RU2846039C1

RU2846039C1 - Способ прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с установленным диагнозом "COVID-19"

Info

Publication number: RU2846039C1
Application number: RU2024133085A
Authority: RU
Inventors: Сергей Григорьевич Щербак; Анна Юрьевна Анисенкова; Сергей Викторович Мосенко; Светлана Вячеславовна Апалько; Олег Сергеевич Попов; Наталья Николаевна Сушенцева
Filing date: 2024-11-01
Publication date: 2025-08-29

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, инфектологии, и может быть использовано для прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19. Проводят забор крови у пациента до назначения терапии. В сыворотке крови пациента измеряют концентрацию интерферон γ индуцированного протеина 10 (IP-10), лиганда CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), макрофагального хемокина (MDC). Прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если: (1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо (2) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл; либо (3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация IP-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл. Способ обеспечивает возможность прогнозирования летального исхода заболевания «коронавирусная инфекция COVID-19» с высокой чувствительностью, что позволяет выявить пациентов с высоким риском летального исхода и дает возможность своевременно выбрать тактику лечения, чтобы его предотвратить, за счет определения в крови пациента концентрации интерферон γ индуцированного протеина 10, лиганда CD40 в растворимой форме, фактора роста эндотелия сосудов и макрофагального хемокина. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для клинико-лабораторного прогнозирования высокого риска летального исхода «COVID-19».

COVID-19, вызываемый вирусом SARS-CoV-2, представляет собой острое респираторное заболевание, впервые выявленное в декабре 2019 года в Китае, и характеризуется широким спектром клинических проявлений от бессимптомного течения до тяжелой пневмонии и смерти. Высокая контагиозность и способность вызывать тяжелые осложнения делают COVID-19 крайне опасным, особенно для лиц с сопутствующими заболеваниями, пожилых и ослабленных пациентов. Модели, предсказывающие исход заболевания, необходимы для раннего выявления пациентов с высоким риском летального исхода, оптимизации медицинских ресурсов, персонализации лечения и снижения смертности. Настоящее изобретение направлено на создание клинико-лабораторной модели, использующей данные о клинических характеристиках пациента, лабораторные анализы и методы машинного обучения для точного прогнозирования риска летального исхода от COVID-19. Это обеспечивает медицинским работникам мощный инструмент для принятия обоснованных клинических решений, что способствует улучшению качества медицинской помощи и снижению числа смертельных случаев.

Известен способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции COVID-19 [1], который заключается в определении содержания в крови мочевины, лактатдегидрогеназы, показателя насыщения крови кислородом, индекса массы тела и последующей математической обработке данных для оценки риска летального исхода. Способ предсказывает летальный исход с высокой точностью (чувствительность - 97%, специфичность - 81%). Однако из-за того, что в формулу, рассчитывающую показатели риска, включены такие широкие показатели, как ИМТ и возраст, кажется, что вклад этих показателей может перекрывать влияние лабораторных показателей, вместе с этим неравномерное распределение классифицируемых групп может приводить к ухудшению работы модели для одного из классов, при этом авторы выводят применимость модели только из оценки статистической значимости, но не проверки модели на тестовой выборки, что не позволяет утверждать, что результаты можно экстраполировать на генеральную совокупность из-за возможного переобучения модели.

Известен способ прогнозирования риска неблагоприятных результатов, таких как госпитализация, на основе клинических характеристик и основных лабораторных данных (Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings) [2], который заключается в прогнозировании неблагоприятного исхода COVID-19, исходя из многоступенчатого глубокого анализа атрибутов электронной медицинской карты. Достоинством метода является комплексный подход, позволяющий предсказать не только летальный исход заболевания, но и целый ряд неблагоприятных исходов, например, перевод в отделение интенсивной терапии или развитие осложнения. Недостатком способа является небольшой размер выборки, из которого выводятся два других недостатка. Во-первых, малый размер выборки при большом количестве параметров присваивает заведомо ложные веса некоторым параметрам, так в исследовании в качестве признака используется расовая принадлежность пациента, при этом белые в исследовании составляют всего 21%, а к неизвестной или «другой» расе относится почти 10% пациентов. Во-вторых, предсказание неблагоприятных исходов имеет малую точность, так при предсказании некоторых состояний AUC близок к 0.5 (например, 0.59).

Получаются атрибуты из электронной медицинской карты пациента, включая, например, результаты, полученные при поступлении, основные характеристики пациента и лабораторные данные. Атрибуты передаются в классификатор, встроенный в запрограммированный компьютер, который обучен прогнозировать риск неблагоприятного исхода. Классификатор устроен как иерархическая комбинация исходного бинарного классификатора, разделяющего пациента на группу высокого или низкого риска, и дочерних классификаторов, дополнительно классифицирующих пациента в группу самого низкого или самого высокого риска в зависимости от того, как исходный бинарный классификатор стратифицировал пациента по следующим группам: член группы высокого или низкого риска. Исходный двоичный классификатор настроен как комбинация обученного дерева решений классификации и логистической комбинации атомарных классификаторов с регуляризацией исключения.

Известен способ предсказания тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания у пациентов с легким или среднетяжелым течением инфекции COVID-19 [Патент WO 2022/028917 А2; 2021], который заключается в измерении более чем 300 биомаркеров для комплексного оценивания и предикции состояния пациента. Достоинством метода является углубленный анализ протеома пациента для детализации его состояния, но это же является недостатком: использование метода несет с собой большую финансовую нагрузку. Способ позволяет оценить особенности иммунного ответа индуцированного COVID-19, однако не позволяет по малому количеству биомаркеров предсказать развитие цитокинового шторма.

Известен способ прогнозирования летального исхода у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [3], который позволяет спрогнозировать летальный исход у пациентов с COVID-19 по значениям концентрации цитокинов MIP-1α и MIP-1β в сыворотке крови. Достоинством метода является простота его применения: необходимо измерение всего двух биомаркеров, при этом не требуется применение сложных формул, только проверка согласно пороговому значению. Однако данный метод не подкреплен никаким математическим аппаратом, кроме, судя по косвенным свидетельствам, р-значения t-теста, что не может служить обоснованием для работоспособности способа, вместе с этим данные получены на небольшой выборке - всего 49 человек, вместе с этим стоит упомянуть, что MIP-1α и MIP-1β часто продуцируются совместно, из-за чего данные могут не пройти проверку на мультиколлинеарность.

Известен способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией COVID-19 [4], заключающийся в том, что до начала терапии определяют в плазме крови концентрацию интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18), на первой стадии оценивают концентрацию ИЛ-18, при значении, равном или более 81,6 пг/мл, прогнозируют летальный исход, при значении менее 81,6 пг/мл проводят вторую стадию, на которой оценивают в плазме крови концентрацию ИЛ-6, при значении, равном или более 23,5 пг/мл, прогнозируют летальный исход, менее 23,5 пг/мл - прогнозируют выздоровление. Способ является наиболее близким аналогом заявляемого изобретения и выбран в качестве прототипа.

Недостатками известного способа являются невысокая чувствительность (94,4%) и вследствие этого низкая надежность прогноза.

Раскрытие сущности изобретения

Целью заявленного изобретения является повышение точности и надежности прогнозирования течения заболевания COVID-19 у пациента, в частности, летального исхода.

Поставленная цель достигается тем, что в предлагаемом способе прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19, включающим забор крови у пациента до назначения терапии, в соответствии с заявленным изобретением, в сыворотке крови пациента измеряют концентрацию интерферон γ индуцированного протеина 10 (IP-10), лиганда CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), макрофагального хемокина (MDC) и прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если:

(1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо

(2) концентрация sCD40L выше 6818.3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл; либо

(3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация IP-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл.

Техническим результатом предлагаемого решения является высокая чувствительность (99,8%) способа прогнозирования летального исхода заболевания «коронавирусная инфекция COVID-19». Способ по заявленному изобретению позволяет выявить пациентов с высоким риском летального исхода и дает возможность своевременно выбрать тактику лечения, чтобы его предотвратить.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлено дерево решений, содержащее условия для определения высокого риска летального исхода. Класс «выжил» (синий цвет) соответствует пациентам с низким риском летального исхода, класс «умер» (оранжевый цвет) соответствует пациентам с высоким риском летального исхода.

На Фиг. 2 представлена ROC-кривая для модели.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19, заключающийся в измерении концентрации сигнальных белков в сыворотке крови пациента, полученной до назначения терапии, отличающийся тем, что в сыворотке крови пациента измеряют концентрацию IP-10, CD40L, VEGF, MDC и прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если:

(1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо

(2) концентрация sCD40L выше 6818.3 пг/мл и концентрация ГР-10 выше 6581 пг/мл; либо

(3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация ГР-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл;

где IP-10 - интерферон γ индуцированный протеин 10;

sCD40L - лиганд CD40 в растворимой форме;

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов;

MDC - макрофагальный хемокин;

пг/мл - пикограмм на миллилитр.

Для достижения указанной цели была разработана библиотека на основании языка программирования Python для оптимизации параметров обучения интерпретируемой модели машинного обучения. Выбор параметров, используемых при обучении модели, осуществлялся с использованием вложенных генетических алгоритмов; выбор метода для селекции, скрещивания и частоты мутации также определялся на основании результатов работы начальной популяции генетических алгоритмов. В качестве методов селекции использовались турнирная селекция, рулеточный отбор, сигма-отсечение, стратегия элитизма. Частота случайных мутаций и характер наследования признаков (параметра модели) также были вариабельны. В качестве хорошо интерпретируемой и доступной для применения в клинической практике модели были выбраны деревья классификации. Применимость модели была проверена на тестовом наборе данных.

Всего было отобрано 874 пациента. Для обучения и апробации модели выборка была разделена на обучающую (700 пациентов) и тестовую (174 пациента). В качестве потенциальных биомаркеров использовались следующие белки: интерферон γ индуцированный протеин 10 (IP-10), лиганд CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Образцы крови были получены на первые или вторые сутки госпитализации, до начала лечения, которое могло бы оказать влияние на концентрацию биомаркеров: антицитокиновая терапия, гемосорбция, переливание плазмы реконвалесцентов и др. Определение концентрации аналитов в биообразцах осуществляли с использованием панелей реагентов для одновременного определения 38 человеческих цитокинов, хемокинов и факторов роста MILLIPLEX Human Cytokine/ Chemokine/ Growth Factor Panel A Magnetic Bead Panel (Merck, США) согласно инструкции производителя. Для детекции концентрации использовали оборудование для мультиплексного анализа MAGPIX (Luminex, США).

В результате была построена модель дерева классификации, позволяющая с высокой точностью (Табл. 1) предсказать летальный исход заболевания при истинности одного из нижеперечисленных условий (Фиг. 1).

(1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо

При выполнении одного из этих условий заболевание с высокой вероятностью окончится летальным исходом. Для оценки качества работы модели было использовано несколько классических метрик: точность (доля верных прогнозов среди общего числа рассмотренных случаев), чувствительность (долю верных положительных прогнозов), специфичность (долю верных отрицательных прогнозов) (Табл. 1). Для модели построены ROC кривые (Фиг. 2).

Способ был протестирован на выборке из 174 пациентов, не входящих в обучающую выборку. Результаты представлены в Таблице 1: способ показал высокую чувствительность, критически важную при выборе тактики дальнейшего лечения. В действительности важно выявить максимальное количество пациентов с высоким риском тяжелого течения и летального исхода заболевания. Специфичность при этом не является критичной характеристикой способа, поскольку пациенты с ложноположительным результатом прогнозирования будут получать интенсивную терапию, что только ускорит их выздоровление.

Пример 1. Пациент В., женщина в возрасте 52 лет, поступила на 4 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Индекс коморбидности Чарлсона - 4, индекс массы тела соответствует нормальным значениям. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0,65; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 53,7 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,35 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 163,41 пг/мл; концентрация sCD40L - 1066 пг/мл; концентрация IP-10 более 40000 пг/мл; концентрация VEGF - 15,7 пг/мл. Анализы пациентки соответствуют первому условию, следовательно, заболевание пациента окончится летальным исходом. На 12 сутки госпитализации наступил летальный исход.

Пример 2. Пациент М, мужчина в возрасте 29 лет, поступил на 5 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. В анамнезе пациента отсутствовали сопутствующие заболевания (индекс коморбидности Чарлсона - 4), избыточная масса тела. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 0,94; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 42,6 мг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,47 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 300 пг/мл; концентрация sCD40L - 13887,16 пг/мл; концентрация IP-10 более 40000 пг/мл; концентрация VEGF - 2,92 пг/мл. Результаты анализа соответствуют второму условию (концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл). Пациент скончался на 23 день госпитализации.

Пример 3. Пациент Н., женщина в возрасте 66 лет, поступила на 8 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. Индекс коморбидности Чарлсона - 6, ожирение третьей степени. При поступлении пациента в стационар лабораторные тесты имели следующие показатели: абсолютное количество лимфоцитов - 1,44; уровень С-реактивного белка в сыворотке крови - 78,1 мкг/л; уровень D-димера в плазме крови - 0,85 мкг/мл. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 796,6 пг/мл; концентрация SCD40L - 8165 пг/мл; концентрация IP-10 - 409 пг/мл; концентрация VEGF - 165,4 пг/мл. Анализы пациентки не соответствуют ни одному из критериев, следовательно, предсказывается благоприятный исход заболевания. На 10 сутки пациентка выписана с улучшением.

Пример 4. Пациент С, мужчина 55 лет, поступил на 7 день заболевания с подозрением на COVID-19. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден положительным результатом теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции. Индекс коморбидности Чарлсона - 4. Была определена концентрация потенциальных биомаркеров: концентрация MDC - 280,01 пг/мл; концентрация sCD40L более 10000 пг/мл; концентрация IP-10 - 907,6 пг/мл; концентрация VEGF - 54,9 пг/мл. Анализы пациента соответствуют третьему критерию, следовательно, предсказывается неблагоприятный исход заболевания. На 2 сутки пациент скончался.

Как показывают результаты анализа, проведенного на примерах конкретной реализации в условиях инфекционного стационара, заявленное изобретение подтверждает достижение указанного технического результата, а именно высокую - 99,8% - чувствительность заявленного способа, и наглядно демонстрирует возможность эффективного прогнозирования высокого риска летального исхода COVID-19, что позволит выявить пациентов, находящихся в критическом состоянии. Изобретение применимо для широкого использования в медицинских стационарах инфекционного профиля для лечения новой коронавирусной инфекции, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии, врачами-инфекционистами, реаниматологами, терапевтами и т.д.

Практическая значимость заявляемого способа клинико-лабораторного прогнозирования исхода COVID-19 заключается в высокой точности модели (чувствительность - 99,8%, специфичность - 82,4%). Значения используемых переменных (MDC, sCD40L, IP-10, VEGF) независимы относительно других клинико-лабораторных показателей, что позволяет составить прогноз о высоком риске развития летального исхода заболевания безотносительно других переменных.

Преимуществом заявляемого способа прогнозирования развития летального исхода COVID-19 является его возможность выявить высокий риск летального исхода (чувствительность 99,8%) на любом сроке развития заболевания до начала лечения.

Список использованных источников информации.

1. Патент RU 2795141 Способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции; 2022.

2. Патент US 11476003 B2 Method For Predicting Risk Of Unfavorable Outcomes Such As Hospitalization, From Clinical Characteristics And Basic Laboratory Findings; 2022.

3. Патент RU 2780748 Способ прогнозирования летального исхода у пациентов с тяжелой формой COVID-19; 2022.

4. Патент RU 2766347 Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией; 2021 (прототип).

Claims

Способ прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с диагнозом COVID-19, включающий забор крови у пациента до назначения терапии, отличающийся тем, что в сыворотке крови пациента измеряют концентрацию интерферон γ индуцированного протеина 10 (IP-10), лиганда CD40 в растворимой форме (sCD40L), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), макрофагального хемокина (MDC) и прогнозируют у пациента высокую вероятность летального исхода заболевания в случае если:
(1) концентрация sCD40L не выше 6818,3 пг/мл; либо
(2) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл и концентрация IP-10 выше 6581 пг/мл; либо
(3) концентрация sCD40L выше 6818,3 пг/мл, концентрация IP-10 не выше 6581 пг/мл, концентрация MDC от 277 до 361 пг/мл и концентрация VEGF не выше 96,5 пг/мл.