SE453505B - 5-(omega-fenetylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridin-derivat, forfarande for framstellning derav samt terapeutisk komposition innehallande nemnda derivat - Google Patents
5-(omega-fenetylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridin-derivat, forfarande for framstellning derav samt terapeutisk komposition innehallande nemnda derivatInfo
- Publication number
- SE453505B SE453505B SE8505369A SE8505369A SE453505B SE 453505 B SE453505 B SE 453505B SE 8505369 A SE8505369 A SE 8505369A SE 8505369 A SE8505369 A SE 8505369A SE 453505 B SE453505 B SE 453505B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- thieno
- dimethoxyphenyl
- pyridine
- formula
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 24
- -1 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-methylhexyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CGUNKAXAEZSOFA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CCN)C(OC)=C1 CGUNKAXAEZSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBWDIMETYXJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCl)CCC2=C1C=CS2 HGBWDIMETYXJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- FDZGBWWBCGHVEU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethanamine Chemical compound COC=1CC(C=CC=1)(OC)CCN FDZGBWWBCGHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZQHTLZTAWCIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-yl-5-[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethylamino]pentanenitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CCNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CKZQHTLZTAWCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTPQYLAYZLJIU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCl VVTPQYLAYZLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHLMEQVOXMFBK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCCl ZTHLMEQVOXMFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWATRFYTFGAQF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloropentyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1CCCCCCl LGWATRFYTFGAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGYMUVBLJXPOT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloropentyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N(CCCCCCl)CCC2=C1C=CS2 CFGYMUVBLJXPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
453 505 II vari n och Rl är definierade som ovan. med ett fenetylamin- derivat med den allmänna formeln III Rs Rz vari R2 och R3 är definierade som ovan vid från 90 till 130°C under kvävecirkulering.
Utgângssubstansen med den allmänna formeln II kan erhållas genom kondensering av den motsvarande 5-substituerade tieno- pyrídinen med en o-kloroalkylhromid. Utgångsföreníngen med den allmänna formeln III kan erhållas när R2 inte betecknar en väteatom genom kondensation av R Cl med den motsvarande 2 fenetylaminen.
Uppfinningen tillhandahåller vidare en terapeutisk komposition innehållande en förening med den allmänna formeln I eller ett terapeutiskt godtagbart salt därav i blandning med ett tera- peutiskt godtagbart utdrygningsmedel eller en bärare.
Uppfinníngen belyses med följande exempel.
Exempel l -[N-(3,4-dimetoxifenetyl)-2-aminoetyl]-4,5.6,7-tetrahydro- -tíeno-(3,2-c)-pyridin n = 2, Rl = R = H, R3 = 3.4-dimetoxi 2 I en 2-liters reaktor försedd med ett oljebad och omrörnings- 453 505 anordning och under kvävecirkulerinq hälldes 201.5 g (1 mol) -(2-kloroetyl)-4,S,6,7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridin och långsamt. under omrörning. 181 g (1 mol) 3.4-dimetoxifenetyl- amin. Reaktionsblandningen värmdes vid ll0°C under omrörning 2 timmar. Den oljiga erhållna blandningen kyldes till ca 70-B0°C och hälldes sedan i isvatten. Efter separation. tvätt. extraktion med dietyleter och torkning upplöstes återstoden i en blandning av petroleumeter och isopropyleter (50/50 volym) och fördes igenom en silikagelkolonn. Eluering skedde med aceton. Den fraktion. som innehöll den önskade föreningen, indunstades till torrhet. behandlades med dietyleter och slut- ligen med aceton. Utbyte 163 g (47 t) av ett vitt kristallint pulver, lösligt i vatten, som smälter vid 260°C (Tottolí) un- der sönderfall. vars analys och NHR visade en god överrens- stämmelse med formeln Cl9H26N202S.
Exempel 2 -[N-(3.4-dimetoxifenetyl)-N-metY1-2- minometyl]-4,5,6,7-tetra- hydro-tíeno-(3,2-c)-pyridin n=2cRl=H|R2=cH3|R 3 = 3,4-dimetoxi Exempel 1 upprepades men med användning av N-mety1-3,4-di- metoxifenetylamin i stället för 3.4-dimetoxifenetylamin och hantering vid 95°C. Utbytet var 233 g (54 \) av ett vitt kristallint pulver, lösligt i vatten. hygroskopiskt. som smälter vid 200-206°c (Tottoli). vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C2oH28N202S.2HCl.
Exempel 3 -[N-(2,4,6-trimetoxifenetyl)-N-metyl-2-aminoetyl1-4,5,6.7- -tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridin n = 2, R1 = H, 32 = CH3, R3 = 2.4.6-trlmetoxl Exempel 1 upprepades men med användning av N-metyl-2.4.6-tri- metoxifenetylamin i stället för 3.4-dimetoxifenetylamin och hantering vid l00°C. Utbytet var 235 g (51 2) av en vit kris- tallin hygroskopisk produkt, löslig i vatten. som smälter vid 192-l94°C (Tottoli). vars analys visade en god överensstämmel- Sê mêd fOIITIGIH CzlH3ON203S.2HC1. 453 505 Exemgel 4 -[N-(2.4.G-trimetoxífenetyl)-N-[4-(3,4-dimetoxifenyl)-4- -cgano-5-metylhexyl]-2-amínoetyl2-4,5,6,7-tetrah1dro-tieno- -(3,2-c)-pvridin n = 2. R = H. R 1 3 R2 = 4-(3,4-dímetoxifenyl)-4-cyano~5-metylhexyl = 2.4.6-trímetoxi Exempel 1 upprepades men med användning av N-[4-(3.4-dimetoxi- fenyl)-4-cyano-5-metylhexyl]-2.4.6-trímetoxífenetylamín i stället för 3.4-dímetoxifenetylamín och hantering vid 90°C.
Utbytet var 268 g (38 t) av ett vitt pulver. lösligt i vatten, som smälter vid 166-17n°C (Tottolí), vars analys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C36H49N3O5.2HCl.
Exemgel 5 4-(3,4-dímetoxifenyl)~5-[N-(3.4-dimetoxifenetvl)-N-met1l-2- -amínoetyl]-4.5.6,7-tetranydro-tíeno-(3.2-c)-pyrídin n = 2. R = 3.4-dímetoxifenyl. R = CH3. R3 = 3.4-di- metoxí 1 2 Exempel 2 upprepades men med användning av 4-(3,4-dimetoxi- fenyl)-5-(2-kloroetyl)-4.S.6.7-tetrahydro-tíeno-(3.2-c)-pyrídín í stället för S-(2-kloroetyl)-4.5.6.7-tetranydro-tiena-(3.2-c)- -pyrídín och hantering vid l05°C. Utbytet var 203 g (41 t) av ett krâmvítt pulver, olöslígt i vatten. smälter vid 71°C (Tot- tolí). vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C203: s"2°4s' Exempel 6 4-(3.4-dímetoxifenyl)-5-[N-(2.4,6-trímetoxifenetyl)-2-amino- etY1]-4.S.6.7-tetrahydro-tíeno-(3.2-c)-Dyrídin n = 2. R = H. R3 = 2.4.6-tri- metoxi 3.4-dimetoxífenyl. R 1 2 Exempel 5 upprepades men med användning av 2.4,6-trímetoxi- fenetylamin í stället för N-metyl-3.4-dímetoxífenetylamín och hantering vid 1l0°C. Utbytet var 240 g (47 X) av ett blekgult 453* 505 pulver, lösligt i vatten. som smälter vid lS0°C (Tottoli). vars analys visade en perfekt överensstämmelse med formeln C28H36N205S.2HCL.H2O.
Exempel 7 -[N-(3,4-dimetoxifengtyl)-N-metyl-3-aminopropyl]-4,5,G,7- -tetrahgdro-tieno-(3,2-c)-pyridin n = 3. R = H, R = CH3. R = 3,4-dimetoxi 1 2 3 Exempel 2 upprepades men utgående ifrån S-(3-kloropropy1)- -4.S.6.7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin i stället för -(2-kloroetyl)-4.5.G.7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridín och hantering vid ll0°C. Utbytet var 284 g (64 2) av ett vitt kristallínt pulver. lösligt i vatten. som smälter vid 235°C (Tottoli) med sönderfall. vars analys visade en god överens- stämmelse med formeln C21H30Nz02S.2HCl.
Exempel 8 4~(3,4-dimetoxifenvl)-5-[N-(3.4~dimetoxífenetvl)-3-amino- propyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-cl-pyridin n = 3, Rl = 3.4-dimetoxifenyl. R2 = H. R3 = 3.4-dimetoxi Exempel 1 upprepades men med användning av 4-(3,4-dimetoxí- fenyl)-5-(3-kloropropyl)-4.5,6.7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)- -pyrídin i stället för 5-(2-kloroetyl)-4.5,6.7-tetrahydrotieno- -(3.2-c)-pyridin och hantering vid l00°C. Utbytet var 338 g (56 t) av ett vitt pulver. lösligt i vatten, som smälter vid l92°C (Tottoli), vars analys visade god en överensstämmelse med formeln C28H36N204S.2HCl.2H2O.
Exempel 9 4-(3,4-dimetoxifenvl)-5-[N-3,4-dimetoxifenetyl)-N-metyl-3- -aminoprogyl1-4,S,6,7-tetrahydro-tíeno~(3,2-c)-pyridin n = 3. R1 = 3,4-dimetoxifenyl, R2 = CH3. R3 = 3,4-d1- metoxí Exempel 8 npprepades men med användning av N-mety1-3.4-di- metoxifenetylamin i stället för 3.4-dímetoxifenetylamin. Ut- 453 505 bytet var 266 g (46 X) av en vit hygroskopísk produkt, löslig i vatten. som smälter vid 135-l40°C (Tottoli), vars analys visade en god överrensstämmelse med formeln C29H38N2O4S.2HCl. n Exempel 10 4-(3,4-dimetoxifenvl)-S-[N-(2,4.6-trímetoxífenetyl)-N-mety1-3- -amínopropyl]-4,S,6,7-tetranydro-tieno-(3,2-c)-pyridin n = 3. RI = 3.4-dimetoxifenyl. R2 = CH3.
R3 = 2.4.6-trimetoxí Exempel 8 upprepades men med användning av N-metyl-2.4,6-trí- metoxifenetylamin i stället för 3.!-dimetoxifenetylamin och hantering vid 90°C. Utbytet var 408 g (67 t) av ett vitt hygroskopiskt pulver, lösligt i vatten. som smälter vid 180-185°C (Tottoli). vars analys visade en mycket god över- ensstämmelse med formeln C3°H4°N205S.2HC1.
Egempel ll 4-(3,4-dímetoxifenyl)-5-[N-2,4,6-trimetoxifenetvl)-2-amino- propy1}-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-Dyrídin N = 3. R = H. R = 2.4.6-tri- metoxí = 3.4-dimetoxifenyl. R 2 3 1 Exempel 10 upprepades men med användning av 2.4,6-trimetoxi- fenetylamin i stället för N-metyl-3.4-dimetoxifenetylamín och hantering vid 1l0°C. Utbytet var 273 g (52 t) av ett vitt pulver. lösligt i vatten, som smälter vid lB0°C (Tottoli). vars analys visade en perfekt överensstämmelse med formeln C29H38N205S.2HCl.H2O.
Exempel 12 4-(3,4-dímetoxifenyl)-5-13-(3.4-dimetoxifenetvl)-N-[4-(3,4- -dimetoxífenyl ) -q-cyano-s-metylnexyl 1 -a-aminopronvl] -4 . 5 . s , 7- -tetrahvdro-tíeno-(3.2-c)-Dyridín n = 3. R = 3.4-dimetoxifenyl. R3 = 3.4-dimetoxi. 1 R2 = 4-(3,4-dimetoxífenyl)-4-cyano-5-metylhexyl 453 505 Exempel 8 upprepades men med användning av N-[l-(3.4-dimetoxi- fenyl)-4-cyano-5-metylhexyl]-3.4-dimetoxifenetylamin i stället för 3,4-dimetoxifenetylamin och hantering vid 92°C. Utbytet var 545 g (66 2) av ett vitt hygroskopiskt pulver. olösligt i vatten. lösligt i dimetylsulfoxid, smälter vid 148-l49°C (Tottoli). vars analys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C4qH57N306S.2HCl.
Exemgel 13 -[N-(3.4-dimetoxifenetyl)-N-metyl-4-gminobutyl]-4,S,6,7-tetra- hydro-tieno-(3,2-c)-gyridin n = 4. R1 - H. R2 = CH3. R3 = 3.4-dimetoxi Exempel 2 upprepades men med användning av 5-(4-klorobutyl)- -4.S.6.7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridin i stället för 5-(2- -kloro-etyl)-4,5.6,7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridin och hantering vid l00°C. Utbytet var 192 g (42 2) av ett vitt kristallint pulver. lösligt i vatten. som smälter vid 187°C (Tottoli). vars analys visade en mycket god överensstämmelse med fflrmeln C22H32N2O2S.2HCl.
Exemgel 14 4- 3 4~dimetoxifen 1 -5- -aminobutvl1-4.5.6.7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridin n = 4, R1 = 3.4-dimetoxifenyl. R2 = CH3. R3 = 3.4-di- metoxi Exempel 2 upprepades men med användning av 4-(3,4-dimetoxi- fenyl)-S-(4-klorobutyl)-4.5.6.7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)- -pyridin i stället för 5-(2-kloroetyl)-4.5.6.7-tetrahydro- -tieno-(3,2-c)-pyridin och hantering vid l25°C. Utbytet var 304 g (58 2) av ett vitt kristallint pulver, lösligt i vatten. smälter vid l73°C (Tottoli), vars analys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C30H40N204S.2HCl.
Exempel 15 5113-(2,4,6-trimetoxifenetyl)-N-[4-(3.4-dimetoxifenyl)-4- -cyano-S-metylhexvll}-4,S,6.7-tetrahvdro-tieno-(3,2-c)- :gyridin 453 505 n = S. R1 metoxífenyl)-4-cyano-5-metylhexyl = H. R3 = 2.4.6-trimetoxi, R2 = 4(3,4-di- Exempel 4 upprepades men med användning av 5-(5-k1oropentyl)- -4,5.6,7-tetrahydro~tieno-(3.2-c)-pyrídin i stället för S-(2- -kloroetyl)-4.5.6.7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyridin och han- tering vid l30°C. Utbytet var 386 g (54 Q) av ett vitt kris- tallint pulver. något lösligt i vatten, som smälter vid 204-207°C (Tottoli). vars analys visade en mycket god över- ensstämmelse med formeln C39H55N3O5.2HC1.
Exempel 16 4-(3.4-dímetoxifenyl)~5-[N-(3.4-dimetoxifenetvl)-N-metvl-5- -amínopentyl]-4.5.6.7-tetranvdro-tieno-(3.2-c)-Dyridin n = 5. Rl = 3.4-dimetoxifenyl, R2 = CH3. R3 = 3.4-di- metoxi Exempel 14 upprepades men med användning av 4-(3.4-dimetoxi- fenyl)-5-(5-kloropentyl)-4.5,6.7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)- -pyridin i stället för 4-(3.4-dímetoxifenyl)-5-(4-k1orobutyl)- -4.5,6,7-tetrahydro-tieno-(3.2-c)-pyrídin och vid l20°C. Ut- bytet var 264 g (49 %) av ett vitt pulver. lösligt i vatten, som smälter vid 159-163°C (Tottoli), vars analys visade en god överensstämmelse med formeln C31H42N204S.
Exemgel 17 4-(3.4-dimetoxifenyl)-5-[N~(2.4,6-trimetoxifenetyl)-N-metyl-5- -aminopentyl1-4.5.6.7-tetranydro-tieno-(3,2-c)-nvridin n = 5. Rl R3 = 2.4.6-trimetoxi = 3.4-dimetoxifenyl. R2 = CH3, Exempel 16 upprepades men med användning av N-metyl-2.4.6-tri- metoxifenetylamin i stället för N-metyl-3.4-dimetoxifenety1- amin och hantering vid l20°C. Utbytet var 318 g (56 3) av ett vitt hygroskopiskt kristallint pulver. lösligt i vatten. som smälter vid 193-197°C (Tottoli), vars analys visade en mycket god överensstämmelse med formeln C32H44N2O5S.2HC1. du 453 505 - Toxicitgg Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen har bestämts per os och I.P. Ingen av dem hade ett LD50-värde under 750 mg/kg per os eller 160 mg/kg I.P.
Farmakologi Intresset hos föreningarna enligt uppfinningen påvisades med följande farmakologiska tester. 1. Anti-trombotisk aktivitet på arteria carotis p§_5§tta CD Sprague-Dawley-råttor av honkön (190-235 g) sövdes med uretan (5 ml/kg I.P. av en 25-procentig lösning i 0.9 3 kok- salt. Den vänstra arteria carotis exponerades med en längd av ca 2 cm och placerades över skärmade elektroder av rostfritt stål placerade med ett avstånd på 0.5 cm. En termistor för registrering av arteriell yttemperatur placerades runt artären 1 cm från elektroderna. Termistorn anslöts till en skrivare.
En ström om 1.5 mA passerades genom artârelektroderna under 2 min. med användning av en stimulator. kopplad till en enhet. som gav konstant ström. Tiden för igångsättningen av elektrisk stimulering till ett snabbt och tydligt fall i artärens yttem- peratur togs som tiden för trombbildning. Om så är lämpligt skall upptaget fortsättas upp till 45 min. efter elektrisk stimulering.
Grupper om vardera 10 djur fick testföreningarna (50 mg/kg per os). referensföreningar: acetylsalicylsyra eller tiklopidin om 100 mg/kg eller vehikel oralt i en dos om 10 ml/kg. 50 min. före igångsättningen av anestesin.
I dessa tester användes föreningarna enligt exemplen 2. 5. 8. 9. 10 och 17.De ledde till en betydande ökning i tid till trombbildning (frân 37 til 87 t). 2. Inverkan på kardiovaskulär hemodynamik på sövd hund Detta försök utfördes med föreningar enligt exemplen 1 till 17 inkluderade och visade. när de adminístrerades I.V. med 453 505 2.5 mg/kg följande variationer: - Blodtryck (systoliskt): sjunker från 10.5 till 28 t - Blodtryck (diastoliskt): sjunker från 22 till 52 t - Hjärtrytm: sjunker från 0 till 14 t - Koronarflödez ökar från 60 till 170 \ - Vertebralflöde: ökar från 135 till 285 X - Femoralflöde: ökar från 37 till 85 t. 3. In vítro aggregerinq av humana blodplättar med arakidonsyra I detta experiment presenterade föreningarna enligt uppfin- ningen en tydlig verkan mot human blodplättaggregering. 4. Kalciumantagonistaktivitet Denna aktivitet visades med isolerad kaninaortatest (relaxa- tion efter kontraktion inducerad med KCI). Föreningarna visade en verkan vid doser på ca 10_6H. Även om denna aktivitet är mindre gynnsam än den hos verapamil är denna verkan komplemen- tär till den verkan. som påvisats i de tidigare testerna.
Presentation - dosering Inom humanterapi innehåller enhetsdoser 0.1 till 6.25 g aktiv ingrediens tillsammans med lämpligt utdrygningsmedel eller bärare. För I.V.-administrering användes ampuller innehållande 0,1 g av det önskade derivatet. Daglig dosering 1 till 3 am- puller. För oral administrering innehåller t ex tabletter, gelatinkapslar. 0,25 g. Daglig dosering l till 4 dosenheter. ca
Claims (3)
1. Derivat av 5-(o-fenetylamino-alkyl)-4.5.6.7-tetrahydro- -tieno-(3,2-c)-pyridin med formeln 3 N~ (CH2)n~ ï-CH2-CH2 R S 2 vari n är ett heltal från 2 till 5, R1 betecknar en väteatqn eller en 3.4-dimetoxifenylgruPP. R2 betecknar en väteatom. en alkylgrupp med upp till 4 kolatomer eller en 4-cyano-4- -(3,4-6imetoxifenyl)-5-metylhexylgrupp. och R3 betecknar två eller tre metoxiqrupper. och terapeutiskt godtagbara salter därav.
2. Förfarande för framställning av 5-(u-fenetylamino-alkyl)- -4.5.6.7-tetranydro-tieno-(3.2-c)-pyridinderivat med formeln Ra N- (CH2)n - llq... C52 _. CHZ S 2 vari n är ett heltal från 2 till S. RI betecknar en väteatom eller en 3.4-dimetoxifenylgrupp. R2 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med upp till 4 kolatomer eller en 4-cyano-4-(3,4- -dimetoxifenyl)-5-metylhexylqrupp. och R3 betecknar tvâ eller tre metoxigrupper. och terapeutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar en 5-(m-kloroalkyl)-4.S.6.7-tetranydro~tieno-(3,2-c)-pyridin med formeln 453 505 12 vari n och R1 har ovan angiven betydelse. med ett fenetyl- aminderívat med formeln Ra HN_.CH2_CH2 I Rz vari R2 och Ra har óvan angiven betydelse vid från 90 till l30°C under kvävecírkuleríng.
3. Terapeutisk materialkomposition innehållande som aktiv ingrediens en förening enligt krav 1 i blandning med ett terapeutiskt godtagbart utdrygningsmedel eller bärare. f| v
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848429087A GB8429087D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Thienopyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8505369D0 SE8505369D0 (sv) | 1985-11-13 |
| SE8505369L SE8505369L (sv) | 1986-05-17 |
| SE453505B true SE453505B (sv) | 1988-02-08 |
Family
ID=10569875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8505369A SE453505B (sv) | 1984-11-16 | 1985-11-13 | 5-(omega-fenetylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridin-derivat, forfarande for framstellning derav samt terapeutisk komposition innehallande nemnda derivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681888A (sv) |
| JP (1) | JPH06785B2 (sv) |
| AR (1) | AR241021A1 (sv) |
| AT (1) | AT394559B (sv) |
| BE (1) | BE903499A (sv) |
| CA (1) | CA1292233C (sv) |
| CH (1) | CH665211A5 (sv) |
| DE (1) | DE3540529A1 (sv) |
| DK (1) | DK158738C (sv) |
| DZ (1) | DZ860A1 (sv) |
| ES (1) | ES8701762A1 (sv) |
| FI (1) | FI81352C (sv) |
| FR (2) | FR2573429B1 (sv) |
| GB (1) | GB8429087D0 (sv) |
| HK (1) | HK10389A (sv) |
| IE (1) | IE58591B1 (sv) |
| IT (1) | IT1201497B (sv) |
| LU (1) | LU86137A1 (sv) |
| MA (1) | MA20567A1 (sv) |
| NL (1) | NL8502946A (sv) |
| NO (1) | NO162072C (sv) |
| OA (1) | OA08172A (sv) |
| PT (1) | PT81487B (sv) |
| SE (1) | SE453505B (sv) |
| ZA (1) | ZA858267B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| WO1998040385A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-17 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863898B (zh) * | 2010-05-26 | 2011-09-07 | 天津药物研究院 | 含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101805355B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
| CA3180317A1 (en) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | The Trustees Of Indiana University | Small molecule antiviral drug treatment for human papillomavirus infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (sv) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| DE2658500C2 (de) * | 1976-12-23 | 1986-10-09 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung |
| GB1576511A (en) * | 1977-03-29 | 1980-10-08 | Parcor | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1984
- 1984-11-16 GB GB848429087A patent/GB8429087D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-22 BE BE0/215764A patent/BE903499A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ZA ZA858267A patent/ZA858267B/xx unknown
- 1985-10-24 LU LU86137A patent/LU86137A1/fr unknown
- 1985-10-28 CH CH4623/85A patent/CH665211A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502946A patent/NL8502946A/nl active Search and Examination
- 1985-10-29 AR AR302109A patent/AR241021A1/es active
- 1985-11-01 FI FI854298A patent/FI81352C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-08 MA MA20792A patent/MA20567A1/fr unknown
- 1985-11-12 DZ DZ850247A patent/DZ860A1/fr active
- 1985-11-12 CA CA000495037A patent/CA1292233C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-13 SE SE8505369A patent/SE453505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 PT PT81487A patent/PT81487B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 ES ES548925A patent/ES8701762A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 JP JP60255184A patent/JPH06785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-15 FR FR8516898A patent/FR2573429B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 FR FR8516899A patent/FR2573309B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 NO NO854577A patent/NO162072C/no unknown
- 1985-11-15 OA OA58728A patent/OA08172A/xx unknown
- 1985-11-15 IT IT22868/85A patent/IT1201497B/it active
- 1985-11-15 DK DK527685A patent/DK158738C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 IE IE286685A patent/IE58591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 DE DE19853540529 patent/DE3540529A1/de active Granted
- 1985-11-18 AT AT0335685A patent/AT394559B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-08 US US06/894,780 patent/US4681888A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-02 HK HK103/89A patent/HK10389A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87216B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) tienopyridyl)-(2-klorfenyl) acetat. | |
| CS229941B2 (en) | Production method of aminated pyridazine derivatives | |
| SE453505B (sv) | 5-(omega-fenetylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridin-derivat, forfarande for framstellning derav samt terapeutisk komposition innehallande nemnda derivat | |
| US4767758A (en) | Pharmaceutical compositions containing thiophene compounds, and new thiophene compounds | |
| JPS6157578A (ja) | 複素環式化合物 | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| AU2016282124B2 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| HRP20040558A2 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| PL99165B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ksantyny | |
| PT98645B (pt) | Processo para a preparacao de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il-)-4-piridinaminas e seus derivados | |
| FI78107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| GB2167065A (en) | Thienopyridine derivatives | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| JP2010513455A (ja) | Ｔｒｐｖ１受容体拮抗薬としてのｏ−置換ジベンジル尿素誘導体 | |
| PL99800B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzhydrylooksyalkiloaminy | |
| FI81802C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-me tyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1H-imidazo(4,5-c)-pyridin | |
| JPH0447678B2 (sv) | ||
| JPS61118386A (ja) | トリアゾロキノリン誘導体 | |
| PL161565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL | |
| KR20230118883A (ko) | Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물 | |
| RU2320654C1 (ru) | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | |
| JPH0453870B2 (sv) | ||
| SE430503B (sv) | Substituerade 2-fenylaminoimidazolin-(2)-er med speciella teraputiska egenskaper, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dem | |
| HU201026B (en) | Bicyclic compounds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8505369-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8505369-2 Format of ref document f/p: F |