oder ein physiologisch annehm
bares Salz davon und eine nichtwäßrige Matrix enthält, wobei
die Matrix mindestens ein Fettsäureglycerid und/oder Mineral
öl oder Paraffin enthält.
13. Nichtwäßriges pharmazeutisches Präparat, dadurch
gekennzeichnet, daß es Ranitidin oder ein
physiologisch annehmbares Salz davon und eine nichtwäßrige
Matrix enthält, die mindestens ein Fettsäureglycerid und/oder
ein Mineralöl oder Paraffin zusammen mit einem pharmazeu
tisch annehmbaren nichtwäßrigen Träger enthält.
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