RU2847102C1

RU2847102C1 - Dispersible tabletted compositions containing dolutegravir

Info

Publication number: RU2847102C1
Application number: RU2023101236A
Authority: RU
Inventors: Ян Пол Конн; Марк Роберт ДЭЙВИС; Джоанн Хифилд; Майкл ХОУЛТОН; Нил Мортимер
Original assignee: Виив Хэлскэар Компани
Priority date: 2020-06-25
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2025-09-25

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: dispersible tabletted composition containing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ion and sucralose. Method for preparing the declared dispersible tabletted composition involving mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion. Declared dispersible tableted composition for use in therapy.

EFFECT: declared dispersible tabletted composition applicable in treating HIV-infection.

10 cl, 4 tbl, 3 dwg

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, к способам получения указанных композиций, а также к применению указанных композиций для лечения ВИЧ-инфекции, в частности, для лечения ВИЧ-инфекции у пациентов детского возраста.The present invention relates to compositions containing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to methods for preparing said compositions, as well as to the use of said compositions for the treatment of HIV infection, in particular for the treatment of HIV infection in pediatric patients.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияPrior art of the present invention

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (“ВИЧ”), и связанные с ней заболевания представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире. Вирус иммунодефицита человека типа 1 (“ВИЧ-1”) представляет собой ретровирус, который кодирует три фермента, необходимых для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Лекарственные средства, нацеленные на обратную транскриптазу, протеазу и интегразу, широко применяются и доказали свою эффективность, в частности при комбинированном применении.Human immunodeficiency virus (HIV) infection and associated diseases are a serious public health problem worldwide. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is a retrovirus that encodes three enzymes essential for viral replication: reverse transcriptase, protease, and integrase. Drugs targeting reverse transcriptase, protease, and integrase are widely used and have proven effective, particularly when used in combination.

Однако ВИЧ-инфекция остается серьезной медицинской проблемой, и десятки миллионов людей по-прежнему инфицированы во всем мире. Всемирная организация здравоохранения сообщила, что в 2014 г. 2,6 миллиона детей в возрасте до 15 лет жили с ВИЧ-1. Хотя терапевтические возможности для этой группы пациентов улучшились, необходимы дополнительные педиатрические формы антиретровирусных препаратов.However, HIV infection remains a serious health problem, with tens of millions of people still infected worldwide. The World Health Organization reported that in 2014, 2.6 million children under 15 were living with HIV-1. Although treatment options for this group of patients have improved, additional pediatric formulations of antiretroviral drugs are needed.

Долутегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI). Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ путем связывания с активным участком интегразы и блокирования стадии переноса цепей во время ретровирусной интеграции ДНК, которая необходима для цикла репликации ВИЧ.Dolutegravir is an integrase strand transfer inhibitor (INSTI). Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step during retroviral DNA integration, which is essential for the HIV replication cycle.

Химическое название долутегравира: (4R,12aS)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,12,12a-тетрагидро-2H-пиридо[5,6]пиразино[2,6-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (регистрационный номер CAS 1051375-16-6). Долутегравир имеет следующую структурную формулу:The chemical name of dolutegravir is (4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2H-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide (CAS registration number 1051375-16-6). Dolutegravir has the following structural formula:

Долутегравир натрия (TIVICAY®) одобрен для применения у широкого круга ВИЧ-инфицированных пациентов. Он рекомендован для лечения первой линии ВИЧ-инфицированных взрослых благодаря его эффективности, высокого барьера резистентности и переносимости. Он также одобрен для детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.Dolutegravir sodium (TIVICAY®) is approved for use in a wide range of HIV-infected patients. It is recommended for first-line treatment of HIV-infected adults due to its efficacy, high resistance barrier, and tolerability. It is also approved for children and adolescents aged 6 to 18 years.

Лекарственная форма TIVICAY® для взрослых представляет собой таблетку, содержащую 50 мг (эквивалент свободной кислоты) долутегравира натрия. Однако некоторые пациенты, в частности пациенты детского возраста, испытывают трудности с глотанием таблеток и обычно нуждаются в другой системе пероральной доставки лекарственных средств. Сохраняется потребность в альтернативных лекарственных формах долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли, подходящих для лечения ВИЧ-инфекции у некоторых пациентов, в частности у пациентов детского возраста.The adult dosage form of TIVICAY® is a tablet containing 50 mg (free acid equivalent) of dolutegravir sodium. However, some patients, particularly pediatric patients, have difficulty swallowing tablets and typically require a different oral drug delivery system. There remains a need for alternative dosage forms of dolutegravir or its pharmaceutically acceptable salt suitable for the treatment of HIV infection in certain patients, particularly pediatric patients.

Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.According to a first aspect, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона.According to a second aspect, the present invention relates to a method for the manufacture of a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion, comprising mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the pharmaceutically acceptable ion.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в терапии.According to a third aspect, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion for use in therapy.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у пациента детского возраста.According to a fourth aspect, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion for use in the treatment of HIV infection, in particular HIV infection in a pediatric patient.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ-инфекции, например, ВИЧ-инфекции у пациента детского возраста, который включает введение указанному пациенту диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.According to a fifth aspect, the present invention relates to a method for treating HIV infection, for example, HIV infection in a pediatric patient, which comprises administering to said patient a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему диспергируемую таблетированную композицию, содержащую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с инструкциями по его применению для лечения ВИЧ-инфекции.According to a sixth aspect, the present invention relates to a kit comprising a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion, together with instructions for its use for the treatment of HIV infection.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с другим терапевтическим средством.According to a seventh aspect, the present invention relates to a combination of a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable ion thereof, together with another therapeutic agent.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На фигуре 1 показана растворимость долутегравира (в мг/мл через 30 минут) в питьевой воде различных типов.Figure 1 shows the solubility of dolutegravir (in mg/mL after 30 minutes) in different types of drinking water.

На фигуре 2 представлена блок-схема производственного процесса для получения гранул долутегравира натрия после процесса влажной грануляции с высоким усилием сдвига. Долутегравир смешивается с внутригранулярными вспомогательными веществами с последующим контролируемым добавлением воды с обеспечением образования ядра, процессом деагломерации путем мокрого помола, процессом сушки в псевдоожиженном слое для высушивания гранул и стадией сухого измельчения с получением продукта с конечным размером гранул. Партия гранул смешивается с экстрагранулированными компонентами, включая дигидрат сульфата кальция и часть, применяемую для изготовления таблетированной композиции.Figure 2 shows a flow chart of the manufacturing process for producing dolutegravir sodium granules following a high-shear wet granulation process. Dolutegravir is mixed with intragranular excipients, followed by controlled addition of water to ensure core formation, deagglomeration by wet milling, a fluid-bed drying process to dry the granules, and a dry milling step to obtain a product with the final granule size. The granule batch is mixed with extragranular components, including calcium sulfate dihydrate and a portion used to make the tablet formulation.

На фигуре 3 показано отсутствие какой-либо разницы в воздействии на взрослых при введении таблеток 5×5 мг в виде дисперсии по сравнению с таблетками 5×5 мг, вводимыми непосредственно в полость рта.Figure 3 shows that there was no difference in exposure in adults when 5x5 mg tablets were administered as a dispersion compared to 5x5 mg tablets administered directly into the mouth.

Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed disclosure of the present invention

Используемый в настоящем документе термин “содержать” и его варианты, такие как “содержит” или “содержащий”, следует толковать в открытом широком смысле, то есть как “включающий, но этим не ограничивающийся”.As used herein, the term “comprise” and its variations such as “contains” or “comprising” shall be interpreted in an open, broad sense, i.e., as “including, but not limited to.”

Используемый в настоящем документе термин “диспергируемая таблетированная композиция” относится к таблетке, которая диспергируется в водной фазе, например, в воде, перед введением, или к таблетке, которая диспергируется после введения непосредственно в полости рта. Обычно диспергируемые таблетки представляют собой твердые фармацевтические формы, которые определяются своей скоростью распада в воде и однородностью дисперсии частиц, на которые они распадаются. Диспергируемые таблетированные композиции также могут называться “таблетками для пероральной суспензии”.As used herein, the term "dispersible tablet composition" refers to a tablet that disperses in an aqueous phase, such as water, prior to administration, or to a tablet that disperses directly after administration in the oral cavity. Dispersible tablets are typically solid pharmaceutical forms defined by their rate of disintegration in water and the uniformity of the dispersion of the particles into which they disintegrate. Dispersible tablet compositions may also be referred to as "tablets for oral suspension."

Композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения любых пациентов, включая пациентов детского возраста, подростков и взрослых пациентов. Согласно одному варианту осуществления композиции по настоящему изобретению применяются для лечения пациентов детского возраста. Используемый в настоящем документе термин “пациент детского возраста” относится к ребенку в возрасте от 0 до 12 лет, например, от 4 недель до 6 месяцев, от 6 месяцев до 2 лет или от 2 лет до 6 лет.The compositions of the present invention can be used to treat any patient, including pediatric, adolescent, and adult patients. In one embodiment, the compositions of the present invention are used to treat pediatric patients. As used herein, the term "pediatric patient" refers to a child aged 0 to 12 years, such as 4 weeks to 6 months, 6 months to 2 years, or 2 years to 6 years.

Используемый в настоящем документе термин “фармацевтически приемлемый” в отношении к веществу, которое обычно считается безопасным и пригодным для применения без вызывания чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримого с разумным соотношением польза/риск. “Фармацевтически приемлемый” в отношении вспомогательных веществ включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, контрастное вещество/краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергирующее вещество, суспендирующее вещество, стабилизатор, изотоническое вещество, растворитель или эмульгатор, которые были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как приемлемые для применения у человека или домашних животных. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to a substance that is generally recognized as safe and suitable for use without causing undue toxicity, irritation, allergic reaction, or the like, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. "Pharmaceutically acceptable" with respect to excipients includes, without limitation, any adjuvant, carrier, excipient, lubricant, sweetener, diluent, preservative, contrast agent/colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solubilizer, or emulsifier that has been approved by the U.S. Food and Drug Administration as acceptable for use in humans or domestic animals.

Применяемый в настоящем документе термин “фармацевтически приемлемый ион” относится к иону, который добавляют в качестве модификатора растворимости для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному варианту осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable ion" refers to an ion added as a solubility modifier to reduce the aqueous solubility of dolutegravir. Suitable ions include, but are not limited to, sodium, potassium, magnesium, and calcium. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is calcium.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтически приемлемого иона в качестве модификатора растворимости в диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир, для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному варианту осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.Thus, in one embodiment, the present invention relates to the use of a pharmaceutically acceptable ion as a solubility modifier in a dispersible tablet formulation containing dolutegravir to reduce the solubility of dolutegravir in water. Suitable ions include, but are not limited to, sodium, potassium, magnesium, and calcium. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is calcium.

“Фармацевтически приемлемая соль” относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает (или может быть преобразовано в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, но ими не ограничиваются, соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., а также соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен или ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Также в это определение включены аммоний и замещенные или кватернизированные соли аммония. Репрезентативные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в литературных источниках S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21-е издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Филадельфия, PA, (2005), на стр. 732, таблица 38-5, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.“Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound that is pharmaceutically acceptable and that possesses (or can be converted to a form that possesses) the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include, but are not limited to, acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like, or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, lactic acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, oleic acid, palmitic acid, propionic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, and the like, as well as salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced or a metal ion, such as an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinates to an organic base such as diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, and the like. Also included within this definition are ammonium and substituted or quaternized ammonium salts. Representative, non-limiting lists of pharmaceutically acceptable salts can be found in S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, each of which is incorporated herein by reference.

Используемый в настоящем документе термин “соли” включает сокристаллы. Термин “сокристалл” относится к кристаллическому соединению, включающему два или более молекулярных компонента, например, в котором перенос протона между молекулярными компонентами является частичным или неполным.As used herein, the term "salts" includes cocrystals. The term "cocrystal" refers to a crystalline compound comprising two or more molecular components, for example, in which proton transfer between the molecular components is partial or incomplete.

Используемый в настоящем документе термин “сольват” означает молекулярный комплекс, состоящий из соединения и одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя. Примеры молекул растворителя включают, но ими не ограничиваются, воду и C_1-6 спирты, например этиловый спирт. В случае, когда сольват представляет собой воду, может использоваться термин “гидрат”.As used herein, the term "solvate" refers to a molecular complex consisting of a compound and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules. Examples of solvent molecules include, but are not limited to, water and C _1-6 alcohols, such as ethyl alcohol. When the solvate is water, the term "hydrate" may be used.

Используемый в настоящем документе термин “% по массе” означает массу компонента в процентах от общей массы, например, ядра гранулы или таблетки, в которой присутствует компонент.As used herein, the term “% by weight” means the weight of a component as a percentage of the total weight of, for example, a granule or tablet core in which the component is present.

На растворимость долутегравира оказывает влияние применение различных типов питьевой воды, например, очищенной воды, водопроводной воды и бутилированной воды различных марок (см. фигуру 1). Полагают, что причина этой разницы в растворимости связана с присутствием ионов, обычно присутствующих в воде. В случае, когда для диспергирования долутегравира применяется вода без ионов (очищенная вода), растворимость долутегравира повышается, и может ощущаться выраженный горький привкус.The solubility of dolutegravir is affected by the use of different types of drinking water, such as purified water, tap water, and various brands of bottled water (see Figure 1). This difference in solubility is believed to be due to the presence of ions naturally present in water. When ion-free water (purified water) is used to disperse dolutegravir, dolutegravir solubility increases, and a distinct bitter taste may be perceived.

Горький привкус долутегравира может быть значительно уменьшен, если для диспергирования применяется вода, содержащая подходящий фармацевтически приемлемый ион. Поскольку вода, применяемая пациентами для диспергирования таблеток, будет различной, согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемый ион вводят в диспергируемую таблетированную композицию для обеспечения присутствия подходящего фармацевтически приемлемого иона. Диспергируемая таблетированная композиция по изобретению обладает улучшенными вкусовыми качествами и, таким образом, улучшается соблюдение пациентом режима и схемы лечения.The bitter taste of dolutegravir can be significantly reduced by using water containing a suitable pharmaceutically acceptable ion for dispersing. Because the water used by patients for dispersing tablets will vary, the present invention incorporates a pharmaceutically acceptable ion into the dispersible tablet composition to ensure the presence of a suitable pharmaceutically acceptable ion. The dispersible tablet composition according to the invention has improved palatability and, thus, improves patient compliance with the treatment regimen.

Согласно одному варианту осуществления долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой долутегравир натрия.According to one embodiment, dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dolutegravir sodium.

Согласно другому варианту осуществления таблетка содержит приблизительно 5 мг долутегравира (эквивалент свободной кислоты).According to another embodiment, the tablet contains approximately 5 mg dolutegravir (free acid equivalent).

Фармацевтически приемлемый ион представляет собой ион, который добавляют в качестве модификатора растворимости для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному из вариантов осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.A pharmaceutically acceptable ion is an ion added as a solubility modifier to reduce the aqueous solubility of dolutegravir. Suitable ions include, but are not limited to, sodium, potassium, magnesium, and calcium. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is calcium.

Фармацевтически приемлемый ион обычно включен в диспергируемую таблетированную композицию в форме фармацевтически приемлемой соли, например сульфатной соли, такой как сульфат кальция. Соли могут быть в безводной форме или в форме гидратов, например моногидрата или дигидрата. Согласно другому варианту осуществления сульфат кальция представляет собой дигидрат сульфата кальция.The pharmaceutically acceptable ion is typically included in the dispersible tablet composition in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as a sulfate salt such as calcium sulfate. Salts may be in anhydrous form or in the form of hydrates, such as a monohydrate or dihydrate. In another embodiment, the calcium sulfate is calcium sulfate dihydrate.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в ядре таблетки в количестве примерно до 5% по массе. Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 4% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве от примерно 1,8 до примерно 2,6% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве примерно 2,2% по массе в ядре таблетки.According to another embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is present in the tablet core in an amount of up to about 5% by weight. According to another embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is present in an amount of from about 1% to about 4% by weight in the tablet core. According to another embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is present in an amount of from about 1.8% to about 2.6% by weight in the tablet core. According to a further embodiment, the pharmaceutically acceptable ion is present in an amount of about 2.2% by weight in the tablet core.

Таблетки по изобретению обычно содержат одно или несколько вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредны для реципиента. Примеры подходящих вспомогательных веществ хорошо известны специалистам в области получения таблетированных композиций и могут быть найдены, в частности, в “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 7-е издание, 2012. Используемый в настоящем документе термин “вспомогательные вещества” предназначен для обозначения, в частности, технологических вспомогательных средств, подщелачивающих веществ, солюбилизаторов, веществ, способствующих скольжению, разбавителей (также известных как объемообразующие вещества или наполнители), связующих веществ, смазывающих веществ, поверхностно-активных веществ, разрыхлителей и т.п. Термин также включает вещества, такие как подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты и покровные вещества. Такие вспомогательные вещества обычно присутствуют в виде добавки в таблетке.The tablets of the invention typically contain one or more excipients. The excipients must be compatible with the other ingredients of the composition and physiologically harmless to the recipient. Examples of suitable excipients are well known to those skilled in the art of preparing tablet compositions and can be found, in particular, in the "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 7th edition, 2012. The term "excipients" as used herein is intended to refer in particular to processing aids, alkalinizing agents, solubilizers, glidants, diluents (also known as bulking agents or fillers), binders, lubricants, surfactants, disintegrants, and the like. The term also includes substances such as sweeteners, flavoring agents, colorants, preservatives, and coating agents. Such excipients are typically present as an additive in the tablet.

Примеры технологических вспомогательных средств, включают, но ими не ограничиваются, микрокристаллическую целлюлозу и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Количество технологического вспомогательного средства в таблетке обычно составляет от примерно 45 до примерно 65% по массе в ядре таблетки.Examples of processing aids include, but are not limited to, microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose. The amount of processing aid in a tablet typically ranges from about 45% to about 65% by weight of the tablet core.

Примеры солюбилизаторов включают, но ими не ограничиваются, ионные поверхностно-активные вещества (включая как ионные, так и неионные поверхностно-активные вещества), такие как лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, полисорбаты (такие как полисорбат 20 или 80), полоксамеры (такие как полоксамер 188 или 207) и макроголы.Examples of solubilizers include, but are not limited to, ionic surfactants (including both ionic and nonionic surfactants) such as sodium lauryl sulfate, cetyltrimethylammonium bromide, polysorbates (such as polysorbate 20 or 80), poloxamers (such as poloxamer 188 or 207), and macrogols.

Примеры смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и веществ, улучшающих текучесть, включают, но ими не ограничиваются, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированное растительное масло, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат, стеарилфумарат натрия, коллоидный диоксид кремния и тальк. Количество смазывающего вещества в таблетке обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% по массе в ядре таблетки. Согласно одному варианту осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. Examples of lubricants, glidants, and flow improvers include, but are not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, and talc. The amount of lubricant in a tablet typically ranges from about 0.5 to about 2% by weight of the tablet core. In one embodiment, the lubricant is sodium stearyl fumarate.

Примеры разрыхлителей включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, целлюлозы, сшитый ПВП (кросповидон) (типа А или типа В), крахмалгликолят натрия (типа А или типа В), кроскармеллозу натрия и т.д. Согласно одному варианту осуществления разрыхлителем является крахмалгликолят натрия (тип А). Согласно дополнительному варианту осуществления разрыхлителем является кросповидон (тип B). Количество разрыхлителя в таблетке обычно составляет от примерно 9 до примерно 14% по массе в ядре таблетки.Examples of disintegrants include, but are not limited to, starches, celluloses, cross-linked PVP (crospovidone) (type A or type B), sodium starch glycolate (type A or type B), croscarmellose sodium, etc. In one embodiment, the disintegrant is sodium starch glycolate (type A). In a further embodiment, the disintegrant is crospovidone (type B). The amount of disintegrant in a tablet is typically from about 9 to about 14% by weight of the tablet core.

Примеры разбавителей (также известных как объемообразующие вещества или наполнители) включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, мальтодекстрины, полиолы (такие как лактоза) и целлюлозы. Например, разбавитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. Согласно одному варианту осуществления разбавителем является маннит. Количество разбавителя в таблетке обычно составляет от примерно 13 до примерно 19% по массе в ядре таблетки.Examples of diluents (also known as bulking agents or fillers) include, but are not limited to, starches, maltodextrins, polyols (such as lactose), and celluloses. For example, the diluent may be selected from mannitol, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, and lactose monohydrate. In one embodiment, the diluent is mannitol. The amount of diluent in a tablet typically ranges from about 13% to about 19% by weight of the tablet core.

Примеры связующих веществ включают, но не ими ограничиваются, сшитый PVP, ГПМЦ (HPMC), сахарозу, крахмалы и т.д. Согласно одному варианту осуществления связующим веществом является повидон. Согласно дополнительному варианту осуществления связующим веществом является повидон К29/32. Количество связующего вещества в таблетке обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2% по массе в ядре таблетки.Examples of binders include, but are not limited to, cross-linked PVP, HPMC, sucrose, starches, etc. In one embodiment, the binder is povidone. In a further embodiment, the binder is povidone K29/32. The amount of binder in the tablet is typically from about 1 to about 2% by weight of the tablet core.

Примеры подсластителей включают, но ими не ограничиваются, сукралозу, сахарозу, сахарин и полиолы (такие как маннит и сорбит). Согласно одному варианту осуществления подсластителем является сукралоза.Examples of sweeteners include, but are not limited to, sucralose, sucrose, saccharin, and polyols (such as mannitol and sorbitol). In one embodiment, the sweetener is sucralose.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетке, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и подсластитель.According to one embodiment, the present invention relates to a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ion and a sweetening agent.

Согласно другому варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве примерно до 2% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 1% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве от примерно 0,6 до примерно 0,8% по массе в ядре таблетки.According to another embodiment, the sweetener is present in an amount of up to about 2% by weight in the tablet core. According to another embodiment, the sweetener is present in an amount of from about 0.1% to about 1% by weight in the tablet core. According to a further embodiment, the sweetener is present in an amount of from about 0.6% to about 0.8% by weight in the tablet core.

Примеры ароматизирующих веществ включают, но ими не ограничиваются, клубнику, апельсин, банан, малину, персик, маракуйю, золотой сироп или их смеси. Ароматизаторы легко доступны из коммерческих источников, таких как производители ароматизаторов (flavour houses), или могут быть разработаны специалистами в данной области. Следует понимать, что предпочтительные ароматизаторы помогают маскировать вкус активного ингредиента(ов) композиции. Согласно одному варианту осуществления ароматизатор представляет собой клубнику. Типичные клубничные ароматизаторы могут включать натуральные ароматизаторы, их синтетические эквиваленты или искусственные ароматизаторы или их смеси. Согласно другому варианту осуществления клубничный ароматизатор представляет собой клубнично-сливочный ароматизатор, например, PHS-132963, доступный от производителя ароматизаторов Givaudan.Examples of flavoring agents include, but are not limited to, strawberry, orange, banana, raspberry, peach, passion fruit, golden syrup, or mixtures thereof. Flavorings are readily available from commercial sources, such as flavor houses, or can be developed by those skilled in the art. It should be understood that preferred flavorings help mask the taste of the active ingredient(s) of the composition. In one embodiment, the flavoring agent is strawberry. Typical strawberry flavorings may include natural flavors, their synthetic equivalents, or artificial flavors, or mixtures thereof. In another embodiment, the strawberry flavoring agent is strawberry cream flavoring, such as PHS-132963, available from flavor manufacturer Givaudan.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и ароматизатор. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, сульфат кальция и клубнично-кремовый ароматизатор.According to one embodiment, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ion, and a flavoring agent. According to another embodiment, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calcium sulfate, and a strawberry cream flavoring agent.

Согласно другому варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве примерно до 2% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 1% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве от примерно 0,2 до примерно 0,4% по массе в ядре таблетки.According to another embodiment, the flavoring agent is present in an amount of up to about 2% by weight in the tablet core. According to another embodiment, the flavoring agent is present in an amount of from about 0.1% to about 1% by weight in the tablet core. According to a further embodiment, the flavoring agent is present in an amount of from about 0.2% to about 0.4% by weight in the tablet core.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион, подсластитель и ароматизатор.According to one embodiment, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ion, a sweetening agent and a flavoring agent.

Согласно одному варианту осуществления таблетки, представленные в настоящем документе, не покрыты оболочкой. Согласно дополнительному варианту осуществления таблетки, представленные в настоящем документе, покрыты оболочкой. Несмотря на то, что можно применять таблетки без покрытия оболочкой, в клинических условиях чаще применяют таблетки с покрытием, и в этом случае можно применять обычное покрытие.In one embodiment, the tablets provided herein are uncoated. In a further embodiment, the tablets provided herein are coated. While uncoated tablets can be used, coated tablets are more commonly used in clinical settings, and in such cases, a conventional coating can be used.

Пленочные покрытия известны в данной области техники. Они могут состоять из гидрофильных полимерных веществ и включать, но ими не ограничиваясь, полисахаридные вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), поли(виниловый спирт-со-этиленгликоль) и другие водорастворимые полимеры. Хотя согласно одному варианту осуществления водорастворимое вещество, включенное в пленочное покрытие согласно вариантам осуществления, раскрытым в настоящем документе, включает одно полимерное вещество, согласно некоторым другим вариантам осуществления указанное вещество образовано с применением смеси из больше, чем одного полимера. Согласно одному варианту осуществления покрытие имеет белый цвет.Film coatings are known in the art. They can be composed of hydrophilic polymeric substances and include, but are not limited to, polysaccharide substances such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), poly(vinyl alcohol-co-ethylene glycol), and other water-soluble polymers. Although, in one embodiment, the water-soluble substance included in the film coating according to the embodiments disclosed herein comprises a single polymeric substance, in some other embodiments, said substance is formed using a mixture of more than one polymer. In one embodiment, the coating is white in color.

Подходящие покрытия включают, но ими не ограничиваются, полимерные пленочные покрытия, такие как покрытия, содержащие поливиниловый спирт, т.е. Белое пленочное покрытие Aquarius BP18237 или белое пленочное покрытие Opadry OY-S-28876. Количество покрытия обычно составляет от примерно 2 до примерно 4% по массе ядра таблетки. Согласно одному варианту осуществления покрытие составляет приблизительно 3% по массе ядра таблетки.Suitable coatings include, but are not limited to, polymeric film coatings such as those containing polyvinyl alcohol, i.e., Aquarius BP18237 White Film Coating or Opadry OY-S-28876 White Film Coating. The amount of coating typically ranges from about 2% to about 4% by weight of the tablet core. In one embodiment, the coating is approximately 3% by weight of the tablet core.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, включающему смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона.According to a second aspect, the present invention relates to a method for the manufacture of a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion, comprising mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion.

Согласно одному варианту осуществления гранулы долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли сначала получают отдельно перед смешиванием с экстрагранулярными компонентами, включая фармацевтически приемлемый ион.According to one embodiment, granules of dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof are first prepared separately before mixing with extragranular components, including a pharmaceutically acceptable ion.

Для получения гранул долутегравира, активное вещество сначала смешивают с одним или несколькими из вышеуказанных вспомогательных веществ в подходящем смесителе для смешивания веществ. Согласно одному варианту осуществления долутегравир (в виде долутегравира натрия) смешивают с первым количеством вспомогательного вещества путем грануляции с высоким усилием сдвига. Эту смесь подвергают мокрому гранулированию и мокрому измельчению, затем гранулы сушат и далее подвергают сухому измельчению. После этого к гранулам добавляют второе количество вспомогательных веществ и дополнительно перемешивают. Конечные гранулы с долутегравиром собирают в подходящий контейнер. Блок-схема изготовления гранул с долутегравиром натрия и последующего смешивания показана на фигуре 2.To prepare dolutegravir granules, the active ingredient is first mixed with one or more of the aforementioned excipients in a suitable mixing apparatus. In one embodiment, dolutegravir (as dolutegravir sodium) is mixed with a first amount of excipient by high-shear granulation. This mixture is then wet granulated and wet milled, then the granules are dried and then dry milled. A second amount of excipients is then added to the granules and further mixed. The final dolutegravir-containing granules are collected in a suitable container. A flow chart for the preparation of dolutegravir sodium granules and subsequent mixing is shown in Figure 2.

Согласно одному варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия содержат долутегравир натрия, разбавитель, технологическое вспомогательное средство, связующее вещество и разрыхлитель. Согласно другому варианту осуществления гранулы с долутегравиром содержат долутегравир натрия, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и крахмалгликолят натрия.According to one embodiment, the dolutegravir sodium granules comprise dolutegravir sodium, a diluent, a processing aid, a binder, and a disintegrant. According to another embodiment, the dolutegravir sodium granules comprise dolutegravir sodium, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, and sodium starch glycolate.

Согласно одному варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия смешивают с технологическим вспомогательным средством, разрыхлителем, сульфатом кальция, подсластителем, ароматизатором и смазывающим веществом. Согласно другому варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия смешаны с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном, дигидратом сульфата кальция, сукралозой, клубнично-кремовым ароматизатором и стеарилфумаратом натрия.In one embodiment, the dolutegravir sodium granules are mixed with a processing aid, disintegrant, calcium sulfate, sweetener, flavoring, and lubricant. In another embodiment, the dolutegravir sodium granules are mixed with silicified microcrystalline cellulose, crospovidone, calcium sulfate dihydrate, sucralose, strawberry cream flavoring, and sodium stearyl fumarate.

Согласно одному варианту осуществления диспергируемая таблетированная композиция по изобретению содержит приблизительно 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия, фармацевтически приемлемый ион в количестве от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,6% по массе в ядре таблетки, разбавитель в количестве от от примерно 13 до примерно 19% по массе в ядре таблетки, технологическое вспомогательное средство в количестве от примерно 45 до примерно 65% по массе в ядре таблетки, связующее вещество в количестве от примерно 1 до примерно 2% по массе в ядре таблетки и разрыхлитель в количестве от приблизительно 9 до приблизительно 14% по массе в ядре таблетки.According to one embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises about 5 mg of dolutegravir sodium free acid equivalent, a pharmaceutically acceptable ion in an amount of from about 1.8 to about 2.6% by weight in the tablet core, a diluent in an amount of from about 13 to about 19% by weight in the tablet core, a processing aid in an amount of from about 45 to about 65% by weight in the tablet core, a binder in an amount of from about 1 to about 2% by weight in the tablet core, and a disintegrant in an amount of from about 9 to about 14% by weight in the tablet core.

Согласно другому варианту осуществления диспергируемая таблетированная композиция по изобретению содержит приблизительно 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия, фармацевтически приемлемый ион в количестве от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,6% по массе в ядре таблетки, подсластитель в количестве от примерно 0,6 до примерно 0,8% по массе в ядре таблетки и ароматизатор в количестве от примерно 0,2 до примерно 0,4% по массе в ядре таблетки.According to another embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises about 5 mg of dolutegravir sodium free acid equivalent, a pharmaceutically acceptable ion in an amount of from about 1.8 to about 2.6% by weight in the tablet core, a sweetener in an amount of from about 0.6 to about 0.8% by weight in the tablet core, and a flavoring agent in an amount of from about 0.2 to about 0.4% by weight in the tablet core.

Согласно одному варианту осуществления гранулы долутегравира натрия и экстрагранулярные компоненты смешивают и затем прессуют в таблетку.According to one embodiment, the dolutegravir sodium granules and extragranular components are mixed and then compressed into a tablet.

Способы таблетирования хорошо известны в области фармации. Методики и композиции обычно можно найти в литературном источнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента и одного или нескольких вспомогательных веществ в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы.Tableting methods are well known in the pharmaceutical field. Methods and compositions are generally found in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), which is incorporated herein by reference in its entirety. A tablet can be made by compression or molding. Compressed tablets can be made by compressing the active ingredient and one or more excipients in a free-flowing form, such as powder or granules, in a suitable machine.

Согласно другому варианту осуществления прессованная таблетка покрыта пленочной оболочкой.According to another embodiment, the compressed tablet is film-coated.

Согласно одному варианту осуществления диспергируемые таблетки по изобретению имеют круглую форму диаметром 6 мм. Согласно другому варианту осуществления изобретения диспергируемые таблетки по изобретению покрыты оболочкой и имеют массу примерно 93 мг каждая.According to one embodiment, the dispersible tablets of the invention are round in shape and have a diameter of 6 mm. According to another embodiment, the dispersible tablets of the invention are film-coated and weigh approximately 93 mg each.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у пациентов детского возраста.According to a fourth aspect, the present invention relates to a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion for use in the treatment of HIV infection, in particular HIV infection in pediatric patients.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно вводят один раз в сутки.The dispersible tablet compositions of the invention are typically administered once daily.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению можно диспергировать в воде перед введением или вводить непосредственно в полость рта (см. фигуру 3).The dispersible tablet compositions of the invention may be dispersed in water prior to administration or administered directly into the oral cavity (see Figure 3).

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно вводят без ограничения по времени для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что для соответствующих режимов дозирования могут потребовать корректировки в отношении конкретного пациента.Dispersible tablet compositions according to the invention are typically administered indefinitely to maintain the desired therapeutic effect. Furthermore, those skilled in the art will appreciate that appropriate dosage regimens may require adjustments for individual patients.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно содержат 5 мг долутегравира в форме свободной кислоты. Специалисту в данной области техники понятно, что, количество таблеток, необходимое на дозу, может зависеть от размера пациента. Согласно одному варианту осуществления детям с массой тела от 3 кг до менее 6 кг вводят дозу, соответствующую одной таблетке в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 6 кг до меньше, чем 10 кг вводят дозу, соответствующую 3 таблеткам в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 10 кг до менее 14 кг вводят дозу, соответствующую 4 таблеткам в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 14 кг до менее 20 кг вводят дозу, соответствующую 5 таблеткам в сутки. Согласно дополнительному варианту осуществления, для детей с массой тела 20 кг и больше вводят дозу, соответствующую 6 таблеткам в сутки.The dispersible tablet compositions of the invention typically contain 5 mg of dolutegravir in the free acid form. Those skilled in the art will appreciate that the number of tablets required per dose may depend on the patient's size. According to one embodiment, children weighing from 3 kg to less than 6 kg are administered a dose corresponding to one tablet per day. According to another embodiment, children weighing from 6 kg to less than 10 kg are administered a dose corresponding to 3 tablets per day. According to another embodiment, children weighing from 10 kg to less than 14 kg are administered a dose corresponding to 4 tablets per day. According to another embodiment, children weighing from 14 kg to less than 20 kg are administered a dose corresponding to 5 tablets per day. According to a further embodiment, children weighing 20 kg or more are administered a dose corresponding to 6 tablets per day.

Согласно одному варианту осуществления набор включает 60 таблеток, например, 60 таблеток в бутылке объемом 60 мл с крышкой, недоступной для открывания детьми, необязательно с 2 г влагопоглотителя. Согласно другому варианту осуществления набор содержит подходящую систему дозирования, включая, но ими не ограничиваясь, мерный стаканчик и шприц. Согласно дополнительному варианту осуществления, набор содержит инструкции относительно количества воды, в которой следует диспергировать таблетку(таблетки). Например, для дозы, составляющей от 1 до 3 таблеток, таблетки обычно растворяют примерно в 5 мл воды. Для дозы от 4 до 6 таблеток таблетки обычно растворяют примерно в 10 мл воды.According to one embodiment, the kit comprises 60 tablets, for example, 60 tablets in a 60 ml bottle with a child-resistant cap, optionally with 2 g of desiccant. According to another embodiment, the kit comprises a suitable dosing system, including, but not limited to, a measuring cup and a syringe. According to a further embodiment, the kit comprises instructions regarding the amount of water in which the tablet(s) should be dispersed. For example, for a dose of 1 to 3 tablets, the tablets are typically dissolved in approximately 5 ml of water. For a dose of 4 to 6 tablets, the tablets are typically dissolved in approximately 10 ml of water.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.According to a seventh aspect, the present invention relates to a combination of a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable ion thereof, together with one or more other therapeutic agents.

Согласно одному варианту осуществления другим терапевтическим средством является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенорфовира алафенамида фумарат, тенофовира дизопроксила фумарат или зидовудин; ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как делавиридин, доравин, эфавиренз, этравирин, невирапин или рилпивирин; ингибитор протеазы, такой как атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир или типранавир; ингибитор слияния, такой как энфувиртид; антагонист CCR5, такой как маравирок; ингибитор цитохрома Р4503А, такой как ритонавир или кобицистат; ингибитор интегразы, такой как долутегравир, ралтегравир, элвитегравир, биктегравир или каботегравир; или ингибитор пост-присоединения, такой как ибализумаб-уийк.According to one embodiment, the other therapeutic agent is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenorfovir alafenamide fumarate, tenofovir disoproxil fumarate or zidovudine; a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as delaviridine, doravine, efavirenz, etravirine, nevirapine or rilpivirine; a protease inhibitor such as atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir or tipranavir; a fusion inhibitor such as enfuvirtide; a CCR5 antagonist such as maraviroc; a cytochrome P4503A inhibitor such as ritonavir or cobicistat; an integrase inhibitor such as dolutegravir, raltegravir, elvitegravir, bictegravir, or cabotegravir; or a post-attachment inhibitor such as ibalizumab-uiik.

Отдельные компоненты указанных комбинаций можно вводить или последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных композициях.The individual components of the said combinations may be administered either sequentially or simultaneously in separate or combined compositions.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Растворимость долутегравира в присутствии одновалентных и двухвалентных ионов Solubility of dolutegravir in the presence of monovalent and divalent ions

Растворимость определяли путем растворения 20 мг долутегравира в 12 мл воды, содержащей указанный ион (см. таблицу 1) в концентрации 500 м.д.Solubility was determined by dissolving 20 mg dolutegravir in 12 ml of water containing the indicated ion (see Table 1) at a concentration of 500 ppm.

Ион (500 м.д.)Ion (500 ppm) Растворимость долутегравира (мг/мл)Dolutegravir solubility (mg/ml) НатрийSodium 0,460.46 КалийPotassium 0,780.78 КальцийCalcium 0,030.03 МагнийMagnesium 0,210.21 ( неочищенная вода)(unpurified water) 1,201.20

Таблица 1Table 1

Диспергируемая таблетка с долутегравиром натрия 5 мгDolutegravir sodium 5 mg dispersible tablet

Вспомогательное веществоExcipient ФункцияFunction Уровень (% по массе в гранулах)Level (% by weight in granules) Уровень (% по массе в ядре таблетки) [и потенциальный диапазон для каждого уровня]Level (% by weight in tablet core) [and potential range for each level] Внутригранулярные компонентыIntragranular components 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия5 mg dolutegravir sodium free acid equivalent Активный ингредиентActive ingredient МаннитMannitol РазбавительDiluent 50,550.5 16,2[13,8-20,3]16.2[13.8-20.3] Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose Технологическое вспомогательное средствоTechnological aid 20,820.8 6,7 [5,7-8,4]6.7 [5.7-8.4] Повидон К29/32Povidone K29/32 Связующее веществоBinder 5,25.2 1,7 [1,4-2,1]1.7 [1.4-2.1] Гликолат крахмала натрия (тип А)Sodium starch glycolate (type A) РазрыхлительBaking powder 5,25.2 1,7 [1,4-2,1]1.7 [1.4-2.1] Вода очищенная¹ Purified water ¹ НосительCarrier Сколько потребуетсяHow much will it take? Сколько потребуетсяHow much will it take? Внегранулярные компонентыExtragranular components Силикатизированная микрокристаллическая целлюлозаSilicified microcrystalline cellulose Технологическое вспомогательное средствоTechnological aid -- 53,3 [45,3-66,2]53.3 [45.3-66.2] Кросповидон (тип B)Crospovidone (type B) РазрыхлительBaking powder -- 10,0 [8,5-12,5]10.0 [8.5-12.5] Дигидрат сульфата кальцияCalcium sulfate dihydrate Модификатор растворимостиSolubility modifier -- 2,2 [1,9-2,8]2.2 [1.9-2.8] СукралозаSucralose подсластительsweetener -- 0,7[0,6-0,8]0.7[0.6-0.8] Клубнично-кремовый ароматизатор PHS-132963Strawberry Cream Flavoring PHS-132963 АроматизаторFlavoring agent -- 0,3 [0,3-0,4]0.3 [0.3-0.4] Стеарилфумарат натрияSodium stearyl fumarate Смазывающее веществоLubricant -- 1,5 [1,3-1,9]1.5 [1.3-1.9] Пленочное покрытиеFilm coating Белое пленочное покрытие Aquarious BP18237 или белое пленочное покрытие Opadry OY-S-28876 Aquarious White Film Coating BP18237 or Opadry White Film Coating OY-S-28876 Пленочное покрытиеFilm coating 2,0-4,0 [1,7-5]2.0-4.0 [1.7-5] Очищенная водаPurified water НосительCarrier Сколько потребуетсяHow much will it take?

Таблица 2Table 2

¹Очищенная вода удаляется при обработке ¹ Purified water is removed during processing

Спецификация диспергируемой таблетки с долутегравиром натрия 5 мгSpecification of dolutegravir sodium 5 mg dispersible tablet

ТестTest Критерии приемлемостиEligibility Criteria ОписаниеDescription Белая круглая двояковыпуклая таблетка с тиснением “SV H7S” на одной стороне и “5” на другой сторонеWhite, round, biconvex tablet debossed with “SV H7S” on one side and “5” on the other side Идентификация долутегравираIdentification of dolutegravir Время удерживания основного пика на хроматограмме образца соответствует времени удерживания основного пика на хроматограмме образца сравнения долутегравира
Максимальные значения поглощения в спектре образца соответствуют максимальным значениям поглощения в образце сравненияThe retention time of the main peak in the chromatogram of the sample corresponds to the retention time of the main peak in the chromatogram of the dolutegravir reference sample
The maximum absorption values in the sample spectrum correspond to the maximum absorption values in the reference sample по данным ВЭЖХ¹ according to HPLC data ¹ по данным УФ метода¹ according to UV method ¹ Содержание долутегравира по данным ВЭЖХ (% заявленный на этикетке)Dolutegravir content by HPLC (% of label claim) ²² 90,0-110,090.0-110.0 Однородность единиц дозирования по данным ВЭЖХUniformity of dosage units according to HPLC data ¹¹ Соответствует фармакопее (USP <905>)Complies with the Pharmacopoeia (USP <905>) Содержание примесей, связанных с препаратом долутегравир, по данным ВЭЖХ (% площади)Dolutegravir-associated impurities by HPLC (area %) ^3,4,53,4,5 Не больше, чем 0,2No more than 0.2 Любой неспецифицированный продукт распада, связанный с долутегравиром
Всего продуктов распада долутегравираAny unspecified degradation product associated with dolutegravir
Total dolutegravir breakdown products Не больше, чем 1,0No more than 1.0 Дисперсность⁶ Dispersion ⁶ Соответствует фармакопее (Европейская фармакопея 0478)Complies with the pharmacopoeia (European Pharmacopoeia 0478) Содержание воды по Карлу Фишеру (%)⁵ Water content according to Karl Fischer (%) ⁵ Не больше, чем 7,0No more than 7.0 Растворение по данным УФ метода (% высвобожденного долутегравира)⁷ Dissolution by UV method (% of released dolutegravir) ⁷ Соответствует фармакопее (USP <711>), где Q=80% через 25 минутComplies with the USP 711, where Q=80% after 25 minutes Распад (минуты)Decay (minutes) ≤ 3≤ 3 Микробиологическое качество лекарственного препаратаMicrobiological quality of the drug
Активность воды (aWater activity (a _WW )) ^1,81.8 (Уровень 1)(Level 1) Меньше, чем 0,60Less than 0.60 Анализ на микробиологическую чистотуMicrobiological purity analysis ^1,81.8 (Уровень 2)(Level 2) Соответствует Гармонизированной фармакопее *
Не больше, чем 10³
Не больше, чем 10²
Отсутствует в 1 гComplies with the Harmonized Pharmacopoeia*
No more than 10 ³
No more than 10 ²
Absent in 1 g Общее количество аэробных микробов (TAMC) (КОЕ/г)Total aerobic microbial count (TAMC) (CFU/g) Общее количество дрожжевого и плесневого грибка (TYMC) (КОЕ/г)Total yeast and mold count (TYMC) (CFU/g) Специфицированные микроорганизмы:
Escherichia coli Specified microorganisms :
Escherichia coli

Таблица 3Table 3

Примечания:Notes:

*Европейская фармакопея/USP/JP*European Pharmacopoeia/USP/JP

1. Осуществляется только при выпуске.1. Only available upon release.

2. Для серийного выпуска может применяться средний результат теста на однородность единиц дозирования.2. For serial production, the average result of the uniformity test of dosage units may be used.

3. Не содержит технологических/синтетических примесей.3. Does not contain technological/synthetic impurities.

4. Указываются все продукты распада, превышающие значение или равные 0,05%.4. All decay products exceeding or equal to 0.05% are indicated.

5. Не анализировался при выпуске. Анализируется только на стабильность.5. Not analyzed at release. Analyzed only for stability.

6. Тест на тонкость дисперсии будет проводиться минимум на двух партиях в год, если они изготавливаются.6. The dispersion fineness test will be carried out on at least two batches per year, if produced.

7. Определение растворенного количества устанавливается по данным ВЭЖХ или УФ метода (тест на растворение).7. The determination of the dissolved amount is determined using HPLC or UV method (dissolution test).

8. Если соблюдается критерий водной активности, тогда не требуется MLT-тестирование (анализ на микробиологическую чистоту) (уровень 2). Если анализ на водную активность не осуществляется или критерий приемлемости для водной активности не достигается, тогда необходимо осуществлять MLT-тестирование (уровень 2).8. If the water activity criterion is met, then MLT testing (microbiological purity analysis) is not required (Level 2). If water activity analysis is not performed or the acceptance criterion for water activity is not met, then MLT testing (Level 2) is required.

Вкусовая оценка диспергируемых таблеток с долутегравиром натрия дозировкой 5 мгTaste evaluation of dolutegravir sodium 5 mg dispersible tablets

Вкусовые качества и приемлемость диспергируемой таблетированной композиции оценивали, предоставляя респондентам таблетку и попросив их оценить вкус по шкале от “очень хорошо” до “очень плохо”. Общая оценка показана в таблице 4. Вкус диспергируемой таблетированной композиции был приемлемым для большинства респондентов, и было лишь незначительное количество проблем с приготовлением или введением.The taste and acceptability of the dispersible tablet composition were assessed by providing respondents with a tablet and asking them to rate the taste on a scale from "very good" to "very poor." The overall ratings are shown in Table 4. The taste of the dispersible tablet composition was acceptable to most respondents, and there were only a few problems with preparation or administration.

Количество респондентовNumber of respondents 7272 Общая оценка вкусаOverall taste rating ОтличноGreat 15 (21%)15 (21%) ХорошоFine 45 (63%)45 (63%) Средняя оценкаAverage rating 10 (14%)10 (14%) ПлохоBadly 1 (1%)1 (1%) Очень плохоVery bad 1 (1%)1 (1%)

Таблица 4Table 4

Claims

1. A dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable ion and sucralose, wherein the tablet contains 5 mg of dolutegravir free acid equivalent and the pharmaceutically acceptable ion is calcium.

2. The dispersible tablet composition of claim 1, wherein dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dolutegravir sodium.

3. The dispersible tablet composition of claim 2, wherein calcium is present in an amount of up to 5% by weight in the tablet core.

4. A dispersible tablet composition according to any of the preceding claims, containing a flavoring agent.

5. The dispersible tablet composition of claim 4, wherein the flavoring agent is present in an amount of up to 2% by weight in the tablet core.

6. A dispersible tablet composition according to any one of the preceding claims, wherein sucralose is present in an amount of up to 2% by weight in the tablet core.

7. A dispersible tablet composition according to any one of the preceding claims, wherein the tablet is coated.

8. A method for preparing a dispersible tablet composition according to any of the preceding claims, comprising mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ion.

9. A dispersible tablet composition according to any one of claims 1 to 7 for use in the treatment of HIV infection.

10. A method for treating HIV infection, comprising administering to said patient a dispersible tablet composition according to any one of claims 1-7.