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PT98645B - Processo para a preparacao de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il-)-4-piridinaminas e seus derivados - Google Patents

Processo para a preparacao de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il-)-4-piridinaminas e seus derivados Download PDF

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PT98645B
PT98645B PT98645A PT9864591A PT98645B PT 98645 B PT98645 B PT 98645B PT 98645 A PT98645 A PT 98645A PT 9864591 A PT9864591 A PT 9864591A PT 98645 B PT98645 B PT 98645B
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benzisoxazol
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arylalkyl
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PT98645A
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Inventor
Joseph Thomas Klein
Richard C Effland
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
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Publication date
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a 3-(1,2-benzixosazol-3-il)-4-piridinaminas com a fórmula
na qual Ri é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo ou acilo; R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo; X é hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino; ou os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e quando aplicável, aos seus isomeros geométricos e ópticos e suas misturas racémicas.
Os compostos da presente invenção são úteis como analgésicos, para aliviar várias doenças de memória caracterizadas por uma função colinérgica diminuída, como potenciadores do conhecimento no tratamento da demência senil como por exemplo da doença de Alzheimer e como agentes, antiinflamatórios tópicos para o tratamento de várias dermatoses incluindo, por exemplo, as dermatites exógenas (por exemplo queimaduras solares dermatite fotoalérgica, urticária, dermatite de contacto, dermatite alérgica), dermatite endógena (por exemplo dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatites de etiologia desconhecida (por exemplo dermatite esfoliativa generalizada), outras doenças cutâneas com um componente inflamatório (por exemplo psoríase).
Ao longo da descrição e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve incluir todos os seus isómeros estereos, ópticos e geométricos e as misturas racémicas quando esses isómeros e misturas existam.
A menos que se indique ou se afirme o contrário, aplicam-se as seguintes definições ao longo da especificação e das reivindicações anexas.
termo alquilo inferior refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, não contendo insaturação, por exemplo, metilo, etilo propilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc.; o termo arilalquilo refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo arilo, por exemplo, fenilo, o-tolilo, m-metoxifenilo, etc., tal como definido na formula z)' em que Z é como a seguir definido, e n é um inteiro de 1 a 3, ligado através de um grupo alquileno possuindo uma ligação de valência livre de um átomo de carbono do grupo alquileno, e posuindo a fórmula
em que Z é hidrogénio, halo2
géneo, alquilo inferior, alcóxi inferior, trifluorometilo, nitro e amino; o termo alquileno refere-se a radical bivalente do grupo alquilo linear ou ramificado inferior de que é derivado de ligações de valência de dois dos seus átomos de carbono terminais; por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (CH3CHCH2-), etc.; o termo acilo refere-se a um substituinte possuindo a fórmula alquil
0 inferior c, ou aril - C, por exemplo, acetilo ou benzoilo, etc., e o termo halogéneo refere-se a um membro da família dos halogéneos consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos desta invenção são preparados da maneira seguinte. Os substituintes Rj, R2 e X são como acima definidos a menos que se indique o contrário.
É feita a ciclização de uma oxima com a fórmula
na presença de uma base para se obter o Composto I. Esta reacção tem tipicamente lugar na presença de uma base forte tal como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, etc., num solvente de tipo alcanol inferior tal como o metanol,etanol, etc., a uma temperatura de cerca de 0 a ÍOO^C (ou sob refluxo) durante 1 a 24 horas.
composto com a fórmula II é preparado fazendo reagir o composto III com a fórmula
com cloridrato de hidroxilamina num solvente adequado tal como a piridina ou o etanol na presença de uma base adequada, tal como o acetato de sódio a uma temperatura de 25*C até ao refluxo.
Composto III é preparado a partir do Composto IV com a fórmula
(IV) por oxidação com o dicromato de piridínio ou outros agentes adequados num solvente adequado tal como a dimetilformamida.
Composto IV pode ser preparado da forma seguinte:
Faz-se reagir a 2,2-dimetil-N-(4-piridinil)propanamida com a fórmula
com n-butil-lítio e o dianião resultante é feito reagir com ortofluorobenzaldeído com a fórmula
F
para se obter o composto IV, A primeira reacção é tipicamente conduzida num solvente adequado tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura de cerca de -78 a 252C. A segunda reacção é também conduzida num solvente adequado tal como o tetrahidrofurano .
Os compostos da presente invenção são úteis: como agentes analgésicos. Esta utilidade é demonstrada no ensaio de contorsão por fenil-para-quinona em ratos, que é um ensaio convencional para a analgesia [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. 0 efeito analgésico dos compostos da invenção, expresso como % de inibição da contorsão, é apresentado na Tabela 1.
Composto de inibição
Maleato de 3-(l,2-benziosoxazol-3-il)4-piridinamino Propoxifeno (padrão)
TABELA 1
Dose (mg kg de peso composto s.c
3.9 %
de contorsão
alívio analgésico da dor é conseguido quando os compostos da invenção são administrados a um paciente que necessite desse tratamento a uma dose eficaz oral, parentérica ou intravenosa compreendida entre 0,1 e 25 mg/kg de peso corporal por dia, e uma dose particularmente eficaz é de cerca de 5 mg/ /kg de peso corporal por dia. Deve entender-se que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específica devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto acima referido. Deve ainda entender-se que as dosagens acima referidas são apenas exemplos e não limitam em qualquer extensão o grau ou prática da invenção.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados para o tratamento de várias doenças de memória caracterizadas por uma redução da função colinérgica tal como a doença de Alzheimer. Esta utilidade é demonstrada no Ensaio de Fuga ao Escuro.
Ensaio de Fuqa ao Escuro
Neste ensaio, são ensaiados ratos para determinar a sua capacidade para recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. É colocado um rato numa câmara que contem um compartimento escuro; uma luz incadescente forte atrai-o para o compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléctrico através de placas metálicas colocadas no piso. 0 animal é removido do dispositivo de ensaio e de novo ensaiado, passadas 24 horas, para determinar a capacidade para recordar o choque eléctrico.
Se a escopolamina, que é um anti-colinérgico conhecido para causar uma deficiência de memória, for administrada antes da exposição inicial do animal às câmaras de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco tempo depois de ter sido colocado na câmara de ensaio passadas
horas. 0 efeito da eseopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num maior intervalo de tempo antes da re-entrada no compartimento escuro.
Os resultados de um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais em que o efeito da eseopolamina é bloqueado# manifestado por um maior intervalo de tempo entre o ser colocado na câmara de ensaio e a re-entrada no compartimento escuro. são apresentados na Tabela 2 alguns dos resultados desta invenção e de um composto de referência.
TABELA 2
Compsto Induzido Dose mg/Kg s. c
N-[3-(1,2-Benziso- 3<θ xazol-3-il)-4-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida
Maleato de 3-(1,2zisoxazol-3-il)- 10.0
4-piridinamina maleato i.o Fsostigmina (referência) 0.31 % de Animais com
Eseopolamina
Inversão da Deficiência de Memória
Os compostos desta invenção são também úteis como agentes antiinflamatórios tópicos para o tratamento de várias dermatoses tal como acima mencionado. A actividade dermatológica dos compostos desta invenção foi determinada com referência aos seguintes processos.
Processos de Ensaio Dermatológicos Edema do Ouvido Induzido por TPA (TPAEE
objectivo deste ensaio era determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente para evitar o edema do ouvido induzido pela aplicação tópica de TPA (12-ministato acetato de forbol). Ratos Webster Suíços Fêmeas receberam topicamente TPA (10 ^ug/ouvido) no ouvido direito e um veículo no ouvido esquerdo. 0 composto de ensaio (10 jag/ouvido) foi aplicado a ambos os ouvidos. Passadas 5 horas os animais foram sacrificados e foi retirado um corte (4 mm) de cada ouvido. Foi determinada a diferença dos pesos de cada um dos pedaços de ouvido direito e esquerdo para cada animal para determinar a actividade . Padrão: hidrocortisona ΕΙ>5θ=47 ^ig/ouvido). Ver Young, J.M. e col., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), p. 48-52.
As actividades dermatológicas para os com postos desta invenção são apresentados na Tabela 3.
TABELA 3
Composto TPAEE (10 jag )
N-[3-(l,2-Benzisoxazol- ,
-3-il)-4-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida
Maleato de 3-(1,2-Benzisoxa- -29% zol3-il)-4-piridinamina
As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente por qualquer de entre vários processos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas, nalguns casos intravenosamente na forma de soluções esterilizadas. Os compostos da presente invenção, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob forma de seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com o objectivo de estabilidade, conveniência
de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem os sais obtidos com ácidos inorgânicos como por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico; bem como ácidos orgânicos tais como o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleica, fumárico, e oxálico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar. Eles podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou serem comprimidos. Para os objectivos de uma administraçao terapêutica, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esta quantidade pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente ser de 4% a cerca de 75% do peso de unidade. A quantidade de composto presente nessa composição é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações de acordo com a invenção preferidas são preparadas de forma na qual uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg de composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante tal como a celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ácido algínico, Primogel™, amido de milho e produtos semelhantes; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma
cápsula, ela pode conter, para além das substâncias acima mencionadas, um veículo líquido tal como óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física de unidade de dosagem, porexemplo, revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca, ou outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter para além dos compostos activos sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas, as substâncias utilizadas na preparação destas diferentes composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.
Para o objectivo de administração terapêutica parentárica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composições devem conter menos 0,1% do composto acima mencionado, mas esta quantidade pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso.
A quantidade de composto activo nessas composições é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a gue uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado como por exemplo água para injecção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes bactericidas tal como o álcool benzílico ou metil parabéns; antioxidantes tal como o ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes corantes tais como o ácido etiLenodiaminotetracético; tampões tais como acetatos, citratos, fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como o cloreto de sódio ou dextrose. A composição parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.
Exemplos dos compostos desta invenção incluem:
Ν-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-il)-4-piridinil]-N-metil2,2-dimetilpropanamida;
3-(1,2-Benzisoxazol-3-il)-N-metil-4-piridinamina;
3-( 1,2-Benzisoxazol-3-il)-N-fenilmetil-4-piridinamina;
3-(5-Nitro-l,2-benzisoxazol-3-il)-4-piridinamina;
3-(5-Amino-l,2-benzisoxazol-3-il)-4-piridinamina; e
3-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-4-piridinamina.
Os seguintes exemplos sao apresentados para fins ilustrativos não devem ser entendidos como limitando o âmbito da invenção neles referidos.
EXEMPLO 1
a. Cloridrato de oc-(fluorofenil)-4-aminopiridina-3-metanol
Foi agitada a 75-80QC durante 2 horas uma solução de o(-[4-(2,2-dimetilpropionamido)-3-piridinil]- -(2-fluorofenil-1)-metanol (18 g) em 200 ml de metanol e 20 ml de uma soluçãoaquosa a 10% de hidróxido de sódio, e em seguida ela foi arrefecida, evaporada, agitada com água e extraída com acetato de etilo-éter. 0 extracto orgânico foi lavado com água e com solução saturada de cloreto de sódio, e em seguida seco (MgS04 anidro), filtrado e evaporado para se obterem 13 g de um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, 20% metanol em diclorometano) para se obterem 11,5 g de produto como sólido, p.f. 60-65^0. Foram convertidas três gramas para o sal cloridrato numa mistura de metanol-éter para se obterem 2,8 g de um sólido, p.f.210-213QC. Este produto foi recristalizado de metanol-éter para se obterem 2,2 g de cloridrato de 0( -(2-fluorofenil)-4-aminopiridino-3-metanol, p.f. 215-216SC.
Análise:
Calculada para Ci2H12c^FN2O: 56.59%C 4.75%H 11.00%N
Determinada: 56.60%C 4.75%H 10.94%N
t· (4-Amino-3-piridinil) - (2-f luorof mil) -metanona oxima
Foi agitada sob refluxo durante 2 horas uma solução de (4-amino-3-piridinil)-(2-fluorofenil)-metanona (19 g) e cloridrato de hidroxilamina (31 g) em 125 ml piridina e em seguida foi arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi agitado com água, basificado com bicarbonato de sódio e extraido com uma mistura de acetato de etilo-água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, foi seca (MgS04 anidro), filtrada e evaporada para se obterem 25 g de um óleo. Este óleo foi eluído com 10 % de metanol em diclorometano através de sílica por cromatografia rápida para se obterem 14,6 g de um sólido, p.f. 170-180sC. Foram recristalizadas três gramas de acetonitrilo para se obterem 1,7 g de (4-amino-3-piridinil)-(2-fluorofenil)-metanona oxima, como sólido, p.f. 212-2142C.
Análise:
Calculada para Ci2H10FN3Oí 62.33%C 4.36%H 18.18%N
Determinada: 62.11%C 4.41%H 17.99%N
c. N-[ 3- (1,2-Benzisoxazol-3-il) -4-piridinil ]-2,2-dimetilpro·panamida
Foi agitada sob refluxo durante 2 horas uma solução de [4-(2,2-dimetilpropionamido)-3-piridinil]-2-fluorofenil-metanona oxima (2,3 g) em 20 ml de metanol e 2 ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com água e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica seca (sulfato de magnésio anidro) foi filtrada e evaporada para se obterem 2,4 g de um sólido. Este sólido foi combinado com 1,5 g do pruduto obtido de uma experiência anterior que foi eluído através de sílica com acetato de etilo a 5% em diclorometano (DCM) por meio de cromatografia de coluna rápida para se obterem 2,5 g de um sólido pf 133-134ec. 0 sólido foi recristalizado de metanol para se obterem 2,3 g de
Ν-[3-(1,2-benzisoxazol-3-il)-4-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida, mp 137-1382c
Análise;
Calculada para C17H17N3O2; 69.13%C 5.80%H 14.23%N Determinada; 69.11%C 5.82%H 14.19%N
EXEMPLO 2
Maleato de 3-(l,2-benzisoxazol-3-il)-4-píridínaiiiína
Foi agitada sob refluxo durante 4 horas uma solução de [4-(2,2-dimetilpropionamido)-3-piridinil]-2-fluorofenil-metanona oxima (5,2 g) em 60 ml de metanol e 10 ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio, em seguida arrefeceu-se agitou-se com água e extraíu-se com DCM (diclorometano). A fase orgânica seca (sulfato de magnésio anidro)fõi filtrada e evaporada para se obterem 3,7 g de um óleo. Este óleo foi eluído em sílica com uma solução a 20% de acetato de et ilb em DCM, e em seguida acetato de etilo, através de cromatografia rápida de coluna para se obterem
2,2 g de produto como sólido, pf 146-1482C. Este sólido foi convertido num sal de maleato em metanol e em seguida ricris talizado de metanol para se obterem 3,3 g de maleato de 3-(1,2 - benzisoxazol-3-il)-4-piridinamina maleato, (dec) 188-1902C.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1® Processo para a preparação de um composto com a fórmula:
    na qual R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo ou acilo, R2 ® hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo, X é hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino, ou dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, dos seus isómaros geométricos e ópticos e suas misturas racémicas, caracterizadopor se fazer reagir um composto com a fórmula:
    na qual R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo ou acilo, R2 θ hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo e X é hidrogénio, halogéneo, nitro ou amino, com uma base num solvebte adequado.
    _ 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher de entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e t-butóxido de potássio.
    3% - 14 4
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher o solvente de entre metanol, etanol e tetrahidrofurano.
    - 4^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que E^ é acilo.
    - 5^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Εχ é hidrogénio.
    - 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos N-[3-l,2 -benzisoxazol-3-il)-4-píridinil-2,2-dimetilpropanamida e 3-(1,2 -benzisoxazol-3-il)-4-piridinamina e o seu maleato.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 13 de Agosto de 1990, sob o número de série 566,932.
PT98645A 1990-08-13 1991-08-12 Processo para a preparacao de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il-)-4-piridinaminas e seus derivados PT98645B (pt)

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