RU2846039C1

RU2846039C1 - Method for the lethal outcome prediction in a patient diagnosed with "covid-19"

Info

Publication number: RU2846039C1
Application number: RU2024133085A
Authority: RU
Inventors: Сергей Григорьевич Щербак; Анна Юрьевна Анисенкова; Сергей Викторович Мосенко; Светлана Вячеславовна Апалько; Олег Сергеевич Попов; Наталья Николаевна Сушенцева
Filing date: 2024-11-01
Publication date: 2025-08-29

Abstract

FIELD: medical science.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to clinical-laboratory diagnostics, infectology, and can be used for the lethal outcome prediction in a patient diagnosed with COVID-19. Patient’s blood is sampled before prescribing a therapy. Patient's blood serum is analysed for concentration of interferon γ induced protein 10 (IP-10), CD40 ligand in soluble form (sCD40L), vascular endothelial growth factor (VEGF), macrophage chemokine (MDC). A high probability of the lethal outcome is predicted in the patient if: (1) the sCD40L concentration is not higher than 6818.3 pg/ml; or (2) the sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml and the IP-10 concentration is higher than 6581 pg/ml; or (3) the sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml, IP-10 concentration is not more than 6581 pg/ml, MDC concentration is from 277 to 361 pg/ml and the VEGF concentration is not higher than 96.5 pg/ml.

EFFECT: method provides the possibility of predicting the lethal outcome of the disease "coronavirus infection (COVID-19)" with high sensitivity, which allows to identify patients with a high risk of a lethal outcome and makes it possible to choose a therapeutic approach in a timely manner in order to prevent it, due to determination in patient's blood concentration of interferon γ induced protein 10, CD40 ligand in a soluble form, vascular endothelial growth factor and macrophage chemokine.

1 cl, 2 dwg, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для клинико-лабораторного прогнозирования высокого риска летального исхода «COVID-19».The invention relates to medicine, namely to clinical laboratory diagnostics, and can be used for clinical laboratory prediction of a high risk of fatal outcome of "COVID-19".

COVID-19, вызываемый вирусом SARS-CoV-2, представляет собой острое респираторное заболевание, впервые выявленное в декабре 2019 года в Китае, и характеризуется широким спектром клинических проявлений от бессимптомного течения до тяжелой пневмонии и смерти. Высокая контагиозность и способность вызывать тяжелые осложнения делают COVID-19 крайне опасным, особенно для лиц с сопутствующими заболеваниями, пожилых и ослабленных пациентов. Модели, предсказывающие исход заболевания, необходимы для раннего выявления пациентов с высоким риском летального исхода, оптимизации медицинских ресурсов, персонализации лечения и снижения смертности. Настоящее изобретение направлено на создание клинико-лабораторной модели, использующей данные о клинических характеристиках пациента, лабораторные анализы и методы машинного обучения для точного прогнозирования риска летального исхода от COVID-19. Это обеспечивает медицинским работникам мощный инструмент для принятия обоснованных клинических решений, что способствует улучшению качества медицинской помощи и снижению числа смертельных случаев.COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 virus, is an acute respiratory disease first identified in December 2019 in China and characterized by a wide range of clinical manifestations from asymptomatic disease to severe pneumonia and death. High contagiousness and the ability to cause severe complications make COVID-19 extremely dangerous, especially for people with comorbidities, the elderly and weakened patients. Models that predict disease outcome are needed to early identify patients at high risk of death, optimize medical resources, personalize treatment and reduce mortality. The present invention aims to create a clinical and laboratory model that uses patient clinical characteristics, laboratory tests and machine learning methods to accurately predict the risk of mortality from COVID-19. This provides healthcare professionals with a powerful tool for making informed clinical decisions, which helps improve the quality of care and reduce the number of deaths.

Известен способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции COVID-19 [1], который заключается в определении содержания в крови мочевины, лактатдегидрогеназы, показателя насыщения крови кислородом, индекса массы тела и последующей математической обработке данных для оценки риска летального исхода. Способ предсказывает летальный исход с высокой точностью (чувствительность - 97%, специфичность - 81%). Однако из-за того, что в формулу, рассчитывающую показатели риска, включены такие широкие показатели, как ИМТ и возраст, кажется, что вклад этих показателей может перекрывать влияние лабораторных показателей, вместе с этим неравномерное распределение классифицируемых групп может приводить к ухудшению работы модели для одного из классов, при этом авторы выводят применимость модели только из оценки статистической значимости, но не проверки модели на тестовой выборки, что не позволяет утверждать, что результаты можно экстраполировать на генеральную совокупность из-за возможного переобучения модели.A method for individual prediction of outcomes of the new coronavirus infection COVID-19 is known [1], which consists of determining the content of urea, lactate dehydrogenase, blood oxygen saturation, body mass index in the blood and subsequent mathematical processing of the data to assess the risk of death. The method predicts death with high accuracy (sensitivity - 97%, specificity - 81%). However, due to the fact that such broad indicators as BMI and age are included in the formula for calculating risk indicators, it seems that the contribution of these indicators can overlap the influence of laboratory indicators, at the same time, the uneven distribution of the classified groups can lead to deterioration in the performance of the model for one of the classes, while the authors derive the applicability of the model only from the assessment of statistical significance, but not from testing the model on a test sample, which does not allow us to assert that the results can be extrapolated to the general population due to possible overfitting of the model.

Известен способ прогнозирования риска неблагоприятных результатов, таких как госпитализация, на основе клинических характеристик и основных лабораторных данных (Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings) [2], который заключается в прогнозировании неблагоприятного исхода COVID-19, исходя из многоступенчатого глубокого анализа атрибутов электронной медицинской карты. Достоинством метода является комплексный подход, позволяющий предсказать не только летальный исход заболевания, но и целый ряд неблагоприятных исходов, например, перевод в отделение интенсивной терапии или развитие осложнения. Недостатком способа является небольшой размер выборки, из которого выводятся два других недостатка. Во-первых, малый размер выборки при большом количестве параметров присваивает заведомо ложные веса некоторым параметрам, так в исследовании в качестве признака используется расовая принадлежность пациента, при этом белые в исследовании составляют всего 21%, а к неизвестной или «другой» расе относится почти 10% пациентов. Во-вторых, предсказание неблагоприятных исходов имеет малую точность, так при предсказании некоторых состояний AUC близок к 0.5 (например, 0.59).A method for predicting the risk of unfavorable outcomes such as hospitalization based on clinical characteristics and basic laboratory findings is known (Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings) [2], which consists of predicting an unfavorable outcome of COVID-19 based on a multi-stage in-depth analysis of the attributes of an electronic medical record. The advantage of the method is a comprehensive approach that allows predicting not only the fatal outcome of the disease, but also a number of unfavorable outcomes, such as transfer to the intensive care unit or the development of complications. The disadvantage of the method is the small sample size, from which two other disadvantages are derived. Firstly, a small sample size with a large number of parameters assigns deliberately false weights to some parameters, since the study uses the patient's race as a feature, while whites in the study make up only 21%, and almost 10% of patients belong to an unknown or "other" race. Secondly, the prediction of adverse outcomes has low accuracy, so when predicting some conditions, the AUC is close to 0.5 (for example, 0.59).

Получаются атрибуты из электронной медицинской карты пациента, включая, например, результаты, полученные при поступлении, основные характеристики пациента и лабораторные данные. Атрибуты передаются в классификатор, встроенный в запрограммированный компьютер, который обучен прогнозировать риск неблагоприятного исхода. Классификатор устроен как иерархическая комбинация исходного бинарного классификатора, разделяющего пациента на группу высокого или низкого риска, и дочерних классификаторов, дополнительно классифицирующих пациента в группу самого низкого или самого высокого риска в зависимости от того, как исходный бинарный классификатор стратифицировал пациента по следующим группам: член группы высокого или низкого риска. Исходный двоичный классификатор настроен как комбинация обученного дерева решений классификации и логистической комбинации атомарных классификаторов с регуляризацией исключения.Attributes are obtained from the patient's electronic medical record, including, for example, admission findings, patient baseline characteristics, and laboratory data. The attributes are fed to a classifier embedded in a programmed computer that is trained to predict the risk of an adverse outcome. The classifier is designed as a hierarchical combination of an initial binary classifier that classifies the patient into a high-risk or low-risk group, and child classifiers that further classify the patient into the lowest-risk or highest-risk group depending on how the initial binary classifier stratified the patient into the following groups: member of a high-risk or low-risk group. The initial binary classifier is configured as a combination of a trained classification decision tree and a logistic combination of atomic classifiers with dropout regularization.

Известен способ предсказания тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания у пациентов с легким или среднетяжелым течением инфекции COVID-19 [Патент WO 2022/028917 А2; 2021], который заключается в измерении более чем 300 биомаркеров для комплексного оценивания и предикции состояния пациента. Достоинством метода является углубленный анализ протеома пациента для детализации его состояния, но это же является недостатком: использование метода несет с собой большую финансовую нагрузку. Способ позволяет оценить особенности иммунного ответа индуцированного COVID-19, однако не позволяет по малому количеству биомаркеров предсказать развитие цитокинового шторма.A method for predicting severe and extremely severe disease in patients with mild or moderate COVID-19 infection is known [Patent WO 2022/028917 A2; 2021], which consists of measuring more than 300 biomarkers for a comprehensive assessment and prediction of the patient's condition. The advantage of the method is an in-depth analysis of the patient's proteome to detail his condition, but this is also a disadvantage: using the method entails a large financial burden. The method allows you to assess the characteristics of the immune response induced by COVID-19, but does not allow you to predict the development of a cytokine storm based on a small number of biomarkers.

Известен способ прогнозирования летального исхода у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [3], который позволяет спрогнозировать летальный исход у пациентов с COVID-19 по значениям концентрации цитокинов MIP-1α и MIP-1β в сыворотке крови. Достоинством метода является простота его применения: необходимо измерение всего двух биомаркеров, при этом не требуется применение сложных формул, только проверка согласно пороговому значению. Однако данный метод не подкреплен никаким математическим аппаратом, кроме, судя по косвенным свидетельствам, р-значения t-теста, что не может служить обоснованием для работоспособности способа, вместе с этим данные получены на небольшой выборке - всего 49 человек, вместе с этим стоит упомянуть, что MIP-1α и MIP-1β часто продуцируются совместно, из-за чего данные могут не пройти проверку на мультиколлинеарность.A method for predicting mortality in patients with severe COVID-19 is known [3], which allows predicting mortality in patients with COVID-19 based on the concentration of cytokines MIP-1α and MIP-1β in the blood serum. The advantage of the method is its ease of use: it requires measuring only two biomarkers, and does not require the use of complex formulas, only checking according to the threshold value. However, this method is not supported by any mathematical apparatus, except, judging by indirect evidence, the p-value of the t-test, which cannot serve as a justification for the effectiveness of the method, at the same time, the data were obtained on a small sample - only 49 people, at the same time, it is worth mentioning that MIP-1α and MIP-1β are often produced together, which is why the data may not pass the multicollinearity test.

Известен способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией COVID-19 [4], заключающийся в том, что до начала терапии определяют в плазме крови концентрацию интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18), на первой стадии оценивают концентрацию ИЛ-18, при значении, равном или более 81,6 пг/мл, прогнозируют летальный исход, при значении менее 81,6 пг/мл проводят вторую стадию, на которой оценивают в плазме крови концентрацию ИЛ-6, при значении, равном или более 23,5 пг/мл, прогнозируют летальный исход, менее 23,5 пг/мл - прогнозируют выздоровление. Способ является наиболее близким аналогом заявляемого изобретения и выбран в качестве прототипа.A known method for predicting the outcome of an acute disease caused by the new coronavirus infection COVID-19 [4] consists in the fact that before the start of therapy, the concentration of interleukin-6 (IL-6) and interleukin-18 (IL-18) in the blood plasma is determined, at the first stage the concentration of IL-18 is assessed, at a value equal to or greater than 81.6 pg / ml, a fatal outcome is predicted, at a value of less than 81.6 pg / ml, the second stage is carried out, at which the concentration of IL-6 in the blood plasma is assessed, at a value equal to or greater than 23.5 pg / ml, a fatal outcome is predicted, less than 23.5 pg / ml - recovery is predicted. The method is the closest analogue of the claimed invention and is selected as a prototype.

Недостатками известного способа являются невысокая чувствительность (94,4%) и вследствие этого низкая надежность прогноза.The disadvantages of the known method are low sensitivity (94.4%) and, as a result, low reliability of the forecast.

Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention

Целью заявленного изобретения является повышение точности и надежности прогнозирования течения заболевания COVID-19 у пациента, в частности, летального исхода.The purpose of the claimed invention is to increase the accuracy and reliability of predicting the course of COVID-19 disease in a patient, in particular, a fatal outcome.

Поставленная цель достигается тем, что в предлагаемом способе прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19, включающим забор крови у пациента до назначения терапии, в соответствии с заявленным изобретением, в сыворотке крови пациента измеряют концентрацию интерферон γ индуцированного протеина 10 (IP-10), лиганда CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), макрофагального хемокина (MDC) и прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если:The stated objective is achieved in that in the proposed method for predicting a fatal outcome of the disease in a patient diagnosed with COVID-19, which includes taking blood from the patient before prescribing therapy, in accordance with the claimed invention, the concentration of interferon γ induced protein 10 (IP-10), soluble CD40 ligand (sCD40L), vascular endothelial growth factor (VEGF), macrophage chemokine (MDC) is measured in the patient's blood serum and a high probability of a fatal outcome of the disease is predicted in the patient if:

(1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо(1) sCD40L concentration not higher than 6818.3 pg/ml; or

(2) концентрация sCD40L выше 6818.3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл; либо(2) sCD40L concentration greater than 6818.3 pg/mL and IP-10 concentration greater than 6581 pg/mL; or

(3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация IP-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл.(3) sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml, IP-10 concentration is not higher than 6581 pg/ml, MDC concentration is from 277 to 361 pg/ml, and VEGF concentration is not higher than 96.5 pg/ml.

Техническим результатом предлагаемого решения является высокая чувствительность (99,8%) способа прогнозирования летального исхода заболевания «коронавирусная инфекция COVID-19». Способ по заявленному изобретению позволяет выявить пациентов с высоким риском летального исхода и дает возможность своевременно выбрать тактику лечения, чтобы его предотвратить.The technical result of the proposed solution is a high sensitivity (99.8%) of the method for predicting the fatal outcome of the disease "coronavirus infection COVID-19". The method according to the claimed invention allows identifying patients with a high risk of death and makes it possible to choose a treatment tactic in a timely manner to prevent it.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На Фиг. 1 представлено дерево решений, содержащее условия для определения высокого риска летального исхода. Класс «выжил» (синий цвет) соответствует пациентам с низким риском летального исхода, класс «умер» (оранжевый цвет) соответствует пациентам с высоким риском летального исхода.Figure 1 shows a decision tree containing conditions for determining a high risk of death. The class "survived" (blue) corresponds to patients with a low risk of death, the class "died" (orange) corresponds to patients with a high risk of death.

На Фиг. 2 представлена ROC-кривая для модели.Fig. 2 shows the ROC curve for the model.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Настоящее изобретение предлагает способ прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19, заключающийся в измерении концентрации сигнальных белков в сыворотке крови пациента, полученной до назначения терапии, отличающийся тем, что в сыворотке крови пациента измеряют концентрацию IP-10, CD40L, VEGF, MDC и прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если:The present invention proposes a method for predicting a fatal outcome of the disease in a patient diagnosed with COVID-19, which consists of measuring the concentration of signaling proteins in the patient's blood serum obtained before the administration of therapy, characterized in that the concentration of IP-10, CD40L, VEGF, MDC is measured in the patient's blood serum and a high probability of a fatal outcome of the disease is predicted in the patient if:

(2) концентрация sCD40L выше 6818.3 пг/мл и концентрация ГР-10 выше 6581 пг/мл; либо(2) sCD40L concentration greater than 6818.3 pg/mL and GR-10 concentration greater than 6581 pg/mL; or

(3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация ГР-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл;(3) sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml, GR-10 concentration is not higher than 6581 pg/ml, MDC concentration is from 277 to 361 pg/ml, and VEGF concentration is not higher than 96.5 pg/ml;

где IP-10 - интерферон γ индуцированный протеин 10;where IP-10 is interferon γ induced protein 10;

sCD40L - лиганд CD40 в растворимой форме;sCD40L - soluble CD40 ligand;

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов;VEGF - vascular endothelial growth factor;

MDC - макрофагальный хемокин;MDC - macrophage chemokine;

пг/мл - пикограмм на миллилитр.pg/ml - picograms per milliliter.

Для достижения указанной цели была разработана библиотека на основании языка программирования Python для оптимизации параметров обучения интерпретируемой модели машинного обучения. Выбор параметров, используемых при обучении модели, осуществлялся с использованием вложенных генетических алгоритмов; выбор метода для селекции, скрещивания и частоты мутации также определялся на основании результатов работы начальной популяции генетических алгоритмов. В качестве методов селекции использовались турнирная селекция, рулеточный отбор, сигма-отсечение, стратегия элитизма. Частота случайных мутаций и характер наследования признаков (параметра модели) также были вариабельны. В качестве хорошо интерпретируемой и доступной для применения в клинической практике модели были выбраны деревья классификации. Применимость модели была проверена на тестовом наборе данных.To achieve this goal, a Python-based library was developed to optimize the training parameters of an interpretable machine learning model. The parameters used to train the model were selected using nested genetic algorithms; the selection method, crossover, and mutation rate were also determined based on the results of the initial population of genetic algorithms. Tournament selection, roulette selection, sigma cutoff, and elitism strategy were used as selection methods. The random mutation rate and the inheritance pattern of traits (model parameters) were also variable. Classification trees were chosen as a well-interpretable model that is accessible for use in clinical practice. The applicability of the model was tested on a test data set.

Всего было отобрано 874 пациента. Для обучения и апробации модели выборка была разделена на обучающую (700 пациентов) и тестовую (174 пациента). В качестве потенциальных биомаркеров использовались следующие белки: интерферон γ индуцированный протеин 10 (IP-10), лиганд CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Образцы крови были получены на первые или вторые сутки госпитализации, до начала лечения, которое могло бы оказать влияние на концентрацию биомаркеров: антицитокиновая терапия, гемосорбция, переливание плазмы реконвалесцентов и др. Определение концентрации аналитов в биообразцах осуществляли с использованием панелей реагентов для одновременного определения 38 человеческих цитокинов, хемокинов и факторов роста MILLIPLEX Human Cytokine/ Chemokine/ Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel (Merck, США) согласно инструкции производителя. Для детекции концентрации использовали оборудование для мультиплексного анализа MAGPIX (Luminex, США).A total of 874 patients were selected. For training and testing the model, the sample was divided into a training (700 patients) and a test (174 patients) sample. The following proteins were used as potential biomarkers: interferon γ induced protein 10 (IP-10), soluble CD40 ligand (sCD40L), and vascular endothelial growth factor (VEGF). Blood samples were obtained on the first or second day of hospitalization, before the start of treatment that could affect the concentration of biomarkers: anticytokine therapy, hemosorption, convalescent plasma transfusion, etc. The concentration of analytes in biosamples was determined using reagent panels for the simultaneous determination of 38 human cytokines, chemokines, and growth factors MILLIPLEX Human Cytokine/Chemokine/Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel (Merck, USA) according to the manufacturer's instructions. MAGPIX multiplex analysis equipment (Luminex, USA) was used to detect concentration.

В результате была построена модель дерева классификации, позволяющая с высокой точностью (Табл. 1) предсказать летальный исход заболевания при истинности одного из нижеперечисленных условий (Фиг. 1).As a result, a classification tree model was constructed that allows for a high-accuracy (Table 1) prediction of the fatal outcome of the disease if one of the following conditions is true (Fig. 1).

При выполнении одного из этих условий заболевание с высокой вероятностью окончится летальным исходом. Для оценки качества работы модели было использовано несколько классических метрик: точность (доля верных прогнозов среди общего числа рассмотренных случаев), чувствительность (долю верных положительных прогнозов), специфичность (долю верных отрицательных прогнозов) (Табл. 1). Для модели построены ROC кривые (Фиг. 2).If one of these conditions is met, the disease will most likely end in death. Several classic metrics were used to assess the quality of the model: accuracy (the proportion of correct predictions among the total number of cases considered), sensitivity (the proportion of correct positive predictions), specificity (the proportion of correct negative predictions) (Table 1). ROC curves were constructed for the model (Fig. 2).

Способ был протестирован на выборке из 174 пациентов, не входящих в обучающую выборку. Результаты представлены в Таблице 1: способ показал высокую чувствительность, критически важную при выборе тактики дальнейшего лечения. В действительности важно выявить максимальное количество пациентов с высоким риском тяжелого течения и летального исхода заболевания. Специфичность при этом не является критичной характеристикой способа, поскольку пациенты с ложноположительным результатом прогнозирования будут получать интенсивную терапию, что только ускорит их выздоровление.The method was tested on a sample of 174 patients not included in the training sample. The results are presented in Table 1: the method showed high sensitivity, which is critical when choosing the tactics of further treatment. In fact, it is important to identify the maximum number of patients with a high risk of severe course and death of the disease. Specificity is not a critical characteristic of the method, since patients with a false-positive prediction result will receive intensive therapy, which will only speed up their recovery.

Пример 1. Пациент В., женщина в возрасте 52 лет, поступила на 4 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Индекс коморбидности Чарлсона - 4, индекс массы тела соответствует нормальным значениям. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0,65; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 53,7 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,35 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 163,41 пг/мл; концентрация sCD40L - 1066 пг/мл; концентрация IP-10 более 40000 пг/мл; концентрация VEGF - 15,7 пг/мл. Анализы пациентки соответствуют первому условию, следовательно, заболевание пациента окончится летальным исходом. На 12 сутки госпитализации наступил летальный исход.Example 1. Patient V., a 52-year-old woman, was admitted on the 4th day of the disease with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification method. The Charlson comorbidity index is 4, the body mass index corresponds to normal values. Upon the patient's admission to the hospital, the laboratory tests showed the following indicators: absolute lymphocyte count - 0.65; serum C-reactive protein level - 53.7 μg/l; plasma D-dimer level - 0.35 μg/ml. The concentration of potential biomarkers was determined: MDC concentration - 163.41 pg/ml; sCD40L concentration - 1066 pg/ml; IP-10 concentration more than 40,000 pg/ml; VEGF concentration - 15.7 pg/ml. The patient's tests correspond to the first condition, therefore, the patient's disease will end in death. On the 12th day of hospitalization, death occurred.

Пример 2. Пациент М, мужчина в возрасте 29 лет, поступил на 5 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. В анамнезе пациента отсутствовали сопутствующие заболевания (индекс коморбидности Чарлсона - 4), избыточная масса тела. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0,94; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 42,6 мг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,47 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 300 пг/мл; концентрация sCD40L - 13887,16 пг/мл; концентрация IP-10 более 40000 пг/мл; концентрация VEGF - 2,92 пг/мл. Результаты анализа соответствуют второму условию (концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл). Пациент скончался на 23 день госпитализации.Example 2. Patient M., a 29-year-old man, was admitted on the 5th day of the disease with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction nucleic acid amplification method. The patient had no history of comorbidities (Charlson comorbidity index - 4) or overweight. Upon admission to the hospital, the laboratory tests showed the following parameters: absolute lymphocyte count - 0.94; serum C-reactive protein level - 42.6 mg/l; plasma D-dimer level - 0.47 μg/ml. The concentration of potential biomarkers was determined: MDC concentration - 300 pg/ml; sCD40L concentration - 13887.16 pg/ml; IP-10 concentration is more than 40,000 pg/ml; VEGF concentration is 2.92 pg/ml. The analysis results correspond to the second condition (sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml and IP-10 concentration is higher than 6581 pg/ml). The patient died on the 23rd day of hospitalization.

Пример 3. Пациент Н., женщина в возрасте 66 лет, поступила на 8 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. Индекс коморбидности Чарлсона - 6, ожирение третьей степени. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 1,44; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 78,1 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,85 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 796,6 пг/мл; концентрация SCD40L - 8165 пг/мл; концентрация IP-10 - 409 пг/мл; концентрация VEGF - 165,4 пг/мл. Анализы пациентки не соответствуют ни одному из критериев, следовательно, предсказывается благоприятный исход заболевания. На 10 сутки пациентка выписана с улучшением.Example 3. Patient H., a 66-year-old woman, was admitted on the 8th day of the disease with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the polymerase chain reaction nucleic acid amplification method. Charlson comorbidity index is 6, grade 3 obesity. Upon the patient's admission to the hospital, the laboratory tests showed the following indicators: absolute lymphocyte count - 1.44; serum C-reactive protein level - 78.1 μg/l; plasma D-dimer level - 0.85 μg/ml. The concentration of potential biomarkers was determined: MDC concentration - 796.6 pg/ml; SCD40L concentration - 8165 pg/ml; IP-10 concentration - 409 pg/ml; VEGF concentration - 165.4 pg/ml. The patient's tests do not meet any of the criteria, therefore, a favorable outcome of the disease is predicted. On the 10th day, the patient was discharged with improvement.

Пример 4. Пациент С, мужчина 55 лет, поступил на 7 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. Индекс коморбидности Чарлсона - 4. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 280,01 пг/мл; концентрация sCD40L более 10000 пг/мл; концентрация IP-10 - 907,6 пг/мл; концентрация VEGF - 54,9 пг/мл. Анализы пациента соответствуют третьему критерию, следовательно, предсказывается неблагоприятный исход заболевания. На 2 сутки пациент скончался.Example 4. Patient C, a 55-year-old man, was admitted on day 7 of the disease with suspected COVID-19. The diagnosis of coronavirus infection was confirmed by a positive test result for the presence of SARS-CoV-2 RNA using the nucleic acid amplification method in the polymerase chain reaction. The Charlson Comorbidity Index is 4. The concentration of potential biomarkers was determined: MDC concentration is 280.01 pg / ml; sCD40L concentration is more than 10,000 pg / ml; IP-10 concentration is 907.6 pg / ml; VEGF concentration is 54.9 pg / ml. The patient's tests meet the third criterion, therefore, an unfavorable outcome of the disease is predicted. The patient died on day 2.

Как показывают результаты анализа, проведенного на примерах конкретной реализации в условиях инфекционного стационара, заявленное изобретение подтверждает достижение указанного технического результата, а именно высокую - 99,8% - чувствительность заявленного способа, и наглядно демонстрирует возможность эффективного прогнозирования высокого риска летального исхода COVID-19, что позволит выявить пациентов, находящихся в критическом состоянии. Изобретение применимо для широкого использования в медицинских стационарах инфекционного профиля для лечения новой коронавирусной инфекции, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии, врачами-инфекционистами, реаниматологами, терапевтами и т.д.As shown by the results of the analysis conducted on examples of specific implementation in the conditions of an infectious hospital, the claimed invention confirms the achievement of the specified technical result, namely, high - 99.8% - sensitivity of the claimed method, and clearly demonstrates the possibility of effectively predicting the high risk of a fatal outcome of COVID-19, which will allow identifying patients in critical condition. The invention is applicable for wide use in infectious disease hospitals for the treatment of a new coronavirus infection, including in intensive care units, by infectious disease specialists, resuscitators, therapists, etc.

Практическая значимость заявляемого способа клинико-лабораторного прогнозирования исхода COVID-19 заключается в высокой точности модели (чувствительность - 99,8%, специфичность - 82,4%). Значения используемых переменных (MDC, sCD40L, IP-10, VEGF) независимы относительно других клинико-лабораторных показателей, что позволяет составить прогноз о высоком риске развития летального исхода заболевания безотносительно других переменных.The practical significance of the proposed method of clinical and laboratory prediction of the outcome of COVID-19 lies in the high accuracy of the model (sensitivity - 99.8%, specificity - 82.4%). The values of the variables used (MDC, sCD40L, IP-10, VEGF) are independent of other clinical and laboratory indicators, which allows us to make a forecast of a high risk of developing a fatal outcome of the disease regardless of other variables.

Преимуществом заявляемого способа прогнозирования развития летального исхода COVID-19 является его возможность выявить высокий риск летального исхода (чувствительность 99,8%) на любом сроке развития заболевания до начала лечения.The advantage of the proposed method for predicting the development of a fatal outcome of COVID-19 is its ability to identify a high risk of a fatal outcome (sensitivity 99.8%) at any stage of the disease development before the start of treatment.

Список использованных источников информации.List of sources of information used.

1. Патент RU 2795141 Способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции; 2022.1. Patent RU 2795141 Method for individual prediction of outcomes of a new coronavirus infection; 2022.

2. Патент US 11476003 B2 Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings; 2022.2. Patent US 11476003 B2 Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings; 2022.

3. Патент RU 2780748 Способ прогнозирования летального исхода у пациентов с тяжелой формой COVID-19; 2022.3. Patent RU 2780748 Method for predicting mortality in patients with severe COVID-19; 2022.

4. Патент RU 2766347 Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией; 2021 (прототип).4. Patent RU 2766347 Method for predicting the outcome of an acute disease caused by a new coronavirus infection; 2021 (prototype).

Claims

A method for predicting a fatal outcome of the disease in a patient diagnosed with COVID-19, including taking blood from the patient before prescribing therapy, characterized in that the concentration of interferon γ induced protein 10 (IP-10), soluble CD40 ligand (sCD40L), vascular endothelial growth factor (VEGF), macrophage chemokine (MDC) is measured in the patient's blood serum and a high probability of a fatal outcome of the disease is predicted in the patient if:

(1) sCD40L concentration not higher than 6818.3 pg/ml; or

(2) sCD40L concentration greater than 6818.3 pg/mL and IP-10 concentration greater than 6581 pg/mL; or

(3) sCD40L concentration is higher than 6818.3 pg/ml, IP-10 concentration is not higher than 6581 pg/ml, MDC concentration is from 277 to 361 pg/ml, and VEGF concentration is not higher than 96.5 pg/ml.