RU2831060C1 - Method for clinical and laboratory prediction of cytokine storm in patient diagnosed with covid-19 - Google Patents
Method for clinical and laboratory prediction of cytokine storm in patient diagnosed with covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2831060C1 RU2831060C1 RU2023130368A RU2023130368A RU2831060C1 RU 2831060 C1 RU2831060 C1 RU 2831060C1 RU 2023130368 A RU2023130368 A RU 2023130368A RU 2023130368 A RU2023130368 A RU 2023130368A RU 2831060 C1 RU2831060 C1 RU 2831060C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- scd40l
- cytokine storm
- concentration
- vegf
- Prior art date
Links
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract 2
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102400000432 CD40 ligand, soluble form Human genes 0.000 abstract description 14
- 101800000267 CD40 ligand, soluble form Proteins 0.000 abstract description 14
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 abstract description 12
- 238000009533 lab test Methods 0.000 abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 16
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 16
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 14
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 12
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 8
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 7
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 3
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 3
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 101100474948 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) rps-26 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000001719 hemosorption Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010921 in-depth analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для клинико-лабораторного прогнозирования развития COVID-19-индуцированного цитокинового шторма (ЦШ). Пандемия COVID-19, развернувшаяся в начале 2020 года, явилась одним из самых больших вызов для всемирного здравоохранения за долгие годы. Источник COVID-19 - SARS-CoV-2 - характеризуется высокой контагиозностью и летальностью около 2%, однако с увеличением возраста пациента риск смерти возрастает экспоненциально [1]. По оценкам исследователей к концу 2022 года COVID-19 вызвал от 13,23 до 16,58 миллионов избыточных смертей [2]. Одной из причин летального исхода COVID-19 является цитокиновый шторм - нерегулируемое гипервоспаление, вызывающее острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и полиорганную недостаточность [3]. На данный момент для терапии ЦШ используются антицитокиновые препараты, но эффективность их применения зависит от оптимального времени назначения [4]. Стандартным способом определения ЦШ в современной клинической практике является детекция по повышению показателей стандартный лабораторных тестов: содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6, D-димера и др. Несмотря на простоту и удобство использования стандартного способа, он не позволяет предсказать риск наступления ЦШ и своевременно назначить соответствующую терапию.The invention relates to medicine, namely to clinical and laboratory diagnostics, and can be used for clinical and laboratory forecasting of the development of COVID-19-induced cytokine storm (CS). The COVID-19 pandemic, which unfolded in early 2020, was one of the biggest challenges to global healthcare in many years. The source of COVID-19 - SARS-CoV-2 - is characterized by high contagiousness and a mortality rate of about 2%, but with increasing patient age, the risk of death increases exponentially [1]. According to researchers, by the end of 2022, COVID-19 has caused from 13.23 to 16.58 million excess deaths [2]. One of the causes of death from COVID-19 is a cytokine storm - unregulated hyperinflammation that causes acute respiratory distress syndrome, pulmonary edema and multiple organ failure [3]. Currently, anticytokine drugs are used to treat SS, but their effectiveness depends on the optimal time of administration [4]. The standard method for determining SS in modern clinical practice is detection by an increase in the indicators of standard laboratory tests: the content of C-reactive protein, interleukin-6, D-dimer, etc. Despite the simplicity and ease of use of the standard method, it does not allow predicting the risk of SS and timely prescribing appropriate therapy.
Известен способ комплексного предсказания тяжести течения и исхода заболевания [5 - Патент WO 2022/223642 А1; 2021], который заключается в измерении соотношения между уровнем концентрации одного или более избранных цитокинов (интерлекин-6, интерлейкин-8, интерлейки-10, фактор некроза опухоли альфа) и уровнем концентрации интерферона-бета или интерферона альфа. По соотношению аналитов возможно определить риск развития тяжелой или крайне тяжелой формы течения заболевания, также способ предсказывает исход заболевания. Однако способ не предполагает возможности предсказать развитие цитокинового шторма, т.к. данное состояние не обязательно сопутствует тяжелой или крайне тяжелой форме заболевания, а также летальному исходу.A method for comprehensively predicting the severity and outcome of a disease is known [5 - Patent WO 2022/223642 A1; 2021], which consists of measuring the ratio between the concentration level of one or more selected cytokines (interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10, tumor necrosis factor alpha) and the concentration level of interferon-beta or interferon alpha. Based on the ratio of analytes, it is possible to determine the risk of developing a severe or extremely severe form of the disease, and the method also predicts the outcome of the disease. However, the method does not imply the ability to predict the development of a cytokine storm, since this condition does not necessarily accompany a severe or extremely severe form of the disease, as well as a fatal outcome.
Известен способ предсказания тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания у пациентов с легким или среднетяжелым течением инфекции COVID-19 [6 - Патент WO 2022/028917 А2; 2021], который заключается в измерении более чем 300 биомаркеров для комплексного оценивания и предикции состояния пациента. Достоинством метода является углубленный анализ протеома пациента для детализации его состояния, но это же является недостатком: использование метода несет с собой большую финансовую нагрузку. Способ позволяет оценить особенности иммунного ответа индуцированного COVID-19, однако не позволяет по малому количеству биомаркеров предсказать развитие цитокинового шторма.A method for predicting severe and extremely severe disease in patients with mild or moderate COVID-19 infection is known [6 - Patent WO 2022/028917 A2; 2021], which consists of measuring more than 300 biomarkers for a comprehensive assessment and prediction of the patient's condition. The advantage of the method is an in-depth analysis of the patient's proteome to detail his condition, but this is also a disadvantage: using the method entails a large financial burden. The method allows you to assess the characteristics of the immune response induced by COVID-19, but does not allow you to predict the development of a cytokine storm based on a small number of biomarkers.
Известен способ диагностики синдрома активации макрофагов при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS - CoV-2 [7 - Патент RU 2778779; 2022], который позволяет диагностировать синдром активации макрофагов по значениям концентрации провоспалительных биомаркеров крови (интерлекин-6, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа, ферритин). Однако известный способ не позволяет спрогнозировать развития иммунопатологического состояния, а также обладает статистическим аппаратом, показывающим его эффективность.A method for diagnosing macrophage activation syndrome in a new coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus is known [7 - Patent RU 2778779; 2022], which allows diagnosing macrophage activation syndrome based on the concentration of proinflammatory blood biomarkers (interleukin-6, C-reactive protein, lactate dehydrogenase, ferritin). However, the known method does not allow predicting the development of an immunopathological condition, and also has a statistical apparatus that shows its effectiveness.
Известен способ прогноза исхода острого заболевания, вызванного COVID-19 на основании уровня концентрации цитокинов, ассоциированных с развитием ЦШ [8 - Патент RU 2766347; 2021], наиболее близкий по своей сути заявляемому изобретению, сущность которого состоит в измерении концентрации цитокинов интерлейкина-6 и интрелейкина-18 в плазме крови пациентов до начала терапии, и принятый в качестве прототипа. На основании полученных условий из дерева решений прогнозируется исход заболевания.A method for predicting the outcome of an acute disease caused by COVID-19 based on the level of concentration of cytokines associated with the development of CS is known [8 - Patent RU 2766347; 2021], which is closest in essence to the claimed invention, the essence of which consists in measuring the concentration of cytokines interleukin-6 and interleukin-18 in the blood plasma of patients before the start of therapy, and adopted as a prototype. Based on the conditions obtained from the decision tree, the outcome of the disease is predicted.
Недостатками известного способа являются невысокая точность и низкая надежность прогноза, за счет отсутствия проведения апробации на тестовой выборке. Вместе с этим возможность применения способа ограничена малой транспортабельностью плазмы крови. Кроме того, известный способ имеет ограниченную область прогноза, ассоциированную только с гипервоспалением и прогнозированием летального исхода, что не позволяет своевременно подобрать наиболее оптимальную схему лечения пациента.The disadvantages of the known method are low accuracy and low reliability of the forecast, due to the lack of testing on a test sample. At the same time, the possibility of using the method is limited by the low transportability of blood plasma. In addition, the known method has a limited forecast area associated only with hyperinflammation and prediction of a fatal outcome, which does not allow timely selection of the most optimal treatment regimen for the patient.
Заявляемый способ лишен указанных в прототипе недостатков, и его целью является повышение точности и надежности полученной информации о течении заболевания COVID-19 у пациента.The claimed method is free from the shortcomings indicated in the prototype, and its purpose is to increase the accuracy and reliability of the information obtained about the course of COVID-19 disease in a patient.
Заявляемое изобретение позволяет с высокой точностью спрогнозировать развитие ЦШ у пациентов с диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19» до того, как стандартные клинико-лабораторные исследования смогут выявить наличие ЦШ.The claimed invention makes it possible to predict with high accuracy the development of SS in patients diagnosed with coronavirus infection COVID-19 before standard clinical laboratory tests can detect the presence of SS.
Для достижения указанной цели была разработана библиотека на основании языка программирования Python, для оптимизации параметров обучения интерпретируемой модели машинного обучения. Выбор параметров, используемых при обучении модели, осуществлялся с использованием вложенных генетических алгоритмов; выбор метода для селекции, скрещивания и частоты мутации также определялся на основании результатов работы начальной популяции генетических алгоритмов. В качестве методов селекции использовались турнирная селекция, рулеточный отбор, сигма-отсечение, стратегия элитизма. Частота случайных мутаций и характер наследования признаков (параметра модели) также были вариабельны. В качестве хорошо интерпретируемой и доступной для применения в клинической практике модели были выбраны деревья классификации. Применимость модели была проверена на тестовом наборе данных.To achieve this goal, a library based on the Python programming language was developed to optimize the training parameters of an interpretable machine learning model. The parameters used to train the model were selected using nested genetic algorithms; the selection method, crossover, and mutation rate were also determined based on the results of the initial population of genetic algorithms. Tournament selection, roulette selection, sigma cutoff, and elitism strategy were used as selection methods. The frequency of random mutations and the nature of inheritance of traits (model parameters) were also variable. Classification trees were chosen as a well-interpretable model available for use in clinical practice. The applicability of the model was tested on a test data set.
Для определения наличия цитокинового шторма были определены и проанализированы широко используемые лабораторные показатели, указывающие на развитие провоспалительного процесса: интерлейкин-6, С-реактивный белок, Д-димер, абсолютное количество лимфоцитов в крови, ферритин. Исследуемые показатели использовались для «классического» способа выявления ЦШ у пациента в день проведения анализа. Критерии для выявления цитокинового шторма определены на основании предыдущих наработок [9]. Наличие ЦШ на определенный день заболевания определялось при соответствии результатов клинико-лабораторных тестов критериям, приведенным таблице 1. При выполнении 80% из имеющихся на данный день заболевания критериев пациент определялся как пациент с ЦШ.To determine the presence of a cytokine storm, widely used laboratory parameters indicating the development of a proinflammatory process were identified and analyzed: interleukin-6, C-reactive protein, D-dimer, absolute lymphocyte count in the blood, ferritin. The studied parameters were used for the "classical" method of detecting SS in a patient on the day of the analysis. The criteria for detecting a cytokine storm were determined based on previous developments [9]. The presence of SS on a certain day of illness was determined if the results of clinical and laboratory tests corresponded to the criteria given in Table 1. If 80% of the criteria available on a given day of illness were met, the patient was defined as a patient with SS.
Лабораторные исследования крови проводились, начиная с первого до последнего дня госпитализации пациента, что позволяет определить день начала ЦШ. Всего из 1646 пациентов было отобрано 80 пациентов с отсутствием ЦШ на момент госпитализации. В качестве потенциальных биомаркеров использовались следующие белки: интерферон γ индуцированный протеин 10, (IP-10), CD40L в растворимой форме, факторы роста эндотелия сосудов (VEGF). Образцы крови были получены на первые или вторые сутки госпитализации, до начала лечения, которое могло бы оказать влияние на концентрацию биомаркеров: антицитокиновая терапия, гемосорбция, переливание плазмы реконвалесцентов и др. Определение концентрации аналитов в биообразцах осуществляли с использованием панелей реагентов для одновременного определения 38 человеческих цитокинов, хемокинов и факторов роста MILLIPLEX Human Cytokine / Chemokine / Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel (Merck, США) согласно инструкции производителя. Для детекции концентрации использовали оборудование для мультиплексного анализа MAGPIX (Luminex, США).Laboratory blood tests were performed from the first to the last day of the patient's hospitalization, which allows us to determine the day of the onset of CS. A total of 80 patients with no CS at the time of hospitalization were selected from 1646 patients. The following proteins were used as potential biomarkers: interferon γ induced protein 10 (IP-10), soluble CD40L, vascular endothelial growth factors (VEGF). Blood samples were obtained on the first or second day of hospitalization, before the start of treatment that could affect the concentration of biomarkers: anticytokine therapy, hemosorption, convalescent plasma transfusion, etc. Determination of the concentration of analytes in biosamples was carried out using reagent panels for the simultaneous determination of 38 human cytokines, chemokines and growth factors MILLIPLEX Human Cytokine / Chemokine / Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel (Merck, USA) according to the manufacturer's instructions. MAGPIX multiplex analysis equipment (Luminex, USA) was used to detect concentration.
Заявленный способ обучения модели на полученных данных позволил построить модель, с высокой точностью предсказывающую развитие ЦШ у пациента во время госпитализации.The claimed method of training the model on the obtained data made it possible to construct a model that predicts with high accuracy the development of cerebral ischemia in a patient during hospitalization.
Построенная модель дерева классификации позволяет с высокой точностью предсказать развитие ЦШ при истинности одного из нижеперечисленных логических выражений (фиг. 1.).The constructed classification tree model allows us to predict with high accuracy the development of the TS when one of the following logical expressions is true (Fig. 1).
1) IP-10 от 2146 пг/мл до 4289 пг/мл включительно1) IP-10 from 2146 pg/ml to 4289 pg/ml inclusive
2) IP-10 более 6710 пг/мл2) IP-10 more than 6710 pg/ml
3) IP-10 от 475 до 1487 пг/мл включительно, и sCD40L менее или равно 8029 пг/мл3) IP-10 from 475 to 1487 pg/ml inclusive, and sCD40L less than or equal to 8029 pg/ml
4) IP-10 от 475 до 1487 пг/мл включительно, и sCD40L более 8029 пг/мл, и VEGF менее или равно 66 пг/мл4) IP-10 from 475 to 1487 pg/ml inclusive, and sCD40L more than 8029 pg/ml, and VEGF less than or equal to 66 pg/ml
При выполнении одного из условий у пациента с высокой вероятностью разовьется ЦШ во время госпитализации. Для оценки качества работы модели было использовано несколько классических метрик (Таблица 2). Для модели построены ROC кривые (фиг. 2.).If one of the conditions is met, the patient is highly likely to develop SS during hospitalization. Several classic metrics were used to assess the quality of the model (Table 2). ROC curves were constructed for the model (Fig. 2).
Пример 1. Пациент Ш., мужчина в возрасте 41 года, поступил с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 1.45; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 2 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,16 мкг/мл; уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови - 10,91 пг/мл. В течение госпитализации пациент имел положительную динамику по шкале NEWS. Пациент был определен как пациент без ЦШ на момент поступления. Были определены концентрации потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 1363.63 пг/мл; концентрация sCD40L более 10000 пг/мл; концентрация IP-10 - 1738.96 пг/мл; концентрация VEGF - 48.84 пг/мл.Example 1. Patient Sh., a 41-year-old man, was admitted with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. Upon admission of the patient to the hospital, laboratory tests showed the following indicators: absolute lymphocyte count - 1.45; serum C-reactive protein level - 2 μg / l; plasma D-dimer level - 0.16 μg / ml; serum interleukin-6 level - 10.91 pg / ml. During hospitalization, the patient had positive dynamics according to the NEWS scale. The patient was defined as a patient without CS at the time of admission. Concentrations of potential biomarkers were determined: MDC concentration - 1363.63 pg / ml; sCD40L concentration is more than 10000 pg/ml; IP-10 concentration is 1738.96 pg/ml; VEGF concentration is 48.84 pg/ml.
Если пациент не соответствует ни одному из выведенных критериев, модель определяет, что у пациента не разовьется ЦШ, и действительно, максимальные значения, за все время госпитализации, СРБ - 5 мг/л, интрелейкин-6 - 17 пг/мл. Тяжелое течение заболевания, пациент выписан на 13-е сутки стационарного лечения.If the patient does not meet any of the derived criteria, the model determines that the patient will not develop CS, and indeed, the maximum values for the entire hospitalization are CRP - 5 mg / l, interleukin-6 - 17 pg / ml. Severe course of the disease, the patient is discharged on the 13th day of inpatient treatment.
Пример 2. Пациентка Б., женщина в возрасте 25 лет, поступила с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). При поступлении пациентки в станционар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 1.96; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 15 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0.27 мкг/мл; уровень Интерлейкина-6 в сыворотке крови - 11.15 пг/мл. Пациент был определен как пациент без ЦШ на момент поступления. Были определены концентрации потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 578.24 пг/мл; концентрация sCD40L - 1505.4 пг/мл; концентрация IP-10 - 824.34 пг/мл; концентрация VEGF - 61.31 пг/мл.Example 2. Patient B., a 25-year-old woman, was admitted with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. Upon admission of the patient to the hospital, laboratory tests showed the following parameters: absolute lymphocyte count - 1.96; serum C-reactive protein level - 15 μg/l; plasma D-dimer level - 0.27 μg/ml; serum Interleukin-6 level - 11.15 pg/ml. The patient was defined as a patient without CS at the time of admission. Concentrations of potential biomarkers were determined: MDC concentration - 578.24 pg/ml; sCD40L concentration - 1505.4 pg/ml; IP-10 concentration - 824.34 pg/ml; VEGF concentration - 61.31 pg/ml.
Результаты тестов пациентки соответствуют третьему критерию (IP-10 от 475 до 1487 пг/мл включительно, и sCD40L менее или равно 8029 пг/мл), модель определяет, что у пациентки разовьется ЦШ. На пятые сутки от госпитализации значения СРБ пациентки достигают 71 мкг/л, концентрация интрелейкина-6 возрастает до 81.6 пг/мл, абсолютное количество лимфоцитов подает до 0.61. На фоне терапии наступает быстрое улучшение состояния, пациентка выписана после 8 суток госпитального лечения.The patient's test results meet the third criterion (IP-10 from 475 to 1487 pg/ml inclusive, and sCD40L less than or equal to 8029 pg/ml), the model determines that the patient will develop CS. On the fifth day of hospitalization, the patient's CRP values reach 71 μg/l, the concentration of interleukin-6 increases to 81.6 pg/ml, the absolute lymphocyte count reaches 0.61. Against the background of therapy, there is a rapid improvement in the patient's condition, the patient is discharged after 8 days of hospital treatment.
Пример 3. Пациент М., мужчина в возрасте 40 лет, поступил с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). При поступлении пациента в станционар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 1.13; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 48 мг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0.45 мкг/мл; уровень ИЛ-6 в сыворотке крови - 11.33 пг/мл. В течение госпитализации пациент имел положительную динамику по шкале NEWS. Пациент был определен как пациент без ЦШ на момент поступления. Были определены концентрации потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 106.94 пг/мл; концентрация sCD40L - 2600 пг/мл; концентрация IP-10 - 3263.47 пг/мл; концентрация VEGF - 279.3 пг/мл.Example 3. Patient M., a 40-year-old man, was admitted with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. Upon admission of the patient to the hospital, laboratory tests showed the following parameters: absolute lymphocyte count - 1.13; serum C-reactive protein level - 48 mg/l; plasma D-dimer level - 0.45 μg/ml; serum IL-6 level - 11.33 pg/ml. During hospitalization, the patient had positive dynamics according to the NEWS scale. The patient was defined as a patient without CS at the time of admission. Concentrations of potential biomarkers were determined: MDC concentration - 106.94 pg/ml; sCD40L concentration - 2600 pg/ml; IP-10 concentration - 3263.47 pg/ml; VEGF concentration - 279.3 pg/ml.
Пациент соответствует первому критерию (IP-10 от 2146 пг/мл до 4289 пг/мл включительно), модель определяет, что у пациента разовьется ЦШ. На 5 день с момента госпитализации СРБ - 226 мг/л, концентрации интерлекин-6 - 204.4 пг/мл, абсолютное количество лимфоцитов - 0.99. Среднетяжелое течение заболевания, пациент выписан на 10-е сутки стационарного лечения.The patient meets the first criterion (IP-10 from 2146 pg/ml to 4289 pg/ml inclusive), the model determines that the patient will develop CS. On the 5th day from the moment of hospitalization, CRP is 226 mg/l, interleukin-6 concentration is 204.4 pg/ml, absolute lymphocyte count is 0.99. Moderate course of the disease, the patient is discharged on the 10th day of inpatient treatment.
Пример 4. Пациент Л., мужчина в возрасте 60 лет, поступил с диагнозом COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0.4; уровень D-димера в плазме крови - 0.83 мкг/мл; уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови - 14.45 пг/мл. Пациент был определен как пациент без ЦШ на момент поступления. Были определены концентрации потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 769.4 пг/мл; концентрация sCD40L - 4036.9 пг/мл; концентрация IP-10 - 9941.5 пг/мл; концентрация VEGF - 278.5 пг/мл.Example 4. Patient L., a 60-year-old man, was admitted with a diagnosis of COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. Upon admission of the patient to the hospital, laboratory tests showed the following parameters: absolute lymphocyte count - 0.4; plasma D-dimer level - 0.83 μg/ml; serum interleukin-6 level - 14.45 pg/ml. The patient was defined as a patient without CS at the time of admission. Concentrations of potential biomarkers were determined: MDC concentration - 769.4 pg/ml; sCD40L concentration - 4036.9 pg/ml; IP-10 concentration - 9941.5 pg/ml; VEGF concentration - 278.5 pg/ml.
Результаты тестов пациентов соответствуют четвертому критерию (IP-10 более 6710 пг/мл), следовательно, прогнозируется, что у пациента разовьется ЦШ. На 3 сутки от госпитализации (и измерения концентрации биомаркеров) значения СРБ пациентки равно 61 мг/л, концентрация интрелейкина-6 достигает 144.4 пг/мл, D-димера в плазме крови возрастает до 9.17 мкг/мл. У пациента был определен цитокиновый шторм. На 11 день госпитализации наступил летальный исход.The patient's test results meet the fourth criterion (IP-10 over 6710 pg/ml), therefore, the patient is predicted to develop CS. On the 3rd day of hospitalization (and measurement of biomarker concentrations), the patient's CRP values are 61 mg/l, the concentration of interleukin-6 reaches 144.4 pg/ml, and the D-dimer in the blood plasma increases to 9.17 μg/ml. The patient was diagnosed with a cytokine storm. On the 11th day of hospitalization, death occurred.
Пример 5. Пациент М., женщина в возрасте 50 лет, поступила с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0.95; уровень ферритина в плазме крови - 96 мкг/мл; уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови - 5.8 пг/мл; уровень СРБ - 16 мг/л. Пациентка был определен как пациент без ЦШ на момент поступления. Были определены концентрации потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 796 пг/мл; концентрация sCD40L - 2721.2 пг/мл; концентрация IP-10 - 1282.8 пг/мл; концентрация VEGF - 380.7 пг/мл.Example 5. Patient M., a 50-year-old woman, was admitted with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. Upon admission of the patient to the hospital, laboratory tests showed the following parameters: absolute lymphocyte count - 0.95; plasma ferritin level - 96 μg/ml; serum interleukin-6 level - 5.8 pg/ml; CRP level - 16 mg/l. The patient was defined as a patient without CS at the time of admission. Concentrations of potential biomarkers were determined: MDC concentration - 796 pg/ml; sCD40L concentration - 2721.2 pg/ml; IP-10 concentration - 1282.8 pg/ml; VEGF concentration - 380.7 pg/ml.
Результаты тестов пациентов соответствуют второму критерию (IP-10 более 6710 пг/мл), следовательно, прогнозируется, что у пациента разовьется ЦШ. На 4 сутки от госпитализации после измерения биомаркеров значения СРБ пациентки равно 53 мг/л, концентрация интрелейкина-6 достигает 24 пг/мл, согласно лабораторным показателям был определен ЦШ. Пациентка выписана с улучшением на 11 сутки после госпитализации.The patient's test results meet the second criterion (IP-10 over 6710 pg/ml), therefore, it is predicted that the patient will develop SS. On the 4th day after hospitalization, after measuring biomarkers, the patient's CRP value is 53 mg/l, the concentration of interleukin-6 reaches 24 pg/ml, according to laboratory indicators, SS was determined. The patient was discharged with improvement on the 11th day after hospitalization.
Как показывают результаты анализа, проведенного на примерах конкретной реализации в условиях инфекционного стационара, заявленное изобретение подтверждает достижение указанного технического результата и наглядно демонстрирует возможности эффективного прогнозирования развития ЦШ, вызванного новой коронавирусной инфекцией. Изобретение применимо для широкого использования в медицинских стационарах инфекционного профиля для лечения новой коронавирусной инфекции, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии, врачами-инфекционистами, реаниматологами, терапевтами и т.д.As shown by the results of the analysis conducted on examples of specific implementation in the conditions of an infectious hospital, the claimed invention confirms the achievement of the specified technical result and clearly demonstrates the possibilities of effective prediction of the development of CS caused by a new coronavirus infection. The invention is applicable for wide use in infectious disease hospitals for the treatment of a new coronavirus infection, including in intensive care units, by infectious disease specialists, resuscitators, therapists, etc.
Практическая значимость заявляемого способа клинико-лабораторного прогнозирования развития COVID-19-индуцированного ЦШ заключается в высокой точности модели (чувствительность - 92%, специфичность - 88.5%). Значения используемых переменных (MDC, sCD40L, IP-10, VEGF) независимы относительно других клинико-лабораторных показателей, что позволяет составить прогноз о развитии/не развитии ЦШ у пациента безотносительно других переменных.The practical significance of the claimed method of clinical and laboratory prediction of the development of COVID-19-induced SS lies in the high accuracy of the model (sensitivity - 92%, specificity - 88.5%). The values of the variables used (MDC, sCD40L, IP-10, VEGF) are independent of other clinical and laboratory parameters, which makes it possible to make a prediction about the development/non-development of SS in a patient regardless of other variables.
Преимуществом заявляемого способа прогнозирования развития COVID-ассоциированного ЦШ является его возможность выявить высокий риск (чувствительность 92%) развития у пациента ЦШ, даже в тех случаях, когда классические клинико-лабораторные показатели (концентрация интерлейкин-6, СРБ, D-димера) не показывают характерную для ЦШ картину.The advantage of the proposed method for predicting the development of COVID-associated SS is its ability to identify a high risk (sensitivity 92%) of developing SS in a patient, even in cases where classical clinical and laboratory indicators (concentration of interleukin-6, CRP, D-dimer) do not show a picture characteristic of SS.
Список использованных источников информации.List of sources of information used.
1. Michaelson J. Counting Cases and Deaths by Age Tells Us About COVID-19 Infectious and Lethal Components. medRxiv, 2023. DOI: 10.1101/2023.01.05.232842391. Michaelson J. Counting Cases and Deaths by Age Tells Us About COVID-19 Infectious and Lethal Components. medRxiv, 2023. DOI: 10.1101/2023.01.05.23284239
2. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S., Wakefield, J. The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic. Nature, 2023:613:130-137. DOI: 10.1038/s41586-022-05522-22. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S., Wakefield, J. The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic. Nature 2023:613:130-137. DOI: 10.1038/s41586-022-05522-2
3. De la Rica R., Borges M., Gonzalez-Freire M. COVID-19: in the eye of the cytokine storm. Frontiers in immunology, 2020, Т. 11. DOI: 10.3389/fimmu.2020.5588983. De la Rica R., Borges M., Gonzalez-Freire M. COVID-19: in the eye of the cytokine storm. Frontiers in immunology, 2020, T. 11. DOI: 10.3389/fimmu.2020.558898
4. De Stefano L, Bobbio-Pallavicini F, Manzo A, Montecucco C, Bugatti S. A "Window of Therapeutic Opportunity" for Anti-Cytokine Therapy in Patients With Coronavirus Disease 2019. Front Immunol., 2020 Oct 6;11:572635. DOI: 10.3389/fimmu.2020.572635. PMID: 331231494. De Stefano L, Bobbio-Pallavicini F, Manzo A, Montecucco C, Bugatti S. A “Window of Therapeutic Opportunity” for Anti-Cytokine Therapy in Patients With Coronavirus Disease 2019. Front Immunol., 2020 Oct 6;11:572635 . DOI: 10.3389/fimmu.2020.572635. PMID: 33123149
5. Патент Methods for prognosis stratification and monitoring of the severity of coronavirus disease (WO 2022/223642 A1; 20215. Patent Methods for prognosis stratification and monitoring of the severity of coronavirus disease (WO 2022/223642 A1; 2021
6. Патент Methods for the determination of the predisposition for a severe of critical course of a COVID-19-disease from a mild or moderate course of a COVID-19-disease in a subject (WO 2022/028917 A2); 20216. Patent Methods for the determination of the predisposition for a severe of critical course of a COVID-19-disease from a mild or moderate course of a COVID-19-disease in a subject (WO 2022/028917 A2); 2021
7. Патент Способ диагностики синдрома активации макрофагов при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS - CoV-2 (RU 2778779); 20227. Patent Method for diagnosing macrophage activation syndrome in a new coronavirus infection caused by the SARS virus - CoV-2 (RU 2778779); 2022
8. Патент Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (RU 2766347); 2021 (прототип)8. Patent Method for predicting the outcome of an acute disease caused by a new coronavirus infection (RU 2766347); 2021 (prototype)
9. Анисенкова А.Ю. и др. Основные прогностические факторы риска цитокинового шторма у пациентов с COVID-19. Клиническая практика, Апрель 2021 г, том 12, №1, с. 5-15, DOI: 10.17816/clinpract63552.9. Anisenkova A.Yu. et al. The main prognostic risk factors for cytokine storm in patients with COVID-19. Clinical Practice, April 2021, Vol. 12, No. 1, pp. 5-15, DOI: 10.17816/clinpract63552.
Claims (12)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2831060C1 true RU2831060C1 (en) | 2024-11-29 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2779454C1 (en) * | 2022-05-12 | 2022-09-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of severity of covid-19 |
| US20230221337A1 (en) * | 2020-06-18 | 2023-07-13 | National Center For Global Health And Medicine | Method for testing aggravation risk of person infected with novel coronavirus, test kit therefor, companion diagnostic drug and aggravation risk marker thereof |
| US20230400464A1 (en) * | 2020-11-03 | 2023-12-14 | Abionic Sa | Method for assessing the severity of sars |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230221337A1 (en) * | 2020-06-18 | 2023-07-13 | National Center For Global Health And Medicine | Method for testing aggravation risk of person infected with novel coronavirus, test kit therefor, companion diagnostic drug and aggravation risk marker thereof |
| US20230400464A1 (en) * | 2020-11-03 | 2023-12-14 | Abionic Sa | Method for assessing the severity of sars |
| RU2779454C1 (en) * | 2022-05-12 | 2022-09-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of severity of covid-19 |
| RU2812780C1 (en) * | 2023-03-21 | 2024-02-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики имени академика Н.П. Лаверова Уральского отделения Российской академии наук, ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН | Method of predicting complications after covid-19 in persons with comorbid background in the arctic region |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| АНИСЕНКОВА А.Ю. и др. Основные прогностические факторы риска цитокинового шторма у пациентов с COVID-19 (клинические исследования). Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2021, 13 (1), стр.49-58. * |
| КОСТЮК С.А. и др. Цитокиновый шторм при COVID-19. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2021, 1 стр.41-52. КИСЕЛЕВСКИЙ М. и др. Иммунопатогенез интоксикации при COVID-19: шторм или безмолвие? Pharmaceuticals 2020, 13 (8), 166, стр.1-10. KALININA O. et al. Cytokine storm signature in patients with moderate and severe COVID-19. Int J Mol Sci. 2022, 23 (16): 8879. PETREY A.C. et al. Cytokine release syndrome in COVID-19: Innate immune, vascular, and platelet pathogenic factors differ in severity of disease and sex. J Leukoc Biol. 2021, 109 (1), p.55-66. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mussap et al. | The importance of biomarkers in neonatology | |
| Zahorec et al. | Rationale Use of Neutrophil-to-lymphocyte ratio for early diagnosis and stratification of COVID-19. | |
| Gao et al. | Assessment of apoptosis inhibitor of macrophage/CD5L as a biomarker to predict mortality in the critically ill with sepsis | |
| RU2764766C2 (en) | HISTONES AND/OR proADM AS MARKERS TESTIFYING ABOUT ORGAN DYSFUNCTION | |
| US20150362509A1 (en) | Method for Differentiating Sepsis and Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) | |
| US20230251275A1 (en) | Npersevere: biomarkers estimating baseline mortality risk for neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis | |
| JP2019512082A (en) | Tools for predicting the risk of preterm birth | |
| Gomez-Lopez et al. | Pregnancy-specific responses to COVID-19 revealed by high-throughput proteomics of human plasma | |
| CN116287207B (en) | Application of biomarkers in diagnosing cardiovascular-related diseases | |
| WO2018223005A1 (en) | Predictive factors for venous thromboembolism | |
| CN119534864B (en) | Novel marker for IgG4 related diseases and application thereof | |
| RU2831060C1 (en) | Method for clinical and laboratory prediction of cytokine storm in patient diagnosed with covid-19 | |
| Zeng et al. | Development of a scoring system for predicting the severity of ulcerative colitis | |
| EP3400441A1 (en) | Biomarker signatures for lyme disease differentiation and methods of use thereof | |
| WO2021250267A1 (en) | A method for early detection of propensity to severe clinical manifestations | |
| CN116547536A (en) | GDF-15 for predicting disease severity in patients with COVID-19 | |
| RU2653682C1 (en) | Method for rapid diagnosis of the form of disorder of schizophrenic spectrum | |
| EP3633379A1 (en) | A method for diagnosing in vitro a bipolar disorder or a major depressive disorder | |
| WO2016123058A1 (en) | Biomarkers for detection of tuberculosis risk | |
| RU2846039C1 (en) | Method for the lethal outcome prediction in a patient diagnosed with "covid-19" | |
| CN111065922A (en) | Pro-adrenomedullin as an indicator for renal replacement therapy in critically ill patients | |
| CN116298318A (en) | A diagnostic kit for perioperative organ dysfunction in patients with sepsis | |
| US20230100616A1 (en) | Biomarkers for detecting of outcome/risk of the patients with a respiratory illness | |
| RU2568870C2 (en) | Method of diagnostics and prediction of sepsis outcome | |
| JP6220222B2 (en) | Method, system and computer program product for assisting diagnosis of rheumatoid arthritis |