SA94150231B1 - مشتقات الاندروستينون androstenone - Google Patents
مشتقات الاندروستينون androstenone Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150231B1 SA94150231B1 SA94150231A SA94150231A SA94150231B1 SA 94150231 B1 SA94150231 B1 SA 94150231B1 SA 94150231 A SA94150231 A SA 94150231A SA 94150231 A SA94150231 A SA 94150231A SA 94150231 B1 SA94150231 B1 SA 94150231B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- same source
- trifluoromethyl
- bis
- Prior art date
Links
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 7
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound C1C=C2NC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N 0.000 description 1
- MPBQZOICCDKGGT-UUPATYTRSA-N (8R,9S,10R,13R,14R)-10,13-dimethyl-3-oxo-N-phenyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-15-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(CC[C@]12C)=O MPBQZOICCDKGGT-UUPATYTRSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-JQSYSRDDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7-tetratritio-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2C([3H])C([3H])C3=CC(=O)C([3H])C([3H])[C@]3(C)[C@H]21 MUMGGOZAMZWBJJ-JQSYSRDDSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N 0.000 description 1
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: : يتعلق الاختراع الحالي بمركب من الصيغة(I):والمسمى أيضا beta -N-(2,5-bis17-4- Trifluoromethyl)) phenylcarbamoyl) aza- 5 alpha -androst-1-en-3-one، والمذابات من ذات المصدر وتحضيره والمواد الوسيطة المستخدمة في التحضير والتركيبات الدوائية من ذات المصدر واستخدامه في علاج الأمراض المستجيبة والمسببة بهرمون الذكورة.
Description
v مشتق الأندروستينون
Androstenone derivative الوصف الكامل خلفية الإختراع «17pB-anilide-4-aza-So-androst-1-en-3-one ينتمي الإختراع الحالي إلى مشتق معين من بشري. So-reductase و؟ ١ كمانع مزدوج قوي ومختص لنوع (هرمونات الذكورة) مسئولة عن كثير من الوظائف الفسيولوجية في كل من androgens تعتبر (هرمونات الذكورة) بوظاتفها من خلال مستقبلات هرمونية androgens م الذكور والإناث. وتقوم مملة في الخلايا المستجيبة intracellular خاصة داخل الخلايا hormone receptors الهرمون الأندروجيني الذكري الأساسي في testosterone لهرمونات الذكورة. ويفرز responsive بتتبيه من هرمون الإصصفرار testes في الخصية Leydig الدورة الدموية بواسطة خلايا على الرغم من أن إختزال pituitary المشتق من الغدة النخامية (LH) luteinizing hormone مطلوب لعمله في (DHT) dihydrotestosterone إلى testosterone الرابطة المزدوجة £ 5 © في - ٠ والجلد. يقوم 50600018868 8160010 في الأنسجة prostate البروستاتا Jie بعض الأنسجة كما هو موضح بالشكل NADPH بأسلوب يعتمد على DHT إلى testosterone المطلوبة بتحويل
OH on)
So-reductases ’ (7) / H \ 0 NADPH NADP* 0 H
Testosterone Dihydrotestosterone (7) الشكل yo قد target tissues كهرمون مماثل في الأنسجة الموجه إليها DHT إن الإحتياج إلى steroid 50-6000123 يعانون من نقص في pd وضح بواسطة دراسات على الأشخاص (لعَسَّلية) ولايعانون من vestigial prostate glands ولديهم غدد البروستاتا أثرية « »— Lil) male pattern baldness حب الشباب عدعة أو الصلع الذكري وعلى هذا فإن .(McGinley,J.et al., The New England J.of Medicine, 300, 1233(1979) ٠ في هذه الأنسجة الموجه إليها من المتوقع أن يكون له فائدة DHT JY testosterone منع تحول م v في علاج العديد من الأمراض المستجيبة لهرمون الذكورة مثل تضخم البروستاتا الحميد «acne حب الشباب 01051216 cancer 0ع0(1©؛ سرطان البروستاتا prostatic hyperplasia hirsutism وكثرة الشعر male pattern baldness الصلع الذكري من 60001886:-50 في isozymes بالإضافة لذلك فقد اكتشف حديثا أن هناك إنزيمين متماثلين وشكل درجة testosterone وميلهم إلى Aaa) الإنسان ولكنهما يختلفا فئ توزيعهم بين © :sensitivity to inhibitors الحموضة وحساسيتهم إلى المثبطات (Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 89, 293 (1992); Russel, D.W. et al., Nature, 354,159 (1991). والذين تمت دراستهم بواسطة Sa-reductase مجموعة الأشخاص الذين يعانون من نقص . )١( type كانوا يعانون من نقص النمط Imperato-McGinley | ٠ (Russell, D.W. et. al., J. Clin. Invest, 90, 799 (1992), Russel, D.W. et.al., New
England J. Med., 327, 1216, (1992)) الأساسي Lal هو الإنزيم ١ وهذا النوع هو الإنزيم المتماثل الأساسي في البروستاتا بينما النمط في الجلد. وعلى هذا فإن القيمة النسبية لمثبطات الإنزيمات المتماثلة المختص والمزدوج لإنزيم سوف يعتمد على نوع المرض المعالج (تضخم البروستاتا الحميد» سرطان 50-6000888 ve حب الشباب؛ الصلع الذكري أو كثرة الشعر) وكذلك على مرحلة المرض (وقاية أم (Bla nll علاج) وأيضا على الآثار الجانبية المتوقعة في المرضى المقصودين (مثال علاج حب الشباب في ٍ الذكور أثناء مرحلة البلوغ). فيما Lia] testosterone So-reductase ونظرا للقدرة العلاجية القيمة لهم فقد أصبحت مثبطات مادة للبحث النشيط في كل العالم. مثال انظر: "50-76010101886 Clade’ بعد - ©
Hsia, S. and Voight, W., J.Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B.et al, J.
Steroid Biochem, 8, 307 (1977); Petrow, V. et al., Steroids, 38, 121 (1981); Liang, 1. et al., J. Steroid Biochem. 19, 385 (1983); Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); الإختراع الأمريكي رقم 4,797,885 براءة الإختراع الأمريكي رقم 5,770.01 وبراءة Bel sy vo من 17B-carboxanilides مركبات WO94/07861 تصف 10,4 VV, 0A الإختراع الأمريكي رقم جديدة مع بدائل azasteroid مركبات EPA 0 484 094 تصف .4-aza-Sa-androstenones
YY
¢
carbomoyl عند الموضع VY من هيكل Lazasteroid في كلتا الحالتين فإن المركبات هى مثبطات
50-0010186 وتوصف كأنها مفيدة في معالجة تضخم البروستاتا الحميد. وقد اكتشسف نوعين
واعدين من متبطات Sa-reductase الأول MK-906 (Merck) المعروف بالاسم الصناعي
السائب finasteride generic name والاسم التجاري المسّوق تحت اسم الماركة التجارية
بروسكار SKF-105657 s Proscar (سميث كلين» بيكام) (SmithKline Beecham) الموضح في ٍ شكل ب. CONH- Bu CONH- t-Bu 406 07 SKF105657 اليه 7 : شكل (ب)
الإرتباط sill 5 ل 3f-hydroxy-A’-steroid dehydrogenase/3-keto-A’-steroide isomerase (3BBHSD) ٠ القابضين للغدة الكظرية البقرية bovine adrenal والخلايا الحبيبية الخنزيرية
granulosa cell بواسطة مشتق 4-22258010؛ الموضح في شسكل (ج) وليس بالدواء
:finasteride
CONE, Me يه 00 شكل (ج)
(Tan, C.H.; Fong, C.Y; Chan, 117 .كا Biochem.
Biophys, Res.
Comm., 144, 166 veo
(1987) and Brandt, M, Levy, M.A.
Biochemistry, 28, 140 (1989), (Potts, G.O. et al,
Steroids, 32, 257 (1978),
قد أوضحوا بالنسبة للدور الحرج الذي يعلبه 3BHSD في صناعة steroid أن أفضل المثبطات
للنمطين ١ و7؛ 50-0021888 أن يعملوا ضد 331187 المفرز من الغدة الكظرية البشرية. وقد ٠ | أوضحت أهمية الإختيارية في عمل مثبطات Sa-reductase بواسطة التقارير التي تشير إلسى
إصابة الكبد بواسطة بعض 4-azasteroids مثل 4 -خإيا:
AR
2 ْ (McConnell, J.D.
The Prostate Suppl., 3, 49 (1990) and Rasmusson, G.H. et al.
J. Med.
Chem., 27, 1690 (1984)). الوصف_المجمل SAM اع أحد أشكال الإختراع الحالي هو المركب الموجود في التركيبة (I) NH Zz . °N 0) 07 1 4 : المعروف باسم: 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-one, ويعتبر Y se صيدليا من ناحية الإذابة. أوجه أخرى للإختراع -١ ١ طريقة في المعمل لإتباط testosterone-Sa-reductases تتضمن إتصال contacting testosterone-Sa-reductase بالمركب في التركيبة (I) "- تركيبات دوائية تحتوي على المركب في التركيبة (I) كجزء نشط .active ingredient *- إستخدام مركب من أجل تصنيع دواء لعلاج مرض مستجيب أو مسبب بهرمون الذكورة؛ سواء وحده أو في إتحاد مع sae «(terazozin Mi) alpha 1 adrenergic blocker Jae ve للاستروجين antioestrogen أو مضاد لهرمون الذكورة .(flutamide is) anti androgen الوصف التفصيلي إن هؤلاء المهرة في مجال الكيمياء العضوية سوف يقدرون أن TES من المركبات العضوية تستطيع تكوين تركيبات مع المذيب الذي تتفاعل معه reacted أو الذي تترسب منه أو تتبلور منه. هذه التركيبات تسمى "المذاب "solvates مثال تركيبة مع الماء تسمى 18 وكذا المذاب ye للمركب (1) في مجال هذا الإختراع. : وكذلك فإن المهرة في الكيمياء العضوية سوف يقدرون أن هناك العديد من المركبات العضوية من الممكن وجودها في أكثر من شكل بللوري. مثال الشكل البللوري من الممكن أن يتغير من © م
مذاب إلى مذاب. وعلى هذا فإن كل الأشكال البللورية للمركب في التركيبة )1( أو المذاب المقبول صيدليا يعتبرا في مجال الإختراع الحالي. تحضير المركبات إن المركب في الإختراع الحالي يمكن تحضيره بواسطة الطرق المذكورة في البراءة الأمريكية د 84640/د,/ال7ا”,؛ (فيما يلي VT YY (fea (فيما يلي هنا )"١971" مثال المركب الخاص بالتركيبة )1( من الممكن تحضيره بالخطوات الموضحة في الشكل ١ و7. CFs CFs 93 0 Ne. 0 Vi I CFs CF; ب ._هببببتتت N 0 N 0 H WV) H 0 شكل ١ في الشكل da ally ca Spall ١ (17) قد فقد الههيدروجين ليعطي المركب ٠ بالصيغة (I) بمعالجته بنظام فاقد للهيدروجين dehydrogenating system منال bis(trimethyl-silyDtrifluoroacetamide 5 (DDQ) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone في dioxane جاف عند درجة حرارة jal 48 لمدة 0-Y ساعات؛ يتبع ذلك التسخين عند الإرتداد لمدة 70-٠١ ساعة .(Bhattacharya, A. et al., J.
Am.
Chem.
Soc, 110, 3318 (1 988) shail) ّ| المركب بالصيغة (V) من الممكن تحضيره حسب الشكل :)1١(
Y
CF, 0, الوب step 1 NH-= 5 ctivati 1) activation CF, 2) CFs 0 وخ »ا 0 nm (lay CFa my pe
CF, . CFs © 0 0
H= نايح CF, CF,
HO,C _— 0 step 3 0 N - - Vv) H 07 أ١ شكل الصيغة (3-0x0-4-androstene-17B-carboxylic acid ١ ففي الخطوة الأولى في الشكل المقابل في الصيغة (111). وهذا قد يحدث بتنشيط الحمض والتفاع ل مع amide تحولت إلى )11( في الصيغة (118). مثال أن ترتيب التفاعل من الممكن أن يكون تحول المركب بالصيغة aniline . ٠ منل halogenating agent ia fla المقابل بعلاجه بعامل acid halide إلى (ID) أو methylene chloride toluene J—is aprotic solvent في مذيب ثابت thionyl chloride y 5 pyridine Jie عند -* إلى ١٠*مثوية في وجود مادة قاعدية tetrahydrofuran بديل aniline من الممكن تفاعله ب acid chloride الوسيط مثال acid halide بينما Jia aprotic solvent عند 5؟9 إلى ٠/اامثوية في مذيب ثابت (Ila) بالصيغة ٠ متوافر تجاريا (Ta) المركب بالصيغة (IID) بالصسيغة amide لتعطي tetrahydrofuran .(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53201) يتحول إلى مشتق مسن (II) وفي الخطوة الثانيسة المركب بالصسيغة بواسطة الأكسدة مثال بعلاجه (TV) بالصيغة 5-0x0-A-nor-3,5-secoandrostan-3-oic acid تحت ظروف قاعدية في رجوع sodium periodate 5 المائية sodium permanganate ٠٠ .t-butanol
YAY
A
4-aza-So-androstan-3-one يتحول إلى (IV) في الخطوة الثالشة المركب بالصيغة يتبعه هدرجة الوسيط ethylene glycol بعلاجه بالتشادر عند الرجوع في (V) بالصيغة كيلو EY 7*مثوية و779,8-, ٠ إلى ٠١ عند acetic acid في 4-aza-androst-5-en-3-one رطل في البوصة المربعة) ضغط هيدروجيني في وجود Tmt) (kPa) على البوصة المربعة .catalytic المحفز platinum oxide
CF, 0
CO,H NH 0 fecal - و ° 0 wv " a= ° 1 0 (la) cr, ١ شكل ِّ المركب بالصيغة )1( يمكن تحضيره مسن * JS تبادلياء في (IV) ar all مسن 3-0x0-4-aza-Sa-androst-1-en-17B-carboxylic acid أ١ بالطريقة الموضحة بالشكل (Rasmusson, 6.11. et لة J. Med. Chem. 29, 2298 (1986)) ٠ الخطوة الأولى. وهؤلاء المهرة في المجال سوف يقدرون أنه في مرحلة مبكرة من التحضير للمركب بالصيغة أنه من الضروري و/أو من المستحب أن نحمي واحدا أو أكثر من solvate أو المذاب المجموعات الحساسة في الجزيء لمنع التفاعلات الجانبية غير المستحبة. مجموعات الحماية المستخدمة في تحضير المركب بالصيغة )1( من الممكن Ud " إستخدامها بالشكل المعتاد. انظر مثلاً مجموعات الحماية في الكيمياء العضوية؛ أو مجموعات الحماية في التخليق «Ed, JF.W. McOmie, PLenum Press, London (1973) .Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981) العضوي؛ إن إزالة أي من مجموعات الحماية الموجودة من الممكن أن يتم بالطرق المعتادة أو المتعارف من الممكن شقها 01687808 بواسطة الهدرجة المحللة benzyl Jie arylalkyl عليها. أن مجموعة vo
Jie acyl على الفحم؛ مجموعة palladium في وجود محفز مثال hydrogenolysis hydrogen bromide من الممكن إزالتها بواسطة التحليل الماثي مع مثال N-benzyloxycarbonyl catalytic hydrogenation أو بإختزال مثال الهدرجة المحفزة acetic acid في 96 ٍ q بالإضافة إلى التقدير لكل الطرق العامة الموصوفة من قبل فإنه من المستحب أو من الضروري أن نحمي أية مجموعات حساسة في الجزيء كما وصف من قبل. وبالتالي فإن خطوة محمي للصيغة العامة (1) أو ملح من ذات المصدر من الممكن (Filial تفاعل تتضمن إزالة الحماية إجرائها قبل أي من العمليات الموصوفة من قبل. وعلى هذا فمن جهة أخرى من الإختراع فإن التفاعلات الآتية من الممكن إجرائها لو كان هذا ضروريا أو مستحبا في أية خطوة مناسبة تسبق العمليات العامة: إزالة أي من مجموعات الحماية. -١ المذاب من ذات المصدر إلى مذاب من ذات المصدر مقبول f(D) تحويل المركب بالصيغة -" صيدليا.
Vv. بالإضافة إلى إستخدامها كالخطوة الأخيرة الأساسية في الترتيب التحضيري؛ فإن الطرق العامة المذكورة سابقا لتحضير المركبات الخاصة بالإختراع من الممكن إستخدامها أيضا لتقديم المجموعات المطلوبة في مرحلة بينية من تحضير المركب المطلوب. وعلى هذا لابد أن يقدر أنه في هذه العمليات متعددة المراحل؛ أن ترتيب التفاعلات لابد أن يختار بحيث أن الظروف التفاعلية لاتؤثر على مجموعات موجودة في الجزيء ومطلوبة بالمنتج النهائي.
أما المركب بالصيغة )1( والمركبات الوسيطة (IV) 5 (ID) الموضحة في شكل ١و7من الممكن تنقيتها بواسطة طرق مناسبة في هذا المجال مثال التحليل الكروماتوجرافي أو البللورة. تجريب مخبري In vitro Assays Steroid Sa-Reductases
إن نشاط الإنزيمات يمكن تحديده بواسطة جسيمات صيغريّة (ميكروسوم) 10100502068 مشتق 7 من: -١ أنسجة من البروستاتا من مرضى تضخم البروستاتا الحميد (BPH) “- الفيروسات العصوية المولفة recombinant baculovirus التي تصيب خلايا 9 SE التي تنتج 50-0006 الأدمي من النمط ١؛ أو "- الفيروسات العصوية المولفة التي تصيب خلايا 9 55 وتنتج Soi-reductase الآدمي من النمط
Yo رن
وقد تم تحضير الجسيمات الصيغريّة (الميكروسوم) بواسطة تجانس homogenization الأنسجة إ: أو الخلايا ثم تعريض الأنسجة المتجانسة إلى قوة طاردة مركزية نوعية؛ ثم يحضن مستخلص YY
A
ومع NADPH مللي مول [1,2,6,7-3H]-testosterone الميكروسوم مع تركيزات مختلفة كميات متفاوتة من المركبات بالصيغة (0؛ إن المركب الإختباري في المحلول المنظم يحتوي على لمدة من الزمن تتراوح بين NADPH قادرا على المحافظة على تركيز NADPH نظام تكوين دقيقة. كما أجريت حضانات مقابلة بدون مركب الإختبار كدراسة مرجعية. بالنسبة 40-5 قد وضعوا قبل الحضانة لمدة testosterone قياس موم0]؛ مركبات التجريب ماعدا ١ clone للنسيلة © ثم ترك testosterone (nM) نانومولار ٠٠١ ثم تم إضافة 7 (pH) دقائق عند درجة حموضة ٠ مركبات التجريب ماعدا (ICsp قياس F دقيقة. أما في النسيلة ١70-٠١ التحليل لمدة 8 ثم تمت إضافة ١ دقيقة عند درجة حموضة To قد وضعوا قبل الحضانة لمدة testosterone ٍ .. دقيقة. إن نسبة تحول te إلى Ye ثم ترك التحليل لمدة testosterone (MM) نانومولار في وجود مركبات الإختبار بالمقارنة للتحول المقابل في دراسة المقارنة DHT إلى testosterone ٠ مع إكتشاف (HPLC) Mall قد حددت بإستخدام التحليل الكروماتوجرافي الساتلي بإستخدام الضغط
LY إشعاعي كيميائي. وقد ظهرت نتائج هذا التجريب كما أظهر 0و1 في جدول 3B-Hydroxy-AS-steroid Dehydrogenase /3-Keto-A3-steroid Isomerase إن قياس النشاط الإنزيمي يتم بإستخدام مبكروسوم مشتق من الأنسجة الكظرية البشرية 0عدتتتط. إن تحضير الميكروسوم يتم بتجانس يتبعه التعرض للقوة الطاردة adrenal tissues مد |ّ المركزية النوعية للنسيج المتجانس. إن مستخلص الميكروسوم قد حفظ في حاضنة مع تركيز وكميات متفاوتة من NADT ملليمول ١ (DHEA) dehydroepiandrosterone ل متفاوت من إلى ١ ض المركب بالصيغة )1( أي مركب الإختبار في درجة حامضية 7,5 لمدة من الزمن فيما بين دقيقة. الحضانات المقابلة أجريت بدون مركب الإختبار كدراسة مقارنة. إن نسبة تحول ٠ في وجود مركب الإختبار قد قورنت بالتحول المقابل في دراسة androstenedione إلى DHEA rv. الكشاف الإشعاعي الكيميائي. وقد ظهرت نتائج هذا التجريب HPLC المقارنة وحددت بإستخدام .١ جدول SK كما أظهر ذ 3 B-Hydroxy-A’-steroid dehydrogenase 5 (SAR) Sa-reductase النشاط المتبط في (3BHSD) 3-keto-A’-steroid isomerase الكظري البشري/ البشري الكظري SAR 7 النوع SAR ١ النوع م" ْ
١ steroid 50-26011013386 التقويم الحيوى لمثبط ٠ من الممكن تحديده بنموذج فأر مزمن steroid 50-12600101888 إن النشاط الحيوي لمثبط إن النموذج المزمن يستخدم ذكور الففران (Brooks, J.R. et al. Steroids 47,1(1986) ميكروجرام/ فأر) تحت الجلد وبمركب ٠١( testosterone المخصصين الذين يحقنون يوميا هذه الحيوانات وتوزن JE أيام. ثم ١7 مجم/ كجم) أو مادة حاملة بالفم لمدة ٠١-١,١٠( الإختبار ٠ يشير إلى نشاط مركب الإختبار. testosterone ب ball البروستاتا. إنخفاض وزن البروستاتا على التوازي لتأكيد ثبات طريقة steroid So-reductase كما يختبر مثبطات معروفة لل التجريب. للإختراع الحالي مفيد في علاج الأمراض المستجيبة steroid So-reductase إن مثبط ve تضخم البروستاتا الحميد Jia مثال الأمراض الحميدة والخبيثة في البروستاتا androgen لهرمون على .SKF ٠١١١١7 و finasteride مثل Sa-reductase بشكل مشابه للمثبطات الأخرى ل الرغم من ذلك فإن مركب الإختراع الحالي له فترة نصف- حياة طويلة وقدرة عند مقارنته ب لمقارنة التجربة في المختبرء للفأر الحيوي والمعلومات الاكلينيكية LSKF ٠١٠7١7 finasteride انظر: Sa-reductase البشرية الخاصة بمواقع ve
Stoner, E. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990); Brooks, J.R. et al., Steroids, 47, 1 (1986) and Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298 (1986). سرطان prostatitis في علاج إلتهاب البروستاتا Lad إن مركب هذا الإختراع مفيد في الجلد متل (androgen) الأمراض التي يسببها هرمون الذكورة prostate cancer البروستاتا xv. حب الشباب؛ كثرة الشعر والصلع الذكري. الأمراض الأخرى التي يؤثر عليها الهرمون مثل من الممكن علاجه بهذا المركب. polycystic ovary disease مرض المبيض متعدد الحويصلات أن كمية المركب بالصيغة اللازمة لتعمل كمثبط إلى 80001888+-50 بكفاءة تختلف بين أنواع الثدييات المعالجة وبالتالي تحدد بواسطة الممارس البشري أو البيطري. وكذلك فإن العوامل التي لابد أن تؤخذ في الإعتبار الحالة التي تعالج؛ طريقة إعطاء الدواء؛ طبيعة التركيبة؛ وزن الجسم ve 0 المؤثرة de all للحيوان الثديي؛ مساحة السطح؛ السن والحالة العامة. بالنسبة للمريض البشري فإن م
VY
لمائع Sareductase فيما بين ١00٠ إلى ؟ مجم/ كجم من وزن الجسم/ يوم ويفضل ما بين 8+ إلى ١ مجم/ كجم/ يوم. أن الجرعة الكاملة اليومية من الممكن أن aad على جرعة واحدة أو جرعات متعددة مثال : مرتين إلى ١ مرات يوميا أو بتسريب وريدي لمدة محددة. إن الجرعات التي تفوق أو تقل عن ٠ المجال المذكور سابقا تقع في مجال الإختراع الحالي ومن الممكن إعطاءها للمريض لو كان مرغوبا أو ضروريا. مثال لحيوان ثديي وزنه Ve كجم فإن الجرعة ستتراوح بين 0.4 إلى Vo مجم/ يوم وإن الجرعة المثالية ستكون ٠١ مجم/ يوم. ولطول فترة نصف الحياة لمركب الإختراع : الحالي بالكثير من المرضي ستكون الجرعة يوم بعد يوم أو حتى كل ثالث يوم. أما إذا كانت جرعات منفصلة متعددة مطلوبة فسيكون العلاج 7,5 مجم من المركب بالتركيبة )1( أربع مرات ٠ ٍ يوميا. التركيبات (الصيغ التركيبية) إن تركيبات الإختراع الحالي للإستخدام الطبي تتكون من مركب نشيط؛ أي المركب بالصيغة (IT) بالإضافة إلى حامل مقبول من نفس المصدر ومن (Sed إضافة بعض المكونات النشطة دوائيا. أما الحامل فلابد أن يكون مقبول دوائيا على أساس أن يكون متوافق مع المكونات الأخرى ve في الصيغة Vig يكون ضارا للمستقبل. ومن 4 فإن الإختراع الحالي يعطي تركيبة دوائية تتكون من المركب بالصيغة (I) بالإضافة إلى dala مقبول دوائيا. إن التركيبات تتضمن هذه المناسبة للتناول بالفم؛ الإستخدام الموضعيء الإستخدام الشرجي أو الحقن (ويتضمن تحت الجلد؛ في العضل وفي الوريد) ويفضل المناسب لإستخدام الفم والحقن. ١ إن التركيبات من الممكن تقديمها في شكل وحدة جرعات وتحضر بالطرق المعروفة في مجال الصيدلة. وكل الطرق بما فيهم خطوة إحضار مركب الإختبار مع الحامل الذي يتكون من واحد أو أكثر من المركبات الإضافية. عموما فإن التركيبات تحضر بإحضار المركب النشط بالتساوي مع الحامل السائل أو حامل صلب مقسم بدقة ثم إذا كان من الضروري تشكيل المركب إلى وحدة الشكل الجرعي المطلوبة. Yo إن تركيبات الإختراع الحالي مناسبة للتعاطي عن طريق الفم ممثلة في وحدات منفصلة مثقل كبسولات؛ أقراص أو أقراص إستحلاب كل وحدة تحتوي على كمية سبق تحديدها من المركب
ا النشط؛ كمسحوق أو حبيبات؛ معلق أو محلول في سائل مائي أو سائل غير مائي مثال الشراب؛ الأكسير celexir مستحلب أو 335( .draught تصنع الأقراص بالضغط أو بالقالب ويمكن إضافة واحد أو أكثر من المكونات الإضافية. الأقراص المضغوطة من الممكن تحضيرها بضغط المركب النشط في آلة مناسبة بشكل حر ٠ الإنسياب مثال المسحوق أو الحبيبات التي من الممكن مزجها بالمكونات الإضافية مثل عوامل رابطة cbinders الملينات Jubricants المخففات الخاملة diluents 060:6 عامل نشسيط السطح surface active أو مشتت؛ Ll الحبوب القالبية molded tablets فمن الممكن تصنيعها بمزج ; مسحوق المركب النشط مع أي حامل مناسب في آلة مناسبة. أما الشراب أو المعلق من الممكن تصنيعه بإضافة المركب النشط إلى محلول مائي مركز من أحد السكريات مثال sucrose الذي من ٠ الممكن إضافة أي من المكونات الإضافية إليه. هذه المكونات الإضافية من الممكن أن تتضمن مادة ذات نكهة؛ عامل لتأخير تبللور السكر أو عامل لزيادة إذابة أي من المكونات الأخرى مثال الكحول متعدد المائية polyhydric alcohol مثال .sorbitol sl glycerol التركيبات للتعاطي عن طريق الشرج من الممكن تقديمها كتحميلة مع حامل مضاد مثال زبدة الكاكاو أو تبسول S55 Witepsol (علامة تجارية من ديناميت نوبل كيميكال مد Nobel Chemical عتتصعدر0؛ ألمانيا (Germany لقاعدة اللبوس. أما التركيبات المناسبة للتعاطي عن طريق الحقن تتكون من تحضير مائي معقم من المركب النشط ومن المستحب أن يكون له نفس الضغط الأزموزي لدم JRA وعلى هذا فمثل هذه التركيبات من الممكن أن تحتوي على ماء dextrose 78 «hia في ماء مقطر أو ماء ملح والمركب بالصيغة (I) الذي له إذابة مناسبة في هذه المذيبات. تركيبات مفيدة أيضا تتكون من © محلول مركز أو مواد صلبة تحتوي على المركب في الصيغة (1) والتي بعد تخفيفها بمذيب مناسب تعطي محلول مناسب للتعاطي بالحقن. أما التركيبات الموضعية فتتضمن المراهم cointments الكريمات creams الجل gels والغسول lotions والتي من (Sad) تحضيرها بالطرق المعتادة المعروفة في مجال الصيدلة. فبالإضافة إلى المرهم؛ الكريم؛ الجل أو الغسول القاعدي والمكون النشط مثل التركيبة الموضعية »من الممكن أن تحتوي على مواد حافظة؛ روائح وعوامل دوائية نشطة إضافية. بالإضافة إلى المكونات التي سبق ذكرها فإن تركيبة هذا الإختراع من الممكن أن تحتوي أيضا على واحد أو JST من مكون إضافي إختياري يستخدم في مجال التركيبات الدوائية مثل مواد YY |
V¢ مختلفة؛ مواد معادلة؛ عوامل النكهة؛ عوامل رابطة؛ عوامل نشطة (العوامل التي تزيد القوتر فيها مضاد Lay) ملينات؛ عوامل معلقة؛ مواد حافظة cthickeners السطحي) السطح؛ مواد مغلظة وماأشبه. ¢(antioxidants الأكسدة الأمثلة التالية توضح أوجه في هذا الإختراع ولكن لاتقتصر عليها. إن الرموز والأساليب ٠١ المعتادة المستخدمة في هذه الأمثلة متماثلة مع تلك المستخدمة في النشرات الكيميائية المعاصمرة
Journal of the American Chemical Society مثال مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية ١ إ مثال 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5o-androst-1-en-3-one )١ (تصنيع البرنامج ٠
A. 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-androst-4-en-3-one :3-0x0-4-androstene-1 7p-carboxylic acid إلى محلول (Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 27, 1690 (1984)) ملليلتر) عند V) جاف pyridine 5 ملليمول) YA+) جاف THF ملليمول)؛ © 5,4 can VV, Y) ٠١ ملليمول) عند "#مئوية لمدة 7٠١,8 ملليلترء 0,1) thionyl chloride وتضاف إلى 45°F he دقيقة ثم تمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة. ثم يرشح المزيج وتغسل المواد الصلبة ب pyridine s (lle 10+) جاف THE ويركز المرشح تحت تفريغ إلى زيت مخفف ب toluene 2,5-bis(trifluoromethyl)aniline «ill جاف (7 ملليلتر). ويضاف إلى المحلسول الداكن مزيج التفاعل لمدة 0 ساعات؛ يخفف ب refluxed ملليمول) ويرد ©9,8 «lila 4,8) ويجفقف cree تركيزه واحد عياري ومحلول HCI يستخلص تتابعيا مع methylene chloride ٠ silica gel ثم يرشح. ثم يركز المرشح وأضيف إلى عمود من 800 جرام sodium sulfate على المتدرج ليعطي بعد التركيزء hexane ethyl acetate 77١-١6 وقد فصل العمود بواسطة clay كرغوة 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-androst-4-en-3-one (70) جم YAY ضاربة للإصفرارء
B. 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-5-oxo-A-nor-3,5- Yo secoandrostan-3-oic acid يضاف إلى محلول الإرتداد من "م yo 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoylandrost-4-en-3-one sodium carbonate ملليلتر) YYe) t-butanol ؟ ملليمول) المحضر بالجزء أء 5,59 can VAY) وتضاف على مدى £0 دقيقة؛ إلى محلول (Alle 1) ملليمول) وماء 000A جمء؛ 1.) oV,Y) sodium periodate ملليمول) ٠,4 جرام +, YA) potassium permanganate 43 5i<°Y © دقيقة إضافية؛ يبرد المزيج المتغاير ١١ ملليمول). بعد إرتداد YN) ملليمول) وماء YEO جرام؛ ٠ 0.) Celite جم). يرشح مزيج التفاعل من خلال ©) Celite إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف
We (حوالي t-butanol جم). وتغسل المواد الصلبة بالماء ويركز المرشح تحت التفريغ لإزالة مع 777 1101 والمستخلص 7 (PH) الناتج إلى درجة حموضة Al ملليلتر). ويحمض المحلول ; قد جمعت وغسلت بالماء؛ ماء مالح وجففت chloroform إن طبقات chloroform ؛ مرات ب ٍْ : ثم رشح وركز تحت التفريغ ليعطي .5001000 sulfate على ٠ 173-N-(2,5 bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl- 5-0x0-A-nor-3,5-secoandrostan- 3-oic acid خام). هذه المادة تحول مباشرة 1 ve) جرام Yeo كمادة صلبة بيضاء ضاربة للإصفرار تعطي إلى الخطوة ج.
C. 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-androst-5-en-3-one Vo ملليمول) إلى معلق من: YY ملليلترء ٠ A) تضاف النشادر 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-5-oxo-A-nor-3,5-secoandrostan- 3-oic acid ٠٠١( جاف ethylene glycol ل كما حضر في الخطوة ب في TEA اال عند درجة حرارة الغرفة على مدى © دقائق. ويسخن المحلول الناتج إلى ١٠٠*مئوية على (Gilley الماء Ciliary Bae + ويبرد المزيج الناتج إلى Asi VA SY دقيقة عند VY مدة £0 دقيقة وبعد دقائق ويرشح ٠١ ملليلتر) على مدى © دقائق. ويبرد المعلق الناتج إلى 7*مئوية ويحرك لمدة 1) وتغسل بالماء chloroform ملليلتر) ثم تذاب في Tv) تحت تفريغ. وتغسل المواد الصلبة بالماء ثم chloroform ثم ترشح وتركز. ويذاب الباقي في 90010070 sulfate والماء المالح وتجفف على ~isopropanol 77,5 فصل العمود مع a Ssilica gel جرام ١١١ يضاف إلى عمود من Yo متدرج ليعطي: chloroform 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenyl-carbamoyl-4-aza-androst-5-en-3-one
YY
كمادة صلبة بيضاء ضاربة للإصفرار وتنتج ١76.5 جم (740). D. 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5o-androstan-3-one ا يضاف platinum oxide )1 0 جم) إلى محلول من: 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-androst-5-en-3-one AS) 0 جمء؛ YTV ملليمول) في VY 4) acetic acid ملليلتر). ويشبع المزيج 5٠ lll رطل في البوصة المربعة (psi) ب hydrogen ويسخن إلى AY 01s لمدة 71 ساعات. وبعد إبدال المحيط الهيدروجيني ب nitrogen ثم يرشح المزيج الناتج من خلال Celite ثم تغسل ب Yo) acetic acid ; ملليلتر)؛ T+) chloroform ملليلتر) 5 Ye +) toluene ملليلتر). ويركز المرشح تحت التفريغ إلى زيت. ويضاف ٠٠١( toluene ملليلتر) ويركز المحلول إلى رغوة بالتفريغ. ٠ وتبلور الرغوة من heptane -ethyl acetate لتعطي بعد التجفيف والتفريغ عند 88"مثوية لمدة ساعة 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-one لينتج 5,748 جم (Tog) درجة الإنصهار Eo 47-07 7"منوية C, 61.12; H, 6.08; N, 5.28. Found: C, 61.13; H, :و0 ولو الاين Anal.Calcd. for N, 5.21. ;6.12 E. 17B-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-1-en-3- Vo one إلى معلق من: 17p-N-(2,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-one YY,V con V, YE) ملليمول) Ve «ax ¥,81) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Ye ملليمول) في dioxane جاف (Ohl VTA) عند درجة حرارة الغرفة قد أضيفت ٠ ©) bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide ملليلترء؛ 5,6 © ملليمول). بعد المزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعات؛ يرد المزيج الناتج لمدة VA ساعة. ويبرد المحلول الداكن الناتج عند درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت التفريغ إلى زيت داكن. ويضاف ٠٠١( methylene chloride ملليلتر) و71 محلول sodium bisulfite )£4 ملليلتر) إلى زيت ويحرك المزيج مزدوج الأطوار Yo بسرعة لمدة V0 دقيقة ويرشح. ثم تفصل طبقتا الترشيح ثم تغسل طبقة methylene chloride تتابعيا مع 1101 تركيزها ؟ عياري وماء مالح؛ ويجفف على sodium sulfate ثم يرضح ويركز إلى زيت بني. ويخفف الزيت ب toluene ثم تضاف إلىعمود من 300 جم silica gel م
لال وتفصسل ب NEY إلى 1:17:14 تدريجيا ethyl acetate acetone :toluene لتعطي 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-Sa-androst-1-en-3-one كرغوة تنتج 7,77 جم )££( هذه المادة تتبلور في heptane —ethyl acetate )1:1( اتعطي مادة صلبة بيضاء؛ درجة الإنصهار 4 4 AAT E0-0 (100MHz,CHCl;) 6 171.31,166.77,151.04,136.35(q,J=1.4Hz), 135.01(q, ° 1311115 J=33.1Hz), 126,73(q,J=5.4Hz),(q,J=273.5Hz),123.03(q,J=273.2Hz),1 22.84,121.58 (qqJ=30.4,1.0Hz), 120.37(q,J=3.6Hz), 120.20(q,J=3.9Hz), 59.58, 58.33, 55.60, .11.91 ,13.40 ,21.15 ,23.59 ,24.17 ,25.70 ,29.34 ,35.29 ,37.81 ,39.30 ,44.78 ,47.46 Anal.
Calcd. for C7H;0FN,O,: C, 61.36; H, 5.72; N, 5.30. Found: C, 61.36; H, | N, 5.23. ١ ;5.73 مثال Y 17B-N-(2.,5-bis(Trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-Sa.-androst-1-en-3-one (تخليق البرنامج (Y يقلب ميكانيكيا المعلق من ٠ +) 3-ox0-4-aza-5a-androst-1-en-17B-carboxylic acid
ا جمء؛ ١,55 مول) في 4 لترات من toluene ويسخن عند الإرتداد بينما أزريل لتر واحد من toluene بالتقطير. ويبرد المزيج إلى Y=) +7"مئوية) ثم يخفف ب toluene )=( ٠١( dimethylformamide ملليلتر) 5 VY) pyridine ملليلترء 7,7١7 مول) ثم يضاف إلى المعلق الممزوج VY) thionyl chloride جم؛ 1,١6 مول) محافظا على درجة الحرارة تحت الصضفر. J بعد المزج عند hua) =+ 354°( لمدة ساعتين» ثم يضاف 2,5-bis(trifluoromethyl)aniline /
0 مول) ثم يسخن المزيج ©0136 cpa 7( dimethylaminopyridine s مول) ٠.١4 جي " YA) oY. ب toluene يغسل محلول 53°F 0 عند ١٠٠”مئوية لمدة 11710 ساعة. وبعد التبريد إلى لتر) ثم يجفف على ١( لثر) ماء مالح 7 ( woke ١ تركيزه sodium hydroxide ملليلتر) يركز ٠٠١( toluene ويرشح. بعد غسيل المواد الصلبة ب magnesium sulfate لتر ويضاف Y ملليمتر) إلى حجم يقترب من ٠٠١-©٠١( (isco المحلول عند (؟؛*-؛
acetonitrile +٠ ) " لتر). ثم يركز المزيج كما سبق؛ حتى يحدث التبلور. ويمزج المنتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 11-10 ساعة ثم تجمع بالترشيح وتغسل ب «XY 0 ميلليلتر acetonitrile بارد لتعطي المنتج الخام. ثم تعاد بللورة المنتج الخام بإذابته في methanol دافئ Y) لتر) ثم يضاف
AY | ض
YA
والتقطير المحيطي حتى نحصل على عجينة سميكة. ثم تقلب العجينة عند درجة 2660100 ساعة تبرد إلى (صفر*-١٠”مئوية) ويجمع الناتج بالترشيح ليعطي 11-10 add حرارة الغرفة 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-carbamoyl-4-aza-So-androst-1-ene-3-one درجة الإنصهار £0,000 7"مئوية وهو مماثئل (LEA) جم VEY كمادة صلبة بللورية بيضاء؛ .١ للذي حضر بالمثال © مثل : تركيبات دوائية (1) "المركب النشط" هو المركب بالتركيبة نظام من خلال الجلد- لألف قطعة (1) الكمية cud. جم ٠ المركب النشط جم £00 silicone سائل جم YO غروي silicon dioxide الغروي لزيادة اللزوجة. silicon dioxide والمركب النشط معا ثم يضاف silicone يمزج سائل مغلقة بالحرارة polymeric laminate على شكل صفائح بوليمرية de all ثم تحول المادة إلى ve silicone لاصق للجلد يتكون من polyester release liner وتتكون من الآتي : مبطن ناتج للبوليستز polyvinyl acetate «polyethylene (مثال polyolefin غشاء تحكم cacrylic polymers أو BE غير منفذ مصنوع من بوليستر متعدد الصفائح Lila وغشاء (polyurethane أى / سم مربع. ٠١ ثم تقطع القطعة متعددة الصفائح إلى قطع polyester multilaminate co (ب) أقراص الفم- لألف فرص 8“ المكونات الكمية جم ٠ Chad ا جم Ye نشا جم ١ magnesium stearate إلى الحبيبات magnesium stearate بالماء ثم يجفف. يضاف Lill 5 يحبب المركب النشط Yo الجافة ثم يمزج المخلوط جيدا. ثم يضغط المخلوط إلى أقراص. (ج) تحميلة- لألف تحميلة ض ض م
ْ المكونات ض الكمية المركب النشط : Yo جم ٍِ You theobromine sodium salicylate جم Witepsol S55 | : 8 جم > تخلط المكونات غير النشطة وتذوب. ثم يوزع المركب النشط في المزيج الذائب ثم يوضع في cll ويترك ليبرد. . (د) الحقن- لألف امبول (قارورة صغيرة) المركب النشط © جم ٠ > عوامل التعادل Buffering Agents كمية كافية ton Propylene glycol جم ماء للحقن ٠ ميلليلتز يذاب المركب النشط وعوامل التعادل في propylene glycol عند درجة حرازة *٠ "مئوية. ثم يضاف ماء الحقن مع التحريك ثم يزشح المحلول.الناتج. ويفرغ في أمبولات؛ يغلق ثم يعقم ve بالفرن الذاتي. : (ه) كبسولات (برشامات) - لألف كبسولة (برشامة) ' المركب النشط ٠ جم i ٠ Lastose جم | ; Magnesium stearate Y. 7 © © جم Co يخلط المركب النشط المطحون إلى حبيبات دقيقة مع stearate 5 lactose يعبأ في كبسولات (برشامات) جيلاتينية. م
Claims (1)
1 ض ٍِ : ْ عناصر الحماية 17B-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5o.-androst-1-en-3-one -١ Y أو مذاب solvate مقبول دوائيا من ذات المصدر. =Y ٠ صيغة formulation دوائية تتكون من المركب فيّعنصر الحماية ١ وحامل مقبول دوائيا من Y ذات المصدر. 1 =F - ١ إستخدام المركب في عنصر الحماية ١ في تصنيع علاج أو وقاية للأمراض المتسجيبة أو Y المسببة بهرمون الذكورة .androgen responsive or mediated disease ١ 4- إستخدام مركب طبقا لعُنصر الحماية * حيث يكون المرض المستجيب أو المسبب بهرمون Y الذكورة androgen responsive or mediated disease هو تضخم البروستاتا الحميد benign cprostatic hypertrophy Y _سرطان البروستاتا aa «prostate cancer الشباب cacne الصلع ¢ الذكرئ ¢male pattern baldness مرض المبيض متعدد polycystic ovary (sUSY! disease ° وكثرة الشعر hirsutism ١ 0— عملية لتحضير المركب فى عنصر الحماية ١ وتتكون من Y )1( سحب الهيدروجين dehydrogenating من المركب بالصيغة (7؟): 0 0 ٍ NH / oN | ض H ¥ / أو oo oo ٠ - (ب) تفاعل مع المركب بالصيغة (IV) :
CO.H AF 0” H vh 7 ض م
مع المركب بالصيغة (ه11): A CFs HyN <) (la) cr, | q ثم تعريض المركب الناتج إذا كان ضرورياً أو مرغوبا لواحد أو أكثر في التفاعلات التالية: 0 Ss مجموعة أو مجموعات الحماية (sl removing إزالة - ١ تحويل المركب بالصيغة )1( أو المذاب من ذات المصدر إلى مذاب مقبول دوائيا من ذات - VY المصدر. Ww (VD) عملية كما ذكرت في عنصر الحماية © حيث في الخطوة (ب) فإن المركب بالصيغة -١ ١ في وجود مادة قاعدية قبل التفاعل بالمركب halogenating agent يعامل بعامل مهلجن Y (lla) بالتركيبة Y تشتمل على معاملة هذا Sa-testosterone reductase لتثبيط إنزيم in vitro طريقة في المعمل -7“ ١ .١ من المركب في عنصر الحماية Sa-testosterone الإنزيم بكمية فعالة لتثبيط Y :)17( المركب بالصيغة + ١ CF, : 90 NH CF, oy ض إ H ™ ض / م أو مذاب من ذات المصدر. co : - (II) المركب بالصيغة -4 ١ CF, 9 NH - CF, 0 ~ i am X . أو مذاب من ذات المصدر 7 YAY ْ
YY (IV) المركب بالصيغة -٠١ ١ oo -CFj 6 iy 0 oo CD on 026 2 © : 3 : | 0 00 ا اي Y أو مذاب من ذات المصذر. 7 المركب الوسيط: -١١ ١ 17B-N-(2,5 -bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-androst-5 -en-3-one Y أو مذاب من ذات المصدر. رضي
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12328093A | 1993-09-17 | 1993-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150231B1 true SA94150231B1 (ar) | 2005-05-04 |
Family
ID=22407744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150231A SA94150231B1 (ar) | 1993-09-17 | 1994-10-10 | مشتقات الاندروستينون androstenone |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5565467A (ar) |
| EP (1) | EP0719278B1 (ar) |
| JP (1) | JP2904310B2 (ar) |
| KR (1) | KR100364953B1 (ar) |
| CN (1) | CN1057771C (ar) |
| AP (1) | AP494A (ar) |
| AT (1) | ATE162199T1 (ar) |
| AU (1) | AU690925B2 (ar) |
| BG (1) | BG62363B1 (ar) |
| BR (1) | BR1100329A (ar) |
| CA (2) | CA2462061A1 (ar) |
| CY (2) | CY2219B1 (ar) |
| CZ (1) | CZ286069B6 (ar) |
| DE (2) | DE10399022I2 (ar) |
| DK (1) | DK0719278T3 (ar) |
| EE (1) | EE03241B1 (ar) |
| ES (1) | ES2113127T3 (ar) |
| FI (1) | FI115216B (ar) |
| GR (1) | GR3026144T3 (ar) |
| HK (1) | HK1004334A1 (ar) |
| HR (1) | HRP940563B1 (ar) |
| HU (1) | HU220060B (ar) |
| IL (1) | IL110978A (ar) |
| IS (1) | IS1713B (ar) |
| LU (1) | LU91027I2 (ar) |
| MY (1) | MY119778A (ar) |
| NL (1) | NL300122I2 (ar) |
| NO (2) | NO306117B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ274642A (ar) |
| OA (1) | OA10575A (ar) |
| PE (1) | PE15095A1 (ar) |
| PL (1) | PL180002B1 (ar) |
| RO (1) | RO117455B1 (ar) |
| RU (1) | RU2140926C1 (ar) |
| SA (1) | SA94150231B1 (ar) |
| SG (1) | SG52650A1 (ar) |
| SI (1) | SI0719278T1 (ar) |
| SK (1) | SK281869B6 (ar) |
| TW (1) | TW369521B (ar) |
| WO (1) | WO1995007927A1 (ar) |
| ZA (2) | ZA947118B (ar) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07508033A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体 |
| AU5323694A (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW382595B (en) * | 1993-10-15 | 2000-02-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia |
| US5547957A (en) | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
| FI961697A7 (fi) * | 1993-10-21 | 1996-04-18 | Merck & Co Inc | 16-substituoidut-4-atsa-androstaani 5alfa-reduktaasi-isotsyymi-1-inhib iittorit |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US6001844A (en) * | 1995-09-15 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
| US5935968A (en) * | 1997-03-17 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods for treating polycystic ovary syndrome |
| GB9717428D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP1032400A4 (en) * | 1997-10-28 | 2006-04-12 | Merck & Co Inc | PREVENTION OF SUDDEN ACUTE URINRETENTION |
| WO1999046279A2 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Endorecherche, Inc. | INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE |
| EP1321146A3 (en) * | 1998-03-11 | 2004-06-02 | Endorecherche Inc. | Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| WO1999066915A2 (en) * | 1998-06-23 | 1999-12-29 | Southern Illinois University At Carbondale | Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids |
| KR20010101931A (ko) * | 1999-02-03 | 2001-11-15 | 피터 지. 스트링거 | α1-아드레날린성 수용체 길항제 |
| PT1175433E (pt) | 1999-05-04 | 2005-11-30 | Strakan Int Ltd | Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| CA2462456C (en) * | 2001-10-03 | 2010-05-04 | Merck & Co., Inc. | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators |
| JP4474921B2 (ja) * | 2002-01-25 | 2010-06-09 | 旭硝子株式会社 | ２，５−ビス（トリフルオロメチル）ニトロベンゼンの製造方法 |
| JP2005524693A (ja) * | 2002-04-24 | 2005-08-18 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 良性前立腺増殖症の治療又は急性尿閉の長期予防用の医薬組成物 |
| CA2484173A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| US7326717B2 (en) * | 2003-05-06 | 2008-02-05 | L'oreal | Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof |
| US7022854B2 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Forms of dutasteride and methods for preparation thereof |
| US20050059692A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one |
| WO2005092341A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| US20080125403A1 (en) * | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| CA2576988A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators |
| US7998970B2 (en) * | 2004-12-03 | 2011-08-16 | Proteosys Ag | Use of finasteride, dutasteride and related compounds for the prevention or treatment of neurologically-associated disorders |
| US20060193804A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | L'oreal | Haircare use of cyclic amine derivatives |
| CA2602386A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor |
| EP1945615A2 (en) * | 2005-11-10 | 2008-07-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of dutasteride |
| EP1897533A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| FR2920309B1 (fr) | 2007-08-28 | 2010-05-28 | Galderma Res & Dev | Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux |
| US20090076057A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dutasteride |
| EP2050436A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-04-22 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition containing dutasteride |
| AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| FR2929118B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
| FR2929117B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
| WO2009124300A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Solid state forms of a pharmaceutical |
| US20100048598A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Sateesh Kandavilli | Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors |
| CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
| US8563728B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-10-22 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Dutasteride |
| FR2949052B1 (fr) | 2009-08-13 | 2015-03-27 | Oreal | Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu. |
| EP2468262A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-27 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| WO2012162776A1 (pt) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eurofarma Laboratórios S.A | Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
| CN103059098B (zh) * | 2011-10-24 | 2015-04-01 | 成都国为医药科技有限公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| US9622981B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-04-18 | Mylan Inc. | Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations |
| CN102382165B (zh) * | 2011-12-02 | 2014-05-07 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| CN103554210A (zh) * | 2012-01-05 | 2014-02-05 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
| CN102532236B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
| KR101976137B1 (ko) | 2012-01-25 | 2019-05-09 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| PT2838533T (pt) | 2012-04-16 | 2017-11-22 | Univ Texas | Composições e métodos de modulação da atividade de 15-pgdh |
| WO2014002015A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| AU2014241816B9 (en) * | 2013-03-14 | 2019-02-14 | Pellficure Pharmaceuticals Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
| CN103254268A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-21 | 寿光市富康化学工业有限公司 | 一种制备度他雄胺的工艺 |
| BR102013020508B1 (pt) | 2013-08-12 | 2021-01-12 | Ems S/A. | Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem |
| AU2014342811B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-01-03 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
| ES2555485T1 (es) | 2014-05-26 | 2016-01-04 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que contienen un agente activo |
| US11351155B2 (en) | 2014-12-05 | 2022-06-07 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating s-nitrosylation |
| KR101590072B1 (ko) | 2014-12-23 | 2016-01-29 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 |
| ES3037196T3 (en) * | 2015-03-13 | 2025-09-30 | Dow Global Technologies Llc | Olefin oligomerisation process with a catalyst comprising a chromium complex with a phosphacycle-containing ligand |
| KR102503428B1 (ko) | 2015-12-22 | 2023-02-24 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재 |
| WO2017160106A2 (ko) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법 |
| KR101716878B1 (ko) | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP3548035A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-22 | Case Western Reserve University | COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES |
| CN110573154A (zh) | 2017-02-06 | 2019-12-13 | 卡斯西部储备大学 | 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
| US11633409B2 (en) | 2017-09-01 | 2023-04-25 | Jw Pharmaceutical Corporation | Solid preparation comprising dutasteride and method for preparing same |
| KR101996597B1 (ko) | 2017-10-13 | 2019-07-31 | 주식회사 유유제약 | 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 |
| KR102281252B1 (ko) | 2018-05-21 | 2021-07-23 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| WO2019225924A1 (ko) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| EA202191422A1 (ru) | 2018-11-21 | 2021-10-21 | Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити | Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы |
| KR20200074759A (ko) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | 동국제약 주식회사 | 두타스테라이드를 함유하는 고형제제 |
| PE20230777A1 (es) | 2020-05-20 | 2023-05-09 | Rodeo Therapeutics Corp | Composiciones y metodos para modular la actividad de deshidrogenasas de cadena corta |
| WO2024144084A1 (ko) * | 2022-12-26 | 2024-07-04 | 주식회사 유영제약 | 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
| DK465481A (da) * | 1980-11-21 | 1982-05-22 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider |
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| ATE67503T1 (de) * | 1984-02-27 | 1991-10-15 | Merck & Co Inc | 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren. |
| US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| DE3780778T2 (de) * | 1986-11-20 | 1993-01-14 | Merck & Co Inc | Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one. |
| US5110939A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-05 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4888336A (en) * | 1987-01-28 | 1989-12-19 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| EP0285382B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| US5041433A (en) * | 1987-04-29 | 1991-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US4954446A (en) * | 1988-05-25 | 1990-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors |
| WO1989011282A1 (en) * | 1988-05-25 | 1989-11-30 | Smithkline Beckman Corporation | AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US4946834A (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-07 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors |
| US4882319A (en) * | 1988-12-23 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US5026882A (en) * | 1988-12-23 | 1991-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| CA2023157A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Gary H. Rasmusson | 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5032586A (en) * | 1989-08-24 | 1991-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5100917A (en) * | 1989-12-29 | 1992-03-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
| US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
| EP0462665A3 (en) * | 1990-06-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| EP0462664A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents |
| NZ239141A (en) * | 1990-08-01 | 1994-04-27 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| AU637247B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-05-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5061803A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| IL101243A (en) * | 1991-03-20 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history |
| IL101245A0 (en) * | 1991-03-20 | 1992-11-15 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer |
| WO1992018132A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor |
| GB9115676D0 (en) * | 1991-07-19 | 1991-09-04 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| ES2118222T3 (es) * | 1991-12-20 | 1998-09-16 | Glaxo Wellcome Inc | Inhibidores de 5-alfa-testosterona reductasa. |
| JP3164389B2 (ja) * | 1991-12-25 | 2001-05-08 | 三共株式会社 | ４−アザステロイド類 |
| JPH07508033A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体 |
| AU668181B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-26 | Merck & Co., Inc. | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
| EP0641204B1 (en) * | 1992-05-20 | 2000-08-16 | Merck & Co. Inc. | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
| HUT71484A (en) * | 1992-05-20 | 1995-11-28 | Merck & Co Inc | Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| JPH07508034A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | １７−アミノ置換４−アザステロイド５α−レダクターゼ阻害剤 |
| AU672978B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-10-24 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| AU4251993A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors |
| JPH07508032A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規Δ−１７−及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アンドロスタン−オン |
| HUT71514A (en) * | 1992-05-21 | 1995-12-28 | Endorecherche Inc | Inhibitors of testosterone 5 alfa-reductase activity and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
| GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AU5323694A (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
| IL107611A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| AP459A (en) * | 1992-12-18 | 1996-02-14 | Glaxo Wellcome Inc | Substituted 6-azaandrostenones. |
| US5380728A (en) * | 1993-02-10 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a |
| US5438061A (en) * | 1993-07-16 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
-
1994
- 1994-09-03 TW TW083108127A patent/TW369521B/zh active
- 1994-09-13 IS IS4205A patent/IS1713B/is unknown
- 1994-09-14 MY MYPI94002449A patent/MY119778A/en unknown
- 1994-09-15 ZA ZA947118A patent/ZA947118B/xx unknown
- 1994-09-15 ZA ZA947119A patent/ZA947119B/xx unknown
- 1994-09-15 PE PE1994250737A patent/PE15095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-15 AP APAP/P/1994/000669A patent/AP494A/en active
- 1994-09-16 CA CA002462061A patent/CA2462061A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-16 CA CA002170047A patent/CA2170047C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 AT AT94929828T patent/ATE162199T1/de active
- 1994-09-16 AU AU78751/94A patent/AU690925B2/en not_active Expired
- 1994-09-16 SI SI9430130T patent/SI0719278T1/xx unknown
- 1994-09-16 ES ES94929828T patent/ES2113127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 SK SK347-96A patent/SK281869B6/sk unknown
- 1994-09-16 RU RU96108410A patent/RU2140926C1/ru active
- 1994-09-16 IL IL11097894A patent/IL110978A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 NZ NZ274642A patent/NZ274642A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 HU HU9600656A patent/HU220060B/hu unknown
- 1994-09-16 SG SG1996007353A patent/SG52650A1/en unknown
- 1994-09-16 JP JP7509391A patent/JP2904310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 CN CN94193410A patent/CN1057771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 EP EP94929828A patent/EP0719278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 KR KR1019960701363A patent/KR100364953B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 CZ CZ1996745A patent/CZ286069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 HR HR940563A patent/HRP940563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 WO PCT/US1994/010530 patent/WO1995007927A1/en not_active Ceased
- 1994-09-16 RO RO96-00537A patent/RO117455B1/ro unknown
- 1994-09-16 EE EE9600130A patent/EE03241B1/xx unknown
- 1994-09-16 HK HK98103307A patent/HK1004334A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 DE DE10399022C patent/DE10399022I2/de active Active
- 1994-09-16 DK DK94929828T patent/DK0719278T3/da active
- 1994-09-16 DE DE69407978T patent/DE69407978T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 PL PL94313492A patent/PL180002B1/pl unknown
- 1994-10-10 SA SA94150231A patent/SA94150231B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-16 US US08/405,120 patent/US5565467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-08 BG BG100410A patent/BG62363B1/bg unknown
- 1996-03-13 OA OA60795A patent/OA10575A/en unknown
- 1996-03-15 FI FI961231A patent/FI115216B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 NO NO961080A patent/NO306117B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 US US08/708,167 patent/US5846976A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-23 BR BR1100329-4A patent/BR1100329A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 GR GR980400317T patent/GR3026144T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-03 CY CY0100002A patent/CY2219B1/xx unknown
-
2003
- 2003-03-07 NO NO2003003C patent/NO2003003I2/no unknown
- 2003-03-31 NL NL300122C patent/NL300122I2/nl unknown
- 2003-06-18 LU LU91027C patent/LU91027I2/fr unknown
-
2004
- 2004-07-26 CY CY200400002C patent/CY2004002I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150231B1 (ar) | مشتقات الاندروستينون androstenone | |
| HK1004334B (en) | Androstenone derivative | |
| CA2478971C (en) | Androstenones | |
| EP0674651B1 (en) | Substituted 6-azaandrostenones | |
| US5708001A (en) | Substituted 6-azaandrostenones | |
| WO1996030391A1 (en) | Substituted 6-azacholesten-3-ones |