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TW202440081A - σ-1受體拮抗劑及其應用 - Google Patents

σ-1受體拮抗劑及其應用 Download PDF

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TW202440081A
TW202440081A TW113109133A TW113109133A TW202440081A TW 202440081 A TW202440081 A TW 202440081A TW 113109133 A TW113109133 A TW 113109133A TW 113109133 A TW113109133 A TW 113109133A TW 202440081 A TW202440081 A TW 202440081A
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速波 廖
俊 楊
周皓
丁澤鑒
何垚
牟雄軍
寧有堅
鄭昕
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Abstract

本揭示係關於一類σ-1受體小分子拮抗劑、其醫藥組合物、製備方法及用途。式(I)中展示該等σ-1受體小分子拮抗劑，其特定取代基及定義描述於本說明書中。此等σ-1受體小分子拮抗劑展現對σ-1受體之良好結合及拮抗活性。本發明包括此等化合物或其醫藥組合物及其在治療及/或預防與該σ-1受體相關之疼痛病症中的用途。

Description

σ-1受體拮抗劑及其應用
本揭示係關於被設計成σ-1受體拮抗劑的新小型雜環化合物，其意欲管理疼痛及相關病況。
疼痛緩解藥物對於提高罹患各種病況之患者之生活品質至關重要。隨著世界人口老齡化及諸如糖尿病、關節炎、關節或骨骼疼痛、癲癇、抑鬱症、神經損傷及各種形式之癌症的慢性疾病之患病率上升，對有效疼痛管理解決方案的需求顯著增長。當前，關於疼痛管理治療的市場主要以類鴉片及非類固醇消炎藥(NSAID)為主。然而，與類鴉片相關之不良影響，包括呼吸抑制、依賴、便秘及其誤用引發之社會問題，強調了急需開發非成癮性止痛藥以解決大部分患者之迫切需求。
σ-1 (σ1)受體，被鑑別為一種伴隨蛋白，在調節各種蛋白質及離子通道(包括N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體及類鴉片受體)之活性方面發揮重要作用。σ-1受體位於周邊及中樞神經系統內的疼痛調節之關鍵區域，充當獨特的配位體活化伴隨蛋白。σ-1拮抗劑干擾受體的伴隨功能，從而放大類鴉片信號傳導且降低NMDAR活性。此雙重作用不僅促進類鴉片誘導之疼痛緩解且亦減輕與慢性疼痛病況相關之感覺過敏。值得注意地，靶向σ-1受體不會加重類鴉片相關副作用，表明σ-1拮抗劑可增強類鴉片療法之安全性及功效。另外，σ-1受體拮抗劑在處理精神病、疼痛、藥物濫用及癌症問題方面顯示出前景，突出了其作為通用治療劑之潛力。
已知與類鴉片受體之七個跨膜域相比，σ-1受體係一種由223個胺基酸構成之單一多肽，僅具有兩個跨膜域，且與類鴉片受體或任何其他已知的哺乳動物蛋白質不具有同源性。σ-1 (σ1)受體蛋白質存在於粒線體相關之內質網(ER)膜內(Hayashi等人. Cell 131(3), 596-610, 2007)。已知σ-1 (σ1)受體透過肌醇三磷酸受體(IP3R)調節Ca 2+信號傳導(Su等人. Trends Pharmacol. Sci. 31(12), 557-566, 2010)以及透過調節活性含氧物(ROS)含量調節海馬樹突棘分枝(Tsai等人. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106(52), 22468-22473, 2009)。人類σ1受體與兩個配位體複合之晶體結構揭露在各原聚體中具有單一跨膜域之三聚結構(Schmidt等人. Nature 532 (7600), 527-530 (2016)。
文獻中已報導了若干種小的σ-1 (σ1)受體拮抗劑(Marrazzo等人. Life Sci. 78(21), 2449-2453, 2006; Moison等人. Neuropharmacology 45(7), 945-953, 2003; Marrazzo等人. J. Med. Chem. 54(10), 3669-3673, 2011; Parenti等人. Inflammation 37 (1),261-266, 2014; Guitart等人. CNS Drug Rev. 4(3), 201-224, 1998; Cobos等人. Curr. Neuropharmacol. 6(4), 344-366, 2008; Lan等人. J. Med. Chem. 57(24), 10404-10423, 2014; Lan等人. Bioorg. Med. Chem. Lett. 26(8), 2051-2056, 2016; Diaz等人. J. Med. Chem. 55(19), 8211-8224, 2012; Berardi等人. J. Med. Chem. 48(26), 8237-8244, 2005)。醫藥公司亦已申請專利以保護其關於σ-1 (σ1)受體拮抗劑之發明，該等專利包括但不限於US 2016/0060275、US 7,696,199 B2、US 2008/0125416及US 2016/0060275。
本文中，揭示一系列用於治療疼痛及相關病症之新穎σ-1 (σ1)受體拮抗劑。
以下為對本發明之實施方式的概述。本發明內容並不意欲限制申請專利範圍之範疇。
本揭示係關於一種化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化衍生物、代謝物或前藥，該化合物依式(I)中所示； 其中， n = 0、1、2、3； L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2、3； X為C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；其中該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基，其代表性結構(但不限於)依以下所示： Q為苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 其中Y為C5-C14雜芳基，且該雜芳基視情況進一步經0-5個R 4基團取代；該雜芳基含有1-4個選自N、O或S之雜原子； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環；且 R 5及R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
本揭示亦關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本揭示進一步關於一種抑制個體中之σ-1受體之方法。該方法包括向個體投與式(I)化合物。
本揭示進一步關於一種治療及/或預防個體之與σ-1受體相關之疾病或病症的方法。該方法包括向個體投與式(I)化合物。
本揭示之態樣係關於一種治療及/或預防個體之一或多種病況的方法。一或多種病況包括但不限於疼痛、精神病、藥物濫用或癌症。該方法包括向個體投與式(I)化合物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2023年3月14日申請之美國臨時申請案第63/452,034號之權益。其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明提供新一類σ-1拮抗劑以及其製備方法及應用。本發明化合物具有良好σ-1拮抗活性且能夠提供有效疼痛管理以滿足患者需求。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括σ-1拮抗劑及其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在第三態樣中，本發明提供一種用於合成σ-1拮抗劑之方法。
在第四態樣中，本發明提供一種用於治療與σ-1相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之個體投與含有式(I)化合物之組合物。 I. σ-1 拮抗劑
在第一態樣中，在本發明之實施例內，提供由式(I)表示之化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥。 其中， n = 0、1、2、3； L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2、3； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，其代表性(但不限於)結構如下： Q係選自芳基、雜芳基，且該芳基、該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 其中Y係選自C5-C14雜芳基，且該雜芳基視情況進一步經0-5個R 4基團取代；該雜芳基包括1-4個選自N、O、S之雜原子； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
特定言之，在一些實施例中，本發明提供由式(I)表示之化合物及其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥； 其中， n = 0、1、2、3； L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2、3； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，其代表性(但不限於)結構如下： Q係選自芳基、雜芳基，且該芳基、該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； 其中Y係選自C5-C14雜芳基，且該雜芳基視情況進一步經0-5個R 4基團取代；該雜芳基包括1-4個選自N、O、S之雜原子； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
特定言之，在一些實施例中，本揭示提供由式(II)表示之化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥。 其中， n = 0、1、2、3； L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2、3； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依上文所示； Q為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； A、B、D、E、Z各自獨立地為C、N或O； 其中當B、Z、E中之任一者係選自C時，其可連接至R 4； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
在一些特定實施例中，當A、D、E為碳原子，B為氮原子，且Z為氧原子時，依式(IIa)中所示； 其中當X為氧原子，n=1時，依式(IIa-1)中所示： 其中L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-或-(CH 2) mQ-，依式(IIa-1a)、(IIa-1b)及(IIa-1c)中所示： 當X為碳原子，n = 0，且L為-(CH 2) m-，其中m = 0時，依式(IIa-2)中所示： R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依上文所示； Q係選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基及吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基； R 4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及三級丁基；或R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基係選自以下所示之基團：
在一些實施例中，Q為苯基、萘基或吡啶基，且進一步經0-5個R 3基團取代。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及三級丁基。
在一些實施例中，R 4為氫、氟、氯、溴或噻吩基。
在一些實施例中，R 5及R 6各自獨立地為氫或甲基。
在一些特定實施例中，當B、Z、D為碳原子，且A及E為氮原子時，依式(IIb)中所示： L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-或-(CH 2) mQ-； 其中當X為O，n=2，L為-(CH 2) m(CR 5R 6)-，且m=2時，依式(IIb-1)中所示： 其中當X為-CH 2-，n = 0，且L為-(CH 2) m-，其中m = 0時，依式(IIb-2)中所示： R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基； Q為苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基或吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基； R 4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基係選自由以下組成之群：
在一些實施例中，Q為苯基或萘基，其中Q進一步經0-5個R 3基團取代。
在一些實施例中，R 3為氟、氯或溴。
在一些實施例中，R 4為氫；
在一些實施例中，R 5及R 6為氫。
特定言之，由式(III)表示之化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥； 其中， L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依上文所示； Q為芳基或雜芳基，且該芳基、該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； A、B、D、E、Z各自獨立地為C、N或O； 其中當B、Z、E中之任一者係選自C時，其可連接至R 4； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
在一些特定實施例中，當Z、D、E為碳原子，且A及B為氮原子時，依式(IIIa)中所示： 。
在一些特定實施例中，當A及D為碳原子，且B、Z、E為氮原子時，依式(IIIb)中所示： 。
在一些特定實施例中，當A、D、E為碳原子，B為氮原子，且Z為氧原子時，依式(IIIc)中所示： 。
在一些特定實施例中，當A、Z、D為碳原子，且B及E為氮原子時，依式(IIId)中所示： 其中， m = 0、1、2、3； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基； Q係選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；且 R 4係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
在一些實施例中，m = 0、1或2。
在一些實施例中，X為碳原子或氧原子。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基係選自下文所示之基團： 。
在一些實施例中，Q為苯基或吡啶基，且進一步經0-5個R 3基團取代。
在一些實施例中，R 3為氟、氯或溴；
在一些實施例中，R 4為氫、氟、氯或溴；
此外，式(I)化合物係選自以下化合物及其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥： II. 醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物。該醫藥組合物包括式(I)化合物及其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
化合物描述於上文章節I中。
所揭示之醫藥組合物含有至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。適合的賦形劑之非限制性實例可包括稀釋劑、黏合劑、填充劑、緩衝劑、pH調節劑、崩解劑、分散劑、穩定劑、防腐劑及著色劑。可基於已知醫藥原理選擇賦形劑之量及類型。
可將該醫藥組合物與一或多種賦形劑混合以形成固體、液體或半固體劑型。調配固體、液體或半固體劑型之方法為此項技術中已知的。 III. 製造 σ-1 拮抗劑之方法
在一些實施例中，本申請案提供一種用於製備以上化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥之方法，其包括以下步驟：
式(I-1)化合物可與式(I-2)化合物在氫化鈉及四氫呋喃之條件下在親核取代反應中反應以獲得式(I-3)化合物，亦即式(II)化合物； 。
替代地，式(I-1)化合物可與式(I-4)化合物在碳酸鉀/碳酸銫於乙腈中之條件下在親核取代反應中反應以獲得式(I-5)化合物，亦即式(II)化合物； 。
替代地，式(I-6)化合物可與式(I-7)化合物在氟化鈉於二氯甲烷中之條件下在環化反應中反應以獲得式(I-8)化合物，亦即式(II)化合物； 。
替代地，式(I-1)化合物可與式(I-9)化合物在三級丁醇鉀於四氫呋喃中之條件下反應以獲得式(I-10)化合物，其接著在乙酸/四氫呋喃/水之系統中經受加熱反應以得到式(I-11)化合物；
式(I-11)化合物可與式(I-4)化合物在三乙醯氧基硼氫化鈉於四氫呋喃/二氯甲烷中之條件下在還原胺化反應中反應以獲得式(I-12)化合物，亦即式(II)化合物； 。 IV. 使用方法
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療與σ-1受體相關之疾病或病症的方法，其中該方法包括向有需要之個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物。
在不受任何理論束縛之情況下，式(I)化合物被視為主要充當介導σ-1受體活性之拮抗劑。此位點處之結合被認為對於尤其與疼痛相關之病況有治療作用。
此等化合物可藉由各種途徑投與。舉例而言，式(I)化合物可以固體或液體劑型(錠劑、膠囊錠、控制釋放膠囊、粉末、溶液或呈水性或非水性液體形式之懸浮液)經口投與、非經腸投與(亦即皮下、皮內、靜脈內(亦即呈載劑中之溶液、懸浮液或乳液形式)、肌肉內、顱內或腹膜內注射)或局部投與(亦即經皮或經黏膜投與，包括但不限於經口、經直腸、經陰道及舌下投與)。
在一個實施例中，化合物可在生理鹽水中或與前述醫藥學上可接受之賦形劑一起投與。化合物可用作主要療法或輔助療法，在局部干預(手術、放射、局部化學療法)後投與或與至少一種其他化學治療劑組合投與。
適合的個體可包括但不限於人類及伴侶動物，諸如貓、狗、嚙齒動物及馬；研究動物，諸如兔、綿羊、豬、狗、靈長類動物、小鼠、大鼠及其他嚙齒動物；家畜，諸如家牛、母牛、豬、山羊、綿羊、馬、鹿、雞及其他家禽；動物園動物；及靈長類動物，諸如黑猩猩、猴及大猩猩。個體年齡不受限制。在一較佳實施例中，個體可為人類。
一般而言，式(I)化合物將以治療有效量投與，該治療有效量包括預防量或更低之劑量(例如在與另一調配物組合使用的情況下)。本文所用之術語「有效量」係指足以提供足夠高的循環濃度以對受體具有有益作用之化合物劑量。熟習此項技術之醫師可基於所需劑量、副作用及患者之病史確定精確劑量。
一般而言，式(I)化合物對於σ-1受體之結合親和力的EC50小於約100 nM。在各種實施例中，由式(I)構成之化合物之EC50小於約100 nM、或小於10 nM、或小於約5 nM或小於約1 nM。 有益作用
本發明化合物能夠結合至σ-1受體且具有良好的σ-1受體拮抗活性，使該等化合物適合於醫藥使用，具有臨床應用價值。另外，本申請案中的化合物之合成步驟係簡單的，由此提供良好的經濟價值。 術語定義及描述
除非另外規定，否則本申請案中所用之基團及術語(包括作為例示性實例、較佳實例在表格中或作為特定化合物在實施例中列舉之基團及術語)之定義可彼此組合及互換。此類後續基團定義及化合物結構應視為在本說明書中所描述之範疇內。
本文所描述之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代基原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。除非明確提及特定立體化學或異構形式，否則結構之所有對掌性、非對掌性、外消旋形式及所有幾何異構物均為適用的。
依本文所用，片語「σ-1受體」及「σ1受體」為可互換的且可互換地使用。
本文所用之術語「烷基」係指主鏈中具有1至6個碳原子且總計具有至多20個碳原子之低碳數烷基。其可為直鏈、分支鏈或環狀的，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
在本文中單獨或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基」表示含有非定域電子之任何視情況經取代之共軛平面環或環系統。此等芳基較佳為環部分中含有5-14個原子之單環(例如呋喃或苯)、雙環或三環基團。術語「芳族」包括所定義之「芳基」。
在本文中單獨或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基」或「Ar」表示任何視情況經取代之芳族基，較佳為在環部分中具有6至10個碳原子之單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯、萘基、經取代之苯基、經取代之聯苯或經取代之萘基。
單獨或作為另一基團之一部分使用之術語「碳環(carbocycle)」或「碳環(carbocyclic)」表示環中之所有原子均為碳、較佳在各環中具有5或6個碳原子的任何視情況經取代之芳族或非芳族單環或多環基團。例示性取代基包括以下基團中之一或多者：烷基、經取代之烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯烴、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺基羰基、碳環、氰基、酯、醚、鹵素、雜環、羥基、酮、縮酮、磷酸酯、硝基及硫基。
單獨或作為另一基團之一部分使用之術語「雜芳基」表示在至少一個環中具有至少一個雜原子、較佳在各環中具有5或6個原子之任何視情況經取代之芳族基。雜芳基較佳在環中具有1或2個氧原子及/或1至4個氮原子且透過碳連接至分子之其餘部分。例示性基團包括呋喃基、苯并呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、吡𠯤基、喹喏啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡𠯤基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。例示性取代基包括以下基團中之一或多者：烷基、經取代之烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯烴、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺基羰基、碳環、氰基、酯、醚、鹵素、雜環、羥基、酮、縮酮、磷酸酯、硝基及硫基。
單獨或作為另一基團之一部分使用的術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」表示在至少一個環中具有至少一個雜原子、較佳在各環中具有5或6個原子的任何視情況經取代之完全飽和或不飽和、單環或雙環、芳族或非芳族基團。雜環基較佳在環中具有1或2個氧原子及/或1至4個氮原子，且透過碳或雜原子連接至分子之其餘部分。例示性雜環基包括上文所述之雜芳基化合物。例示性取代基包括以下基團中之一或多者：烷基、經取代之烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯烴、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺基羰基、碳環、氰基、酯、醚、鹵素、雜環、羥基、酮、縮酮、磷酸酯、硝基及硫基。
本文中所用之術語「保護基」表示可保護分子之特定部分的基團，其中保護基可在保護反應之後移除而不干擾分子之其餘部分。當該部分為氧原子(形成保護羥基)時，例示性保護基團包括醚(例如烯丙基、三苯基甲基(三丁基或Tr)、苯甲基、對甲氧基苯甲基(PMB)、對甲基苯基(PMP))、縮醛(例如甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫哌喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如苯甲酸酯、碳酸酐、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、2-三甲基矽烷基乙基碳酸酯)、矽醚(例如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、三苯基矽烷基(TPS)、三級丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS))等。當該部分為氮原子(從而形成保護胺)時，例示性保護基包括苯甲基(例如對甲氧苯基(PMP)、3,4-二甲氧基苯甲氧基(PMB))、酯(例如苯甲酸酯)、羰基(例如對甲氧基苯甲基羰基(Moz)、三級丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲氧基羰基(FMOC))、乙醯基、胺基甲酸酯、n-矽烷基等。各種保護基及其合成方法可參考由P.G.M. Wuts及T.W. Greene撰寫之「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版), John Wiley & Sons, Inc。
本文所使用之術語「經取代之烴」部分係指經至少一個非碳原子取代之烴部分，包括其中碳鏈原子經雜原子(諸如氮、氧、矽、磷、硼或鹵素)置換之部分及其中碳鏈包括額外取代基之部分。此等取代基包括烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯烴、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺基羰基、碳環、氰基、酯、醚、鹵素、雜環、羥基、酮、縮酮、磷酸酯、硝基及硫基。
術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的，且意謂可存在除所列要素之外的額外要素。在本發明之詳細描述之後，顯而易見將可在不脫離申請專利範圍中所定義之範疇的情況下進行修改及變化。
本發明之其他特徵及優勢將闡述於以下描述中，且將部分自該描述中看出，或可藉由本發明之實踐來瞭解。本發明之目標及其他優勢可藉由書面描述、申請專利範圍及圖式中特別指出之結構實現及獲得。 實例
以下將結合特定實施例提供關於本發明之通式化合物、其製備方法及應用的進一步詳細描述。出於說明之目的且為了解釋本發明而提供以下實例。其不應被解釋為限制本發明之保護範疇。基於本發明之上述內容實現之所有技術涵蓋於擬受本發明保護之範疇內。
除非另外規定，否則以下實例中所用之原材料及試劑為市售產品或可藉由已知方法製備。
本申請案採用以下縮寫： ACN：乙腈 AIBN：偶氮二異丁腈 BBr 3：三溴化硼 BPO：過氧化苯甲醯 CCl 4：四氯化碳 Cs 2CO 3：碳酸銫 DCM：二氯甲烷 DCE：1,2-二氯乙烷 DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 EA：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 K 2CO 3：碳酸鉀 LAH：氫化鋰鋁 NaH：氫化鈉 Na 2SO 4：硫酸鈉 NaBH 4：硼氫化鈉 NaBH(OAc) 3：三乙醯氧基硼氫化鈉 NaF：氟化鈉 NBS：N-溴代丁二醯亞胺 NCS：N-氯代丁二醯亞胺 PBr 3：三溴化磷 PE：石油醚 t-BuOK：三級丁醇鉀 TBAB：溴化四正丁基銨 TCCA：三氯異三聚氰酸 TEMED：N,N,N',N'-四甲基乙二胺 TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基 THF：四氫呋喃
根據本領域中之習知命名規則來命名化合物，且市售試劑使用供應商目錄名稱。
使用Bruker Avance Neo 400MHz液體超導核磁共振譜儀在400 MHz下收集及記錄 1H NMR資料。CDCl 3、MeOD、DMSO- d 6 用作溶劑，且TMS (δ=0)用作內標物以報導化學位移δ值(ppm)。質譜係使用Waters ACQUITY UPLC收集且記錄，且使用ACQUITY UPLC BEH C8，50mm*2.1mm，1.7µm (20180306-C8-08)層析管柱偵測。移動相A：0.01% TFA/H 2O；移動相B：CH 3CN；流動速率：0.2 mL/min；管柱溫度：30℃；偵測波長：UV-210 nm。藉由Thermo UltiMate 3000液體層析儀量測高效液相層析(HPLC)，且使用Venusil ASB C18 (4.6*250 mm，5 µm)管柱進行偵測。移動相A：磷酸水溶液，pH=1.5；移動相B：CH 3CN；流動速率：1.0 mL/min；管柱溫度：35℃；偵測波長：UV-215 nm；注射體積：2 µL；梯度溶離條件：整個過程以1.0 mL/min之流動速率溶離，首先用95% A及5% B溶離10 min，接著用20% A及80% B溶離5 min，且最後用95% A及5% B溶離5 min。百分比為溶離溶液中移動相之體積百分比。 實例 1 ：製備中間物 I
稱量羥胺鹽酸鹽(366.91 g，5.28 mol，1.5當量)且將其溶解於5 L純化水中。添加3,4-二氟苯甲醛(500.00 g，3.52 mol，1.0當量)，且在5小時之後，藉由LC-MS偵測 I-1之分子量。將反應混合物在真空下過濾且用純化水洗滌。將濾餅溶解於DCM中且進行分離。將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且作為反應混合物保存。
向反應混合物中添加N-氯代丁二醯亞胺(466.54 g，3.52 mol，1.0當量)。8小時後，TLC顯示無剩餘 I-1。用純化水洗滌反應混合物，進行分離，且將有機相經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。用石油醚結晶，得到330 g I-2。
將 I-2(300.00 g，1.57 mol，1.0當量)溶解於3 L DCM中。添加NaHCO 3(263.79 g，3.14 mol，2.0當量)及溴丙炔(196.28 g，1.65 mol，1.05當量)。在24小時之後，藉由LC-MS偵測中間物 I之分子量。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。使用管柱層析(PE:EA=20:1)進行溶離，得到360 g中間物 I，一種淡黃色固體。HPLC純度為：98.82%；MS m/z(ESI): 275.16[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.69 (s, 2H)。
參考實例1進行下文列舉之化合物之製備。
名稱 結構 資料
中間物II 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.69 (s, 2H)。 MS m/z(ESI): 307.52 [M+H] +。 HPLC純度：97.81%。
中間物III 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.18 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。 MS m/z(ESI): 329.26 [M+H] +。 HPLC純度：98.21%。
中間物IV 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。 MS m/z(ESI): 296.0 [M+H] +。 HPLC純度：97.1%。
中間物V MS m/z(ESI): 241.1 [M+H] +。 HPLC純度：94.7%。
中間物VI MS m/z(ESI): 275.2 [M+H] +。
中間物VII MS m/z(ESI): 257.2 [M+H] +。
實例 2 ：製備中間物 VIII
製備中間物 VIII-2
將1H-吡唑-3-甲酸甲酯(924 mg，7.33 mmol，1.00當量)及 VIII-1(2.00 g，7.33 mmol，1.00當量)溶解於乙腈(20.0 mL)中，接著添加Cs 2CO 3(4.78 g，14.7 mmol，2.00當量)、CuI (279 mg，1.47 mmol，0.20當量)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(170 mg，1.47 mmol，221 µL，0.20當量)。在80℃攪拌反應混合物2小時。LCMS顯示目標產物含量為79.2% (m/z=271.1，M+H +)。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物。用20.0 mL水稀釋粗產物且用20.0 mL乙酸乙酯萃取，隨後用60.0 mL (20.0 mL×3)飽和鹽水洗滌有機相。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。進行管柱層析純化(SiO 2，PE/EA=3:1，R f=0.45)，得到淡黃色固體中間物 VIII-2(1.17 g，4.04 mmol，產率55.1%，純度93.7%)。
LCMS：m/z=271.1, [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。
製備中間物 VIII-3
將中間物VIII-2 (1.17 g，4.04 mmol，93.7%純度，1.00當量)溶解於THF (10.0 mL)中且在0℃下，添加LAH (2.5 M，2.10 mL，1.30當量)。攪拌混合物2小時。TLC監測(石油醚/乙酸乙酯=3:1)確認中間物 VIII-2完全反應(R f=0.45)且形成新斑點(Rf=0.01)。在0℃下，用0.2 mL水淬滅反應物，逐滴添加NaOH (0.20 mL)，接著添加H 2O (0.60 mL)。過濾且濃縮反應混合物，得到淡黃色固體中間物 VIII-3(0.99 g，3.80 mmol，產率94.0%，純度93.4%)。
LCMS：m/z=243.0, [M+H] +。
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)。
製備中間物 VIII
將中間物 VIII-3(200 mg，768 µmol，93.4%純度，1.00當量)溶解於DCM (2.00 mL)中，且在0℃下逐滴添加PBr 3(208 mg，768 µmol，1.00當量)。在20℃下攪拌混合物16小時，且LCMS顯示目標產物含量為91.9% (m/z=307.0，M+H+2)。在0℃下，藉由添加NaHCO 3(2.00 mL)淬滅反應物。過濾混合物，且使用額外NaHCO 3(5.00 mL)及DCM (5.00 mL)進行萃取。將有機相用5.00 mL飽和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到灰白色固體中間物 VIII(230 mg，720 µmol，產率93.7%，純度95.8%)。
LCMS：m/z=307.0, [M+H+2]
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ7.84 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H)。
參考實例2進行下文列舉之化合物之製備。
名稱 結構 資料
中間物IX 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 3H), 7.51 - 7.54 (m, 2H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H)。 MS m/z(ESI): 287.1 [M+H] +。 HPLC純度：99.5%。
中間物X MS m/z(ESI): 270.5 [M+H] +。
實例 3 ：製備化合物 1
稱量2-嗎啉基乙醇(286 mg，2.18 mmol，1.2當量)且將其溶解於15 mL THF中。添加NaH (146 mg，3.64 mmol，2.0當量)及中間物 I(500 mg，1.82 mmol，1.0當量)。在5小時之後，藉由LC-MS偵測化合物 1之分子量。將反應混合物用飽和鹽水洗滌且用乙酸乙酯(EA)萃取。將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析(PE:EA=1:1)純化，得到460 mg呈白色固體狀之化合物1。HPLC純度：98.77%；MS m/z(ESI): 325.26 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95 - 3.35 (m, 7H), 2.77 - 2.23 (m, 7H)。
參考實例3進行下文列舉之化合物之製備。
名稱 結構 資料
化合物2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.82 (s, 0H), 4.70 (s, 1H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 3H)。 MS m/z(ESI): 389.15 [M+H] +。 HPLC純度：95.02%。
化合物3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.01 - 3.41 (m, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.47 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 2H), 0.97 (d, J= 20.1 Hz, 5H)。 MS m/z(ESI): 381.28 [M+H] +。 HPLC純度：97.12%。
化合物4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.81 - 3.39 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.61 - 2.26 (m, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 5H), 1.40 (m, J= 12.2, 7.0, 5.7, 1.5 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 323.30 [M+H] +。 HPLC純度：98.03%。
化合物5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 1.63 - 1.35 (m, 7H)。 MS m/z(ESI): 355.27 [M+H] +。 HPLC純度：97.56%。
化合物6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 309.23 [M+H] +。 HPLC純度：96.91%。
化合物7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 9H), 2.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 341.23 [M+H] +。 HPLC純度：99.07%。
化合物8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.64 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 9H), 2.56 (t, J= 6.5 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 373.20 [M+H] +。 HPLC純度：99.37%。
化合物9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 357.26 [M+H] +。 HPLC純度：96.06%。
化合物10 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 4H), 3.04 - 2.95 (m, 6H)。 MS m/z(ESI): 373.24 [M+H] +。 HPLC純度：97.17%。
化合物11 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 7H), 2.63 - 2.50 (m, 7H), 2.01 (s, 3H)。 MS m/z(ESI): 366.29 [M+H] +。 HPLC純度：98.22%。
化合物12 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 5H), 2.62 - 2.51 (m, 7H), 2.01 (s, 3H)。 MS m/z(ESI): 398.21 [M+H] +。 HPLC純度：97.91%。
化合物13 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.12 (dd, J= 5.6, 4.4 Hz, 4H), 3.06 - 2.91 (m, 7H)。 MS m/z(ESI): 405.18 [M+H] +。 HPLC純度：98.05%。
化合物14 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.32 - 2.19 (m, 3H), 2.18 (dd, J= 5.6, 5.0 Hz, 1H)。 MS m/z(ESI): 359.26 [M+H] +。 HPLC純度：95.03%。
化合物15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 0H), 6.82 (s, 0H), 4.70 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 0.99 (s, 1H), 0.94 (s, 1H)。 MS m/z(ESI): 349.31 [M+H] +。 HPLC純度：96.67%。
化合物21 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 3.70 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 357.27 [M+H] +。 HPLC純度：95.16%。
化合物22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 6H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 392.33 [M+H] +。 HPLC純度：96.28%。
化合物23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 1.07 (d, J= 7.1 Hz, 6H)。 MS m/z(ESI): 394.35 [M+H] +。 HPLC純度：97.73%。
化合物24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 2.95 (s, 5H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 395.34 [M+H] +。 HPLC純度：97.03%。
化合物33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 341.23 [M+H] +。 HPLC純度：96.91%。
化合物54 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.86 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 6.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 4.0 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 460.9 [M+H] +。 HPLC純度：99.4%。
化合物55 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 7.54 - 7.56 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。 MS m/z(ESI): 253.2 [M+H] +。 HPLC純度：97.4%。
化合物56 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.69 (s, 2H),3.81 - 3.85 (m, 2H), 2.74 - 3.13 (m, 10H)。 MS m/z(ESI): 421.1 [M+H] +。 HPLC純度：93.3%。
化合物57 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.51 - 7.88 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 6.50 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.91 (s, 6H)。 MS m/z(ESI): 419.8, [M+H] +。 HPLC純度：98.5%。
化合物60 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.83 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 4.4 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 429.1 [M+H] +。 HPLC純度：97.9%。
化合物61 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.69 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.28 (s, 3H)。 MS m/z(ESI): 370.1 [M+H] +。 HPLC純度：99.7%。
化合物62 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.09 (s, 6H)。 MS m/z(ESI): 385.9 [M+H] +。 HPLC純度：99.2%。
化合物63 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.66 - 2.83 (m, 4H), 1.82 - 1.86 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 MS m/z(ESI): 385.2 [M+H] +。 HPLC純度：98.9%。
化合物66 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 - 4.02 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 3.26 (m, 2H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 2.05 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 385.1 [M+H] +。 HPLC純度：97.9%。
化合物67 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 3.43 - 3.72 (m, 10H), 3.24 - 3.32 (m, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 MS m/z(ESI): 398.2 [M+H] +。 HPLC純度：96.7%。
化合物68 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 4.8 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 419.0 [M+H] +。 HPLC純度：98.9%。
化合物69 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.04 - 4.05 (m, 2H), 3.67 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 4H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 1.90 - 1.94 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 481.3 [M+H] +。 HPLC純度：96.9%。
化合物71 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.82 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.94 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 419.0 [M+H] +。 HPLC純度：98.0%。
化合物72 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.36 (s, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J= 26.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.40 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.15 (m, 4H), 2.47 - 2.54 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.6 Hz, 2H)。 MS m/z(ESI): 449.3 [M+H] +。 HPLC純度：93.1%。
化合物75 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.09 (s, 6H)。 MS m/z(ESI): 353.3 [M+H] +。 HPLC純度：95.3%。
實例 4 ：製備化合物 74 製備化合物 74a
將中間物 II(1.00 g，3.26 mmol，1.00當量)溶解於乙酸中，且添加NBS (2.32 g，13.0 mmol，4.00當量)及H 2SO 4(1.92 g，19.5 mmol，1.04 mL，6.00當量)。在30℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示目標分子含量為98.2% (m/z=385.8，M+H +)。將反應物在10℃下用NaHCO 3(20.0 mL)淬滅，用20.0 mL水稀釋，且用20.0 mL乙酸乙酯萃取。將有機相用60.0 mL (20.0 mL×3)飽和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。對濃縮物進行管柱層析純化(SiO 2，PE/EA=10/1，R f=0.46)，得到淡黃色油狀化合物 74a(1.12 g，2.90 mmol，產率79.5%，純度100%)。
LCMS m/z=385.8，M+H +
1H NMR: 400MHz, CDCl 3 δ8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。 製備化合物 74
將2-嗎啉基乙醇(20.4 mg，155 µmol，19.0 µL，1.20當量)溶解於THF (0.50 mL)中且在0℃下添加NaH (5.70 mg，142 µmol，60.0%含量，1.00當量)。攪拌反應物0.5小時。隨後添加化合物 74a(50.0 mg，129 µmol，1.00當量)。在20℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示形成82.5%目標產物(m/z=437.0，M+H +)。藉由在10℃下緩慢添加NH 4Cl (2.00 mL)將反應混合物淬滅且攪拌0.5小時，用2.00 mL H 2O稀釋，且用2.00 mL乙酸乙酯萃取。將有機相用6.00 mL飽和鹽水(2.00 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(FA條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，10 min)，得到黃色固體化合物 74(22.0 mg，50.2 µmol，產率38.8%，純度99.7%)。
LCMS m/z=437.0，M+H +
1H NMR: 400MHz, CDCl 3δ 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.74 (m,1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.8 Hz, 6H), 2.74 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H)。 實例 5 ：製備化合物 64
將化合物 74(100 mg，229 µmol，1.00當量)、3-噻吩硼酸(32.2 mg，252 µmol，1.10當量)、Sphos Pd G2 (16.5 mg，22.9 µmol，0.10當量)及K 2CO 3(110 mg，802 µmol，3.50當量)連同甲苯(1.00 mL)及水(0.20 mL)一起添加至微波反應管中。在微波中加熱混合物至140℃，持續1小時。LCMS顯示形成29.0%目標產物(m/z=439.1，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(FA條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，58 min)，得到黃色油狀化合物 64(14.3 mg，31.5 µmol，產率13.7%，純度96.8%)。
LCMS：m/z=439.1，M+H +
1H NMR: 400 MHz, CDCl 3 δ7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.36 (m,1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 6.91 - 6.92 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 6H), 2.65 (s, 2H), 2.54 (s, 4H)。 實例 6 ：製備化合物 73
將2-硒代嗎啉基乙醇(71.0 mg，366 µmol，1.00當量)溶解於THF (1.00 mL)中，隨後添加t-BuOK (1 M，549 µL，1.50當量)，且隨後添加中間物 X(100 mg，366 µmol，1.00當量)。在20℃下攪拌反應物2小時。LC-MS顯示形成58.4%目標產物(m/z=388.0，M+H +)。將混合物用2.00 mL H 2O稀釋，用2.00 mL EtOAc萃取，且將有機相用6.00 mL飽和鹽水(2.00 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(FA條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，10 min)，得到黃色凝膠狀化合物 73(87.7 mg，207 µmol，產率28.3%，純度91.4%)。
LCMS：m/z=388.0，M+H +
1H NMR: 400 MHz, CDCl 3 δ7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.36 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 1H), 6.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.4 Hz, 2Hz), 2.96 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.69 -2.75 (m, 6H)。 實例 7 ：製備化合物 37
稱量4-羥基哌啶(221 mg，2.18 mmol，1.2當量)且將其溶解於30 mL ACN中。添加碳酸鉀(K 2CO 3，503 mg，3.64 mmol，2.0當量)及中間物I (500 mg，1.82 mmol，1.2當量)。5小時後，藉由LC-MS偵測化合物 37之分子量。將反應混合物用飽和鹽水洗滌且用乙酸乙酯(EA)萃取。將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析(PE:EA=1:1)純化，得到400 mg化合物37，一種黃色固體。HPLC純度：96.86%；MS m/z(ESI): 295.23[M+H] +；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 4.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.85 - 2.61 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.31 (m, 2H)。
參考實例7進行下文列舉之化合物之製備
名稱 結構 資料
化合物16 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 0.98 (d, J= 19.9 Hz, 5H)。 MS m/z(ESI): 305.25 [M+H] +。 HPLC純度：97.49%。
化合物17 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 0.98 (d, J= 19.9 Hz, 5H)。 MS m/z(ESI): 337.23 [M+H] +。 HPLC純度：98.04%。
化合物18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 1.64 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 348.30 [M+H] +。 HPLC純度：96.93%。
化合物19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.56 - 2.41 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 281.19 [M+H] +。 HPLC純度：99.52%。
化合物20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.59 - 7.38 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 5H), 2.59 - 2.51 (m, 5H)。 MS m/z(ESI): 345.13 [M+H] +。 HPLC純度：99.03%。
化合物25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.56 - 2.41 (m, 5H)。 MS m/z(ESI): 313.16 [M+H] +。 HPLC純度：98.73%。
化合物26 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 377.30 [M+H] +。 HPLC純度：97.51%。
化合物27 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 2.95 (s, 5H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 351.30 [M+H] +。 HPLC純度：97.63%。
化合物28 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.53 - 2.33 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 313.15 [M+H] +。 HPLC純度：98.07%。
化合物29 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 279.23 [M+H] +。 HPLC純度：97.35%。
化合物30 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.44 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 3H)。 MS m/z(ESI): 315.21 [M+H] +。 HPLC純度：98.54%。
化合物31 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.55 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 MS m/z(ESI): 350.28 [M+H] +。 HPLC純度：96.76%。
化合物32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 12H)。 MS m/z(ESI): 295.23 [M+H] +。 HPLC純度：98.33%。
化合物34 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.97 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.73 (t, J= 5.3 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 297.17 [M+H] +。 HPLC純度：98.42%。
化合物35 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.49 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 6H), 2.41 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 280.25 [M+H] +。 HPLC純度：97.52%。
化合物36 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.40 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 344.19 [M+H] +。 HPLC純度：96.81%。
化合物38 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.97 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.12 (dd, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 281.20 [M+H] +。 HPLC純度：98.15%。
化合物39 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.99 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (dd, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 281.20 [M+H] +。 HPLC純度：98.83%。
化合物40 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (dd, J= 12.5, 1.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 295.23 [M+H] +。 HPLC純度：98.15%。
化合物41 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 295.23 [M+H] +。 HPLC純度：98.56%。
化合物42 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 9.5, 6.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.12 (dd, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 313.17 [M+H] +。 HPLC純度：98.23%。
化合物43 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (dd, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 313.17 [M+H] +。 HPLC純度：98.78%。
化合物44 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (dd, J= 12.3, 1.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 327.22 [M+H] +。 HPLC純度：98.43%。
化合物45 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 327.22 [M+H] +。 HPLC純度：98.11%。
化合物46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.53 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 323.27 [M+H] +。 HPLC純度：98.24%。
化合物47   1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05. (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.47 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H)。 MS m/z(ESI): 355.23 [M+H] +。 HPLC純度：98.67%。
化合物48 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 327.22 [M+H] +。 HPLC純度：98.85%。
化合物49 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.95 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 2.35 (t, J= 4.7 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 335.18 [M+H] +。 HPLC純度：97.13%。
化合物50 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.85 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 349.24 [M+H] +。 HPLC純度：96.03%。
實例 8 ：製備化合物 65 製備化合物 65a
將中間物 II-2(1.00 g，4.45 mmol，1.00當量)溶解於DCM (10.0 mL)中，且添加三乙胺(TEA，676 mg，6.68 mmol，930 µL，1.50當量)。在20℃下，添加2-丙炔-1-醇(299 mg，5.35 mmol，315 µL，1.20當量)。在50℃下攪拌反應物2小時，且LCMS偵測目標分子量。在10℃下，將NaOH (水溶液，2.00 mL)添加至反應混合物中且攪拌0.5小時。將反應混合物用3.00 mL水稀釋，用3.00 mL DCM萃取，且將有機相用6.00 mL飽和鹽水(2.00 mL×3)洗滌。將混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行管柱層析純化(SiO 2，PE/EA=1/1，R f=0.45)，得到灰白色固體化合物 65a(170 mg，615 µmol，產率13.8%，純度88.3%)。 LCMS：m/z=244.0，M+H + 製備化合物 65b
將化合物 65a(170 mg，696 µmol，1.00當量)溶解於THF (2.00 mL)中，且在0℃下，添加NaH (30.6 mg，766 µmol，60.0%純度，1.10當量)。攪拌混合物0.5小時，隨後添加溴乙酸乙酯(127 mg，766 µmol，84.7 µL，1.10當量)。在20℃下攪拌反應物1小時，且LCMS顯示形成72.6%目標產物(m/z=330.1，M+H +)。在10℃下，用NH 4Cl (2.00 mL)淬滅反應物。在10℃下將混合物攪拌0.5小時，用2 mL水稀釋，且用2 mL乙酸乙酯萃取。將有機相用6.00 mL飽和鹽水(2.00 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物。藉由製備型薄層層析(SiO 2，PE/EA=2/1，R f=0.45)進行純化，得到黃色固體化合物 65b(170 mg，511 µmol，產率73.4%，純度99.3%)。
LCMS：m/z=330.1，M+H + 製備化合物 65c
將化合物 65b(100 mg，302 µmol，1.00當量)溶解於THF (1.00 mL)中，且在0℃下，添加氫化鋰鋁(LAH，2.5 M，157 µL，1.30當量)。在20℃下攪拌反應物1小時，且LCMS顯示形成93.7%目標產物(m/z=288.3，M+H +)。在0℃下，用H 2O (0.05 mL)淬滅反應物，接著逐滴添加NaOH (0.05 mL)，接著添加H 2O (0.15 mL)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀化合物 65c(94.0 mg，286 mmol，產率94.4%，純度87.7%)。
LCMS：m/z=288.3，M+H + 製備化合物 65d
將化合物 65c(50.0 mg，173 µmol，1.00當量)溶解於DCM (0.50 mL)中，且添加三乙胺(TEA，52.6 mg，520 µmol，72.4 µL，3.00當量)及甲苯磺醯氯(TosCl，36.3 mg，190 µmol，1.10當量) 。在20℃下攪拌反應物16小時，且LCMS顯示形成目標產物(m/z=442.0，M+H +)。將反應混合物用3.00 mL水稀釋且用3.00 mL DCM萃取。將有機相用6.00 mL飽和鹽水(2.00 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物。藉由製備型薄層層析(SiO 2，PE/EA=1/1，R f=0.58)進行純化，得到黃色油狀化合物 65d(40.0 mg，77.9 µmol，產率44.9%，純度86.2%)。
LCMS：m/z=442.0，M+H + 製備化合物 65
將化合物 65d(10.0 mg，22.6 µmol，1.00當量)溶解於ACN (0.50 mL)中，且添加K 2CO 3( 9.37 mg，67.8 µmol，3.00當量)及4-羥基哌啶(2.52 mg，24.8 µmol，1.10當量)。在40℃下攪拌混合物16小時。LC-MS顯示形成67.0%目標產物(m/z=371.1，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(FA條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10 min)，得到黃色凝膠狀化合物 65(2.26 mg，5.75 µmol，產率25.4%，純度94.5%)。
LCMS：m/z=371.1，M+H +
1H NMR: 400 MHz, CDCl 3δ 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 - 3.85 (m, 3H), 3.02 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.03 - 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.76 (m, 2H)。 實例 9 ：製備化合物 81
將中間物 I(200 mg，444 µmol，1.00當量)溶解於ACN (3.00 mL)中，且添加4-氟哌啶(75.2 mg，729 µmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(475 mg，1.46 mmol，2.00當量)。在25℃下攪拌混合物1小時，且LCMS顯示中間物 I完全反應且偵測到新主峰。將混合物過濾通過矽藻土，用ACN洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之有機相，得到濃縮物。進行純化(管柱：Waters Xbridge 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：8%-38% B，歷經12 min)，得到白色固體化合物 81(203 mg，592 µmol，產率81.1%，純度99.9%，FA)。
LCMS：m/z=297.4，M+H +
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ7.65-7.66 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.24-7.27 (m,1H), 6.47 (s, 1H), 4.64-4.80 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.68-2.71 (m,2H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H)。
參考實例9進行下文列舉之化合物之製備
名稱 結構 資料
化合物79 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.65-7.66 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.47(s, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 2.78 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.92 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 1H)。 MS m/z(ESI): 309.7 [M+H] +。 HPLC純度：99.7%。
化合物80 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.64-7.66 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)。 MS m/z(ESI): 322.3 [M+H] +。 HPLC純度：99.8%。
化合物82 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.68 (d, J= 4.80 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.00 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.60-3.90 (m, 6H), 2.61 (s, 1H)。 MS m/z(ESI): 246.1 [M+H] +。 HPLC純度：99.2%。
化合物85 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.52 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 6H), 2.57-2.59 (m, 4H) MS m/z(ESI): 264.3 [M+H] +。 HPLC純度：99.6%。
化合物86 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.31 (s, 2H)。 MS m/z(ESI): 280.3 [M+H] +。 HPLC純度：98.8%。
化合物88 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.66-7.69 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.90 (t, J= 5.6 Hz, 4H), 2.52 (t, J= 6.0 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 293.1, [M+H] +。 HPLC純度：98.5%。
化合物90 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.76-7.81 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 3H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 347.4 [M+H] +。 HPLC純度：98.8%。
化合物93 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.63-7.68 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 3H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 MS m/z(ESI): 309.4 [M+H] +。 HPLC純度：99.4%。
化合物94 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.66-7.69 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.90 (t, J= 5.6 Hz, 4H), 2.52 (t, J= 6.0 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 293.3 [M+H] +。 HPLC純度：99.6%。
實例 10 ：製備化合物 91 製備化合物 91a
將中間物 I(400 mg，1.46 mmol，1.00當量)溶解於ACN (4.00 mL)中，且添加Cs 2CO 3(951 mg，2.92 mmol，2.00當量)及4-哌啶甲酸酯甲酯(251 mg，1.75 mmol，1.20當量)。在25℃下攪拌混合物1小時，且LCMS顯示中間物 I(m/z=337.3，M+H +)完全反應且形成目標產物之主峰。在20℃下，藉由添加4.00 mL水淬滅反應物，用二氯甲烷(DCM，4.00 mL×3)萃取，且將合併之有機相用飽和鹽水(4.00 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到濃縮物。粗白色固體化合物 91a(500 mg，粗產物)不經進一步純化即直接用於下一步驟。
LCMS：m/z=337.3，M+H + 製備化合物 91
將化合物 91a(409 mg，1.22 mmol，1.00當量)溶解於甲醇(5.00 mL)及水(2.50 mL)中，且添加氫氧化鈉(146 mg，3.65 mmol，3.00當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示化合物 91a(m/z=323.3，M+H +)完全反應且形成目標產物之主峰。在20℃下，藉由添加3.00 mL水淬滅反應物，隨後用DCM (3.00 mL×3)萃取，且將合併之有機相用飽和鹽水(3.00 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到濃縮物。進行純化(管柱：Phenomenex Luna C18 15025mm 10µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，2 min)，得到白色固體化合物 91(136 mg，406 µmol，產率33.4%，純度96.3%)。
LCMS：m/z=323.3，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ11.7 (s, 1H), 7.94-8.13 (m, 1H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.82 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.15-2.20 (m, 3H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H)。 實例 11 ：製備化合物 87 製備化合物 87a
將化合物 I(300 mg，1.09 mmol，1.00當量)及化合物 87a-1(283 mg，1.09 mmol，1.00當量)溶解於ACN (3.00 mL)中，且添加Cs 2CO 3(713 mg，2.19 mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌混合物3小時，且LCMS顯示化合物 I完全反應，且形成新峰m/z (MS=452.7，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到黃色凝膠狀物質化合物 87a(500 mg，粗產物)。
LCMS：MS=452.7，M+H + 製備化合物 87b
將化合物 87a(500 mg，1.11 mmol，1.00當量)溶解於EtOAc (5.00 mL)中，且添加含HCl之EtOAc (4 M，3.32 mL，12.0當量)。在20℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示化合物87a完全反應，且形成新目標產物峰m/z (MS=352.4，M+H+)。在減壓下濃縮反應混合物，得到白色固體化合物87b (450 mg，粗產物，HCl)。
LCMS：MS=352.4，M+H + 製備化合物 87
將化合物 87b(450 mg，1.28 mmol，1.00當量)溶解於MeOH (3.60 mL)及H 2O (0.90 mL)中，且添加LiOH·H 2O (107 mg，2.56 mmol，2.00當量)。在20℃下攪拌混合物2小時，且LCMS顯示化合物 87b完全反應，且形成新目標產物峰m/z (MS=338.3，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 µm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：3%-33%，10 min)，得到白色固體化合物 87(200 mg，584 µmol，產率45.6%，純度98.5%)。
LCMS：MS=338.3，M+H +
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.94-7.99 (m, 1H), 7.77 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H)。 實例 12 ：製備化合物 51 製備化合物 51a
將中間物 II(0.10 g，322 µmol，98.8%純度，1.00當量)溶解於THF (2.00 mL)中，且添加2,2-二甲氧基乙醇(68.3 mg，644 µmol，2.00當量)及t-BuOK (1.00 M，966 µL，3.00當量)。在0℃下攪拌混合物3小時，且TLC (PE:EA=3:1)監測到化合物 II完全反應(R f=0.65)且形成許多新斑點(R f=0.35)。在20℃下，藉由添加4.00 mL H 2O淬滅反應物，用EtOAc (8.00 mL×3)萃取，且用飽和鹽水(10.0 mL×2)洗滌。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到濃縮物。進行純化(SiO 2，PE:EA=3:1)，得到淡黃色液體化合物 51a(56.0 mg，164 µmol，產率50.9%，純度97.2%)。
1H NMR :400 MHz, CDCl 3 δ7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.55 d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.54 - 4.57 (m, 1H), 3.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.45 (m, 6H)。 製備化合物 51b
將化合物 51a(0.05 g，151 µmol，1.00當量)溶解於AcOH (0.40 mL)、THF (0.10 mL)及水(0.10 mL)中。在70℃下攪拌混合物10小時，且LCMS顯示化合物 51a完全反應，產生新目標峰(m/z=286.1，M+H +)。在壓力下濃縮反應混合物，得到黃色油狀化合物 51b(0.05 g，粗產物)。
LCMS：m / z = 286.1，M+H + 製備化合物 51
將化合物 51b(0.04 g，139 µmol，1.00當量)溶解於THF (0.50 mL)及DCM (0.50 mL)中，且添加化合物 51c(32.2 mg，167 µmol，1.20當量)及NaBH(OAc) 3(59.3 mg，279 µmol，2.00當量)。在20℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示化合物 51b完全反應，且形成新目標峰(m/z=462.2，M+H +)。純化粗產物(管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25mm × 10µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：57%-87%，10 min)，得到黃色油狀化合物 51(24.0 mg，50.8 µmol，產率36.4%，純度97.9%)。
LCMS：m/z=462.2，M+H +
1H NMR :400 MHz, CDCl 3 δ7.91 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 2.96 (m, 2H)。
參考實例12進行下文列舉之化合物之製備。
名稱 結構 資料
化合物52 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.73 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 2.94 - 2.96 (m, 4H), 2.68 - 2.75 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)。 MS m/z(ESI): 409.2 [M+H] +。
化合物53 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.26 - 4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.78 - 3.81 (m, 2H), 3.13 - 3.16 (m, 2H), 2.92 - 2.94 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。 MS m/z(ESI): 450.3 [M+H] +。 HPLC純度：91.7%。
化合物59 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 6.53 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.27 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 2H), 3.14 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.96 (m, 2H)。 MS m/z(ESI): 430.0 [M+H] +。 HPLC純度：96.5%。
化合物76 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 2H), 3.03 - 3.11 (m, 2H), 2.46 - 2.75 (m, 3H), 1.69 - 1.74 (m, 4H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.0 Hz, 3H) MS m/z(ESI): 369.1 [M+H] +。 HPLC純度：98.9%。
化合物77 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.83 - 4.01 (m, 4H), 3.61 - 3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 3.01 (m, 1H), 1.23 - 1.28 (m, 6H)。 MS m/z(ESI): 385.2 [M+H] +。 HPLC純度：98.5%。
實例 13 ：製備化合物 78 製備化合物 78b
將化合物 78a(1.00 g，9.34 mmol，877 µL，1.00當量)溶解於MeOH (5.00 mL)及H 2O (5.00 mL)中，且添加NH 2OH·HCl (778 mg，11.2 mmol，1.20當量)。在25℃下攪拌混合物5小時，且TLC (PE:EA=1:1，R f=0.45)監測到化合物 78a完全反應且形成新斑點。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體 78b(1.20 g，粗產物)。
1H NMR :(400 MHz, DMSO- d 6) δ10.3 (s, 1H), 8.87 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。 製備化合物 78c
將化合物 78b(500 mg，4.09 mmol，1.00當量)溶解於DMF (5.00 mL)中，且添加NCS (546 mg，4.09 mmol，1.00當量)。在20℃下攪拌混合物12小時，且TLC (PE:EA=1:1，R f=0.55)監測到化合物 78b完全反應且形成新斑點。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體化合物 78c(700 mg，粗產物)。
1H NMR :(400 MHz, DMSO- d 6) δ11.0 (s, 1H), 8.85 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。 製備化合物 78d
將2-嗎啉基乙醇(2.12 g，16.1 mmol，1.97 mL，1.20當量)溶解於THF (20.0 mL)中，且在0℃下逐滴添加NaH (645 mg，16.1 mmol，60.0%含量，1.20當量)，攪拌0.5小時。在20℃下，逐滴添加3-溴丙炔(2.00 g，13.4 mmol，1.45 mL，1.00當量)，攪拌11.5小時。LCMS顯示2-嗎啉基乙醇完全反應且形成新目標產物峰(m/z=170.1，M+H +)。在0℃下，添加10.0 mL H 2O淬滅反應物，且將混合物用EtOAc (10.0 mL×3)萃取，用飽和鹽水(10.0 mL×3)洗滌，且將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色液體化合物 78d(2.20 g，13.0 mmol，產率96.7%)。
LCMS：m/z=170.1，M+H + 製備化合物 78
將化合物 78d(300 mg，1.77 mmol，1.00當量)溶解於DCM (3.00 mL)中，且添加NaF (245 mg，5.85 mmol，245 µL，3.30當量)及化合物 78b(333 mg，2.13 mmol，1.20當量)。在50℃下攪拌混合物6小時，且LCMS顯示化合物 78d完全反應，且形成目標產物之主峰(m/z=290.1，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，將其純化(管柱：Phenomenex C18 250×50mm×10um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：8%-38%，8 min)，得到黃色固體化合物 78(110 mg，374 µmol，產率21.1%，純度98.4%)。
LCMS：m/z=290.1，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.54-2.68 (m, 6H)。
參考實例13進行下文列舉之化合物之製備。
名稱 結構 資料
化合物83 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H),3.82 (s, 2H), 3.72 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 246.1 [M+H] +。 HPLC純度：98.2%。
化合物84 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ9.01 (s, 1H), 8.70 (t, j= 1.6 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (t, j= 6.0 Hz, 6H), 2.58-2.62 (m, 4H)。 MS m/z(ESI): 246.1 [M+H] +。 HPLC純度：99.4%。
化合物89 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ8.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 5.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J= 4.4 Hz, 4H)。 MS m/z(ESI): 280.1 [M+H] +。 HPLC純度：100%。
化合物92 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.75 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.69 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.80 (s, 4H)。 MS m/z(ESI): 310.0 [M+H] +。 HPLC純度：97.6%。
化合物95 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.74-3.77 (m, 6H), 2.58 (t, J= 4.4 Hz, 1H)。 MS m/z(ESI): 314.1 [M+H] +。 HPLC純度：98.5%。
實例 14 ：製備化合物 98 製備化合物 98b
將化合物 98a(500 mg，3.23 mmol，1.00當量)溶解於MeOH (5.00 mL)中且添加NaBH 4(244 mg，6.45 mmol，2.00當量)。在0℃下攪拌反應物2小時，且TLC (PE:EA=2:1，R f=0.50)監測到化合物 98a完全反應且形成新斑點。添加5.00 mL H 2O淬滅反應物，且將混合物用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取，用飽和鹽水(5.00 mL×3)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色油狀化合物 98b(450 mg，2.87 mmol，產率88.8%)。
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ4.13-4.18 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 4H)。 製備化合物 98c
將中間物 I(2.00 g，7.30 mmol，1.00當量)及(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.41 g，8.76 mmol，1.36 mL，1.20當量)溶解於DCM (20.0 mL)中，且添加TBAB (1.65 g，5.11 mmol，0.70當量)及NaOH (10.0 M，1.46 mL，2.00當量)。在20℃下攪拌反應物12小時，且LCMS顯示中間物 I完全反應且形成新目標分子(m/z=377.3，M+Na +)。將反應混合物用30.0 mL DCM萃取，用飽和鹽水(30.0 mL)洗滌，且將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物，藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=10/1至3/1，R f=0.50)對其進行純化，得到淺黃色油狀化合物 98c(1.00 g，2.82 mmol，產率38.7%)。
LCMS：m/z=377.3，M+Na +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ7.63-7.69 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.64 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 製備化合物 98d
將化合物 98c(800 mg，2.26 mmol，1.00當量)溶解於EtOAc (8.00 mL)中且添加HCl/EtOAc (4.00 M，5.64 mL，10.0當量)。在20℃下攪拌反應物2小時，且LCMS顯示化合物 98c完全反應，且產生新目標主峰(m/z=255.5，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到白色固體化合物 98d(750 mg，粗物質，HCl)。
LCMS：m/z=255.5，M+H + 製備化合物 98
將化合物 98d(200 mg，688 μmol，1.00當量，HCl)溶解於DMF (2.00 mL)中，且添加DIEA (444 mg，3.44 mmol，599 μL，5.00當量)及化合物 98b(130 mg，825 μmol，1.20當量)。在85℃下攪拌混合物12小時。LCMS顯示化合物 98d完全反應，且產生目標主峰(m/z=339.3，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，接著藉由製備型分離(管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；梯度：15%-45% B，歷經10 min)對其進行純化，得到黃色油狀化合物 98(100 mg，281 μmol，產率40.8%，純度95.0%)。
LCMS：m/z=339.3，M+H +
1H NMR :(400 MHz, MeOD) δ7.78-7.83 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.78-4.80 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 0.5H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 0.5H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.06-3.13 (m, 1H), 1.74-2.15 (m, 4H)。 實例 15 ：製備化合物 99 製備化合物 99b
將化合物 99a(1.15 g，4.79 mmol，1.00當量)、4-甲氧基-1 H-吲哚(710 mg，4.79 mmol，1.00當量)、CuI (274 mg，1.44 mmol，0.30當量)、TEMED (111 mg，958 μmol，145 μL，0.20當量)及Cs 2CO 3(3.12 g，9.58 mmol，2.00當量)溶解於ACN (15.0 mL)中，且用N 2吹掃混合物三次。在氮氣保護下，在85℃下攪拌反應物2小時。LCMS顯示化合物 99a完全反應，且產生新目標主峰(m/z=261.1，M+H +)。將反應混合物添加至50.0 mL H 2O中進行相分離，且分離出有機相。將水相用60.0 mL (30.0 mL×2)二氯甲烷洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1，R f=0.46)對其進行純化，得到黃色固體化合物 99b(400 mg，1.53 mmol，產率31.9%，純度99.3%)。
LCMS：m/z=261.1，M+H +
1H NMR: 400MHz, CDCl 3 δ8.27 (s, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。 製備化合物 99c
將化合物 99b(100 mg，384 μmol，1.00當量)溶解於DCM (1.00 mL)中，且在0℃下添加BBr 3(289 mg，1.15 mmol，111 μL，3.00當量)。在20℃下攪拌反應物4小時。LCMS顯示化合物 99b完全反應，且產生新目標主峰(m/z=247.3，M+H +)。在0℃下，向反應混合物中添加H 2O (3.00 mL)，接著對其進行萃取，過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體化合物 99c(90.0 mg，362 μmol，產率94.2%，純度99.1%)。
LCMS：m/z=247.3，M+H + 製備化合物 99
將化合物 99c(100 mg，406 μmol，1.00當量)、N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(90.7 mg，487 μmol，1.20當量)及Cs 2CO 3(397 mg，1.22 mmol，3.00當量)溶解於DMF (2.00 mL)中，且用氮氣置換氛圍三次。在氮氣保護下在60℃下攪拌混合物3小時。LCMS顯示化合物 99c完全反應，且產生新目標主峰(m/z=360.4，M+H +)。在減壓下移除DMF (2.00 mL)，且純化濃縮物(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B：11%-41%，10 min)，得到白色固體化合物 99(28.3 mg，267 μmol，產率65.6%，純度95.8%)。
LCMS：m/z=360.4，M+H +
1H NMR: 400MHz, CDCl 3 δ8.24 (s, 1H), 7.36 - 7.59(m, 1H), 7.34 - 7.34(m, 1H), 7.27 - 7.34(m, 3H), 6.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 5.6 Hz, 2H ), 3.774 - 3.78 (m, 4H), 2.96 (d, J= 3.78 Hz, 2H), 2.69 - 2.72 (m, 4H)。 實例 16 ：製備化合物 100 製備化合物 100b
將化合物 100a(5.00 g，39.2 mmol，4.27 mL，1.00當量)溶解於CCl 4(50.0 mL)中，且添加BPO (94.9 mg，392 μmol，0.01當量)及NBS (6.28 g，35.3 mmol，0.90當量)。在80℃下攪拌混合物16小時，且LCMS顯示形成目標化合物m/z (m/z=207.9，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1，R f=0.56)純化濃縮物，得到黃色油狀化合物 100b(3.30 g，11.7 mmol，產率29.9%，純度73.2%)。
LCMS：m/z=207.9，M+H + 製備化合物 100c
將化合物 100b(3.30 g，11.7 mmol，1.00當量)溶解於ACN (20.0 mL)中且添加嗎啉(2.04 g，23.4 mmol，2.06 mL，2.00當量)。在20℃下攪拌混合物2小時，且LCMS顯示形成目標化合物(m/z=213.1，M+H +)。將反應混合物用20 mL水稀釋且用20.0 mL乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水(30.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗產物 100c(1.70 g，7.40 mmol，產率63.3%，純度92.6%)，其不經純化即直接繼續進行至下一步驟。
LCMS：m/z=213.1，M+H + 製備化合物 100d
在20℃下，將化合物 100c(500 mg，2.18 mmol，1.00當量)溶解於水合肼(1.22 g，24.0 mmol，1.19 mL，98.0%純度，11.0當量)中。在110℃下攪拌混合物24小時，且LCMS顯示形成目標化合物(m/z=209.1，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，且粗產物不經純化即用於下一步驟中，得到黃色油狀化合物 100d(500 mg，粗產物)。
LCMS：m/z=209.1，M+H + 製備化合物 100e
將化合物 100d(200 mg，960 μmol，1.00當量)溶解於DCM (2.00 mL)中，且添加TEA (97.2 mg，960 μmol，134 μL，1.00當量)及氯異三聚氰酸氯化物(154 mg，864 μmol，0.90當量，HCl)。在20℃下攪拌混合物2小時，且LCMS顯示形成目標化合物(m/z=314.1，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，且粗產物不經純化即用於下一步驟中，得到黃色油狀化合物 100e(300 mg，粗產物)。
LCMS：m/z=314.1，M+H + 製備化合物 100
將化合物 100e(300 mg，777 μmol，1.00當量)放入微波反應試管中，且添加AcOH (3.00 mL)。將試管密封且在微波中加熱至160℃，持續3小時。LCMS顯示形成目標化合物(m/z=296.2，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，且使用鹼性條件管柱(Phenomenex C18 250×50mm×10 μm；移動相：[水(NH 3·H 2O)-ACN]；B%：1%-25%，10 min)純化粗產物，得到白色固體化合物 100(150 mg，508 μmol，產率50.0%，純度100%)。
LCMS：m/z=296.2，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ8.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.47 (s 1H), 7.00 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 2.68 (s, 4H)。 實例 17 ： 製備化合物 101 製備化合物 101b
將化合物 100d(250 mg，1.20 mmol，1.00當量)溶解於DCM (2.00 mL)中且添加化合物101a (191 mg，1.08 mmol，135 μL，0.90當量)。在20℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS顯示形成目標化合物(m/z=349.1，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體 101b(250 mg，粗產物)。
LCMS：MS=349.1，M+H + 製備化合物 101
將化合物 101b(157 mg，452 μmol，1.00當量)放入微波反應試管中且溶解於AcOH (2.50 mL)中。將試管密封且在微波中加熱至160℃，持續2小時。LCMS顯示形成目標化合物(m/z=331.1，M+H+)。在減壓下濃縮反應混合物，得到濃縮物，隨後將其用NH 3·H 2O (3.00 mL)處理且過濾。在減壓下乾燥濾餅，得到黃色固體化合物 101(140 mg，415 μmol，產率91.8%，純度97.9%)。
LCMS：m/z: 331.1，M+H +
1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ8.14-8.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H),7.61-7.70 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 6.96 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.63 (s, 4H)。 實例 18 ：製備化合物 103 製備化合物 103b
將化合物 103a(1.00 g，4.52 mmol，1.00當量)溶解於THF (10.0 mL)中。在0℃下，添加i-PrMgCl·LiCl (1.3 M，5.21 mL，1.50當量)且攪拌反應物1小時。隨後，添加4-吡啶甲醛(713 mg，6.66 mmol，627 μL，1.47當量)，同時將溫度維持在0℃，且反應持續3小時。LCMS顯示4-吡啶甲醛完全耗盡且形成新目標峰(MS=250.3，M+H +)。將反應混合物用NH 4Cl (10.0 mL)淬滅，用EtOAc (10.0 mL×3)萃取，用飽和鹽水(10.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到濃縮物。製備型薄層層析(PE/EA=2/1，R f=0.26)得到棕色油狀化合物 103b(860 mg，3.07 mmol，產率68.0%，純度89.1%)。
LCMS：MS=250.3，M+H + 製備化合物 103c
將化合物 103b(860 mg，3.07 mmol，1.00當量)溶解於DCM (9.00 mL)中。在0℃下，添加TEMPO (19.3 mg，123 μmol，0.04當量)及KOAc (376 mg，3.84 mmol，1.25當量)，接著逐滴添加TCCA (321 mg，1.38 mmol，0.45當量)。將反應物維持在0℃且攪拌2小時。LCMS顯示化合物 103b完全反應且形成新目標化合物(MS=248.4，M+H +)。將反應混合物過濾通過矽藻土，且用DCM洗滌濾餅。製備型薄層層析(PE/EA=2/1，R f=0.48)得到棕色油狀化合物 103c(570 mg，1.99 mmol，產率64.9%，純度86.5%)。
LCMS：MS=248.3，M+H + 製備化合物 103d
將化合物 103c(570 mg，1.99 mmol，1.00當量)溶解於吡啶(5.00 mL)中，且添加NH 2OH·HCl (346 mg，4.98 mmol，2.50當量)。在50℃下攪拌混合物12小時。LCMS指示化合物 103c完全反應且形成新目標化合物(MS=263.4，M+H +)。在減壓下移除吡啶，且將殘餘物用5.00 mL H 2O稀釋，接著用EtOAc (5.00 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(5.00 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色固體化合物 103d(500 mg，1.85 mmol，產率93.0%，純度97.3%)。
LCMS：MS=263.4，M+H + 製備化合物 103e
將化合物 103d(200 mg，741 μmol，1.00當量)及t-BuOK (1 M，1.48 mL，2.00當量)添加至微波反應管，溶解於THF (2.00 mL)中，且將管密封且在微波中加熱至100℃，持續2小時。LCMS顯示化合物 103d部分反應，且形成新目標化合物(MS=227.3，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由薄層層析(PE:EA=1/1，Rf=0.18)純化殘餘物，得到淺黃色固體化合物 103e(90.0 mg，306 μmol，產率41.3%，純度77.0%)。
LCMS：MS=227.3，M+H + 製備化合物 103f
將化合物 103e(90.0 mg，398 μmol，1.00當量)溶解於DCM (1.00 mL)中，冷卻至0℃，且添加BBr 3(109 mg，437 μmol，42.2 μL，1.10當量)。在20℃下攪拌混合物10小時。LCMS顯示化合物 103e完全反應，產生新目標產物峰(MS=213.3，M+H +)。將反應物用1 mL水淬滅，在20℃下攪拌0.5小時，且在減壓下濃縮混合物，得到黃色固體化合物 103f(130 mg，粗物質)。
LCMS：MS=213.3，M+H + 製備化合物 103
將化合物 103f(130 mg，613 μmol，1.00當量)溶解於ACN (1.30 mL)中且添加化合物103g (137 mg，919 μmol，1.50當量)及Cs 2CO 3(399 mg，1.23 mmol，2.00當量)。在20℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示化合物 103f完全反應，產生新目標峰(MS=326.3，M+H +)。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮，且進行純化(管柱：Waters xbridge 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(NH3·H 2O)-ACN]；B%：25%-45%，10 min)，得到灰白色固體化合物 103(60.0 mg，182 μmol，產率29.7%，純度98.6%)。
LCMS：MS=326.3，M+H +
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ8.85 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.69 (s, 4H)。 實例 19 ：製備化合物 106 製備化合物 106b
將化合物 106a(1.00 g，5.18 mmol，1.00當量)溶解於THF (10.0 mL)中，且在0℃下添加i-PrMgCl-LiCl (1.50 M，5.18 mL，1.50當量)。在20℃下攪拌反應混合物2小時。HPLC顯示起始材料完全反應。反應混合物不經純化即用於下一步驟。 製備化合物 106c
將化合物 106b(1.13 g，5.20 mmol，1.17 mL，1.00當量)溶解於THF (10.0 mL)中，且添加2-氟-3-甲氧基苯甲醛(961 mg，6.24 mmol，1.20當量)。在25℃攪拌反應混合物12小時。LCMS顯示化合物 106b完全反應，產生新目標峰。將反應混合物用NH 4Cl (10.0 mL)淬滅，用EtOAc (10.0 mL×3)萃取，用飽和鹽水(10.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀化合物 106c(900 mg，3.36 mmol，產率64.5%)。 製備化合物 106d
將化合物 106c(500 mg，1.86 mmol，1.00當量)溶解於DCM (8.00 mL)及MnO 2(1.62 g，18.6 mmol，10.0當量)。在25℃下攪拌反應混合物2小時，LCMS顯示化合物 106c完全反應，且產生新目標峰(m/z=267.4，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色油狀化合物 106d(500 mg，粗產物)。
LCMS：m/z=267.4，M+H + 製備化合物 106e
將化合物 106d(500 mg，1.88 mmol，1.00當量)溶解於吡啶(5.00 mL)中且添加羥胺鹽酸鹽(NH 2OH·HCl，326 mg，4.70 mmol，2.50當量)。在50℃下攪拌反應混合物12小時。LC-MS顯示化合物 106d完全反應且產生新目標峰(m/z=282.3，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體化合物 106e(326 mg，1.15 mmol，產率61.2%，純度99.2%)。
LCMS：m/z=282.3，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ7.47-7.53 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)。 製備化合物 106f
將化合物 106e(230 mg，817 μmol，1.00當量)溶解於DMSO (2.50 mL)中且添加K 2CO 3(169 mg，1.23 mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌反應物12小時。LC-MS顯示化合物 106e完全反應且產生新目標峰(m/z=262.3，M+H +)。在25℃下，將反應物用5.00 mL水淬滅且用乙酸乙酯(EtOAc，5.00 mL×3)萃取。將有機相用飽和鹽水(5.00 mL×3)洗滌，經硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到棕色固體化合物 106f(170 mg，633 μmol，產率77.5%，純度97.4%)。
LCMS：m/z=262.3，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ7.72-7.85 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.05 (d, J= 7.6, 1H), 4.09 (s, 3H)。 製備化合物 106g
將化合物 106f(170 mg，650 μmol，1.00當量)溶解於二氯甲烷(DCM，2.00 mL)中，且在0℃下，添加三溴化硼(BBr 3，489 mg，1.95 mmol，188 μL，3.00當量)。在20℃下攪拌反應物12小時。LC-MS顯示化合物 106f完全反應且產生新目標峰(m/z=248.3，M+H +)。在0℃下，將反應物用H 2O (3.00 mL)淬滅，隨後進行萃取，過濾且濃縮，得到黃色固體化合物 106g(172 mg，粗物質)。
LCMS：m/z=248.3，M+H +
1H NMR :EC6663-444-P1A (400 MHz, CDCl 3) δ7.72-7.85 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 1H)。 製備化合物 106
將化合物 106g(170 mg，687 μmol，1.00當量)溶解於乙腈(ACN，2.00 mL)中，且添加K 2CO 3(142 mg，1.03 mmol，1.50當量)及4-(2-氯乙基)嗎啉(123 mg，825 μmol，1.20當量)。在20℃下攪拌反應混合物5小時。LC-MS顯示化合物 106g完全反應且產生新目標峰(m/z=361.4，M+H +)。在25℃下，將反應物用10 mL水淬滅，過濾且在減壓下濃縮，得到棕色固體化合物106 (165 mg，452 μmol，產率65.7%，純度98.2%)。
LCMS：m/z=361.4，M+H +
1H NMR :(400 MHz, DMSO- d 6) δ8.75 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.54-2.68 (m, 6H)。 實例 20 ：製備化合物 107 製備化合物 107b
將化合物 107a(500 mg，1.51 mmol，1.00當量)溶解於DMSO (5.00 mL)中且逐滴添加至K 2CO 3(314 mg，2.27 mmol，1.50當量)中。將混合物加熱至80℃且攪拌2小時。TLC監測揭露了新斑點之形成，其促使進行製備型純化(PE:EA=2:1，Rf(P1)=0.28，Rf(R1)=0.73)。將反應混合物用10.0 mL水稀釋且用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取。將有機相用飽和鹽水(10.0 mL)洗滌，經硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色固體粗產物 107b(500 mg，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一反應步驟中。 製備化合物 107c
將化合物 107b(200 mg，645 μmol，1.00當量)溶解於THF (2.00 mL)中且冷卻至0℃。隨後添加i-PrMgCl·LiCl (1.30 M，744 μL，1.50當量)，且將混合物維持在0℃且攪拌2小時。HPLC分析顯示起始材料完全反應。粗產物，一種無色液體107c (215.0 mg，粗物質)，不經純化即直接用於下一步驟中。 製備化合物 107d
將化合物 107c(215 mg，642 μmol，1.00當量)溶解於THF (2.00 mL)中且添加DMF (93.9 mg，1.29 mmol，98.9 μL，2.00當量)。在20℃下攪拌混合物12小時。LC-MS分析顯示化合物 107c完全反應且產生新目標峰(m/z=260.3，M+H +)。在減壓下濃縮反應混合物，得到棕色固體粗產物 107d(200 mg，粗物質)，其不經純化即直接用於下一步驟中。
LCMS：m/z=260.3，M+H + 製備化合物 107
將化合物 107d(100 mg，385 μmol，1.00當量)溶解於甲醇(MeOH，0.20 mL)中，添加NaBH 3CN (72.7 mg，1.16 mmol，3.00當量)及嗎啉(40.3 mg，462 μmol，40.7 μL，1.20當量)。在20℃下攪拌反應混合物16小時。LC-MS分析顯示化合物 107d完全反應且產生新標目標峰。在過濾且在減壓下濃縮之後，使用管柱(Phenomenex Luna C18，150×25 mm×10 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：8%-38% B，歷經10 min)純化濃縮物，得到白色固體化合物 107(50.0 mg，145 μmol，產率18.9%，純度96.4%)。
LCMS：m/z=331.4，M+H +
1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.05-8.13 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.52-3.65 (m, 4H), 2.35-2.41 (m, 4H)。 實例 21 ：製備化合物 102 製備化合物 102b
將化合物 102a(5.00 g，42.3 mmol，1.00當量)、NBS (11.3 g，63.5 mmol，1.50當量)及AIBN (6.95 g，42.3 mmol，1.00當量)溶解於DCE (50.0 mL)中。用氮氣吹掃混合物三次且在80℃下在消光下攪拌16小時。LC-MS分析顯示形成目標化合物(m/z=196.0，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗物質 102b(5.20 g，26.4 mmol，產率62.4%)。
LCMS：m/z=197.2，M+H + 製備化合物 102c
將化合物 102b(5.00 g，25.3 mmol，1.00當量)及嗎啉(4.42 g，50.7 mmol，4.47 mL，2.00當量)溶解於CH 3CN (50.0 mL)中。用氮氣吹掃混合物三次且在20℃下攪拌6小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=204.1，M+H +)。將反應混合物用水(60.0 mL)淬滅且用乙酸乙酯(60.0 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(60.0 mL)洗滌三次，經硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物質 102c(4.90 g，24.1 mmol)。
LCMS：m/z=204.1，M+H + 製備化合物 102d
在氬氣氛圍下，將化合物 102c(4.90 g，24.1 mmol，1.00當量)溶解於甲醇(MeOH，50.0 mL)中，且添加雷氏鎳(Raney-Ni) (980 mg，11.4 mmol，0.10當量)。用氫氣吹掃混合物三次且在氫氣(50 Psi)下在25℃下攪拌16小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=208.2，M+H +)。將反應混合物過濾且用甲醇(50.0 mL)洗滌三次，隨後濃縮，得到棕色油狀物質 102d(4.50 g，21.7 mmol)。
LCMS：m/z=208.2，M+H + 製備化合物 102e
將化合物 102d(600 mg，2.89 mmol，1.00當量)溶解於DCM (6.00 mL)中，且添加TEA (585 mg，5.79 mmol，805 μL，2.00當量)及異菸醯氯(368 mg，2.61 mmol，0.90當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=313.2，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到棕色油狀粗產物 102e(1.00 g)。
LCMS：m/z=313.2，M+H + 製備化合物 102
將化合物 102e(500 mg，1.60 mmol，1.00當量)及氧氯化磷(POCl 3，3.00 mL)放入微波密封管中且在155℃下在微波條件下加熱2小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=295.2，M+H +)。冷卻反應混合物至室溫後，添加水(4.00 mL)淬滅反應物。將混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex C18 250×50 mm×10 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8 min)對其進行純化。獲得白色固體化合物 102(205 mg，685 μmol)，產率為42.8%，且純度為98.4%。
LCMS：m/z=295.2，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ8.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.77 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 6H), 2.55 (s, 4H)。 實例 22 ：製備化合物 104 製備化合物 104b
將化合物 102d(500 mg，2.41 mmol，1.00當量)溶解於DCM (5.00 mL)中，且添加化合物 104a(383 mg，2.17 mmol，271 μL，0.90當量)。在20℃下攪拌反應混合物2小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=348.1，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗黃色固體 104b(800 mg，2.16 mmol)，產率為89.6%，且純度為93.9%。
LCMS：m/z=348.1，M+H + 製備化合物 104
將化合物 104b(500 mg，1.44 mmol，1.00當量)及POCl 3(3.00 mL)添加至微波密封管中且在微波條件下在155℃下加熱2小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=330.1，M+H +)。冷卻反應混合物至室溫後，添加水(5.00 mL)淬滅反應物。將混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex C18 250×50mm×10µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：29%-59%，8 min)對其進行純化。此產生黃色固體化合物 104(265 mg，803 μmol)，產率為55.8%，且純度為99.9%。
LCMS：m/z=330.1，M+H +
1H NMR :(400 MHz, CDCl 3) δ8.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.78 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 6H), 2.54 (s, 4H)。 實例 23 ：製備化合物 105
將化合物 104(200 mg，607 μmol，1.00當量)溶解於DMF (0.50 mL)中，且添加選擇性氟化試劑(430 mg，1.21 mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。LC-MS分析指示形成目標化合物(m/z=348.4，M+H +)。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25 mm×10µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經18 min)對其進行純化。此產生黃色固體化合物 105(4.36 mg，28.2 μmol)，產率為4.65%，純度為98.1%。
LCMS：m/z=348.4，M+H +
1H NMR :(400 MHz, MeOD) δ8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 6.76(d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.69-3.71 (m, 6H), 2.56-2.58 (m, 4H)。 生物活性資料 實例 24 ： 結合親和力測試 (1) 製備 σ -1 受體膜
將天竺鼠(由Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.提供)去頭，且在冰上進行操作。快速收集大腦皮質且將其匯集至離心管中。將適量緩衝液(0.05 M Tris-HCl，具有0.32 M蔗糖)添加至管中，且使用均質機(IKA，Ultra Turrax T25 Digital)在設定4下將組織均質化3~4秒，重複四次。在均質化之後，添加溶液B以將體積調節至10 mL/g。平衡離心管之重量，且接著使用高速冷凍離心機在1000 g下將其離心10分鐘。收集上清液且用溶液B將其調節至2 mL/g，隨後在1000 g及4℃下離心10分鐘。接著將上清液在18000 rpm及4℃下離心25分鐘。將集結粒再懸浮於溶液B中至3 mL/g之最終體積，且在25℃下在水浴中培育15分鐘。在培育之後，使懸浮液在18000 rpm及4℃下離心45分鐘。將集結粒儲存在-80℃下供未來使用。 (2) 結合親和力測試之實驗方法
將適量均質化緩衝液添加至所製備之膜中，且使用均質器使緩衝液分散於懸浮液中；蛋白質濃度經量測為4 mg/ml。將100微克蛋白質添加至96孔盤之各孔中，其體積為90 µl。將1 µl化合物添加至測試孔(最高最終濃度為10 μM，稀釋四倍，共10個濃度)，之後將1 µl緩衝液添加至HPE孔，且將1 μl氟哌啶醇(MedChemExpress，目錄號HY-14538)添加至HPE孔(最終濃度為1 µM)。將[3H]-(+)-戊唑星(pentazocine) (Perkin-Elmer，目錄號NET1056250UC)添加至各孔(最終濃度為10 nM)。在溫度恆定的水浴中培育96孔盤(25℃，180分鐘)。在培育之後，將懸浮液在96孔中使用真空過濾透過預先用0.25% PEI溶液製備之GF/C盤進行快速過濾，隨後用分析緩衝液洗滌GF/C三次。在洗滌之後，在37℃烘箱中乾燥樣品。將50 µl/孔之閃爍液(Perkin Elmer，目錄號6013621)添加至GF/C盤中。將GF/C盤放入液體閃爍計數器(Perkin Elmer 1450 MicroBeta TriLux)中且根據程式操作以讀取實驗值。 (3) 實驗結果 表 1.化合物對σ-1受體之親和力。
化合物 σ1 受體親和力(nM)
1 80.33
19 171.6
20 48.93
37 308.2
38 378.50
40 190.00
41 34.02
43 7.97
44 18.99
47 0.74
65 39.57
74 84.44
77 14.86
88 958.89
參考化合物1 6.17
參考化合物2 313.3
氟哌啶醇 5.037
附註：參考 圖 1中所示之參考化合物1-2之結構。 實例 25 ： SNL 模型
神經痛為直接由體感覺神經系統之損傷或疾病引起之疼痛。其係一種表徵為諸如自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛及感覺障礙之特徵的慢性疼痛。神經損傷後，神經痛會持續存在，且其特徵包括對刺激物之超敏反應(痛覺過敏)、存在感覺異常(異常疼痛)及對非有害刺激物之疼痛反應(痛覺過敏)。脊神經結紮(SNL)模型涉及使用縫合線將L5及L6脊神經緊密結紮。在手術建模之後，動物在同側後爪中展現明顯的神經痛病徵，諸如機械性異常疼痛，其在手術後7-14天出現。
在此實驗中，使用100 mg/kg劑量之普瑞巴林(pregabalin)作為陽性對照以比較測試化合物之鎮痛作用。在投與之後，使用馮佛雷纖維絲(Von Frey filament)測試大鼠之同側後爪中的機械疼痛臨限值。在投與之前及之後的機械疼痛臨限值變化用於判定100 mg/kg之測試化合物在SNL模型中是否具有緩解神經痛的作用。實驗結果展示於 圖 2中。在大鼠SNL模型中，經口投與100 mg/kg之化合物 37 、及普瑞巴林展現出一些鎮痛活性，而經口投與10 mg/kg之參考化合物 3在SNL模型中顯示無鎮痛活性。 表 2.化合物在SNL模型中之鎮痛作用。
群組 藥物 劑量 (mg/kg) 給藥方法
溶劑組 0.9%氯化鈉注射液 - -
1 化合物 37 100 灌胃
2 參考化合物3 100 灌胃
3 普瑞巴林 100 灌胃
附註：參考化合物3之結構展示於 圖 1中。 實例 26 ： 大鼠旋桿測試
將大鼠置放於連續旋轉桿上，使該等大鼠立即沿著與桿運動相反的方向移動。基於此特徵，起初將大鼠置放於穩定旋轉旋桿上進行適應訓練，且選擇彼等展現出令人滿意的運動平衡技能之大鼠進行實際測試。在正式實驗期間，大鼠在旋桿上停留之時間用作量測其運動平衡能力之指標。此實驗旨在探究劑量在10至300 mg/kg範圍內之化合物 37對旋桿測試中大鼠之運動平衡能力的影響。
在向大鼠投與測試藥物之後，將該等大鼠置放於旋桿疲勞測試儀上，且記錄及分析在三次測試之後在桿上所耗費之平均時間。
計算對運動平衡能力之最大可能影響%： 對運動平衡能力之最大可能影響%=(1-測試組/媒劑)×100%
注意：媒劑組之運動平衡能力被視為0%，且基於此標準計算各組的對運動平衡能力之最大可能影響%。
在大鼠旋桿測試中，在15 rpm之旋轉速度下大鼠在桿上所耗費之時間隨訓練時間增加，指示實驗系統正常運作。與媒劑相比，提前15分鐘皮下注射30 μg/kg鹽酸右美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride)注射液使得對運動平衡能力之最大可能影響為62% (P＜0.001)，其與歷史結果一致，表明實驗程序之可靠性及有效性。相比之下，在提前15分鐘經口投與10-300 mg/kg之劑量的化合物 37的情況下，相較於媒劑，在旋桿上所耗費之時間無顯著變化，其中對運動平衡能力之最大可能影響分別為-6%、11%、-6%及-6%，指示10-300 mg/kg之劑量的化合物 37(灌胃)對大鼠之運動平衡能力無影響。
提供圖式以便於理解本申請案中所提出之技術解決方案，且該等圖式形成本說明書之一部分，其與本申請案之實施例一起用以解釋本申請案之技術解決方案且不限制本申請案之技術解決方案的範疇。
圖 1展示本發明中所涉及之參考化合物 1-3之結構。
圖 2說明在脊神經結紮(SNL)模型中本發明化合物之鎮痛作用。

Claims (15)

  1. 一種化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化衍生物、代謝物或前藥，該化合物依式(I)中所示； 其中， n = 0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-及-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2或3； X為C、O或S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基； 其中該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基，其代表性結構包含： Q為苯基或雜芳基， 其中該苯基或該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C6烷基及C3-C6環烷基； 其中Y為C5-C14雜芳基，且該C5-C14雜芳基視情況進一步經0-5個R 4基團取代；該C5-C14雜芳基含有1-4個選自N、O或S之雜原子； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環； 其中該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基； 其中該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(II)表示； 其中， n = 0、1、2、3； L係選自-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-； m = 0、1、2、3； X係選自C、O、S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；其中該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q為芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； A、B、D、E、Z各自獨立地為C、N或O； 其中當B、Z、E中之任一者係選自C時，其可連接至R 4； R 4係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
  3. 如請求項2之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(IIa)表示； 其中 n = 0或1； L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-或-(CH 2) mQ-； m = 0、1或2； X為C、O或S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q為芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環及經取代之雜環；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
  4. 如請求項3之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIa-1a)、式(IIa-1b)及式(IIa-1c)表示；當X為O，n=1時，該化合物依式(IIa-1)中所示： 其中L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-、-(CH 2) mQ-，依式(IIa-1a)、(IIa-1b)及(IIa-1c)中所示： 當X為C，n = 0，且L為-(CH2) m-，其中m = 0時，該化合物依式(IIa-2)中所示： R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶，該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q係選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基； R 4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基及吡啶；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
  5. 如請求項2之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，該化合物由式(IIb)表示； 其中， n = 0、1； L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-或-(CH 2) mQ-； m = 0、1或2； X為C、O或S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q為芳基或雜芳基，其中該芳基、該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基； R 4係選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
  6. 如請求項4之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(IIb-1)及式(IIb-2)表示； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q係選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自由以下組成之群：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基； R 4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤。
  7. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(III)表示； 其中， L為-(CH 2) m-、-(CH 2) m(CR 5R 6)-或-(CH 2) mQ-； m = 0、1或2； X為C、O或S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基及雜環； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q為芳基或雜芳基，且該芳基或該雜芳基視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3為鹵素、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； A、B、D、E、Z各自獨立地為C、N或O； 其中當B、Z、E中之任一者係選自C時，其可連接至R 4； R 4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵化C1-C3烷基、雜芳基、雜環；且 R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C3-C6環烷基及經取代之C3-C6環烷基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基、經取代之苯基、經取代之雜芳基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
  8. 如請求項7之化合物，或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥，其中該化合物由式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)表示； 其中 m = 0、1、2或3； X為C、O或S； R 1及R 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶及哌𠯤； 替代地，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基，該雜環基依請求項1中所示； Q係選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基及吡𠯤基，且視情況進一步經0-5個R 3基團取代； R 3係選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；且 R 4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；該等經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C6環烷基經1-3個獨立地選自以下基團之取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、吡啶、哌啶、哌𠯤。
  9. 如請求項2之化合物，其中該式(II)化合物包含以下化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽： 。
  10. 如請求項7之化合物，其中該式(III)化合物係選自由以下化合物組成之群或其任何醫藥學上可接受之鹽： 。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、氘化形式、代謝物或前藥及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  12. 一種抑制個體中之σ-1受體之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1之化合物。
  13. 一種治療及/或預防個體之與σ-1受體相關之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1之化合物。
  14. 一種治療及/或預防諸如疼痛之病況的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1之化合物。
  15. 一種治療及/或預防個體之一或多種與σ-1受體相關之病況的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1之化合物，其中該一或多種病況包含疼痛、精神病、藥物濫用或癌症。
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