RU2847065C2 - Способ улучшения фильтрующей функции почек у субъекта - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу улучшения фильтрующей функции почек у субъекта, включающему введение фармацевтической композиции субъекту ежедневно в течение 6 месяцев, при этом указанная композиция содержит полоксамер-188 в качестве фармакологически активного вещества и вспомогательное вещество, представляющее собой водно-солевой раствор, где соль в водно-солевом растворе выбрана из хлорида натрия в количестве 0,3-0,9 мас. %, из хлорида калия в количестве 0,03-0,04 мас. %, из хлорида магния в количестве 0,01-0,02 мас. %, при этом однократная суточная доза полоксамера-188 составляет от 8,6 до 90,0 мг/кг массы тела субъекта, при этом указанная фармацевтическая композиция представлена в форме раствора для перорального введения, и при этом указанный субъект представляет собой человека. Настоящее изобретение обеспечивает существенное уменьшение возникающих в результате ее применения побочных эффектов в сравнении с ближайшим аналогом. 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности к способу улучшения фильтрующей функции почек у субъекта.

В настоящее время заболевания почек во всем мире являются не только медицинской проблемой, но и проблемой здравоохранения в целом. К сожалению, она начинает принимать эпидемические масштабы. Считается, что заболеваниями почек страдает около 10% населения планеты. Почки выполняют такие важные для организма функции, как очищение организма от токсических веществ; выведение лишней жидкости; продукция гормона эритропоэтина, необходимого для поддержания нормального уровня гемоглобина; поддержание артериального давления и др. При этом основная их функция – фильтрующая. При заболевании почек указанная функция нарушается, что проявляется скоплением в крови продуктов обмена веществ, таких мочевина и креатинин. Следует отметить, что в основе нарушения фильтрующей функции почек лежит множество факторов, таких как врожденные аномалии развития, переохлаждение, переполнение мочевого пузыря, хроническое переутомление, нарушение обмена веществ, резкое снижение веса, ожирение, химиотерапия, чрезмерное употребление алкоголя, дефицит ксантиноксидазы и др., и широкий спектр заболеваний, включая сахарный диабет и артериальную гипертензию.

Из уровня техники известно лекарственное средство «Леспефрил» производства ЗАО «ВИФИТЕХ» (Российская Федерация), в состав которого входит леспедезы двухцветной побеги, спирт этиловый 95%, вода очищенная и анисовое масло (регистрационный номер в Государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации ЛС-000571), выбранное в качестве ближайшего аналога. Указанное лекарственное средство способствует увеличению клубочковой фильтрации, уменьшает азотемию (способствует выведению из организма мочевины, креатинина и мочевой кислоты), повышает диурез.

В качестве недостатков указанного лекарственного средства следует отметить выведение из организма натрия при его введении, что может приводить к гипонатриемии.

В основу настоящего изобретения поставлена задача разработки фармацевтической композиции для улучшения фильтрующей функции почек, качественный состав которой обеспечит достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении возникающих в результате ее применения побочных эффектов в сравнении с ближайшим аналогом.

Поставленная задача решается тем, что разработан способ улучшения фильтрующей функции почек у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции субъекту ежедневно в течение 6 месяцев, при этом указанная композиция содержитполоксамер-188 в качестве фармакологически активного вещества и вспомогательное вещество, представляющее собой водно-солевой раствор, где соль в водно-солевом растворе выбрана из хлорида натрия в количестве 0,3-0,9 мас. %, из хлорида калия в количестве 0,03-0,04 мас. %, из хлорида магния в количестве 0,01-0,02 мас. %, при этом однократная суточная доза полоксамера-188 составляет от 8,6 до 90,0 мг/кг массы тела субъекта, при этом указанная фармацевтическая композиция представлена в форме раствора для перорального введения, и при этом указанный субъект представляет собой человека.

Учитывая тот факт, что полоксамер-188 связывается с поврежденными клеточными мембранами в областях с пониженной плотностью липидов, а также способствует стабильности и восстанавливает мембранную барьерную функцию, авторами настоящего изобретения было сделано предположение о применении фармацевтической композиции, содержащей полоксамер-188, с целью улучшения фильтрующей функции почек у субъекта.

Известно, что полоксамеры являются блок-сополимерами полиоксиэтилена и полиоксипропилена, которые применяют не только в качестве вспомогательных веществ, но и в качестве лекарственных агентов, обладающих полезными биологическими свойствами. Полоксамер имеет наиболее широкое применение в качестве эмульгатора эмульсий на основе перфторорганических соединений для внутривенного введения, а также в качестве стабилизатора, обеспечивающего прозрачность эликсирам и сиропам. Кроме того, полоксамер применяют в качестве смачивающего агента в глазных каплях, мазях, гелях и в качестве связующего агента в таблетках. Также полоксамеры применяют в лечении патологических гидрофобных взаимодействий в крови и в других биологических жидкостях, так как они улучшают кровоток и уменьшают адгезию макромолекул и клеток. Следует отметить, что существует несколько видов коммерческих полоксамеров, которые известны под разными торговыми названиями и отличаются друг от друга молекулярной массой, количеством полиоксиэтиленовых (ПОЭ) и полиоксипропиленовых (ПОП) блоков в молекуле.

В Таблице 1 представлена характеристика указанных коммерческих полоксамеров-188.

Таблица 1 – Характеристика коммерческих полоксамеров-188.

Классификация полоксамера по USP (фармакопея США)	Молекулярный вес, Да	Количество оксипропиленовых блоков, %	Некоторые примеры торговых наименований полоксамеров
Полоксамер 188	7680-95101	16,3-20,1	Pluronic F68, Lutrol 68, Kolliphor188 (производитель BASF), Synperonic PE/F68 (производитель CRODA)

Примечание. 1 – информация из Фармакопеи США.

При этом полоксамер-188 содержит также молекулы размером как меньше 4500 Да, так и больше 13000 Да (M. Emanuele and B. Balasubramaniam, Differential Effects of Commercial-Grade and Purified Poloxamer 188 on Renal Function, Drugs in R D. 2014 Jun; 14(2): 73-83).

Полоксамер-188 представляет собой неионный амфифильный сополимер, состоящий из центральной цепи гидрофобного полиоксипропилена, фланкированного на обоих концах гидрофильным полиоксиэтиленом. Его средняя молекулярная масса составляет около 8500 кДа. Кроме того, известно, что полоксамер-188 относится к малотоксичным веществам и не обладает побочными эффектами при введении в организм субъекту.

Термин «улучшение фильтрующей функции почек у субъекта» в данном документе относится к улучшению определенных показателей функции почек субъекта, а именно к увеличению суточного диуреза у субъекта, к снижению уровня креатинина и мочевины в крови у субъекта и к увеличению скорости клубочковой фильтрации у субъекта. Следует отметить, что указанные показатели зависят от пола и возраста субъекта.

Термин «суточный диурез» в данном документе относится к объёму мочи, выделенному субъектом за 24 часа.

Термин «скорость клубочковой фильтрации» в данном документе относится к объему плазмы крови, очищенной из капилляров клубочков почки в капсулу Боумена за единицу времени.

Термин «уровень креатинина» в данном документе относится к количественному содержанию креатинина в плазме крови. Креатинин – конечный продукт распада креатина, который играет важную роль в энергетическом обмене мышечной и других тканей. В норме креатинин свободно фильтруется в почечных клубочках и далее, не подвергаясь обратному всасыванию или дополнительной секреции в канальцах, практически полностью выводится с мочой из организма. Таким образом, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови является следствием уменьшения уровня почечной фильтрации и является одним из ключевых маркеров заболевания почек.

Также следует отметить еще один ключевой маркер – уровень мочевины, повышение которого в сыворотке крови свидетельствует о нарушении клубочковой фильтрации и указывает на наличие заболевания почек. Мочевина – один из конечных продуктов белкового метаболизма, содержащий азот. Она продуцируется в печени, переносится кровью в почки, где фильтруется через почечные клубочки, а затем выделяется с мочой из организма (приблизительно 85% мочевины выделяется из организма при фильтрации крови в почках). При этом быстрое разрушение белков и повреждение почек стремительно поднимают уровень мочевины в крови.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме раствора для перорального введения.

Составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде водных растворов посредством применения соответствующего растворителя. При этом предпочтительными растворителями являются вода для инъекций или вода очищенная. Дополнительно в водные составы могут быть включены такие соли металлов, как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, а также следующие дополнительные компоненты: глюкоза, аскорбиновая кислота, инозин.

Количественное содержание дополнительных компонентов в указанной композиции составляет для хлорида натрия – 0,3-0,9 мас. %, для хлорида калия – 0,03-0,04 мас. %, для хлорида магния – 0,01-0,02 мас. %, для глюкозы – 0,5-10 мас. %, для аскорбиновой кислоты – 0,1-1,0 мас. % и для инозина – 0,1-1,0 мас.%.

Растворы, содержащие в своем составе полоксамер-188, могут быть расфасованы в емкости, такие как флаконы.

Составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики.

В предпочтительном варианте осуществления однократная суточная доза полоксамера-188 составляет от 8,6 до 90,0 мг/кг массы тела субъекта.

Также в предпочтительном варианте осуществления заявляемого изобретения фармацевтическую композицию вводят субъекту, представляющему собой млекопитающее.

При этом млекопитающее в предпочтительном варианте представляет собой человека и «животных-компаньонов человека». Термин «животное-компаньон человека» означает любое домашнее животное, включая, но, не ограничиваясь ими, кошек, собак, кроликов, морских свинок, хорьков, хомяков, мышей, лошадей, коров, коз, свиней. Предпочтительными млекопитающими являются человек, собаки, кошки и кролики.

Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят млекопитающему ежедневно в течение 6 месяцев.

Ниже приведены примеры улучшения фильтрующей функции почек с помощью фармацевтической композиции, содержащей полоксамер-188, у человека. При этом использовались такие торговые марки полоксамера-188, как Kolliphor P188.

Пример 1

Больной А., мальчик, возраст 9 лет. Диагноз: гипоплазия левой почки, сморщивание левой почки, рефлюкс нефропатия слева, викарная гипертрофия правой почки. Суточный диурез составил 600 мл при норме показателя 900-1200 мл, что значительно ниже нормы. Было назначено пероральное лечение водно-солевым раствором полоксамера-188 (Kolliphor P188) при дозировке введения 90,0 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции суточный диурез увеличился до 1000 мл, что является нормой для указанного показателя.

Пример 2

Больная Н., женщина, возраст 69 лет. Диагноз: хронический пиелонефрит. Был проведен анализ на скорость клубочковой фильтрации и уровня креатинина в крови. В результате проведенного анализа выявлено следующее: скорость клубочковой фильтрации составила 53 мл/мин при норме показателя > 60 мл/мин, что значительно ниже нормы, а уровень креатинина в крови составил 95 мкмоль/л при норме 58-110 мкмоль/л для женщин старше 60 лет, что является нормой для указанного показателя. Было назначено пероральное лечение водно-солевым раствором полоксамера-188 (Kolliphor P188) при дозировке введения 8,6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции скорость клубочковой фильтрации составила 79 мл/мин, а уровень креатинина – 69 мкмоль/л, что является нормой для указанных показателей.

Пример 3

Больной Р., мужчина, возраст 67 лет. Диагноз: хроническая почечная недостаточность. Был проведен анализ на скорость клубочковой фильтрации, уровень креатинина и мочевины в крови. В результате проведенного анализа выявлено следующее: скорость клубочковой фильтрации составила 38 мл/мин при норме показателя > 60 мл/мин, что значительно ниже нормы, уровень креатинина в крови составил 159 мл/мин 1,73 м.кв. при норме показателя 58-110 мл/мин 1,73 м.кв., что значительно выше нормы, уровень мочевины в крови составил 10,6 ммоль/л при норме показателя 3,2-7,1 ммоль/л. Было назначено пероральное лечение водно-солевым раствором полоксамера-188 (Kolliphor P188) при дозировке введения 22,86 мг/кг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции скорость клубочковой фильтрации составила 77 мл/мин, уровень креатинина и мочевины в крови составил соответственно 89 мл/мин, 1,73 м кв. и 6,5 ммоль/л, что является нормой для указанных показателей.

В результате проведенного исследования было выявлено положительное влияние фармацевтической композиции, содержащей полоксамер-188, после перорального введения субъекту на фильтрующую функцию почек, кроме того, не были обнаружены какие-либо побочные эффекты.

Настоящее изобретение проиллюстрировано вышеуказанными примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объекта данного изобретения. Длительность лечения фармацевтической композицией, содержащей полоксамер-188, составляет 1-6 месяцев, при этом каждая однократная суточная доза фармацевтической композиции может содержать полоксамер-188 в пределах от 8,6 до 90,0 мг/кг массы тела субъекта.

Таким образом, разработана фармацевтическая композиция для улучшения фильтрующей функции почек, качественный состав которой обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении возникающих в результате ее применения побочных эффектов в сравнении с ближайшим аналогом.

Claims (1)

1. Способ улучшения фильтрующей функции почек у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции субъекту ежедневно в течение 6 месяцев, при этом указанная композиция содержит полоксамер-188 в качестве фармакологически активного вещества и вспомогательное вещество, представляющее собой водно-солевой раствор, где соль в водно-солевом растворе выбрана из хлорида натрия в количестве 0,3-0,9 мас. %, из хлорида калия в количестве 0,03-0,04 мас. %, из хлорида магния в количестве 0,01-0,02 мас. %, при этом однократная суточная доза полоксамера-188 составляет от 8,6 до 90,0 мг/кг массы тела субъекта, при этом указанная фармацевтическая композиция представлена в форме раствора для перорального введения, и при этом указанный субъект представляет собой человека.