RU2825066C1 - Method for predicting severity of covid-19 - Google Patents
Method for predicting severity of covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2825066C1 RU2825066C1 RU2024102406A RU2024102406A RU2825066C1 RU 2825066 C1 RU2825066 C1 RU 2825066C1 RU 2024102406 A RU2024102406 A RU 2024102406A RU 2024102406 A RU2024102406 A RU 2024102406A RU 2825066 C1 RU2825066 C1 RU 2825066C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- severity
- covid
- spontaneous
- αtnf
- ifnγ
- Prior art date
Links
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 pg/ml Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 31
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 14
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 7
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 7
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 7
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 7
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 7
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 6
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 6
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 6
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 6
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940080133 omeprazole 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
В конце 2019 года в Ухане, возник коронавирус с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2). С тех пор он быстро распространился по всему миру и стал проблемой общественного здравоохранения [Zhu N, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–33]. COVID-19 может вызвать цитокиновый шторм в легочных тканях из-за гиперактивации иммунной системы и неконтролируемого высвобождения цитокинов и в конечном итоге может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), полиорганной недостаточности и смерти [Ye Q, Wang B, Mao J. Cytokine storm in COVID-19 and treatment. J Infect. 2020;80:607–13; Ragab D, et al. The COVID-19 cytokine storm; what we know so far. Front Immunol. 2020;11:1446]. Документируется все больше доказательств возможной роли провоспалительных цитокинов в патогенезе COVID-19 и связанных с ним осложнений [Fara A, et al. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines. Open Biol. 2020;10(9):200160]. In late 2019, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) emerged in Wuhan. Since then, it has rapidly spread worldwide and become a public health concern [Zhu N, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–33]. COVID-19 can trigger a cytokine storm in lung tissues due to hyperactivation of the immune system and uncontrolled release of cytokines, and may ultimately lead to acute respiratory distress syndrome (ARDS), multiple organ failure, and death [Ye Q, Wang B, Mao J. Cytokine storm in COVID-19 and treatment. J Infect. 2020;80:607–13; Ragab D, et al. The COVID-19 cytokine storm; what we know so far. Front Immunol. 2020;11:1446]. There is growing evidence documenting the possible role of proinflammatory cytokines in the pathogenesis of COVID-19 and its associated complications [Fara A, et al. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines. Open Biol. 2020;10(9):200160].
Данные научной литературы показали, что инфекция COVID-19 поражает Т-лимфоциты и снижает количество CD4+ и CD8+ Т-клеток и уровни гамма-интерферона (IFN-γ). Важно отметить, что снижение количества Т-клеток коррелирует с тяжестью COVID-19 у пострадавших пациентов. При этом заболевании реакция на Th2 усиливается и сопровождается сверхэкспрессией цитокинов, производных Th2, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 [Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–4]. Следует подчеркнуть, что эффективный иммунный ответ против инфекций, опосредованных вирусом, основан на активации цитотоксических Т-клеток для уничтожения клеток, инфицированных вирусом. В результате увеличение количества и функции Т-клеток является решающим моментом для успешного выздоровления пострадавших пациентов [Li CK, et al. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans. J Immunol. 2008;181(8):5490–500]. На основе недавних исследований было показано, что уровень воспалительных цитокинов повышен при COVID-19 и IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), IFN- γ, индуцируемый белок (IP)-10, TNF-α, MCP-1, макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1α играют решающую роль в патогенезе данного заболевания [Hirano T, Murakami M. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome. Immunity. 2020;52(5):731–3]. Кроме того, была выявлена сильная линейная связь между тяжелым повреждением легких и уровнем 15 цитокинов, включая IFN-γ, IFN-α2, IL-1ra, IL-2, 4, 7, 10, 12, и 17, а также хемокины, такие как IP-10, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и G-CSF. Уровни клеток Th1, Th2 и Th17 также были повышены [Liu Y, et al. Elevated plasma levels of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury. Natl Sci Rev. 2020;7(6):1003–11.].Scientific literature data have shown that COVID-19 infection affects T lymphocytes and reduces CD4 + and CD8 + T cell counts and gamma interferon (IFN-γ) levels. Importantly, the decrease in T cell counts correlates with the severity of COVID-19 in affected patients. In this disease, the Th2 response is enhanced and accompanied by overexpression of Th2- derived cytokines such as IL-4, IL-5, and IL-13 [Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–4]. It should be emphasized that an effective immune response against virus-mediated infections relies on the activation of cytotoxic T cells to kill virus-infected cells. As a result, the increase in the number and function of T cells is crucial for the successful recovery of affected patients [Li CK, et al. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans. J Immunol. 2008;181(8):5490–500]. Based on recent studies, it has been shown that the level of inflammatory cytokines is increased in COVID-19 and IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), IFN- γ, inducible protein (IP)-10, TNF-α, MCP-1, macrophage inflammatory protein (MIP)-1α play a crucial role in the pathogenesis of this disease [Hirano T, Murakami M. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome. Immunity. 2020;52(5):731–3]. In addition, a strong linear association was found between severe lung injury and the levels of 15 cytokines, including IFN-γ, IFN-α2, IL-1ra, IL-2, 4, 7, 10, 12, and 17, as well as chemokines such as IP-10, macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), and G-CSF. The levels of Th1, Th2, and Th17 cells were also elevated [Liu Y, et al. Elevated plasma levels of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury. Natl Sci Rev. 2020;7(6):1003–11.].
Таким образом, обнаружение среди цитокинов потенциальных предикторов тяжести COVID-19 может быть использовано для более эффективной стратегии лечения пациентов.Thus, identifying potential predictors of COVID-19 severity among cytokines may be used for more effective treatment strategies for patients.
Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе найдены различные способы прогнозирования тяжести COVID-19.Conducted research on scientific, medical and patent literature has found various ways to predict the severity of COVID-19.
Наиболее близким является способ прогнозирования тяжести COVID-19 с определением цитокинов IL-8, IL-10, МСР-1, IFN-γ, фактора неоангиогенеза VEGF, относительного содержания CD3-8+, CD3+8+, CD19+-лимфоцитов, абсолютное содержание CD3-8+, CD3+25+ и CD3-16+56+-лимфоцитов в крови у пациентов [Способ прогнозирования тяжести COVID-19 (RU 2 779 454), опубликован 2022]. Вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19. Определяют степень тяжести COVID-19, за которую принимают клиническую форму, соответствующую функции классификации с наибольшим значением. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования тяжести COVID-19 в первые 12 суток после появления его симптомов за счет определения у больного COVID - 19 уровней цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов, иммунологических показателей крови и использования классификационных расчетных уравнений прогнозирования тяжести COVID-19 путем лабораторного исследования крови, отличающийся тем, что определяют количественное содержание цитокинов IL-8, IL-10, МСР-1, IFN-γ, фактора неоангиогенеза VEGF, относительное содержание CD3-8+, CD3+8+, CD19+-лимфоцитов, абсолютное содержание CD3-8+, CD3+25+ и CD3-16+56+-лимфоцитов, вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID - 19 по математическим формулам для КF1 – значение функции классификации легкой формы COVID - 19, КF2 – значение функции классификации среднетяжелой формы COVID - 19 и КF3 – значение функции классификации тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19. Степень тяжести COVID - 19 прогнозируют по значению функции классификации с наибольшим значением.The closest method for predicting the severity of COVID-19 is the one that determines the cytokines IL-8, IL-10, MCP-1, IFN-γ, VEGF neoangiogenesis factor, the relative content of CD3-8+, CD3+8+, CD19+ lymphocytes, the absolute content of CD3-8+, CD3+25+ and CD3-16+56+ lymphocytes in the blood of patients [Method for Predicting the Severity of COVID-19 (RU 2 779 454), published 2022]. The values of the classification functions for the severity of COVID-19 are calculated. The severity of COVID-19 is determined, for which the clinical form corresponding to the classification function with the highest value is taken. The method improves the accuracy of predicting the severity of COVID-19 in the first 12 days after the onset of its symptoms by determining the levels of cytokines, vascular endothelial growth factor, immunological blood parameters in a COVID-19 patient and using classification calculation equations for predicting the severity of COVID-19 by laboratory blood testing, characterized in that the quantitative content of cytokines IL-8, IL-10, MCP-1, IFN-γ, neoangiogenesis factor VEGF, the relative content of CD3-8+, CD3+8+, CD19+ lymphocytes, the absolute content of CD3-8+, CD3+25+ and CD3-16+56+ lymphocytes are determined, the values of the classification functions of the severity of COVID-19 are calculated using mathematical formulas for KF1 - the value of the classification function of the mild form of COVID - 19, KF2 - the value of the classification function of the moderate form of COVID - 19 and KF3 - the value of the classification function of the severe and extremely severe forms of COVID-19. The severity of COVID-19 is predicted by the value of the classification function with the highest value.
Недостатком данного метода является сложные математические расчеты, в которых необходимо в формулы поставить много определяемых показателей, что усложняет принятие решений по лечению больных COVID - 19. Анализы на МСР-1, фактора неоангиогенеза VEGF являются редкими и дорогостоящими и могут отсутствовать в больнице. В целом данный способ является длительным и трудоемким процессом, а также экономически затратным.The disadvantage of this method is the complex mathematical calculations, which require many determined indicators to be entered into formulas, which complicates decision-making on the treatment of patients with COVID-19. Tests for MCP-1, the neoangiogenesis factor VEGF are rare and expensive and may not be available in the hospital. In general, this method is a long and labor-intensive process, as well as economically costly.
Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19, включающий количественное определение ферритина в сыворотке крови, продолжительность заболевания, относительное содержание моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов [Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19 (RU 2 754 776), опубликован 2021]. Способ обеспечивает возможность раннего прогнозирования степени тяжести COVID-19 за счет определения у больного COVID-19 клинико-лабораторных показателей крови, продолжительности заболевания и вычисления прогностического критерия степени тяжести заболевания с помощью математических формул для KF1 - значение функции классификации, соответствующее легкой степени COVID-19 и KF2 - значение функции классификации, соответствующее средней или тяжелой степени COVID-19. Степень тяжести COVID-19 прогнозируют по значению функции классификации с наибольшим значением.A method for predicting the severity of COVID-19 is known, including the quantitative determination of ferritin in the blood serum, the duration of the disease, the relative content of monocytes and band neutrophils [Method for clinical and laboratory prediction of the severity of COVID-19 (RU 2 754 776), published 2021]. The method enables early prediction of the severity of COVID-19 by determining the clinical and laboratory blood parameters of a COVID-19 patient, the duration of the disease and calculating the prognostic criterion for the severity of the disease using mathematical formulas for KF 1 - the value of the classification function corresponding to the mild degree of COVID-19 and KF 2 - the value of the classification function corresponding to the moderate or severe degree of COVID-19. The severity of COVID-19 is predicted based on the value of the classification function with the highest value.
Недостатком данного метода является прогнозирование исхода COVID-19 только на основании общеклинических методов без учета реакции со стороны иммунной системы и цитокиновой регуляции. Кроме того, способ не дает возможности дифференциального прогнозирования средней и тяжелой степени тяжести заболевания. The disadvantage of this method is that it predicts the outcome of COVID-19 only based on general clinical methods without taking into account the response of the immune system and cytokine regulation. In addition, the method does not provide the ability to differentially predict moderate and severe disease severity.
Известен способ экспресс-диагностики степени тяжести пневмонии при COVID-19 у больных с определением концентрации ферритина, прокальцитонина и С-реактивного белка в сыворотке крови [Способ экспресс-диагностики степени тяжести пневмонии при COVID-19 (RU 2 789 426), опубликован 2023]. Способ достигается тем, что при поступлении в стационар у пациентов с пневмонией при COVID-19 определяют концентрации ферритина, прокальцитонина и С-реактивного белка в сыворотке крови, дополнительно оценивают значения переменных, уровень ферритина до 200 нг/мл - 1 балл, уровень ферритина от 201 до 500 нг/мл - 2 балла, уровень ферритина от 501 до 1000 нг/мл - 3 балла, уровень ферритина выше 1001 нг/мл - 4 балла; уровень С-реактивного белка до 18000 нг/мл - 1 балл, уровень С-реактивного белка от 18001 до 35000 нг/мл - 2 балла, уровень С-реактивного белка от 35001 до 44000 нг/мл - 3 балла, уровень С-реактивного белка выше 44001 нг/мл - 4 балла; уровень прокальцитонина до 1,0 нг/мл - 1 балл, уровень прокальцитонина от 1,1 до 1,5 нг/мл - 2 балла, уровень прокальцитонина от 1,6 до 3,0 нг/мл - 3 балла, уровень прокальцитонина выше 3,1 нг/мл - 4 балла, и при получении суммы до 4 баллов, диагностируют пневмонию легкой степени тяжести, от 5 до 8 диагностируют пневмонию средней степени тяжести, от 9 и более баллов диагностируют тяжелую степень пневмонии.A method for rapid diagnostics of the severity of pneumonia in COVID-19 in patients is known by determining the concentration of ferritin, procalcitonin and C-reactive protein in the blood serum [Method for rapid diagnostics of the severity of pneumonia in COVID-19 (RU 2 789 426), published 2023]. The method is achieved in that upon admission to hospital, patients with pneumonia in COVID-19 are determined the concentrations of ferritin, procalcitonin and C-reactive protein in the blood serum, additionally assess the values of variables, the ferritin level up to 200 ng / ml - 1 point, ferritin level from 201 to 500 ng / ml - 2 points, ferritin level from 501 to 1000 ng / ml - 3 points, ferritin level above 1001 ng / ml - 4 points; C-reactive protein level up to 18,000 ng/ml - 1 point, C-reactive protein level from 18,001 to 35,000 ng/ml - 2 points, C-reactive protein level from 35,001 to 44,000 ng/ml - 3 points, C-reactive protein level above 44,001 ng/ml - 4 points; procalcitonin level up to 1.0 ng/ml - 1 point, procalcitonin level from 1.1 to 1.5 ng/ml - 2 points, procalcitonin level from 1.6 to 3.0 ng/ml - 3 points, procalcitonin level above 3.1 ng/ml - 4 points, and when receiving a sum of up to 4 points, mild pneumonia is diagnosed, from 5 to 8 moderate pneumonia is diagnosed, from 9 points or more severe pneumonia is diagnosed.
Недостатком данного метода является проведение диагностики без учета цитокинов при COVID-19. Кроме того, данный способ не имеет единой математической формулы.The disadvantage of this method is that it performs diagnostics without taking into account cytokines in COVID-19. In addition, this method does not have a single mathematical formula.
Задачей данного исследования является способ прогнозирования степени тяжести COVID-19 на основании изучения показателей цитокинов. Технический результат достигается путем исследования крови пациентов с определением уровней цитокинов: ИЛ-4, пг/мл, ИЛ-18, пг/мл, и αФНО, пг/мл, в супернатанте спонтанной продукции клеток иммунной системы, а уровня ИФНγ, пг/мл, в супернатанте ФГА-индуцированной продукции клеток иммунной системы. Полученные данные используют в разработанной математической модели для прогноза степеней тяжести COVID-19, которая включает четыре достоверных лабораторных показателя: ИЛ-4 спонтанного, пг/мл, ИФНγ индуцированного, пг/мл, αФНО спонтанного, пг/мл, ИЛ-18 спонтанного, пг/мл. При значении полученного результаты от 0 до 1,5 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания у пациента, при значении от 1,5 до 2,5 – среднюю степень тяжести, при у от 2,5 и выше – тяжелую степень тяжести.The objective of this study is to provide a method for predicting the severity of COVID-19 based on the study of cytokine indicators. The technical result is achieved by examining the blood of patients to determine the levels of cytokines: IL-4, pg / ml, IL-18, pg / ml, and αTNF, pg / ml, in the supernatant of spontaneous production of immune system cells, and the level of IFNγ, pg / ml, in the supernatant of PGA-induced production of immune system cells. The obtained data are used in the developed mathematical model for predicting the severity of COVID-19, which includes four reliable laboratory indicators: spontaneous IL-4, pg / ml, induced IFNγ, pg / ml, spontaneous αTNF, pg / ml, spontaneous IL-18, pg / ml. If the obtained results are between 0 and 1.5, a mild degree of severity of the disease is predicted for the patient, if the values are between 1.5 and 2.5, a moderate degree of severity is predicted, and if the values are between 2.5 and above, a severe degree of severity is predicted.
Установлено, что указанные показатели цитокинов являются высоко значимыми критериями для прогнозирования степени тяжести COVID-19. Способ является простым, точным, недорогим методом диагностики. Построенная математическая модель с высокой степенью достоверности может осуществлять прогноз степени тяжести у пациентов COVID-19.It has been established that the specified cytokine indicators are highly significant criteria for predicting the severity of COVID-19. The method is a simple, accurate, inexpensive diagnostic method. The constructed mathematical model can predict the severity of COVID-19 in patients with a high degree of reliability.
Способ реализуется следующим образом. Забор крови в объёме 5 мл осуществляют у пациентов натощак из кубитальной вены в вакутейнеры с Li-гепарином («Vacuette»). Оценка цитокинового профиля включала определение уровней ИЛ-4, пг/мл, ИЛ-10, пг/мл, ИЛ-18, пг/мл, ИФНγ, пг/мл, αФНО пг/мл, в супернатанте спонтанной и ФГА-индуцированной продукции клеток иммунной системы методом твердофазного ИФА, что является более информативным, чем определение цитокинов в сыворотке крови. Для прогноза степени тяжести у больных COVID-19 полученные значения показателей ИЛ-4 спонтанного, пг/мл, ИФНγ индуцированного, пг/мл, αФНО спонтанного, пг/мл, ИЛ-18 спонтанного пг/мл, подставляют в математическую модель, которая имеет вид:The method is implemented as follows. Blood sampling in a volume of 5 ml is performed in patients on an empty stomach from the cubital vein into vacutainers with Li-heparin ("Vacuette"). Assessment of the cytokine profile included determination of the levels of IL-4, pg/ml, IL-10, pg/ml, IL-18, pg/ml, IFNγ, pg/ml, αTNF pg/ml, in the supernatant of spontaneous and PHA-induced production of immune system cells by the solid-phase ELISA method, which is more informative than determination of cytokines in blood serum. To predict the severity of COVID-19 in patients, the obtained values of spontaneous IL-4, pg/ml, induced IFNγ, pg/ml, spontaneous αTNF, pg/ml, spontaneous IL-18 pg/ml are substituted into a mathematical model, which has the form:
где х1 – ИЛ-4 спонтанный, х2 – ИФНγ индуцированный, х3 – αФНО спонтанный, х4 – ИЛ-18 спонтанный. where x 1 is spontaneous IL-4, x 2 is induced IFNγ, x 3 is spontaneous αTNF, x 4 is spontaneous IL-18.
При значении у от 0 до 1,5 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания у пациента, при у от 1,5 до 2,5 – среднюю степень тяжести, при у от 2,5 и выше – тяжелую степень тяжести.If the value of y is from 0 to 1.5, a mild degree of severity of the disease is predicted for the patient, if y is from 1.5 to 2.5, a moderate degree of severity is predicted, and if y is from 2.5 and above, a severe degree of severity is predicted.
Для разработки заявленного способа был обследован 51 пациент с COVID – 19 на базе ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи». В дальнейшем были сформированы 3 группы больных: 18 больных COVID -19 с легкой степенью тяжестью, 19 больных – со средней степенью тяжести и 14 больных COVID-19 с тяжелой степенью заболевания.To develop the claimed method, 51 patients with COVID-19 were examined at the Penza Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care. Subsequently, 3 groups of patients were formed: 18 patients with mild COVID-19, 19 patients with moderate severity, and 14 patients with severe COVID-19.
Методика постановки теста ex vivo для определения спонтанной и ФГА (фитогемагглютинин)-индуцированной продукции клеток иммунной системы осуществлялась по следующей схеме. Забор крови на исследование у пациентов осуществляли утром, натощак из кубитальной вены в объёме 5 мл в вакутейнеры с Li-гепарином. Кровь разбавляли до концентрации 1:4 стерильной средой 199 с солями Хенкса и глутамином производства «ПанЭко» (Россия), которая содержала 50 мкг/мл гентамицина. Далее для постановки спонтанной продукции клеток в пробирку добавляли 2 мл разбавленной крови (1:4). Для постановки индуцированной продукции клеток использовали ФГА. Данный митоген был выбран в качестве стимулятора клеток иммунной системы из-за избирательной способности активировать Т-клетки, которые продуцируют изучаемые нами цитокины. При постановке индуцированной продукции использовали ФГА производства «ПанЭко» (Россия), с концентрацией 5 мг, из которого готовили рабочий раствор путем разбавления его в 1 мл физиологического раствора 0,9% NaCl до концентрации 5 мг/мл. В пробирку добавляли 1 мл разбавленной крови (1:4) и 3 мкл ФГА с концентрацией 5 мг/мл. Далее проводилась инкубация в течение 24 часов при 37°С. Пробирки охлаждали, центрифугировали 10 минут при 1200g, супернатант отбирали и замораживали. Определение концентрации ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-18, ИФНγ, αФНО в супернатанте спонтанной и ФГА-индуцированной продукции клеток иммунной системы осуществлялось методом твердофазного ИФА наборами ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Концентрацию измеряли на иммуноферментном анализаторе «Star Fax» 3200 и выражали полученные величины в пг/мл.The ex vivo test procedure for determining spontaneous and PHA (phytohemagglutinin)-induced immune system cell production was performed according to the following scheme. Blood was collected from patients in the morning on an empty stomach from the cubital vein in a volume of 5 ml in vacutainers with Li-heparin. The blood was diluted to a concentration of 1:4 with sterile medium 199 with Hanks' salts and glutamine manufactured by PanEco (Russia), which contained 50 μg/ml gentamicin. Then, to perform spontaneous cell production, 2 ml of diluted blood (1:4) were added to the test tube. PHA was used to perform induced cell production. This mitogen was chosen as a stimulator of immune system cells due to its selective ability to activate T cells that produce the cytokines we are studying. When setting up induced production, PHA produced by PanEco (Russia) was used with a concentration of 5 mg, from which a working solution was prepared by diluting it in 1 ml of physiological solution of 0.9% NaCl to a concentration of 5 mg/ml. 1 ml of diluted blood (1:4) and 3 μl of PHA with a concentration of 5 mg/ml were added to the test tube. Then incubation was carried out for 24 hours at 37°C. The test tubes were cooled, centrifuged for 10 minutes at 1200g, the supernatant was collected and frozen. Determination of the concentration of IL-4, IL-10, IL-18, IFNγ, αTNF in the supernatant of spontaneous and PHA-induced production of immune system cells was carried out by the solid-phase ELISA method using kits from Vector-Best JSC (Russia). The concentration was measured on a Star Fax 3200 enzyme immunoassay analyzer and the obtained values were expressed as pg/ml.
Статистический анализ полученных результатов исследования проводился с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., США). Statistical analysis of the obtained research results was carried out using the software package “STATISTICA 6.0” (StatSoft Inc., USA).
Математическая модель, которая позволяет прогнозировать степень тяжести у больных COVID-19 была построена с помощью статистической обработки данных, в результате многофакторного анализа. Для решения поставленной задачи первым этапом многофакторного анализа стала оценка корреляционной связи независимых факторов-предикторов с развитием той или иной степени тяжести у больных COVID-19. Для построения модели степени тяжести заболевания параметр, обозначающий принадлежность пациента к той или иной группе, условно был закодирован: пациенты с легкой степенью тяжести получили код «1», средней - «2», тяжелой - «3».A mathematical model that allows predicting the severity of COVID-19 in patients was built using statistical data processing as a result of multivariate analysis. To solve the problem, the first stage of the multivariate analysis was to assess the correlation between independent predictor factors and the development of a particular severity in COVID-19 patients. To build a model of the severity of the disease, the parameter indicating the patient's belonging to a particular group was conditionally coded: patients with mild severity received the code "1", moderate - "2", severe - "3".
В таблице 1 приведены значимые результаты корреляционного анализа, позволяющего оценить взаимосвязь анализируемых параметров с кодом группы, а также между собой.Table 1 shows the significant results of the correlation analysis, which allows us to evaluate the relationship of the analyzed parameters with the group code, as well as with each other.
Таблица 1 – Результаты корреляционного анализа Table 1 – Results of correlation analysis
ПД попарно удалены
Перечисленные корреляции значимы на уровне p <,05000Spearman's rank correlations
PDs are removed in pairs
The listed correlations are significant at the p < .05000 level.
В дальнейшем были вычленены показатели с высокой достоверностью, с которыми были проведены дальнейшие вычисления. Subsequently, indicators with high reliability were identified, with which further calculations were carried out.
Корреляционный анализ показал наличие достоверных связей между тяжестью заболевания и факторами: ИЛ-18 спонтанный – умеренная прямая (R=0,46; p=0,0007); ИЛ-18 индуцированный – умеренная прямая (R=0,34; p=0,0155); αФНО индуцированный – заметная обратная (R=-0,50; p=0,0002); ИЛ-4 спонтанный – высокая прямая (R=0,68;p=0,0000); ИЛ-4 индуцированный – заметная обратная (R=-0,50; p=0,0002); ИЛ-10 индуцированный – слабая обратная (R=-0,28 p=0,0498); ИФНγ спонтанный – умеренная обратная (R=-0,46; p=0,0006); ИФНγ индуцированный – заметная обратная (R=-0,60; p=0,0000). Correlation analysis showed the presence of reliable relationships between the severity of the disease and the factors: IL-18 spontaneous - moderate direct (R = 0.46; p = 0.0007); IL-18 induced - moderate direct (R = 0.34; p = 0.0155); αTNF induced - noticeable inverse (R = -0.50; p = 0.0002); IL-4 spontaneous - strong direct (R = 0.68; p = 0.0000); IL-4 induced - noticeable inverse (R = -0.50; p = 0.0002); IL-10 induced - weak inverse (R = -0.28 p = 0.0498); IFNγ spontaneous – moderate inverse (R=-0.46; p=0.0006); IFNγ induced – significant inverse (R=-0.60; p=0.0000).
Следующим этапом стало построение непосредственно модели для дифференциации больных по степеням тяжести методом пошагового регрессионного анализа. Коэффициенты модели (В) для факторов, включенных в модель, и их значимость даны в таблице 2.The next stage was the construction of a model for differentiating patients by severity using the stepwise regression analysis method. The model coefficients (B) for the factors included in the model and their significance are given in Table 2.
В таблице 2 также приводятся оценки качества модели:Table 2 also provides estimates of the model quality:
- коэффициент детерминации (R2=0,53), определяющий ее информационную значимость;- the coefficient of determination (R2=0.53), which determines its informational significance;
- значение F-критерия (F(4,46)=13,02 и уровень значимости модели (p<0,0000), определяющие статистическую значимость модели.- the value of the F-criterion (F(4.46)=13.02) and the significance level of the model (p<0.0000), determining the statistical significance of the model.
Таблица 2 – Результаты регрессионного анализаTable 2 – Results of regression analysis
l=0,10 R=0,72874364 R2=0,53106730 Скоррект. R2=0,49029054
F (4, 46) = 13,024 p<0,00000
Станд. ошибка оценки: 0,56834Results of Ridge Regression for Dependent Variable: Severity
l=0.10 R=0.72874364 R2=0.53106730 Adjusted R2=0.49029054
F(4, 46)=13.024 p<0.00000
Standard error of estimate: 0.56834
Степень влияния независимых факторов на степень тяжести заболевания (таблица 3) рассчитывался, исходя из величины стандартизированных коэффициентов регрессии ВЕТА (по результатам регрессионного анализа) с помощью формулы:The degree of influence of independent factors on the severity of the disease (Table 3) was calculated based on the value of the standardized BETA regression coefficients (according to the results of the regression analysis) using the formula:
Таблица 3 – Степень влияния факторов на критерий рискаTable 3 – Degree of influence of factors on the risk criterion
Таким образом, наибольшее влияние на прогноз степени тяжести заболевания оказывает значение ИЛ-4 спонтанного (27,02 %), меньше - значение ИФНγ индуцированного (17,70 %) и значительно меньший вклад вносят показатели αФНО спонтанный (6,16 %) и ИЛ-18 спонтанный (2,21 %), прочие показатели не вносили вклада в модель, в связи с этим были исключены. Thus, the greatest influence on the prognosis of the severity of the disease is exerted by the value of spontaneous IL-4 (27.02%), less by the value of induced IFNγ (17.70%), and a significantly smaller contribution is made by the indicators of spontaneous αTNF (6.16%) and spontaneous IL-18 (2.21%), other indicators did not contribute to the model, and therefore were excluded.
Модель для диагностики степени тяжести заболевания имеет вид:The model for diagnosing the severity of the disease is as follows:
, (2) , (2)
где х1 – ИЛ-4 спонтанный, х2 – ИФНγ индуцированный, х3 – αФНО спонтанный, х4 – ИЛ-18 спонтанный. where x 1 is spontaneous IL-4, x 2 is induced IFNγ, x 3 is spontaneous αTNF, x 4 is spontaneous IL-18.
При значении у от 0 до 1,5 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания у пациента, при у от 1,5 до 2,5 – среднюю степень тяжести, при у от 2,5 и выше – тяжелую степень тяжести.If the value of y is from 0 to 1.5, a mild degree of severity of the disease is predicted for the patient, if y is from 1.5 to 2.5, a moderate degree of severity is predicted, and if y is from 2.5 and above, a severe degree of severity is predicted.
В таблице 4 приведены данные дисперсионного анализа полученной регрессионной модели и оценки ее информативности. Вклад факторов, включенных в модель (Регресс. = 16,83), составляет 53,11% от общей суммы квадратичных отклонений параметра у, а часть вклада (46,89%) вносят неучтенные (случайные) факторы (Остатки = 14,86), что свидетельствует о заметной информационной способности модели. По величине F-критерия, F = 13,02 с уровнем значимости p<0,00000 модель можно считать значимой и достоверной.Table 4 shows the data of the variance analysis of the obtained regression model and the assessment of its informativeness. The contribution of the factors included in the model (Regress. = 16.83) is 53.11% of the total sum of square deviations of the parameter y, and part of the contribution (46.89%) is made by unaccounted (random) factors (Residuals = 14.86), which indicates a noticeable information capacity of the model. According to the value of the F-criterion, F = 13.02 with a significance level of p<0.00000, the model can be considered significant and reliable.
Таблица 4 – Результаты дисперсионного анализаTable 4 – Results of the analysis of variance
Полученная модель дифференциации пациентов по прогнозируемой степени тяжести позволяет путем подстановки в указанную формулу значений показателей факторов получить критерий прогнозирования степени тяжести заболевания.The obtained model of differentiation of patients according to the predicted severity allows, by substituting the values of the factor indicators into the specified formula, to obtain a criterion for predicting the severity of the disease.
Модель дифференциации пациентов по степени тяжести заболевания имеет информационную значимость (коэффициент детерминации R2=0,5311 и статистическую ценность (F(4,46) = 13,02 p<0,0000).The model of differentiation of patients by the severity of the disease has informational significance (determination coefficient R2=0.5311 and statistical value (F(4.46) = 13.02 p<0.0000).
В данной модели p-значение меньше 0,00000, что существенно меньше обычного уровня значимости 0,05. Это указывает на то, что регрессионная модель в целом статистически значима.In this model, the p-value is less than 0.00000, which is significantly less than the usual significance level of 0.05. This indicates that the regression model as a whole is statistically significant.
Для подтверждения этой гипотезы мы провели обследование 51 пациента с различными степенями тяжести COVID-19 в ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (Россия). Правильный диагноз был установлен в 96 % случаев.To confirm this hypothesis, we examined 51 patients with varying degrees of severity of COVID-19 at the Penza Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care (Russia). The correct diagnosis was established in 96% of cases.
Реализация предложенного способа доказывается следующими примерами.The implementation of the proposed method is proved by the following examples.
Пациент №1 (легкая степень тяжести COVID-19).Patient No. 1 (mild COVID-19).
Пациентка Т., 69 лет. Жалобы при поступлении: слабость, сухой надсадный кашель, снижение аппетита. Болеет 11 дней, когда появились вышеуказанные жалобы. Принимала парацетамол, ципрофлоксацин. Состояние легкой степени тяжести. Рост 164 см, вес 73 кг., ИМТ 27,14 кг/м 2. Кожный покров обычной окраски. Аускультация легких: дыхание ослабленное, хрипов нет, ЧДД 18 в мин, сатурация 98%. Тоны сердца: ясные, ритмичные, шумов и перебоев нет. АД 123/78 мм рт ст, ЧСС 75 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличена. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Менингеальных знаков нет. Неврологическая и очаговая симптоматика отсутствует. Сопутствующий диагноз: ИБС, гипертоническая болезнь 2 степени, риск 2 (эналаприл 5 мг).Patient T., 69 years old. Complaints upon admission: weakness, dry, hacking cough, loss of appetite. She had been ill for 11 days when the above complaints appeared. She took paracetamol and ciprofloxacin. Her condition is mild. Height 164 cm, weight 73 kg, BMI 27.14 kg/m2. Skin of normal color. Auscultation of the lungs: weakened breathing, no wheezing, respiratory rate 18 per minute, saturation 98%. Heart sounds: clear, rhythmic, no noise or interruptions. BP 123/78 mm Hg, HR 75 beats/min. The abdomen is soft and painless on palpation. The liver and spleen are not enlarged. Urination is free, painless. There are no meningeal signs. There are no neurological or focal symptoms. Concomitant diagnosis: coronary heart disease, stage 2 hypertension, risk 2 (enalapril 5 mg).
Компьютерная томография органов грудной клетки (КТ) – двусторонние интерстициальные изменения, объем поражения КТ-1 (12%). Общий анализ крови – нормальное количество лейкоцитов, тромбоцитопения (125*109л). Мазок из зева и носа методом ПЦР на Sars-CoV-2 – положительный.Chest computed tomography (CT) – bilateral interstitial changes, CT lesion volume-1 (12%). Complete blood count – normal leukocyte count, thrombocytopenia (125*10 9 l). Throat and nose swab by PCR for Sars-CoV-2 – positive.
Лечение. Режим домашний. Противовирусная терапия – фавипиравир по 1800 мг 2 раза в первый день, со второго дня – по 800 мг 2 раза в день. Антикоагулянтная терапия – ксарелто 20 мг 1 раз в день.Treatment. Home regimen. Antiviral therapy – favipiravir 1800 mg 2 times on the first day, from the second day – 800 mg 2 times a day. Anticoagulant therapy – xarelto 20 mg 1 time per day.
Основной диагноз: Коронавирусная инфекция, лабораторно подтвержденная методом ПЦР, легкое течение. Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония (КТ-1) без дыхательной недостаточности. Сопутствующий диагноз: ИБС. Гипертоническая болезнь 2 степени, риск 2.Main diagnosis: Coronavirus infection, laboratory confirmed by PCR, mild course. Complication: bilateral polysegmental pneumonia (CT-1) without respiratory failure. Concomitant diagnosis: coronary heart disease. Hypertension stage 2, risk 2.
Проведено обследование пациентки Т. По предложенному способу, в результате которого были получены следующие показатели: ИЛ-4 спонтанный – 0 пг/мл, ИФНγ индуцированный – 1454,0 пг/мл, αФНО спонтанный – 2,1 пг/мл, ИЛ-18 спонтанный – 37,9 пг/мл. Patient T. was examined using the proposed method, which resulted in the following parameters: spontaneous IL-4 – 0 pg/ml, induced IFNγ – 1454.0 pg/ml, spontaneous αTNF – 2.1 pg/ml, spontaneous IL-18 – 37.9 pg/ml.
Так как значение у в диапазоне от 0 до 1,5, то наиболее вероятная степень тяжести «легкая», что и было подтверждено. Since the value of y is in the range from 0 to 1.5, the most probable severity is “mild”, which was confirmed.
Пациент №2 (средняя степень тяжести COVID-19).Patient No. 2 (moderate severity of COVID-19).
Пациентка Н., 59 лет. Жалобы при поступлении: слабость, сухость во рту, головные боли, нарушение сна, повышение температуры тела, потливость, разжиженный стул. Болеет более 20 дней, когда появились вышеуказанные жалобы. Принимала парацетамол, азитромицин, терафлю, положительного эффекта от лечения не было. Состояние средней степени тяжести. Рост 172 см, вес 67 кг., ИМТ 22,65 кг/м 2. Кожный покров бледной окраски. Аускультация легких: дыхание ослабленное, в нижних отделах, ЧДД 20 в мин, сатурация 94%. Тоны сердца: ясные, ритмичные, шумов и перебоев нет. АД 145/82 мм рт ст, ЧСС 82 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличена. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Менингеальных знаков нет. Неврологическая и очаговая симптоматика отсутствует. Сопутствующий диагноз: тиреоидит.Patient H., 59 years old. Complaints upon admission: weakness, dry mouth, headaches, sleep disturbances, fever, sweating, loose stools. She had been ill for more than 20 days when the above complaints appeared. She took paracetamol, azithromycin, theraflu, but there was no positive effect from the treatment. Her condition is of moderate severity. Height 172 cm, weight 67 kg, BMI 22.65 kg/m2. The skin is pale. Auscultation of the lungs: weakened breathing in the lower sections, respiratory rate 20 bpm, saturation 94%. Heart sounds: clear, rhythmic, no noise or interruptions. BP 145/82 mm Hg, HR 82 beats/min. The abdomen is soft and painless on palpation. The liver and spleen are not enlarged. Urination is free and painless. There are no meningeal signs. There are no neurological or focal symptoms. Associated diagnosis: thyroiditis.
Компьютерная томография органов грудной клетки (КТ) – двусторонние интерстициальные изменения, объем поражения КТ-2 (44%). Общий анализ крови – лейкопения (2,26*109л), тромбоцитопения (89*109л). Мазок из зева и носа методом ПЦР на Sars-CoV-2 – положительный.Chest computed tomography (CT) – bilateral interstitial changes, CT lesion volume 2 (44%). Complete blood count – leukopenia (2.26*10 9 l), thrombocytopenia (89*10 9 l). Throat and nose swab by PCR for Sars-CoV-2 – positive.
Лечение. Режим палатный. Противовирусная терапия — гидроксихлорохин 400 мг в первый день, далее 200 мг в сутки (100 мг 2 раза в день), в течении 6 дней. Антикоагулянтная терапия – эликвис 2,5 мг 2 раза в день.Treatment. Ward regimen. Antiviral therapy: hydroxychloroquine 400 mg on the first day, then 200 mg per day (100 mg 2 times a day) for 6 days. Anticoagulant therapy: Eliquis 2.5 mg 2 times a day.
Основной диагноз: Коронавирусная инфекция, лабораторно подтвержденная методом ПЦР, средней степени тяжести. Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония (КТ-2) без дыхательной недостаточности. Сопутствующий диагноз: тиреоидит.Main diagnosis: Coronavirus infection, laboratory-confirmed by PCR, moderate severity. Complication: bilateral polysegmental pneumonia (CT-2) without respiratory failure. Concomitant diagnosis: thyroiditis.
Проведено обследование пациентки Н. по предложенному способу, в результате которого были получены следующие показатели: ИЛ-4 спонтанный – 0 пг/мл, ИФНγ индуцированный – 340,5 пг/мл, αФНО спонтанный – 5,3 пг/мл, ИЛ-18 спонтанный – 56,4 пг/мл. The patient N. was examined using the proposed method, as a result of which the following indicators were obtained: spontaneous IL-4 - 0 pg/ml, induced IFNγ - 340.5 pg/ml, spontaneous αTNF - 5.3 pg/ml, spontaneous IL-18 - 56.4 pg/ml.
Так как значение у в диапазоне от 1,5 до 2,5, то наиболее вероятная степень тяжести «средняя», что и было подтверждено. Since the value of y is in the range from 1.5 to 2.5, the most probable severity is “moderate”, which was confirmed.
Пациент №3 (тяжелая степень тяжести COVID-19).Patient No. 3 (severe COVID-19).
Пациентка Д., 59 лет. Жалобы при поступлении: повышение температуры тела, слабость, сухой кашель, одышку, боль в горле. Заболела 7 дней назад, когда повысилась температура до 38,5, появилась выраженная слабость, боль в горле. Лечилась аспирином, мукалтином. За медицинской помощью не обращалась. Температура тела также сохранялась на фебрильных цифрах, нарастала слабость и одышка. Состояние тяжелое. Рост 158 см, вес 78 кг., ИМТ 31,24 кг/м 2. Кожный покров бледной окраски. Аускультация легких: дыхание ослабленное, ЧДД 25 в мин, сатурация 75% без подачи увлажненного кислорода. Тоны сердца: ясные, ритмичные, шумов и перебоев нет. АД 90/50 мм рт ст, ЧСС 112 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень +2 см из-под края реберной дуги, селезенка не увеличена. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Менингеальных знаков нет. Неврологическая и очаговая симптоматика отсутствует. Сопутствующий диагноз: сахарный диабет II типа, ИБС, гипертоническая болезнь 3 ст, риск 4. ХИМ 1 степени. Хронический пиелонефрит, нестойкая ремиссия.Patient D., 59 years old. Complaints upon admission: fever, weakness, dry cough, shortness of breath, sore throat. She fell ill 7 days ago, when her temperature rose to 38.5, severe weakness and sore throat appeared. She was treated with aspirin, mucaltin. She did not seek medical help. Body temperature also remained at febrile levels, weakness and shortness of breath increased. Her condition is serious. Height 158 cm, weight 78 kg, BMI 31.24 kg/m2. Skin is pale. Auscultation of the lungs: weakened breathing, respiratory rate 25 bpm, saturation 75% without administration of humidified oxygen. Heart sounds: clear, rhythmic, no noise or interruptions. BP 90/50 mm Hg, HR 112 beats/min. The abdomen is soft and painless on palpation. The liver is +2 cm from under the costal margin, the spleen is not enlarged. Urination is free and painless. There are no meningeal signs. There are no neurological or focal symptoms. Concomitant diagnosis: diabetes mellitus type II, ischemic heart disease, hypertension stage 3, risk 4. CCI stage 1. Chronic pyelonephritis, unstable remission.
Компьютерная томография органов грудной клетки (КТ) – двусторонние интерстициальные изменения, объем поражения КТ-3 (70%). Общий анализ крови – лейкоцитоз (16,65*109л), тромбоцитопения (22*109л). Мазок из зева и носа методом ПЦР на Sars-CoV-2 – положительный.Chest computed tomography (CT) – bilateral interstitial changes, CT lesion volume 3 (70%). Complete blood count – leukocytosis (16.65*10 9 l), thrombocytopenia (22*10 9 l). Throat and nose swab by PCR for Sars-CoV-2 – positive.
Лечение. Режим ОРИТ. Противовирусная терапия – ремдесивир по 200 мг в/в капельно в первый день, со второго дня по 100 мг 1 раз в день. Антикоагулянтная терапия – гепарин по 5000 ЕД 4 раза в день. Патогенетическая терапия – актемра 400 мг в/в капельно однократно. Антибактериальная терапия – цефтриаксон по 1 г 2 раза в день, левофлоксацин по 1 г 1 раз в день в/в капельно. Противовоспалительная терапия – метилпреднизолон 250 мг в/в капельно. Ингибиторы протонной помпы –омепразол 20 мг 1 раз в день.Treatment. Intensive care unit regimen. Antiviral therapy: remdesivir 200 mg intravenously by drip on the first day, 100 mg once a day from the second day. Anticoagulant therapy: heparin 5000 IU 4 times a day. Pathogenetic therapy: actemra 400 mg intravenously by drip once. Antibacterial therapy: ceftriaxone 1 g 2 times a day, levofloxacin 1 g once a day intravenously by drip. Anti-inflammatory therapy: methylprednisolone 250 mg intravenously by drip. Proton pump inhibitors: omeprazole 20 mg once a day.
Основной диагноз: Коронавирусная инфекция, лабораторно подтвержденная методом ПЦР, тяжелой степени тяжести. Осложнение: Двусторонняя полисегментарная пневмония (КТ-3), дыхательная недостаточность 2 степени. Сопутствующий диагноз: сахарный диабет II типа, ИБС, гипертоническая болезнь 3 ст, риск 4. ХИМ 1 степени. Хронический пиелонефрит, нестойкая ремиссия.Main diagnosis: Coronavirus infection, laboratory-confirmed by PCR, severe. Complication: Bilateral polysegmental pneumonia (CT-3), grade 2 respiratory failure. Concomitant diagnosis: type II diabetes mellitus, coronary heart disease, stage 3 hypertension, risk 4. Grade 1 CCI. Chronic pyelonephritis, unstable remission.
Проведено обследование пациентки Д. по предложенному способу, в результате которого были получены следующие показатели: ИЛ-4 спонтанный – 31,2 пг/мл, ИФНγ индуцированный – 0 пг/мл, αФНО спонтанный – 7,6 пг/мл, ИЛ-18 спонтанный – 262,9 пг/мл. Patient D. was examined using the proposed method, which resulted in the following indicators: spontaneous IL-4 – 31.2 pg/ml, induced IFNγ – 0 pg/ml, spontaneous αTNF – 7.6 pg/ml, spontaneous IL-18 – 262.9 pg/ml.
Так как значение у более 2,5, то наиболее вероятная степень тяжести «тяжелая», что и было подтверждено. Since the value is more than 2.5, the most likely severity is “severe”, which was confirmed.
Таким образом, предложенный способ объективен, достоверен и может быть использован для прогноза степени тяжести COVID - 19.Thus, the proposed method is objective, reliable and can be used to predict the severity of COVID-19.
При использовании предложенного метода диагностики удается достичь:Using the proposed diagnostic method it is possible to achieve:
-определения степени тяжести заболевания у пациентов при COVID - 19 при помощи математических вычислений даже тогда, когда диагностика другими инструментальными и лабораторными методами затруднительна;- determining the severity of the disease in patients with COVID-19 using mathematical calculations, even when diagnosis by other instrumental and laboratory methods is difficult;
-способ позволяет рационально выстроить маршрут больного по степени тяжести в реанимационные отделения для начала интенсивной терапии;- the method allows for rational planning of the patient’s route according to the severity of the condition to the intensive care unit to begin intensive therapy;
-уменьшения экономических затрат, исключая дорогостоящее компьютерное обследование в динамике, способствует своевременному корректировке лечебно-диагностические мероприятий.- reduction of economic costs, eliminating expensive computer examination in dynamics, facilitates timely adjustment of treatment and diagnostic measures.
-своевременное определение тяжести пациентов с COVID-19 будет способствовать повышению эффективности лечения.- timely determination of the severity of patients with COVID-19 will help improve the effectiveness of treatment.
Claims (7)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2825066C1 true RU2825066C1 (en) | 2024-08-19 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021207858A1 (en) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | London Health Sciences Centre Research Inc. | Diagnosis and treatment of covid-19 |
| RU2774143C1 (en) * | 2022-02-22 | 2022-06-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for laboratory diagnosis of covid-19 severity by determining the ratio of von willebrand factor and adamts-13 activity |
| WO2022223642A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for prognosis, stratification and monitoring of the severity of coronavirus disease |
| US20230273208A1 (en) * | 2020-06-05 | 2023-08-31 | Inotrem | Soluble trem-1 as a marker of severity or complications for a subject suffering from a coronavirus infection |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021207858A1 (en) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | London Health Sciences Centre Research Inc. | Diagnosis and treatment of covid-19 |
| US20230273208A1 (en) * | 2020-06-05 | 2023-08-31 | Inotrem | Soluble trem-1 as a marker of severity or complications for a subject suffering from a coronavirus infection |
| WO2022223642A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for prognosis, stratification and monitoring of the severity of coronavirus disease |
| RU2774143C1 (en) * | 2022-02-22 | 2022-06-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for laboratory diagnosis of covid-19 severity by determining the ratio of von willebrand factor and adamts-13 activity |
| RU2795093C1 (en) * | 2022-06-10 | 2023-04-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России) | Method for predicting the severity of pneumonia in covid-19 |
| RU2818351C1 (en) * | 2023-07-04 | 2024-05-02 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" (ФГБНУ "НИИОПП") | METHOD FOR DETERMINING COMPLEMENT-ACTIVATING FUNCTION OF SARS-CoV-2 ANTIBODIES FOR PREDICTING SEVERITY OF COVID-19 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТКАЧЕНКО О.Ю. и др. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2021. 13 (1), стр.59-69. MATUSZEWSKI M. et al. Associations between Interleukin-4 and COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. Journal of Health and Social Sciences. 2022, 7, p.381-396. SATIS H. et al. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine. 2021, 137:155302. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Melbye et al. | The diagnosis of adult pneumonia in general practice: the diagnostic value of history, physical examination and some blood tests | |
| Monea et al. | Saliva and serum levels of tnf-[alpha] and il-6 in a sample of romanian adult subjects with type 2 diabetes mellitus and periodontal disease | |
| Chawes | Low-grade disease activity in early life precedes childhood asthma and allergy | |
| RU2825066C1 (en) | Method for predicting severity of covid-19 | |
| Okutsu et al. | Acute myocarditis with severe fever and thrombocytopenia syndrome | |
| Kim et al. | The roles of a Th2 cytokine and CC chemokine in children with stable asthma: potential implication in eosinophil degranulation | |
| Nurhayatun et al. | Neutrophil to lymphocyte ratio and Hs-CRP predict mortality in COVID-19 patients | |
| RU2830374C1 (en) | Method for predicting outcomes of covid-19 | |
| Sharma et al. | Comprehensive case analysis of tuberculous meningitis in an immunocompetent patient: diagnostic challenges and therapeutic strategies | |
| RU2790239C1 (en) | Method for early differential diagnosis of viral and bacterial community-acquired pneumonia in children | |
| Kelly et al. | Admissions with chronic obstructive pulmonary disease after publication of national guidelines | |
| RU2655829C1 (en) | Method for predicting exacerbations of bronchial asthma for the near first year in patients with concominant obesity | |
| RU2446400C1 (en) | Method for prediction of aggravated bronchial asthma duration | |
| KR101970007B1 (en) | Method of measuring amount of ex vivo interferon-gamma for diagnosing, monitoring, or prognosing in autoimmune disease | |
| Fleishman et al. | Diffuse interstitial fibrosis of the lungs: successful treatment of a case, with adrenal steroids | |
| RU2778779C1 (en) | Method for diagnosing macrophage activation syndrome in a new coronavirus infection caused by the sars virus - cov-2 | |
| Ibrahem et al. | Diabetes mellitus prevalence and burden among community acquired pneumonia patients | |
| Amerio et al. | Effects of Smoking on Macrophage Polarization in Peri‐Implantitis Lesions | |
| ALadilee et al. | Comparison And Correlation of Serum Parameters And Cytokines Among Vaccinated And Unvaccinated COVID-19 Patients In Iraq | |
| RU2848885C1 (en) | Method for predicting the development of inflammatory complications after total endoprosthetic replacement of large joints in primary osteoarthritis | |
| RU2780748C1 (en) | METHOD FOR PREDICTING THE LETHAL OUTCOME IN PATIENTS WITH SEVERE CoVID-19 | |
| Uppin | Association between Serum and Salivary Uric Acid in Periodontitis Patients with and Without Metabolic Syndrome | |
| JP7199656B2 (en) | Method for evaluating attention-deficit/hyperactivity disorder or attention-deficit/hyperactivity disorder, method for assisting evaluation, and data acquisition method for evaluating attention-deficit/hyperactivity disorder or attention-deficit/hyperactivity disorder | |
| SU1741077A1 (en) | Method for determining functional activity of alveolar macrophages in tuberculosis patients | |
| Jilani et al. | Metastatic Cryptococcosis as a manifestation of immune reconstitution inflammatory syndrome in a patient with COVID-19 infection |