RU2807131C1 - Способ лечения язвенного колита - Google Patents
Способ лечения язвенного колита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807131C1 RU2807131C1 RU2023115272A RU2023115272A RU2807131C1 RU 2807131 C1 RU2807131 C1 RU 2807131C1 RU 2023115272 A RU2023115272 A RU 2023115272A RU 2023115272 A RU2023115272 A RU 2023115272A RU 2807131 C1 RU2807131 C1 RU 2807131C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ulcerative colitis
- dalargin
- mice
- day
- drug
- Prior art date
Links
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 claims 1
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 14
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 14
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 4
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 3
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 2
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004056 Claudin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000580 Claudin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004161 Claudin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000605980 Faecalibacterium prausnitzii Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007296 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N N-[(2Z,6Z)-2,6-bis(hydroxyimino)cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C1\CCC\C(=N\O)C1=NO GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- -1 glycine amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и к экспериментальной гастроэнтерологии. Экспериментальному животному, которому было выполнено моделирование язвенного колита, парентерально вводят растворенный в физиологическом растворе хлорида натрия препарат даларгин в дозе 100,0 мкг на 1 кг массы тела. Препарат вводят семикратно с интервалом в 24 часа между инъекциями, начиная с первого дня моделирования язвенного колита. Способ позволяет предотвратить развитие осложнений язвенного колита, угрожающих жизни пациента, а также повысить качество жизни пациентов, страдающих язвенным колитом. 5 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Предлагаемый способ относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и фармакологии, и может быть использован для лечения язвенного колита.
1. Язвенный колит - широко распространенное хроническое заболевание толстой кишки с частыми рецидивами, поражающее преимущественно людей трудоспособного возраста и значительно снижающее качество жизни пациентов [Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита/ В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф и др. // Колопроктология. - 2017. - № 1. - С. 6-30, Хочанский, Д.Н. Структурные изменения нервных волокон слизистой оболочки ободочной кишки в динамике экспериментального острого колита / Д.Н. Хочанский, В.А. Мхитаров, А.С. Сладкопевцев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2020. - Т. 169, № 1. - С. 113-119]. Средний возраст первого манифеста заболевания составляет от 20 до 35 лет [Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина и др. // Практическая медицина.- 2012.- Т. 58, № 3.- С. 17-22]. По данным эпидемиологических исследований в Российской Федерации распространенность язвенного колита составляет 20,4 на 100000 населения с тенденцией к увеличению частоты тяжелых осложненных форм заболевания [Belousova, E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia / E.A. Belousova // Falk Symposium. - 2006. Vol. 31]. В настоящее время отмечается тенденция к росту частоты встречаемости воспалительных заболеваний кишечника, что особенно наглядно проявляется в странах Европы и Северной Америки [Molodecky, N.A. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systemic review / N.A. Molodecky, I.S. Soon, D.M. Rabi // Gastroenterology. - 2012. - V. 142, N 1. P. 46-54]. По прогнозам количество больных воспалительными заболеваниями кишечника во всех странах составит 30 млн. человек к 2025 году [Ramos, G. Mechanisms of disease: inflammatory bowel diseases / G. Ramos, K, Papadakis // Mayo Clinical Proceedings. - 2019. - V. 94, N 1. - P. 155-165]. Причины этого связаны с особенностями питания населения этих стран, а также высоким уровнем диагностики воспалительных заболеваний кишечника, что подтверждается данными о большей распространенности этих заболеваний в странах Западной и Северной Европы по сравнению с государствами Восточной и Южной [East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort // Gut.- 2014. - V. 63, N 4. - P. 588-597]. Масштабное исследование, выполненное в России, по изучению распространенности и особенностей течения воспалительных заболеваний кишечника у пациентов позволило установить следующие факты: у большинства больных наблюдалось постепенное развитие (85,9%), наиболее часто отмечаются тотальные (55,0%) и левосторонние (34,0%) поражения [Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации / И.Л. Халиф, М.В. Шапина, А.О. Головенко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 28, № 3. - С. 54-62]. У больных воспалительными заболеваниями кишечника развиваются поражения суставов, костей, сердечно-сосудистой системы, глаз и кожи. Такие расстройства возникают у 30-40% пациентов [Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 3: special situations / G. Van Assche, A. Dignass, B. Bokemeyer et al. // Journal of Crohns Colitis. - 2013. - V. 7, N 1. - P. 1-33, Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации / И.Л. Халиф, М.В. Шапина, А.О. Головенко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 28, № 3. - С. 54-62].
В настоящее время общепризнано, что одним из ведущих механизмов развития язвенного колита является нарушение барьерной функции толстой кишки, что приводит к повышению проницаемости слизистой и пенетрации патогенной микрофлоры в толщу кишки с развитием хронического воспаления [Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина, Е.И. Волынская // Практическая медицина. - 2012. - № 3. - С. 17-22].
Ранее показано, что при язвенном колите у человека уменьшаются синтез и секреция муцина 2, а у мышей в проксимальном отделе ободочной кишки при остром воспалении снижается, а при хроническом увеличивается до контрольных значений [Золотова, Н.А. Барьерная роль муцинов толстой кишки в норме и при язвенном колите / Н.А. Золотова, О.В. Макарова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016. - Т. 19, № 3. - С. 69-74, MUC genes are differently expressed during onset and maintenance of inflammation in dextran sodium sulfate-treated mice / C. Hoebler, E. Gaudier, P. De Coppet et al. // Digestive Diseases Science. 2006. - V. 51, N 2. - P. 381-389]. Установлено повышение содержания мРНК «порообразующего» клаудина 2 при остром и хроническом язвенном колите в медиальном отделе толстого кишечника у мышей и при язвенном колите у человека [Экспрессия муцинов и клаудинов в ободочной кишке при остром и хроническом экспериментальном колите / Н.А. Золотова, А.В. Поликарпова, Д.Н. Хочанский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165, № 4. - С. 421- 424, Oshima, T. Changes in the exptression of claudins in active ulcerative colitis / T. Oshima, H. Miwa, T. Joh // Journal of gastroenterology and Hepatology.- 2008. - V. 23, Suppl. 2. - P. S146-S150]. Данные об изменении уровня клаудина 4 в ободочной кишке при воспалении противоречивы, но, в основном, его концентрация снижается [Oshima, T. Changes in the exptression of claudins in active ulcerative colitis / T. Oshima, H. Miwa, T. Joh // Journal of gastroenterology and Hepatology. - 2008. - V. 23, Suppl. 2. - P. S146-S150].
В последние годы расширились представления о роли микробиоты кишечника в развитии воспалительных заболеваний кишечника. Показано, что персистирующие возбудители при нарушении защитных свойств слизистой кишечника и повышении ее проницаемости способны проникать из просвета кишечника в подслизистый слой, кровеносные и лимфатические сосуды, вызывая нарушение иммунного ответа с формированием хронического воспалительного процесса [Перспективы использования методов коррекции микробиоты при терапии воспалительных заболеваний кишечника / А.И. Акиньшина, Д.В. Смирнова, А.В. Загайнова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2019. - Т. 29, № 2. - С. 12-21]. Установлена взаимосвязь микробиоты и воспалительных заболеваний кишечника, в частности, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника снижается количество полезных противовоспалительных бактерий, в первую очередь типа Firmicutes, и увеличивается количество бактерий, стимулирующих воспаление [Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases / D.N. Frank, A.L. Amand, R.A. Feldman, E.C. Boedeker // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - V. 104, N 34. - P. 13780-13785]. Ранее показано, что бактерии вида Faecalibacterium prausnitzii тормозят продукцию провоспалительных интерлейкина-6 и интерлейкина-8 [Перспективы использования методов коррекции микробиоты в терапии воспалительных заболеваний кишечника / А.И. Акиньшина, Д.В. Смирнова, А.В. Загайнова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2019. - Т. 29, № 2. - С. 12-21]. Необходимо подчеркнуть, что в настоящее время ни один из микроорганизмов не идентифицирован как возбудитель язвенного колита.
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению различных аспектов этого заболевания, этиология и патогенетические механизмы язвенного колита, остаются недостаточно выясненными. Это обуславливает невысокую эффективность существующих методов его лечения и приводит к частому прогрессированию заболевания с развитием тяжелых, осложненных форм патологии, инвалидизации пациентов и увеличению финансовых затрат на лечение [Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита/ В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф и др.// Колопроктология. - 2017. - № 1. - С. 6-30]. Вышесказанное обуславливает поиск новых эффективных средств фармакотерапии язвенного колита.
Даларгин является синтетическим аналогом опиоидного пептида лей-энкефалина. Структура даларгина отличается от лей-энкефалина заменой во втором положении аминокислоты глицина на D-аланин и присоединением к С-концу аргинина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг), (патент RU 2241488). Такие изменения обуславливают повышение устойчивости пептидного препарата к действию эндопептидаз и его неспособность проникать через гемато-энцефалический барьер, что обеспечивает его периферические эффекты. Даларгин был предложен как противоязвенный препарат (Виноградов, В.А. Даларгин - первый аналог энкефалина, используемый в гастроэнтерологии / / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Терапевтический архив.- 1988. - Т. 60, №8. - С. 147-153, Виноградов, В.А. Синтетические пептиды как лекарственные вещества / В.А. Виноградов, В.Г. Смагин, М.И. Титов // Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. М: «Наука». 1986. С. 3-7) с антисекреторной активностью и в настоящее время разрешен для применения при лечении острого панкреатита, облитерирующего эндартериита и атеросклероза нижних конечностей, алкоголизма (Булгаков, С.А. Пептидные лекарства в панкреатологии: состояние проблемы и перспективы / С.А. Булгаков // Доказательная гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7, № 4. - С. 30-34). Дальнейшие исследования показали его эффективность при коррекции различных форм патологии. Патент RU 2113856 доказывает эффективность даларгина в купировании острой боли при инфаркте миокарда. Патент RU 2164153 подтверждает корригирующий эффект даларгина при демпинг-синдроме. Патент RU 2217139 доказывает стимулирующий эффект даларгина на моторику кишечника. Патент RU 2180598 подтверждает корригирующий эффект даларгина при лечении токсического гепатита у пациентов с хронической наркоманией. Зарегистрировано более 40 патентов России и Украины, доказывающих высокую эффективность даларгина при лечении разных форм патологии.
Наиболее близким является способ лечения язвенного колита применением 5-аминосалициловой кислоты в виде одного из препаратов (салофальк, мезакол, салозинал) (Дорофеев А.Э.// Способ лечения язвенного колита. Патент РФ 2165758 С1, 2001).
Применение указанного способа заключается в трехэтапном лечении:
1 этап - пероральное введение препаратов, содержащих 5-аминосалициловую кислоту, в дозе по 0,5 - 1,0 г 2 - 4 раза в день с 1-го по 10-й дни курса;
2 этап - комбинированное использование препаратов 5-аминосалициловой кислоты перорально или ректально и комплексной диетической добавки "Big One" по 0,9 - 1,8 г 2-3 раза в день перорально с 11 по 20 дни курса;
3 этап - добавка "Big One" в той же терапевтической дозе в последние 10 дней курса лечения.
Способ направлен на ликвидацию энергодефицита и воспалительного процесса в кишечнике, восстановление функциональных возможностей кишечника.
Недостатком предложенного способа является то, что указанный способ не предупреждает разрушение межклеточных контактов колоноцитов, а, следовательно, и проникновение микрофлоры в подслизистый слой с последующей индукцией воспаления.
Технический результат изобретения - разработать способ лечения язвенного колита с использованием препарата даларгин.
Технический результат изобретения достигается тем, что экспериментальным животным (мышам линии Balb/C) моделировали язвенный колит путем замены питьевой воды 5% раствором декстрана сульфата натрия (ДСН), (Mr=40000) в кипяченой воде на 5 суток. Согласно результатам Хомяковой Т.И. и соавт., (2013), (Моделирование острого и хронического колита у мышей / Т.И. Хомякова, Н.А. Золотова, Д.Н. Хочанский, Ю.Н. Хомяков //Лечение и профилактика.- 2013.- № 3(7).- С. 148-159) для развития экспериментального колита у мышей линии Balb/C используют 5% раствор декстрана сульфата натрия. Животных выводили из эксперимента на 5, 7 сутки (острый колит) и на 28 сутки - хронический колит.
Для коррекции язвенного колита у мышей применяли препарат даларгин, который содержит в одной ампуле 0,001 г активного вещества тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата. Мышам с язвенным колитом подкожно вводят растворенный в физиологическом растворе препарат даларгин в дозе 100 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 7 дней в объеме 0,1 мл.
На 5, 7 и 28 сутки у мышей с ДСН-индуцированным колитом вычисляли индекс активности болезни (disease activity index), (ИАБ) по шкале Sanchez-Fidalgo S. и соавт. (2010) (Sanchez-Fidalgo, S. Dietary supplementation of resveratrol attenuates chronic colonic inflammation in mice / S. Sanchez-Fidalgo, A. Cardeno, I. Villegas // European Journal of Pharmacology.- 2010.- Vol. 633, N 1.- P. 78-84) с использованием 3 параметров: потеря веса, консистенция стула, ректальные кровотечения, а также длина толстого кишечника.
| Таблица Критерии оценки клинических проявлений у мышей с ДСН-индуцированным колитом - ИАБ. | ||
| Параметр | Балл | Описание |
| Потеря веса | 0 | нет потери веса |
| 1 | потеря веса 1-5% | |
| 2 | потеря веса - 6-10% | |
| 3 | потеря веса - 11-20% | |
| 4 | потеря веса - более 20% | |
| Консистенция стула | 0 | нормальный |
| 2 | жидкий | |
| 4 | диарея | |
| Ректальное кровотечение | 0 | нет крови в фекалиях |
| 1 | положительная бензидиновая проба в фекалиях | |
| 2 | положительная бензидиновая проба в фекалиях и визуальное определение крови в фекалиях | |
| 4 | ректальное кровотечение, кровь вокруг ануса | |
Баллы для каждого показателя суммировали, максимальное значение индекса соответствует 12. Жидкий стул определялся как несформированные фекалии, которые имеют консистенцию пасты, диарея определялась как отсутствие сформированного стула.
Ректальное кровотечение определяли как присутствие свежей крови на шерсти вокруг ануса и присутствие большого количества крови в фекалиях. Наличие крови в фекалиях выявляли с помощью бензидиновой реакции по методу Hughes A. (1952). На 5, 7, 28 сутки извлекали ободочную кишку и определяли ее длину.
Световую микроскопию проводили на микроскопе Nicon Eclipse Ni с использованием программного обеспечения NIS Elements AR. Для оценки выраженности язвенно-некротического процесса на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, измеряли распространенность язв слизистой оболочки толстого кишечника и воспалительных инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки, длину мышечной пластинки. В программе Microsoft Office Excel 2020 рассчитывали распространенность воспалительных изменений в процентах от длины мышечной пластинки. Дополнительно определяли количество бокаловидных клеток на одну крипту на срезах, окрашенных альциановым синим.
Увеличение индекса активности болезни, распространенности язвенного процесса в слизистой оболочке толстого кишечника, инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки, уменьшение длины толстого кишечника и количества бокаловидных клеток на одну крипту являются признаками развития язвенного колита, а степень их изменения определяет тяжесть патологического процесса.
В разработанном нами способе коррекции язвенного колита используется препарат даларгин, обладающий мембраностабилизирующим, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием, а также подобраны такая доза и кратность введения, при которых проявляется терапевтический эффект исследуемого препарата при язвенном колите.
В настоящее время общепризнано, что одним из ведущих механизмов развития язвенного колита является нарушение барьерной функции толстой кишки, что приводит к повышению проницаемости слизистой и пенетрации патогенной микрофлоры в толщу кишки с развитием хронического воспаления [Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина, Е.И. Волынская // Практическая медицина. - 2012. - № 3. - С. 17-22]. Следовательно, препарат даларгин, обладающий мембраностабилизирующим, иммуномодулирующим и антиоксидантным эффектами, может быть использован для коррекции язвенного колита.
Известные применения даларгина обусловлены, в основном, его терапевтическим эффектом на нозологические формы, не связанные с развитием язвенного колита. Из уровня техники неизвестно использование даларгина как препарата для лечения язвенного колита.
Изобретение поясняется следующими фигурами.
На фиг. 1 представлена гистограмма, демонстрирующая снижение индекса развития болезни под влиянием даларгина при язвенном колите. В каждой группе было по 8 животных. * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
На фиг. 2 представлена гистограмма, демонстрирующая увеличение длины толстого кишечника под влиянием даларгина при язвенном колите. В каждой группе было по 8 животных. * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
На фиг. 3 представлена гистограмма, демонстрирующая снижение распространенности язв под влиянием даларгина при язвенном колите. В каждой группе было по 8 животных. * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
На фиг. 4 представлена гистограмма, демонстрирующая снижение распространенности воспалительных инфильтратов под влиянием даларгина при язвенном колите. В каждой группе было по 8 животных. * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
На фиг. 5 представлена гистограмма, демонстрирующая увеличение числа бокаловидных клеток на 1 крипту под влиянием даларгина при язвенном колите. В каждой группе было по 8 животных. * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
Способ осуществляется следующим образом. В качестве модели язвенного колита нами выбрана модель, предложенная Окаясу и соавт. (1990 г.) в модификации Хомяковой Т.И. и соавт. (2013), (Моделирование острого и хронического колита у мышей / Т.И. Хомякова, Н.А. Золотова, Д.Н. Хочанский, Ю.Н. Хомяков // Лечение и профилактика. - 2013. - № 3(7). - С. 148-159). Согласно этому методу замена питьевой воды у мышей Balb/C 5% раствором декстрана сульфата натрия (Mr=40000) в кипяченой воде на 5 суток вызывает развитие язвенного колита. Указанная модель традиционно используется в экспериментальных исследованиях, связанных с изучением язвенного колита.
В экспериментах по коррекции язвенного колита у мышей препарат даларгин, растворенный в изотоническом растворе хлорида натрия и разведенный до получения необходимой дозы 100,0 мкг/кг массы тела, вводили подкожно в объеме 0,1 мл экспериментальному животному один раз в день на протяжении 7 суток с интервалом 24 часа.
Указанная доза была выбрана на основании данных литературы, показавших высокую корригирующую активность даларгина при различных формах патологии (Виноградов, В.А. Даларгин - первый аналог энкефалина, используемый в гастроэнтерологии / / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Терапевтический архив.- 1988. - Т. 60, №8. - С. 147-153, Донцов, А.В. Антиоксидантный эффект даларгина у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом / А.В. Донцов // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2015. - Т. 78, №7. - С.3-6).
В результате проведенных исследований установлено, что применение даларгина в дозе 100,0 мкг/кг вызывает уменьшение выраженности клинических проявлений язвенного колита: снижение индекса активности болезни, увеличение длины толстого кишечника, уменьшение распространенности язв в слизистой оболочке толстого кишечника и инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки, увеличение числа бокаловидных клеток на одну крипту у мышей с экспериментальным язвенным колитом.
Можно утверждать, что такой комплексный эффект даларгина на морфологические проявления язвенного колита у животных носит корригирующий характер, так как способствует устранению проявлений воспаления в толстом кишечнике.
Пример конкретного выполнения
Пример. Коррекция язвенного колита у животных путем применения даларгина в дозе 100,0 мкг/кг подкожно ежедневно однократно в течение 7 дней.
Мышам Balb/C моделировали язвенный колит путем замены питьевой воды 5% раствором декстрана сульфата натрия на 5 суток. Животные были разделены на 2 группы по 8 особей в каждой. Контрольной группе подкожно вводили физиологический раствор в объеме 0,1 мл. Опытной группе - даларгин в дозе 100,0 мкг/кг. Препарат предварительно растворяли в физиологическом растворе и вводили подкожно в объеме 0,1 мл. Раствор даларгина мышам опытной группы и физиологический раствор контрольной группе животных вводили один раз в день в течение 7 дней, начиная с первого дня моделирования язвенного колита. Мышей выводили из эксперимента на 5, 7 и 28 сутки после начала введения препарата цервикальной дислокацией под наркозом. У обеих групп определяли: индекс активности болезни (на основании данных о снижении веса, изменении стула, наличия кишечного кровотечения), длину толстого кишечника, распространенность язв в слизистой толстого кишечника и инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки, количество бокаловидных клеток на 1 крипту на 5, 7 и 28 сутки эксперимента.
Развитие экспериментального язвенного колита у мышей Balb/C на 5 сутки сопровождалось уменьшением длины толстого кишечника на 32,1% по сравнению с интактными мышами (p=0,00094). На 7 сутки длина толстого кишечника еще несколько уменьшилась: на 34,7%, по сравнению с интактной группой (p=0,00094). Индекс активности болезни на 5-7 сутки у мышей контрольной группы с язвенным колитом существенно не изменялся и составил от 6 до 7 баллов.
Применение раствора даларгина у мышей с язвенным колитом приводило к статистически достоверному увеличению длины толстого кишечника по сравнению с контрольными животными на 31,2% (p=0,00094) на 5 сутки эксперимента. Спустя 7 суток после моделирования язвенного колита у мышей, получавших раствор даларгина, установлено снижение индекса активности болезни на 28,6% (p=0,0463) и увеличение длины толстого кишечника на 23,5% (p=0,00094).
На 5 сутки эксперимента показано снижение распространенности язв слизистой оболочки и инфильтратов собственной пластинки слизистой оболочки на 46,5% (p=0,0136) и 25,4% (p=0,0039) соответственно. На 7 сутки изучаемые показатели уменьшились на 59,8% и 44,2% (p=0,0009).
Моделирование язвенного колита у мышей сопровождалось уменьшением количества бокаловидных клеток на 32,7% на 5 сутки, 47,6% на 7 сутки, 15,4% на 28 сутки эксперимента (p=0,0024) в контрольной группе. Применение даларгина вызывало увеличение количества бокаловидных клеток у мышей с язвенным колитом на 5-7 сутки эксперимента по сравнению с контрольными животными. На 5 сутки рост этого показателя составил 3,6% (p=0,0011), а на 7 сутки: 19,3% (p=0,0009) - при применении даларгина,
На 28 сутки при развитии хронического язвенного колита во всех исследованных группах: язвенный колит+физраствор и язвенный колит+даларгин, установлено отсутствие крови в стуле. Потеря веса и жидкий стул отмечались у 2-3 животных из 8 во всех группах, отсутствовали статистически достоверные отличия между животными с язвенным колитом, включая контрольную группу и леченых даларгином, и интактными по показателю длины толстого кишечника.
Только у трех мышей из восьми с хроническим язвенным колитом (28 сутки) установлено наличие язв слизистой, при этом медиана ниже, чем в контрольной группе на 9,1% (p=0,0009). Уменьшение распространенности инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки составило 46,7% (p=0,0074). Применение даларгина не оказывало влияния на количество бокаловидных клеток в криптах толстого кишечника мышей с язвенным колитом на 28 сутки эксперимента.
Таким образом, препарат даларгин в дозе 100,0 мкг/кг массы тела, введенный подкожно семикратно, с интервалом в 24 часа между инъекциями, начиная с первого дня после моделирования язвенного колита, может быть использован для коррекции язвенного колита.
Claims (1)
- Способ лечения язвенного колита, включающий введение пептидного препарата, отличающийся тем, что экспериментальному животному, которому было выполнено моделирование язвенного колита, парентерально вводят растворенный в физиологическом растворе хлорида натрия препарат даларгин в дозе 100,0 мкг на 1 кг массы тела, семикратно с интервалом в 24 часа между инъекциями, начиная с первого дня моделирования язвенного колита.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807131C1 true RU2807131C1 (ru) | 2023-11-09 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2363455C1 (ru) * | 2007-11-19 | 2009-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни крона |
| EP3087993A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-11-02 | Uniderm Farmaceutici S.r.l. | Pharmaceutical composition comprising acetyl hexapeptide-8 and pentapeptide-18 for treating anal fissures |
| CN108451949A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-08-28 | 山东省分析测试中心 | 芍药苷代谢素i在制备治疗结肠炎药物中的应用 |
| RU2763796C9 (ru) * | 2003-01-28 | 2023-02-02 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения желудочно-кишечных расстройств |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2763796C9 (ru) * | 2003-01-28 | 2023-02-02 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения желудочно-кишечных расстройств |
| RU2363455C1 (ru) * | 2007-11-19 | 2009-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни крона |
| EP3087993A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-11-02 | Uniderm Farmaceutici S.r.l. | Pharmaceutical composition comprising acetyl hexapeptide-8 and pentapeptide-18 for treating anal fissures |
| CN108451949A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-08-28 | 山东省分析测试中心 | 芍药苷代谢素i在制备治疗结肠炎药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ИВАШКИН В.Т. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2019;18(4): c.12. ASLAM N. et al. A review of the therapeutic management of ulcerative colitis. Ther adv gastroenterol. 29.11.2022 Vol. 15, p.3. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lv et al. | Astragalus polysaccharides protect against dextran sulfate sodium-induced colitis by inhibiting NF-κВ activation | |
| CN106535907A (zh) | 用于治疗或预防代谢疾病的包含作为活性成分的来源于Akkermansia muciniphila菌的胞外囊泡的组合物 | |
| WO2014019268A1 (zh) | 一种促进神经损伤修复的药物组合物及其应用 | |
| KR101800040B1 (ko) | 릴랙신을 사용한 아쿠아포린의 조절 | |
| CN113413461A (zh) | 抗老年痴呆药物及其制备方法 | |
| RU2807131C1 (ru) | Способ лечения язвенного колита | |
| CN117281839A (zh) | 萨利尔斯氏拟杆菌csp6在制备治疗和/或预防炎症性肠病的药物及食品中的应用 | |
| CN111939179A (zh) | 眼镜蛇蛇毒或其提取物在制备降尿酸和/或抗痛风性关节炎的药物中的应用 | |
| CN114796283B (zh) | 五谷虫提取物用于制备治疗消化性疾病药物中的应用及药物组合物 | |
| CN113956334B (zh) | 一种棕色脂肪细胞分泌肽及其衍生物在肥胖防治中的应用 | |
| CN113413402B (zh) | 梅花草提取物在制备治疗幽门螺杆菌感染疾病药物中的应用 | |
| CN104225559B (zh) | 一种暖脐调理脐贴 | |
| KR102790590B1 (ko) | 지방 분해용 조성물 | |
| CN113577063B (zh) | 一种化合物在制备治疗炎性肠病的药物中的用途 | |
| RU2582295C1 (ru) | Способ лечения хронических заболеваний на базе модуляции противовирусного иммунитета | |
| CN119607172A (zh) | GHK-Cu及其类似物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 | |
| CN118286401A (zh) | 药物组合物在治疗糖尿病周围神经病变上的应用 | |
| CN114159435B (zh) | 附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用 | |
| RU2777208C1 (ru) | Способ оптимизации функций лимфатических узлов методом закрытого неинвазивного лаважа лимфатической системы | |
| CN119587552A (zh) | Ep300抑制剂在制备治疗盆腔炎药物中的应用 | |
| CN109864986B (zh) | 一种防治脊髓型颈椎病的药物及其用途 | |
| Mizushima et al. | Antitumor therapeutic effect of Neurotropin on transplanted tumors in rats | |
| CN119139452A (zh) | Lg样结构域蛋白及其复配物在制备缓解肠易激综合征的药物中的应用 | |
| Yu et al. | Effects of Xinglou Chengqi decoction on central and peripheral immune inflammation in mice with AIS are correlated with intestinal flora | |
| RU2693044C1 (ru) | Способ профилактики нпвп-гастропатии |