SA07280345B1 - استرات (dha) وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية - Google Patents
استرات (dha) وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280345B1 SA07280345B1 SA07280345A SA07280345A SA07280345B1 SA 07280345 B1 SA07280345 B1 SA 07280345B1 SA 07280345 A SA07280345 A SA 07280345A SA 07280345 A SA07280345 A SA 07280345A SA 07280345 B1 SA07280345 B1 SA 07280345B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- docosahexaenoic acid
- acid ester
- treatment
- reaction
- dha
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 16
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims abstract description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 53
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 53
- -1 docosahexaenoic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 66
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 41
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- PEQXGMJILFYNEE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC1=CC=CN=C1 PEQXGMJILFYNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 6
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- TYLNXKAVUJJPMU-DNKOKRCQSA-N Docosahexaenoic acid ethyl ester Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(=O)OCC TYLNXKAVUJJPMU-DNKOKRCQSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010058144 Postinfarction angina Diseases 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 31
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 abstract description 22
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 11
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 11
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 11
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 11
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 abstract description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 abstract description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 15
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 7
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000005381 potential energy Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical class CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLQLVYVGPYYBK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCCC1=CC=CN=C1 HLLQLVYVGPYYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001417539 Liza Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 241001543870 Yola Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000004956 cell adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010701 ester synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TYLNXKAVUJJPMU-UHFFFAOYSA-N ethyl docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC TYLNXKAVUJJPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/02—Preparation of carboxylic acid esters by interreacting ester groups, i.e. transesterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
استرات (DHA) وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية DHA Esters and Use Thereof in Treatment and Prevention of Cardiovascular Disease الملخص يتعلق الاختراع الحالي بـ docosahexaenoic acid ester مع alcohol يتم إختياره من بين ڤيتامينات المجموعة - B أو طلائع الڤيتامينات، وبصورة مفيدة، يشتمل على ويتميز بواسطة: nicotinyl alcohol الذى له الصيغة التالية:؛ panthenol الذى له الصيغة التالية:وInositol الذى له الصيغة التالية:أو مع isosorbide الذى له الصيغة التالية:أو isosorbide mononitrate التي لها الصيغة التالية:كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطريقة لتحضير هذا الإستر، وتركيبته الصيدلانية المشتملة عليه، واستخدامه في العلاج أو في الوقاية من أمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease ، وبالتحديد التليف الأذيني auricular fibrillation (الرجفان الأذيني الليفيِّ). شكل ( 1 ) .
Description
١ وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية (DHA) استرات DHA Esters and Use Thereof in Treatment and Prevention of Cardiovascular
Disease الوصف الكامل خلفية الاختراع يتم إختيارها من alcohols مع docosahexaenoic acid (DHA) esters يتعلق الاختراع الحالي ب الإسنامعنه أو ب alcohol )083(, Jie بين فيتامينات المجموعة - 5 أو طلائع القيتامينات ؛ وبالتحديد بصفة خاصة isosorbide 10000010168 أو 1505010106 ¢ أو «panthenol )85( esters ؛ كما يتعلق الاختراع أيضاً بإستخدام هذه pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate © cardiovascular disease كعلاج في العلاج وفي الوقاية من أمراض الأوعية القلبية «(EPA) العديدة غير المشبعة؛ وبالتحديد الأحماض omega-3" لقد عُرفت الأحماض الدهنية ال يتعلق La ؛ وذلك ethyl ester المنقاه بصورة مميزة ومفيدة والمركزة في صورة (DHA) cardiovascular الأوعية القلبية abel باستخداماتها المحتملة في علاج أمراض معينة من وفي تعديل العوامل الخطرة المناظرة لها وبالتحديدء فإنها قد عُرفت في علاج فرط نسبة disease ٠ وفي علاج فرط نسبة الكوليستيرول في الدم pall (مركبات 5 ) في hyperlipidemia الدهون لقد تم إجراء التجارب hypertension وفي علاج إرتفاع ضغط الدم » hypercholesterolemia ‘ (EPA) حمض ethyl ester الأكلينيكية بإستخدام صيغ (تركيبات) تحتوي على تركيز عالي من على المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب (DHA) حمض ethyl esters أظهرت فعاليتها في تخفيض التعرض لحدوث الوفاة؛ وبالتحديد esters وهي Vo esters oda مهاست وبصفة خاصة في التعرض لحدوث الموت المفاجئ. لقد أدى هذا إلى أن
YouA
بصورة جزئية في تثبيت أ غشية الخلية لخلايا العضلة القلبية البُطينية؛ التي تمنع عدم ظهور إنتظام النبض المؤذي المهلك أو المميت في وجود خلايا فقر الدم الموضعي؛ كما يشاهد ذلك في المرضى الذين سبق لهم أن أصيبوا بتنكرز عضلة القلب أى بالذبحة (القلبية)؛ أو في النماذج التجريبية التي تقوم بتوليد واعادة إنتاج مثل هذه الحالات. © بالإضافة إلى ذلك؛ فمن المعروف Lad وفقاً لطلب البراءة الدولية رقم 4748705 7004/0 أنه من الممكن إستخدام DHA and EPA ethyl esters ؛ و للوقاية من التليف الأذيني auricular fibrillation . وعلى ad حال ٠ فقد إكتشف المخترعون الحاليون وبصورة مدهشة ومذهلة للغاية أن كلا من الحمضين (EPA) (DHA) ليس لهما نفس التأثير والفعالية على التليف الأذيني auricular fibrillation : إذ أن لحمض (DHA) تأثيراً وفعالية أكبر كثيراً على التليف الأذيني عن ٠ الحمض (BPA) لذلك؛ فإنه فمن المفيد أكثر أن يتم إستخدام (DHA) بمفرده أفضل من إستخدام خليط مكون من الحمضين (EPA) ‘ (DHA) في علاج التليف ١ لأذيني ٠ وبصورة لا يتطرق إليها الشك؛ في علاج معظم أمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease . الوصف العام للاختراع تكون قيتامينات المجموعة - a Dag B الفيتامينات ذات مزايا وفوائد تتعلق بأدائها الوظيفي. ٠ وبالتحديدء فإن nicotinyl alcohol يعتبر alcohol المشتق من nicotinic acid (قيتامين 83). إنه alcohol الذى يتحول بسرعة إلى nicotinic acid في جسم الإنسان. إن nicotinic acid ¢ يسمى أيضاً niacin "» وهو عبارة عن ثيتامين المجموعة - 3 القابل للذوبان في الماء والذي يمكن أن يتم تخليقه من 070100180 . وعلى أية حال؛ فإن الجرعات العلاجية الفعالة المستخدمة abel تخفيض الكوليسترول و lipids "المواد الدهنية" تكون أعلى من الكميات 8م
- - التي يتم تخليقها بواسطة الجسم. لذلك؛ فإن الإضافة أو التكملة الفمية (التي تؤخذ عن طريق الفم) أثبتت أنها ضرورية في تحقيق هدف تخفيض الكوليسترول وال triglycerides’ وفي تعبيرات آلية (ميكانيكية) التأثير والفعل؛ فمن المتوقع أن يقوم nicotinic acid بتثبيط إنطلاق الأأحماض الدهنية الحرة من النسيج الدهني (من الدهن الحيواني المخزون في الأنسجة الدهنية)؛ le © يؤدي إلى حدوث تخفيض في إمداد الكبد بالحمض الدهني. ونظراً لأن قدراً قليلاً من الأحماض الدهنية هي التي تتم أسترتها إلى ال triglycerides” "؛ لذا فات قدراً أقل منها هو الذي سيتم دمجه في البروتينات الدهنية (LDL) ذات الكثافة المنخفضة؛ وبالتالي يقل تخفيض مستويات كوليسترول ال (LDL) كما أنه قد تم أيضاً ملاحظة أن asd nicotinic acid بزيادة مستويات كوليسترول (HDL) بصورة لها قيمتها ويمكن تقديرهاء وبصورة أكثر ترجيحاً بواسطة تثبيط الأيض الهدمي ٠ (تثبيط عملية الهدم في الخلايا الحية) لهذه الصورة من صور كوليسترول (HDL) وبالتحديد؛ فإن nicotinic acid 126 قوياً كموسع أوعية (دموية) محيطية قوي. لذلك؛ فإن الحقن في الوريد ب nicotinyl alcohol بعد تحوله إلى nicotinic acid يؤدي إلى توسيع للأوعية الدموية بصورة إيجابية ad بالنجاح في تخفيض الضغط الشرياتي arterial pressure . يتم إستخدام nicotinic acid على نطاق واسع في الحالات العلاجية لتخفيض الكوليسترول والمواد ٠ الدهنية lipids) ). كما أنه قد تم أيضاً توضيح أنه من الممكن إجراء إتحاد nicotinic acid مع مثبطات إنزيم "خميرة" statins’ Jie «(HMG-CoA) reductase ¢ كأن يكون ذلك على سبيل المثال » في الحالات التي تم Led تخفيض الكوليسترول بواسطة هذه المثبطات من مثبطات إنزيم "'خميرة" HMG-) reductase (CoA ولم تُثبت أنها كافية وتفي بالغرض. يمكن أن يكون مثل هذا الاتحاد مفيداً عندما يتم السعي ٠ والبحث عن الفوائد والمنافع التي يمكن جنيها والحصول عليها من تأثيرات كل مركب على حدة؛
اج - وبالتحديد بصفة خاصة فيما يتعلق بتخفيض كوليسترول ال (LDL) بإستخدام ads" statins’ كوليسترول ال (HDL) بإستخدام nicotinic acid بالإضافة إلى ذلك» يكون nicotinic acid مناسباً لعلاج إختلال مستوى الدهون في الدم؛ وبالتالي فإنه يكون قادراً على التأثير على كل من مستويات الكوليسترول وال triglyceride’ © يعتبر ال panthenol' " المشتق alcohol derivative ل pantothenic acid ¢ ويعرف بصورة شائعة أكثر بأنه عبارة عن قيتامين BS وفي جسم الإنسان؛ يتحول panthenol إلى pantothenic acid . بعد «ld يصبح pantothenic acid جزءاً هاماً من مركب ١ لإنزيم المشترك (A) الذي يُولى إهتماماً خاصاً وذو أهمية لها قيمتها في الأيض الخلوي. وفي الواقع؛ فإنه يلعب دوراً هاماً في أيض (المواد الدهنية) ¢ 5 carbohydrates (السكريات والنشويات)؛ والبروتينات. كما أن alcohol ال panthenol' Ye " يساهم أيضاً في تكوين steroids s acetylcholine الكظرية adrenal . كما أنه يعمل على إبطال ونزع سمية الأجسام الغريبة وفي مقاومة الإصابة بالعدوى. ويقوم Inositol (قيتامين '57) بتتظيم وإدارة حركة وفعاليات الدهون بواسطة منع تراكمها وتكدسها. كما أن له تأثير محدث لإنحلال الخلايا المثيرة للقلق؛ إنه يثير الجهاز العصبي والكبد ويقوم بتخفيض مستوى كوليسترول الدم. إنه يتضمن إحداث زيادة في فعالية ال serotonin’ "» وفي ٠ السيطرة على تركيز intracellular calcium "الموجود Led بين الخلايا”؛ والمحافظة على كل من طاقة أغشية الخلايا وتجميعة الهيكل الخلوي (هيكل الخلايا). يكون isosorbide ؛ وبالتحديد isosorbide mononitrate ؛ عبارة عن موسع أوعية دموية قوي. وفقا لذلك تعتبر الأمثلة الحالية docosahexaenoic acid (DHA) esters مع alcohol يتم أختياره من
—_ T — الذي له الصيغة التالية: nicotinyl alcohol > OH 2 ¢ N الذي له الصيغة التالية: panthenol
OH H
HO IAN NCH
H,C
CH, O له الصيغة التالية: (oA) Inositoly © 0 OH
HO OH
الذى له الصيغة التالية: isosorbide أو مع
HO H oi
H OH
التي لها الصيغة التالية: isosorbide mononitrate أو HO H 0-4
H ONO,
Va
وبصورة مفيدة؛ pyridin-3—ylmethyl docosahexaeneoate ؛ له الصيغة العامة رقم (1) التالية: XX A > 0 ئ7 ZZ 2 XX 0 CH, 7 N
)1( وبصورة مدهشة؛ إكتشف المخترعون الحاليون»؛ أن alcohols aedocosahexaenoic acid ester
© يتم إختيارها من بين قيتامينات المجموعة - 5 أو طلائع القيتامينات nicotinyl alcohol (B3), Jie ‘ أو ب panthenol )85( or ؛ أو مع isosorbide ¢ أو 10000168 1905017010 ؛ وبالتحديد بصفة خاصة docosahexaenoic acid ester [ pyridin—3—ylmethyl docosahexaeneoate ؛ مع nicotinyl alcohol (B3), [ ؛ تكون ذات فعالية هامة لها قيمتها فيما يتعلق بأمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease .
٠ شرح مختصر للرسومات الشكل ١ : يوضح رسم بياني (DHA) estersd وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease لذلك يتعلق الاختراع ب:6516 docosahexaenoic acid مع alcohol يتم إختياره من بين ٠ امصدعطتصهم_الذي له الصيغة التالية:
A —_ — OH H Ho IN N ~~ OH H,C CH, O أو isosorbide الذى له الصيغة التالية: HO H oi | H OH أو AY isosorbide mononitrate لها الصيغة التالية: نا HO )0-1 H ONO, © كما يتعلق الاختراع الحالي Lad بطريقة لتحضير docosahexaenoic acid ester وفقاً للاختراع الحالي» وذلك بواسطة إجراء إسترةٍ تحويلية transesterification ل docosahexaenoic acid ethyl ester مع alcohol يتم إختياره من بين المجموعة المكونة من isosorbide mononitrate ¢ isosorbide « panthenol . Ve يمكن أن يتم إجراء الأسترة التحويلية (3ybll transesterification reactions المعروفة معرفة جيدة لأولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا المجال من هذا الفن. وبصورة مفيدة؛ يتم إجراء الأسترة التحويلية la, 80569161568000 reactions للاختراع الحالي في وجود محفز. وبصورة Be يكون Cia هذا المحفز عبارة عن كربونات لفلز من فلزات الأقلاء م
oq - _ أو كربونات لفلز من فلزات الأقلاء الأرضية؛ ويكون بصورة مفيدة عبارة عن (KoCOs) وبصورة مفيدة؛ تكون النسبة المولارية لكربونات فلز الأقلاء أو لكربونات فلز الأقلاء الأرضية إلى ethyl ester ال (DHA) في حدود مدى يتراوح من )١/١( إلى .)١/7( وبصورةٍ مفيدة ؛ تكون النسبة المولارية لذ alcohol إلى ethyl ester ال (DHA) حدود مدى يتراوح من )١/١( إلى (V1) © وبصورة مفيدة أكثرء تكون النسبة المولارية ل nicotinyl alcohol إلى ethyl ester ال (DHA) في حدود مدى يتراوح من )١ /١( إلى .)١/1( وبصورة Gade يتم إجراء الأسترة التحويلية transesterification reactions في وجود مذيب » وبصورة ade يتم إختيار المذيب من بين dioxane أو «(THF) ومن المفضل بصورة مفيدة؛ يتم إختيار (THF) وبصورة مفيدة؛ تتم إزالة الغازات من المذيب (THF) بواسطة دفع فقاعات من غاز nitrogen . وبصورة مفيدة أكثر + يتم Ve تسخين خليط التفاعل تحت مكثف راد إلى درجة حرارة التكثيف؛ وبصورة مفيدة لمدة )١( ساعة على الأقل. وفي نموذج AT ذو نوعية خاصة للاختراع؛ يكون المحفز المستخدم في طريقة الأسترة التحويلية transesterification reactions وفقاً للاختراع الحالي عبارة عن lipase’ a) "» وبصورة مفضلة ومفيدة يكون عبارة عن (Candida Antarctica lipase) وبالتحديد يكون ال lipase’ ' في صورة \o مجمدة. وبصورة مفيدة؛ يكون ال Ww (Novozyme) le lipase" ¢ بواسطة .(Novo Nordisk) وبصورة مفيدة؛ يتم إجراء التفاعل في وسط بدون مذيب؛ أو في مذيب methyl-2-butanol Jie 2 acetonitrile sl ؛» وبصورة مفيدة» يتم إجراء التفاعل في وسط بدون ude في nicotinyl Als alcohol ؛ وفي مذيب في ٠ panthenol Alla وبصورة مفيدة؛ ففي Alla إستخدام Inositol ؛ فإن المذيب المستخدم حينئذ يكون عبارة عن مذيب قطبي أيوني مثل : 1-butyl-3-methylimidazolium BF4 | ٠ ؛ أو YouA
= .و١ - د((0)) 1-butyl-3—methylimidazolium وبصورة مفيدة؛ يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة تكون أعلى من درجة حرارة الغرفة؛ ومن المفضل بصورة مفيدة أن يتم إجراؤه في درجة حرارة )710 وبصورة مفيدة؛ يتم إستبعاد ethanol أثناء إجراء التفاعل » وبصورة Basie يتم إجراء التفاعل تحت ضغط تفريغي أو بواسطة دفع فقاعات من غاز nitrogen ¢ ومن المفضل بصورة مفيدة ST أن © يتم إجراء التفاعل حينئذ في جو من nitrogen بدفع فقاعات من غاز nitrogen . وبهذه الطريقة؛ يزداد معدل التحول ؛ حيث يتم تعديل سرعة ede lal) ويتم إستبعاد حدوث تفاعل التحلل Sul (تفاعل (Gaal الطفيلي. وبصورة مفيدة؛ تتراوح النسبة المولارية لذ alcohol إلى ethyl ester ال Led (DHA) بين (١)؛ (©)؛ ومن المفضل بصورة مفيدة أن تتراوح من )٠١5( إلى (4.5). Yo وبصورة مفيدة؛ يتم إجراء التفاعل خلال فترة زمنية تتراوح من ) \ ( ساعة إلى ) Yeo ( ساعة ومن المفضل بصورة مفيدة أن يتم إجراؤه على مدى فترة زمنية تتراوح من )1( ساعة إلى dela (VY) ومن المفضل أكثر بصورة مفيدة أن يتم إجراؤه على مدى فترة زمنية تتراوح من )١( ساعة إلى (4؛) ساعة؛ ومن الأكثر تفضيلاً بصورة مفيدة أن يتم إجراؤه على مدى فترة زمنية تتراوح من )١( dela إلى )7( ساعات. VO وفي نموذج آخر ذو نوعية خاصة للطريقة وفقاً للاختراع الحالي» يتم إجراء تفاعل الأسترةٍ التحويلية Gb transesterification reactions مذيب لا مائي » أو في مذيب مائي في وجود مصيدة للماء؛ كان تكون على سبيل المثال Sle عن lithium chloride, MgCl, or silica gel » أو إجراؤه بدون مذيب في جو جاف. وبهذه الطريقة؛ يتم إستبعاد حدوث تفاعل التحلل Sul (تفاعل (sa) الطفيلي. ّ اا
١١ - - وبصورة مفيدة» يتم Jeli chal الأسترة التحويلية ester al3iuly transesterification reactions تفي ل Cus) docosahexaenoic acid ethyl ester يكون ester المتوفر تجارياً بدرجة نقاء بنسبة )720( على الأقل؛ أو يكون منقى بالطريقة المعروفة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا المجال من هذا الفن وذلك بتنقيته من مخاليط ethyl ester الأحماض الدهنية)؛ أو بإستخدام خليط © يحتوي على (FV) مولار على الأقل من ethyl ester حمض ٠ (DHA) وفي الحالة التي يكون ethyl ester Les حمض ال (DHA) عبارة عن خليط؛ فإنه لمن المرغوب فيه أن تتم تنقية ester الذي تم الحصول عليه عقب إجراء تفاعل الأسترة التحويلية transesterification reactions . كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتركيبة dana تشتمل على docosahexaenoic acid ester ووفقاً للاختراع الحالي؛ و واحدة على الأقل مقبولة من الصواغات صيدلانياً. Ve يمكن أن تتم صياغة التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي للتناول في الثدييات أو لتكون مناسبة لإعطائها للثدييات شاملاً ذلك الإنسان. ويتغير مقدار الجرعة وفقاً للعلاج المطلوب؛ ووفقاً لنوع المرض الذي نحن بصدده. ويتم تحضير هذه التركيبات بالطريقة التي يمكن أن يتم تناولها عن طريق الفم؛ أو تحت اللسان؛ أو تحت الجلد؛ أو عن طريق الحقن في العضل؛ أو عن طريق الحقن في الوريد؛ أو عن Gob الأدمة أو عن الطريق الموضعي أو عن طريق المستقيم. وفي هذه الحالة؛ VO يمكن أن يتم تناول المكون الفعال في صور من جرعة الوحدة أو في صورة خليط بمواد حاملة صيدلانية تقليدية مقبولة تعطى للحيوانات أو للكائنات البشرية. تشتمل صور جرعة الوحدة المناسبة على الصور التي يمكن أن يتم تناولها عن Gok الفم؛ Jie الأقراصء والكبسولات الجيلاتينية؛ والمساحيق؛ والحبيبات؛ والمحاليل الفمية أو المعلقات الفمية؛ كما تشتمل صور جرعة الوحدة على الصور التي يمكن أن يتم تناولها تحت اللسان؛ وصور التناول عن طريق الفم؛ والحقن تحت الجلاء "٠ والموضعية؛ وكذلك أيضاً الصور التي يمكن أن يتم تناولها عن طريق الحقن في العضل؛ أو الحقن 8م
Y _ \ — في الوريدء أو صور التناول عن طريق الأنف؛ أو عن طريق مقلة العين» أو صور التناول عن طريق المستقيم. عندما يتم تحضير تركيبة '"صيدلانية" صلبة في صورة (pa فإنه يتم خلط المكون الفعال الأولي بمادة حاملة صيدلانية (حمال صيدلاني في صورة سائل تذوب فيه الأدوية) مثل : gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, silica © أو ما يمائل ذلك. يمكن أن يتم تغليف الأقراص ب sucrose أو بمواد أخرى مناسبة؛ أو يمكن أن تتم معالجتها (الأقراص) بالطريقة التي تصبح فيها ذات فعالية تأخيرية أو ممتدة المفعول؛ والتي يمكن فيها أن تُطلق بصورة مستمرة كمية مسبقة التحديد من المكون الفعال. aus الحصول على مستحضر من الكبسولات الجيلاتينية بواسطة خلط المكون الفعال بمادة مخففة Ye ثم يتم صب الخليط الذي تم الحصول عليه في كبسولات جيلاتينية ناعمة ملساء أو خشنة قاسية. ويمكن أن يحتوي المستحضر الذي يكون في صورة الشراب أو الإكسير على المكون الفعال مُقترناً بعامل أو بمادة مكسبة للمذاق الحلوء أو بمطهر؛ وكذلك Tigi بعامل مناسب مُكسب للنكهة أو عامل مناسب مُكسب للون. ويمكن أن تحتوي المساحيق أو الحبيبات التي يمكن أن يتم نشرها وتشتيتها في الماء وذلك على المكون الفعال في صورة خليط مع عوامل نشر وتشتيت؛ أو عوامل ترطيب» أو عوامل تعليق (تكوين معلقات)؛ وكذلك أيضاً عوامل محسنة للمذاق أو عوامل مكسبة للمذاق أو الطعم الحلو.
كما يتم أيضاً إستخدام التحاميل (اللبوسات) التي يتم تحضيرها بمواد رابطة تساعد على الإلتحام
والتماسك والتي تتصهر في درجات حرارة المستقيم؛ Jie زيدة SSIS أى ال polyethylene glycol’
!¢ كأن يتم إستخدامها على سبيل المثال في التناول عن طريق المستقيم.
للإستخدام عن طريق غير المعوي (عن غير طريق المرئ أو الامعاء) (أي عن طريق الحقن في © الوريدء أو الحقن في العضل؛ إلخ)؛ يكون Jol عن طريق الأنف أو عن طريق مقلعة العين في
صورة معلقات مائية؛ أو في صورة محاليل ملحية متواترة 'متساوية التوتر"؛ أو محاليل معقمة قابلة
للحقن تحتوي على عوامل تشتيت متوافقة صيدلانياً و/أو عوامل ترطيب متوافقة صيدلانياً.
كما يمكن أن يتم أيضاً صياغة المكون الفعال في صورة كبسولات دقيقة؛ واختيارياً بمادة إضافة
واحدة أو أكثر من مواد الإضافة.
٠ وبصورة مفيدة؛ فمن المفضل أن يتم تناول التركيبة الصيدلائية وفقاً للاختراع عن طريق الفم» أو عن طريق الحقن في الوريد؛ أو بصورة مفيدة عن طريق الحقن في الوريد في حالة إجراء علاج احتشاء عضلة القلب postinfarction تالي أو متأخر أى في حالة علاج ذبحة (قلبية) تالية أو متأخرة. يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع على مكونات فعالة أخرى تكون باعثة لاحداث
Vo تأثير تكميلي أو متمم أو من المحتمل إحداث تأثير تضافري ٠ ومن المفيد ¢ بصورة مفضلة ألا تحتوي التركيبة الصيدلانية على EPA ester . كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً ب docosahexaenoic acid ester وفقاً للاختراع الحالي؛ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي؛ وذلك للإستخدام في صورة عقار من العقاقير 'الطبية".
YouA
١ - - كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً ب docosahexaenoic acid ester وفقاً للاختراع الحالي؛ ب ester ال pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate وفقاً للاختراع الحالي؛ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي؛ وذلك للإستخدام في صورة عقار من العقاقير "الطبية" للوقاية من و/أو لعلاج أمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease ؛ وبصورة Bde الأمراض التي يتم إختيارها من © التليف الأذيني auricular fibrillation auricular و/أو التليف ventricular ska) fibrillation « و/أو الخفقان tachycardia ¢ و/أو التليف fibrillation » وللوقاية من و/أو لعلاج الأمررض المتمثلة في حالات الخلل في التوصيل الكهربائي في خلايا عضلة القلب؛ وللوقاية من و/أو لعلاج عوامل الخطورة المتعددة المسببة لأمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease ¢ وبصورة مفيدة الأمراض التي يتم إختيارها من فرط نسبة triglyceride الدم؛ فرط نسبة الكوليسترول في cad) ٠ إرتفاع ضغط الدم؛ فرط نسبة الدهون (مركبات lipids ) في الدم؛ إختلال نسبة الدهون في الدم؛ وبصورة مفيدة إختلال نسبة الدهون في الدم المختلط؛ و/أو العامل (VII) للفعالية المفرطة في تجلط الدم؛ Lady لعلاج و/أو أو AEN ebay الأولية أو الثانوية لأمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease المشتقة أو المحدثة من عدم إنتظام النبض الأذيني و/أو عدم إنتظام النبض البطيني»؛ و/أو الخفقان tachycardia « و/أو حالات الخلل في التوصل الكهربائي المستحث VO بواسطة احتشاء عضلة القلب postinfarction ¢ وبصورة مفيدة التعرض للموت المفاجئ؛ و/أو علاج احتشاء عضلة القلب التالية أو المتأخرة . Adel Ay يتعلق الاختراع الحالي أيضاً ب lai, docosahexaenoic acid ester للاختراع الحالي؛ estercs آل pyridin-3-ylmethyl docosahexaencoate وفقاً للاختراع الحالي؛ أو التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي؛ وذلك للإستخدام في صورةٍ عقار من العقاقير "الطبية' للوقاية من ٠ أو لعلاج التليف الأذيني auricular fibrillation (الرجفان الأذيني الليفي).
و
وبدون الارتباط بنظرية معينة؛ فيبدو أن docosahexaenoic acid ester وفقاً للاختراع الحالي؛ وبالتحديد ester ال pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate وفقاً للاختراع الحالي؛ يقوم بإطلاق كحول» حمض (DHA) في الجسم (في جسم الكائن الحي)؛ وبالتحديد nicotinyl alcohol ٠ حمض (DHA) حالة ester ال pyridin-3-ylmethyl docosahexaencoate » عن طريق © فعالية إنزيم 6 . «lly يظهر docosahexaenoic acid ester وفقاً للاختراع الحالي أن له نفس فعالية خليط حمض (DHA) وكحول. لذلك» إذا كان هذا alcohol عبارة عن alcohol من بين قيتامينات المجموعة B- أو طلاتع القيتامينات ¢ فإن i, docosahexaenoic acid ester للاختراع الحالي سيكون له نفس التأثير في صورة خليط من (DHA) وقيتامين المجموعة - B أو طلائع الفيتامين. كما يبدو أيضاً أنه في حالة ال pyridin-3—ylmethyl docosahexaeneoate + فإن pyridin-3-ylmethyl JI لذلك؛ يبدو أن nicotinic acid يتحول في الجسم إلى nicotinyl alcohol ٠١ وفقاً للاختراع الحالي تكون له نفس الفعالية في صورةٍ خليط من حمض ال docosahexaeneoate وتتمتل ميزة أو فائدة تأثير موسع الأوعية (الدموية المحيطية) ل . nicotinic acid «(DHA)
nicotinic acid في تحقيق التوزيع الأكثر إرضاءاً وقبولاً لذ Led (DHA) يتعلق بالتوسعة المحيطية للأوعية الدموية؛ وبالتحديد في حالة إجراء الحقن في الوريد بإستخدام pyridin-3-ylmethyl
. nicotinic acid إلى nicotinyl alcohol بعد تحول ¢ docosahexaeneoate Yo واستيعاب الاختراع بصورة أفضل بواسطة الرجوع إلى الشكل المرفق والاستعانة به؛ ped سيتم وبواسطة طرح الأمثلة التي سترد فيما بعد.
شكل رقم )١( يمثل توقيع بالرسم البياني للنسبة المئوية (7) لإستهلاك (DHA-EE) كدالة للزمن
لكل من الأمثلة (VF) (أنبوبة مفتوحة "تحت ضغط جوي")؛ (7/7) (تحت ضغط تفريغي)؛ (3/3)
٠ (في جو من eld فقاعات غاز (nitrogen وذلك أثثناء sha! تفاعل الأسترة التحويلية
١ ض
reactions في وجود )٠٠١( مجم من إنزيم ال lipase” " الذي يحمل العلامة التجارية (Novozyme®) في درجة حرارة )2°10( مع نسبة لل alcohol إلى ester تساوي (). لقد تم طرح الأمثلة التالية في صورة أمثلة غير محددة لأغراض التوضيح على سبيل المثال لا الحصر. | ْ © مثال المرجعي رقم :)١( تخليق pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate بإستخدام كربونات البوتاسيوم ((16:00): تم وضع )١([ جم؛ (Y-A) مللي [Use من ethyl docosahexaeneoate [بدرجة نقاء بنسبة أعلى من (755) ؛ ويتم الإمداد به بواسطة [(Interchim) وذلك في )0( مل من مذيب (THF) تمت إزالة الغازات منه بدفع فقاعات من غاز nitrogen في وجود )٠.١([ جم؛ )١١( مللي مول] من ٠ (1600) المطحونة؛ «de )٠٠٠١([ ( 4 ) مللي مول] من nicotinyl alcohol [بدرجة نقاء بنسبة أعلى من AA) 0 ويتم الإمداد به بواسطة [(Acros) بعد ذلك؛ تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة (7) ساعات؛ ثم تمت إضافة [(176.») on )0 . م( مللي مول] من (دمعيا)؛ مع إستمرار التسخين لمدة )7 ساعات. وبعد أن تم التبريد ؛ تمت إذابة الخليط في الماء؛ ثم تم إجراء الاستخلاص بإستخدام .ethyl acetate © _ بعدهاء؛ تم تجفيف الأطوار العضوية فوق (+14850)؛ ثم تم إجراء الترشيح. ثم تم التركيز إلى حيث بلوغ التجفيف ٠. بعد ذلك؛ تمت تنقية الرإسب المتبقي الذي تم الحصول عليه بواسطة كروماتوجرافية الوميض لذ 8 [بإستخدام مكون (Vo) 3a) ethyl acetate [CHCl (Y+/3+) « CHCl دقيقة]. بعدهاء ثم فصل زيت نقي [بحصيلة ناتج ) FES ( AE وبنسبة ) ١ 709 متم -
AY Ja) = (AcOEt) ethyl acetate [CH,Cl, «TLC 60 F 254 Merck silica gel .(Rf=0.35) . lipase بإستخدام pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate مثال المرجعي رقم (7): تخليق لقد تم إجراء جميع التفاعلات في مفاعل خلط غير مستمر (خلط مغناطيسي) في درجة الحرارة المثالية لكل إنزيم. © لقد كانت المنتجات المستخدمة عبارة عن: (DHA) ال ethyl ester في (IV) الغنية بنسبة تصل إلى ethyl esters (ss خليط - وقد تمت هنا الإشارة إلى هذا (Croda Chemical Ltd. (يتم بيعه بواسطة شركة (DHA-EE) (V+) بنسبة ester DHA-EE الخليط ب "خليط ويتم بيعه (Candida antarctica) من نوع " lipase’ في صورة مجمدة لإنزيم «(Novozyme) - ٠ ¢(Novo Nordisk) بواسطة شركة . nicotinyl alcohol - يكون عبارة عن: of LW) لقد كان خليط التفاعل وسط بدون مذيب يقوم بإستخدام الإنزيمات والخمائر فقط؛ أو - وسط عضوي يقوم بإستخدام مذيبات عديدة مختلفة. - \o لقد كانت المذيبات المستخدمة في هذا الوسط العضوي عبارة عن: محم
2-methyl-2-butanol (2M2B) ~ ؛ وهو عبارة عن مذيب قطبي بصورة معدلة يسمح بتحقيق قابلية الذوبان المشتركة للمركبات الطاردة للماء esters Jue الأحماض الدهنية غير المشبعة العديدة والمركبات الماصة للماء مثل nicotinyl alcohol ؛ أو acetonitrile — ؛ لنفس الأسباب السابق ذكرها بالنسبة لل (2M2B) . © لقد تم تلخيص ظروف التفاعل في الجدول رقم )١( التالي. جدول رقم ) ١ ( : ظروف التفاعل التي ثم إختبارها لإجراء أسترة تحويلية DHA- (% Ye ) esters" J "EE مع nicotinyl alcohol . alcohol الوسط 255 esters [تركيز الحجم النسبة المولارية [alcohol | DHA- AD) | الإجمالي (alcohol/ester) (J) | (ds) | (ds) [EE ٠.5 YY «18 + EY 2M2B) nicotinyl acetonitrile s| alcohol ( عضوي اناس سرس اه
al تم تحضين كل حالة بإستخدام (Yor) مجم من الإنزيم الذي يحمل العلامة التجارية Novozyme® في درجة حرارة (٠تم). لقد تم اختبار التفاعلات التي تم إجراؤها في (2M2B) في جو مفتوح (تحت ناقوس Liza بالدخان) وذلك عند درجة حرارة ) Te م( وبإستخدام ) Yeo مجم من الإنزيم الذي يحمل العلامة التجارية Novozyme® © لقد تم أخذ عينات متساوية بمقدار ( )٠0 ميكرولتر بصورة منتظمة في كل مرة إلى أن تم إستكمال التفاعل. ثم تم إخماد عملية التفاعل بواسطة قوة الطرد المركزي لمدة )0( دقائق بسرعة دوران ٠١ ١١ ) ( دورةٌ في الدقيقة بما يسمح بسحب ١ لإنزيم المجمد من الوسط. لقد ثم تخزين جميع العينات في درجة حرارة (°F) إلى أن تم إجراء التحليل. لقد تم في آن واحد وعلى التوازي إجراء تفاعلات التحكم والسيطرة بدون إنزيم واجراء تفاعلات ٠ التحكم والسيطرة بدون إنزيمات أو خمائر مشتركة nicotinyl alcohol) ). لقد تم إجراء التحليل بواسطة إستخدام طريقتين من طرق كروماتوجرافية السائل العالية الأداء (HPLC) (بإستخدام جهاز من سلسلة ("Agilent 1100 Series’ وفقاً للبارامترات التالية: طريقة رقم ) \ ( : - عمود من نوع (53-018 (Zorbax [بأبعاد (4.7) ملم X (75) سم] ٠ - درجة حرارة: )#0( — معدل التدفق Flow rate : ١مل/دقيقة - سائل الترويق : methanol/acetic acid (%+.+Y) : Jes - الكشف: جهاز قياس الانكسار. ٍِ 1
.وا ل - الفترة الزمنية للإجراء: )10( دقيقة طريقة رقم (71): 'ْ © عمود من نوع (58-018 (Zorbax [بأبعاد (4.7) ملم (YO) X سم] - درجة حرارة: (oof) © - معدل التدفق : aad Ja - سائل الترويق: )+ 0/5 8) acetonitrile/acetone - جهاز الكشف: جهاز قياس الاتكسار . - الفترة الزمنية للإجراء: (V0) دقيقة لقد تم بصورة مسبقة تخفيف العينات التي تم أخذها أثناء إجراء التفاعلات العديدة وذلك إلى حيث ٠ تركيز أقل من )٠٠١( مللي مولار في خليط (70007) ميثانول/ حمض أسيتيك في حالة الطريقة رقم »)١( وفي acetone في Alla الطريقة رقم (Y) النتائج والاستتاج لقد ظهر نوعان أثناء إجراء تفاعل الأسترة التحويلية transesterification reactions . تم ترويق انوع الأول لمدة )£19( دقيقة ويتوافق مع ناتج التحلل المائي للإستر » وتم تخفيف النوع الثاني ٠ المدة ( 2.40( ABA ظروف التحليل المائي ٠ لقد توافق المركب الأخير مع ناتج تفاعل الأسترة التحويلية lag transesterification reactions بين DHA-EE (Ly +) esters و nicotinyl ل
yy - — alcohol والآن وعند بلوغ ld تم توقع. الحصول على منتج واحد dads نظراً لأن alcohol ال "نيكوتينيل" له مجموعة هيدروكسيل أولية primary hydroxyl واحدة فقط. لقد تم في جدول رقم (Y) التالي توضيح النسب المئوية للتحويل التي تم الحصول عليها في ظروف التفاعل العديدة المختلفة. جدول رقم (؟): النسبة المئوية للتحول التي تم الحصول عليها أثناء إجراء تفاعل الأسترةٍ التحويلية DHA-EE (Zv +) ethyl esters J transesterification reactions مع nicotinyl alcohol (* : في هذه الحالة تترك الأنبوبة مفتوحة لكى تسمح بتبخير ethanol الذي تم إنتاجه أثناء إجراء التفاعل). ظروف التفاعل pul المئوية. (7)_لتحول (DHA-EE) إلى nicotinyl alcohol “DHA
ض
em em زف o YouA
yy - ~ كانت معدلات التحول أعلى عندما تم تنفيذ التفاعلات في هواء مفتوح؛ وتم تبخير ethanol الذي تم إنتاجه؛ والذي أدى إلى إزاحة إتزان التفاعل في إتجاه تخليق nicotinyl alcohol - DHA . لقد كانت هذه التفاعلات من تفاعلات الأسترة التحويلية transesterification reactions مصحوبة بواسطة إحداث إسوداد شديد السواد لخليط التفاعل. © تظهر منتجات التحلل المائي Hydrolysis (التميؤ) بصورة مفضلة عندما يتم إستخدام (23425) في صورة مذيب للتفاعل. Jey أية حال؛ فإن تفاعل التحلل المائي Hydrolysis (التميؤٌ) الضعيف يكون موجوداً في وسط بدون مذيب. لذلك؛ فيبدو أن الماء يكون موجوداً أيضاً في nicotinyl alcohol المُستخدم أو أن رطوبة الغرفة "أو الوسط المحيط" تؤدي إلى حدوث هذا التفاعل الطفيلي .parasitic reaction 0٠ لقد تم توضيح اليسر والملاءمة العملية لتفاعلات الأسترة التحويلية transesterification reactions DHA-EE (ZV +) esters J مع nicotinyl alcohol » كما أظهرت مثل هذه التفاعلات تحقيق معدلات تحول مفيدة ومتميزة بنسبة تقتررب من (790) أو أكثر من ذلك؛ وبالتحديد عندما يتم إنتاج ethanol أثناء إستبعاد التفاعل (الطفيلي) من خليط التفاعل. وعلى af حال؛ فإن تفاعل التحلل المائي الطفيلي يعزى إلى وجود الماء في المذيبات المستخدمة و/أو تدخلات رطوبة الغرفة "أو V0 الوسط المحيط" مع هذه التخليقات syntheses لذلك؛ فعلى ما يبدو أنه يجب إيلاء الاهتمام في محاولة تجنب تفاعل التحلل المائي الطفيلي الذي تمت مشاهدته ومحاولة إستبعاده نهائياً. يمكن أن يتم ذلك على سبيل المثال؛ بإستخدام مذيبات لا مائية تماماً بصورة مطلقة. كما يمكن أن يتم أيضاً تنفيذ نفس هذه التفاعلات في وجود مصيدة للماء (تكون على سبيل المثال؛ عبارة عن lithium chloride ¢ أو «(MgCL) أو (silica gel وذلك لكى Ye يتم إستبعاد حدوث أي تحلل مائي. YouA
دسج - بالنسبة لتفاعل تخليق «'(DHA) - nicotinyl alcohol” ester فإن ethanol الذي يتم إنتاجه أثناء التفاعل يبدو وكأنه في صورة العنصر الذي يحدد التفاعلات. أن إستبعاده يؤدي إلى إزاحة إنزان التفاعل في إتجاه تخليق esters المأخوذة في الاعتبار. لذلك؛ فإنه من التروي والحكمة أن يتم Jes هذا الإستبعاد مثالياً ومن الجدير بالذكر أن يتم ذلك عندما يتم إجراء التخليقات تحت ضغط 0 مخفض. إن هذا يسمح بإجراء التبخير السريع لذ cthanol وبالتالي حدوث زيادة في سرعات التفاعل. مثال المرجعي رقم (؟): تخليق pyridin-3-ylmethyl docosahexaeneoate بإستخدام lipase « Jang الأسترة التحويلية transesterification reactions مثالية وتبخير ethanol الناتج أثناء إجراء التفاعل مع إستبعاد التلون باللون البني المؤكسد. ٠ لقد تم تنفيذ تفاعل تخليق مماثل لذلك الذي لمثال رقم (؟) وذلك بإستخدام نفس مواد ومنتجات بداية التفاعل nicotinyl alcohol] ¢ خليط DHA-EE (7Y +) ester « وانزيم lipase الذي يجعل العلامة التجارية [(Novozyme®) وذلك في وسط بدون مذيب وفي درجة حرارة )10( وفي وجود )٠٠١( جم من Novozyme® بنسبة من 8160501 إلى ester = ©. لقد كان المفاعل المستخدم هو نفس المفاعل المستخدم في مثال رقم (7)؛ وكانت طرق التحليل هي نفس طرق التحليل. ٠ مثال رقم Of) يتمثل الفرق الوحيد مقارنة بمتال رقم (Y) في أن التفاعل يتم تنفيذه في وعاء مفتوح (أنبوبة مفتوحة) gd (شكل رقم 0 يكون تفاعل الأسترة التحويلية transesterification reactions بطيئاً Cus يستغرق ما يقرب من (AY) ساعة بالكامل. كما أن التلون باللون البني المؤكسد يكون موجوداً. كما أن التحلل المائي hydrolysis ٠ (التميؤ) الطفيلي "gail يكون موجوداً أيضاً. مثال رقم (1/3): ااي
Y $ _ _ iy الفرق الوحيد مقارنة بمثال رقم () في أن التفاعل يتم تتفيذه تحت ضغط تفريغي. النتائج (شكل (Ve إن هناك تعجيلاً للتفاعل مقارنة بمثال رقم (؟/١)؛ ولكنه يظل lad حيث يستغرق ما يقرب من dela )44( بالكامل. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن التلون باللون البني المؤكسد؛ والتحلل المائي (التميؤ) © الطفيلي يستمران ويظلان باقيان. مثال رقم (Y/Y) يتمثل الفرق الوحيد مقارنة بمثال رقم (Y) في أن التفاعل يتم تنفيذه في جو من nitrogen بدفع فقاعات من nitrogen . النتائج (شكل (Vf ٠ إن هناك تعجيلاً هاماً بدرجة كبيرة Tan لها قيمتها وإعتبارها للتفاعل (لمعدل التفاعل)؛ والذي أصبح يستغرق زمناً إجمالياً أقل من (©) ساعات نظراً للإستبعاد اللحظي الذي يتم في حينه لل ethanol الذي يتم إنتاجه أثناء حدوث التفاعل وتوفر خليط محسن. تلاحظ عدم وجود التلون باللون البني المؤكسد. كما أن التحلل المائي hydrolysis (التميؤ) الطفيلي قد إنخفض بشدة بدرجة كبيرة للغاية. 5 . مثال رقم ) ¢(: تخليق (DHA) ester بال panthenol’ بإستخدام lipase
دامج أ — لقد كانت الظطروف التجريبية والتحليلية هي نفس ag hall التي ثم توضيحها ووصفها مثال رقم ) Y ( فيما عدا الفروق التالية: جدول رقم (7): ظروف التفاعل التي تم إختبارها shay الأسترة التحويلية transesterification reactions © ل DHA-EE (ZY) esters بإستخدام panthenol alcohol الوسط [تركيز esters | [تركيز | الحجم النسبة alcohol | PHA- (7¥+) | الإجمالي المولارية (J) |) 1] (ds) [EE | (كحوللإستر) 2M2B) panthenol 0 “ا ١" ¥ acetonitrile 5 ( عضوي النتائج والمناقشة: لقد تم ترويق عينتين على مدى فترة زمنية (V9) دقيقة؛ )£18( دقيقة تحت ظروف تحليل معينة. لقد كان لل panthenol كحولين أوليين «ll primary alcohols يمكن أن يتم تخيل أو تصور إنتاج منتجات عديدة (ثلاثة منتجات على الأقل). وعلى أية la فلكى تتم السيطرة بدون إنزيم
مشترك أو خميرة مشتركة panthenol) (¢ تظهر القمة "الذروة" عند فترة زمنية (4014) دقيقة. ولذلكء فإن القمة (الذروة) المذكورة تتوافق مع التحلل المائي (sal) لل ethyl esters المرتبط بوجود الماء في المذيب المستخدم. لقد شوهد هذا التفاعل فقط في وجود الإنزيم. وبالتالي؛ تتوافق القمة الأولى مع تخليق .DHA- ester panthenol © لقد تم تلخيص النسب المئوية التي تم الحصول عليها في ظروف التفاعل المختلفة وذلك في جدول ٍ رقم )6( التالي فيما بعد. جدول رقم (4): النسب المئوية للتحويل أثناء إجراء الأسترة التحويلية transesterification DHA-EE (V+) ethyl esters J reactions بإستخدام panthenol (*: في هذه الحالة؛ تترك الأنبوبة مفتوحة لتسمح بتبخير ال " ethanol " الذي يتم إنتاجه أثناء إجراء التفاعل). ظروف التفاعل النسبة المئوية لتحول (DHA-EE) إلى panthenol -متزط (254) في غضون )11( ساعة 22128 (277) في غضون (V1) ساعة 2MB2* في هواء مفتوح | (788) في غضون (176) ساعة إنه على ما يبدو أن النسبة المئوية لتحول DHA-EE (V+) esters تزداد Lexie يتم إجراء التفاعل في هواء مفتوح. وفي الواقع؛ وفي مثل هذه الظروف أو الحالة؛ فإن ethanol الذي يتم إنتاجه يتبخر Jal ٠ إجراء التفاعل. ولذلك؛ فإن إتزان التفاعل تتم إزاحته في إتجاه تخليق panthenol’ esters —
الا - DHA علاوة على ذلك فإن هذه القيم من قيم التحويلات سيبّخس تقديرها بالتأكيد بسبب التبخير المشترك لمذيب 2M2B (بفعل تأثير تركيز الوسط). كما أن هذه التفاعلات من تفاعلات الأسترة التحويلية transesterification reactions تكون مصحوبة أيضاً بواسطة إسوداد شديد السواد لخليط التفاعل. © لقد تم توضيح اليسر والملاءمة العملية لتفاعلات الأسترة التحويلية transesterification reactions DHA-EE (ZY +) esters J بإستخدام ال panthenol” "؛ كما أظهرت مثل هذه التفاعلات تحقيق معدلات تحول مفيدة ومتميزة بنسبة تقترب من )180( أكثر من ذلك؛ وبالتحديد عندما يتم إنتاج ethanol أثناء إستبعاد التفاعل (الطفيلي) من خليط التفاعل. وعلى أية حال؛ فإن تفاعل التحلل المائي الطفيلي يعزي إلى وجود الماء في المذيبات المستخدمة و/أو تدخلات رطوبة الغرفة "أو ٠ الوسط المحيط" مع هذه التخليقات. لذلك؛ فعلى ما يبدو أنه يجب إيلاء الاهتمام في محاولة تجنب تفاعل التحلل المائي الطفيلي الذي تمت مشاهدته ومحاولة إستبعاده نهائياً. يمكن أن يتم ذلك على سبيل المثال؛ بإستخدام مذيبات لا مائية تماماً بصورة مطلقة. كما يمكن أن يتم أيضاً تنفيذ نفس هذه التفاعلات في وجود مصيدة للماء (تكون على سبيل المثال » عبارة عن lithium chloride ¢ أو ((MgCly) أو (silica gel وذلك لكي VO يتم إستبعاد حدوث أي تحلل مائي. بالنسبة لتفاعل تخليق «'(DHA) - panthenol” ester فإن ethanol الذي يتم إنتاجه أثناء التفاعل يبدو وكأنه في صورة العنصر الذي يحدد التفاعلات. أن إستبعاده يؤدي إلى إزاحة إتزان التفاعل في اتجاه تخليق esters المأخوذة في الاعتبار. لذلك؛ فإنه من المتروي أن يتم Jan هذا الإستبعاد Le ومن الجدير بالذكر أن يتم ذلك عندما يتم إجراء التخليقات تحت ضغط مخفض. إن هذا ٠ يسمح بإجراء التبخير السريع لل 001 وبالتالي حدوث زيادة في سرعات التفاعل. مم
Y A —_ _ مثال رقم (*): نتائج مقارنة لتأثير فعل (DHA) (EPA) على تيار بوتاسيوم فائق السرعة وبالتالي على التليف الأذيني auricular fibrillation (الرجفان الأذيني الليفي). تكون الطاقة الكامنة للفعل والأدا ء القلبي عبارة عن الوحدة الكهربائية الأساسية للخلايا القلبية القابلة للاستثارة وتمثل فعالية الأنواع العديدة من القنوات الأيونية المسئولة عن الأطوار العديدة للطاقة © الكامنة للفعل (لفعل وأداء القلب). إن هناك أنواعاً مختلفة من طاقات الفعل الكامنة التي تتوافق مع مناطق قلبية مختلفة؛ ولذلك فإنها تسمح بتوفير فعالية متتالية (متعاقبة) ومتناسقة في هذه المناطق. ولهذا السبب؛ فإن قنوات potassium channels )1.0( كيلوقولت ؛ والمشفرة بواسطة الجين ((KCNAS) فقد تم التعبير عنها فقط في النسيج الأذيني؛ وهي القنوات المسئولة عن تيار البوتاسيوم الفائق السرعة (Tur) والذي يعمل في إعادة إستقطاب الطاقة الكامنة لفعل الأداء الأذيني. Ye إن هذا التعبير المحلي )5 1 (Kv العالي يكون في الحقيقة عبارة عن هدف في اختيار علاج التليف الأذيني auricular fibrillation « وأيضاً في تشخيص الأمراض وأعراضها والتي تمت فيها ملاحظة أو مشاهدة الطاقات الكامنة لفعل الأداء الأذيني. cella] تمت دراسة تأثيرات كل من (DHA) ¢(EPA) على(..1). لهذا الغرض تم تحويل الصورة البشرية المشابهة للقناة (5. 1 (Rv بإسلوب ثابت في خلايا )293 (HEK (كلية جنينية بشرية)؛ ثم Vo تمت دراسة التيار الناتج عن فعاليات هذه القنوات باستخدام تقنية تثبيت رقعة 'لصوق"” لخلية كاملة. المواد والطرق المحافظة على خط الخلية لقد تم إجراء نمو الخلايا 1.5 203-hKv 11816 في ظروف قياسية [في درجة حرارة TY) م)؛ تحضين في )£30( (0)؛ )70( ثاني أكسيد الكربون (,60)] وذلك في أطباق (Falcon) بنسبة
-و؟ - حشد أو تجميع (7/80). ثم تم رفعها واستزراعها في أطباق (petri) تحتوي على وسط الاستزراع أو الاستنبات التالي: ("Invitrogen") 4 )+ )%( مصل بقري دهني (‘Invitrogen خليط من Jude) مل )٠٠١( « penicillin ميكروجرام/ streptomycin Je ¢ (*0.7) مجم/ مل ٠١ ١( «glutamine (Invitrogen) مجم/ مل Geneticin® في صورة مضاد حيوي انتقائي. هه الفسيولوجيا الكهربية Electrophysiology لقد تمت دراسة (Tur) باستخدام تقنية تثبيت رقعة الصوق" الخلية الكامل في درجة حرارة الغرفة 4م - .7 م). لقد احتوى وسط الماصة على: (1Y0) مللي مولار من )٠١( « Kaspartate مللي مولار من (601)؛ )٠١( مللي مولار من (EGTA) )2( مللي مولار من (HEPES) )0( ٠ _مللي مولار من (148-477)؛ )١( مللي مولار من (MECl) وعند أس هيدروجيني pH) = 7.3) [تم تضبيطه باستخدام (KOH) كما إحتوى الوسط الخلوي الخارجي على: )١٠50( مللي مولار من )٠١( «(NaCl) مللي مولار من (HEPES) )©( مللي مولار من glucose - (HD « (7) مللي مولار من (KCl) ؛ () مللي مولار من )١( (CaCl) مللي مولار من (MgCL) وعند أس هيدروجيني pH) = 7.4) [تم تضبيطه باستخدام (NaOH) © _لقد تم إجراء حث للتيار (lr) كل )10( دقيقة بواسطة ms (Fev) + (10) مللي قولت) بنبضات مُزيلة للاستقطاب من (- (Ar مللي قولت لفرق جهد الاحتجاز أو التثبيت؛ ثم أستتبع ذلك بفرق جهد A الاستقطاب (- 00( مللي قولت. لقد تم تكوين سعة إهتزازة لقمة (لذروة) التيار من التيار الأقصى الذي تم الحصول عليه أثناء ال ms )٠٠١( الأولى لنبضات إزالة الاستقطاب. ثم تم تعيين سعة إهتزازة التيار في نهاية النبضات أثناء ال ms (Yo) الأخيرة لنبضات إزالة الاستقطاب .depolarizing pulse ٠ YolA
دوس الكواشف Reagents لقد تم إمداد (فتام) (EPA) بواسطة سيجما (Sigma) كما تم تحضير مخزون من محاليل خام ٠ ) مللي مولار) في ethanol ؛ وكان التركيز النهائي للمذيب (Yo) © النتائج لقد تم تلخيص النتائج التي تم الحصول عليها في جدول رقم )0( التالي. جدول رقم (*): النسبة المئوية لتقبيط (Tur) بواسطة (EPA) «((DHA) عند التركيزات العديدة المختافة القمة 'الذروة" Peak (Iku) نهاية النبضة (Tur) العدد (n) You 1.Y AY (V) .0 ميكرومولار V¢.0 1.4 ٠5 )7( 1.0 ميكرومولار Yy.v 6 Vo.¢ (°.1) لا 1 ميكرومولار ٠( 0( .7 8 بللا زا a ميكرومولار YA oA (Yo) ميم 9 ميكرومولار القمة "الذروة" Peak (Ixur) نهاية النبضة (n) saad) | (Tur)
Y \ _ — a [er [ow [en es) Sirus (1) pain (1) or La [a | 54 [mse يقوم حمض (EPA) بتخفيض سعة إهتزازة القمة 'الذروة' (Tir) بدرجة طفيفة بالتدريج [التثبيط الأقصى يكون بنسبة (7117.5 + =n (Ag ©؛ P) < 1.00( عند تركيز )٠١( مللي Noa وتثبيت سعة إهتزازة تيار النبضة أو النبضات بنسبة (11.5 + VY مح 5 (0 < 0+«( عند تركيز (YO) مللي مولار. © يقوم حمض (DHA) بتثبيط سعة إهتزازة القمة "الذروة" (Ty) بحد أقصى بنسبة OA) + (+.++0>P =n) (Zr. » وبتثبيط سعة إهتزازة تيار نهاية النبضة أو النبضات بنسبة Peo = n) )7.4 = 781.6( > 00..) عند تركيز (YO) مللي مولار. الاستنتا z توضح هيه النتائج أن تطبيق أو إستخدام حمض (DHA) يقوم بالتثبيط بدرجة أقوى من حمض ٠ (خطع) وبصورة تعتمد على التركيز؛ تيار potassium الفائق السرعة (Ixur) لقنوات " potassium " البشرية (5. 1 (Kv التي تتحول في الخلايا )293 11516). يعمل حمض (DHA) بفعالية وبصورة مفضلة على تيار نهاية النبضة (النبضات)؛ مع إفتراض وجود تأثير على إبطال فعالية القنوات (Kv 1.5) علاوة على ذلك؛ فإن هذا التأثير يكون مصحوباً بتخفيض للقمة 'للذروة' (Tur) [بعكس ما تمت ملاحظته أو مشاهدته بالنسبة لحمض [(EPA) ؛ حيث تمت تقوية فعالبة حمض (DHA) Yo في تثبيط (Tkur) YouA
توضح هذه التأثيرات على (kur) التأثير وفعل الأداء المفيد والمتميز لحمض (0118) على التليف الأذيني auricular fibrillation (الرجفان ١ لأذيني الليفئ).
Claims (1)
- هسم عناصر الحماية docosahexaenoic acid ester -١ ١ مع alcohol يتم إختياره من المجموعة المشتملة ¥ على: J) panthenol -< V له الصيغة التالية: OH 1 Ho IN NOH H,C ¢ CH, 0 © و isosorbide 53 له الصيغة التالية: HO H = 0-1 H OH 1 Al) isosorbide mononitrate (« ١ لها الصيغة التالية: HO H v 0 IN A ! H ONO, docosahexaenoic acid ester —Y ١ مع panthenol -v ١ طريقة لتحضير docosahexaenoic acid ester وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ " أو عنصرالحماية أو رقم (7) بواسطة إجراء أسترة تحويلية ل docosahexaenoic acid ethyl ester مع alcohol يتم إختياره من بين المجموعة المكونة من panthenol « isosorbide mononitrate « isosorbide ¢ .— ¢ لا — ١ 4- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم oT) حيث يتم فيها إجراء الطريقة المذكورة في ds ¥ محفز catalyst —o ١ طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (4) حيث يكون فيها المحفز catalyst عبارة ¥ عن إنزيم lipase" ١ +- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم (©)؛ Cus يتم فيها إستبعاد ethanol أثناء إجراء التفاعل. ١ 7- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( أو عنصر الحماية رقم (1)؛ حيث يتم إجراء Y التفاعل في مذيب لا مائي؛ أو بدون مذيب في جو جاف . -A ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على docosahexaenoic acid ester وفقاً aia) , " - الحماية رقم )١( أو عنصر الحماية رقم (7)؛ وعلى مادة excipient واحدة على Y الأقل مقبولة صيدلانياً . docosahexaenoic acid ester =% ١ وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر الحماية " رقم (7)؛ أو تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (A) للإستخدام في صورة عقار drug docosahexaenoic acid ester -٠ ١ وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر " الحماية رقم (Y) » أو pyridin-3-ylmethyl ~~ docosahexaeneoate أو تركيبة ¥ صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (4)؛ للإستخدام في صورة عقار للوقاية من و/أودوس -؛ العلاج أمراض الأوعية القلبية od cardiovascular diseases العلاقة بالخفقانtachycardia © ؛ وللوقاية من و/أو لعلاج الأمراض المتمثلة في حالات الخلل في1 التوصيل الكهربائي في خلايا عضلة القلب؛ وللوقاية من و/أو لعلاج عوامل الخطورة١" المتعددة المسببة لأمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease ¢ والتي يتم A إختيارها من فرط نسبة 166 الدم؛ إرتفاع ضغط hypertension all ؛ فرطq نسبة الدهون في الدم hyperlipidemia « إختلال نسبة الدهون في الدم dyslipidemia ٠١ ¢ لعلاج Ss لإجراء الوقاية الأولية أو الثانوية primary or secondary ١١ لأمراض الأوعية القلبية cardiovascular disease المشتقة أو المحدثة ١" لإضطرابات الخفقان ؛ و/أو الذبحة القلبية postinfarction التالية.las, docosahexaenoic acid ester =) ١ لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر ١ الحماية رقم ) أو pyridin—3—ylmethyl docosahexaeneoate أو تركيبة " صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (A) للإستخدام في صورة عقار للوقاية من و/أو ا لعلاج abil) الأذيني auricular fibrillation .Lai, docosahexaenoic acid ester -١7 0١ لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر " الحماية رقم (١)؛ أو pyridin-3-ylmethyl . docosahexaeneoate أو تركيبة " صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (A) للإستخدام وفقا لعنصر الحماية )٠١( حيث ot الأمراض القلبية الوعائية لها علاقة بالخفقان tachycardia يتم إختيارها من عدم © إنتظام النبض ١ لأذيني و/أو عدم إنتظام النبض البطيني ventricular arrhythmia Ss 7 سرعة نبضات القلب «tachycardia و/أوى التليف fibrillation .YouAدوسdocosahexaenoic acid ester -7 \ وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر " الحماية رقم (١)؛ أو pyridin-3-ylmethyl ~~ docosahexaeneoate أو تركيبة YF صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (A) للإستخدام وفقا لعنصر الحماية )٠١( حيث ot المرض القلبي الوعائي cardiovascular disease يتم اشتقاقة من أضطرابات عدم 0 إتتظام ضربات القلب heart rhythm disorders و/أو عدم إنتظام النبض الأذيني auricular و/أو عدم إنتظام النتبض البطيني ventricular و/أو (sal tachycardia ١ و/أو حالات الخلل في التوصل الكهربائي المستحث بواسطة إحتشاء A عضلة القلب «myocardial infarctionlib, docosahexaenoic acid ester -١400 لعنصر الحماية رقم )١( أو عنصر Y الحماية رقم (١)؛ أو pyridin-3-ylmethyl ~~ docosahexaeneoate أو تركيبة " - صيدلائية By لعنصر الحماية رقم (A) للإستخدام وفقا لعنصر الحماية (IT) حيث ot العقار لغرض معالجة و/أوالوقاية الأولية و/أو الثانوية للموت المفاجيء.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0605649A FR2902659A1 (fr) | 2006-06-23 | 2006-06-23 | Ester de dha et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280345B1 true SA07280345B1 (ar) | 2011-01-15 |
Family
ID=37686083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280345A SA07280345B1 (ar) | 2006-06-23 | 2007-06-23 | استرات (dha) وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8034377B2 (ar) |
| EP (1) | EP2034999B9 (ar) |
| JP (1) | JP5053372B2 (ar) |
| KR (1) | KR101380128B1 (ar) |
| CN (1) | CN101472590A (ar) |
| AR (1) | AR061622A1 (ar) |
| AT (1) | ATE489091T1 (ar) |
| AU (1) | AU2007262958B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0713725A2 (ar) |
| CA (1) | CA2655570C (ar) |
| CL (1) | CL2010001123A1 (ar) |
| CO (1) | CO6150156A2 (ar) |
| CR (1) | CR10507A (ar) |
| DE (1) | DE602007010776D1 (ar) |
| DK (1) | DK2034999T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP099039A (ar) |
| ES (1) | ES2355611T3 (ar) |
| FR (1) | FR2902659A1 (ar) |
| GE (1) | GEP20125464B (ar) |
| HN (1) | HN2008001771A (ar) |
| HR (1) | HRP20110086T1 (ar) |
| IL (1) | IL195562A (ar) |
| MA (1) | MA30584B1 (ar) |
| MX (1) | MX2009000103A (ar) |
| MY (1) | MY145985A (ar) |
| NO (1) | NO20090334L (ar) |
| NZ (1) | NZ573454A (ar) |
| PL (1) | PL2034999T3 (ar) |
| PT (1) | PT2034999E (ar) |
| RS (1) | RS51629B (ar) |
| RU (1) | RU2451672C2 (ar) |
| SA (1) | SA07280345B1 (ar) |
| SI (1) | SI2034999T1 (ar) |
| TN (1) | TNSN08527A1 (ar) |
| TW (1) | TWI389888B (ar) |
| UA (1) | UA96156C2 (ar) |
| WO (1) | WO2007147899A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200900334B (ar) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2334536B1 (es) * | 2008-04-11 | 2011-01-24 | Universidad Complutense De Madrid | Procedimiento para la obtencion selectiva de 12-hidroxi-9-cis-octadecenoato de (1,4:3,6-dianhidro-d-glucitol) utilizando lipasas inmovilizadas como catalizador. |
| FR2949063B1 (fr) * | 2009-08-11 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale |
| JP6324720B2 (ja) | 2010-06-18 | 2018-05-16 | エックスバイオテク, インコーポレイテッドXbiotech, Inc. | 関節炎治療 |
| FR2963790B1 (fr) * | 2010-08-11 | 2012-09-28 | Pf Medicament | Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
| KR102748255B1 (ko) | 2010-08-23 | 2024-12-31 | 엑스바이오테크 인코포레이티드 | 종양성 질병들에 대한 치료 |
| US9724409B2 (en) | 2011-04-01 | 2017-08-08 | Xbiotech, Inc. | Treatment of inflammatory skin disease |
| CN102757444B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-02-10 | 南京信诺泰医药有限公司 | 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物 |
| FR2998479B1 (fr) * | 2012-11-27 | 2017-04-28 | Pf Medicament | Utilisation d'un ester de dha pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drepanocytose |
| WO2016024283A1 (en) * | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Praj Industries Limited | Process for the preparation of triglycerides of epa and dha |
| US10441087B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-10-15 | Sleep Number Corporation | Mattress with adjustable firmness |
| KR20190117579A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-16 | 엑스바이오테크, 인크. | 화농성 한선염의 치료 |
| US11116731B2 (en) * | 2017-02-20 | 2021-09-14 | Brd. of Sup. of LSU and A &M College | Hydrogen sulfide and/or nitrite in the treatment and prevention of atrial fibrillation |
| CN110950881A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类三环类似物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL133049C (ar) | 1966-02-24 | |||
| JPS5967263A (ja) | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Terumo Corp | ペンタエン高級脂肪酸ピリジルアルコ−ルエステルおよびその製法 |
| JPS5967264A (ja) | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Terumo Corp | 血小板凝集抑制剤 |
| EP0125252A1 (de) | 1982-11-16 | 1984-11-21 | MOTSCHAN, Georges | Neue verwendung eines einzelnen vitamins oder einer kombination verschiedener vitamine |
| JPS6034947A (ja) * | 1983-08-05 | 1985-02-22 | Terumo Corp | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
| GB9300125D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Scotia Holdings Plc | Compositions containing esters of unsaturated fatty acids |
| US5760081A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-02 | The General Hospital Corporation | Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation |
| DK0823897T3 (da) | 1995-05-01 | 2004-12-06 | Scarista Ltd | Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| IL118092A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Antibacterial compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919815A (en) | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| AUPQ480399A0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-03 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Unsaturated fatty acids and their uses in therapy |
| ES2246769T3 (es) | 2000-05-22 | 2006-03-01 | Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda | Composicion de acidos grasos que contiene al menos 80% en peso de epa y dha o sus derivados y su uso farmaceutico. |
| ITMI20010129A1 (it) | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
| US7704542B2 (en) * | 2001-09-12 | 2010-04-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin/mineral compositions with DHA |
| US8729124B2 (en) | 2002-03-05 | 2014-05-20 | Pronova Biopharma Norge As | Use of EPA and DHA in secondary prevention |
| ITMI20022511A1 (it) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Victorix Assets Ltd | Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale. |
| EP1466597A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-13 | Clinigenetics | Use of dha esters to control or prevent cardiovascular diseases |
| WO2004091603A1 (fr) * | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Clinigenetics | Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires |
| RU2005135565A (ru) | 2003-04-17 | 2006-07-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Поливитаминная и минеральная добавка для беременных женщин |
-
2006
- 2006-06-23 FR FR0605649A patent/FR2902659A1/fr active Pending
-
2007
- 2007-06-22 TW TW096122472A patent/TWI389888B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 CN CNA2007800228209A patent/CN101472590A/zh active Pending
- 2007-06-22 JP JP2009517144A patent/JP5053372B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 CA CA2655570A patent/CA2655570C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 SI SI200730469T patent/SI2034999T1/sl unknown
- 2007-06-22 PT PT07765584T patent/PT2034999E/pt unknown
- 2007-06-22 AR ARP070102779A patent/AR061622A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 ES ES07765584T patent/ES2355611T3/es active Active
- 2007-06-22 RU RU2008152248/04A patent/RU2451672C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 DE DE602007010776T patent/DE602007010776D1/de active Active
- 2007-06-22 DK DK07765584.3T patent/DK2034999T3/da active
- 2007-06-22 US US12/305,162 patent/US8034377B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 GE GEAP200711074A patent/GEP20125464B/en unknown
- 2007-06-22 UA UAA200900468A patent/UA96156C2/ru unknown
- 2007-06-22 AT AT07765584T patent/ATE489091T1/de active
- 2007-06-22 EP EP07765584A patent/EP2034999B9/en active Active
- 2007-06-22 WO PCT/EP2007/056277 patent/WO2007147899A2/en not_active Ceased
- 2007-06-22 MY MYPI20084785A patent/MY145985A/en unknown
- 2007-06-22 MX MX2009000103A patent/MX2009000103A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 KR KR1020097001053A patent/KR101380128B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 BR BRPI0713725-7A patent/BRPI0713725A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 HR HR20110086T patent/HRP20110086T1/hr unknown
- 2007-06-22 PL PL07765584T patent/PL2034999T3/pl unknown
- 2007-06-22 AU AU2007262958A patent/AU2007262958B2/en not_active Ceased
- 2007-06-22 RS RS20110091A patent/RS51629B/sr unknown
- 2007-06-22 NZ NZ573454A patent/NZ573454A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-23 SA SA07280345A patent/SA07280345B1/ar unknown
-
2008
- 2008-11-27 HN HN2008001771A patent/HN2008001771A/es unknown
- 2008-11-27 IL IL195562A patent/IL195562A/en active IP Right Grant
- 2008-12-12 CR CR10507A patent/CR10507A/es unknown
- 2008-12-19 TN TNP2008000527A patent/TNSN08527A1/en unknown
-
2009
- 2009-01-07 EC EC2009009039A patent/ECSP099039A/es unknown
- 2009-01-09 MA MA31561A patent/MA30584B1/fr unknown
- 2009-01-15 ZA ZA2009/00334A patent/ZA200900334B/en unknown
- 2009-01-21 NO NO20090334A patent/NO20090334L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-01-22 CO CO09005510A patent/CO6150156A2/es unknown
-
2010
- 2010-10-13 CL CL2010001123A patent/CL2010001123A1/es unknown
-
2011
- 2011-06-13 US US13/159,022 patent/US8227479B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA07280345B1 (ar) | استرات (dha) وإستخداماتها في العلاج والوقاية من أمراض الأوعية القلبية | |
| JP2021020934A (ja) | ニコチン酸リボシドまたはニコチンアミドリボシド組成物、その還元誘導体、およびその使用 | |
| US8884034B2 (en) | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions | |
| EP3111933B1 (en) | Prophylaxis or treatment of glomerulosclerosis | |
| JP2016539115A (ja) | 新規ｄｇａｔ２阻害剤 | |
| US8119686B2 (en) | Spiroquinone compound and pharmaceutical composition | |
| EP1746982A2 (en) | Histone deacetylases inhibitors against hyperlipidaemias, atherosclerosis and cardiovascular diseases | |
| WO2018132759A1 (en) | Compounds and methods use | |
| US7666900B2 (en) | ABCA1 stabilizer | |
| WO2018022797A1 (en) | Dermatological formulations of 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino-2-oxoethyl 5-(tetradecyloxy)furan-2-carboxylate | |
| WO2001010428A2 (en) | Use of n-methyl bases of ethanolamine for prevention of cell death induced by oxidative stress | |
| MXPA98009259A (en) | Aspenate of adenosine, its method of preparation from adenosine, and its use for the preparation of medicines for the treatment of fibrosive hepatic diseases and pharmaceut composition |