[go: up one dir, main page]

RU2735546C2 - МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) - Google Patents

МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) Download PDF

Info

Publication number
RU2735546C2
RU2735546C2 RU2017145930A RU2017145930A RU2735546C2 RU 2735546 C2 RU2735546 C2 RU 2735546C2 RU 2017145930 A RU2017145930 A RU 2017145930A RU 2017145930 A RU2017145930 A RU 2017145930A RU 2735546 C2 RU2735546 C2 RU 2735546C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
benzamide
phenyl
cyclopropylmethylsulfonyl
Prior art date
Application number
RU2017145930A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017145930A (ru
RU2017145930A3 (ru
Inventor
Йосеф Мария Герардус Барбара Калс
Сандер Бернардус Набююрс
Original Assignee
Лид Фарма Холдинг Б.В.
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лид Фарма Холдинг Б.В., Санофи filed Critical Лид Фарма Холдинг Б.В.
Publication of RU2017145930A publication Critical patent/RU2017145930A/ru
Publication of RU2017145930A3 publication Critical patent/RU2017145930A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2735546C2 publication Critical patent/RU2735546C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, в котором A11-A14являются CR11, CR12, CR13и CR14соответственно; R1является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом; R2и R3независимо являются H, метилом или этилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F; R4является H; R5является H, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; сульфонильная группа с R1представлена R8; оставшиеся R6-R14независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; R15является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и R16является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут применяться в качестве ингибиторов RORγ, а также для лечения RORγ-опосредованных заболеваний. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 40 пр.(Формула I)

Description

Данное изобретение относится к модуляторам RORγ, к фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению указанных соединений для лечения RORγ-медиированных заболеваний или состояний, в частности, аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Связанный с рецептором ретиноевой кислоты рецептор-сирота γt (RORγt) действует как главный регулятор развития клеток TH17, а также как критический компонент в не-TH17 клетках, производящих ИЛ-17, таких как, например, γδ T-клетки. Семейство генов ROR является частью суперсемейства ядерного гормонального рецептора и состоит из трех членов (RORα, RORβ и RORγ). Каждый ген экспрессируется в различных изоформах, различаясь, прежде всего, последовательностью N-окончания. Были идентифицированы две изоформы RORγ: RORγ1 и RORγ2 (также известная как RORγt). Термин RORγ в данном описании относится к обоим RORγ1 и/или RORγ2.
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000001
Мета или пара
(Формула I)
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A одновременно могут быть N;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H, F, метилом, этилом, гидрокси, метокси, или R2 и R3 вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является H или C(1-6)алкилом;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена одним из R7, R8 или R9;
оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, амино, C(1-3)алкокси, (ди)C(1-3)алкиламино или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано.
Термин C(1-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(2-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(2-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, т.е. этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-3)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил или изопропил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(1-2)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-2 атома углерода, т.е. метил или этил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6-10)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, например, фенил или нафтил. Предпочтительной ароматической углеводородной группой является фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6 атомов углерода, т.е. фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.
Термин C(6-10)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6-10)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин C(6)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин гетероатом в данном описании относится к атому азота, серы или кислорода.
Термин C(1-9)гетероарил в данном описании означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тетразолил, тиофенил, тиазолил, тиадиазолил и хинолил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3)гетероарил в данном описании означает ароматическую группу, содержащую 3 атомов углерода и 2 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают имидазолил, пиразолил и оксазолил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(1-9)гетероарил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(1-9)гетероарильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин C(3-6)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-6 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-5)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-5 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил или циклопентил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-4)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-4 атома углерода, т.е. циклопропил или циклобутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(3-6)циклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(3-6)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше. Примером является циклопропилметил.
Термин C(3-5)циклоалкилC(1-3)алкил в данном описании означает C(3-5)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин циклопропилметил в данном описании означает метильную группу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(2-5)гетероциклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают пиперазинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил и пирролидинил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(2-5)гетероциклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.
Термин амино в данном описании означает NH2 группу.
Термин (ди)C(1-6)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-6)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Должно быть понятно, что в (ди)C(1-6)алкиламиногруппе, содержащей две C(1-6)алкильные группы, одна из C(1-6)алкильных групп может быть замещена C(3-6)циклоалкильной группой, как определено выше.
Термин (ди)C(1-3)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-3)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Термин (ди)C(1-2)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-2)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является диметиламино.
Термин (ди)C(3-6)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является циклопропиламино.
Термин (ди)C(3-4)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-4)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.
Термин циклопропиламино означает аминогруппу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода могут быть необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.
Термин (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильной группой, такой, как описана выше.
Должно быть понятно, что в (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)аминогруппах, содержащих две C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных группы, одна из C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных групп может быть замещена C(1-6)алкильной или C(3-6)циклоалкильной группой, обе которые такие, как определены выше.
Термин C(1-3)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, где алкильная часть разветвлена или не разветвлена. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.
Термин C(1-2)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-2 атома углерода. Предпочтительным является метокси. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.
Термин галоген в данном описании означает Br, Cl или F.
В представленных выше определениях с многофункциональными группами, место присоединения находится на последней группе.
Если, в определении заместителя, указано, что ʺвсе алкильные группыʺ указанного заместителя необязательно замещены, они также включают алкильную часть алкоксигруппы.
Термин ʺзамещенныйʺ означает, что один или более атомов водорода указанного атома/атомов замещены выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанных атомов в существующих условиях не превышена, и что замещение дает стабильное соединение. Сочетания заместителей и/или переменных возможно, только если такие сочетания дают стабильные соединения. ʺСтабильное соединениеʺ или ʺстабильная структураʺ определены как соединение или структура, которые достаточно устойчивы для того, чтобы вынести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективный терапевтический агент.
Термин ʺнеобязательно замещенныйʺ означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или частями.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соразмерны разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Они могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений в соответствии с данным изобретением или отдельно, взаимодействием функциональной группы свободного основания с подходящей минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Функциональная группа кислоты может взаимодействовать с органическим или минеральным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются такие соединения формулы I, в которых:
- A11-A14 являются N или CR11, CR12, CR13, CR14, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A одновременно могут быть N;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H, метилом, или R2 и R3 вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- A11-A14 является CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H, метилом, или R2 и R3 вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является H;
- R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкил;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- одно или два положения A в A11-A14 являются N, оставшиеся положения A в A11-A14 являются CR11, CR12, CR13 или CR14, соответственно;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
R2 и R3 независимо являются H, метилом, или R2 и R3 вместе являются карбонилом;
R4 являются H;
R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещенным одним или более F;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- A11-A14 является CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино;
- R2 и R3 независимо являются H или метилом;
- R4 является H;
- R5 является H, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или C(1-6)алкилом;
- R15 является C(1)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- A11-A14 является CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 является этилом, циклопропилметилом, циклопропиламино;
- R2 и R3 независимо являются H или метилом;
- R4 является H;
- R5 является H, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или бензилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или метилом;
- R15 является метилом, CF3 или 5-метилизоксазол-3-илом;
- и R16 является метилом, CHF2, CF3, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение A является CR11 или CR14;
- A12 и A13 являются, соответственно, CR12 и CR13;
- R1 является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 являются H;
- R15 и R16 являются C(1)алкилом, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F.
В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:
- A11 или A14 является N, оставшееся положение A является CR11 или CR14;
- A12 и A13 являются, соответственно, CR12 и CR13;
- R1 является циклопропилметилом;
- R2 и R3 независимо являются H;
- R4 является H;
- R5 является H;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или метилом;
- R15 и R16 являются CF3.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является C(2-4)алкилом, C(3-5)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-4)циклоалкиламино.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является (ди)C(3-4)циклоалкиламино.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является этилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является циклопропиламино.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R1 является циклопропилметилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R2 и R3 независимо являются H or метил.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R2 и R3 независимо являются H.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R4 является H.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
В одном варианте, R5 в формуле I является H, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.
В одном варианте, R5 в формуле I является H, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или бензилом.
В одном варианте, R5 в формуле I является H.
В одном варианте, R5 в формуле I является C(1-6)алкилом.
В одном варианте, R5 в формуле I является C(6-10)арилC(1-3)алкилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где одной из групп R7, R8, R9 является сульфонильная группа с присоединенным к ней R1, и другие, включая R6 и R10, независимо являются H или C(1-6)алкилом.
В одном варианте сульфонильная группа представлена R8, т.е. сульфонильная группа присоединена в пара положении арильного кольца.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются H, галогеном, метилом или метокси.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R11-R14 независимо являются H или метилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A11-A14 являются атомами углерода.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A11 или A14 является азотом, оставшееся положение A является CR11 или CR14.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где
- R15 является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы I, где
- R15 является метилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение относится к соединению формулы I, где
- R15 является метилом, CF3 или 5-метилизоксазол-3-илом
- и R16 является метилом, CHF2, CF3, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где оба R15 и R16 являются CF3.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где любой из R15 или R16 является CF3.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является метилом, CHF2, CF3, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является метилом, CHF2, CF3, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является циклопропилом или циклопентилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является C(6-10)арилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R15 является CF3 и R16 является бензилом.
Изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H и R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещенным одним или более F.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является H, R15 является CF3 и R16 является метилом, CHF2, CF3, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутил, изобутилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н и оба R15 и R16 являются CF3.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является C(6-10)арилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является фенилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является C(3-6)циклоалкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является циклопропилом или циклопентилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является C(6-10)арилC(1-3)алкилом.
В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, R5 является Н, R15 является CF3 и R16 является бензилом.
Изобретение также относится к тем соединениям, в которых все конкретные определения для A11-A14, R1-R16 и всех замещающих групп в различных аспектах изобретения, определенных выше, существуют в любых сочетаниях в рамках определения соединения формулы I.
В другом аспекте соединение относится к соединениям формулы I, которые имеют pIC50 5 или выше. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 6. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 7.
В еще одном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным как описано в примерах 1-38.
Среди соединений в соответствии с данным изобретением особенно отмечены соединения, представленные ниже:
№ Структура Наименование IUPAC
1
(-)-1
(+)-1
Figure 00000002
 1: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид (рацемат)
(-)-1: (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
(+)-1: (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
2
Figure 00000003
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид
3
Figure 00000004
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид
4
Figure 00000005
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
5
Figure 00000006
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид
6
Figure 00000007
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид
7
Figure 00000008
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид
8
Figure 00000009
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид
9
Figure 00000010
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид
10
Figure 00000011
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид
11
Figure 00000012
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид
12
Figure 00000013
 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
13
Figure 00000014
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид
14
Figure 00000015
 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
15
Figure 00000016
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
16
Figure 00000017
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид
17
Figure 00000018
 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
18
Figure 00000019
 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид
19
Figure 00000020
 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
20
Figure 00000021
 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид
21
Figure 00000022
 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
22
Figure 00000023
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
23
Figure 00000024
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид
24
Figure 00000025
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
25
Figure 00000026
 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
26
Figure 00000027
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
27
Figure 00000028
 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
28
Figure 00000029
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
29
Figure 00000030
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид
30
Figure 00000031
 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
31
Figure 00000032
 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид
32
Figure 00000033
 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
33
Figure 00000034
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид
34
Figure 00000035
 N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
35
Figure 00000036
 N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид
36
Figure 00000037
 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид
37
Figure 00000038
 4-[циклопропилгидрокси-(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
38
Figure 00000039
 N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид
Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данного изобретения. Ссылка на соединение формулы I здесь включает ссылку на его соли, если не указано иначе.
Соединения формулы I могут содержать асимметрические или хиральные центры и, поэтому, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений формулы I а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий, способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральной добавкой, такой как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, гидролизом) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной ВЭЖХ колонки.
Специалисты в данной области техники понимают, что желаемые значения IC50 зависят от тестируемого соединения. Например, соединение со значением IC50 менее 10-5 M обычно считается кандидатом для отбора по чувствительности к лекарственному препарату. Предпочтительно, это значение ниже 10-6 M. Однако соединение, которое имеет более высокое значение IC50, но является селективным к конкретному рецептору, может быть даже лучшим кандидатом.
Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность RORγ. Модулирование активности RORγ может быть измерена с применением, например, исследований замещения биофизического (природного) лиганда, биохимическими анализами AlphaScreen или FRET, клеточными анализами гена-репортера GAL4, клеточным анализом промотора-репортера ИЛ-17 или функциональными ELISA анализами ИЛ-17 с применением, например, мышиных спленоцитов или мононуклеарных клеток периферической крови человека (МКПК), культивированных в TH17 поляризующих условиях.
В таких анализах взаимодействие лиганда с RORγ может быть определено измерением, например, лиганд-модулированного взаимодействия кофактор-производных пептидов со связывающим доменом лиганда RORγ или измерением генных продуктов лиганд-модулированной RORγ-медиированной транскрипции, с применением, например, исследований люциферазного репортера или ELISA исследований ИЛ-17.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их фармацевтически приемлемые соли, имеющих общую формулу I, в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и, необязательно, другие терапевтически активные агенты. Наполнители должны быть ʺприемлемымиʺ в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредящими реципиентам.
Изобретение также включает соединение формулы I в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами.
Композиции включают, например, композиции, подходящие для перорального, подъязычного, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения, и подобных, все которые имеют стандартную лекарственную форму для введения.
Для перорального введения активный ингредиент может присутствовать в виде отдельных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, грануляты, растворы, суспензии и подобные.
Для парентерального введения фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может присутствовать в однодозных или многодозных контейнерах, например, жидкие инъекции в определенных количествах, например, в герметично закрытых флаконах или ампулах, а также могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, перед применением.
При смешивании таких фармацевтически приемлемых добавок активный ингредиент может быть спрессован в твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или может быть переработан в капсулы или суппозитории. В виде фармацевтически приемлемых жидкостей активный ингредиент может быть нанесен в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии, или в виде спрея, например, назального спрея.
Для получения твердых лекарственных форм рассматривается применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие агенты и подобные. В общем, могут применяться любые фармацевтически приемлемые добавки, которые не взаимодействуют с функциональными группами активных соединений. Подходящие носители, с которыми может вводиться активный агент в соответствии с данным изобретением в виде твердых композиций, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и подобные, и их смеси, применяемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут применяться водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию, как описана выше, в сочетании с упаковкой, подходящей для указанной композиции, где указанная упаковка включает инструкции по применению композиции, для описанного выше применения.
Точная доза и режим введения активного ингредиента или его фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и возраста и состояния пациента, которому вводят лекарство.
В общем, парентеральное введение требует более низких доз, чем другие способы введения, которые больше зависят от абсорбции. Однако доза для человека предпочтительно включает 0,0001-100 мг на кг массы тела. Желаемая доза может быть представлена в виде однократной дозы или множества субдоз, вводимых с подходящим интервалом в течение суток.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в терапии.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемой соли для лечения RORγ-медиированных заболеваний или RORγ-медиированных состояний.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве лекарственного средства.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, таких заболеваний, в которых TH17 клетки и не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль. Оно включает, но не ограничено ими, лечение ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.
В другом аспекте, соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, респираторные заболевания, остеоартрит и астма. Также соединения или их фармацевтически приемлемая соль формулы I могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, слизистый лейшманиоз.
Соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль также могут применяться для лечения других заболеваний, в которых TH17 клетки и/или не-TH17 клетки, которые экспрессируют TH17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, болезнь Кавасаки и тиреоидит Хашимото.
В еще одном аспекте изобретения представлено применение соединений общей формулы I для лечения рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в терапии для лечения или профилактики рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза и ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения или профилактики псориаза.
В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Как изображено в примерах ниже, в определенных типовых вариантах соединения получают в соответствии со следующими общими методами. Должно быть понятно, что хотя в общих способах изображен синтез определенных соединений в соответствии с данным изобретением, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области техники, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Описанные здесь соединения, включая соединения общей формулы I, структурные элементы II, III, IV и V, могут быть легко получены согласно следующим реакционным схемам и примерам, или их модификациям, с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и обычных методов синтеза. Многие реакции также могут проводиться в микроволновых условиях или с применением обычного нагревания, или с применением других технологий, таких как твердофазные реагенты/акцепторы или поточная химия. Например, реакции гидрирования могут проводиться с применением аппарата поточной химии непрерывного действия, такого как H-Cube Pro® от ThalesNano Nanotechnology company в Budapest, Hungary. В этих реакциях также возможно применять варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но не описаны подробно. Например, если указаны конкретные кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., понятно, что могут применяться другие подходящие кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., которые включены в объем данного изобретения. Более того, другие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением очевидны специалисту в данной области техники с учетом следующих реакционных схем и примеров. В случае, когда промежуточные соединения синтеза и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например, амино, гидроксил, тиол и группы карбоновой кислоты, которые могут взаимодействовать с желаемой реакцией, может быть предпочтительно применять защищенные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Соединения, полученные с применением общих реакционных последовательностей, могут быть недостаточной чистоты. Соединения могут быть очищены с применением любого способа очистки органических соединений, например, кристаллизации или хроматографии на колонке с силикагелем или окисью алюминия, с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные стереоизомеры предусматриваются в объеме изобретения. В описании ниже переменные имеют значения, указанные выше, если не указано иначе.
Аббревиатуры, применяемые в этих экспериментах, перечислены ниже, и дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтетической химии.
Применяемые аббревиатуры: к.т.: комнатная температура; ГАТУ: гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; ДМФ: диметилформамид; ДИПЭА: диизопропилэтиламин; ДМАП: 4-(диметиламино)пиридин; CH 2 Cl 2 , ДХМ: дихлорметан; ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид; мХПБК: 3-хлорпероксибензойная кислота; ТФК: трифторуксусная кислота; ТФУА: трифторуксусный ангидрид; ТГФ: тетрагидрофуран; непр.: непрерывный; ДМСО: диметилсульфоксид; ПТСК: п-толуолсульфоновая кислота; PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; EtOH: этанол; ДИАД: диизопропилазодикарбоксилат; ТСХ: тонкослойная хроматография; Pd(dba) 2 : бис(дибензилиденацетон)палладий(0); PPh 3 : трифенилфосфин; NMP: N-метил-2-пирролидинон; ЭДКИ: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; BuLi: н-бутиллитий; ФТБА: фторид тетра-n-бутиламмония; ТМС: триметилсилил; EtOAc: этилацетат; АЦН, CH 3 CN: ацетонитрил; КТ: комнатная температура; MeOH: метанол; Et 3 N, ТЭА: триэтиламин, K 2 CO 3 : карбонат калия, MgSO 4 : сульфат магния; NaOH: гидроксид натрия, NaHCO 3 : бикарбонат натрия; Na 2 SO 3 : сульфит натрия; TMSCF 3 : трифторметилтриметилсилан; H 2 O: вода; HCl: хлористоводородная кислота; LiOH: гидроксид лития; ГБТУ: гексафторфосфат N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония
Химическими наименованиями являются предпочтительные IUPAC наименования, полученные с применением Accelrys Draw 4.1.
Если химическое соединение описано с помощью химической структуры и химического наименования, и между структурой и наименованием имеется неясность, преимущественной является структура.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ
Схема 1:
Figure 00000040
Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, CH2Cl2.
Как изображено на схеме 1, производные изобретения формулы I могут быть получены способами, известными в области органической химии. Соединения в соответствии с данным изобретением, например, могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным амина структурного элемента II, где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 и R10 такие, как определены для соединения формулы I, и производным карбоновой кислоты структурного элемента III (X1 является OH), где R5, R15, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединения формулы I, с применением сочетающего реагента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобные, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП.
Альтернативно, производное карбоновой кислоты структурного элемента III (X1=OH) может быть превращено в производное хлорангидрида структурного элемента III (X1=Cl), с применением, например, SOCl2 или оксалилхлорида. Полученное производное хлорангидрида структурного элемента III (X1=Cl), где R5, R15, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I, может сочетаться с производным амина структурного элемента II, где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 и R10 имеют описанные выше значения, в присутствии подходящего основания, такого как Et3N или подобные.
Схема 2:
Figure 00000041
Условия: i) CuOSO2CF3, 1,2-диаминоциклогексан, ДМСО, 125°C.
Схема 2 демонстрирует альтернативный путь получения производных формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R15, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены, например, сочетанием производного арилбромида (X2=Br) или йодида (X2=I) структурного элемента IV и производного соли сульфиновой кислоты структурного элемента V, такого как сульфинат натрия, с применением медного(I) катализатора, такого как комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом, йодид меди(I) или подобного, в присутствии подходящего лиганда, такого как транс-1,2-диаминоциклогексан, фенантролин, диметилимидазолидинон или подобные. Реакцию проводят нагреванием смеси в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или подобные, при температуре 80-140°C с применением микроволн или обычного нагревания.
Схема 3:
Figure 00000042
Условия: i) Na2SO3, NaHCO3, вода, 70°C; ii) алкилгалогенид, безводный ДМСО, 100°C; iii) K2CO3, алкилгалогенид, CH3CN, КТ; iv) мХПБК, ДХМ, 0°C→КТ; v) H2, Ni Ренея, NH3/MeOH, 70°C.
Схема 3 иллюстрирует общие способы получения структурных элементов II, где R1, R6, R7, R9 и R10 такие, как определены для соединений формулы I.
Производные хлорида 4-цианобензолсульфонила 1 при взаимодействии с сульфитом натрия в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, дают соответствующие сульфинатные производные 2 , которые могут быть алкилированы с подходящим алкилгалогенидом с получением производных алкилсульфонилбензонитрила 5 .
Альтернативно, производные 4-меркапто-2-метилбензонитрила 3 могут быть алкилированы в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соответствующих производных тиоэфира 4 . Окислением с применением, например, мХПБК, дает производные алкилсульфонилбензонитрила 5 , которые после гидрирования нитрильной части с применением подходящего катализатора, такого как никель Ренея, дают бензиламины формулы II.
Схема 4:
Figure 00000043
Условия: i) подходящий первичный или вторичный амин, Et3N, ДХМ, КТ; ii) H2, Ni Ренея, NH3/MeOH, cont. flow, 70°C.
Схема 4 иллюстрирует общую схему реакции для получения структурных элементов II, где R1 является (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино как описано выше, и R6, R7, R9 и R10 такие, как определены для соединений формулы I.
Производные 4-цианобензолсульфонилхлорида 1 при реакции с первичными или вторичными аминами в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, дает соответствующие производные сульфонамида 6 , которые могут быть гидрированы с применением подходящего катализатора, такого как никель Ренея, с получением бензиламинов формулы II, где R1 является (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, как описано выше.
Некоторые структурные элементы II, применяемые в примерах общей формулы I, коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 5:
Figure 00000044
Условия: (R 15 =CF 3 ) i) TMSCF3, ФТБА, ТГФ; ii) NaOH, ТГФ, EtOH; iii) подходящий алкилгалогенид, основание, растворитель.
Схема 5 иллюстрирует общую схему реакции получения структурных элементов III, где R15 является CF3 и R5, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Производные кетона 7 , где R является Н или низшим алкилом, таким как метил или этил, могут быть обработаны TMSCF3 и ФТБА с получением соответствующих спиртовых производных 8 , которые могут быть гидролизованы источником гидроксида, таким как NaOH, с получением структурных элементов III, где R15 является CF3, R5 является Н и R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как описаны выше. В случае если R является Н, стадия гидролиза не нужна, так как спиртовые производные 8 , где R является Н, соответствуют структурным элементам III, где R15 является CF3 и R5 является Н.
Спиртовые производные 8 могут быть алкилированы подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или подобные, с получением производных простого эфира 9 , которые затем могут быть гидролизованы до структурных элементов III, где R15 является CF3 и R5, R16, A11, A12, A13 и A14, при условии, что R5 не является H. В определенных случаях, если они коммерчески доступны, спиртовые производные 8 , где R является Н, могут быть диалкилированы с 2 эквивалентами подходящего алкилгалогенида в присутствии основания с получением производных простого эфира 9 , где R=R5, которые затем могут быть гидролизованы до структурных элементов III, где R15 является CF3 и R5 не является H.
Некоторые структурные элементы III, применяемые в примерах общей формулы I, коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 6
Figure 00000045
Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, CH2Cl2.
Как изображено на схеме 6, структурные элементы IV могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным амина 10 , где R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 такие, как описаны выше и X2 является Br или I, и производного карбоновой кислоты структурного элемента III, где R5, R15, R16, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I, с применением сочетающего реагента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобного, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП.
Схема 7:
Figure 00000046
Условия: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50°C.
Схема 7 показывает общую схему реакции получения структурных элементов V, где R1 имеет описанное выше значение.
Сульфонилхлориды 11 могут быть превращены в производные сульфината натрия структурного элемента V обработкой сульфитом натрия в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия.
Некоторые структурные элементы V коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Схема 8:
Figure 00000047
Условия: i) 1H-имидазол, CH3CN, КТ; ii) tBuOK, ТГФ, нитрометан, кипение с обратным холодильником; iii) ПТСК, изопропенилацетат, кипение с обратным холодильником; iv) LiOH, H2O, ТГФ, КТ; v) ГБТУ, ТЭА, ДМФ, КТ; vi) R16MgX, ТГФ, 0°C, затем КТ.
Схема 8 иллюстрируют способ получения производных формулы I, где R5 является Н, R15 является 5-метилизоксазол-3-илом, R16 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, как описано выше, и R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Производные хлорангидрида 12 , где R является низшим алкилом, таким как метил или этил, при реакции с 1H-имидазолом с получением соответствующих производных N-ацилимидазола 13 , который может быть превращен в производные α-нитрокетона 14 с применением нитрометана в присутствии подходящего основания, такого как tBuOK. Реакция производных 14 с изопропенилацетатом в катализированных кислотой условиях дает производные 15 , которые могут быть гидролизованы источником гидроксида, таким как LiOH, с получением производных 16 . Производные 17 могут быть получены реакцией амидного сочетания между аминовым производным структурного элемента II и производным карбоновой кислоты 16 с применением сочетающего реагента, такого как ГБТУ, в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА или подобные. Реакция производных 17 с подходящим галогенидом алкилмагния (R16MgX), где R16 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом и X является Cl или Br, дает производные формулы I, где R5 является Н, R15 является 5-метилизоксазол-3-илом, R16 является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, как описано выше, и R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 и A14 такие, как определены для соединений формулы I.
Промежуточные соединения
Структурные элементы II-1 - II-3
II-1 : [4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метанамин.
Figure 00000048
i) К раствору хлорида 4-цианобензолсульфонила (75 г) в воде (281 мл) порциями добавляют NaHCO3 (62,5 г), затем сульфит натрия (93,8 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°C, затем охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют MeOH (500 мл) и смесь концентрируют до небольшого объема, затем фильтруют. Твердое вещество помещают в MeOH (500 мл), механически перемешивают, затем фильтруют. Объединенные фильтраты помещают в EtOAc и концентрируют в высоком вакууме с получением 71 г 4-цианобензолсульфината натрия. МС(ЭР-) m/z 166 [M-H]-.
ii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (5g) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) и бромметилциклопропане (2,6 мл) перемешивают в течение 1 часа и 45 минут при 100°C в автоклаве. Затем добавляют бромметилциклопропан (2,6 мл) и смесь перемешивают еще час при 100°C. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (4×100 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 3,8 г 4-(циклопропилметилсульфонил)бензонитрила. МС(ЭР+) m/z 222 [M+H]+.
iii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (1,7 г) в 2N аммиаке в MeOH (250 мл) пропускают через аппарат поточной химии непрерывного действия H-Cube Pro®, оборудованный свежим картриджем с никелем Ренея (70×4 мм в.д.) с применением уставок: скорость потока 1 мл/мин, давление H2 50 бар и температура картриджа (70°C). Затем реакционную смесь выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-18% MeOH в EtOAc в качестве элюента с получением 1,6 г ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 226.0 [M+H]+.
II-2: [4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метанамин.
Figure 00000049
i) К раствору 2-метил-4-сульфанилбензонитрила (3,0 г) в АЦН (55 мл) под аргоном добавляют K2CO3 (7,0 г), затем бромметилциклопропан (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 4,06 г 4-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензонитрила. МС(ЭР+) m/z 204 [M+H]+.
ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (4,06 г) в ДХМ (180 мл), заранее охлажденному до 0°C, порциями добавляют мХПБК (13,4 г). Реакционную смесь затем перемешивают при КТ в течение одного часа, промывают водным раствором, насыщенным NaHCO3, затем водой и, наконец, насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 3,93 г 4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензонитрила. МС(ЭР+) m/z 236 [M+H]+.
iii) Раствор 1,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии в 2N аммиаке в MeOH (80 мл) и никеле Ренея (24,9 мг) перемешивают в потоке H2 (50 бар) в автоклаве в течение 4 часов при 70°C. После охлаждения до КТ, реакционную смесь фильтруют над целитом и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,03 г ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 240,1 [M+H]+.
II-3: 4-(аминометил)-N-циклопропилбензолсульфонамид.
Figure 00000050
i) Циклопропанамин (0,4 мл) и затем ТЭА (1,5 мл) добавляют к раствору 4-цианобензолсульфонилхлорида (1,0 г) в ДХМ (10 мл). Реакция является экзотермической, и температуру поддерживают ниже 35°C. После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь выливают в воду (15 мл) и экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением ДХМ в качестве элюента с получением 449 мг 4-циано-N-циклопропилбензолсульфонамида. МС(ЭР-) m/z 221 [M-H]-.
ii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (449 мг) в 2N аммиаке в MeOH (250 мл) пропускают через аппарат поточной химии непрерывного действия H-Cube Pro®, оборудованный свежим картриджем с никелем Ренея (70×4 мм в.д.) с применением уставок: скорость потока 1 мл/мин, давление H2 50 бар и температура картриджа (70°C). Реакционную смесь затем выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-18% MeOH в EtOAc в качестве элюента с получением 367 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 226,0 [M+H]+.
Структурные элементы III-1 - III-14
III-1 : 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензойная кислота.
Figure 00000051
i) К раствору метил 4-ацетилбензоата (1 г) в безводном ТГФ (10 мл) добавляют TMSCF3 (2,5 мл), затем по каплям добавляют 1M раствор ФТБА в ТГФ (15,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при КТ, затем помещают в простой эфир (50 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-30% EtOAc в циклогексане в качестве элюента с получением 750 мг метил 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензоата. МС(ЭР+) m/z 249,0 [M+H]+.
ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (600 мг) в ТГФ (10 мл) добавляют 1N водный раствор NaOH (3,6 мл). После перемешивания в течение 18 часов при КТ реакция не завершена. Добавляют еще 1N водный раствор NaOH (1,2 мл,). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 часов при КТ, затем помещают в простой эфир (40 мл) и воду (20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 1N водным раствором HCl (2 эквивалента), экстрагируют дважды простым эфиром (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 550 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР-) m/z 233,0 [M-H]-.
По методике, аналогичной описанной для соединения III-1 , получают следующие соединения.
III-2 : 4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензойная кислота.
Figure 00000052
МС(ЭР-) m/z 269,0 [M-H]-.
III-3 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензойная кислота.
Figure 00000053
МС(ЭР-) m/z 247,0 [M-H]-.
III-4 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.
Figure 00000054
МС(ЭР-) m/z 261,0 [M-H]-.
III-5 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензойная кислота.
Figure 00000055
МС(ЭР-) m/z 275,1 [M-H]-.
III-6 : 4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.
Figure 00000056
МС(ЭР-) m/z 275,0 [M-H]-.
III-7 : 4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.
Figure 00000057
МС(ЭР-) m/z 289,0 [M-H]-.
III-8 : 4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензойная кислота.
Figure 00000058
МС(ЭР-) m/z 261,0 [M-H]-.
III-9 : 4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.
Figure 00000059
МС(ЭР-) m/z 259,0 [M-H]-.
III-10 : 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.
Figure 00000060
МС(ЭР-) m/z 287,0 [M-H]-.
III-11 : 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензойная кислота.
Figure 00000061
МС(ЭР-) m/z 295,0 [M-H]-.
III-12 : 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.
Figure 00000062
МС(ЭР+) m/z 311,0 [M+H]+.
III-13 : 3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000063
МС(ЭР-) m/z 301,1 [M-H]-.
III-14 : 5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоновая кислота.
Figure 00000064
МС(ЭР-) m/z 287,9 [M-H]-.
Структурные элементы III-15 - III-21
III-15 : 4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000065
i) К раствору 4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойной кислоты (500 мг) в ацетоне (10 мл) добавляют K2CO3 (959,27 мг), затем йодэтан (1,08 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ, затем нагревают до 60°C в течение 5 часов, концентрируют при пониженном давлении и помещают в ДХМ/воду. Экстракт отделяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 510 мг этил 4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензоата. МС(ЭР+) m/z 345 [M+H]+.
ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (510 мг) в ТГФ (3 мл) и этанола (3 мл) добавляют 2M водный раствор NaOH (1,48 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ, затем выливают в 2M водный раствор HCl (3,1 мл) и экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и концентрируют при пониженном давлении с получением 430 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР-) m/z 315,0 [M-H]-.
По методике, аналогичной описанной для соединения III-15 , получают следующие соединения.
III-16 : 4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000066
МС(ЭР-) m/z 300,9 [M-H]-.
III-17 : 4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000067
МС(ЭР-) m/z 329,0 [M-H]-.
III-18 : 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000068
МС(ЭР-) m/z 343,0 [M-H]-.
III-19 : 4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000069
МС(ЭР-) m/z 329,0 [M-H]-.
III-20 : 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.
Figure 00000070
МС(ЭР-) m/z 377,0 [M-H]-.
III-21 : 4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.
Figure 00000071
МС(ЭР+) m/z 305,2 [M+H]+.
Структурные элементы IV-1 - IV-2
IV-1 : N-[(1R)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000072
i) К раствору (1R)-1-(4-бромфенил)этанамина (694 мг) в ДХМ (25 мл) добавляют 4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойную кислоту (1 г), ЭДКИ (679 мг) и ДМАП (85 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут. Добавляют ДХМ и воду. Смесь фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 20% EtOAc в гептане в качестве элюента, с получением 950 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР+) m/z 470 [M+H]+.
По методике, аналогичной описанной для соединения IV-1 , получают следующее соединение.
IV-2: N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000073
МС(ЭР+) m/z 469,9 [M+H]+.
Структурные элементы V-1
V-1 : Циклопропилметансульфинат натрия.
Figure 00000074
i) Раствор Na2SO3 (414 мг) в воде (1,3 мл) перемешивают в течение 10 минут при КТ. К полученной смеси добавляют NaHCO3 (547 мг). После перемешивания в течение 1 часа при 50°C по каплям добавляют циклопропилметансульфонилхлорид (430 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Воду выпаривают промывкой аргоном. Остаток сушат в высоком вакууме. Остаток помещают в MeOH (1,3 мл), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 380 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 120,9 [M+H]+.
Примеры 1-35 :
1 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид.
Figure 00000075
i) К раствору амина II-1 (100 мг) в ДХМ (3 мл) последовательно добавляют кислоту III-2 (121 мг), ЭДКИ (107,5 мг) и ДМАП (11 мг). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 часов. Добавляют EtOAc (50 мл) и воду (50 мл). Водный слой отделяют и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-60% EtOAc в циклогексане в качестве элюента, с получением 130 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 456,0 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,49 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 2,23 (дкв, J=14,21, 7,31 Гц, 1 H) 1,97-2,07 (м, 1 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,67 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H)
2 энантиомера из примера 1 разделяют хиральной надкритической жидкостной хроматографией с применением колонки Chiralcel OJ 20 мкм, 50×350 мм при 35°C и подвижной фазы CO2 75% MeOH 25% ТЭА 0,1%, затем MeOH 35%, 300 мл/мин, 100 бар с УФ определением при 230 нм.
Начиная со 115 мг рацемата, после концентрации, получают 48 мг (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамида (первый элюированный изомер) и 48 мг (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамида.
(-)-1 : (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
Оптическое вращение: [α]D 20= -16,9° (c=0,4352, ДМСО).
(+)-1 : (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
Оптическое вращение: [α]D 20=+16,0° (c=0,4554, ДМСО).
По методике, аналогичной описанной для примера 1 , с применением подходящих структурных элементов II и III или любых коммерчески доступных, получают следующие соединения.
2 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид.
Figure 00000076
МС(ЭР+) m/z 442,0 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,70 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,70 (с, 1 H) 4,60 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,19-3,25 (м, 2 H) 1,71 (с, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,08-0,14 (м, 2 H).
3 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид.
Figure 00000077
МС(ЭР+) m/z 388,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,06 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,82-7,88 (м, 4 H) 7,56 (д, J=8,28 Гц, 4 H) 5,10 (с, 1 H) 4,58 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,44 (с, 6 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
4: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000078
МС(ЭР+) m/z 496,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,2 (м, 1 H) 8,8 (с, 1 H) 7,9 (м, 2 H) 7,7 (м, 2 H) 7,6 (м, 2 H) 7,5 (м, 2 H) 4,5 (м, 2 H) 3,1 (м, 2 H) 0,7 (м, 1 H) 0,3 (м, 2 H) 0,0 (м, 2 H).
5 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид.
Figure 00000079
МС(ЭР+) m/z 478,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,23 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,98 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,93 (шс, 1 H) 7,83-7,89 (м, 2 H) 7,77 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,58-6,97 (м, 1 H) 4,60 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,38-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).
6 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид.
Figure 00000080
МС(ЭР+) m/z 470,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,65 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,52 (с, 1 H) 4,59 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 2,13-2,22 (м, 1 H) 1,90-1,99 (м, 1 H) 1,26-1,38 (м, 1 H) 0,77-0,89 (м, 5 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).
7 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид.
Figure 00000081
МС(ЭР+) m/z 484,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,51 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,13-2,25 (м, 1 H) 1,90-2,03 (м, 1 H) 1,19-1,34 (м, 3 H) 0,75-0,85 (м, 5 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H).
8 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.
Figure 00000082
МС(ЭР+) m/z 484,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,67 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,51 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,18-3,28 (м, 2 H) 2,16 (дд, J=14,18, 5,65 Гц, 1 H) 1,86 (дд, J=14,31, 7,03 Гц, 1 H) 1,52 (дквин, J=13,05, 6,53, 6,53, 6,53, 6,53 Гц, 1 H) 0,76-0,89 (м, 4 H) 0,59 (д, J=6,53 Гц, 3 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).
9 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.
Figure 00000083
МС(ЭР+) m/z 498,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,92 (м, 4 H) 7,72 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,41 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,24 (д, J=14,31 Гц, 1 H) 1,97 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 0,77-0,89 (м, 1 H) 0,70-0,75 (м, 9 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
10 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид.
Figure 00000084
МС(ЭР+) m/z 470,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,56-7,67 (м, 4 H) 6,36 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,25 (м, 2 H) 2,47-2,51 (м, 1 H) 1,07 (шд, J=6,27 Гц, 3 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,63 (д, J=6,78 Гц, 3 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).
11 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид.
Figure 00000085
МС(ЭР+) m/z 468,0 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,74 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,19 (с, 1 H) 4,60 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 1,69 (тт, J=8,34, 5,21 Гц, 1 H) 0,75-0,87 (м, 2 H) 0,51-0,60 (м, 1 H) 0,41-0,48 (м, 2 H) 0,31-0,40 (м, 1 H) 0,20-0,30 (м, 1 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).
12 : 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.
Figure 00000086
МС(ЭР+) m/z 496,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=6,00 Гц, 1 H) 7,91 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,67 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 6,34 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,75 (квин, J=8,97 Гц, 1 H) 1,33-1,89 (м, 6 H) 1,04-1,27 (м, 2 H) 0,72-0,94 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).
13 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
Figure 00000087
МС(ЭР+) m/z 504,0 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,34-7,58 (м, 10 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,19-3,28 (м, 2 H) 0,76-0,88 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,08-0,13 (м, 2 H).
14 : 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.
Figure 00000088
МС(ЭР+) m/z 518,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83 (т, J=8,53 Гц, 4 H) 7,63 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,56 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,03-7,14 (м, 5 H) 6,87 (с, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,55 (д, J=14,05 Гц, 1 H) 3,31-3,39 (м, 1 H) 3,19-3,28 (м, 2 H) 0,76-0,86 (м, 1 H) 0,40-0,47 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H)
15 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000089
МС(ЭР+) m/z 510,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,21 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,67 (шс, 1 H) 7,76-7,87 (м, 4 H) 7,55-7,61 (м, 3 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,64 (с, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).
16 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид.
Figure 00000090
МС(ЭР+) m/z 497,0 [M+H]+.
17 : N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид.
Figure 00000091
МС(ЭР+) m/z 430,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,81-7,87 (м, 2 H) 7,65 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,49 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,25 (кв, J=7,36 Гц, 2 H) 2,23 (дкв, J=14,31, 7,36 Гц, 1 H) 1,97-2,08 (м, 1 H) 1,09 (т, J=7,28 Гц, 3 H) 0,67 (т, J=7,28 Гц, 3 H).
18 : N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.
Figure 00000092
МС(ЭР+) m/z 472,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,90 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,82-7,87 (м, 2 H) 7,72 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,40 (с, 1 H) 4,58 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,25 (кв, J=7,36 Гц, 2 H) 2,24 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 1,97 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 1,09 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,72 (с, 9 H).
19 : N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000093
МС(ЭР+) m/z 470 [M+H]+.
20 : N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид.
Figure 00000094
МС(ЭР+) m/z 485,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,14 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,53 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,51 (с, 1 H) 4,57 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 2,15-2,24 (м, 1 H) 2,07 (тт, J=6,87, 3,54 Гц, 1 H) 1,92-2,01 (м, 1 H) 1,19-1,33 (м, 3 H) 0,75-0,83 (м, 4 H) 0,35-0,49 (м, 4 H).
21: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000095
МС(ЭР+) m/z 497,2 [M+H]+.
22: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000096
МС(ЭР+) m/z 510,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,33 (с, 1 H) 8,07-8,10 (м, 2 H) 7,84-7,87 (м, 2 H) 7,71 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 3,23 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,42-0,46 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H).
23: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000097
МС(ЭР+) m/z 524,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,32 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,08 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,86 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,70 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,61 (кв, J=7,03 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 1,31 (т, J=7,03 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
24: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000098
МС(ЭР+) m/z 538,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,06-8,10 (м, 2 H) 7,84-7,87 (м, 2 H) 7,69 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,51 (т, J=6,40 Гц, 2 H) 3,20-3,29 (м, 2 H) 1,72 (секст, J=7,08 Гц, 2 H) 0,94 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).
25: 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.
Figure 00000099
МС(ЭР+) m/z 552,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 8,07 (д, J=7,96 Гц, 2 H) 7,84-7,88 (м, 2 H) 7,69 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,55 (т, J=6,53 Гц, 2 H) 3,23 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,64-1,72 (м, 2 H) 1,40 (дкв, J=15,00, 7,38 Гц, 2 H) 0,91 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
26: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000100
МС(ЭР+) m/z 538,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,06 (д, J=7,89 Гц, 2 H) 7,86 (д, J=7,77 Гц, 2 H) 7,77 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,98 (дт, J=12,05, 6,02 Гц, 1 H) 3,21-3,28 (м, 2 H) 1,25 (д, J=6,02 Гц, 6 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,15 (м, 2 H).
27: 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.
Figure 00000101
МС(ЭР+) m/z 586,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,33 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 8,11 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=7,93 Гц, 2 H) 7,75 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,37-7,47 (м, 5 H) 4,60-4,67 (м, 4 H) 3,20-3,27 (м, 2 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,40-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).
28: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000102
МС(ЭР+) m/z 524,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,22 (т, J=5,77 Гц, 1 H) 8,09 (д, J=7,27 Гц, 2 H) 7,67-7,74 (м, 4 H) 7,49 (д, J=8,03 Гц, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 3,20-3,25 (м, 2 H) 2,44 (с, 3 H) 0,78-0,87 (м, 1 H) 0,42-0,48 (м, 2 H) 0,11-0,16 (м, 2 H).
29: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000103
МС(ЭР+) m/z 538,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,21 (т, J=5,77 Гц, 1 H) 8,08 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,67-7,73 (м, 4 H) 7,49 (д, J=8,03 Гц, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,61 (кв, J=6,78 Гц, 2 H) 3,19-3,25 (м, 2 H) 2,44 (с, 3 H) 1,31 (т, J=6,90 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,42-0,47 (м, 2 H) 0,11-0,15 (м, 2 H).
30: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000104
МС(ЭР+) m/z 511,0 [M+H]+.
1H NMR (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,87 Гц, 1 H) 8,09 (д, J=8,56 Гц, 2 H) 7,86 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=8,31 Гц, 2 H) 7,71 (м, J=8,31 Гц, 2 H) 7,54 (д, J=8,31 Гц, 2 H) 4,59 (д, J=5,87 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 2,05-2,10 (м, 1 H) 0,36-0,48 (м, 4 H).
31: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000105
МС(ЭР+) m/z 525,1 [M+H]+.
1H NMR (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,30 (шс, 1 H) 8,08 (шд, J=8,31 Гц, 2 H) 7,86 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=7,82 Гц, 2 H) 7,70 (м, J=7,82 Гц, 2 H) 7,54 (шд, J=7,82 Гц, 2 H) 4,59 (шд, J=4,89 Гц, 2 H) 3,61 (шд, J=6,60 Гц, 2 H) 2,07 (шс, 1 H) 1,31 (br t, J=6,72 Гц, 3 H) 0,46 (шд, J=5,14 Гц, 2 H) 0,37 (шс, 2 H).
32: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000106
МС(ЭР+) m/z 539,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,29 (шт, J=5,90 Гц, 1 H) 8,08 (шд, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (шс, 1 H) 7,77 (шд, J=8,28 Гц, 2 H) 7,69 (шд, J=8,03 Гц, 2 H) 7,54 (шд, J=8,28 Гц, 2 H) 4,59 (шд, J=5,77 Гц, 2 H) 3,51 (шт, J=6,27 Гц, 2 H) 2,07 (шс, 1 H) 1,67-1,76 (м, 2 H) 0,94 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,35-0,50 (м, 4 H).
33: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.
Figure 00000107
МС(ЭР+) m/z 512,2 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,09 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,73-7,83 (м, 4 H) 7,62 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,47 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,48 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,42 (д, J=2,01 Гц, 3 H) 3,12 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,14-2,23 (м, 1 H) 2,00-2,06 (м, 1 H) 0,67-0,77 (м, 1 H) 0,64 (с, 9 H) 0,29-0,37 (м, 2 H) -0,01-0,03 (м, 2 H).
34: N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000108
i) К раствору N-[(1R)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамида (250 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют сульфинатометилциклопропан натрия (110 мг), (+/-)-транс-циклогексан-1,2-диамин (26 мкл), комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом (45 мг). Полученную смесь нагревают до 125°C при микроволновом облучении в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду/простой эфир и экстрагируют три раза простым эфиром. Объединенные экстракты концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ/воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10%-30% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают с простым эфиром/пентаном с получением 75 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР+) m/z 510,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,03 (д, J=7,78 Гц, 1 H) 8,89 (шс, 1 H) 7,97-8,03 (м, 2 H) 7,83-7,88 (м, 2 H) 7,79 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 5,24 (квин, J=7,22 Гц, 1 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 1,51 (д, J=7,03 Гц, 3 H) 0,76-0,89 (м, 1 H) 0,40-0,49 (м, 2 H) 0,09-0,16 (м, 2 H).
35: N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.
Figure 00000109
МС(ЭР+) m/z 510,1 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,03 (д, J=7,78 Гц, 1 H) 8,88 (шс, 1 H) 7,99 (д, J=7,96 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=7,84 Гц, 2 H) 7,79 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 5,24 (т, J=7,15 Гц, 1 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,51 (д, J=7,03 Гц, 3 H) 0,75-0,89 (м, 1 H) 0,42-0,47 (м, 2 H) 0,10-0,14 (м, 2 H).
Примеры 36-38:
36: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид
Figure 00000110
i) К раствору метил-4-хлоркарбонилбензоата (1,2 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) порциями добавляют 1H-имидазол (747 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ. Реакционную смесь затем выливают в воду (60 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,25 г метил 4-(1H-имидазол-1-карбонил)бензоата. МС(ЭР+) m/z 231 [M+H]+.
ii) К раствору трет-бутоксида калия (1,21 мг) в безводном ТГФ (25 мл) по каплям добавляют нитрометан (662 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при КТ. Затем по каплям добавляют метил 4-(1H-имидазол-1-карбонил)бензоат (1,25 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Нитронат отфильтровывают, промывают дихлорметаном (2×50 мл) и растворяют в холодной воде (100 мл). Водный раствор подкисляют медленно 2M HCl до pH 3 и экстрагируют AcOEt (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 338 мг метил 4-(2-нитроацетил)бензоата. МС(ЭР+) m/z 224 [M+H]+.
iii) Раствор метил 4-(2-нитроацетил)бензоата (670 мг) и ПТСК (34,6 мг) в изопропенилацетате (5 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере сухого азота в течение 5 часов. Прозрачную темно-коричневую реакционную смесь затем выливают в воду (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 490 мг метил 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензоата. МС(ЭР+) m/z 246 [M+H]+.
iv) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (345 мг), в ТГФ (10 мл) добавляют воду (10 мл) и LiOH (40 мг). После перемешивания в течение 2 часов при КТ реакция не завершена. Добавляют еще LiOH (40 мг). Полученную смесь энергично перемешивают в течение еще 3 часов при КТ. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и затем неочищенный остаток выливают в воду (10 мл). Водный раствор медленно подкисляют 2M HCl до pH 2, и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (15 мл) и сушат при пониженном давлении с получением 307 мг 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензойной кислоты. МС(ЭР+) m/z 232 [M+H]+.
v) К раствору 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензойной кислоты (307 мг) в ДМФ (15 мл) добавляют ТЭА (407 мкл) и ГБТУ (679 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 минут. Добавляют амин II-1 (382 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при КТ. ДМФ удаляют роторным выпариванием при пониженном давлении, и неочищенный остаток затем выливают в воду (25 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 465 мг N-[4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил]-4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензамида. МС(ЭР+) m/z 439 [M+H]+.
vi) К раствору N-[4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил]-4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензамида (100 мг) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляют бромид изопропилмагния (197 мкл, 2,9 M в метилтетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь затем выливают в воду (15 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в дихлорметанe в качестве элюента с получением 59 мг N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамида. МС(ЭР+) m/z 483 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,14 Гц, 1 H) 7,82-7,84 (м, 4 H) 7,53-7,57 (м, 4 H) 6,16 (с, 1 H) 5,82 (с, 1 H) 4,57 (д, J=5,34 Гц, 2 H) 3,23 (д, J=7,20 Гц, 2 H) 2,60-2,64 (м, 1 H) 2,32 (с, 3H) 0,92 (д, J=6,66 Гц, 3H) 0,76-0,83 (м, 1 H) 0,67 (д, J=6,66 Гц, 3 H) 0,41-0,43 (м, 2 H) 0,08-0,10 (м, 2 H).
По методике аналогичной описанной для примера 36, с применением подходящих структурных элементов II или любых коммерчески доступных, получают следующие соединения.
37: 4-[циклопропилгидрокси-(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид
Figure 00000111
МС(ЭР+) m/z 481 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,05 Гц, 1 H) 7,83-7,85 (м, 4 H) 7,53-7,56 (м, 4 H) 6,14 (с, 1 H) 5,80 (с,1H) 4,57 (д, J=5,87 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,20 Гц, 2 H) 2,35 (с, 3H) 1,66-1,72 (м, 1H) 0,77-0,85 (м, 1H) 0,58-0,61 (м, 1 H) 0,40-0,43 (м, 3 H) 0,32-0,38 (м, 2H) 0,09-0,16 (м, 2 H)
38: N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид
Figure 00000112
МС(ЭР+) m/z 497 [M+H]+.
1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,14 Гц, 1 H) 7,82-7,85 (м, 4 H) 7,66-7,68 (д, J=8,09 Гц, 2H) 7,54-7,56 (д, J=8,09 Гц, 2 H) 6,15 (с, 1 H) 5,99 (с,1H) 4,57 (д, J=5,39 Гц, 2 H) 3,24 (д, J=7,15 Гц, 2 H) 2,37 (с, 3H) 0,95 (с, 9H) 0,78-0,85 (м, 1 H) 0,40-0,48 (м, 2H) 0,08-0,14 (м, 2 H)
Пример 39
Анализ гена-репортера RORγ GAL4
Ингибиторы из примеров 1-38 тестируют на способность ингибировать активность RORγ в анализе гена-репортера RORγ GAL4. Методика анализа и результаты описаны ниже.
Описание анализа гена-репортера RORγ GAL4
GAL4 одногибридная система репортера, применяющая люциферазное считывание разработана для определения ингибирования RORγ в клетках 293FT. Лиганд-связывающий RORγ домен (ЛСД) конденсируют с ДНК-связывающим доменом дрожжей GAL4 (ДСД) и помещают под контроль немедленно-раннего промотора цитомегаловируса человека (ЦМВ) с применением вектора экспрессии pFN26A (Promega) и стандартных методов клонирования рекомбинантной ДНК. В качестве контроля в анализе создают подобный вектор, в котором GAL4-ДСД конденсирован с белком 16 вируса простого герпеса (VP16), конститутивным транскрипционным активатором.
Для отслеживания ингибирующего действия соединений на RORγ применяют конструкцию транскрипционного репортера. Вектор pGL4.35 (Promega) содержит девять копий GAL4 активирующей последовательность (UAS). Эта последовательность управляет транскрипцией гена-репортера люциферазы luc2P в ответ на связывание слитого белка, содержащего GAL4 ДНК связывающий домен, такой как, например, экспрессируемый векторами экспрессии GAL4-RORγ-ЛСД и GAL4-VP16, описанными выше. Для того чтобы GAL4 слитый белок управлял экспрессией репортера люциферазы, вектор экспрессии pGL4.35 и подходящий вектор экспрессии GAL4 слитого белка массово трансфицируют в клетки 293FT с применением стандартных методов трансфекции.
Через день после трансфекции клетки помещают 96-луночные планшеты, добавляют тестируемое соединение и планшеты инкубируют в течение ночи. Затем активность люциферазы светляков количественно оценивают с применением реагента для определения люциферазы и считывания люминесцентности.
Подробное описание анализа
Клетки 293FT (Invitrogen) трансфицируют вектором экспрессии GAL4 слитого белка (как описано выше) и конструкцией транскрипционного репортера (pGL4.35, Promega). 60 мкл реагента трансфекции TransIT-293 (Mirus Bio) добавляют по каплям в 1500 мкл Opti-MEM I восстановленной сывороточной среды (Invitrogen) и инкубируют при комнатной температуре (КТ) в течение от 5 до 20 минут. 1500 мкл этого реагента добавляют к 5 мкг вектора экспрессии GAL4 слитого белка и 5 мкг конструкции транскрипционного репортера, и инкубируют при КТ в течение 20 минут.
Для сбора клеток 293FT из колбы T75, сначала культуральную среду убирают от клеток. Затем клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ) (Lonza), затем ФРФБ удаляют. Для разъединения клеток 1 мл TrypLE Express (Invitrogen) добавляют в колбу, затем инкубируют при КТ до тех пор, пока клетки не начнут визуально разъединяться. Клетки собирают в 5 мл аналитической среды (культуральная среда DMEM (Lonza), 10% диализированного ФРФБ (Invitrogen) и Pen/Strep (Lonza)) для получения суспензии отдельных клеток. 10×106 клеток центрифугируют и ресуспендируют в 10 мл аналитической среды. Затем суспензию клеток добавляют в пробирку с трансфекционной смесью, и затем переносят как единое целое в колбу T75 (Greiner), затем инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO2.
Для скрининга соединения клетки собирают (как описано выше) и считают. 13×106 клетки центрифугируют, надосадочную жидкость отсасывают и клетки ресуспендируют в 17,3 мл аналитической среды с получением суспензии клеток 0,75×106 клеток/мл. 80 мкл суспензии клеток (60000 клеток) помещают на лунку в белые плоскодонные обработанные культурой тканей 96-луночные планшеты для скрининга (Greiner).
Тестируемые соединения разводят, начиная с 10 мМ исходного раствора диметилсульфоксида (ДМСО), до серийных разбавлений в ДМСО при 500× конечной тестируемой концентрации. Затем эти растворы разводят до 5× конечной тестируемой концентрации в две стадии с 10-кратным разведением в аналитической среде. Конечная концентрация ДМСО 5× раствора тестируемого соединения составляет 1%. 20 мкл 5× тестируемого соединения добавляют в каждую тестируемую лунку 96-луночного планшета, предварительно покрытого 80 мкл клеточной суспензии, с получением конечной тестируемой концентрации с 0,2% ДМСО.
Планшеты инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO2.
Для считывания люциферазы, люциферазный реагент (Britelite Plus, Perkin Elmer) доводят до КТ. В каждую тестируемую лунку планшетов для скрининга добавляют 100 мкл 2,5-кратно разведенного реагента Britelite Plus, затем инкубируют при КТ в течение 10 минут. Сигнал люциферазной люминесценции измеряют с применением микропланшетного ридера Wallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer).
Значения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC50) для тестируемых соединений рассчитывают из сигнала люциферазы с применением программы GraphPad Prism (GraphPad Software).
Было найдено, что примеры 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 и 38 имеют средние значения pIC50 выше 5.
Было найдено, что примеры 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 и 38 имеют средние значения pIC50 выше или равные 6.
Было найдено, что примеры 1, (+)-1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 36 и 38 имеют средние значения pIC50 выше или равные 7.
Неожиданно пример 3 имеет pIC50 ниже 5.
Пример 40
Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) ИЛ-17
Пример ингибитора 5 тестируют на способность ингибировать производство ИЛ-17A в анти-CD3/анти-CD28 стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), выделенных из крови человека. Методика анализа и результаты описаны ниже.
Описание анализа МКПК ИЛ-17
Этот анализ разработан для измерения уровней ИЛ-17A, секретированного из анти-CD3/анти-CD28 стимулированных МКПК с целью измерения RORγ медиированного ингибирования производства ИЛ-17A.
Аналитическая среда состоит из 90% RPMI 1640 (Lonza), 10% термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (ФБС, Lonza) и 100 ед./мл раствора пенициллина/стрептомицина.
Описание анализа
Анта-CD3 антитело (BD Pharmingen) разводят до 10 мкг/мл в ФРФБ (Lonza). 30 мкл 10 мкг/мл раствора анти-CD3 добавляют во внутренние 60 лунок, исключая лунки с отрицательным контролем, 96-луночного обработанного культурой U-донного планшета (Greiner). Планшеты инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO2.
Мононуклеарные клетки периферической крови отделяют из лейкоцитарной пленки (Sanquin) с применением среды для фракционирования Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) согласно протоколу производителя и ресуспендируют в аналитической среде при 37°C.
Тестируемые соединения разводят, начиная с 10 мМ исходного раствора диметилсульфоксида (ДМСО), до серийных разведений в ДМСО при 200× конечной тестируемой концентрации. Затем эти растворы разводят в две стадии разведения в аналитической среде до 10x конечной тестируемой концентрации. Концентрация ДМСО 10× раствора тестируемого соединения составляет 5%.
Анти-CD28 антитело (BD Pharmingen) разводят до 20 мкг/мл в ФРФБ. МКПК разводят до концентрации 2,5×106 клеток/мл в аналитической среде при 37°C.
Для скрининга соединений покрытые анти-CD3 планшеты промывают три раза ФРФБ, лунки затем отсасывают с помощью вакуума. В каждую лунку для скрининга добавляют 80 мкл суспензии МКПК, 10 мкл раствора анти-CD28 и 10 мкл 10× раствора тестируемого соединения, с получением конечной тестируемой концентрации с 0,5% ДМСО. Все внешние лунки заполняют аналитической средой для предотвращения испарения. Планшеты инкубируют в течение 5 дней при 37°C и 5% CO2.
После инкубирования планшеты центрифугируют при 1500 об./мин в течение 4 минут, и надосадочную жидкость собирают. Затем уровни ИЛ-17A в надосадочных жидкостях определяют с помощью набора IL-17 ELISA (человеческий ИЛ-17 DuoSet, R&D systems) согласно протоколу производителя.
Значения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC50) для тестируемых соединений рассчитывают из сигнала ИЛ-17A с применением программы GraphPad Prism (GraphPad Software).
Было найдено, что тестированный пример 5 имеет среднее значение pIC50 равное 7.

Claims (96)

1. Соединение формулы I
Figure 00000113
Пара (Формула I)
где:
- A11-A14 являются CR11, CR12, CR13 и CR14 соответственно;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H, метилом или этилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является H;
- R5 является H, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
оставшиеся R6-R14 независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и
- R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и
где:
i) термин C(1-9)гетероарил означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода, и в которой все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом;
ii) термин C(2-5)гетероциклоалкил означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода, в котором все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом; и
i) термин гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
2. Соединение по п. 1, где:
- A11-A14 являются CR11, CR12, CR13 и CR14, соответственно;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;
- R2 и R3 независимо являются H или метилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;
- R4 является Н;
- R5 является Н, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;
- R15 является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;
- и R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где:
- A11-A14 является CR11, CR12, CR13 и CR14 соответственно;
- R1 является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино;
- R2 и R3 независимо являются H или метилом;
- R4 является Н;
- R5 является Н, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или C(1-6)алкилом;
- R15 является C(1)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом; и
R16 является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F; и
где термин С(3)гетероарил означает ароматическую группу, содержащую 3 атомов углерода и 2 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода.
4. Соединение по п. 1, где:
- A11-A14 является CR11, CR12, CR13 и CR14 соответственно;
- R1 представляет собой этил, циклопропилметил или циклопропиламино;
- R2 и R3 независимо являются H или метилом;
- R4 является Н;
- R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или бензил;
- сульфонильная группа с R1 представлена R8;
- оставшиеся R6-R14 независимо являются H или метилом;
- R15 представляет собой метил, CF3 или 5-метилизоксазолил-3-ил;
- R16 представляет собой метил, CHF2, CF3, этил, 2,2-диметилпропил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, фенил или бензил.
5. Соединение, которое выбирают из группы:
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;
(-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;
(+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид;
4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид;
4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;
N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;
N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;
N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;
N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид;
4-[циклопропилгидрокси(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид; и
N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний.
7. Фармацевтическая композиция для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний, которая содержит соединение формулы I по любому из пп. 1-5 в количестве из расчета от 0,0001 до 100 мг на кг массы тела пациента и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
8. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.
9. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из остеоартрита или астмы.
10. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованного заболевания, такого как слизистый лейшманиоз.
11. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, болезни Кавасаки и тиреоидита Хашимото.
12. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ- рака, RORγ-опосредованного аутоиммунного заболевания или RORγ-опосредованного респираторного заболевания.
RU2017145930A 2015-06-05 2016-06-03 МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) RU2735546C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170765.0A EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2015-06-05 Ror gamma (rory) modulators
EP15170765.0 2015-06-05
PCT/EP2016/062701 WO2016193461A1 (en) 2015-06-05 2016-06-03 ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017145930A RU2017145930A (ru) 2019-07-09
RU2017145930A3 RU2017145930A3 (ru) 2019-09-27
RU2735546C2 true RU2735546C2 (ru) 2020-11-03

Family

ID=53284143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017145930A RU2735546C2 (ru) 2015-06-05 2016-06-03 МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10556866B2 (ru)
EP (2) EP3101009A1 (ru)
JP (1) JP6754777B2 (ru)
KR (1) KR102576004B1 (ru)
CN (1) CN108430974B (ru)
AR (1) AR104880A1 (ru)
AU (1) AU2016273353B2 (ru)
CA (1) CA2988002C (ru)
ES (1) ES2783824T3 (ru)
IL (1) IL256038B (ru)
MX (1) MX374728B (ru)
PL (1) PL3303293T3 (ru)
PT (1) PT3303293T (ru)
RU (1) RU2735546C2 (ru)
WO (1) WO2016193461A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6448867B2 (ja) 2015-12-15 2019-01-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ イソインドール化合物
TW201815388A (zh) 2016-07-14 2018-05-01 印度商卡迪拉保健有限公司 作為ＲＯＲγ調節劑之新穎化合物
WO2018011746A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Cadila Healthcare Limited Cyclopropyl derivatives as ror-gamma modulators
TWI705958B (zh) 2016-12-05 2020-10-01 荷蘭商領導醫藥控股責任有限公司 ＲＯＲγ調節子
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109593068B (zh) * 2017-09-30 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
CN108840800A (zh) * 2018-05-28 2018-11-20 上海华堇生物技术有限责任公司 一种苯基硝基乙酮的新制备方法
WO2020108538A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
US20250091996A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 King Faisal University 2-(1h-imidazole-1-carbonyl)benzoic acid as an anticancer compound
CN117384004B (zh) * 2023-12-11 2024-03-29 山东国邦药业有限公司 一种2,4-二氯氟苯的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470012C2 (ru) * 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
EP2842939A1 (en) * 2012-04-24 2015-03-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzamide derivative

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012028100A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2816753A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
BR112014029868A2 (pt) * 2012-05-31 2017-06-27 Phenex Pharmaceuticals Ag compostos, e, composição farmacêutica
US10035790B2 (en) * 2012-10-19 2018-07-31 Exelixis, Inc. RORγ modulators
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
US11084784B2 (en) * 2014-03-27 2021-08-10 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
EP3101007A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101006A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101008A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
TWI705958B (zh) 2016-12-05 2020-10-01 荷蘭商領導醫藥控股責任有限公司 ＲＯＲγ調節子

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470012C2 (ru) * 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2842939A1 (en) * 2012-04-24 2015-03-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzamide derivative
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2988002C (en) 2023-08-08
KR102576004B1 (ko) 2023-09-06
EP3303293B1 (en) 2020-02-05
CA2988002A1 (en) 2016-12-08
JP2018518480A (ja) 2018-07-12
RU2017145930A (ru) 2019-07-09
IL256038A (en) 2018-01-31
US10556866B2 (en) 2020-02-11
AU2016273353B2 (en) 2020-08-27
US20180162815A1 (en) 2018-06-14
RU2017145930A3 (ru) 2019-09-27
AU2016273353A1 (en) 2018-01-04
IL256038B (en) 2021-02-28
CN108430974A (zh) 2018-08-21
KR20180040559A (ko) 2018-04-20
EP3101009A1 (en) 2016-12-07
WO2016193461A1 (en) 2016-12-08
CN108430974B (zh) 2021-09-17
PL3303293T3 (pl) 2020-10-05
ES2783824T3 (es) 2020-09-18
AR104880A1 (es) 2017-08-23
PT3303293T (pt) 2020-04-09
MX2017015740A (es) 2018-04-24
EP3303293A1 (en) 2018-04-11
BR112017026223A2 (pt) 2018-09-11
JP6754777B2 (ja) 2020-09-16
MX374728B (es) 2025-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2735546C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
AU2013354189B2 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases KDM1A
JP6461960B2 (ja) ＲＯＲガンマ（γ）モジュレータ
CN104822680B (zh) 咪唑并吡啶化合物
CA2988000C (en) Ror gamma (ror.gamma.) modulators
RU2733406C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
EP3303290B1 (en) Ror-gamma modulators
US9884806B2 (en) Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
CN110352054B (zh) RORγ调节剂
CN113999148B (zh) 一种n-(4-(取代磺酰基氨基)苯基)磺酰胺类化合物及其应用
BR112017026223B1 (pt) Moduladores de ror gama (rory)
TW202440081A (zh) σ-1受體拮抗劑及其應用