RU2812780C1 - Method of predicting complications after covid-19 in persons with comorbid background in the arctic region - Google Patents
Method of predicting complications after covid-19 in persons with comorbid background in the arctic region Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812780C1 RU2812780C1 RU2023106723A RU2023106723A RU2812780C1 RU 2812780 C1 RU2812780 C1 RU 2812780C1 RU 2023106723 A RU2023106723 A RU 2023106723A RU 2023106723 A RU2023106723 A RU 2023106723A RU 2812780 C1 RU2812780 C1 RU 2812780C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- covid
- content
- cells
- complications
- comorbid
- Prior art date
Links
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 16
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 13
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 13
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 12
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 11
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 11
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 7
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 7
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 7
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 7
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 6
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 4
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 3
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 3
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 108010027843 zonulin Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241001317821 Eremina Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000856850 Goose coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 101000929928 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N N-[(2Z,6Z)-2,6-bis(hydroxyimino)cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C1\CCC\C(=N\O)C1=NO GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000426336 Pirapion immune Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108091005634 SARS-CoV-2 receptor-binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000048657 human ACE2 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000027028 long COVID Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области патофизиологии, иммунологии, лабораторной диагностики и касается способа раннего прогнозирования осложнений после COVID-19 у людей, имевших сопутствующие заболевания краевой патологии (бронхо-легочная патология) в анамнезе (коморбидный фон), проживающих в экстремальных условиях Арктического региона.The invention relates to the field of pathophysiology, immunology, laboratory diagnostics and concerns a method for early prediction of complications after COVID-19 in people who had concomitant diseases of regional pathology (bronchopulmonary pathology) in the anamnesis (comorbid background) living in extreme conditions of the Arctic region.
Современными исследователями обоснованно доказано, что комплекс неблагоприятных климатогеографических, геофизических, экологических факторов Севера, в совокупности с социально-профессиональными условиями жизни влияет на функциональные системы организма человека, в том числе на иммунную, приводит к расходу адаптационных возможностей организма человека, вызывает развитие краевой патологии (заболевания дыхательных путей), преждевременное старение и сокращение продолжительности жизни [Демин А.В., Попова О.Н., Гудков А.Б. Физиологические риски здоровья женщин старших возрастных групп в условиях демографического постарения общества // Общественное здоровье и здравоохранение: демографические проблемы и пути их решения. - 2019. - С. 33-35.; Щеголева Л.С., Сергеева Т.Б., Шашкова Е.Ю., Филиппова О.Е., Поповская Е.В. Особенность иммунологической активности периферической крови у лиц разных возрастных групп приполярного региона // Экология человека. - 2016. - №8. - С. 15-20.; Environmental contaminants and human health in the Canadian Arctic / S.G. Donaldson, J. Van Oostdam, C. Tikhonov [et al.] // Sci Total Environ. - 2010. - 408(22): 5165-5234].Modern researchers have reasonably proven that a complex of unfavorable climatic-geographical, geophysical, environmental factors of the North, in combination with socio-professional living conditions, affects the functional systems of the human body, including the immune system, leads to the consumption of the adaptive capabilities of the human body, causes the development of regional pathology ( respiratory tract diseases), premature aging and shortened life expectancy [Demin A.V., Popova O.N., Gudkov A.B. Physiological health risks of women of older age groups in the conditions of demographic aging of society // Public health and healthcare: demographic problems and ways to solve them. - 2019. - pp. 33-35.; Shchegoleva L.S., Sergeeva T.B., Shashkova E.Yu., Filippova O.E., Popovskaya E.V. Features of immunological activity of peripheral blood in individuals of different age groups of the circumpolar region // Human Ecology. - 2016. - No. 8. - pp. 15-20; Environmental contaminants and human health in the Canadian Arctic / S.G. Donaldson, J. Van Oostdam, C. Tikhonov [et al.] // Sci Total Environ. - 2010. - 408(22): 5165-5234].
По мнению авторов La Voy [La Voy E.C. P. Immune Responses to Exercising in a Cold Environment / E.C. P. La Voy, В.K. Mc Farlin & R. J. Simpson // Wilderness & Environmental Medicine. - 2011. - Vol. 22. - Issue 4. - P. 343-351], Добродеевой Л.К. и других климатические условия жизни жителей севера, неблагоприятное экологическое состояние становятся реальными причинами появления различных повреждений иммунной системы [Добродеева Л.К., Патракеева В.П. Влияние миграционных процессов лимфоцитов на состояние иммунного фона человека, проживающего в условиях высоких широт. Екатеринбург: УрО РАН, 2018.203 с.], что крайне важно учитывать в условиях новой коронавирусной инфекции, особенно в Арктическом (Приарктическом регионе). [Добродеева Л.К., Филиппова О.Е., Балашова С.Н. Соотношение содержания иммунокомпетентных клеток в регуляции иммунного статуса человека, проживающего на Севере // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014. №2(48). С.132-134.].According to the authors of La Voy [La Voy E.C. P. Immune Responses to Exercising in a Cold Environment / E.C. P. La Voy, V.K. Mc Farlin & R. J. Simpson // Wilderness & Environmental Medicine. - 2011. - Vol. 22. - Issue 4. - P. 343-351], Dobrodeeva L.K. and other climatic conditions of life of residents of the north, unfavorable ecological conditions become the real causes of various damage to the immune system [Dobrodeeva L.K., Patrakeeva V.P. The influence of lymphocyte migration processes on the state of the immune background of a person living in high latitudes. Ekaterinburg: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018.203 p.], which is extremely important to take into account in the context of a new coronavirus infection, especially in the Arctic (Near-Arctic region). [Dobrodeeva L.K., Filippova O.E., Balashova S.N. The ratio of the content of immunocompetent cells in the regulation of the immune status of a person living in the North // Bulletin of the Ural Medical Academic Science. 2014. No. 2(48). P.132-134].
В научной литературе имеется большое количество информации о новой коронавирусной инфекции (COVID-19), которая в 2020 году распространилась в масштабе пандемии и вызвана оболочечным РНК вирусом SARS-CoV-2, принадлежащим к семейству Coronaviridae, род бета-коронавирус [Chen Y., Liu Q., Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis // J Med Virol. - 2020. - Vol.92. - No.4. - P. 418-423. DOI: 10.1002/ jmv.25681]. Но при этом практически не рассматривается проблема состояния иммунного гомеостаза у людей после COVID-19, проживающих в экстремальных условиях высоких широт и имеющих в анамнезе сопутствующие заболевания, в частности северной краевой патологии бронхо-легочной системы.The scientific literature contains a large amount of information about the new coronavirus infection (COVID-19), which in 2020 spread to a pandemic scale and is caused by the enveloped RNA virus SARS-CoV-2, belonging to the family Coronaviridae, genus betacoronavirus [Chen Y., Liu Q., Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis // J Med Virol. - 2020. - Vol.92. - No.4. - P. 418-423. DOI: 10.1002/jmv.25681]. But at the same time, the problem of the state of immune homeostasis in people after COVID-19, living in extreme conditions of high latitudes and having a history of concomitant diseases, in particular the northern regional pathology of the bronchopulmonary system, is practically not considered.
Широко представлена разнообразная информация именно при тяжелой форме развития COVID-19 [Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P., Farrar J., Martin T.R., Katze M. G. Into the eye of the cytokine storm // Microbiol Mol Biol Rev. - 2012. - Vol. 76. - No.l. - P. 16-32. DOI: 10.1128/MMBR.05015-11], массивное и неконтролируемое высвобождение цитокинов, которое наблюдается при некоторых инфекционных и неинфекционных заболеваниях, приводит к гипервоспалительной реакции организма, связанной с неблагоприятным клиническим прогнозом и определяется понятием «цитокиновый шторм». Авторы обоснованно доказали, что гипериммунная реакция коррелирует с высокой частотой госпитализаций в отделения реанимации и интенсивной терапии и частой смертностью от COVID-19.A variety of information is widely presented specifically in the severe form of COVID-19 [Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P., Farrar J., Martin T.R., Katze M.G. Into the eye of the cytokine storm // Microbiol Mol Biol Rev. - 2012. - Vol. 76. - No.l. - P. 16-32. DOI: 10.1128/MMBR.05015-11], massive and uncontrolled release of cytokines, which is observed in some infectious and non-infectious diseases, leads to a hyperinflammatory reaction of the body associated with an unfavorable clinical prognosis and is defined by the concept of “cytokine storm”. The authors have reasonably shown that a hyperimmune reaction correlates with a high incidence of hospitalization in intensive care units and frequent mortality from COVID-19.
Известны способы оценки роли новой коронавирусной инфекциии по сравнению с ранее циркулировавшими респираторными вирусами в развитии пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома. По мнению Смирновой М.И. [Смирнова М.И., Антипушина Д.Н., Курехян А.С. Бронхиальная астма и аллергический ринит в эпоху COVID-19: данные публикаций первой весны пандемии и рекомендации экспертов. Профилактическая медицина 2021; 24(4): 105-112] с соавторами именно у пациентов с ХБОД могут развиваться более тяжелые варианты течения COVID-19.There are known methods for assessing the role of a new coronavirus infection in comparison with previously circulating respiratory viruses in the development of pneumonia and acute respiratory distress syndrome. According to Smirnova M.I. [Smirnova M.I., Antipushina D.N., Kurekhyan A.S. Bronchial asthma and allergic rhinitis in the era of COVID-19: data from publications in the first spring of the pandemic and expert recommendations. Preventive Medicine 2021; 24(4): 105-112] with co-authors, it is in patients with CBRD that more severe variants of the course of COVID-19 may develop.
Известны способы лечения различных вариантов течения COVID-19, особенно при тяжелой форме [Bhatraju P., Ghassemieh В.J., Nichols М., Kim R., Jerome К.R., Nalla А.K., Greninger A.L., Pipavath S., Wurfel М.М., Evans L., Kritek P.A., West Т.Е., Luks А., Gerbino A., Dale С.R., Goldman J.D., O'Mahony S., Mikacenic C. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle regioncase series. N Engl J Med. 2020. (published online March 30). https://doi.org/l 0.1056/NEJMoa2004500: Xu X., Han M., Li Т., Sun W., Wang D., Fu В., Zhou Y., Zheng X., Yang Y., Li X., Zhang X., Pan A., Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020. (Epub ahead of print). https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117; Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; Практические аспекты организации ведения случаев COVID-19 в лечебных учреждениях и на дому. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020 (http://www.euro.who.int/ru/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/technical-guidance/2020/operationalconsiderations-for-case-management-of-covid-19-in-health-facility-and-community-interim-guidance,-19-march-2020; Chen Т., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020;368:ml091. Epub 2020/03/29; Thomas P, Baldwin C., Bissett В., Boden I, Gosselink R., Granger CL., et al. Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting: clinical practice recommendations. J Physiother. 2020. Epub 2020/04/22; Клиническое исследование препаратов для лечения COVID-19 «Solidarity». Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020 (https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidaritv-clinical-trial-for-covid 19); Румянцев А.Г. Коронавирусная инфекция COVID-19. Научные вызовы и возможные пути лечения и профилактики заболевания. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2020;7(3):47-53. https://doi.org/l0.21682/2311-1267-2020-7-3-47-531.There are known methods for treating various variants of the course of COVID-19, especially in severe forms [Bhatraju P., Ghassemieh V.J., Nichols M., Kim R., Jerome K.R., Nalla A.K., Greninger A.L., Pipavath S. ., Wurfel M.M., Evans L., Kritek P.A., West T.E., Luks A., Gerbino A., Dale S.R., Goldman J.D., O'Mahony S., Mikacenic C. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle regioncase series. N Engl J Med. 2020. (published online March 30). https://doi.org/l 0.1056/NEJMoa2004500: Xu X., Han M., Li T., Sun W., Wang D., Fu W., Zhou Y., Zheng X., Yang Y., Li X., Zhang X., Pan A., Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020. (Epub ahead of print). https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117; Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; Practical aspects of organizing the management of COVID-19 cases in medical institutions and at home. Geneva: World Health Organization; 2020 (http://www.euro.who.int/ru/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/technical-guidance/2020/operationalconsiderations-for-case-management-of-covid-19- in-health-facility-and-community-interim-guidance, -19-march-2020; Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020;368:ml091. Epub 2020/03/29; Thomas P, Baldwin C., Bissett V., Boden I, Gosselink R., Granger CL., et al. Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting: clinical practice recommendations. J Physiother. 2020. Epub 2020/04/22; Clinical trial of drugs for the treatment of COVID-19 “Solidarity”. Geneva: World Health Organization; 2020 ( https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidaritv-clinical-trial-for-covid 19); Rumyantsev A .G. Coronavirus infection COVID-19. Scientific challenges and possible ways to treat and prevent the disease. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology (RZHDGiO). 2020;7(3):47-53. https://doi.org/l0.21682/2311-1267-2020-7-3-47-531.
Но нет данных о иммунном постковидном ответе у лиц с коморбидным фоном северной краевой бронхо-легочной патологии (сопутствующими заболеваниями в анамнезе) при не тяжелой форме COVID-19, в частности, в условиях Севера. Нет комплексных данных по изучению клеточного и гуморального иммунитета, ассоциированных с цитокиновой активностью у лиц, перенесших COVID-19 с коморбидным фоном в анамнезе без постковидных осложнений, проживающих в экстремальных климатических условиях Арктического региона.But there is no data on the immune post-Covid response in persons with a comorbid background of the northern regional bronchopulmonary pathology (concomitant diseases in the anamnesis) with a non-severe form of COVID-19, in particular in the North. There are no comprehensive data on the study of cellular and humoral immunity associated with cytokine activity in individuals who have had COVID-19 with a comorbid background without post-Covid complications, living in the extreme climatic conditions of the Arctic region.
Известен способ раннего прогнозирования у практически здоровых мужчин, работающих вахтовым методом в Арктическом регионе возможной сердечно-сосудистой патологии [Патент РФ 2687067, опубл. 7.05.2019 https://elibrarv.ru/item.asp?id=381464551. включающий забор крови из вены у практически здоровых моряков-вахтовиков, определение фенотипов лимфоцитов периферической крови, определение иммунологического показателя и прогнозирование течения болезни, отличающийся тем, что выявляют риск формирования сердечно-сосудистой патологии у лиц со стажем работы в экстремальных профессиональных и климатических условиях Арктики более 5 лет, в периферической венозной крови определяют содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), лимфоцитов с рецепторами к трансферрину (CD71+) и антигенам гистосовместимости II класса (HLA-DR), при содержании CD8+ более 0,40⋅109кл/л, CD71+и HLA-DR+менее 0,50⋅109кл/л прогнозируют раннюю высокую вероятность развития сердечно-сосудистой патологии.There is a known method for early prediction of possible cardiovascular pathology in practically healthy men working on rotation in the Arctic region [RF Patent 2687067, publ. 05/7/2019 https://elibrarv.ru/item.asp?id=381464551. including taking blood from a vein from practically healthy shift seamen, determining the phenotypes of peripheral blood lymphocytes, determining an immunological indicator and predicting the course of the disease, characterized in that it identifies the risk of developing cardiovascular pathology in persons with more than 10 years of experience working in the extreme professional and climatic conditions of the Arctic 5 years, in peripheral venous blood the content of cytotoxic lymphocytes (CD8 + ), lymphocytes with transferrin receptors (CD71 + ) and class II histocompatibility antigens (HLA-DR) is determined, with a CD8 + content of more than 0.40⋅10 9 cells/l , CD71 + and HLA-DR + less than 0.50⋅10 9 cells/l predict an early high probability of developing cardiovascular pathology.
Наиболее близким по достигаемому техническому результату можно считать способ оценки цитотоксической активности лимфоцитов натуральных киллеров (НК) [Патент РФ №2514019, опубл. 27.04.2014]. При этом рассматриваемый способ включает иное техническое решение поставленной задачи, нежели предложенное нами изобретение. Так, в ходе реализации прототипа из периферической крови обследуемых людей в градиенте плотности фиколл-верографина выделяют взвесь мононуклеарных клеток с последующей постановкой цитотоксического теста. Тест основан на инкубации НК-лимфоцитов и клеток-мишеней К-562 с дальнейшим подсчетом числа оставшихся, не деградированных клеток-мишеней. Учет производится на автоматическом анализаторе, настроенном на выявление клеток диаметром от 15 до 40 мкм, после чего по формуле рассчитывают индекс цитотоксичности. То есть фактически в прототипе осуществляется постановка клеточной реакции in vitro и на основании инструментального анализа ее результатов фиксируется относительный уровень цитотоксической активности НК-лимфоцитов.The closest in terms of the achieved technical result can be considered a method for assessing the cytotoxic activity of natural killer (NK) lymphocytes [RF Patent No. 2514019, publ. 04/27/2014]. Moreover, the method under consideration includes a different technical solution to the problem posed than the invention proposed by us. Thus, during the implementation of the prototype, a suspension of mononuclear cells is isolated from the peripheral blood of examined people in a Ficoll-Verografin density gradient, followed by a cytotoxic test. The test is based on the incubation of NK lymphocytes and K-562 target cells with further calculation of the number of remaining, non-degraded target cells. The counting is carried out on an automatic analyzer configured to detect cells with a diameter of 15 to 40 microns, after which the cytotoxicity index is calculated using the formula. That is, in fact, in the prototype, a cellular reaction is staged in vitro and, based on an instrumental analysis of its results, the relative level of cytotoxic activity of NK lymphocytes is recorded.
Известен способ определения активности нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме крови людей, перенесших COVID-19 или привитых вакцинами для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19, с использованием набора реагентов для иммуноферментного анализа, содержащего рекомбинантный рецептор-связывающий домен (RBD) поверхностного гликопротеина S коронавируса SARS-COV-2 и рекомбинантный человеческий рецептор АСЕ2 [Патент №2784655, опубл. 29.11.2022 Бюл. №34]. Поиск аналогов изобретения показал, что в настоящее время известна тест-система для иммуноферментного анализа (ИФА), основным компонентом которой служили эпитопы рецептор-связывающего домена (RBD) поверхностного гликопротеина S коронавируса SARS-CoV-2, распознаваемые В-лимфоцитами (но не Т-клетками), что значительно повышало специфичность выявляемых с их помощью антител именно к SARS-CoV-2 (заявка на патент CN 112213497 (A), G01N 33/6854 опубл. 2021-01-12). Этот способ, как и набор для ИФА, по данным авторов, был особенно эффективен для выявления антител в период реконвалесценции. Еще одна разработка, появившаяся примерно в то же время (заявка на патент CN 112794884 (А), С07К 14/005, опубл. 2021-05-14), была конкретно нацелена на выявление нейтрализующих антител тоже с использованием оригинальной тест-системы для иммуноферментного анализа. Особенностью этого способа было получение на основе RBD SARS-CoV2 рекомбинантного белка димерной структуры, использование которого значительно повышало специфичность метода по выявлению нейтрализующих антител у реконвалесцентов и вакцинированных лиц. Но эти способы не выявляют клеточный иммунитет и цитокиновую активность у пациентов с коморбидным фоном на Севере и занимают значительное время.There is a known method for determining the activity of neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 in the serum or blood plasma of people who have had COVID-19 or have been vaccinated with vaccines to prevent the new coronavirus infection COVID-19, using a set of reagents for enzyme immunoassay containing a recombinant receptor-binding domain ( RBD) surface glycoprotein S of coronavirus SARS-COV-2 and recombinant human ACE2 receptor [Patent No. 2784655, publ. 11/29/2022 Bulletin. No. 34]. The search for analogues of the invention showed that a test system for enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) is currently known, the main component of which was the epitopes of the receptor-binding domain (RBD) of the surface glycoprotein S of the SARS-CoV-2 coronavirus, recognized by B lymphocytes (but not T -cells), which significantly increased the specificity of antibodies detected with their help specifically to SARS-CoV-2 (patent application CN 112213497 (A), G01N 33/6854 publ. 2021-01-12). This method, like the ELISA kit, according to the authors, was especially effective for detecting antibodies during the period of convalescence. Another development that appeared around the same time (patent application CN 112794884 (A), С07К 14/005, publ. 2021-05-14) was specifically aimed at identifying neutralizing antibodies, also using the original test system for enzyme immunoassay analysis. A feature of this method was the production of a recombinant protein of a dimeric structure based on the SARS-CoV2 RBD, the use of which significantly increased the specificity of the method for detecting neutralizing antibodies in convalescents and vaccinated individuals. But these methods do not detect cellular immunity and cytokine activity in patients with a comorbid background in the North and take considerable time.
Достаточно близким способом у лиц с сопутствующими заболеваниями в анамнезе является способ диагностики псевдомембранозного колита тяжелого течения у больных, перенесших коронавирусную инфекцию [патент 2786752, опубл. 26.12.2022 Бюл. №36]. Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики псевдомембранозного колита тяжелого течения у больных, перенесших коронавирусную инфекцию. Определяют концентрацию зонулина и альфа-1 антитрипсина в кале у больных и проводят дыхательный водородный тест. При концентрации зонулина 400-500 нг/мл, концентрации альфа-1 антитрипсина 310-450 мкг/г и дыхательного водородного теста при концентрации водорода до 42-88 ppm и концентрации метана 27-67 ppm диагностируют псевдомембранозный колит тяжелого течения у больных, перенесших коронавирусную инфекцию. Способ обеспечивает возможность повышения эффективности ранней диагностики псевдомембранозного колита тяжелого течения у больных, перенесших коронавирусную инфекцию, за счет определения концентрации зонулина и альфа-1 антитрипсина в кале у больных и проведения дыхательного водородного теста. 3 пр. Известен способ диагностики псевдомембранозного колита путем морфологического исследования и исследования на наличие токсинов Clostridium dificile [1 - Парфенов А.И. Энтерология 2009, Москва, МИА с. 880]. Известен способ диагностики псевдомембранозного колита, у пациентов инфицированных SARS-CoV-2, основными диагностическими критериями ПК являются характерные изменения слизистой толстой кишки с наличием псевдомембран, выявляемые при эндоскопическом осмотре, а также лабораторное подтверждение наличия токсинов А и В в кишечном отделяемом больного [2 - Еремина Е.Ю., Герасименко И.В., Шинкевич Е.С. Псевдомембранозный колит у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Медицинский алфавит.2021; (20): 7-12.]. Данный способ принят за аналог. Однако, данный способ не эффективен и не применим при ранней диагностике осложнений у лиц бронхо-легочной патологией в анамнезе, перенесших Covid-19.A fairly close method for people with a history of concomitant diseases is a method for diagnosing severe pseudomembranous colitis in patients who have had coronavirus infection [patent 2786752, publ. 12/26/2022 Bulletin. No. 36]. The invention relates to medicine, namely to clinical and laboratory diagnostics, and can be used to diagnose severe pseudomembranous colitis in patients who have had coronavirus infection. The concentration of zonulin and alpha-1 antitrypsin in the feces of patients is determined and a hydrogen breath test is performed. With a zonulin concentration of 400-500 ng/ml, an alpha-1 antitrypsin concentration of 310-450 mcg/g and a hydrogen breath test with a hydrogen concentration of up to 42-88 ppm and a methane concentration of 27-67 ppm, severe pseudomembranous colitis is diagnosed in patients who have had coronavirus infection. The method provides the opportunity to increase the efficiency of early diagnosis of severe pseudomembranous colitis in patients who have had coronavirus infection by determining the concentration of zonulin and alpha-1 antitrypsin in the patients' stool and conducting a hydrogen breath test. 3 etc. There is a known method for diagnosing pseudomembranous colitis by morphological examination and testing for the presence of Clostridium dificile toxins [1 - Parfenov A.I. Enterology 2009, Moscow, MIA p. 880]. There is a known method for diagnosing pseudomembranous colitis in patients infected with SARS-CoV-2; the main diagnostic criteria for PC are characteristic changes in the colon mucosa with the presence of pseudomembranes, detected during endoscopic examination, as well as laboratory confirmation of the presence of toxins A and B in the intestinal discharge of the patient [2 - Eremina E.Yu., Gerasimenko I.V., Shinkevich E.S. Pseudomembranous colitis in patients infected with SARS-CoV-2. Medical alphabet.2021; (20): 7-12]. This method is accepted as analogous. However, this method is not effective and is not applicable for the early diagnosis of complications in people with a history of bronchopulmonary pathology who have suffered from Covid-19.
Важно указать способ оценки неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, по уровню u-CysC [Патент 2779579, опубл. 09.09.2022 Бюл. №25]. Определяют иммунотурбидиметрическим методом концентрации u-CysC в образцах мочи, собранных в течение первых 24 часов поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии. Если концентрации u-CysC у больных превышают 0,86 мг/л, то прогнозируют неблагоприятный исход пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19. Способ обеспечивает возможность оценки риска наступления неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, за счет определения уровня u-CysC в моче, являющегося объективным маркером, позволяющим своевременно прогнозировать необходимость проведения активных лечебных мероприятий в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Но данный способ не применим для раннего выявления постковидных осложнений у лиц с краевой (бронхо-легочной) патологией в анамнезе.It is important to indicate a method for assessing the unfavorable outcome of severe pneumonia associated with COVID-19 by the level of u-CysC [Patent 2779579, publ. 09.09.2022 Bulletin. No. 25]. Determine u-CysC concentrations in urine samples collected during the first 24 hours of admission to the intensive care unit using the immunoturbidimetric method. If u-CysC concentrations in patients exceed 0.86 mg/l, then an unfavorable outcome of severe pneumonia associated with COVID-19 is predicted. The method provides the ability to assess the risk of an unfavorable outcome of severe pneumonia associated with COVID-19 by determining the level of u-CysC in urine, which is an objective marker that allows timely prediction of the need for active treatment measures in the intensive care unit. But this method is not applicable for the early detection of post-Covid complications in people with a history of regional (bronchopulmonary) pathology.
Кроме того, известен способ определения специфического клеточного иммунного ответа на антигены коронавируса (SARS-COV-2), отличающийся тем, что осуществляют выделение мононуклеаров крови, стимуляцию выделенных мононуклеаров крови в лунках полистироловых планшетов с сорбированными в них антигенами SARS-CoV-2, сбор надосадочной жидкости по окончании стимуляции и последующее определение концентрации интерферона гамма (IFNγ) в надосадочной жидкости методом иммуноферментного анализа (ИФА). Стимуляцию выделенных мононуклеаров крови могут проводить путем их инкубации при 37°С в атмосфере 5% СО2 с добавлением полной культуральной среды RPMI-1640 с гентамицином и 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) до рабочей концентрации в лунке планшета 2,5×105 клеток. Концентрацию IFNγ в надосадочной жидкости определяют как разницу между антиген-индуцированной и спонтанной продукцией IFNγ. Способ обеспечивает возможность простой, эффективной и удобной оценки специфического клеточного иммунного ответа на антигены коронавируса SARS-CoV-2 за счет определения специфической антигенстимулированной продукции IFNγ. Но для данного метода требуется специальное оборудование, где в планшетах с мембраной, содержащей антитела против ИФНγ, определяется количество Т-клеток, распознавших антиген и продуцирующих ИФНγ. Общим ограничением перечисленных способов, затрудняющим массовые исследования Т-клеточного иммунного ответа, сравнимые по масштабам с определением гуморального иммунного ответа, является генетическая рестрикция распознавания антигенов Т-клетками. Это означает, что лимфоциты людей, генетически различающихся по антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA), в одном и том же белке распознают разные эпитопы. Кроме того, этот способ крайне финансово затратен и удорожает результат Таким образом, все выявленные в Патентном поиске способы не могут дать раннюю оценку риска развития осложнения после SARS-COV-2 у лиц с коморбидным фоном (бронхо-легочная патология в анамнезе).In addition, there is a known method for determining the specific cellular immune response to coronavirus antigens (SARS-COV-2), characterized in that blood mononuclear cells are isolated, blood mononuclear cells are stimulated in the wells of polystyrene plates with SARS-CoV-2 antigens sorbed in them, and supernatant fluid at the end of stimulation and subsequent determination of the concentration of interferon gamma (IFNγ) in the supernatant fluid by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Stimulation of isolated blood mononuclear cells can be carried out by incubating them at 37°C in an atmosphere of 5% CO 2 with the addition of complete culture medium RPMI-1640 with gentamicin and 10% fetal bovine serum (FBS) to a working concentration in a plate well of 2.5 × 10 5 cells. The concentration of IFNγ in the supernatant is determined as the difference between antigen-induced and spontaneous IFNγ production. The method allows for a simple, effective and convenient assessment of the specific cellular immune response to SARS-CoV-2 coronavirus antigens by determining specific antigen-stimulated IFNγ production. But this method requires special equipment, where the number of T cells that recognize the antigen and produce IFNγ is determined in plates with a membrane containing antibodies against IFNγ. A common limitation of these methods, which makes it difficult for large-scale studies of the T-cell immune response, comparable in scale to the determination of the humoral immune response, is the genetic restriction of antigen recognition by T cells. This means that lymphocytes from people who are genetically different in their major histocompatibility complex (HLA) antigens recognize different epitopes in the same protein. In addition, this method is extremely financially expensive and increases the cost of the result. Thus, all the methods identified in the Patent Search cannot provide an early assessment of the risk of developing complications after SARS-COV-2 in persons with a comorbid background (history of bronchopulmonary pathology).
Это затруднение преодолевается предложенным нами изобретением, которое можно осуществить в течение 15 минут рабочего времени одного лаборанта-исследователя с применением лишь стандартного гематологического анализатора и микроскопа. Для определения интерлейкинов используется метод иммунофермсентного анализа. Это позволяет экономить производственные ресурсы диагностических медицинских учреждений, а также дает возможность определить в первые сутки с момента госпитализации и/или экстренного поступления пациента в медучреждение минимальное количество иммунологических показателей наиболее информативных для прогноза осложнения по сопутствующему заболеванию в анамнезе как постковидного.This difficulty is overcome by our proposed invention, which can be implemented within 15 minutes of the working time of one research assistant using only a standard hematology analyzer and microscope. To determine interleukins, the enzyme immunoassay method is used. This allows saving the production resources of diagnostic medical institutions, and also makes it possible to determine, on the first day from the moment of hospitalization and/or emergency admission of the patient to a medical institution, the minimum number of immunological indicators that are most informative for predicting complications of a concomitant disease in the anamnesis as post-Covid.
Предложенный нами способ не предполагает многократных действий, происходит лишь регистрация уже существующего in vivo уровня содержания лейкоцитов с последующим суждением о наличии либо отсутствии лейкоцитоза и повышенной концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10). Изобретение позволяет в обычных условиях гематологической лаборатории без дополнительных затрат на приобретение моноклональных сывороток, аппаратуры и материалов выявить уровень лейкоцитов и содержания интерлейкина-10 (ИЛ-10).The method we propose does not involve repeated actions; only the registration of the level of leukocytes that already exists in vivo occurs, followed by a judgment about the presence or absence of leukocytosis and an increased concentration of interleukin-10 (IL-10). The invention allows, under normal conditions of a hematology laboratory, without additional costs for the purchase of monoclonal sera, equipment and materials, to determine the level of leukocytes and the content of interleukin-10 (IL-10).
Задачей настоящего изобретения является разработка способа, позволяющего определить минимальное число иммунологических параметров, позволяющих быстро выявить пациентов с коморбидным фоном, имеющих риск низкого содержания лейкоцитов и высокого уровня интерлейкина-10 (ИЛ-10) в первые сутки с момента выявления COVID-19 в экстремальных условиях Арктического региона, а также с целью профилактики развития осложнений после перенесенного COVID-19.The objective of the present invention is to develop a method that allows us to determine the minimum number of immunological parameters that allow us to quickly identify patients with a comorbid background who are at risk of low white blood cell counts and high levels of interleukin-10 (IL-10) in the first day from the moment of detection of COVID-19 in extreme conditions Arctic region, as well as to prevent the development of complications after suffering from COVID-19.
Технический результат состоит в том, что способ позволяет проводить быструю скрининговую диагностику, сократить время и упростить методику прогнозирования риска формирования лейкопении, а значит и фагоцитарной недостаточности, и высокого содержания интерлейкина-10 (ИЛ-10), чреватой нарушением адаптивного иммунного ответа, проявляющегося ранним развитием осложнений, склонности к хроническому течению сопутствующего заболевания, а также выявления критически высокого уровня содержания указанного цитокина.The technical result is that the method allows for rapid screening diagnostics, reduces time and simplifies the methodology for predicting the risk of leukopenia, and therefore phagocytic insufficiency, and high levels of interleukin-10 (IL-10), which is fraught with a violation of the adaptive immune response, which manifests itself early the development of complications, a tendency to a chronic course of the concomitant disease, as well as the detection of a critically high level of the content of this cytokine.
Технический результат достигается тем, что способ прогнозирования осложнения у пациентов с коморбидным фоном (краевой бронхо-легочной патологией) в ответ на COVID-19, включающий забор крови из вены (сыворотки), согласно изобретению, позволяет определить содержание лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз, и интерлейкина-10 (ИЛ-10), что позволяет судить о лейкопении/лейкоцитозе (фагоцитарной активности) и содержании данного цитокина.The technical result is achieved by the fact that the method for predicting complications in patients with a comorbid background (marginal bronchopulmonary pathology) in response to COVID-19, including taking blood from a vein (serum), according to the invention, makes it possible to determine the content of leukocytes performing phagocytosis and interleukin -10 (IL-10), which allows us to judge leukopenia/leukocytosis (phagocytic activity) and the content of this cytokine.
Поставленная цель достигается тем, что в крови пациентов с коморбидным фоном в ответ на COVID-19, проживающих в условиях Арктики, определяют содержание общего количества лейкоцитов и интерлейкин-10 (ИЛ-10). При содержании лейкоцитов менее 4,00±0,01109 кл/л и одновременном содержании интерлейкина-10 (ИЛ 10) более 10,00±0,01 пг/мл судят о лейкопении (низкой фагоцитарной активности лейкоцитов) и критически высокой активности интерлейкина-10 (ИЛ-10), что сочетается с дефицитом лейкоцитов и увеличением в периферической крови содержания интерлейкина-10 (ИЛ-10) более 10,00±0,01 пг/мл.This goal is achieved by determining the total number of leukocytes and interleukin-10 (IL-10) in the blood of patients with a comorbid background in response to COVID-19 living in the Arctic. When the content of leukocytes is less than 4.00±0.0110 9 cells/l and the simultaneous content of interleukin-10 (IL 10) is more than 10.00±0.01 pg/ml, leukopenia (low phagocytic activity of leukocytes) and critically high interleukin activity are judged -10 (IL-10), which is combined with a deficiency of leukocytes and an increase in the content of interleukin-10 (IL-10) in the peripheral blood by more than 10.00±0.01 pg/ml.
Заявленный нами способ осуществляется следующим образом. Кровь для исследования берется из локтевой вены в объеме 6 мл в первые сутки с момента выявления COVID-19 у пациента с коморбидным фоном и диагнозом COVID-19 в вакуумные пробирки Vacuette с антикоагулянтом K3EDTA. Общее содержание лейкоцитов выявляется на стандартном гематологическом анализаторе. Содержание интерлейкинов определяется иммуноферментным набором фирмы eBioscience® (Vienna, Austria).The method we claim is carried out as follows. Blood for the study is taken from the ulnar vein in a volume of 6 ml on the first day from the moment of detection of COVID-19 in a patient with a comorbid background and a diagnosis of COVID-19 into Vacuette vacuum tubes with the anticoagulant K3EDTA. The total content of leukocytes is detected on a standard hematology analyzer. The content of interleukins is determined by an enzyme immunoassay kit from eBioscience® (Vienna, Austria).
Предлагаемым способом обследованы в рамках исследования (РНФ №22-25-20143), проходившего в апреле-мае 2022 г., 45 человек, 18-40 лет, из них 25 женщин и 20 мужчин, жителей г. Архангельск, перенесших Covid-19 легкой и/или средней, средне-тяжелой степени тяжести, подтвержденного лабораторно (U07.1), как фрагмент общего комплексного исследования. Первичную обработку крови проводили в ГБУЗ АО "Первая городская клиническая больница им Е.Е. Волосевич", г. Архангельск.Using the proposed method, 45 people, 18-40 years old, including 25 women and 20 men, residents of Arkhangelsk, who had Covid-19, were examined as part of a study (RSF No. 22-25-20143), which took place in April-May 2022 mild and/or moderate, moderate-severe severity, laboratory confirmed (U07.1), as a fragment of a general comprehensive study. Primary blood processing was carried out at the State Budgetary Healthcare Institution JSC "First City Clinical Hospital named after E.E. Volosevich", Arkhangelsk.
У всех обследованных северян в анамнезе имелось сопутствующее хроническое заболевание краевой патологии (хронический бронхит). Обследование проводили с письменного согласия респондентов с соблюдением основных норм биомедицинской этики в соответствии с документом «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации 1964).All examined northerners had a history of concomitant chronic disease of regional pathology (chronic bronchitis). The survey was carried out with the written consent of the respondents in compliance with the basic norms of biomedical ethics in accordance with the document “Ethical Principles for Conducting Medical Research Involving Human Subjects” (Declaration of Helsinki of the World Medical Association 1964).
Комплекс иммунологического обследования людей включал изучение содержания в периферической крови лейкоцитов, лимфоцитов и их фенотипов (CD3+, CD4+, CD8+, CD10+, CD95+). Количественное содержание ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, TNFα определяли иммуноферментным набором фирмы eBioscience® (Vienna, Austria).A complex of immunological examinations of people included the study of the content of leukocytes, lymphocytes and their phenotypes (CD3 + , CD4 + , CD8 + , CD10 + , CD95 + ) in peripheral blood. The quantitative content of IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα was determined with an enzyme immunoassay kit from eBioscience ® (Vienna, Austria).
Определение фенотипов лимфоцитов выполняли в лаборатории физиологии иммунокомпетентных клеток Федерального исследовательского центра комплексного изучения Арктики Уральского отделения РАН. Абсолютное содержание субпопуляций Т-лимфоцитов определяли методом непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием моноклональных антител («МедБиоСпектр», Москва) на препаратах лимфоцитов типа «высушенная капля», подсчет проводили на микроскопе Nicon Eclipse 50i.Determination of lymphocyte phenotypes was carried out in the laboratory of physiology of immunocompetent cells of the Federal Research Center for Integrated Study of the Arctic, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences. The absolute content of T-lymphocyte subpopulations was determined by the method of indirect immunoperoxidase reaction using monoclonal antibodies (MedBioSpectr, Moscow) on “dried drop”-type lymphocyte preparations; counting was carried out on a Nicon Eclipse 50i microscope.
Результаты исследования обрабатывали статистически с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel MX и Statistica 6.0 (StatSoft, США). Данные представляли, как среднюю арифметическую и ошибку средней (М±m). Распространенность дисбалансов иммунологических показателей определяли по частоте регистрации повышенных и пониженных их значений относительно нормативных пределов физиологических колебаний (в процентах). Проводили корреляционный анализ с определением непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r) и оценкой его достоверности (р). Статистическая достоверность присваивалась при р<0,05. Критерии включения: пациенты с диагностированным COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести, наличие сопутствующей патологии (заболевания бронхо-легочной системы) в анамнезе до инфицирования COVID-19. Информированное согласие. Критерии исключения: Беременность или кормление грудью. Тяжелая форма течения COVID-19. Активная инфекция ВИЧ, гепатит С, гепатит В, опоясывающий герпес, туберкулез.The research results were processed statistically using the Microsoft Excel MX and Statistica 6.0 application package (StatSoft, USA). The data were presented as the arithmetic mean and the error of the mean (M±m). The prevalence of imbalances in immunological parameters was determined by the frequency of recording their increased and decreased values relative to the normative limits of physiological fluctuations (in percentage). A correlation analysis was carried out with the determination of the nonparametric Spearman rank correlation coefficient (r) and assessment of its reliability (p). Statistical significance was assigned at p < 0.05. Inclusion criteria: patients diagnosed with mild and/or moderate COVID-19, a history of concomitant pathology (diseases of the bronchopulmonary system) before infection with COVID-19. Informed consent. Exclusion criteria: Pregnancy or breastfeeding. Severe form of COVID-19. Active infection with HIV, hepatitis C, hepatitis B, herpes zoster, tuberculosis.
Анализ показал, что в среднем содержание лейкоцитов у всех обследуемых находится в пределах известной физиологической нормы не зависимо от пола (6,26±0,28 у женщин и 6,62±0,52⋅10 9 кл/л у мужчин). При этом у 15,0% женщин и 16,7% мужчин отмечается лейкопения. У женщин лейкоцитоз не выявлен, в то время, как у мужчин лейкоцитоз регистрировался в 8,3% случаев.The analysis showed that on average the content of leukocytes in all subjects was within the known physiological norm, regardless of gender (6.26±0.28 in women and 6.62±0.52⋅10 9 cells/l in men). Moreover, 15.0% of women and 16.7% of men have leukopenia. In women, leukocytosis was not detected, while in men, leukocytosis was recorded in 8.3% of cases.
Содержание лимфоцитов в среднем не велико (2,16±0,10 и 2,18±0,11⋅10-9 кл/л у женщин и мужчин, соответственно). При этом у женщин в 10,0% случаев отмечалась лимфопения и в 5,0% - лимфоцитоз. У мужчин случаев дисбаланса не выявлено.The content of lymphocytes is not high on average (2.16±0.10 and 2.18±0.11⋅10 -9 cells/l in women and men, respectively). At the same time, in women, lymphopenia was observed in 10.0% of cases and lymphocytosis in 5.0% of cases. No cases of imbalance were identified in men.
Концентрации зрелых функционально активных дифференцированных Т-клеток регистрируются у обследуемых в пределах физиологической нормы, не зависимо от пола. Дефицит содержания лимфоидной субпопуляции CD3+ отмечен у 45,0% женщин, а повышенные значения выявлены у женщин в 5,0% случаев. У мужчин дефицит содержания клеток CD3+ встречался у 41,7% обследуемых, избытка указанных клеток не выявлено.Concentrations of mature functionally active differentiated T cells are recorded in subjects within the physiological norm, regardless of gender. A deficiency in the content of the CD3 + lymphoid subpopulation was noted in 45.0% of women, and increased values were detected in women in 5.0% of cases. In men, a deficiency in the content of CD3 + cells was found in 41.7% of the subjects; an excess of these cells was not detected.
Уровень содержания хелперов CD4+ находится ближе к нижней границе норм и составляет 0,47±0,01 у женщин и 0,49±0,03 109 кл/л у мужчин. Дисбаланс в содержании указанной субпопуляции у обследуемых не выявлен.The level of CD4 + helper cells is closer to the lower limit of normal and is 0.47 ± 0.01 in women and 0.49 ± 0.03 10 9 cells/l in men. There was no imbalance in the content of this subpopulation among the subjects.
В то же время содержание Т-супрессоров CD8+ достаточно велико у всех обследуемых, повышенное содержание регистрировали в 31,0 и 32,5% случаев у женщин и мужчин, соответственно. При этом хелперно-супрессорный коэффициент составил 1,11 у женщин и 1,22 мужчин при норме k=2,0 за счет повышенных концентраций супрессоров CD8+.At the same time, the content of CD8 + T-suppressors is quite high in all subjects; increased content was recorded in 31.0 and 32.5% of cases in women and men, respectively. At the same time, the helper-suppressor coefficient was 1.11 in women and 1.22 in men with a norm of k = 2.0 due to increased concentrations of CD8 + suppressors.
Содержание клеток, отражающих уровень лимфопролиферации CD10+, в среднем невелико 0,39±0,02 и 0,43±0,02 у женщин и мужчин соответственно. Важно отметить, что повышенная активность лимфопролиферации у обследованных не выявлена не зависимо от пола, но дефицит клеток, отражающих уровень лимфопролиферации CD10+, отмечен у 2,3% женщин и достаточно широко представлен у мужчин - 27,0%.The content of cells reflecting the level of CD10 + lymphoproliferation is low on average: 0.39 ± 0.02 and 0.43 ± 0.02 in women and men, respectively. It is important to note that increased lymphoproliferation activity was not detected in those examined, regardless of gender, but a deficiency of cells reflecting the level of CD10 + lymphoproliferation was noted in 2.3% of women and is quite widely represented in men - 27.0%.
Клетки с рецептором к апоптозу CD95+ (0,56±0,01 и 0,52±0,02 10 9 кл/л у женщин и мужчин соответственно) определены в повышенных концентрациях у 45,5% женщин и в 2 раза реже у мужчин. При этом у 20,0% женщин и у 8,3% мужчин выявлен дефицит указанных клеток.Cells with the apoptosis receptor CD95 + (0.56±0.01 and 0.52±0.02 10 9 cells/l in women and men, respectively) were detected in increased concentrations in 45.5% of women and 2 times less often in men. At the same time, a deficiency of these cells was detected in 20.0% of women and 8.3% of men.
Таким образом, состояние адаптивного клеточного иммунитета у молодых женщин после Covid-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, характеризуется повышенной клеточно-опосредованной цитотоксической активностью CD8+ у 31,9% и повышенной активностью клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ у 45,0% на фоне дефицита зрелой Т-клеточной популяции и низкого уровня активности клеток с рецепторами к лимфопролиферации. Важно отметить, что у обследованных женщин в 5,0% случаев регистрировался повышенный уровень содержания зрелых функционально активных Т-клеток CD3+, ассоциированных с содержанием Т-хелперов CD4+.Thus, the state of adaptive cellular immunity in young women after Covid-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background, living in the Arctic region, is characterized by increased cell-mediated cytotoxic activity of CD8 + in 31.9% and increased activity of cells with receptors to CD95 + apoptosis in 45.0% against the background of a deficiency of the mature T-cell population and a low level of activity of cells with receptors for lymphoproliferation. It is important to note that in the examined women, in 5.0% of cases, an increased level of mature functionally active CD3 + T cells, associated with the content of CD4 + T helper cells, was recorded.
Особенностью адаптивного клеточного иммунного ответа у молодых мужчин после Covid-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, является лейкоцитоз в 8,3% случаев, повышенная цитотоксическая активность CD8+ в 32,5%, повышенное содержание клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ (25,0%) на фоне крайне выраженной недостаточности процессов лимфопролиферации CD10+ (27,0%) и дефицита зрелой функционально активной Т-клеточной популяции CD3+ (41,7%).A feature of the adaptive cellular immune response in young men after Covid-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background, living in the Arctic region, is leukocytosis in 8.3% of cases, increased cytotoxic activity of CD8 + in 32.5%, increased content cells with receptors for apoptosis CD95 + (25.0%) against the background of an extremely pronounced deficiency in the processes of lymphoproliferation CD10 + (27.0%) and a deficiency of the mature functionally active T-cell population CD3 + (41.7%).
Представляло интерес изучить содержание цитокинов у молодых северян после Covid 19 с хронической патологией в анамнезе (хронический бронхит).It was of interest to study the content of cytokines in young northerners after Covid 19 with a history of chronic pathology (chronic bronchitis).
Так в наших исследованиях у молодых лиц после Covid-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном (хронический бронхит), проживающих в Арктическом регионе, выявлено, что уровень содержания исследуемых классов цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 и TNF-α) в среднем достаточно высок. Содержание цитокина ИЛ-1β у обследуемых лиц не зависимо от пола велико и регистрируется в среднем 5,17±0,52 и 5,01±0,59 пг/мл (при норме 0,2-5,0 пг/мл) у женщин и мужчин соответственно. При этом дефицит содержания ИЛ-1β не выявлен ни в одном случае, а крайне высокие уровни его содержания отмечены у 17,20% женщин и 9,1% мужчин (р<0,001).Thus, in our studies in young people after Covid-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background (chronic bronchitis), living in the Arctic region, it was revealed that the level of the studied classes of cytokines (IL-1β, IL-6, IL- 10 and TNF-α) is quite high on average. The content of the cytokine IL-1β in the examined individuals, regardless of gender, is high and is recorded on average 5.17±0.52 and 5.01±0.59 pg/ml (with a norm of 0.2-5.0 pg/ml) in women and men respectively. At the same time, a deficiency of IL-1β was not detected in any case, and extremely high levels of its content were noted in 17.20% of women and 9.1% of men (p <0.001).
В наших исследованиях среднее содержание ИЛ4 определено в пределах физиологической нормы (1,0-5,0 пг/мл) и составляет 2,37±0,17 - 2,36±0,24 пг/мл, у женщин и мужчин соответственно. Колебания концентрации ИЛ-4 (дефицит/избыток) у обследуемых не выявлены не зависимо от пола.In our studies, the average IL4 content was determined within the physiological norm (1.0-5.0 pg/ml) and amounted to 2.37±0.17 - 2.36±0.24 pg/ml, in women and men, respectively. Fluctuations in the concentration of IL-4 (deficiency/excess) were not detected in the subjects, regardless of gender.
Содержание ИЛ-6 составляет у женщин 11,45±0,67пг/мл и у мужчин 14,27±1,15 пг/мл, что расположено ближе к верхней границе физиологических норм. Повышенные значения указанного показателя отмечены исключительно у мужчин в 9,8% случаев.The content of IL-6 is 11.45±0.67 pg/ml in women and 14.27±1.15 pg/ml in men, which is closer to the upper limit of physiological norms. Increased values of this indicator were observed exclusively in men in 9.8% of cases.
Содержание ИЛ-10 у обследуемых лиц в среднем выше известной нормы (1,0-10,0 пг/л) и не отличается у женщин и мужчин: 10,57±0,72 и 10,46±1,28 пг/мл, соответственно. При этом частота дисбалансов в сторону избыточного содержания ИЛ 10 встречается у 20,0% женщин и 17,1% мужчин.The content of IL-10 in the examined individuals is on average higher than the known norm (1.0-10.0 pg/l) and does not differ between women and men: 10.57±0.72 and 10.46±1.28 pg/ml , respectively. At the same time, the frequency of imbalances in the direction of excess IL 10 content occurs in 20.0% of women and 17.1% of men.
Содержание у обследуемых лиц TNF-α при норме 0,5-20,0 пг/мл находится ближе к верхней границе физиологической нормы и составляет 12,48±0,73пг/мл у женщин и 12,74±1,06 пг/мл у мужчин. При этом низких концентраций TNF-α не выявлено ни в одном случае, а избыток встречается в 10,0 и 15,0% случаев у женщин и мужчин соответственно.The content of TNF-α in the examined individuals at a norm of 0.5-20.0 pg/ml is closer to the upper limit of the physiological norm and is 12.48±0.73 pg/ml in women and 12.74±1.06 pg/ml in men. At the same time, low concentrations of TNF-α were not detected in any case, and excess occurs in 10.0 and 15.0% of cases in women and men, respectively.
Таким образом, цитокиновая активность у обследуемых лиц после Covid-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном (хронический бронхит), проживающих в Арктическом регионе, остается умеренно повышенной у 10-20% женщин (ИЛ-1β, ИЛ-10, TNF-α) и у 9-17% мужчин (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, TNF-α) в зависимости от показателя. Обращает на себя внимание тот факт, что повышенные значения за пределами общеизвестной нормы выявлены только по содержанию ИЛ-1β и ИЛ-10. Важно уточнить, что концентрации ИЛ-1β фиксировалось на 2,0-3,4% выше нормы у женщин и мужчин соответственно. Концентрации ИЛ-10 фиксировались на 25,7-24,6% выше нормы соответственно у женщин и мужчин.Thus, cytokine activity in the examined individuals after Covid-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background (chronic bronchitis) living in the Arctic region remains moderately increased in 10-20% of women (IL-1β, IL-10, TNF-α) and in 9-17% of men (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α) depending on the indicator. Noteworthy is the fact that elevated values outside the well-known norm were detected only in the content of IL-1β and IL-10. It is important to clarify that IL-1β concentrations were recorded at 2.0-3.4% higher than normal in women and men, respectively. IL-10 concentrations were recorded at 25.7-24.6% higher than normal in women and men, respectively.
Изучение адаптивного иммунного ответа у молодых северян, перенесших COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести при наличии сопутствующей патологии в анамнезе до заболевания COVID-19, крайне актуально, позволяет сделать прогноз рецидива заболевания и провести своевременную профилактику. Экстремальные климатоэкологические условия Крайнего Севера препятствуют развертыванию процессов саморегуляции, возвращающих системы организма к оптимальному режиму функционирования, что приводит к активации и напряжению клеточного и гуморального звеньев иммунитета и, в конечном счете, к сокращению резервных возможностей организма.The study of the adaptive immune response in young northerners who have had mild and/or moderate COVID-19 with a history of concomitant pathology before COVID-19 disease is extremely relevant; it allows us to predict relapse of the disease and carry out timely prevention. The extreme climatic and ecological conditions of the Far North prevent the deployment of self-regulation processes that return the body's systems to an optimal mode of functioning, which leads to activation and tension of the cellular and humoral immunity and, ultimately, to a reduction in the body's reserve capabilities.
Состояние адаптивного клеточного иммунитета у молодых женщин после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, характеризуется повышенной клеточно-опосредованной цитотоксической активностью CD8+ у 31,9% и повышенной активностью клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ у 45,0% на фоне дефицита зрелой Т-клеточной популяции и низкого уровня активности клеток с рецепторами к лимфопролиферации.The state of adaptive cellular immunity in young women after COVID-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background, living in the Arctic region, is characterized by increased cell-mediated cytotoxic activity CD8 + in 31.9% and increased activity of cells with receptors for apoptosis CD95 + in 45.0% due to a deficiency of the mature T-cell population and a low level of activity of cells with receptors for lymphoproliferation.
Особенностью адаптивного клеточного иммунного ответа у молодых мужчин после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, является лейкоцитоз в 8,3% случаев, повышенная цитотоксическая активность CD8+ в 32,5%, повышенное содержание клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ (25,0%) на фоне крайне выраженной недостаточности процессов лимфопролиферации CD10+ (27,0%) и дефицита зрелой функционально активной Т-клеточной популяции CD3+ (41,7%).A feature of the adaptive cellular immune response in young men after COVID-19 of mild and/or moderate severity with a comorbid background, living in the Arctic region, is leukocytosis in 8.3% of cases, increased cytotoxic activity of CD8 + in 32.5%, increased content cells with receptors for apoptosis CD95 + (25.0%) against the background of an extremely pronounced deficiency in the processes of lymphoproliferation CD10 + (27.0%) and a deficiency of the mature functionally active T-cell population CD3 + (41.7%).
Высокий уровень содержания клеток с рецепторами CD95+ и цитотоксической активности CD8+ ассоциированы с ограничением продукции провоспалительных цитокинов. Вместе с тем, избыточная экспрессия клеток CD95+ и CD8+ ассоциирована с угнетением продукции ИЛ-4, что может способствовать ослаблению противоинфекционной защиты.High levels of cells with CD95 + receptors and CD8 + cytotoxic activity are associated with limited production of proinflammatory cytokines. At the same time, overexpression of CD95 + and CD8 + cells is associated with inhibition of IL-4 production, which may contribute to the weakening of anti-infective protection.
Полученные результаты позволяют предположить, что нарушение регуляции цитокинового ответа является одним из механизмов, лежащих в основе прогрессирования COVID-19 и развития органной недостаточности.The findings suggest that dysregulation of the cytokine response is one of the mechanisms underlying the progression of COVID-19 and the development of organ failure.
У всех обследуемых лиц с изначально высоким содержанием лейкоцитов и низким или умеренным содержанием ИЛ 10 в пределах физиологических норм не было осложнений ни по основному заболеванию, ни после перенесенного COVID-19 вне зависимости от пола. Важно учесть, что ни у кого из обследуемых не было тяжелой формы течения COVID-19. Учитывая, что вирусные белки-мишени обладают изменчивостью и видовой специфичностью, у лиц после легкой степени тяжести перенесенного COVID-19 типовые процессы реагирования иммунной системы на инфекционный агент стабильны.All examined individuals with an initially high level of leukocytes and a low or moderate level of IL 10 within physiological norms had no complications either due to the underlying disease or after suffering from COVID-19, regardless of gender. It is important to note that none of the subjects had a severe form of COVID-19. Considering that viral target proteins have variability and species specificity, in people who have had mild COVID-19, the typical processes of the immune system’s response to an infectious agent are stable.
Возможно, у молодых лиц (18-40 лет) именно устойчивое соотношение клеточно-опосредованных, антитело-зависимых реакций и умеренной цитокиновой активности даже у лиц с коморбидным фоном не позволяет развиться не только постковидным осложнениям, но и избежать обострения основного сопутствующего заболевания (хронический бронхит).Perhaps, in young people (18-40 years old), it is the stable ratio of cell-mediated, antibody-dependent reactions and moderate cytokine activity, even in people with a comorbid background, that prevents the development of not only post-Covid complications, but also to avoid exacerbation of the main concomitant disease (chronic bronchitis ).
Частота встречаемости повышенных значений клеточных иммунологических показателей CD8+ и CD95+ у молодых женщин после COVID-19 с хроническим бронхитом в анамнезе ассоциирована с повышенными значениями цитокина ИЛ-1β в 17-45% случаев в зависимости от показателя (р<0,01) и в 25-10% случаев взаимосвязана с повышенным содержанием ИЛ-10 и TNF-α.The frequency of occurrence of increased values of cellular immunological indicators CD8 + and CD95 + in young women after COVID-19 with a history of chronic bronchitis is associated with increased values of the cytokine IL-1β in 17-45% of cases depending on the indicator (p <0.01) and in 25-10% of cases it is associated with increased levels of IL-10 and TNF-α.
У молодых мужчин после COVID-19 с хроническим бронхитом в анамнезе высокие концентрации клеток CD8+ и CD95+ ассоциируются в 17% случаев с высоким уровнем содержания ИЛ-10 и TNF-α (15%). При этом изменяется их разнообразие и вовлечение в адаптивный иммунный ответ более широкого спектра показателей.In young men after COVID-19 with a history of chronic bronchitis, high concentrations of CD8 + and CD95 + cells are associated in 17% of cases with high levels of IL-10 and TNF-α (15%). At the same time, their diversity and involvement of a wider range of indicators in the adaptive immune response changes.
Выраженная иммуносупрессия и активация процессов апоптоза встречаются от 25,0% до 45,0% случаев в зависимости от показателя. В случае стабильного хелперно-супрессорного коэффициента (k=2) за счет хелперной активности (CD4+) и снижения клеточно-опосредованной цитотоксичности (CD8+) мы склонны считать компенсаторной иммунной реакцией, что может служить положительным прогнозом исхода основного заболевания в 79,0-91,0%.Severe immunosuppression and activation of apoptotic processes occur in 25.0% to 45.0% of cases, depending on the indicator. In the case of a stable helper-suppressor coefficient (k=2) due to helper activity (CD4 + ) and a decrease in cell-mediated cytotoxicity (CD8 + ), we are inclined to consider a compensatory immune reaction, which can serve as a positive prognosis for the outcome of the underlying disease in 79.0- 91.0%.
Важно подчеркнуть, что среди обследуемых лиц не зависимо от пола соотношение лимфопролиферативной активности и апоптоза ассоциировано с возрастанием концентрации цитокинов и характеризуется формированием механизма иммунологической компенсации путем увеличения рецепторно-антигенного аппарата лимфоидных популяций, отражающих уровни апоптоза CD95+ и цитотоксической активности CD8+, превалирующих над лимфопролиферацией CD10+ и определяющих низкий иммунорегуляторный показатель (хелперно-супрессорный коэффициент (k)<2).It is important to emphasize that among the examined individuals, regardless of gender, the ratio of lymphoproliferative activity and apoptosis is associated with an increase in the concentration of cytokines and is characterized by the formation of a mechanism of immunological compensation by increasing the receptor-antigen apparatus of lymphoid populations, reflecting the levels of CD95 + apoptosis and CD8 + cytotoxic activity, prevailing over lymphoproliferation CD10 + and determining a low immunoregulatory indicator (helper-suppressor coefficient (k)<2).
Указанный механизм компенсации, на наш взгляд, не эффективен и усугубляет развитие адаптивного иммунного ответа у лиц после COVID-19 с хроническим бронхитом в анамнезе, способствует дальнейшему снижению концентрации общей Т-клеточной популяции. Кроме того, важно отметить, что у людей 18-40 лет после COVID-19 с хроническим бронхитом в анамнезе не зависимо от пола повышение значений цитотоксической активности свидетельствует о выраженном напряжении в системе иммунитета, подобная адаптивная и приспособительная реакция в дальнейшем способствует сокращению резервных возможностей иммунного гомеостаза у реконвалесцентов, формированию вторичного экологически зависимого иммунодефицита, который может проявиться развитием отдаленных постковидных осложнений по основному заболеванию.This compensation mechanism, in our opinion, is not effective and aggravates the development of the adaptive immune response in individuals after COVID-19 with a history of chronic bronchitis and contributes to a further decrease in the concentration of the total T-cell population. In addition, it is important to note that in people 18-40 years after COVID-19 with a history of chronic bronchitis, regardless of gender, an increase in the values of cytotoxic activity indicates a pronounced strain in the immune system; such an adaptive and adaptive reaction further contributes to a reduction in the reserve capabilities of the immune system. homeostasis in convalescents, the formation of secondary environmentally dependent immunodeficiency, which can manifest itself in the development of long-term post-Covid complications due to the underlying disease.
Установленные в исследовании механизмы активации этапов иммунных реакций у молодых северян, выздоровевших после COVID-19, с наличием коморбидного фона позволят использовать их в качестве прогноза общего состояния здоровья, в разработке профилактических мер, а также для обоснования компенсационных мероприятий населению Европейского Севера РФ, что значительно увеличивает экономическую эффективность и значимость исследования.The mechanisms of activation of the stages of immune reactions in young northerners who recovered from COVID-19, with the presence of a comorbid background, established in the study will allow them to be used as a forecast of general health, in the development of preventive measures, as well as to justify compensatory measures for the population of the European North of the Russian Federation, which is significant increases the cost-effectiveness and significance of the study.
Выявленные в исследовании особенности формирования адаптивного иммунного ответа, изменение физиологических пределов функционирования регуляторных механизмов (цитокиновой и цитотоксической активности, активности апоптоза, колебания содержания лейкоцитов), их коммуникационной роли в формировании взаимосвязей иммунокомпетентных клеток у молодых жителей Арктического региона позволяют расширить возможности раннего прогноза развития манифестных форм вторичного экологически зависимого иммунодефицита как постковидного синдрома, предупредить возможные осложнения, наметить пути профилактики для северян. Выяснение характера адаптивного иммунного ответа у обследуемых после COVID-19 с хроническим бронхитом в анамнезе необходимо для своевременного выявления лиц с напряжением иммунной регуляции, прогноза и профилактики осложнений в постковидном периоде.The features of the formation of the adaptive immune response, changes in the physiological limits of the functioning of regulatory mechanisms (cytokine and cytotoxic activity, apoptosis activity, fluctuations in the content of leukocytes), their communication role in the formation of relationships between immunocompetent cells in young residents of the Arctic region, revealed in the study, allow us to expand the possibilities of early prediction of the development of manifest forms secondary environmentally dependent immunodeficiency as a post-Covid syndrome, prevent possible complications, outline ways of prevention for northerners. Determining the nature of the adaptive immune response in patients examined after COVID-19 with a history of chronic bronchitis is necessary for the timely identification of individuals with strained immune regulation, prognosis and prevention of complications in the post-Covid period.
Нами приведены частные примеры использования заявленного способа:We have given specific examples of using the claimed method:
Пример 1. Больной К., 30 лет, ж.Example 1. Patient K., 30 years old, female.
Диагноз. Основной U07.1. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, средне - тяжелое течение.Diagnosis. Basic U07.1. Coronavirus infection caused by the COVID-19 virus has a moderate to severe course.
Сопутствующий ХОБЛ, Хронический бронхит, ремиссия. Место проживания: Приарктический регион. г. АрхангельскConcomitant COPD, Chronic bronchitis, remission. Place of residence: Subarctic region. Arkhangelsk
В первые сутки с момента постановки диагноза U07.1 при лабораторном исследовании периферической венозной крови: уровень содержания лейкоцитов 3,99±0,05 109 кл/л; одновременно содержание интерлейкина-10 (ИЛ-10) 24,00±0,01 пг/мл. Сделано заключение о большом риске развития осложнения.On the first day after the diagnosis of U07.1, a laboratory study of peripheral venous blood: leukocyte level 3.99±0.05 10 9 cells/l; at the same time, the content of interleukin-10 (IL-10) is 24.00±0.01 pg/ml. It was concluded that there is a high risk of developing complications.
Осложнение. Внебольничная двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония, КТ-1 (объем поражения легких визуально 14%). ДН 0-1 ст.Complication. Community-acquired bilateral polysegmental interstitial pneumonia, CT-1 (volume of lung damage visually 14%). DN 0-1 tbsp.
Сопутствующий Бронхиальная астма смешанного генеза, средней степени тяжести, контролируемая, средне тяжелое обострение. Прогноз верен.Concomitant bronchial asthma of mixed origin, moderate severity, controlled, moderately severe exacerbation. The forecast is correct.
Пример 2. Больной И., 20 лет, ж.Example 2. Patient I., 20 years old, female.
Диагноз. Основной U07.1. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средне-тяжелое течение.Diagnosis. Basic U07.1. Coronavirus infection caused by the COVID-19 virus, the virus has been identified, moderate to severe course.
Сопутствующий Бронхиальная астма (аллергического генеза?), среднетяжелое течение,Concomitant bronchial asthma (allergic origin?), moderate course,
неконтролируемая, средне тяжелое обострение.uncontrolled, moderately severe exacerbation.
Место проживания: Приарктический регион. г. АрхангельскPlace of residence: Subarctic region. Arkhangelsk
В первые сутки с момента постановки диагноза U07.1 при лабораторном исследовании периферической венозной крови: уровень содержания лейкоцитов 3,12±0,01⋅109 кл/л; одновременно содержание интерлейкина-10 (ИЛ-10) 31,00±0,01 пг/мл. Сделано заключение о большом риске развития осложнения.On the first day after the diagnosis of U07.1, a laboratory study of peripheral venous blood: leukocyte level 3.12±0.01⋅10 9 cells/l; at the same time, the content of interleukin-10 (IL-10) was 31.00±0.01 pg/ml. It was concluded that there is a high risk of developing complications.
Осложнение J12.8. Внебольничная двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония, КТ-1 (объем поражения легких 8%). ДН 0 -1 ст. Прогноз верен.Complication J12.8. Community-acquired bilateral polysegmental interstitial pneumonia, CT-1 (volume of lung damage 8%). DN 0 -1 tbsp. The forecast is correct.
Пример 3. Больной Ж., 40 лет, м.Example 3. Patient J., 40 years old, m.
Диагноз. Основной U07.1. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средне-тяжелое течение.Diagnosis. Basic U07.1. Coronavirus infection caused by the COVID-19 virus, the virus has been identified, moderate to severe course.
Сопутствующий: Бронхоэктатическая болезнь. Пневмофиброз. Двусторонний гидроторакс.Associated: Bronchiectasis. Pneumofibrosis. Bilateral hydrothorax.
Место проживания: Приарктический регион. г. Архангельск.Place of residence: Subarctic region. Arkhangelsk.
В первые сутки с момента постановки диагноза U07.1 при лабораторном исследовании периферической венозной крови: уровень содержания лейкоцитов 3,00±0,02⋅109 кл/л; одновременно содержание интерлейкина-10 (ИЛ-10) 41,00±0,01 пг/мл. Сделано заключение о большом риске развития осложнения.On the first day after the diagnosis of U07.1, a laboratory study of peripheral venous blood: leukocyte level 3.00±0.02⋅10 9 cells/l; at the same time, the content of interleukin-10 (IL-10) was 41.00±0.01 pg/ml. It was concluded that there is a high risk of developing complications.
Осложнение J1 2.8. Внебольничная двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония, КТ-1 (объем поражения легких 16%). ДН 0 - 1 ст. Прогноз верен.Complication J1 2.8. Community-acquired bilateral polysegmental interstitial pneumonia, CT-1 (lung volume 16%). DN 0 - 1 tbsp. The forecast is correct.
Пример 4. Больной Ю., 19 лет, м.Example 4. Patient Yu., 19 years old, m.
Диагноз. Основной U07.1. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средне-тяжелое течение. Сопутствующий ХОБЛ, ремиссия.Diagnosis. Basic U07.1. Coronavirus infection caused by the COVID-19 virus, the virus has been identified, moderate to severe course. Concomitant COPD, remission.
Место проживания: Приарктический регион. г. Архангельск.Place of residence: Subarctic region. Arkhangelsk.
В первые сутки с момента постановки диагноза U07.1 при лабораторном исследовании периферической венозной крови: уровень содержания лейкоцитов 9,01±0,02 109 кл/л; одновременно содержание интерлейкина-10 (ИЛ-10) 2,00±0,01 пг/мл. Сделано заключение об отсутствии риска развития осложнения.On the first day after the diagnosis of U07.1, a laboratory study of peripheral venous blood: leukocyte level 9.01±0.02 10 9 cells/l; at the same time, the content of interleukin-10 (IL-10) is 2.00±0.01 pg/ml. It was concluded that there was no risk of complications.
Осложнения нет. Прогноз верен.There are no complications. The forecast is correct.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812780C1 true RU2812780C1 (en) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2831060C1 (en) * | 2023-11-20 | 2024-11-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)" | Method for clinical and laboratory prediction of cytokine storm in patient diagnosed with covid-19 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2754776C1 (en) * | 2021-05-27 | 2021-09-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for clinical and laboratory prediction of covid-19 severity |
| RU2757843C1 (en) * | 2021-01-18 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting course of pneumonia in patients with confirmed covid-19 |
| EP3943946A1 (en) * | 2020-07-20 | 2022-01-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Gdf-15 for predicting the disease severity of a patient with covid-19 |
| RU2766347C1 (en) * | 2021-07-28 | 2022-03-15 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера) | Method for prediction of outcome of acute disease caused by new coronavirus infection covid-19 |
| US20220093276A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-24 | XY.Health Inc. | Machine Learning-Based Prediction of Covid-19 Risk Score for Census Tract-Level Communities |
| RU2779581C2 (en) * | 2022-07-09 | 2022-09-09 | Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования "Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза" | METHOD FOR ASSESSING UNFAVORABLE OUTCOME OF SEVERE PNEUMONIA ASSOCIATED WITH COVID-19 BY s-CysC LEVEL |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3943946A1 (en) * | 2020-07-20 | 2022-01-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Gdf-15 for predicting the disease severity of a patient with covid-19 |
| US20220093276A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-24 | XY.Health Inc. | Machine Learning-Based Prediction of Covid-19 Risk Score for Census Tract-Level Communities |
| RU2757843C1 (en) * | 2021-01-18 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting course of pneumonia in patients with confirmed covid-19 |
| RU2754776C1 (en) * | 2021-05-27 | 2021-09-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for clinical and laboratory prediction of covid-19 severity |
| RU2766347C1 (en) * | 2021-07-28 | 2022-03-15 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера) | Method for prediction of outcome of acute disease caused by new coronavirus infection covid-19 |
| RU2779581C2 (en) * | 2022-07-09 | 2022-09-09 | Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования "Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза" | METHOD FOR ASSESSING UNFAVORABLE OUTCOME OF SEVERE PNEUMONIA ASSOCIATED WITH COVID-19 BY s-CysC LEVEL |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HENRY B.M. et al. The anti-inflammatory cytokine response characterized by elevated interleukin-10 is a stronger predictor of severe disease and poor outcomes than the pro-inflammatory cytokine response in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Clin Chem Lab Med. 2020, 59(3), p.599-607. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2831060C1 (en) * | 2023-11-20 | 2024-11-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)" | Method for clinical and laboratory prediction of cytokine storm in patient diagnosed with covid-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lai et al. | Population-based seroprevalence surveys of anti-SARS-CoV-2 antibody: An up-to-date review | |
| Wang et al. | The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness | |
| de Oliveira Toledo et al. | COVID-19: Review and hematologic impact | |
| Boonyaratanakornkit et al. | Clinical, laboratory, and temporal predictors of neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 among COVID-19 convalescent plasma donor candidates | |
| Nhiwatiwa et al. | Predicting postnatal mental disorder with a screening questionnaire: a prospective cohort study from Zimbabwe. | |
| De la Herran-Arita et al. | CD4+ T cell autoimmunity to hypocretin/orexin and cross-reactivity to a 2009 H1N1 influenza A epitope in narcolepsy | |
| Pierer et al. | Association of anticytomegalovirus seropositivity with more severe joint destruction and more frequent joint surgery in rheumatoid arthritis | |
| Müller et al. | Cytomegalovirus infection is a risk factor for tuberculosis disease in infants | |
| JP2002515974A (en) | Rapid assay for neonatal infection | |
| Singh et al. | Limited induction of SARS-CoV-2–specific T cell responses in children with multisystem inflammatory syndrome compared with COVID-19 | |
| Kalsdorf et al. | Relationship between chemokine receptor expression, chemokine levels and HIV‐1 replication in the lungs of persons exposed to M ycobacterium tuberculosis | |
| Johnstone et al. | Immunosenescence in the nursing home elderly | |
| Gelmez et al. | Immune modulation as a consequence of SARS-CoV-2 infection | |
| Mulanga-Kabeya et al. | Evidence of stable HIV seroprevalences in selected populations in the Democratic Republic of the Congo | |
| Kulkarni‐Munje et al. | Disease‐duration based comparison of subsets of immune cells in SARS CoV‐2 infected patients presenting with mild or severe symptoms identifies prognostic markers for severity | |
| Wang et al. | A longitudinal follow-up of COVID-19 patients in the convalescent phase showed recovery in radiological results, the dynamics of lymphocytes, and a decrease in the level of IgG antibody: a single-centre, observational study | |
| ASHTON et al. | Predictors of progression in long-term nonprogressors | |
| RU2812780C1 (en) | Method of predicting complications after covid-19 in persons with comorbid background in the arctic region | |
| Pérez-Cabezas et al. | IL-2 and IFN-γ are biomarkers of SARS-CoV-2 specific cellular response in whole blood stimulation assays | |
| Gómez-Aguililla et al. | Diagnosis of celiac disease on a gluten-free diet: a multicenter prospective quasi-experimental clinical study | |
| Jain et al. | T‐cell signature cytokines distinguish pulmonary sarcoidosis from pulmonary tuberculosis | |
| RU2350960C1 (en) | Method of predicting infectious complications of atopic dermatitis | |
| Argun et al. | Lymphocyte subsets in mild COVID-19 pediatric patients | |
| Nazy et al. | Cellular immune responses to platelet factor 4 and heparin complexes in patients with heparin‐induced thrombocytopenia | |
| Arisawa et al. | A nested case–control study of risk factors for adult T-cell leukemia/lymphoma among human T-cell lymphotropic virus type-I carriers in Japan |