RU2847035C1 - Compositions - Google Patents
CompositionsInfo
- Publication number
- RU2847035C1 RU2847035C1 RU2022133864A RU2022133864A RU2847035C1 RU 2847035 C1 RU2847035 C1 RU 2847035C1 RU 2022133864 A RU2022133864 A RU 2022133864A RU 2022133864 A RU2022133864 A RU 2022133864A RU 2847035 C1 RU2847035 C1 RU 2847035C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amount
- dolutegravir
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- abacavir
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область, к которой относится изобретениеField to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к композициям, включающим долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль и ламивудин, способам получения таких композиций, и применению таких композиций в лечении ВИЧ-инфекции, в частности в лечении ВИЧ-инфекции у педиатрических пациентов.The present invention relates to compositions comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and lamivudine, methods for preparing such compositions, and the use of such compositions in the treatment of HIV infection, in particular in the treatment of HIV infection in pediatric patients.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (“ВИЧ”), и связанные с ней заболевания представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире. Вирус иммунодефицита человека типа 1 (“ВИЧ-1”) представляет собой ретровирус, который кодирует три фермента, необходимых для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Лекарственные средства, воздействующие на обратную транскриптазу, протеазу и интегразу, широко используются и доказали свою эффективность, особенно при комбинированном применении.Human immunodeficiency virus (HIV) infection and associated diseases are a serious public health problem worldwide. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is a retrovirus that encodes three enzymes essential for viral replication: reverse transcriptase, protease, and integrase. Drugs that target reverse transcriptase, protease, and integrase are widely used and have proven effective, especially when used in combination.
Однако ВИЧ-инфекция остается серьезной медицинской проблемой, и десятки миллионов людей по-прежнему инфицированы во всем мире. Всемирная организация здравоохранения сообщила, что в 2014 г. 2,6 миллиона детей в возрасте до 15 лет жили с ВИЧ-1. Хотя терапевтические возможности для этой группы пациентов улучшились, необходимы дополнительные композиции антиретровирусных средств для педиатрических пациентов.However, HIV infection remains a serious medical problem, with tens of millions of people still infected worldwide. The World Health Organization reported that in 2014, 2.6 million children under 15 years of age were living with HIV-1. Although treatment options for this group of patients have improved, additional antiretroviral formulations for pediatric patients are needed.
Долутегравир является ингибитором переноса цепи интегразы (INSTI). Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным центром интегразы и блокируя стадию переноса цепи интеграции ретровирусной ДНК, которая необходима для цикла репликации ВИЧ.Dolutegravir is an integrase strand transfer inhibitor (INSTI). Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration, which is essential for the HIV replication cycle.
Химическое название долутегравира (4R,12aS)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,12,12a-тетрагидро-2H-пиридо[5,6]пиразино[2,6-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (регистрационный номер CAS 1051375-16-6). Долутегравир имеет следующую структурную формулу:The chemical name of dolutegravir is (4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2H-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide (CAS registration number 1051375-16-6). Dolutegravir has the following structural formula:
Долутегравир натрия (ТИВИКАЙ) одобрен для применения в широкой популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Он рекомендован для терапии первой линии ВИЧ-инфицированных взрослых из-за его активности, высокого барьера к резистентности и переносимости. Он также одобрен для детей в возрасте от 6 до 18 лет.Dolutegravir sodium (TIVIKAY) is approved for use in a wide range of HIV-infected patients. It is recommended for first-line treatment of HIV-infected adults due to its potency, high barrier to resistance, and tolerability. It is also approved for children aged 6 to 18 years.
Абакавир является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI). Абакавира гемисульфат (эмпирическая формула C14H18N6O⋅0,5H2SO4) одобрен для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими препаратами против ВИЧ.Abacavir is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). Abacavir hemisulfate (empirical formula C 14 H 18 N 6 O⋅0.5H 2 SO 4 ) is approved for the treatment of HIV-infected patients in combination with other anti-HIV medications.
Химическое название абакавира гемисульфата (1S,4R-4-[2-амино-6-циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол гемисульфат (регистрационный номер CAS 188062-50-2). Абакавира гемисульфат имеет следующую структурную формулу:The chemical name of abacavir hemisulfate is (1S,4R-4-[2-amino-6-cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol hemisulfate (CAS registration number 188062-50-2). Abacavir hemisulfate has the following structural formula:
Ламивудин также является NRTI, одобренным для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.Lamivudine is also an NRTI approved for the treatment of HIV-infected patients.
Химическое название ламивудина 2’,3’-дидезокси-3’- тиацитидин (регистрационный номер CAS 134678-17-4). Ламивудин имеет следующую структурную формулу:The chemical name of lamivudine is 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine (CAS registration number 134678-17-4). Lamivudine has the following structural formula:
ТРИУМЕК® представляет собой комбинацию с фиксированной дозой долутегравира натрия, абакавира гемисульфата и ламивудина, которая одобрена для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Лекарственная форма ТРИУМЕК® для взрослых представляет собой таблетку, включающую 50 мг (эквивалент свободной кислоты) долутегравира натрия, 600 мг (эквивалент свободного основания) абакавира гемисульфата и 300 мг ламивудина. Однако некоторые пациенты, в частности педиатрические пациенты, испытывают трудности с глотанием таблеток и обычно нуждаются в другой системе пероральной доставки лекарственного средства. Остается потребность в альтернативных композициях долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли, абакавира или его фармацевтически приемлемой соли и ламивудина для применения в лечении ВИЧ-инфекции у некоторых пациентов, в частности педиатрических пациентов.TRIUMEK® is a fixed-dose combination of dolutegravir sodium, abacavir hemisulfate, and lamivudine, which is approved for the treatment of HIV-infected patients. TRIUMEK® dosage form For adults, the oral dosage form is a tablet containing 50 mg (free acid equivalent) of dolutegravir sodium, 600 mg (free base equivalent) of abacavir hemisulfate, and 300 mg of lamivudine. However, some patients, particularly pediatric patients, have difficulty swallowing tablets and typically require a different oral drug delivery system. There remains a need for alternative formulations of dolutegravir or its pharmaceutically acceptable salt, abacavir or its pharmaceutically acceptable salt, and lamivudine for use in the treatment of HIV infection in certain patients, particularly pediatric patients.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус.In a first aspect, the present invention provides a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли, абакавира или его фармацевтически приемлемой соли, ламивудина и по меньшей мере одного агента, маскирующего вкус.In a second aspect, the present invention provides a method for preparing a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, comprising mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, для применения в терапии.In a third aspect, the present invention provides a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, for use in therapy.
В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у педиатрического пациента.In a fourth aspect, the present invention provides a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, for use in the treatment of HIV infection, in particular HIV infection in a pediatric patient.
В пятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ВИЧ-инфекции, например, ВИЧ-инфекции у педиатрического пациента, который включает введение указанному пациенту композиции в форме диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус.In a fifth aspect, the present invention provides a method of treating HIV infection, for example, HIV infection in a pediatric patient, which comprises administering to said patient a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
В шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор, включающий композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, вместе с инструкциями по применению для лечения ВИЧ-инфекции.In a sixth aspect, the present invention provides a kit comprising a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, together with instructions for use for the treatment of HIV infection.
В седьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию композиции в форме диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, вместе с другим терапевтическим средством.In a seventh aspect, the present invention provides a combination composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, together with another therapeutic agent.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1 представляет блок-схему производственного процесса для получения гранул долутегравира натрия после процесса влажного гранулирования с высоким усилием сдвига. Долутегравир смешивают с внутригранулярными эксципиентами с последующим контролируемым добавлением воды, чтобы обеспечить зародышеобразование, стадией деагломерации путем мокрого помола, стадией сушки в псевдоожиженном слое для высушивания гранул и стадией сухого измельчения для получения конечного продукта с определенным размером гранул. Партию гранул смешивают, и часть используют для изготовления композиции таблетки.Figure 1 is a flow chart of the manufacturing process for producing dolutegravir sodium granules following a high-shear wet granulation process. Dolutegravir is mixed with intragranular excipients, followed by controlled addition of water to ensure nucleation, a deagglomeration step by wet milling, a fluid-bed drying step to dry the granules, and a dry milling step to obtain a final product with a defined granule size. A batch of granules is mixed, and a portion is used to formulate a tablet formulation.
Фиг. 2 представляет блок-схему производственного процесса для получения многослойной таблетки. В первом слое двухслойной таблетки используют смесь для прессования, полученную путем предварительного смешивания ламивудина с подсластителями, наполнителем и разрыхлителем. Затем эту смесь измельчают, после чего следует дополнительная стадия смешивания с гранулами долутегравира (полученными способом влажного гранулирования) и смазывающим веществом. Двухслойную таблетку формуют из смеси для прессования первого слоя и второго слоя для прямого прессования, содержащего абакавир, с получением ядра общей массой 380 мг. Затем на ядра наносят пленочное покрытие на водной основе.Figure 2 shows a flow chart of the manufacturing process for producing a multilayer tablet. The first layer of the bilayer tablet uses a compression blend obtained by premixing lamivudine with sweeteners, filler, and disintegrant. This blend is then milled, followed by an additional mixing step with dolutegravir granules (produced by a wet granulation process) and a lubricant. The bilayer tablet is formed from the compression blend of the first layer and a second direct compression layer containing abacavir, yielding a core with a total weight of 380 mg. The cores are then film-coated with a water-based coating.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Используемый в настоящей заявке термин “включать” и его варианты, такие как “включает” или “включающий”, следует толковать в открытом, всеобъемлющем смысле, то есть как “включая, но не ограничиваясь этим”.As used in this application, the term “include” and its variations such as “includes” or “including” should be interpreted in an open, inclusive sense, i.e., as “including, but not limited to.”
Используемый в настоящей заявке термин “композиция в форме диспергируемой таблетки” относится к таблетке, которая диспергируется в водной фазе, например в воде, как правило, перед введением. В одном варианте осуществления таблетка по изобретению может диспергироваться после введения непосредственно в рот. Как правило, композиции диспергируемых таблеток представляют собой твердые лекарственные формы, которые определяются по их скорости распада в воде и однородности дисперсии частиц, на которые они распадаются. Композиции диспергируемых таблеток также могут называться “таблетками для пероральной суспензии”.As used herein, the term "dispersible tablet composition" refers to a tablet that disperses in an aqueous phase, such as water, typically prior to administration. In one embodiment, the tablet of the invention may disperse after administration directly to the mouth. Dispersible tablet compositions are typically solid dosage forms defined by their rate of disintegration in water and the uniformity of dispersion of the particles into which they disintegrate. Dispersible tablet compositions may also be referred to as "tablets for oral suspension."
Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения всех пациентов, включая педиатрических пациентов, подростков и взрослых пациентов. В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению используют для лечения педиатрических пациентов. Используемый в настоящей заявке термин “педиатрический пациент” относится к ребенку в возрасте от 0 до 12 лет, например от 4 недель до 6 месяцев, от 6 месяцев до 2 лет или от 2 лет до 6 лет.The compositions of the present invention can be used to treat all patients, including pediatric patients, adolescents, and adult patients. In one embodiment, the compositions of the present invention are used to treat pediatric patients. As used herein, the term "pediatric patient" refers to a child aged 0 to 12 years, such as 4 weeks to 6 months, 6 months to 2 years, or 2 years to 6 years.
Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый" по отношению к веществу относится к такому веществу, которое обычно считается безопасным и подходящим для использования без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримо с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемый" по отношению к эксципиентам включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, эксципиент, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/пигмент, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как приемлемый для применения для людей или домашних животных.As used in this application, the term "pharmaceutically acceptable" with respect to a substance means one that is generally recognized as safe and suitable for use without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. "Pharmaceutically acceptable" with respect to excipients includes, without limitation, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener, diluent, preservative, colorant/pigment, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solubilizer, or emulsifier approved by the U.S. Food and Drug Administration as acceptable for use in humans or domestic animals.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, но не ограничиваются этим, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., и соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменяется либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Также в это определение включены аммоний и замещенные или кватернизированные соли аммония. Репрезентативные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, оба источника включены в настоящую заявку посредством ссылки."Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound that is pharmaceutically acceptable and that possesses (or can be converted to a form that possesses) the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include, but are not limited to, acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, lactic acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, oleic acid, palmitic acid, propionic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, and the like, and salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by either a metal ion, such as an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, and the like. Also included in this definition are ammonium and substituted or quaternized ammonium salts. Representative, non-limiting lists of pharmaceutically acceptable salts can be found in S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, both of which are incorporated herein by reference.
Используемый в настоящей заявке термин "соли" включает сокристаллы. Термин "сокристалл" относится к кристаллическому соединению, включающему два или более молекулярных компонента, например, где перенос протона между молекулярными компонентами является частичным или неполным.As used in this application, the term "salts" includes cocrystals. The term "cocrystal" refers to a crystalline compound comprising two or more molecular components, for example, where proton transfer between the molecular components is partial or incomplete.
Используемый в настоящей заявке термин “% масс./масс.” означает массу компонента в процентах от общей массы, например, ядра гранулы или таблетки, в которой присутствует компонент.As used in this application, the term “% w/w” means the mass of a component as a percentage of the total mass of, for example, a granule or tablet core in which the component is present.
Композиция в форме диспергируемой таблетки в соответствии с изобретением является стабильной, может быть диспергирована в воде перед введением и имеет улучшенную вкусовую привлекательность и, таким образом, повышенную комплаентность. В одном варианте осуществления считают, что можно вводить композицию в форме диспергируемой таблетки в соответствии с изобретением непосредственно в рот.The dispersible tablet composition according to the invention is stable, can be dispersed in water prior to administration, and has improved palatability and, therefore, increased compliance. In one embodiment, it is contemplated that the dispersible tablet composition according to the invention can be administered directly into the mouth.
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус.In a first aspect, the present invention provides a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
В одном варианте осуществления долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой долутегравир натрия.In one embodiment, dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dolutegravir sodium.
В другом варианте осуществления композиция таблетки включает около 5 мг эквивалента свободной кислоты долутегравира.In another embodiment, the tablet composition comprises about 5 mg of dolutegravir free acid equivalent.
В другом варианте осуществления абакавир или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой абакавира гемисульфат.In another embodiment, the abacavir or pharmaceutically acceptable salt thereof is abacavir hemisulfate.
В другом варианте осуществления композиция таблетки включает около 60 мг эквивалента свободного основания абакавира.In another embodiment, the tablet composition comprises about 60 mg of abacavir free base equivalent.
В другом варианте осуществления композиция таблетки включает около 30 мг ламивудина.In another embodiment, the tablet composition comprises about 30 mg of lamivudine.
Агент, маскирующий вкус, представляет собой агент, способный маскировать неприятный горький вкус активных ингредиентов. Подходящие агенты, маскирующие вкус, включают, но не ограничиваются этим, подсластители и ароматизаторы.A taste-masking agent is an agent capable of masking the unpleasant bitter taste of active ingredients. Suitable taste-masking agents include, but are not limited to, sweeteners and flavorings.
В одном варианте осуществления агент(агенты), маскирующий вкус, присутствует в количестве от около 2% до около 8% масс./масс. в композиции таблетки. В другом варианте осуществления агент(агенты), маскирующий вкус, присутствует в количестве от около 4% до около 6% масс./масс. в композиции таблетки. В следующем варианте осуществления агент(агенты), маскирующий вкус, присутствует в количестве около 5% масс./масс. в композиции таблетки.In one embodiment, the taste-masking agent(s) is(are) present in an amount of from about 2% to about 8% w/w of the tablet composition. In another embodiment, the taste-masking agent(s) is(are) present in an amount of from about 4% to about 6% w/w of the tablet composition. In a further embodiment, the taste-masking agent(s) is(are) present in an amount of about 5% w/w of the tablet composition.
В одном варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает по меньшей мере один подсластитель в качестве агента, маскирующего вкус. В следующем варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает два подсластителя в качестве агентов, маскирующих вкус.In one embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises at least one sweetener as a taste-masking agent. In a further embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises two sweeteners as taste-masking agents.
В одном варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает два подсластителя в качестве агентов, маскирующих вкус, причем первый подсластитель обеспечивает начальное проявление сладкого вкуса, а второй подсластитель обеспечивает более устойчивую сладость.In one embodiment, the dispersible tablet composition of the invention includes two sweeteners as taste-masking agents, wherein the first sweetener provides an initial sweet taste and the second sweetener provides a more persistent sweetness.
Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются этим, ацесульфам калия (Ace-K), сукралозу, сахарозу, сахарин и полиолы (такие как маннит и сорбит). Например, в одном варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает два подсластителя, которые представляют собой ацесульфам калия (Ace-K) и сукралозу. Ace-K может дать начальный всплеск сладости, чтобы замаскировать неприятный вкус при первом приеме, тогда как сукралоза может обеспечить более устойчивую сладость, чтобы заблокировать горечь.Suitable sweeteners include, but are not limited to, acesulfame potassium (Ace-K), sucralose, sucrose, saccharin, and polyols (such as mannitol and sorbitol). For example, in one embodiment, the dispersible tablet composition of the invention includes two sweeteners: acesulfame potassium (Ace-K) and sucralose. Ace-K can provide an initial burst of sweetness to mask the unpleasant taste upon first ingestion, while sucralose can provide a more sustained sweetness to counteract the bitterness.
В одном варианте осуществления подсластитель(подсластители) присутствует в композиции таблетки в количестве от около 1% до около 7% масс./масс. В другом варианте осуществления подсластитель(подсластители) присутствует в композиции таблетки в количестве от около 3% до около 5% масс./масс. Еще в одном варианте осуществления подсластитель(подсластители) присутствует в композиции таблетки в количестве от около 4% масс./масс.In one embodiment, the sweetener(s) are present in the tablet composition in an amount of from about 1% to about 7% w/w. In another embodiment, the sweetener(s) are present in the tablet composition in an amount of from about 3% to about 5% w/w. In yet another embodiment, the sweetener(s) are present in the tablet composition in an amount of from about 4% w/w.
В другом варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает два подсластителя и ароматизатор в качестве агента, маскирующего вкусы.In another embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises two sweeteners and a flavoring agent as a taste-masking agent.
Примеры ароматизаторов включают, но не ограничиваются этим, клубнику, апельсин, банан, малину, персик, маракуйю, светлую патоку или их смеси. Ароматизаторы легко доступны из коммерческих источников, таких как компании-производители ароматизаторов, или могут быть разработаны специалистами в данной области. Следует понимать, что предпочтительные ароматизаторы помогают маскировать вкус активного ингредиента (ингредиентов) композиции. В одном варианте осуществления ароматизатор представляет собой клубнику. Репрезентативные клубничные ароматизаторы могут включать натуральные ароматизаторы, их синтетические эквиваленты или искусственные ароматизаторы, или их смеси. В другом варианте осуществления клубничный ароматизатор представляет собой ароматизатор клубничное мороженое, например PHS-132963, поставляемый компанией-производителем ароматизаторов Givaudan.Examples of flavoring agents include, but are not limited to, strawberry, orange, banana, raspberry, peach, passion fruit, molasses, or mixtures thereof. Flavoring agents are readily available from commercial sources, such as flavoring companies, or can be developed by those skilled in the art. It should be understood that preferred flavoring agents help mask the taste of the active ingredient(s) of the composition. In one embodiment, the flavoring agent is strawberry. Representative strawberry flavoring agents may include natural flavors, their synthetic equivalents, or artificial flavors, or mixtures thereof. In another embodiment, the strawberry flavoring agent is strawberry ice cream flavoring, such as PHS-132963, available from Givaudan.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин, Ace-K, сукралозу и ароматизатор клубничное мороженое.In one embodiment, the present invention provides a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine, Ace-K, sucralose and strawberry ice cream flavoring.
В одном варианте осуществления ароматизатор присутствует в композиции таблетки в количестве до около 2% масс./масс. В другом варианте осуществления ароматизатор присутствует в композиции таблетки в количестве от около 0,1% до около 1% масс./масс. В другом варианте осуществления ароматизатор присутствует в композиции таблетки в количестве от около 0,1% до около 0,2% масс./масс. Еще в одном варианте осуществления ароматизатор присутствует в композиции таблетки в количестве от около 0,1% масс./масс.In one embodiment, the flavoring agent is present in the tablet composition in an amount of up to about 2% w/w. In another embodiment, the flavoring agent is present in the tablet composition in an amount of from about 0.1% to about 1% w/w. In another embodiment, the flavoring agent is present in the tablet composition in an amount of from about 0.1% to about 0.2% w/w. In yet another embodiment, the flavoring agent is present in the tablet composition in an amount of from about 0.1% w/w.
В другом варианте осуществления композиция диспергируемой таблетки по изобретению включает два подсластителя в количестве от около 3% до около 5% масс./масс. в композиции таблетки и ароматизатор в количестве от около 0,1% до около 0,2% масс./масс. в композиции таблетки.In another embodiment, the dispersible tablet composition of the invention comprises two sweetening agents in an amount of from about 3% to about 5% w/w of the tablet composition and a flavoring agent in an amount of from about 0.1% to about 0.2% w/w of the tablet composition.
Твердофазное взаимодействие (диспропорционирование) между долутегравиром натрия и абакавира гемисульфатом может происходить в присутствии воды. Соответственно, в одном варианте осуществления композиция в форме диспергируемой таблетки упакована с влагопоглотителем, например пакетом силикагеля. Альтернативно, в другом варианте осуществления чтобы свести к минимуму контакт между активными ингредиентами, композиция диспергируемой таблетки представляет собой композицию многослойной диспергируемой таблетки. Например, в одном варианте осуществления композиция многослойной диспергируемой таблетки представляет собой композицию двухслойной диспергируемой таблетки.Solid-phase interaction (disproportionation) between dolutegravir sodium and abacavir hemisulfate can occur in the presence of water. Accordingly, in one embodiment, the dispersible tablet composition is packaged with a desiccant, such as a silica gel packet. Alternatively, in another embodiment, to minimize contact between the active ingredients, the dispersible tablet composition is a multilayer dispersible tablet composition. For example, in one embodiment, the multilayer dispersible tablet composition is a bilayer dispersible tablet composition.
Предпочтительно долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль находится в отдельном слое композиции многослойной диспергируемой таблетки, отдельно от абакавира или его фармацевтически приемлемой соли.Preferably, dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a separate layer of the multilayer dispersible tablet composition, separate from abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления долутегравир или его фармацевтически приемлемая соль и ламивудин находятся в отдельном слое композиции многослойной диспергируемой таблетки, отдельно от абакавира или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lamivudine are in a separate layer of the multilayer dispersible tablet composition, separate from abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления слой долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли и ламивудина находится в непосредственном контакте со слоем абакавира или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the layer of dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lamivudine is in direct contact with the layer of abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Композиции таблеток по изобретению обычно включают один или несколько дополнительных эксципиентов. Эксципиенты должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредны для реципиента. Примеры подходящих эксципиентов хорошо известны специалистам в области формулирования композиций таблеток и могут быть найдены, среди прочего, в “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 7th Ed, 2012. Используемый в настоящей заявке термин “эксципиенты” относится, среди прочего, к технологическим добавкам, подщелачивающим веществам, солюбилизаторам, глидантам, разбавителям (также известным как объемообразующие агенты или наполнители), связующим, смазывающим веществам, поверхностно-активным веществам, разрыхлителям и т.п. Термин также включает агенты, такие как красители, консерванты и агенты покрытия. Такие эксципиенты обычно присутствуют в таблетке в виде смеси.The tablet compositions of the invention typically include one or more additional excipients. The excipients must be compatible with the other ingredients of the composition and physiologically harmless to the recipient. Examples of suitable excipients are well known to those skilled in the art of tablet formulation and can be found, inter alia, in the "Handbook of Pharmaceutical Excipients," 7th Ed, 2012. As used herein, the term "excipients" refers to, inter alia, processing aids, alkalinizing agents, solubilizers, glidants, diluents (also known as bulking agents or fillers), binders, lubricants, surfactants, disintegrants, and the like. The term also includes agents such as colorants, preservatives, and coating agents. Such excipients are typically present in the tablet as a mixture.
Примеры технологических добавок включают, но не ограничиваются этим, микрокристаллическую целлюлозу и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.Examples of processing aids include, but are not limited to, microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose.
Примеры солюбилизаторов включают, но не ограничиваются этим, ионные поверхностно-активные вещества (включая как ионные, так и неионные поверхностно-активные вещества), такие как лаурилсульфат натрия, цетилтриметиламмоний бромид, полисорбаты (такие как полисорбат 20 или 80), полоксамеры (такие как полоксамер 188 или 207) и полиэтиленгликоли.Examples of solubilizers include, but are not limited to, ionic surfactants (including both ionic and nonionic surfactants) such as sodium lauryl sulfate, cetyltrimethylammonium bromide, polysorbates (such as polysorbate 20 or 80), poloxamers (such as poloxamer 188 or 207), and polyethylene glycols.
Примеры смазывающих веществ, глидантов и добавок для улучшения текучести включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированное растительное масло, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат, стеарилфумарат натрия, коллоидный диоксид кремния и тальк. Количество смазывающего вещества в таблетке обычно составляет около 0,5-5% масс./масс. В одном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.Examples of lubricants, glidants, and flow-improving additives include, but are not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, and talc. The amount of lubricant in a tablet is typically about 0.5-5% w/w. In one embodiment, the lubricant is sodium stearyl fumarate.
Примеры разрыхлителей включают, но не ограничиваются этим, крахмалы, целлюлозы, сшитый PVP (кросповидон) (типа А или типа В), натрий крахмалгликолят (типа А или типа В), кроскармеллозу натрия и т.д. В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой натрий крахмалгликолят (тип A). Еще в одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон (тип B).Examples of disintegrating agents include, but are not limited to, starches, celluloses, cross-linked PVP (crospovidone) (type A or type B), sodium starch glycolate (type A or type B), croscarmellose sodium, etc. In one embodiment, the disintegrant is sodium starch glycolate (Type A). In another embodiment, the disintegrant is crospovidone (Type B).
Примеры разбавителей (также известных как объемообразующие агенты или наполнители) включают, но не ограничиваются этим, крахмалы, мальтодекстрины, полиолы (такие как лактоза) и целлюлозы. Например, разбавитель может быть выбран из маннита, микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. В одном варианте осуществления разбавитель представляет собой маннит.Examples of diluents (also known as bulking agents or fillers) include, but are not limited to, starches, maltodextrins, polyols (such as lactose), and celluloses. For example, the diluent may be selected from mannitol, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, and lactose monohydrate. In one embodiment, the diluent is mannitol.
Примеры связующих включают, но не ограничиваются этим, сшитый PVP, HPMC, сахарозу, крахмалы и т.д. В одном варианте осуществления связующее представляет собой повидон. Еще в одном варианте осуществления связующее представляет собой K29/32.Examples of binders include, but are not limited to, cross-linked PVP, HPMC, sucrose, starches, etc. In one embodiment, the binder is povidone. In another embodiment, the binder is K29/32.
В одном варианте осуществления представленные в настоящей заявке композиции в форме таблеток не имеют покрытия. Еще в одном варианте осуществления представленные в настоящей заявке композиции в форме таблеток имеют покрытие. Несмотря на то, что можно использовать таблетки без покрытия, в клинических условиях чаще используют таблетки с покрытием, и в этом случае можно использовать обычное покрытие.In one embodiment, the tablet compositions provided herein are uncoated. In another embodiment, the tablet compositions provided herein are coated. Although uncoated tablets can be used, coated tablets are more commonly used in clinical settings, and in this case, a conventional coating can be used.
Пленочные покрытия известны в данной области техники. Они могут состоять из гидрофильных полимерных материалов и включать, но не ограничиваются этим, полисахаридные материалы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сополимер винилового спирта и этиленгликоля и другие водорастворимые полимеры. Хотя в одном варианте осуществления водорастворимый материал, включенный в пленочное покрытие вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке, включает единственный полимерный материал, в некоторых других вариантах осуществления он образован с использованием смеси более чем одного полимера. В одном варианте осуществления покрытие является желтым.Film coatings are known in the art. They can be composed of hydrophilic polymeric materials and include, but are not limited to, polysaccharide materials such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), vinyl alcohol-ethylene glycol copolymer, and other water-soluble polymers. Although in one embodiment, the water-soluble material included in the film coating of the embodiments disclosed herein comprises a single polymeric material, in some other embodiments, it is formed using a mixture of more than one polymer. In one embodiment, the coating is yellow.
Подходящие покрытия включают, но не ограничиваются этим, полимерные пленочные покрытия, такие как покрытия, содержащие поливиниловый спирт, например желтое пленочное покрытие Opadry II. Покрытие обычно присутствует в количестве от около 1% до около 5% масс./масс. таблетки. В одном варианте осуществления покрытие составляет около 4,5% масс./масс. таблетки.Suitable coatings include, but are not limited to, polymeric film coatings such as those containing polyvinyl alcohol, such as the yellow film coating of Opadry II. The coating is typically present in an amount of from about 1% to about 5% w/w of the tablet. In one embodiment, the coating is about 4.5% w/w of the tablet.
Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, включающий смешивание долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли, абакавира или его фармацевтически приемлемой соли, ламивудина и по меньшей мере одного агента, маскирующего вкус.In a second aspect, the present invention provides a method for preparing a dispersible tablet composition comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, comprising mixing dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
В одном варианте осуществления гранулы долутегравира или его фармацевтически приемлемой соли сначала получают отдельно перед смешиванием с экстрагранулярными компонентами, включающими, например, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус.In one embodiment, granules of dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof are first prepared separately before being mixed with extragranular components including, for example, lamivudine and at least one taste-masking agent.
Для получения гранул долутегравира активное вещество сначала смешивают с одним или несколькими из вышеуказанных эксципиентов в подходящем смесителе для смешивания веществ. В одном варианте осуществления долутегравир (в виде долутегравира натрия) смешивают с первым количеством эксципиентов путем грануляции с высоким усилием сдвига. Эту смесь подвергают мокрому гранулированию и мокрому измельчению, а затем гранулы сушат и подвергают сухому измельчению. После этого к гранулам добавляют второе количество эксципиентов и снова смешивают. Конечные гранулы долутегравира собирают в подходящий контейнер. Технологические схемы изготовления гранул долутегравира натрия и последующего смешивания с образованием многослойной таблетки показаны на Фиг. 1 и 2.To prepare dolutegravir granules, the active ingredient is first mixed with one or more of the above-mentioned excipients in a suitable mixing apparatus. In one embodiment, dolutegravir (as dolutegravir sodium) is mixed with a first amount of excipients by high-shear granulation. This mixture is wet granulated and wet milled, and the granules are then dried and dry milled. A second amount of excipients is then added to the granules and mixed again. The final dolutegravir granules are collected in a suitable container. Flow charts for the production of dolutegravir sodium granules and subsequent mixing to form a multilayer tablet are shown in Figures 1 and 2.
В одном варианте осуществления гранулы долутегравира натрия смешивают с ламивудином, технологической добавкой, разрыхлителем, двумя подсластителями и смазывающим веществом для формирования первого слоя композиции двухслойной таблетки. В другом варианте осуществления гранулы долутегравира натрия смешивают с ламивудином, силикатированной микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном, ацесульфамом калия, сукралозой и стеарилфумаратом натрия для формирования первого слоя двухслойной таблетки. Для формирования второго слоя двухслойной таблетки в одном варианте осуществления абакавира гемисульфат смешивают с технологической добавкой, разрыхлителем, ароматизатором и смазывающим веществом. В другом варианте осуществления абакавира гемисульфат смешивают с силикатированной микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном, ароматизатором клубничное мороженое и стеарилфумаратом натрия.In one embodiment, dolutegravir sodium granules are mixed with lamivudine, a processing aid, a disintegrant, two sweeteners, and a lubricant to form the first layer of a bilayer tablet composition. In another embodiment, dolutegravir sodium granules are mixed with lamivudine, silicified microcrystalline cellulose, crospovidone, acesulfame potassium, sucralose, and sodium stearyl fumarate to form the first layer of a bilayer tablet. To form the second layer of the bilayer tablet, in one embodiment, abacavir hemisulfate is mixed with a processing aid, disintegrant, flavoring, and a lubricant. In another embodiment, abacavir hemisulfate is mixed with silicified microcrystalline cellulose, crospovidone, strawberry ice cream flavoring, and sodium stearyl fumarate.
Первый слой и второй слой могут быть спрессованы по отдельности и впоследствии объединены. Однако чаще первый слой формируют путем прессования, а затем второй слой спрессовывают непосредственно на первый слой. В одном варианте осуществления выбор порядка слоев при таблетировании многослойных таблеток может оказывать влияние на свойства таблеток (например, адгезию слоев внутри таблетки).The first and second layers can be pressed separately and then combined. However, more commonly, the first layer is formed by compression, and then the second layer is pressed directly onto the first layer. In one embodiment, the choice of layer order when tableting multilayer tablets can affect tablet properties (e.g., adhesion of the layers within the tablet).
В одном варианте осуществления способы будут включать стадию нанесения покрытия на ядра таблеток после прессования, т.е. нанесения пленочного покрытия, как описано выше.In one embodiment, the methods will include the step of coating the tablet cores after compression, i.e., film coating, as described above.
Способы таблетирования хорошо известны в области фармации. Методики и композиции обычно можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), который полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активного ингредиента и одного или нескольких эксципиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы.Tableting methods are well known in the pharmaceutical field. Methods and compositions can generally be found in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), which is incorporated herein by reference in its entirety. A tablet can be made by compression or molding. Compressed tablets can be prepared by compressing the active ingredient and one or more excipients in a free-flowing form, such as powder or granules, in a suitable machine.
В другом варианте осуществления прессованная таблетка имеет пленочное покрытие.In another embodiment, the compressed tablet has a film coating.
В одном варианте осуществления диспергируемые таблетки по изобретению имеют покрытие и весят примерно 397 мг каждая.In one embodiment, the dispersible tablets of the invention are coated and weigh approximately 397 mg each.
В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, для применения в терапии.In a third aspect, the present invention provides a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, for use in therapy.
В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, для применения в лечении ВИЧ-инфекции, в частности ВИЧ-инфекции у педиатрического пациента.In a fourth aspect, the present invention provides a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, for use in the treatment of HIV infection, in particular HIV infection in a pediatric patient.
В пятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ВИЧ-инфекции, например, ВИЧ-инфекции у педиатрического пациента, который включает введение указанному пациенту композиции в форме диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус.In a fifth aspect, the present invention provides a method of treating HIV infection, for example, HIV infection in a pediatric patient, which comprises administering to said patient a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent.
Композиции в форме диспергируемых таблеток по изобретению обычно вводят один раз в день.The dispersible tablet compositions of the invention are typically administered once daily.
Композиции в форме диспергируемых таблеток по изобретению обычно вводят в течение неопределенного времени для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что подходящие схемы дозирования могут потребовать корректировки для отдельного пациента.The dispersible tablet compositions of the invention are typically administered for an indefinite period to maintain the desired therapeutic effect. Furthermore, those skilled in the art will appreciate that appropriate dosage regimens may require adjustment for individual patients.
Композиции диспергируемых таблеток по изобретению обычно включают 5 мг долутегравира в форме свободной кислоты, 60 мг абакавира в форме свободного основания и 30 мг ламивудина. Как понятно специалисту в данной области техники, количество таблеток, необходимое на дозу, может зависеть от возраста и размера пациента.Dispersible tablet formulations according to the invention typically comprise 5 mg of dolutegravir free acid, 60 mg of abacavir free base, and 30 mg of lamivudine. As will be appreciated by those skilled in the art, the number of tablets required per dose may depend on the age and size of the patient.
В шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор, включающий композицию в форме диспергируемой таблетки, включающую долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, вместе с инструкциями по его применению для лечения ВИЧ-инфекции.In a sixth aspect, the present invention provides a kit comprising a composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, together with instructions for its use for the treatment of HIV infection.
В одном варианте осуществления набор включает 90 таблеток, например, 90 таблеток в бутыле объемом 60 см3 с крышкой, недоступной для открывания детьми. В другом варианте осуществления набор включает мерный стаканчик, например, мерный стаканчик на 60 мл, и шприц, например, на 25 мл. Еще в одном варианте осуществления набор включает инструкции относительно количества воды, в которой следует диспергировать таблетку (таблетки). Например, для дозы из 3 таблеток таблетки обычно растворяют примерно в 15 мл воды. Для дозы от 4 до 6 таблеток таблетки обычно растворяют примерно в 20 мл воды. Дополнительное количество воды, например около 15 мл, можно использовать для ополаскивания мерного стаканчика.In one embodiment, the kit includes 90 tablets, such as 90 tablets in a 60 cc bottle with a child-resistant closure. In another embodiment, the kit includes a measuring cup, such as a 60 ml measuring cup, and a syringe, such as a 25 ml syringe. In yet another embodiment, the kit includes instructions regarding the amount of water in which to disperse the tablet(s). For example, for a dose of 3 tablets, the tablets are typically dissolved in approximately 15 ml of water. For a dose of 4 to 6 tablets, the tablets are typically dissolved in approximately 20 ml of water. An additional amount of water, such as approximately 15 ml, can be used to rinse the measuring cup.
В седьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию композиции в форме диспергируемой таблетки, включающей долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль, абакавир или его фармацевтически приемлемую соль, ламивудин и по меньшей мере один агент, маскирующий вкус, вместе с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.In a seventh aspect, the present invention provides a combination composition in the form of a dispersible tablet comprising dolutegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, abacavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lamivudine and at least one taste-masking agent, together with one or more other therapeutic agents.
В одном варианте осуществления другим терапевтическим средством является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как диданозин, эмтрицитабин, ставудин, тенорфовира алафенамидфумарат, тенофовира дизопроксилфумарат или зидовудин; ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как делавиридин, доравин, эфавиренц, этравирин, невирапин или рилпивирин; ингибитор протеазы, такой как атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир или типранавир; ингибитор слияния, такой как энфувиртид; антагонист CCR5, такой как маравирок; ингибитор цитохрома Р4503А, такой как ритонавир или кобицистат; ингибитор интегразы, такой как долутегравир, ралтегравир, элвитегравир, биктегравир или каботегравир; или ингибитор постприсоединения, такой как ибализумаб-уийк.In one embodiment, the other therapeutic agent is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as didanosine, emtricitabine, stavudine, tenorfovir alafenamide fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, or zidovudine; a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as delaviridine, doravine, efavirenz, etravirine, nevirapine, or rilpivirine; a protease inhibitor such as atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, or tipranavir; a fusion inhibitor such as enfuvirtide; a CCR5 antagonist such as maraviroc; a cytochrome P4503A inhibitor such as ritonavir or cobicistat; an integrase inhibitor such as dolutegravir, raltegravir, elvitegravir, bictegravir, or cabotegravir; or a post-attachment inhibitor such as ibalizumab-uiik.
Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или комбинированных препаратов.The individual components of such combinations may be administered either sequentially or simultaneously as separate or combined preparations.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Диспергируемая двухслойная таблетка ТриумекTriumeq bilayer dispersible tablet
Таблица 1Table 1
Спецификации для диспергируемой двухслойной таблетки ТриумекSpecifications for Triumeq dispersible bilayer tablet
Таблица 2Table 2
(% от заявленного содержания)Average content according to HPLC data
(% of declared content)
примесей (% площади)Dolutegravir-related content
impurities (% area)
примесей (% площади)Contents of Abacavir- and Lamivudine-related
impurities (% area)
примесейTotal number of abacavir-related
impurities
(% высвобожденного ингредиента)Dissolution
(% of released ingredient)
единиц дозированияHomogeneity
dosing units
ФармакокинетикаPharmacokinetics
Относительная биодоступностьRelative bioavailability
Таблица 3Table 3
50 мг DTG+600 мг ABC+300 мг 3TCReference medicinal product ( TRIUMEK ® tablet for adults)
50 mg DTG+600 mg ABC+300 mg 3TC
Результаты:Results:
Таблица 4Table 4
GMR (90% CI)AUC 0-inf
GMR (90% CI)
GMR (90% CI)AUC 0-t
GMR (90% CI)
GMR (90% CI)C max
GMR (90% CI)
Экспозиция долутегравира ~1,6х при дозировании в виде дисперсии по сравнению с таблеткой для взрослых с немедленным высвобождением (аналогичный результат для диспергируемой таблетки Тивикай 5 мг)Dolutegravir exposure ~1.6x when dosed as a dispersion compared to the adult immediate-release tablet (similar to the Tivicay 5 mg dispersible tablet)
Экспозиция долутегравира ~1,25х при введении непосредственно в рот по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением для взрослых (более низкое экспозиция, чем наблюдаемая для Тивикай 5 мг, где результаты при диспергировании и введении непосредственно в рот были одинаковыми).Dolutegravir exposure is ~1.25x when administered directly to the mouth compared to the immediate-release tablet in adults (lower exposure than observed for Tivicay 5 mg, where results were similar for dispersing and direct oral administration).
Нет никакой разницы в экспозиции для ламивудина или абакавира при диспергировании или введении непосредственно в рот по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождениемThere is no difference in exposure for lamivudine or abacavir when dispersed or administered directly into the mouth compared with the immediate-release tablet.
Данные определения вкусовых характеристикData on the determination of taste characteristics
В ходе этого исследования также были собраны данные оценки вкусовых характеристик, где 88% субъектов (15 из 17) оценили вкусовые характеристики как ‘нейтральные/приемлемые’; а 11% (2 из 17) как ‘неприемлемые’.This study also collected taste rating data, where 88% of subjects (15 of 17) rated the taste as ' neutral/acceptable '; and 11% (2 of 17) as ' unacceptable '.
Начальное фармакокинетическое исследование относительной биодоступностиInitial pharmacokinetic study of relative bioavailability
Исследование показало, что уровень растворимости DTG не влияет на общие уровни DTG в плазме.The study showed that the solubility level of DTG does not affect total plasma DTG levels.
Лечение:Treatment:
Лечение (TRT) A: Референтный препарат 4×10 мг таблетка DTG+Kivexa (ABC 600 мг/3TC 300 мг)Treatment (TRT) A: Reference drug 4×10 mg tablet DTG+Kivexa (ABC 600 mg/3TC 300 mg)
Лечение B - E: двухслойные таблетки Триумек - 4 таблетки (10 мг DTG/ ABC 150 мг/3TC 75 мг), диспергированные в воде с высоким содержанием минералов (Contrex)* или в очищенной воде. Эта композиция не содержала ароматизаторов или подсластителей, поэтому их добавляли экстемпорально.Treatments B-E: Triumeq bilayer tablets—4 tablets (10 mg DTG/150 mg ABC/75 mg 3TC) dispersed in high-mineral water (Contrex)* or purified water. This formulation did not contain flavorings or sweeteners, so these were added extemporaneously.
* Вода Contrex содержит большое количество минералов, в том числе кальция, очищенная вода не содержит минералов.* Contrex water contains a large amount of minerals, including calcium, purified water does not contain minerals.
Таблица 5Table 5
4×10 мг таблетка+KivexaCONTROL
4×10 mg tablets + Kivexa
Абакавир и ламивудин полностью растворимы при диспергировании и не показали различий в экспозиции во всех 5 группах.Abacavir and lamivudine are completely soluble when dispersed and showed no differences in exposure across all 5 groups.
Долутегравир продемонстрировал ~1,6х более высокую экспозицию по сравнению с референтным лекарственным препаратом без влияния на фармакокинетику, связанную с растворимостью, во всем исследованном диапазоне (16-70%).Dolutegravir demonstrated ~1.6x higher exposure compared to the reference drug without affecting solubility-related pharmacokinetics across the entire range studied (16-70%).
Таблица 6Table 6
Claims (45)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2009685.5 | 2020-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2847035C1 true RU2847035C1 (en) | 2025-09-24 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017029226A1 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| WO2019074826A2 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Viiv Healthcare Company | Bi-layer pharmaceutical tablet formulation |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017029226A1 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| WO2019074826A2 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Viiv Healthcare Company | Bi-layer pharmaceutical tablet formulation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Singh R.P. et al. Effects of Low- and High-Mineral Content Water on the Relative Bioavailability of a Coformulated Abacavir/Dolutegravir/Lamivudine Dispersible Tablet in Healthy Adults, 2018 Dec 15; 79 (5): 631-638. * |
| V. Dinesh Kumar et al. A comprehensive review on fast dissolving tablet technology, Journal of 5 Applied Pharmaceutical Science 01 (05); 2011: 50-58. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102606625B1 (en) | Therapeutic Compositions for Treatment of Human Immunodeficiency Virus | |
| WO2014064409A1 (en) | Pharmaceutical antiretroviral composition | |
| US20090088424A1 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| AU2021298249B2 (en) | Formulations | |
| EP4171572B1 (en) | Dispersible tablet formulations comprising dolutegravir | |
| RU2847035C1 (en) | Compositions | |
| WO2012145446A1 (en) | Taste-masked formulations of raltegravir | |
| RU2847102C1 (en) | Dispersible tabletted compositions containing dolutegravir | |
| HK40087411A (en) | Dispersible tablet formulations comprising dolutegravir | |
| HK40087411B (en) | Dispersible tablet formulations comprising dolutegravir | |
| EP4529922A1 (en) | Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir | |
| US20250073172A1 (en) | Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir | |
| HK40056549A (en) | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus | |
| RU2543322C1 (en) | Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using | |
| HK1256093B (en) | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus |