RU2847102C1 - Диспергируемые таблетированные композиции, содержащие долутегравир - Google Patents

Abstract

Диспергируемая таблетированная композиция, содержащая долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и сукралозу. Способ изготовления заявленной диспергируемой таблетированной композиции, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона. Заявленная диспергируемая таблетированная композиция для применения в терапии. Заявленная диспергируемая таблетированная композиция для применения в лечении ВИЧ-инфекции. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, к способам получения указанных композиций, а также к применению указанных композиций для лечения ВИЧ-инфекции, в частности, для лечения ВИЧ-инфекции у пациентов детского возраста.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (“ВИЧ”), и связанные с ней заболевания представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире. Вирус иммунодефицита человека типа 1 (“ВИЧ-1”) представляет собой ретровирус, который кодирует три фермента, необходимых для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Лекарственные средства, нацеленные на обратную транскриптазу, протеазу и интегразу, широко применяются и доказали свою эффективность, в частности при комбинированном применении.

Однако ВИЧ-инфекция остается серьезной медицинской проблемой, и десятки миллионов людей по-прежнему инфицированы во всем мире. Всемирная организация здравоохранения сообщила, что в 2014 г. 2,6 миллиона детей в возрасте до 15 лет жили с ВИЧ-1. Хотя терапевтические возможности для этой группы пациентов улучшились, необходимы дополнительные педиатрические формы антиретровирусных препаратов.

Долутегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI). Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ путем связывания с активным участком интегразы и блокирования стадии переноса цепей во время ретровирусной интеграции ДНК, которая необходима для цикла репликации ВИЧ.

Химическое название долутегравира: (4R,12aS)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,12,12a-тетрагидро-2H-пиридо[5,6]пиразино[2,6-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (регистрационный номер CAS 1051375-16-6). Долутегравир имеет следующую структурную формулу:

Долутегравир натрия (TIVICAY®) одобрен для применения у широкого круга ВИЧ-инфицированных пациентов. Он рекомендован для лечения первой линии ВИЧ-инфицированных взрослых благодаря его эффективности, высокого барьера резистентности и переносимости. Он также одобрен для детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.

Лекарственная форма TIVICAY® для взрослых представляет собой таблетку, содержащую 50 мг (эквивалент свободной кислоты) долутегравира натрия. Однако некоторые пациенты, в частности пациенты детского возраста, испытывают трудности с глотанием таблеток и обычно нуждаются в другой системе пероральной доставки лекарственных средств. Сохраняется потребность в альтернативных лекарственных формах долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли, подходящих для лечения ВИЧ-инфекции у некоторых пациентов, в частности у пациентов детского возраста.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в терапии.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у пациента детского возраста.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ-инфекции, например, ВИЧ-инфекции у пациента детского возраста, который включает введение указанному пациенту диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему диспергируемую таблетированную композицию, содержащую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с инструкциями по его применению для лечения ВИЧ-инфекции.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с другим терапевтическим средством.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показана растворимость долутегравира (в мг/мл через 30 минут) в питьевой воде различных типов.

На фигуре 2 представлена блок-схема производственного процесса для получения гранул долутегравира натрия после процесса влажной грануляции с высоким усилием сдвига. Долутегравир смешивается с внутригранулярными вспомогательными веществами с последующим контролируемым добавлением воды с обеспечением образования ядра, процессом деагломерации путем мокрого помола, процессом сушки в псевдоожиженном слое для высушивания гранул и стадией сухого измельчения с получением продукта с конечным размером гранул. Партия гранул смешивается с экстрагранулированными компонентами, включая дигидрат сульфата кальция и часть, применяемую для изготовления таблетированной композиции.

На фигуре 3 показано отсутствие какой-либо разницы в воздействии на взрослых при введении таблеток 5×5 мг в виде дисперсии по сравнению с таблетками 5×5 мг, вводимыми непосредственно в полость рта.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Используемый в настоящем документе термин “содержать” и его варианты, такие как “содержит” или “содержащий”, следует толковать в открытом широком смысле, то есть как “включающий, но этим не ограничивающийся”.

Используемый в настоящем документе термин “диспергируемая таблетированная композиция” относится к таблетке, которая диспергируется в водной фазе, например, в воде, перед введением, или к таблетке, которая диспергируется после введения непосредственно в полости рта. Обычно диспергируемые таблетки представляют собой твердые фармацевтические формы, которые определяются своей скоростью распада в воде и однородностью дисперсии частиц, на которые они распадаются. Диспергируемые таблетированные композиции также могут называться “таблетками для пероральной суспензии”.

Композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения любых пациентов, включая пациентов детского возраста, подростков и взрослых пациентов. Согласно одному варианту осуществления композиции по настоящему изобретению применяются для лечения пациентов детского возраста. Используемый в настоящем документе термин “пациент детского возраста” относится к ребенку в возрасте от 0 до 12 лет, например, от 4 недель до 6 месяцев, от 6 месяцев до 2 лет или от 2 лет до 6 лет.

Используемый в настоящем документе термин “фармацевтически приемлемый” в отношении к веществу, которое обычно считается безопасным и пригодным для применения без вызывания чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримого с разумным соотношением польза/риск. “Фармацевтически приемлемый” в отношении вспомогательных веществ включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, контрастное вещество/краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергирующее вещество, суспендирующее вещество, стабилизатор, изотоническое вещество, растворитель или эмульгатор, которые были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как приемлемые для применения у человека или домашних животных.

Применяемый в настоящем документе термин “фармацевтически приемлемый ион” относится к иону, который добавляют в качестве модификатора растворимости для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному варианту осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтически приемлемого иона в качестве модификатора растворимости в диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир, для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному варианту осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.

“Фармацевтически приемлемая соль” относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает (или может быть преобразовано в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, но ими не ограничиваются, соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., а также соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен или ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Также в это определение включены аммоний и замещенные или кватернизированные соли аммония. Репрезентативные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в литературных источниках S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21-е издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Филадельфия, PA, (2005), на стр. 732, таблица 38-5, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.

Используемый в настоящем документе термин “соли” включает сокристаллы. Термин “сокристалл” относится к кристаллическому соединению, включающему два или более молекулярных компонента, например, в котором перенос протона между молекулярными компонентами является частичным или неполным.

Используемый в настоящем документе термин “сольват” означает молекулярный комплекс, состоящий из соединения и одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя. Примеры молекул растворителя включают, но ими не ограничиваются, воду и C_1-6 спирты, например этиловый спирт. В случае, когда сольват представляет собой воду, может использоваться термин “гидрат”.

Используемый в настоящем документе термин “% по массе” означает массу компонента в процентах от общей массы, например, ядра гранулы или таблетки, в которой присутствует компонент.

На растворимость долутегравира оказывает влияние применение различных типов питьевой воды, например, очищенной воды, водопроводной воды и бутилированной воды различных марок (см. фигуру 1). Полагают, что причина этой разницы в растворимости связана с присутствием ионов, обычно присутствующих в воде. В случае, когда для диспергирования долутегравира применяется вода без ионов (очищенная вода), растворимость долутегравира повышается, и может ощущаться выраженный горький привкус.

Горький привкус долутегравира может быть значительно уменьшен, если для диспергирования применяется вода, содержащая подходящий фармацевтически приемлемый ион. Поскольку вода, применяемая пациентами для диспергирования таблеток, будет различной, согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемый ион вводят в диспергируемую таблетированную композицию для обеспечения присутствия подходящего фармацевтически приемлемого иона. Диспергируемая таблетированная композиция по изобретению обладает улучшенными вкусовыми качествами и, таким образом, улучшается соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.

Согласно одному варианту осуществления долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой долутегравир натрия.

Согласно другому варианту осуществления таблетка содержит приблизительно 5 мг долутегравира (эквивалент свободной кислоты).

Фармацевтически приемлемый ион представляет собой ион, который добавляют в качестве модификатора растворимости для снижения растворимости долутегравира в воде. Подходящие ионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, магний и кальций. Согласно одному из вариантов осуществления фармацевтически приемлемым ионом является кальций.

Фармацевтически приемлемый ион обычно включен в диспергируемую таблетированную композицию в форме фармацевтически приемлемой соли, например сульфатной соли, такой как сульфат кальция. Соли могут быть в безводной форме или в форме гидратов, например моногидрата или дигидрата. Согласно другому варианту осуществления сульфат кальция представляет собой дигидрат сульфата кальция.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в ядре таблетки в количестве примерно до 5% по массе. Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 4% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве от примерно 1,8 до примерно 2,6% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления фармацевтически приемлемый ион присутствует в количестве примерно 2,2% по массе в ядре таблетки.

Таблетки по изобретению обычно содержат одно или несколько вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредны для реципиента. Примеры подходящих вспомогательных веществ хорошо известны специалистам в области получения таблетированных композиций и могут быть найдены, в частности, в “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 7-е издание, 2012. Используемый в настоящем документе термин “вспомогательные вещества” предназначен для обозначения, в частности, технологических вспомогательных средств, подщелачивающих веществ, солюбилизаторов, веществ, способствующих скольжению, разбавителей (также известных как объемообразующие вещества или наполнители), связующих веществ, смазывающих веществ, поверхностно-активных веществ, разрыхлителей и т.п. Термин также включает вещества, такие как подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты и покровные вещества. Такие вспомогательные вещества обычно присутствуют в виде добавки в таблетке.

Примеры технологических вспомогательных средств, включают, но ими не ограничиваются, микрокристаллическую целлюлозу и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Количество технологического вспомогательного средства в таблетке обычно составляет от примерно 45 до примерно 65% по массе в ядре таблетки.

Примеры солюбилизаторов включают, но ими не ограничиваются, ионные поверхностно-активные вещества (включая как ионные, так и неионные поверхностно-активные вещества), такие как лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, полисорбаты (такие как полисорбат 20 или 80), полоксамеры (такие как полоксамер 188 или 207) и макроголы.

Примеры смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и веществ, улучшающих текучесть, включают, но ими не ограничиваются, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированное растительное масло, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат, стеарилфумарат натрия, коллоидный диоксид кремния и тальк. Количество смазывающего вещества в таблетке обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% по массе в ядре ​​таблетки. Согласно одному варианту осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

Примеры разрыхлителей включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, целлюлозы, сшитый ПВП (кросповидон) (типа А или типа В), крахмалгликолят натрия (типа А или типа В), кроскармеллозу натрия и т.д. Согласно одному варианту осуществления разрыхлителем является крахмалгликолят натрия (тип А). Согласно дополнительному варианту осуществления разрыхлителем является кросповидон (тип B). Количество разрыхлителя в таблетке обычно составляет от примерно 9 до примерно 14% по массе в ядре таблетки.

Примеры разбавителей (также известных как объемообразующие вещества или наполнители) включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, мальтодекстрины, полиолы (такие как лактоза) и целлюлозы. Например, разбавитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. Согласно одному варианту осуществления разбавителем является маннит. Количество разбавителя в таблетке обычно составляет от примерно 13 до примерно 19% по массе в ядре таблетки.

Примеры связующих веществ включают, но не ими ограничиваются, сшитый PVP, ГПМЦ (HPMC), сахарозу, крахмалы и т.д. Согласно одному варианту осуществления связующим веществом является повидон. Согласно дополнительному варианту осуществления связующим веществом является повидон К29/32. Количество связующего вещества в таблетке обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2% по массе в ядре таблетки.

Примеры подсластителей включают, но ими не ограничиваются, сукралозу, сахарозу, сахарин и полиолы (такие как маннит и сорбит). Согласно одному варианту осуществления подсластителем является сукралоза.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетке, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и подсластитель.

Согласно другому варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве примерно до 2% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 1% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления подсластитель присутствует в количестве от примерно 0,6 до примерно 0,8% по массе в ядре таблетки.

Примеры ароматизирующих веществ включают, но ими не ограничиваются, клубнику, апельсин, банан, малину, персик, маракуйю, золотой сироп или их смеси. Ароматизаторы легко доступны из коммерческих источников, таких как производители ароматизаторов (flavour houses), или могут быть разработаны специалистами в данной области. Следует понимать, что предпочтительные ароматизаторы помогают маскировать вкус активного ингредиента(ов) композиции. Согласно одному варианту осуществления ароматизатор представляет собой клубнику. Типичные клубничные ароматизаторы могут включать натуральные ароматизаторы, их синтетические эквиваленты или искусственные ароматизаторы или их смеси. Согласно другому варианту осуществления клубничный ароматизатор представляет собой клубнично-сливочный ароматизатор, например, PHS-132963, доступный от производителя ароматизаторов Givaudan.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и ароматизатор. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, сульфат кальция и клубнично-кремовый ароматизатор.

Согласно другому варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве примерно до 2% по массе в ядре таблетки. Согласно другому варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 1% по массе в ядре таблетки. Согласно дополнительному варианту осуществления ароматизатор присутствует в количестве от примерно 0,2 до примерно 0,4% по массе в ядре таблетки.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион, подсластитель и ароматизатор.

Согласно одному варианту осуществления таблетки, представленные в настоящем документе, не покрыты оболочкой. Согласно дополнительному варианту осуществления таблетки, представленные в настоящем документе, покрыты оболочкой. Несмотря на то, что можно применять таблетки без покрытия оболочкой, в клинических условиях чаще применяют таблетки с покрытием, и в этом случае можно применять обычное покрытие.

Пленочные покрытия известны в данной области техники. Они могут состоять из гидрофильных полимерных веществ и включать, но ими не ограничиваясь, полисахаридные вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), поли(виниловый спирт-со-этиленгликоль) и другие водорастворимые полимеры. Хотя согласно одному варианту осуществления водорастворимое вещество, включенное в пленочное покрытие согласно вариантам осуществления, раскрытым в настоящем документе, включает одно полимерное вещество, согласно некоторым другим вариантам осуществления указанное вещество образовано с применением смеси из больше, чем одного полимера. Согласно одному варианту осуществления покрытие имеет белый цвет.

Подходящие покрытия включают, но ими не ограничиваются, полимерные пленочные покрытия, такие как покрытия, содержащие поливиниловый спирт, т.е. Белое пленочное покрытие Aquarius BP18237 или белое пленочное покрытие Opadry OY-S-28876. Количество покрытия обычно составляет от примерно 2 до примерно 4% по массе ядра таблетки. Согласно одному варианту осуществления покрытие составляет приблизительно 3% по массе ядра таблетки.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, включающему смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона.

Согласно одному варианту осуществления гранулы долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли сначала получают отдельно перед смешиванием с экстрагранулярными компонентами, включая фармацевтически приемлемый ион.

Для получения гранул долутегравира, активное вещество сначала смешивают с одним или несколькими из вышеуказанных вспомогательных веществ в подходящем смесителе для смешивания веществ. Согласно одному варианту осуществления долутегравир (в виде долутегравира натрия) смешивают с первым количеством вспомогательного вещества путем грануляции с высоким усилием сдвига. Эту смесь подвергают мокрому гранулированию и мокрому измельчению, затем гранулы сушат и далее подвергают сухому измельчению. После этого к гранулам добавляют второе количество вспомогательных веществ и дополнительно перемешивают. Конечные гранулы с долутегравиром собирают в подходящий контейнер. Блок-схема изготовления гранул с долутегравиром натрия и последующего смешивания показана на фигуре 2.

Согласно одному варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия содержат долутегравир натрия, разбавитель, технологическое вспомогательное средство, связующее вещество и разрыхлитель. Согласно другому варианту осуществления гранулы с долутегравиром содержат долутегравир натрия, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и крахмалгликолят натрия.

Согласно одному варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия смешивают с технологическим вспомогательным средством, разрыхлителем, сульфатом кальция, подсластителем, ароматизатором и смазывающим веществом. Согласно другому варианту осуществления гранулы с долутегравиром натрия смешаны с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном, дигидратом сульфата кальция, сукралозой, клубнично-кремовым ароматизатором и стеарилфумаратом натрия.

Согласно одному варианту осуществления диспергируемая таблетированная композиция по изобретению содержит приблизительно 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия, фармацевтически приемлемый ион в количестве от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,6% по массе в ядре таблетки, разбавитель в количестве от от примерно 13 до примерно 19% по массе в ядре таблетки, технологическое вспомогательное средство в количестве от примерно 45 до примерно 65% по массе в ядре таблетки, связующее вещество в количестве от примерно 1 до примерно 2% по массе в ядре таблетки и разрыхлитель в количестве от приблизительно 9 до приблизительно 14% по массе в ядре таблетки.

Согласно другому варианту осуществления диспергируемая таблетированная композиция по изобретению содержит приблизительно 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия, фармацевтически приемлемый ион в количестве от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,6% по массе в ядре таблетки, подсластитель в количестве от примерно 0,6 до примерно 0,8% по массе в ядре таблетки и ароматизатор в количестве от примерно 0,2 до примерно 0,4% по массе в ядре таблетки.

Согласно одному варианту осуществления гранулы долутегравира натрия и экстрагранулярные компоненты смешивают и затем прессуют в таблетку.

Способы таблетирования хорошо известны в области фармации. Методики и композиции обычно можно найти в литературном источнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента и одного или нескольких вспомогательных веществ в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы.

Согласно другому варианту осуществления прессованная таблетка покрыта пленочной оболочкой.

Согласно одному варианту осуществления диспергируемые таблетки по изобретению имеют круглую форму диаметром 6 мм. Согласно другому варианту осуществления изобретения диспергируемые таблетки по изобретению покрыты оболочкой и имеют массу примерно 93 мг каждая.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в терапии.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у пациентов детского возраста.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ-инфекции, например, ВИЧ-инфекции у пациента детского возраста, который включает введение указанному пациенту диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно вводят один раз в сутки.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению можно диспергировать в воде перед введением или вводить непосредственно в полость рта (см. фигуру 3).

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно вводят без ограничения по времени для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что для соответствующих режимов дозирования могут потребовать корректировки в отношении конкретного пациента.

Диспергируемые таблетированные композиции по изобретению обычно содержат 5 мг долутегравира в форме свободной кислоты. Специалисту в данной области техники понятно, что, количество таблеток, необходимое на дозу, может зависеть от размера пациента. Согласно одному варианту осуществления детям с массой тела от 3 кг до менее 6 кг вводят дозу, соответствующую одной таблетке в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 6 кг до меньше, чем 10 кг вводят дозу, соответствующую 3 таблеткам в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 10 кг до менее 14 кг вводят дозу, соответствующую 4 таблеткам в сутки. Согласно другому варианту осуществления для детей с массой тела от 14 кг до менее 20 кг вводят дозу, соответствующую 5 таблеткам в сутки. Согласно дополнительному варианту осуществления, для детей с массой тела 20 кг и больше вводят дозу, соответствующую 6 таблеткам в сутки.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему диспергируемую таблетированную композицию, содержащую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с инструкциями по его применению для лечения ВИЧ-инфекции.

Согласно одному варианту осуществления набор включает 60 таблеток, например, 60 таблеток в бутылке объемом 60 мл с крышкой, недоступной для открывания детьми, необязательно с 2 г влагопоглотителя. Согласно другому варианту осуществления набор содержит подходящую систему дозирования, включая, но ими не ограничиваясь, мерный стаканчик и шприц. Согласно дополнительному варианту осуществления, набор содержит инструкции относительно количества воды, в которой следует диспергировать таблетку(таблетки). Например, для дозы, составляющей от 1 до 3 таблеток, таблетки обычно растворяют примерно в 5 мл воды. Для дозы от 4 до 6 таблеток таблетки обычно растворяют примерно в 10 мл воды.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации диспергируемой таблетированной композиции, содержащей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый ион, вместе с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

Согласно одному варианту осуществления другим терапевтическим средством является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенорфовира алафенамида фумарат, тенофовира дизопроксила фумарат или зидовудин; ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как делавиридин, доравин, эфавиренз, этравирин, невирапин или рилпивирин; ингибитор протеазы, такой как атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир или типранавир; ингибитор слияния, такой как энфувиртид; антагонист CCR5, такой как маравирок; ингибитор цитохрома Р4503А, такой как ритонавир или кобицистат; ингибитор интегразы, такой как долутегравир, ралтегравир, элвитегравир, биктегравир или каботегравир; или ингибитор пост-присоединения, такой как ибализумаб-уийк.

Отдельные компоненты указанных комбинаций можно вводить или последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных композициях.

ПРИМЕРЫ

Растворимость долутегравира в присутствии одновалентных и двухвалентных ионов

Растворимость определяли путем растворения 20 мг долутегравира в 12 мл воды, содержащей указанный ион (см. таблицу 1) в концентрации 500 м.д.

Ион (500 м.д.)	Растворимость долутегравира (мг/мл)
Натрий	0,46
Калий	0,78
Кальций	0,03
Магний	0,21
( неочищенная вода)	1,20

Таблица 1

Диспергируемая таблетка с долутегравиром натрия 5 мг

Вспомогательное вещество	Функция	Уровень (% по массе в гранулах)	Уровень (% по массе в ядре таблетки) [и потенциальный диапазон для каждого уровня]
Внутригранулярные компоненты
5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира натрия	Активный ингредиент
Маннит	Разбавитель	50,5	16,2[13,8-20,3]
Микрокристаллическая целлюлоза	Технологическое вспомогательное средство	20,8	6,7 [5,7-8,4]
Повидон К29/32	Связующее вещество	5,2	1,7 [1,4-2,1]
Гликолат крахмала натрия (тип А)	Разрыхлитель	5,2	1,7 [1,4-2,1]
Вода очищенная1	Носитель	Сколько потребуется	Сколько потребуется
Внегранулярные компоненты
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза	Технологическое вспомогательное средство	-	53,3 [45,3-66,2]
Кросповидон (тип B)	Разрыхлитель	-	10,0 [8,5-12,5]
Дигидрат сульфата кальция	Модификатор растворимости	-	2,2 [1,9-2,8]
Сукралоза	подсластитель	-	0,7[0,6-0,8]
Клубнично-кремовый ароматизатор PHS-132963	Ароматизатор	-	0,3 [0,3-0,4]
Стеарилфумарат натрия	Смазывающее вещество	-	1,5 [1,3-1,9]
Пленочное покрытие
Белое пленочное покрытие Aquarious BP18237 или белое пленочное покрытие Opadry OY-S-28876	Пленочное покрытие		2,0-4,0 [1,7-5]
Очищенная вода	Носитель		Сколько потребуется

Таблица 2

¹Очищенная вода удаляется при обработке

Спецификация диспергируемой таблетки с долутегравиром натрия 5 мг

Тест	Критерии приемлемости
Описание	Белая круглая двояковыпуклая таблетка с тиснением “SV H7S” на одной стороне и “5” на другой стороне
Идентификация долутегравира	Время удерживания основного пика на хроматограмме образца соответствует времени удерживания основного пика на хроматограмме образца сравнения долутегравира Максимальные значения поглощения в спектре образца соответствуют максимальным значениям поглощения в образце сравнения
по данным ВЭЖХ1
по данным УФ метода1
Содержание долутегравира по данным ВЭЖХ (% заявленный на этикетке) 2	90,0-110,0
Однородность единиц дозирования по данным ВЭЖХ 1	Соответствует фармакопее (USP <905>)
Содержание примесей, связанных с препаратом долутегравир, по данным ВЭЖХ (% площади) 3,4,5	Не больше, чем 0,2
Любой неспецифицированный продукт распада, связанный с долутегравиром Всего продуктов распада долутегравира	Не больше, чем 1,0
Дисперсность6	Соответствует фармакопее (Европейская фармакопея 0478)
Содержание воды по Карлу Фишеру (%)5	Не больше, чем 7,0
Растворение по данным УФ метода (% высвобожденного долутегравира)7	Соответствует фармакопее (USP <711>), где Q=80% через 25 минут
Распад (минуты)	≤ 3
Микробиологическое качество лекарственного препарата Активность воды (a W ) 1,8 (Уровень 1)	Меньше, чем 0,60
Анализ на микробиологическую чистоту 1,8 (Уровень 2)	Соответствует Гармонизированной фармакопее * Не больше, чем 103 Не больше, чем 102 Отсутствует в 1 г
Общее количество аэробных микробов (TAMC) (КОЕ/г)
Общее количество дрожжевого и плесневого грибка (TYMC) (КОЕ/г)
Специфицированные микроорганизмы: Escherichia coli

Таблица 3

Примечания:

*Европейская фармакопея/USP/JP

1. Осуществляется только при выпуске.

2. Для серийного выпуска может применяться средний результат теста на однородность единиц дозирования.

3. Не содержит технологических/синтетических примесей.

4. Указываются все продукты распада, превышающие значение или равные 0,05%.

5. Не анализировался при выпуске. Анализируется только на стабильность.

6. Тест на тонкость дисперсии будет проводиться минимум на двух партиях в год, если они изготавливаются.

7. Определение растворенного количества устанавливается по данным ВЭЖХ или УФ метода (тест на растворение).

8. Если соблюдается критерий водной активности, тогда не требуется MLT-тестирование (анализ на микробиологическую чистоту) (уровень 2). Если анализ на водную активность не осуществляется или критерий приемлемости для водной активности не достигается, тогда необходимо осуществлять MLT-тестирование (уровень 2).

Вкусовая оценка диспергируемых таблеток с долутегравиром натрия дозировкой 5 мг

Вкусовые качества и приемлемость диспергируемой таблетированной композиции оценивали, предоставляя респондентам таблетку и попросив их оценить вкус по шкале от “очень хорошо” до “очень плохо”. Общая оценка показана в таблице 4. Вкус диспергируемой таблетированной композиции был приемлемым для большинства респондентов, и было лишь незначительное количество проблем с приготовлением или введением.

Количество респондентов	72
Общая оценка вкуса
Отлично	15 (21%)
Хорошо	45 (63%)
Средняя оценка	10 (14%)
Плохо	1 (1%)
Очень плохо	1 (1%)

Таблица 4

Claims (10)

1. Диспергируемая таблетированная композиция, содержащая долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый ион и сукралозу, причем таблетка содержит 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира и фармацевтически приемлемым ионом является кальций.

2. Диспергируемая таблетированная композиция по п. 1, причем долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой долутегравир натрия.

3. Диспергируемая таблетированная композиция по п. 2, причем кальций присутствует в количестве до 5% по массе в ядре таблетки.

4. Диспергируемая таблетированная композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая ароматизатор.

5. Диспергируемая таблетированная композиция по п. 4, в которой ароматизатор присутствует в количестве до 2% по массе в ядре таблетки.

6. Диспергируемая таблетированная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой сукралоза присутствует в количестве до 2% по массе в ядре таблетки.

7. Диспергируемая таблетированная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой таблетка покрыта оболочкой.

8. Способ изготовления диспергируемой таблетированной композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого иона.

9. Диспергируемая таблетированная композиция по любому из пунктов 1-7 для применения в лечении ВИЧ-инфекции.

10. Способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение указанному пациенту диспергируемой таблетированной композиции по любому из пп. 1-7.