RU2732952C2

RU2732952C2 - Ингибитор некоторых протеинкиназ

Info

Publication number: RU2732952C2
Application number: RU2017141077A
Authority: RU
Inventors: Синдун ЧЖАО; Туншуан ЛИ; Хаохань ТАНЬ; Чжифан ЧЭНЬ; Лин Чэнь; Цихун ЛЮ; Юэ ЖУН; Лицзюнь ЯН; Сяньлун ВАН; Жуй ТАНЬ; Цзувэнь ЧЖОУ; Бинь Лю; Минь Линь; Лихуа ЦЗЯН; Яньсинь ЛЮ; Ли ЛИНХУ; Цзин Сунь; Вэйбо Ван
Original assignee: Цунцин Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд.; Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2020-09-24
Also published as: TWI696617B; TW201713645A; WO2016173505A1; RU2017141077A; EP3288931B2; MX395032B; RU2017141077A3; BR112017023225A2; DK3288931T3; DK3288931T4; ES2766498T3; US10450316B2; US20180291027A1; EP3288931A1; ES2766498T5; EP3288931A4; EP3288931B1; MX2017013875A; CN107849012A; CN107849012B

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с активностью CDK4/6, например для лечения пролиферативных заболеваний. В формуле (I)

Q представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N; W выбран из N и CН; Z выбран из N и CR⁶; R¹ выбран из гетероциклил-C_1-4алкила, где гетероциклил представляет собой 6-12-членное моно- или бициклическое кольцо, содержащее один или два атома азота или один или два атома азота и один атом кислорода, и алкил и гетероциклил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X; каждый R² представляет собой водород; каждый R³ независимо выбран из водорода и C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X; или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклическое кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X; R⁴выбран из водорода и галогена; каждый R⁵ представляет собой водород; каждый R⁶ независимо выбран из водорода и фтора; каждый R^X независимо выбран из C_1-6 алкила, 6-членного гетероциклила, содержащего два атома азота, галогена, -NR^a1R^b1 и -OR^a1, где алкил и гетероциклил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^Y; каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода и C_1-6 алкила; R^Y независимо выбран из C_1-10 алкила; m равен 2 или 3; n выбран из 0, 1 и 2; p выбран из 0, 1, 2 и 3; q выбран из 1, 2 и 3. 8 н. и 15 з. п. ф-лы, 6 табл., 169 пр.

Description

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/154082, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

[2] Представлены некоторые соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать киназную активность CDK4/6 и могут быть полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление.

Уровень техники

[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают внимание научного сообщества для обеспечения терапевтической пользы. В этой связи, были предприняты усилия, направленные на идентификацию и таргетирование специфических механизмов, которые играют роль в пролиферации заболеваний.

[4] Развитие опухолей тесно связано с генетическим изменением и дерегулированием циклин-зависимых киназ (CDK) и их регуляторов, это указывает на то, что ингибиторы CDK могут быть полезными противораковыми средствами.

[5] CDK представляют собой серин/треонин протеинкиназы, которые являются движущей силой клеточного цикла и клеточной пролиферации. CDK регулируют инициирование, прогрессию и завершение клеточного цикла млекопитающих, и они имеют решающее значение для роста клеток. Большинство известных CDK, включая CDK1 до CDK9, либо непосредственно, либо опосредованно участвуют в прогрессии клеточного цикла. Те, которые непосредственно связаны с прогрессией клеточного цикла, такие как CDK1-4 и 6, могут быть классифицированы как ферменты фазы G1, S или G2M. Неконтролируемая пролиферация является отличительным признаком раковых клеток, и изменение функции CDK происходит с высокой частотой во многих солидных опухолях.

[6] Определены основные роли CDK и их ассоциированных белков в координации и стимуляции клеточного цикла в пролиферирующих клетках. Поэтому развитие монотерапии для лечения пролиферативных расстройств, таких как раковые заболевания, с использованием терапевтических средств, ориентированных в целом на CDK, или на конкретные CDK, является весьма желательной. Ингибиторы CDK также можно использовать для лечения других состояний, таких как вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания, среди прочих. CDK-направленные терапевтические средства также могут обеспечивать клинические преимущества при лечении вышеописанных заболеваний при использовании в комбинированной терапии либо с существующими, либо с новыми терапевтическими средствами.

[7] В связи с этим, соединение, обладающее ингибиторной активностью на CDK, будет полезным для профилактики или лечения рака. Хотя ингибиторы CDK4/6 были описаны в известном уровне технике, например, WO 020075074, многие из них имеют такие недостатки, как короткий период полужизни или токсичность. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах CDK4/6, которые обладают по меньшей мере одним преимущественным свойством, выбранным из специфической активности, стабильности, селективности, токсичности и фармакодинамических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В связи с этим, в настоящей заявке представлен новый класс ингибиторов CDK4/6.

Раскрытие изобретения

[8] В настоящей заявке раскрыты некоторые новые конденсированные трициклические кольцевые производные и их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных средств.

[9] В одном аспекте, в настоящей заявке раскрыто соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Q выбран из арила и гетероарила;

W выбран из N и CR⁶;

Z выбран из N и CR⁶;

R¹ выбран из водорода, галогена, гидроксила, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10циклоалкила, C_3-10циклоалкил-C_1-4алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, -NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -SR^A1, -S(O)_rR^A1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1, -P(O)(OR^A1)(OR^B1), -(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -(CR^C1R^D1)_tOR^B1, -(CR^C1R^D1)_tSR^B1, -(CR^C1R^D1)_tS(O)_rR^B1, -(CR^C1R^D1)_tP(O)R^A1R^B1, -(CR^C1R^D1)_tP(O)(OR^A1)(OR^B1), -(CR^C1R^D1)_tCO₂R^B1, -(CR^C1R^D1)_tC(O)NR^A1R^B1, -(CR^C1R^D1)_tNR^A1C(O)R^B1, -(CR^C1R^D1)_tNR^A1CO₂R^B1, -(CR^C1R^D1)_tOC(O)NR^A1R^B1, -(CR^C1R^D1)_tNR^A1CONR^A1R^B1, -(CR^C1R^D1)_tNR^A1SO₂NR^A1R^B1, -NR^A1(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -O(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -S(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -S(O)_r(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -C(O)R^A1, -C(O)(CR^C1R^D1)_tNR^A1R^B1, -C(O)(CR^C1R^D1)_tOR^B1, -C(O)(CR^C1R^D1)_tSR^B1, -C(O)(CR^C1R^D1)_tS(O)_rR^B1, -CO₂R^B1, -CO₂(CR^C1R^D1)_tC(O)NR^A1R^B1, -OC(O)R^A1, -CN, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -NR^A1CO₂R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -CR^A1(=N-OR^B1), -C(=NR^E1)R^A1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, -NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -SR^A2, -S(O)_rR^A2, -S(O)₂OR^A2, -OS(O)₂R^B2, -S(O)_rNR^A2R^B2, -P(O)R^A2R^B2, -P(O)(OR^A2)(OR^B2), -(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -(CR^C2R^D2)_tOR^B2, -(CR^C2R^D2)_tSR^B2, -(CR^C2R^D2)_tS(O)_rR^B2, -(CR^C2R^D2)_tP(O)R^A2R^B2, -(CR^C2R^D2)_tP(O)(OR^A2)(OR^B2), -(CR^C2R^D2)_tCO₂R^B2, -(CR^C2R^D2)_tC(O)NR^A2R^B2, -(CR^C2R^D2)_tNR^A2C(O)R^B2, -(CR^C2R^D2)_tNR^A2CO₂R^B2, -(CR^C2R^D2)_tOC(O)NR^A2R^B2, -(CR^C2R^D2)_tNR^A2CONR^A2R^B2, -(CR^C2R^D2)_tNR^A2SO₂NR^A2R^B2, -NR^A2(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -O(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -S(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -S(O)_r(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -C(O)R^A2, -C(O)(CR^C2R^D2)_tNR^A2R^B2, -C(O)(CR^C2R^D2)_tOR^B2, -C(O)(CR^C2R^D2)_tSR^B2, -C(O)(CR^C2R^D2)_tS(O)_rR^B2, -CO₂R^B2, -CO₂(CR^C2R^D2)_tC(O)NR^A2R^B2, -OC(O)R^A2, -CN, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -NR^A2CO₂R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)_rR^B2, -CR^A2(=N-OR^B2), -C(=NR^E2)R^A2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

R⁴выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, -NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -SR^A3, -S(O)_rR^A3, -S(O)₂OR^A3, -OS(O)₂R^B3, -S(O)_rNR^A3R^B3, -P(O)R^A3R^B3, -P(O)(OR^A3)(OR^B3), -(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -(CR^C3R^D3)_tOR^B3, -(CR^C3R^D3)_tSR^B3, -(CR^C3R^D3)_tS(O)_rR^B3, -(CR^C3R^D3)_tP(O)R^A3R^B3, -(CR^C3R^D3)_tP(O)(OR^A3)(OR^B3), -(CR^C3R^D3)_tCO₂R^B3, -(CR^C3R^D3)_tC(O)NR^A3R^B3, -(CR^C3R^D3)_tNR^A3C(O)R^B3, -(CR^C3R^D3)_tNR^A3CO₂R^B3, -(CR^C3R^D3)_tOC(O)NR^A3R^B3, -(CR^C3R^D3)_tNR^A3CONR^A3R^B3, -(CR^C3R^D3)_tNR^A3SO₂NR^A3R^B3, -NR^A3(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -O(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -S(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -S(O)_r(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -C(O)R^A3, -C(O)(CR^C3R^D3)_tNR^A3R^B3, -C(O)(CR^C3R^D3)_tOR^B3, -C(O)(CR^C3R^D3)_tSR^B3, -C(O)(CR^C3R^D3)_tS(O)_rR^B3, -CO₂R^B3, -CO₂(CR^C3R^D3)_tC(O)NR^A3R^B3, -OC(O)R^A3, -CN, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -NR^A3CO₂R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)_rR^B3, -CR^A3(=N-OR^B3), -C(=NR^E3)R^A3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R⁵ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, -NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, -SR^A4, -S(O)_rR^A4, -S(O)₂OR^A4, -OS(O)₂R^B4, -S(O)_rNR^A4R^B4, -P(O)R^A4R^B4, -P(O)(OR^A4)(OR^B4), -(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -(CR^C4R^D4)_tOR^B4, -(CR^C4R^D4)_tSR^B4, -(CR^C4R^D4)_tS(O)_rR^B4, -(CR^C4R^D4)_tP(O)R^A4R^B4, -(CR^C4R^D4)_tP(O)(OR^A4)(OR^B4), -(CR^C4R^D4)_tCO₂R^B4, -(CR^C4R^D4)_tC(O)NR^A4R^B4, -(CR^C4R^D4)_tNR^A4C(O)R^B4, -(CR^C4R^D4)_tNR^A4CO₂R^B4, -(CR^C4R^D4)_tOC(O)NR^A4R^B4, -(CR^C4R^D4)_tNR^A4CONR^A4R^B4, -(CR^C4R^D4)_tNR^A4SO₂NR^A4R^B4, -NR^A4(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -O(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -S(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -S(O)_r(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -C(O)R^A4, -C(O)(CR^C4R^D4)_tNR^A4R^B4, -C(O)(CR^C4R^D4)_tOR^B4, -C(O)(CR^C4R^D4)_tSR^B4, -C(O)(CR^C4R^D4)_tS(O)_rR^B4, -CO₂R^B4, -CO₂(CR^C4R^D4)_tC(O)NR^A4R^B4, -OC(O)R^A4, -CN, -C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)R^B4, -NR^A4CO₂R^B4, -OC(O)NR^A4R^B4, -NR^A4C(O)NR^A4R^B4, -NR^A4S(O)_rR^B4, -CR^A4(=N-OR^B4), -C(=NR^E4)R^A4, -C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, -NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -SR^A5, -S(O)_rR^A5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5, -P(O)(OR^A5)(OR^B5), -(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -(CR^C5R^D5)_tOR^B5, -(CR^C5R^D5)_tSR^B5, -(CR^C5R^D5)_tS(O)_rR^B5, -(CR^C5R^D5)_tP(O)R^A5R^B5, -(CR^C5R^D5)_tP(O)(OR^A5)(OR^B5), -(CR^C5R^D5)_tCO₂R^B5, -(CR^C5R^D5)_tC(O)NR^A5R^B5, -(CR^C5R^D5)_tNR^A5C(O)R^B5, -(CR^C5R^D5)_tNR^A5CO₂R^B5, -(CR^C5R^D5)_tOC(O)NR^A5R^B5, -(CR^C5R^D5)_tNR^A5CONR^A5R^B5, -(CR^C5R^D5)_tNR^A5SO₂NR^A5R^B5, -NR^A5(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -O(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -S(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -S(O)_r(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -C(O)R^A5, -C(O)(CR^C5R^D5)_tNR^A5R^B5, -C(O)(CR^C5R^D5)_tOR^B5, -C(O)(CR^C5R^D5)_tSR^B5, -C(O)(CR^C5R^D5)_tS(O)_rR^B5, -CO₂R^B5, -CO₂(CR^C5R^D5)_tC(O)NR^A5R^B5, -OC(O)R^A5, -CN, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -NR^A5CO₂R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -CR^A5(=N-OR^B5), -C(=NR^E5)R^A5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B1,R^B2, R^B3, R^B4 и R^B5независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

или каждый ʺR^A1 и R^B1ʺ, ʺR^A2 и R^B2ʺ, ʺR^A3 и R^B3ʺ, ʺR^A4 и R^B4ʺ и ʺR^A5 и R^B5ʺ, вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^D1,R^D2, R^D3, R^D4 и R^D5 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

или ʺR^C1 и R^D1ʺ, ʺR^C2 и R^D2ʺ, ʺR^C3 и R^D3ʺ, ʺR^C4 и R^D4ʺ и ʺR^C5 и R^D5ʺ вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^E1, R^E2, R^E3, R^E4 и R^E5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^X независимо выбран из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, -NO₂, -NR^a1R^b1, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -S(O)₂OR^a1, -OS(O)₂R^b1, -S(O)_rNR^a1R^b1, -P(O)R^a1R^b1, -P(O)(OR^a1)(OR^b1), -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tSR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), -(CR^c1R^d1)_tCO₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1CO₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1SO₂NR^a1R^b1, -NR^a1(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -O(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -S(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -S(O)_r(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -C(O)R^a1, -C(O)(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -C(O)(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -C(O)(CR^c1R^d1)_tSR^b1, -C(O)(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -CO₂R^b1, -CO₂(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -OC(O)R^a1, -CN, -C(O)NR^a1R^b1, -NR^a1C(O)R^b1, -OC(O)NR^a1R^b1, -NR^a1C(O)OR^b1, -NR^a1C(O)NR^a1R^b1, -NR^a1S(O)_rR^b1, -CR^a1(=N-OR^b1), -C(=NR^e1)R^a1, -C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -NR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^e1независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

R^Y независимо выбран из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино и ди(C_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, CN и NO₂;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

n выбран из 0, 1 и 2;

p выбран из 0, 1, 2 и 3;

q выбран из 1, 2 и 3;

каждый r независимо выбран из 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

[10] В еще одном аспекте, настоящее раскрытие обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[11] В еще одном аспекте, раскрытие обеспечивает способы модуляции CDK4/6, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтических композиций, тем самым модулируя указанные CDK4/6.

[12] В еще одном аспекте, раскрыт способ лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое реагирует на ингибирование CDK4/6, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния.

[13] Альтернативно, настоящее раскрытие обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного CDK4/6. В конкретных вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению можно использовать в отдельности или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного CDK4/6.

[14] Альтернативно, раскрыто соединение формулы (I) для лечения состояния, опосредованного CDK4/6.

[15] В частности, описанное в настоящей заявке состояние включает, но не ограничивается этим, аутоиммунное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или клеточно-пролиферативное расстройство.

[16] Кроме того, раскрытие обеспечивает способы для лечения клеточно-пролиферативного расстройства, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтических композиций и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством, осуществляя таким образом лечение указанного состояния.

[17] Альтернативно, настоящее раскрытие обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного расстройства. В конкретных примерах соединения по настоящему изобретению можно использовать в отдельности или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения клеточно-пролиферативного расстройства.

[18] В частности, клеточно-пролиферативное расстройство, раскрытое в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почек, предстательной железы, колоректальную опухоль, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легких, маточную или желудочно-кишечную опухоль.

[19] В вышеуказанных способах применения соединения по настоящему изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включая млекопитающего субъекта, такого как человек или животное.

Некоторая терминология

[20] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понимается обычным специалистом в области, к которой относится заявленное изобретение. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, указанные в настоящем раскрытии, если не указано иное, включены посредством ссылки во всей их полноте. Если существует множество определений для терминов, используемых в настоящей заявке, преимущество отдается определениям, представленным в настоящем разделе.

[21] Следует понимать, что приведенное выше общее описание и нижеследующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и не ограничивают какой-либо заявленный объект изобретения. В этой заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. Следует отметить, что используемая в описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа «a», «an» и «the» включает также множественное число, если контекст явно не диктует иное. Следует также отметить, что использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включено", не является ограничивающим. Подобным образом, использование термина ʺсодержащийʺ, а также других форм, таких как "содержат", "содержит" и "содержащийся", не является ограничивающим.

[22] Определение стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, спектроскопии ИК и УФ/видимой области спектра и фармакологии, известные специалистам в данной области техники. Если не указаны конкретные определения, номенклатура, используемая в связи с лабораторными процедурами и методами аналитической химии, химии органического синтеза и лекарственной и фармацевтической химии, описанные в настоящей заявке, являются известными в данной области. Стандартные методы могут использоваться для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического лекарственного средства, формулирования и доставки и для лечения пациентов. Реакции и процедуры очистки можно осуществлять, например, с использованием комплектов спецификаций изготовителя или как обычно принято в данной области техники или как описано в настоящей заявке. Вышеуказанные методы и процедуры обычно осуществляют общепринятыми способами, хорошо известными в данной области, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые приводятся и обсуждаются в настоящем описании. Указанные в настоящем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

[23] Если группы заместителей определены их обычными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, получаемые при написании структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера, группа CH₂O эквивалентна OCH₂.

[24] Термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Следует понимать, что замещение на данном атоме ограничено валентностью. Во всех определениях термин ʺC_i-jʺ указывает диапазон, который включает конечные точки, где i и j представляют собой целые числа и указывают количество атомов углерода. Примеры включают C_1-4, C_1-10, C_3-10 и подобные.

[25] Термин "алкил", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и с прямой цепью и содержащим конкретное число атомов углерода. Если не указано иное, ʺалкилʺ относится к C_l-C₆ алкилу. Например, C₁-C₆, как в "C_l-₆ алкиле" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, или 6 углеродов в линейном или разветвленном расположении цепи. Например, "C_l-8 алкил" включает, но не ограничивается этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.

[26] Термин "циклоалкил", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или мостиковой углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Типичные примеры таких циклоалкильных кольцевых систем с мостиковой связью включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3,3,1]нонан, бицикло[4,2,1]нонан, трицикло[3,3,1,03,7]нонан и трицикло[3,3,1,13,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил могут быть присоединены к исходной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевой системе.

[27] Термин "алкенил", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому углеводородному радикалу с прямой, разветвленной цепью или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. В некоторых вариантах осуществления, присутствует одна двойная связь углерод-углерод, и могут присутствовать до четырех неароматических двойных связей углерод-углерод. Таким образом, "C_2-6 алкенил" означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются этим, этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкенильная группа.

[28] Термин "алкинил", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к углеводородному радикалу с прямой, разветвленной цепью или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать до трех тройных связей углерод-углерод. Таким образом, "C_2-6 алкинил" означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкинильная группа.

[29] Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[30] Термин "алкокси", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкокси радикала к молекуле проходит через атом кислорода. Алкокси радикал может быть представлен как -O-алкил. Термин "C_1-10 алкокси" относится к алкокси радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему линейные или разветвленные группы. Алкокси группы, включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные.

[31] Термин "циклоалкокси", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения циклоалкокси радикала к молекуле проходит через атом кислорода. Циклоалкокси радикал может быть представлен как -O-циклоалкил. "C_3-10 циклоалкокси" относится к циклоалкокси радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкокси группы, включают, но не ограничиваются этим, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные.

[32] Термин "алкилтио", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтио радикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтио радикал может быть представлен как -S-алкил. Термин "C_1-10 алкилтио" относится к алкилтио радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, содержащему линейные или разветвленные фрагменты. Алкилтио группы, включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и подобные.

[33] Термин "циклоалкилтио", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтио радикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтио радикал может быть представлен как -S-циклоалкил. "C_3-10 циклоалкилтио" относится к циклоалкилтио радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтио группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и подобные.

[34] Термин "алкиламино", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламино радикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламино радикал может быть представлен как -NH(алкил). Термин "C_1-10 алкиламино" относится к алкиламино радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему линейные или разветвленные группы. Алкиламино группы, включают, но не ограничиваются этим, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и подобные.

[35] Термин "циклоалкиламино", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламино радикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламино радикал может быть представлен как -NH(циклоалкил). "C_3-10 циклоалкиламино" относится к циклоалкиламино радикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламино группы, включают, но не ограничиваются этим, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и подобные.

[36] Термин "ди(алкил)амино", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые связаны простой связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)амино радикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)амино радикал может быть представлен как -N(алкил)₂. Термин "ди(C_1-10 алкил)амино" относится к ди(C_1-10 алкил)амино радикалу, где алкильные радикалы, каждый независимо, содержат от одного до десяти атомов углерода и имеют линейные или разветвленные группы.

[37] Термин "арил", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, охватывает: 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В тех случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, понятно, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.

[38] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения расположена на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называются замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления окончания «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Арил, однако, не охватывает или не перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец являются конденсированными с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящей заявке.

[39] Термин ʺгетероарилʺ, используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами, относится к

5-8-членному ароматическому, моноциклическому кольцу, содержащему один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;

8-12-членному бициклическому кольцу, содержащему один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и

11-14-членному трициклическому кольцу, содержащему один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом.

[40] Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в гетероарильной группе не более 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не более 1.

[41] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, (как пронумеровано от положения связи, назначенного приоритетом 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

[42] Другие гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в определении гетероцикла ниже, «гетероарил» также понимают как включающий N-оксидное производное любого азот-содержащего гетероарила.

[43] Бивалентные радикалы, образованные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления окончания «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильную группу с двумя точками присоединения называют пиридилиденом. Гетероарил не охватывает или не перекрывается каким-либо образом с арилом, как определено выше.

[44] В тех случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим и по меньшей мере одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомов, понятно, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.

[45] Термин "гетероцикл", используемый в отдельности или в комбинации с другими терминами (и его варианты, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил"), в широком смысле относится к отдельному алифатическому кольцу, как правило, с 3-12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или нескольким, предпочтительно, одному-трем гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также комбинации, содержащей по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может быть полициклической кольцевой системой (например, бициклической), в которой два или более колец могут быть конденсированными или связанными вместе мостиковой связью или спиро-связью, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. ʺГетероциклʺ также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, конденсированному с 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь одну или несколько двойных связей (то есть, частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо группой. Точка присоединения может быть углеродом или гетероатомом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Если в гетероциклическом кольце есть заместители, понятно, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или углеродный атом, при условии, что в результате получается стабильная химическая структура. Гетероцикл не перекрывается с гетероарилом.

[46] Подходящие гетероциклы включают, например (как пронумеровано от положения связи, назначенного приоритетом 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, 1,4-пиперазинил и 2,3-пиридазинил. Морфолинильные группы также предусмотрены, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумеровано, где кислороду назначается приоритет 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксо группами, такие как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают, например:

[47] Используемый в настоящей заявке термин ʺарил-алкилʺ относится к алкильному компоненту, замещенному арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают бензильные, фенетильные и нафтилметильные группы. В некоторых вариантах осуществления арилалкильные группы содержат от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. В используемой фразе "арилC_l-4 алкилʺ термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части компонента и не описывает количество атомов в арильной части компонента.

[48] Используемый в настоящей заявке термин ʺгетероциклил-алкилʺ относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. В используемой фразе "гетероциклил-C_1-6 алкилʺ термин "C_1-6ʺ относится к алкильной части компонента и не описывает количество атомов в гетероциклильной части компонента.

[49] Используемый в настоящей заявке термин "циклоалкил-алкил" относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. В используемой фразе "C_3-10 циклоалкил-C_l-4алкилʺ термин "C_3-10ʺ относится к циклоалкильной части компонента и не описывает количество атомов в алкильной части компонента, и термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части компонента и не описывает количество атомов в циклоалкильной части компонента.

[50] Используемый в настоящей заявке термин "гетероарил-алкил" относится к алкилу, замещенному гетероарилом. В используемой фразе "гетероарил-C_l-4 алкилʺ термин "C_1-4ʺ относится к алкильной части компонента и не описывает количество атомов в гетероарильной части компонента.

[51] Во избежание сомнений, ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из этих групп в отдельности, а также к замещениям комбинаций этих групп. То есть, если R¹ представляет собой арил-C_l-4алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три, или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X.

[52] Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, можно выбрать, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, двухвалентного железа, трехвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, можно выбрать из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических структурах и также могут быть в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, можно выбрать, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилен-диамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.

[53] Когда соединение, раскрытое в настоящей заявке, является основным, соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, этионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и пара-толуолсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления такую кислоту можно выбрать, например, из лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.

[54] Термин "введение" по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли следует понимать как означающий обеспечение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли для субъекта, признанного как нуждающийся в лечении.

[55] Термин "эффективное количество" означает количество по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которое определено исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

[56] Термин "композиция", используемый в настоящей заявке, предназначен для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который прямо или косвенно является результатом комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин в отношении фармацевтической композиции предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любого продукта, который прямо или косвенно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или диссоциации одного или нескольких ингредиентов или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.

[57] Термин "фармацевтически приемлемый" означает совместимый с другими ингредиентами лекарственной композиции и не являющийся неприемлемо вредным для его реципиента.

[58] Термин "субъект", используемый в настоящей заявке в отношении индивидуумов, страдающих от расстройства, состояния и т.п., охватывает млекопитающих и не относящиеся к млекопитающим виды. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, любой член класса млекопитающих: людей, нечеловеческих приматов, таких как шимпанзе и другие приматы и другие обезьяны; таких животных, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не относящихся к млекопитающим животных включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и подобные. В одном варианте осуществления способов и композиций, представленных в настоящей заявке, млекопитающее представляет собой человека.

[59] Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящей заявке, включают облегчение, ослабление или улучшение заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, подавление развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, регрессию болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния, и предусмотрены как включающие профилактику. Термины также включают достижение терапевтического эффекта и/или профилактического эффекта. Под терапевтическим эффектом подразумевают устранение или облегчение основного расстройства, требующего лечения. Также, терапевтический эффект достигается путем устранения или облегчения одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного расстройства. Для профилактического эффекта композиции можно вводить пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания, возможно, не был поставлен.

[60] Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Например, "амино-защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к амино группе, который блокирует или защищает функциональную амино группу в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидрокси-защитная группа" относится к заместителю гидрокси группы, который блокирует или защищает функциональную гидрокси группу. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются этим, ацетил и силил. "Карбокси-защитная групп" относится к заместителю карбокси группы, который блокирует или защищает функциональную карбокси группу. Обычные карбокси-защитные группы включают включают --CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и подобные. Для общего описания защитных групп и их использования см. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[61] Термин "NH защитная группа", используемый в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

[62] Термин "C(O)OH защитная группа", используемый в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

[63] Термин "OH или SH защитная группа", используемый в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

[64] В соединениях по настоящему изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в E- или Z-конфигурации, где термин "E" представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, и термин "Z" представляет собой заместители более высокого порядка на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как определено правилами назначения приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E" и "Z" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначают как цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение рассматривает различные изомеры и их смеси, образующиеся в результате удаления заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначены как относительная конфигурация Z или E. Для примеров, см. C.D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

[65] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, где термины «R» и «S» определены IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрически замещенные атомы углерода с одинаковыми количествами R и S-конфигураций, являются рацемическими на этих атомах углерода. Атомам с избытком одной конфигурации по сравнению с другой назначается конфигурация, присутствующая в большем количестве, предпочтительно избыток около 85-90%, более предпочтительно избыток около 95-99%, и еще более предпочтительно избыток, превышающий примерно 99%. Следовательно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Изотопно обогащенные или меченные соединения

[66] Соединения по изобретению могут существовать в изотопно-меченой или обогащенной форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, азот, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются этим, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

[67] В другом варианте осуществления изотопно-меченые соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению можно получить общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие изотопно-меченые соединения могут быть легко получены путем осуществления процедур, описанных в примерах, раскрытых в настоящей заявке и Схемах, путем использования легко доступного изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента. В некоторых случаях, соединения можно обработать изотопно-мечеными реагентами для обмена нормального атома с его изотопом, например, водород можно обменять на дейтерий действием дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT публикациях WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и Публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, такие способы включены в настоящее описание посредством ссылки.

[68] Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности CDK4/6 ингибиторов в анализах связывания. Изотоп-содержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для определения in vivo метаболизма соединений путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования имеют важное значение при разработке безопасных эффективных терапевтических лекарственных средств, потому, что in vivo активное соединение, вводимое пациенту, либо метаболиты, образуемые из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

[69] Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми препаратами", можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью CDK4/6. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного уровня называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до около 100 моль%. Замещение до 15% нормального атома тяжелым изотопом осуществляли и поддерживали в течение от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Было обнаружено, что резкое замещение до 15%-23% в жидкостях человека дейтерием не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

[70] Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, участвующую в взаимодействии лиганд-рецептор. Хотя некоторые физические свойства стабильной изотопно-меченой молекулы отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, введение изотопа на участке метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с не содержащим изотоп соединением.

[71] 1. Соединение формулы (I)

(I)

Q выбран из арила и гетероарила;

W выбран из N и CR⁶;

Z выбран из N и CR⁶;

R¹ выбран из водорода, галогена, гидроксила, CN, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10циклоалкила, C_3-10циклоалкил-C_1-4алкила, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, C_3-10 циклоалкиламино, ди(C_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4алкила, арила, арил-C_1-4алкила, гетероарил и гетероарил-C_1-4алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B1,R^B2, R^B3, R^B4 и R^B5независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^D1,R^D2, R^D3, R^D4 и R^D5 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-C_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

n выбран из 0, 1 и 2;

p выбран из 0, 1, 2 и 3;

q выбран из 1, 2 и 3;

каждый r независимо выбран из 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.

[72] 2. Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой гетероарил.

[73] 3. Соединение по пункту 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила.

[74] 4. Соединение по пункту 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридинила и пиримидинила.

[75] 5. Соединение по любому из пунктов 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N.

[76] 6. Соединение по любому из пунктов 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой CR⁶.

[77] 7. Соединение по пункту 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой CH.

[78] 8. Соединение по любому из пунктов 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z выбран из N и CR⁶, где R⁶ выбран из водорода и галогена.

[79] 9. Соединение по пункту 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z выбран из N, CH и CF.

[80] 10. Соединение по любому из пунктов 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из гетероциклила и гетероциклил-C_1-4алкила, где алкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X.

[81] 11. Соединение по пункту 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из гетероциклила и гетероциклил-C_1-4алкила, где алкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C_1-4алкила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкила, галогена, -NR^a1R^b1, -OR^a1, -S(O)_rR^a1, -S(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

[82] 12. Соединение по пункту 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из

каждый из которых является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из метила, этила, -NH₂ и -OH.

[83] 13. Соединение по любому из пунктов 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород.

[84] 14. Соединение по любому из пунктов 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из C_1-10 алкила и C_3-10 циклоалкила, или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклическое кольцо, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[85] 15. Соединение по пункту 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой C_1-10 алкил, или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-членное циклическое кольцо, где C_1-10 алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[86] 16. Соединение по пункту 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из метила, гидроксиметила, метоксиметила, фторметила, дифторметила и трифторметила, или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-членное циклическое кольцо.

[87] 17. Соединение по любому из пунктов 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из галогена и CN.

[88] 18. Соединение по любому из пунктов 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой фтор.

[89] 19. Соединение по любому из пунктов 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород.

[90] 20. Соединение по любому из пунктов 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где q имеет значение 1.

[91] 21. Соединение, выбранное из

(S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола,

(S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола,

(S)-(7-(2-((5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((6-этил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-(((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-(((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-диметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-триметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-(((3aR,6aS)-5-этил-3a,6a-диметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((6-этил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(7R,8aS)-2-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)октагидропирроло[1,2-a]пиразин-7-ола,

3-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропиразинo[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

(R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-амина,

5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амина,

N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-амина,

N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиримидин-2-амина,

N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-2-амина,

5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амина,

4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амина,

4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиридин-2-амина,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[92] В еще одном из аспектов обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов 1-21 и/или его фармацевтически приемлемые соли.

[93] В еще одном из аспектов обеспечивается набор, содержащий соединение по любому из пунктов 1-21 или его фармацевтически приемлемые соли; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания болезненного состояния, при котором следует вводить композицию, информации, касающейся хранения композиции, информации по дозированию и инструкций по введению композиции. В одном конкретном варианте набор содержит соединение в виде нескольких доз.

[94] В еще одном из аспектов обеспечивается изделие, содержащее соединение по любому из пунктов 1-21 или его фармацевтически приемлемые соли; и упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. В одном конкретном варианте контейнер содержит этикетку, указывающую одно или несколько из группы, состоящей из указания болезненного состояния, при котором следует вводить композицию, информации, касающейся хранения композиции, информации по дозированию и инструкций по введению композиции. В другом варианте изделие содержит соединение в виде нескольких доз.

[95] В следующих аспектах обеспечивается способ лечения, включающий введение Соединения по пункту 1-21 или его фармацевтически приемлемых солей.

[96] В другом из аспектов обеспечивается способ ингибирования CDK4/6 киназы, включающий контактирование CDK4/6 с Соединением по пункту 1-21 или его фармацевтически приемлемыми солями.

[97] В еще одном из аспектов обеспечивается способ ингибирования CDK4/6, включающий обеспечение присутствия соединения по любому из пунктов 1-21 или его фармацевтически приемлемых солей в организме субъекта для ингибирования CDK4/6 in vivo.

[98] В следующих аспектах обеспечивается способ ингибирования CDK4/6, включающий введение субъекту первого соединения, которое in vivo преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует CDK4/6 in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение по любому из пунктов 1-21.

[99] В другом из аспектов обеспечивается способ лечения болезненного состояния, для которого CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии болезненного состояния, при этом способ включает обеспечение присутствия в организме субъекта Соединения по пункту 1-21 или его фармацевтически приемлемых солей в терапевтически эффективном количестве для этого болезненного состояния.

[100] В следующих аспектах обеспечивается способ лечения болезненного состояния, для которого CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии болезненного состояния, при этом способ включает введение субъекту первого соединения, которое in vivo преобразуется во второе соединение, где второе соединение ингибирует CDK4/6 in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут быть первыми или вторыми соединениями.

[101] В одном варианте каждого из вышеуказанных способов болезненное состояние выбрано из группы, включающей раковые гиперпролиферативные расстройства (например, рак головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почечный рак, рак почки, яичника, предстательной железы, колоректальный, эпидермоидный, рак пищевода, тестикулярный, гинекологический или рак щитовидной железы); нераковые гиперпролиферативные расстройства (например, доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз и доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)); панкреатит; заболевание почек; боль; предотвращение имплантации бластоцитов; лечение заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, ангиогенез опухоли, острое и хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидный рак); астма; нейтрофильный хемотаксис (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септический шок; заболевания, опосредованные T-клетками, в которых подавление иммунного ответа может быть ценным (например, предотвращение отторжения трансплантата, заболевания трансплантат против хозяина, красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероз; ингибирование реакции кератиноцитов на коктейль из факторов роста; хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и другие заболевания.

[102] В другом из аспектов обеспечивается способ лечения болезненного состояния для которого мутация в гене CDK4/6 способствует патологии и/или симптомологии болезненного состояния, включая, например, рак молочной железы, меланомы, рак легкого, рак толстой кишки и другие типы опухолей.

[103] В еще одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из пунктов 1-21 или его фармацевтически приемлемых солей. В еще одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления и вариантов для получения лекарственного средства для ингибирования CDK4/6.

[104] В следующих аспектах, настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из пунктов 1-21 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения болезненного состояния, для которого CDK4/6 обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии болезненного состояния.

Введение и фармацевтические композиции

[105] Как правило, соединения по настоящему изобретению следует вводить в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области, либо по отдельности, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных обычным специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы, требуемая доза также будет варьироваться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта.

[106] Как правило, как было показано, удовлетворительные результаты получают системно при суточных дозах от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела или, в частности, от около 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза у более крупного млекопитающего, например человека, может быть в диапазоне от около 0,5 мг до около 2000 мг или, более конкретно, от около 0,5 мг до около 1000 мг, которую удобно вводить, например, в раздельных дозах до четырех раз в сутки или в форме замедленного действия. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.

[107] Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде армацевтических композиций любым удобным способом; например, энтерально, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул; парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций; или местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для назального введения или в виде суппозитория.

[108] Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему раскрытию в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом с использованием процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичная лекарственная форма для перорального введения содержит, например, от около 0,1 мг до около 500 мг активного вещества.

[109] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих только активный ингредиент или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед использованием. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или микробициды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать загустители, включая, но не ограничиваясь этим, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины, или солюбилизирующие вещества, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат).

[110] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или, в некоторых вариантах осуществления, от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются этим, лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновую кислоту, элаиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин E, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутил-гидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может содержать шесть атомов углерода и может быть моновалентным или поливалентным, например моно-, ди- или три-валентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются этим, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.

[111] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются этим, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® M 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® M 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем спиртового гидролиза масла из косточек абрикоса и содержащие глицериды и полиэтиленгликолевый эфир), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем спиртового гидролиза TCM и содержащие глицериды и полиэтиленгликолевый эфир; все доступны от GaKefosse, France), и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8-C12 от Hüls AG, Germany), и растительные масла, такие как масло семян хлопчатника, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

[112] Фармацевтические композиции для перорального введения можно получить, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и при необходимости, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул путем включения дополнительных эксципиентов, с получением таблеток или сердцевин таблеток.

[113] Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и/или поливинилпирролидон, и/или, при необходимости, разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают жидкие кондиционеры и смазывающие вещества, например, кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.

[114] Ядра таблеток могут иметь подходящие, необязательно энтеросолюбильные, покрытия, полученные с использованием, среди прочего, концентрированных растворов сахаров, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов для покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям таблеток, например, для идентификации или для обозначения разных доз активного ингредиента.

[115] Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие герметичные капсулы, содержащие желатин, и пластифицирующую добавку, такую как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или вещества, обеспечивающие скольжение, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах, активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоля, к которым могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты.

[116] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы для суппозиториев. Подходящие основы для суппозиториев представляют собой, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

[117] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и, при необходимости, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может быть в виде лиофилизата и может быть приготовлен в растворе перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как используемые, например, для парентерального введения, можно также использовать как инфузионные растворы. Получение препаратов для инъекций обычно осуществляют в стерильных условиях, также как и заполнение ими, например, ампул или флаконов, и герметизацию контейнеров.

[118] Раскрытие также обеспечивает фармацевтические комбинации, например, комплект, содержащий a) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, как раскрыто в настоящей заявке, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно вводимое средство. Комплект может содержать инструкции по введению.

Комбинированные терапии

[119] Соединения или фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно вводить в виде монотерапии или вместе с другим терапевтическим средством или средствами.

[120] Например, терапевтическую эффективность одного из соединений, описанных в настоящей заявке, можно повысить путем введения адъюванта (то есть, сам по себе адъювант может иметь только минимальную терапевтическую пользу, но в сочетании с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для субъекта повышается). Или, только в качестве примера, преимущество, получаемое субъектом, может быть увеличено путем введения одного из соединений, описанных в настоящей заявке, с другим терапевтическим средством, которое также обладает терапевтической пользой. Только в качестве примера, при лечении подагры, включающем введение одного из соединений, описанных в настоящей заявке, бóльшую терапевтическую пользу можно получить также путем обеспечения другого терапевтического средства от подагры для субъекта. Или, только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых субъектом после приема одного из соединений, описанных в настоящей заявке, является тошнота, тогда будет целесообразным ввести средство от тошноты в сочетании с соединением. Или, кроме того, дополнительная терапия или терапии включают, но не ограничиваются этим, физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на область поражения, отдых, изменение режима питания и тому подобное. Независимо от заболевания, расстройства или состояния, которые лечет, общая польза, ощущаемая субъектом, может представлять собой аддитивный эффект двух терапий, или это может быть синергический эффект.

[121] В случаях, когда соединения, описанные в настоящей заявке, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или из-за разных физических и химических характеристик их вводят разными путями. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить перорально для получения и поддержания их хороших уровней в крови, в то время как другое терапевтическое средство можно вводить внутривенно. Таким образом соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить одновременно, последовательно или вводить отдельно от других терапевтических средств.

[122] Ожидают, что соединения, имеющие формулу (I), будут полезны при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами Aurora киназы, другими ингибиторами стимуляторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами пути рецепторов апоптоза, ингибиторами Bcr-Abl киназы, BiTE антителами (биспецифические активаторы Т-клеток), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVDs, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), средствами гормональной терапии, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAPs), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой киназы, регулируемой внеклеточными сигналами; поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), ингибиторами поли АДФ(аденозиндифосфат)-рибоза-полимеразы (PARP), платиновой химиотерапией, ингибиторами Polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфoинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеасомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы ретиноидами/дельтоидами, растительными алкалоидами, малыми ингибирующими РНК (миРНК), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин-лигазы и подобными средствами,и в комбинации с один или несколькими из этих средств.

[123] BiTE антитела являются би-специфическими антителами, которые направляют Т-клетки для атаки раковых клеток путем одновременного связывания таких двух клеток. Затем Т-клетка атакует раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные. Не ограничиваясь теорией, одним из механизмов, с помощью которых Т-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B. В связи с этим было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза посредством как перфорина, так и гранзима B. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, вызванные Т-клетками, когда они нацелены на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux и J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).

[124] МиРНК представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не отменяют клеточную активность, а скорее придают стабильность и/или повышают клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил-рибонуклеотиды, их комбинации и тому подобное. миРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.н.) и структуры (например, шпильки, одно/двухцепочечные, петли, «ники»/«гэпы», ошибочные спаривания оснований) и процессируются в клетках с обеспечением активного генного сайленсинга. Двухцепочечные миРНК (дцРНК) могут иметь одинаковое количество нуклеотидов на каждой цепи ("тупые" концы) или асимметричные концы ("выступающие" концы ДНК). "Выступающие" концы из 1-2 нуклнотидов могут присутствовать на смысловой и антисмысловой нити, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной нити. Например, было показано, что миРНК, таргетирующие Mcl-1, повышают активность ABT-263 (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)-пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1R-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-l-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) в нескольких линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и ссылки в этот документе).

[125] Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антиген-связывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки предпочтительно сконструированы таким образом, что имеют три или более антиген-связывающих сайтов и обычно не являются природными антителами. Термин "мультиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связываться с двумя или более родственными или неродственными мишенями. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой тетравалентные или мультивалентные связывающие белки, содержащие два или более антиген-связывающих сайтов. Такие DVD-связывающие белки могут быть моноспецифическими (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способными связывать два или более антигенов). DVD-связывающие белки, содержащие два DVD-полипептида тяжелой цепи и два DVD-полипептида легкой цепи, называются DVD-Ig. Каждая половина DVD-Ig содержит DVD-полипептид тяжелой цепи и DVD-полипептид легкой цепи и два антиген-связывающих сайта. Каждый сайт связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с 6 CDR (определяющая комплементарность область) в целом, вовлеченными в связывание антигена, на сайт связывания антигена.

[126] Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, брокстерицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотистый иприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепа TREANDA^® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.

[127] Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы энтотелиальной специфической рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы фактора роста инсулина-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы-2 матрикса (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы-9 матрикса (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и подобные.

[128] Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед динатрий, LY231514, MTA), азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин осфосфат, цитозин-арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-P-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этенилцитидин, флударабин, 5-фторурацил в отдельности или в комбинации с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрекс, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрекс, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.

[129] Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и подобные.

[130] Ингибиторы Aurora-киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфические ингибиторы киназы Aurora A, специфические ингибиторы киназы Aurora B и ингибиторы всех Aurora киназ и подобные.

[131] Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE^® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-таргетирующий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)-сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.

[132] Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^®(иматиниб) и подобные.

[133] Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и подобные.

[134] Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXI A^® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-l-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и подобные.

[135] Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR слитый белок, TYKERB^® (лапатиниб) и подобные.

[136] Ингибиторы рецепторов ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина HER2), APC-8024 (вакцина HER-2), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.

[137] Ингибиторы гистондеацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид-гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.д. и т.п.

[138] Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческие рекомбинантные антитела к HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и подобные.

[139] Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и подобные.

[140] Конъюгаты антител с лекарственными средствами включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEДИ-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и подобные. Активаторы пути рецепторов апоптоза включают TRAIL, антитела или другие агенты, которые таргетируют TRAIL или рецепторы апоптоза (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

[141] Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и подобные.

[142] Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCBO 18424 и подобные.

[143] Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и подобные.

[144] Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и подобные.

[145] Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (сальсалат), DOLOBID® (дифенинал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофен-крем, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (тольметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и подобные.

[146] Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и подобные.

[147] Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, элокаплатин ELOXATIN® (оксалиплатин), лебаплатин, недолатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и подобные.

[148] Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.

[149] Ингибиторы фосфoинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и подобные.

[150] Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и подобные.

[151] Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и подобные. Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), эламимитруцин, эпибукцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (валрубицин), зиностатин и подобные.

[152] Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, безакарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексазоксин), дифломотекан, эдодекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.

[153] Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), IGFlR-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб, CD20 антитела I и II типов и подобные.

[154] Средства гормональной терапии включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (экземестан), арзоксифен, CASODEX^®(бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL^®(флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON^® (торемифен), FASLODEX^® (фулвестрант), FEMARA^®(летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® (доксеркальциферол), RENAGEL^® (севеламера карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE^® (мегестерол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA^® (финастерид), рилостан, SUPREFACT^® (бусерелин), TRELSTAR^® (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS^® (гистрелин имплант), VETORYL^® (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (фосрелин, гозерелин) и подобные.

[155] Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алитретиноин), ATRAGEN^® (липосомальный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.

[156] Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.

[157] Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются этим, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и подобные. Ингибиторы протеосомы включают VELCADE^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

[158] Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, повышающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, ACTIMMUNE^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-nl, их комбинации и подобные. Другие средства включают ALFAFERONE^®, (IFN-a), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CAMPATH^® (алемтузумаб), CTLA4 (антиген-4 цитотоксических лимфоцитов), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имихимод, MDX-010, вакцину от меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), PROVENGE^® (Сипулейцел-т), сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS^® (бацилла Кальмета-Герена), убенимекс, VIRULIZIN^® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Специфическая Субстанция Маруяма (SSM)), WF-10 (Тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN^® (альдеслейкин), ZADAXIN^® (тималфазин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (90Y- Ибритумомаб тиуксетан) и подобные.

[159] Модификаторы биологического ответа представляют собой вещества, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка тканевых клеток, направляя их так, чтобы они обладали противоопухолевой активностью; они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.

[160] Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ара С или Арабинозид С), цитозинарабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^®( флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX^® (ралтитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.

[161] Пуриновые аналоги включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

[162] Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.

[163] Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и подобные. Соединения по настоящему изобретению также предназначены для применения в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с закрытыми и открытыми источниками и подобные.

[164] Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), можно объединить с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN^® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR^® или MEVACOR^®(ловастатин), AMPLIGEN^® (поли-I:поли-C12U, синтетическая РНК), APTOSYN^® (экзисулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-ампарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаростен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC^® (противораковая вакцина), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (гистаминдигидрохлорид), CERVARIX^® (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN^® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ONCOVIN^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротеронацетат), комбретастатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые через линкер His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламинлактат), DIMERICINE^® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (экзатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL^® (рекомбинантная четырехвалентная вакцина против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK (ганглиозид-конъюгированная вакцина), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-экзотоксин синегнойной палочки, интерферон-a, интерферон-γ, JUNO VAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, мильтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^® (триметрексат глюкуронат), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE^® (вакцинотерапия меланомы), ONCOVAX^® (Вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM^® (клеточное лекарственное средство на основе антител), OVAREX^® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликон-сапонины из женьшеня, содержащие 20 (S) протопанаксадиол (aPPD) и 20 (S) протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (экспериментальная противораковая вакцина), пэгаспаргаза, PEG Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), TAXOPREXIN^® (DHA-паклитаксел), TELCYTA^®(канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолиндигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: ДНК носитель, содержащий ген для фактора некроза опухоли-α), TRACLEER^® или ZAVESCA^® (босентан), третиноин (Ретин-A), тетрандрин, TRISENOX^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело против альфа-β3), XCYTRIN^® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS^® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), ZOMETA^® (золедроновая кислота), зорубицин и подобные.

ПРИМЕРЫ

[165] Могут быть разработаны различные способы для синтеза по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли. Типичные способы синтеза по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли представлены в разделе Примеры. Однако следует отметить, что по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими способами синтеза, которые могут быть разработаны другими.

[166] Нетрудно понять, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Признано, что синтез по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, то указанное соединение предназначено для охвата всех различных возможных стереоизомеров.

[167] По меньшей мере одно соединение формулы (I) также можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, путем взаимодействия формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль по меньшей мере одного соединения формулы (I) можно получить, например, путем взаимодействия формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), указаны в разделе Определения в настоящей заявки. Альтернативно, солевый формы соединений формулы (I) можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных веществ.

[168] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) можно получить из форм соответствующих основно-аддитивных солей или кислотно-аддитивных солей. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли можно преобразовать в его соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и подобным). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли можно преобразовать в его соответствующую свободную кислоту, например, путем обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.д).

[169] N-оксиды по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли можно получить способами, известными обычному специалисту в данной области. Например, N-оксиды можно получить путем обработки неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре примерно от 0 до 80°C. Альтернативно, N-оксиды соединений формулы (I) можно получить из N-оксида соответствующего исходного вещества.

[170] Соединения формулы (I) в неокисленной форме можно получить из N-оксидов соединений формулы (I), например, путем обработки восстановителем (например, сера, диоксид серы, рифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид и подобные) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитрил, этанол, водный диоксан и подобные) при 0-80°C.

[171] Защищенные производные соединений формулы (I) можно получить способами, известными обычному специалисту в данной области. Подробное описание методов, которые можно использовать для создания защитных групп и их удаления, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[172] Используемые в настоящей заявке символы и условные обозначения, используемые в этих способах, схемах и примерах, согласуются с обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например, Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые предположительно находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, в примерах и во всех разделах описания могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунтов на квадратный дюйм); M (молярный); мM (миллимолярный); i.v. (внутривенно); Гц (Герц); MГц (мегагерц); моль (моли); ммоль (миллимоли); к.т. (комнатная температура); мин. (минуты); час (часы); т.пл. (температура плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обратная фаза); MeOH (метанол); EtOH (этанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); PE (петролейный эфир) DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N'-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); HOAc (уксусная кислота); HOSu (N-гидроксисукцинимид); HOBT (1-гидроксибензотриазол); Et₂O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид); BOC (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ac (ацетил); atm (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); TBSCl (трет-бутилхлордиметилсилан); TsOH (4-метилбензолсульфоновая кислота); DMAP (4-диметиламинопиридин); DHP (3,4-Дигидро-2H-пиран); Me (метил); OMe (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); BOP (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (тетра-н-бутиламмонийфторид); m-CPBA (мета-хлорпербензойная кислота); IBX (2-идоксибензойная кислота) DAST (Диэтиламиносератрифторид).

[173] Ссылки на эфир или Et₂O относятся к диэтиловому эфиру; насыщенный солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы по Цельсию). Все реакции осуществляли в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

[174] Данные спектров ¹H ЯМР записывали на Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия выражены в единицах герц (Гц). Картины расщепления описывают наблюдаемые мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), м (мультиплет) и шир. (широкий).

[175] данные масс-спектрометрии низкого разрешения (МС) и чистоты соединений получали на одиноквадрупольной системе Shimadzu ЖХ/МС, оснащенной источником электрораспылительной ионизации (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором светорассеяния (ELSD). Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинах с силикагелем 0,25 мм Superchemgroup (60F-254), с визуализацией УФ-светом, 5% раствором фосфомолибденовой кислоты в этаноле, нингидрином или раствором пара-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле (200-300 меш., Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd ).

Схемы синтеза

[176] По меньшей мере одно соединение формулы I или II и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль можно синтезировать в соответствии с различными реакционными схемами. Некоторые иллюстративные схемы приведены ниже и в разделе Примеры. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в данной области с учетом настоящего раскрытия.

[177] В реакциях, описанных в настоящей заявке ниже, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, где они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычная защитная группа может быть использована в соответствии со стандартной практикой, в качестве примеров см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

[178] Способы синтеза для получения соединений настощего раскрытия проиллюстрированы в следующих Схемах и Примерах. Исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в данной области, или как проиллюстрировано в настоящей заявке.

[179] Промежуточные соединения, показанные в следующих схемах либо известны из литературы, либо могут быть получены различными способами, известными специалистам в данной области техники.

[180] В качестве иллюстрации, один из синтетических подходов для получения соединения формулы I настощего раскрытия показан на Схеме 1. Как показано на Схеме, соединение формулы I может быть получено из промежуточных соединений II и ариламина III, взаимодействие которых легко даст соединение формулы I в условиях связывания, таких как реакции Бухвальда или другие условия, известные в данной области техники.

Схема 1

[181] В качестве иллюстрации получения соединения формулы I, на Схеме 2 показан один путь синтеза. Сочетание лактама IV с фторнитроареном V в присутствии основания, такого как NaH, в полярном растворителе, таком как DMF, приводит к получению ариллактама VI. Восстановление нитро группы в ариллактаме VI обеспечивает аналин VII, который далее преобразовывают в соединение VIII посредством реакции внутримолекулярной циклизации, катализируемой кислотой, такой как HOAc, в растворителе, таком как толуол. Преобразование галогенидной группы соединения VIII в металлическую группу, такую как B или Sn, при типичных условиях трансметаллизации приводит к получению соединения IX. Промежуточное соединение II можно получить посредством реакции сочетания соединения IX с XI, катализируемой переходным металлом. Реакция промежуточного соединения II с амино-ареном, таким как соединения формулы III, с использованием таких условий реакции сочетания, как реакция аминирования Бухвальда или условий аминирования, известных из литературы, приводит к получению соединения формулы I.

Схема 2

[182] В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных реакционных схем может изменяться для облегчения реакции или для избежания нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для того, чтобы изобретение было более понятным. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны каким-либо образом истолковываться как ограничение изобретения.

Получение Промежуточных соединений

Промежуточное соединение A

[183] (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение A)

[184] (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (A-1)

[185] К раствору коммерчески доступного этил L-пироглутамата (5,2 г, 33,1 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли NaBH₄ (2,5 г, 65,8 ммоль) порциями при 0°C в течение 0,5 часа, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси медленно добавляли уксусную кислоту (4,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, фильтровали через целит и промывали при помощи EtOH (60 мл). Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (A-1). MS-ESI (m/z): 116[M+1]⁺.

[186] (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-он (A-2)

[187] К раствору (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (A-1) (500 мг, 4,35 ммоль), имидазола (650 мг, 9,57 ммоль) и DMAP (16 мг, 0,13) в DCM (15 мл) по каплям добавляли раствор TBSCl в DCM (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-2). MS-ESI (m/z): 230[M+1]⁺.

[188] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-он (A-3)

[189] К раствору (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-2) (860 мг, 3,74 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaH (180 мг, 4,49 ммоль, 60% в масле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор коммерчески доступного 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (890 мг, 3,74 ммоль) добавляли при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Добавляли воду (30 мл) для гашения реакции и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (1:5), с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)пирролидин-2-она (A-3). MS-ESI (m/z): 447 [M+1]⁺.

[190] (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-он (A-4)

[191] Суспензию (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-3) (200 мг, 0,45 ммоль), железного порошка (124 мг, 2,21 ммоль), NH₄Cl (72 мг, 1,36 ммоль) и воды (1,2 мл) в EtOH (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и промывали при помощи MeOH (30 мл). Фильтрат концентрировали, растворяли в EtOAc (50 мл), промывали последовательно водой (2 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)-метил)пирролидин-2-она (A-4). MS-ESI (m/z): 417 [M+1]⁺.

[192] (S)-7-бром-1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (A-5)

[193] Раствор (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутил диметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-4) (200 мг) в уксусной кислоте (2,4 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли выпариванием. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/DCM (1:30), с получением указанного в заголовке соединения (S)-7-бром-1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-5). MS-ESI (m/z): 399 [M+1]⁺.

[194] (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил) метанол (A-6)

[195] К раствору (S)-7-бром-1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-5) (178 мг, 0,45 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли конц. HCl (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃(50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 20 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (A-6). MS-ESI (m/z): 285 [M+1]⁺.

[196] (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (A-7)

[197] Смесь (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (A-6) (130 мг, 0,45 ммоль), DHP (445 мг, 5,3 ммоль) и TsOH (8,7 мг, 0,046 ммоль) в DCM (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃(100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2 × 50 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄иконцентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (3:2), с получением указанного в заголовке соединения (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7). MS-ESI (m/z): 369 [M+1]⁺.

[198] (1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (A-8)

[199] Смесь (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) (140 мг, 0,378 ммоль), бис(пинаколато)диборона(144 мг, 0,568 ммоль), диацетата палладия (8,5 мг, 0,038 ммоль), трициклогексилфосфина (21 мг, 0,076 ммоль) и ацетат калия (111 мг, 1,135 ммоль) в ДМСО (2,1 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (1:99~1:50) с получением указанного в заголовке соединения (1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-8). MS-ESI (m/z): 417 [M+1]⁺.

[200] (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение A)

[201] Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (126 мг, 0,756 ммоль), (1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-8) (270 мг, 0,378 ммоль), карбоната натрия (120 мг, 1,134 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (27 мг, 0,038 ммоль), воды (1 мл) и 1,2-диметоксиэтана (2,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3 × 30 мл). Экстракты промывали водой (3 × 30 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/DCM (1:30) с получением указанного в заголовке соединения (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A). MS-ESI (m/z): 421 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение B

[202] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение B)

[203] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (B-1)

[204] Указанное в заголовке соединение (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(гидроксилметил)пирролидин-2-он (B-1) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-6 путем замены (S)-7-бром-1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-5) на (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-он (A-3). MS-ESI (m/z): 333 [M+1]⁺.

[205] (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (B-2)

[206] Указанное в заголовке соединение (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(гидроксилметил)пирролидин-2-он (B-2) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-4 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-метил)пирролидин-2-она (A-3) на (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (B-1). MS-ESI (m/z): 303 [M+1]⁺.

[207] (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (B-3)

[208] Указанное в заголовке соединение (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло-[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (B-3) (400 мг, 92%) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-4) на (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (B-2). MS-ESI (m/z): 285 [M+1]⁺.

[209] (S)-7-бром-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло [1,2-a]имидазол (B-4)

[210] К суспензии (S)-(7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло-[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (B-3) (400 мг, 1,40 ммоль) в THF (5 мл) медленно добавляли NaH (112 мг, 2,80 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли MeI (400 мг, 2,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду со льдом (80 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 40 мл). Экстракты промывали водой (2 × 40 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (1:2), с получением указанного в заголовке соединения (S)-7-бром-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (B-4). MS-ESI (m/z): 299 [M+1]⁺.

[211] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение B)

[212] Указанное в заголовке соединение (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение B) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения A путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на (S)-7-бром-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол (B-4). MS-ESI (m/z): 351 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение C

[213] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение C)

[214] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-оксопирролидин-2-карбальдегид (C-1)

[215] К раствору IBX (560 мг, 2,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) медленно добавляли раствор (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (B-1) (372 мг, 1,12 ммоль) в ДМСО (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 50 мл). Экстракты промывали последовательно насыщ. раствором NaHCO₃ (3 × 50 мл), водой (2 × 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄иконцентрировали с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-оксопирролидин-2-карбальдегида (C-1). MS-ESI (m/z): 331 [M+1]⁺.

[216] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(дифторметил)пирролидин-2-он (C-2)

[217] К раствору (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-оксопирролидин-2-карбальдегида (C-1) (325 мг, 0,98 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли DAST (90 мг, 4,9 ммоль) по каплям при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси добавляли MeOH (1 мл) при 0°C для гашения реакции, затем воду (100 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3 × 50 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(дифторметил)пирролидин-2-она (C-2). MS-ESI (m/z): 353 [M+1]⁺.

[218] (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло [1,2-a]имидазол (C-3)

[219] Указанное в заголовке соединение (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (C-3) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-метил)пирролидин-2-она (A-3) на (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(дифтор метил)пирролидин-2-он (C-2). MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺.

[220] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение C)

[221] Указанное в заголовке соединение (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение C) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения A путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (C-3). MS-ESI (m/z): 351 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение D

[222] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан] (Промежуточное соединение D)

[223] 4-азаспиро[2.4]гептан-5-он (D-1)

[224] К раствору коммерчески доступного метил 3-цианопропаноата (2,0 г, 17,7 ммоль) и тетраизопропаноата титана (1,0 г, 3,5 ммоль) в диэтиловом эфире (80 мл) по каплям добавляли этилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 13 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду (1,0 мл) для гашения реакции. Твердые вещества отфильтровывали и фильтровальный слой промывали диэтиловым эфиром (40 мл). Фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения 4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-1). MS-ESI (m/z): 112 [M+1]⁺.

[225] 4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-он (D-2)

[226] К раствору 4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-1) (200 мг, 1,79 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (107 мг, 2,68 ммоль, 60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор коммерчески доступного 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (423 мг, 1,79 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Добавляли воду (30 мл) для гашения реакции и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), с получением указанного в заголовке соединения 4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-2). MS-ESI (m/z): 329, 331 [M+1]⁺.

[227] 4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-он (D-3)

[228] Суспензию 4-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-2) (300 мг, 1,00 ммоль), железного порошка (337 мг, 6,00 ммоль), хлорида аммония (106 мг, 2,00 ммоль) и воды (2,5 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывали при помощи целита и фильтровальный слой промывали метанолом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали последовательно водой (2 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2), с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-3). MS-ESI (m/z): 299, 301 [M+1]⁺.

[229] 7-бром-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан] (D-4)

[230] Раствор 4-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-4-азаспиро[2.4]гептан-5-она (D-3) (260 мг, 0,93 ммоль), уксусной кислоты (1 мл) в толуоле (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли выпариванием. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:30), с получением указанного в заголовке соединения 7-бром-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]-имидазол-1,1'-циклопропана] (D-4). MS-ESI (m/z): 281, 283 [M+1]⁺.

[231] 5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан] (D-5)

[232] Смесь 7-бром-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]-имидазол-1,1'-циклопропана] (D-4) (240 мг, 0,85 ммоль), бис(пинаколато)диборона(325 мг, 1,28 ммоль), диацетата палладия (19 мг, 0,085 ммоль), трициклогексилфосфина (48 мг, 0,171 ммоль) и ацетата калия (251 мг, 2,56 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:99~1:50), с получением указанного в заголовке соединения 5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло-[1,2-a]имидазол-1,1'-цикло-пропана] (D-5). MS-ESI (m/z): 329 [M+1]⁺.

[233] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан] (Промежуточное соединение D)

[234] Азот барботировали в смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (183 мг, 1,10 ммоль), карбоната натрия (155 мг, 1,47 ммоль) в воде (2 мл) и добавляли 1,2-диметоксиэтан (5 мл), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (51 мг, 0,073 ммоль). Смесь нагревали при 80°C и добавляли по каплям раствор 5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло-[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропана] (D-5) (241 мг, 0,73 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:30), с получением указанного в заголовке соединения 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]-имидазол-1,1'-циклопропана] (Промежуточное соединение D). MS-ESI (m/z): 333 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение E

[235] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение E)

[236] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(трифторметил)пирролидин-2-он (E-1)

[237] К раствору (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она (145 мг, 0,95 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли NaH (57 мг, 1,42 ммоль, 60% в масле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор коммерчески доступного 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (225 мг, 0,95 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Добавляли воду (30 мл) для гашения реакции и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она (E-1). MS-ESI (m/z): 371, 373 [M+1]⁺.

[238] (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(трифторметил)пирролидин-2-он (E-2)

[239] Суспензию (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-пирролидин-2-она (E-1) (200 мг, 0,54 ммоль), железного порошка (181 мг, 3,23 ммоль), хлорида аммония (58 мг, 1,08 ммоль) и воды (2,0 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывали при помощи целита и фильтровальный слой промывали метанолом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали последовательно водой (2 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2), с получением указанного в заголовке соединения (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она (E-2). MS-ESI (m/z): 341, 343 [M+1]⁺.

[240] (S)-7-бром-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло [1,2-a]имидазол (E-3)

[241] Раствор (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(трифторметил)-пирролидин-2-она (E-2) (180 мг, 0,53 ммоль), уксусной кислоты (1 мл) в толуоле (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли выпариванием. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:30), с получением указанного в заголовке соединения (S)-7-бром-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (E-3). MS-ESI (m/z): 323, 325 [M+1]⁺.

[242] (S)-5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (E-4)

[243] Смесь (S)-7-бром-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (E-3) (150 мг, 0,46 ммоль), бис(пинаколато)диборона(175 мг, 1,28 ммоль), диацетата палладия (10 мг, 0,046 ммоль), трициклогексилфосфина (26 мг, 0,092 ммоль) и ацетата калия (135 мг, 1,38 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Экстракты промывали водой (3 × 30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:99~1:50), с получением указанного в заголовке соединения (S)-5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (E-4). MS-ESI (m/z): 371 [M+1]⁺.

[244] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение E)

[245] Азот барботировали в смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (82 мг, 0,49 ммоль), карбоната натрия (155 мг, 1,47 ммоль) в воде (2 мл) и 1,2-диметоксиэтане (5 мл), добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (34 мг, 0,049 ммоль). Смесь нагревали при 80°C и добавляли по каплям раствор (S)-5-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло-[1,2-a]имидазола (E-4) (180 мг, 0,49 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (1:30), с получением указанного в заголовке соединения (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение E). MS-ESI (m/z): 375 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение F

[246] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение F)

[247] (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(фторметил)пирролидин-2-он (F-1)

[248] Указанное в заголовке соединение (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(фторметил)-пирролидин-2-он (F-1) получали в соответствии со способом синтеза соединения C-2 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-оксопирролидин-2-карбальдегида (C-1) на (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (B-1). MS-ESI (m/z): 335 [M+1]⁺.

[249] (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(фторметил)пирролидин-2-он (F-2)

[250] Указанное в заголовке соединение (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(фтор метил)пирролидин-2-он (F-2) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-4 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-3) на (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(фторметил)пирролидин-2-он (F-1) MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺.

[251] (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло [1,2-a]имидазол (F-3)

[252] Указанное в заголовке соединение (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (F-3) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-4) на (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(фторметил)пирролидин-2-он (F-2). MS-ESI (m/z): 287 [M+1]⁺

[253] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение F)

[254] Указанное в заголовке соединение (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение F) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения A путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на (S)-7-бром-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (F-3). MS-ESI (m/z): 339 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение G

[255] (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение G)

[256] (R)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-1)

[257] Указанное в заголовке соединение (R)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-1) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-3 путем замены (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-2) на (R)-5-метилпирролидин-2-он (EP2565182 A1). MS-ESI (m/z): 317 [M+1]⁺.

[258] (R)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-2)

[259] Указанное в заголовке соединение (R)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-2) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-4 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-3) на (R)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-1). MS-ESI (m/z): 287 [M+1]⁺.

[260] (R)-7-бром-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (G-3)

[261] Указанное в заголовке соединение (R)-7-бром-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (G-3) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-4) на (R)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-метилпирролидин-2-он (G-2). MS-ESI (m/z): 269 [M+1]⁺.

[262] (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение G)

[263] Указанное в заголовке соединение (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение G) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения A путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на (R)-7-бром-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (G-3). MS-ESI (m/z): 321 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение H

[264] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение H)

[265] Метил 4-метил-4-нитропентаноат (H-1)

[266] Смесь 2-нитропропана (8,9 г, 0,1 моль), метилакрилата (8,6 г, 0,1 моль) и фторида калия (0,58 г, 10 ммоль) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли при помощи EA и водой. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения метил 4-метил-4-нитропентаноата (H-1).

[267] 5,5-Диметилпирролидин-2-он (H-2)

[268] К раствору NiCl₂.6H₂O (9,85 г, 41,4 ммоль) в метаноле (500 мл) порциями добавляли NaBH₄ (4,7 г, 0,12 моль) при 0-5°C. После перемешивания в течение 0,5 часа, к этой смеси добавляли раствор метил 4-метил-4-нитропентаноата (H-1) (14,5 г, 0,83 моль) в метаноле (20 мл) с последующим добавлением порциями NaBH₄ (11 г, 0,29 моль). Затем смесь перемешивали при 30-35°C в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1~9:1), с получением указанного в заголовке соединения 5,5-диметилпирролидин-2-она (H-2). MS-ESI (m/z): 114 [M+1]⁺.

[269] 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-3)

[270] Указанное в заголовке соединение 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-3) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-3 путем замены (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-2) на 5,5-диметилпирролидин-2-он (H-2). MS-ESI (m/z): 331 [M+1]⁺.

[271] 1-(2-Амино-5-бром-3-фторфенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-4)

[272] Указанное в заголовке соединение 1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-4) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-4 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-пирролидин-2-она (A-3) на 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-3). MS-ESI (m/z): 301 [M+1]⁺.

[273] 7-бром-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (H-5)

[274] Указанное в заголовке соединение 7-бром-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол (H-5) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-пирролидин-2-она (A-4) на 1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (H-4). MS-ESI (m/z): 283 [M+1]⁺.

[275] 5-Фтор-1,1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (H-6)

[276] Указанное в заголовке соединение 5-фтор-1,1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (H-6) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-8 путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на 7-бром-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (H-5). MS-ESI (m/z): 331 [M+1]⁺.

[277] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение H)

[278] Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1,46 г, 8,7 ммоль), 5-фтор-1,1-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазола (H-6) (1,8 г, 4,36 ммоль), карбоната натрия (1,48 г, 13,1 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (306 мг, 0,44 ммоль), воды (12 мл) и 1,2-диметоксиэтана (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. Реакцию гасили добавлением воды (100 мл) и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 50 мл). Экстракты промывали последовательно водой (3 × 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (1:2~1:1), с получением указанного в заголовке соединения 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение H). MS-ESI (m/z): 335 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение I

[279] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение I)

[280] 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)пирролидин-2-он (I-1)

[281] Указанное в заголовке соединение 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)пирролидин-2-он (I-1) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-3 путем замены (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-2) на пирролидин-2-он. MS-ESI (m/z): 303 [M+1]⁺.

[282] 1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)пирролидин-2-он (I-2)

[283] Указанное в заголовке соединение 1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)пирролидин-2-он (I-2) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-4 путем замены (S)-1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)пирролидин-2-она (A-3) на 1-(5-бром-3-фтор-2-нитрофенил)пирролидин-2-он (I-1).MS-ESI (m/z): 273 [M+1]⁺.

[284] 7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (I-3)

[285] Указанное в заголовке соединение 7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (I-3) получали в соответствии со способом синтеза соединения A-5 путем замены (S)-1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пирролидин-2-она (A-4) на 1-(2-амино-5-бром-3-фторфенил)пирролидин-2-он (I-2). MS-ESI (m/z): 255 [M+1]⁺.

[286] 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение I)

[287] Указанное в заголовке соединение 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение I) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения A путем замены (1S)-7-бром-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (A-7) на 7-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (I-3). MS-ESI (m/z): 307 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение J

[288] (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение J)

[289] Указанное в заголовке соединение (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифтор-метил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение J) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения C путем замены этил L-пироглутамата на этил D-пироглутамат. MS-ESI (m/z): 357 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение K

[290] (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение K)

[291] Указанное в заголовке соединение (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение K) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения G путем замены (R)-5-метилпирролидин-2-она на (S)-5-метилпирролидин-2-он. MS-ESI (m/z): 321 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение L

[292] (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение L)

[293] Указанное в заголовке соединение (R)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение L) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения B путем замены этил L-пироглутамата на этил D-пироглутамат. MS-ESI (m/z): 351 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение M

[294] 7-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение M)

[295] Указанное в заголовке соединение 7-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение M) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения H путем замены 2,4-дихлор-5-фторпиримидина на 2-бром-5-фтор-4-йодпиридин (WO2015/2915 A1). MS-ESI (m/z): 378 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение N

[296] трет-бутил 4-((6-аминопиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение N)

[297] Трет-бутил 4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (N-1)

[298] К раствору 2-бром-5-формилпиридина (11,0 г, 59,1 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (10,0 г, 53,7 ммоль) в DCM (100 мл) порциями добавляли натрий триацетоксиборгидрид (13,6 г, 64,1 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли DCM (100 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (2 N, 100 мл) при 0°C. Водный слой экстрагировали при помощи DCM (100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения трет-бутил 4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (N-1), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI (m/z): 356 [M+1]⁺.

[299] трет-бутил 4-((6-аминопиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение N)

[300] Азот барботировали в смесь трет-бутил 4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (N-1) (3,56 г, 10,0 ммоль), оксида меди (0,50 г, 0,3 ммоль) в гидроксиде аммония (20 мл) и MeOH (20 мл) и смесь нагревали при 70°C в плотно закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водным раствором гидроксида натрия (2 N, 50 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (2 × 100 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 4-((6-аминопиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение N). MS-ESI (m/z): 293 [M+1]⁺.

[301] Следуя по существу тем же самым процедурам, описанным для Промежуточного соединения N, получали Промежуточные соединения O-DD путем замены трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата подходящими аминами, которые являются коммерчески доступны или их легко можно получить с использованием способа, известного в данной области техники. Структуры и названия промежуточных соединений O-DD представлены в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1
Промежуточн. соединение	Структура	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
O		(R)-5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 233 [M+1]⁺
P		(S)-5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 233 [M+1]⁺
Q		трет-бутил 2-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 333 [M+1]⁺
R		трет-бутил 6-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺
S		трет-бутил 5-((6-аминопиридин-3-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 319 [M+1]⁺
T		трет-бутил 9-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 361 [M+1]⁺
U		трет-бутил 7-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 333 [M+1]⁺
V		трет-бутил 8-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 319 [M+1]⁺
W		трет-бутил 3-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 319 [M+1]⁺
X		трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 279 [M+1]⁺
Y		трет-бутил 3-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺
Z		трет-бутил (1S,4S)-5-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺
AA		трет-бутил (3aR,6aS)-5-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3a,6a-диметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 347 [M+1]⁺
BB		трет-бутил 3-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-карбоксилат	MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺
CC		трет-бутил (3-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)карбамат	MS-ESI (m/z): 305 [M+1]⁺
DD		(R)-5-((гексагидропиразинo[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)метил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 249 [M+1]⁺

Промежуточное соединение EE

[302] трет-бутил 4-((2-аминопиримидин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение EE)

[303] Указанное в заголовке соединение трет-бутил 4-((2-аминопиримидин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение EE) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения N путем замены 2-бром-5-формилпиридина на 2-бромпиримидин-5-карбальдегид. MS-ESI (m/z): 294 [M+1]⁺.

Пример 1

[304] (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (1)

[305] трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-((1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (1a)

[306] Смесь (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A) (150 мг, 0,356 ммоль), Промежуточного соединения N (125 мг, 0,427 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (16 мг, 0,018 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил-ксантена (21 мг, 0,036 ммоль) и карбоната калия (98 мг, 0,712 ммоль) в трет-амиловом спирте (5 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи DCM (10 мл). Твердое вещество удаляли при помощи фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/DCM (1:30), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-((1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-пиперазин-1-карбоксилата (1a). MS-ESI (m/z): 677 [M+1]⁺.

[307] трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (1b)

[308] К раствору трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-((1S)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-пиперазин-1-карбоксилата (1a) (140 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (1 N, 0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в насыщ. раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (5 × 50 мл). Экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH/DCM (1:10), с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-пиперазин-1-карбоксилата (1b). MS-ESI (m/z): 593 [M+1]⁺.

[309] (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (1)

[310] Раствор трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) (28 мг, 0,047 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли выпариванием и остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь доводили до pH 9-10 с использованием карбоната калия и экстрагировали при помощи DCM (3 × 20 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1). MS-ESI (m/z): 493 [M+1]⁺.

Пример 2

[311] (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (2)

[312] К раствору (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)-пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)-метанола (1) (13 мг, 0,026 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (11 мг, 0,053 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (36,5%, 10 мг). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3 × 20 мл). Экстракты промывали последовательно водой (2 × 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (2). MS-ESI (m/z): 507 [M+1]⁺.

Пример 3

[313] (S)-(7-(2-((5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанол (3)

[314] К раствору (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)-пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)-метанола (1) (12 мг, 0,025 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (10 мг, 0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) добавляли ацетальдегид (40% в изопропаноле, 10 мг) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3 × 20 мл). Экстракты промывали последовательно водой (2 × 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (10:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)-(7-(2-((5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил) метанола (3). MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺.

Пример 4

[315] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (4)

[316] Трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (4a)

[317] К раствору трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)-амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) (60 мг, 0,101 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли DAST (50 мг, 0,304 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляли MeOH (1 мл) при 0°C для гашения реакции с последующим добавлением воды (100 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3 × 50 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил) метил)пиперазин-1-карбоксилата (4a). MS-ESI (m/z): 595 [M+1]⁺.

[318] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (4)

[319] Указанное в заголовке соединение (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (4) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1 путем замены трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) на трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-метил)пиперазин-1-карбоксилат (4a). MS-ESI (m/z): 495[M+1]⁺.

Пример 5

[320] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (5)

[321] Указанное в заголовке соединение (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (5) получали в соответствии со способом синтеза соединения 2 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (4). MS-ESI (m/z): 509 [M+1]⁺.

Пример 6

[322] (S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин (6)

[323] Указанное в заголовке соединение (S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин (6) получали в соответствии со способом синтеза соединения 3 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (4). MS-ESI (m/z): 523[M+1]⁺.

Пример 7

[324] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (7)

[325] Трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (7a)

[326] Указанное в заголовке соединение трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)-амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (7a) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1a путем замены (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A) на (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение B). MS-ESI (m/z): 607 [M+1]⁺.

[327] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (7)

[328] Указанное в заголовке соединение (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (7) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1 путем замены трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) на трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d] пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)-амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (7a). MS-ESI (m/z): 507 [M+1]⁺.

Пример 8

[329] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (8)

[330] Указанное в заголовке соединение (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (8) получали в соответствии со способом синтеза соединения 2 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (7). MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺.

Пример 9

[331] (S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин (9)

[332] Указанное в заголовке соединение (S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин (9) получали в соответствии со способом синтеза соединения 3 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (7). MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺

Пример 10

[333] (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (10)

[334] трет-бутил (S)-4-((6-((4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (10a)

[335] Указанное в заголовке соединение трет-бутил (S)-4-((6-((4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (10a) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1a путем замены (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A) на (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение C). MS-ESI (m/z): 613[M+1]⁺.

[336] (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (10)

[337] Указанное в заголовке соединение (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-пиримидин-2-амин (10) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1 путем замены трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) на трет-бутил (S)-4-((6-((4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-пиперазин-1-карбоксилат (10a). MS-ESI (m/z): 513 [M+1]⁺.

Пример 11

[338] (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (11)

[339] Указанное в заголовке соединение (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (11) получали в соответствии со способом синтеза соединения 2 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-пиримидин-2-амин (10). MS-ESI (m/z): 527 [M+1]⁺.

Пример 12

[340] (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин (12)

[341] Указанное в заголовке соединение (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин (12) получали в соответствии со способом синтеза соединения 3 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-пиримидин-2-амин (10). MS-ESI (m/z): 541 [M+1]⁺.

Пример 13

[342] 5-Фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (13)

[343] Трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (13a)

[344] Указанное в заголовке соединение трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро-[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (13a) получали с использованием той же процедуры, как описано для соединения 1a, путем замены (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A) на 7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-2,3-дигидроспиро-[бензо[d]пирроло[1,2-a]-имидазол-1,1'-циклопропан] (Промежуточное соединение D). MS-ESI (m/z): 589 [M+1]⁺.

[345] 5-Фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (13)

[346] Указанное в заголовке соединение 5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-пиримидин-2-амин (13) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1 путем замены трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) на трет-бутил 4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-пиперазин-1-карбоксилат (13a). MS-ESI (m/z): 489 [M+1]⁺.

Пример 14

[347] 5-Фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (14)

[348] Указанное в заголовке соединение 5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (14) получали в соответствии со способом синтеза соединения 2 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на 5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (13). MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺.

Пример 15

[349] N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин (15)

[350] Указанное в заголовке соединение N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин (15) получали в соответствии со способом синтеза соединения 3 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на 5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (13). MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺.

Пример 16

[351] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (16)

[352] Трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (16a)

[353] Указанное в заголовке соединение трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (16a) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1a путем замены (1S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение A) на (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол (Промежуточное соединение E). MS-ESI (m/z): 631 [M+1]⁺.

[354] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (16)

[355] Указанное в заголовке соединение (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (16) получали в соответствии со способом синтеза соединения 1 путем замены трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1b) на трет-бутил (S)-4-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (16a). MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺.

Пример 17

[356] (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло [1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (17)

[357] Указанное в заголовке соединение 17 (12 мг) получали в соответствии со способом синтеза соединения 2 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (16). MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺.

Пример 18

[358] (S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин (18)

[359] Указанное в заголовке соединение 18 (13 мг) получали в соответствии со способом синтеза соединения 3 путем замены (S)-(5-фтор-7-(5-фтор-2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-пиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1-ил)метанола (1) на (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (16). MS-ESI (m/z): 559 [M+1]⁺.

[360] Следуя, по существу, тем же самым процедурам, описанным для Примеров 1-6, Примеры 19-166, перечисленные в Таблице 2, получали из соответствующих промежуточных соединений (Промежуточное соединение A-EE). Структуры и названия Примеров 19-166 представлены в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2
ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
19		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
20		(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
21		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 549 [M+1]⁺
22		(S)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 563 [M+1]⁺
23		(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 507 [M+1]⁺
24		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺
25		(S)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
26		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺
27		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
28		N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 549 [M+1]⁺
29		(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 563 [M+1]⁺
30		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 577 [M+1]⁺
31		(S)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 591 [M+1]⁺
32		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺
33		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
34		N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 549 [M+1]⁺
35		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺
36		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
37		N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(фторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 549 [M+1]⁺
38		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 499 [M+1]⁺
39		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 513 [M+1]⁺
40		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 527 [M+1]⁺
41		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
42		(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
43		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 567 [M+1]⁺
44		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 581 [M+1]⁺
45		(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 525 [M+1]⁺
46		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 539 [M+1]⁺
47		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
48		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 539 [M+1]⁺
49		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
50		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 567 [M+1]⁺
51		(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 581 [M+1]⁺
52		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 595 [M+1]⁺
53		(S)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 609 [M+1]⁺
54		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 539 [M+1]⁺
55		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
56		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 567 [M+1]⁺
57		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 539 [M+1]⁺
58		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 553 [M+1]⁺
59		4-((S)-1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 567 [M+1]⁺
60		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
61		(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
62		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 585 [M+1]⁺
63		(S)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 599 [M+1]⁺
64		(S)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
65		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 585 [M+1]⁺
66		(S)-N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 599 [M+1]⁺
67		(S)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 543 [M+1]⁺
68		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
69		(S)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
70		(S)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 599 [M+1]⁺
71		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 613 [M+1]⁺
72		(S)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 627 [M+1]⁺
73		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
74		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
75		N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 585 [M+1]⁺
76		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
77		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
78		N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 585 [M+1]⁺
79		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
80		5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
81		N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((S)-5-фтор-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 585 [M+1]⁺
82		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 477 [M+1]⁺
83		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
84		(R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
85		5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(((R)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
86		(R)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
87		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
88		(R)-N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
89		(R)-N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
90		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
91		(R)-N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
92		(R)-N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
93		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 559 [M+1]⁺
94		(R)-N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 573 [M+1]⁺
95		(R)-N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 489 [M+1]⁺
96		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺
97		(R)-N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
98		5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺
99		5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
100		N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
101		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺
102		5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
103		N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
104		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺
105		5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
106		N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-((R)-5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
107		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
108		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
109		N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 519 [M+1]⁺
110		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
111		N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
112		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
113		N-(5-((7-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 559 [M+1]⁺
114		N-(5-((2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
115		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((2-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
116		N-(5-((2-этил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 559 [M+1]⁺
117		N-(5-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 503 [M+1]⁺
118		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
119		N-(5-((6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
120		N-(5-((3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 559 [M+1]⁺
121		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 573 [M+1]⁺
122		N-(5-((9-этил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 587 [M+1]⁺
123		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
124		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
125		N-(5-((5-этилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
126		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
127		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
128		N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
129		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 517 [M+1]⁺
130		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 531 [M+1]⁺
131		N-(5-((8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
132		N-(5-((3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 501 [M+1]⁺
133		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((6-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 515 [M+1]⁺
134		N-(5-((6-этил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
135		N-(5-(((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 501 [M+1]⁺
136		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 515 [M+1]⁺
137		N-(5-(((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
138		N-(5-(((3aR,6aS)-3a,6a-диметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 543 [M+1]⁺
139		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-(((3aR,6aS)-3a,5,6a-триметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 557 [M+1]⁺
140		N-(5-(((3aR,6aS)-5-этил-3a,6a-диметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 571 [M+1]⁺
141		N-(5-((3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 501 [M+1]⁺
142		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 515 [M+1]⁺
143		N-(5-((6-этил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
144		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
145		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 529 [M+1]⁺
146		(7R,8aS)-2-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)октагидропирроло[1,2-a]пиразин-7-ол	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
147		3-((6-((5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-6-амин	MS-ESI (m/z): 501 [M+1]⁺
148		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропиразинo[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 545 [M+1]⁺
149		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 463 [M+1]⁺
150		5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 477 [M+1]⁺
151		N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
152		(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 513 [M+1]⁺
153		(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-5-фтор-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 527 [M+1]⁺
154		(R)-4-(1-(дифторметил)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 541 [M+1]⁺
155		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 477 [M+1]⁺
156		(S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
157		(S)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
158		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 507 [M+1]⁺
159		(R)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 521 [M+1]⁺
160		(R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 535 [M+1]⁺
161		N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 516 [M+1]⁺
162		5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 530 [M+1]⁺
163		N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-амин	MS-ESI (m/z): 544 [M+1]⁺
164		N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 491 [M+1]⁺
165		N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 505 [M+1]⁺
166		5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-фтор-4-(5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин	MS-ESI (m/z): 519 [M+1]⁺

Пример 167

[361] N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амин (167)

[362] 5-бром-3-фторпиридин-2-амин (167a)

[363] Указанное в заголовке соединение 5-бром-3-фторпиридин-2-амин (167a) получали в соответствии со способом, описанным в WO 2011/22473.

[364] 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин (167b)

[365] К раствору 30% H₂O₂ (25 мл) в конц. H₂SO₄ (50 мл) при 0-5°C добавляли по каплям раствор 5-бром-3-фторпиридин-2-амина (1,5 г, 7,85 ммоль) в конц. H₂SO₄ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой со льдом (150 мл), экстрагировали смесью EA:PE=1:2 (3 × 50 мл), промывали последовательно 10% водным раствором Na₂S₂O₄(2 × 50 мл), водным раствором NaHCO₃ (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили и концентрировали с получением 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина (167b).

[366] 1-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (167c)

[367] Указанное в заголовке соединение 1-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (167c) получали в соответствии со способом синтеза соединения H-4 путем замены 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола на 5-бром-3-фтор-2-нитропиридин (167b). MS-ESI (m/z): 284/286 [M+1]⁺.

[368] 3-бром-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин (167d)

[369] Раствор 1-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпирролидин-2-она (167c) (700 мг) в уксусной кислоте (8 мл) и PPA(20 г) перемешивали при 115°C в течение 2-3 часов. Реакционную смесь при помощи NaHCO₃ дводили до уровня pH=7-8 и экстрагировали при помощи DCM (3 × 50 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE(4:1), с получением указанного в заголовке соединения 3-бром-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридина (167d). MS-ESI (m/z): 266/268 [M+1]⁺.

[370] 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин (167e)

[371] Указанное в заголовке соединение 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин (167e) получали в соответствии со способом синтеза Промежуточного соединения H путем замены 7-бром-5-фтор-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (H-5) на 3-бром-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин (167d). MS-ESI (m/z): 318 [M+1]⁺.

[372] N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амин (167)

[373] Указанное в заголовке соединение N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амин (167) получали в соответствии со способом синтеза соединения 7 путем замены (S)-7-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазола (Промежуточное соединение B) на 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин (167e) и заменяя трет-бутил 4-((6-аминопиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение N) на трет-бутил 8-((6-аминопиридин-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (Промежуточное соединение V). MS-ESI (m/z): 499 [M+1]⁺.

Пример 168

[374] 4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (168)

[375] Указанное в заголовке соединение 4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-N-(5-((3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (168) получали в соответствии со способом синтеза соединения 8 путем замены (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (7) на N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амин (167). MS-ESI (m/z): 513 [M+1]⁺.

Пример 169

[376] 4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиридин-2-амин (169)

[377] Указанное в заголовке соединение 4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-пиридин-2-ил)-5-фторпиридин-2-амин (169) получали в соответствии со способом синтеза соединения 9 путем замены (S)-5-фтор-4-(5-фтор-1-(метоксиметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)-N-(5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина (7) на N-(5-((3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиридин-2-амин (167). MS-ESI (m/z): 527 [M+1]⁺.

Анализы клеточной пролиферации

[378] Комплект оборудования для исследований MTS был приобретен у компании Promega. DMEM, фетальную бычью сыворотку и пенициллин-стрептомицин приобретали у компании Gibco. Диметилсульфоксид (ДМСО) приобретали у компании Sigma.

[379] Для того, чтобы исследовать, способно ли соединение ингибировать активность CDK4/6 в клетках, были разработаны анализы на основе механизмов с использованием BE(2)-C клетки (ATCC^® номер: CRL-2268). Ингибирование CDK4/6 в анализе определяли по ингибированию пролиферации клеток BE(2)-C cell. Клетки BE(2)-C cell культивировали в колбах для культур до 40-80% конфлюэнтности в DMEM плюс 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки собирали и высевали на 96-луночные планшеты при плотности 3000 клеток/лунка. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C, с 5% CO₂ для адгезии. Соединения добавляли в планшеты, конечные концентрации соединений составляли 10000, 3333, 1111, 270, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты помещали в условия 37°C, 5% CO₂ на 48 часов. После удаления среды в каждую лунку добавляли 20 мкл смешанного раствора MTS/100 мкл среды и инкубировали планшеты ровно в течение 2 часов. Реакцию прерывали добавлением 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). Значение IC₅₀ вычисляли с использованием GraphPad Prism 5.0.

[380] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с описанными в настоящей заявке биологическими процедурами. Результаты приведены в таблице 3. ʺ++++ʺ означает значение IC₅₀ ниже примерно 10 нМ. ʺ+++ʺ означает значение IC₅₀ от больше чем около 10 нМ до около 100 нМ. ʺ++ʺ означает значение IC₅₀ от больше чем около 100 нМ до около 1 мкМ. ʺ+ʺ означает значение IC₅₀ больше чем 1 мкМ.

ТАБЛИЦА 3
Пример	BE(2)-C IC₅₀ (нМ)	Пример	BE(2)-C IC₅₀ (нМ)	Пример	BE(2)-C IC₅₀ (нМ)
1	+	58	+++	115	+++
2	++	59	+++	116	+++
3	++	60	+++	117	++
4	++	61	++	118	+++
5	++	62	+++	119	+++
6	++	63	+++	120	++
7	++	64	++	121	++
8	++	65	+++	122	+++
9	++	66	+++	123	++
10	++	67	++	124	+++
11	+++	68	+++	125	+++
12	+++	69	+++	126	+++
13	++	70	+	127	++++
14	++	71	+++	128	++++
15	++	72	+++	129	+++
16	+++	73	++	130	+++
17	+++	74	+++	131	+++
18	+++	75	+++	132	++
19	++++	76	+++	133	+++
20	+	77	+++	134	++
21	++	78	+++	135	+
22	++	79	+++	136	++
23	+	80	+++	137	+++
24	++	81	+++	138	+
25	+++	82	+++	139	+
26	++	83	+++	140	++
27	+++	84	+++	141	+
28	+++	85	+++	142	+
29	++	86	++	143	+
30	++	87	+++	144	+++
31	++	88	+++	145	+++
32	++	89	++	146	+
33	+++	90	+++	147	+
34	+++	91	+++	148	+++
35	++	92	++	149	++
36	++	93	++	150	+++
37	+++	94	++	151	+++
38	++	95	+	152	+
39	++	96	++	153	+
40	+	97	+++	154	+
41	+++	98	++	155	++
42	++	99	+++	156	+++
43	+++	100	+++	157	+++
44	+++	101	++	158	+
45	+	102	+++	159	+
46	+++	103	+++	160	++
47	+++	104	+++	161	++
48	++	105	+++	162	+
49	+++	106	+++	163	+
50	+++	107	+++	164	+++
51	++	108	+++	165	++
52	++	109	+++	166	++
53	++	110	+++	167	+++
54	++	111	++	168	++
55	+++	112	++++	169	++
56	+++	113	++++
57	++	114	++

Анализ ингибирования CDK киназы

[381] Анализы CDK киназы осуществляли для того, чтобы продемонстрировать, что соединения проявляют сродство к CDK киназам (CDK1/циклин B, CDK2/циклин A, CDK4/циклин D1 и CDK6/циклин D1).

[382] Испытываемые соединения растворяли в 100% ДМСО до определенной концентрации. Соединения испытывали в 10-дозовом режиме с 3-кратным серийным разведением, начиная с 100 мкМ. Серийное разведение осуществляли с помощью epMotion 5070 в ДМСО.

[383] Каждый субстрат получали в свежеприготовленном буфере для реакции (20 мМ Hepes (pH 7,5), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na₃VO₄, 2 мМ DTT, 1% ДМСО). Каждую киназу вводили в раствор субстрата и раствор осторожно смешивали. 0,05 мкл Соединений добавляли к 5 мкл киназной реакционной смеси в 384-луночном планшете акустическим методом (Echo550; нанолитровый диапазон) и смесь инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Конечные концентрации субстратов и киназ в каждом анализе показаны в таблице 4. В реакционную смесь добавляли 0,01 мкл 5 мМ АТФ с ³³P-АТФ (PerkinElmer, Cat# NEG602H001MC, удельная активность 10 Ки/мкл) для инициирования реакции, и конечная концентрация АТФ в смеси составляла 10 мкМ. Полученные растворы инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре, включенную радиоактивность определяли на собственной платформе ʺHotSpotʺ, которая представляет собой миниатюризированный метод связывания на фильтрах (с использованием этой статьи в качестве ссылки: Anastassiadis et al, 2011 Nature Biotech). Значение IC₅₀ для каждого соединения получали с использованием программы GraphPad Prism.

ТАБЛИЦА 4
Киназы:	Поставщик Киназы	Киназа #кат.	Субстрат	Поставщик Субстрата	Субстрат #кат.	Субстрат в RXN (мкМ)	Киназа в RXN (нМ)
CDK1/циклин B	Invitrogen	PR4768C	Histone H1	Sigma	H5505	20	2
CDK2/циклин A	Invitrogen	PR4448B	Histone H1	Sigma	H5505	20	0,3
CDK4/циклин D1	Invitrogen	PV4436	RB Protein	BPS	40595	3	12
CDK6/циклин D1	Invitrogen	PR8422B	RB Protein	BPS	40595	3	5

[384] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с описанными в настоящей заявке биологическими процедурами. Результаты приведены в таблице 5.

ТАБЛИЦА 5
Пример	CDK1/циклин B	CDK2/циклин A	CDK4/циклин D1	CDK6/циклин D1
12	403	50,5	< 5,00	< 5,00
39	50,5	19,2	< 5,00	< 5,00

Ингибирование роста опухоли в ксенотрансплантатах опухоли COLO205

[385] Клетки COLO205 культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS), при 37°C в 5% CO₂ инкубаторе. Собирали клетки фазы логарифмического роста. Клетки COLO205 (5 × 10⁶ в 200 мкл PBS) имплантировали подкожно в левую боковую область и контролировали рост опухоли. Объем опухоли (V) оценивали по длине (l) и ширине (w) опухоли с использованием следующей формулы: V =1/2×l×w². Лечения начинали, когда средний размер опуходи составлял 100-150 мм³. Измерение объема подкожной опухоли осуществляли 2-3 раза в неделю. Эффективность лекарственного средства оценивали как ингибирование роста опухоли (TGI) и коэффициент приращения опухоли T/C(%). TGI определяли как (1-T/C) × 100%, где T/C(%) представляет соотношение изменения среднего объема опухоли обработанной группы и контрольной группы. Эффекты Примеров 11-12 на объем опухолей COLO205 показаны в таблице 6.

ТАБЛИЦА 6
Группа	Доза (мг/кг)	Средний объем опухоли		T/C % D21	TGI % D21
Группа	Доза (мг/кг)	D0	D21	T/C % D21	TGI % D21
Контроль (растворитель)	---	114 ± 2,7	1744 ± 207	--	--
11	30	110 ± 3,2	570 ± 57	28%	72%
12	30	113 ± 3,4	584 ± 86	29%	71%

Claims

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Q представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N;

W выбран из N и CН;

Z выбран из N и CR⁶;

R¹ выбран из гетероциклил-C_1-4алкила, где гетероциклил представляет собой 6-12-членное моно- или бициклическое кольцо, содержащее один или два атома азота или один или два атома азота и один атом кислорода, и алкил и гетероциклил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранных из R^X;

каждый R² представляет собой водород;

каждый R³ независимо выбран из водорода и C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X;

или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклическое кольцо, не содержащее дополнительных гетероатомов, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

R⁴выбран из водорода и галогена;

каждый R⁵ представляет собой водород;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода и фтора;

каждый R^X независимо выбран из C_1-6 алкила, 6-членного гетероциклила, содержащего два атома азота, галогена, -NR^a1R^b1 и -OR^a1, где алкил и гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранными из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода и C_1-6 алкила;

R^Y независимо выбран из C_1-10 алкила;

m равен 2 или 3;

n выбран из 0, 1 и 2;

p выбран из 0, 1, 2 и 3;

q выбран из 1, 2 и 3.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила.

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из пиридинила и пиримидинила.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N.

5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой CH.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой N.

7. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z независимо выбран из CH и CF.

8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из гетероциклил-C_1-4алкила, где алкил и гетероциклил, каждый, являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C_1-4алкила, -NR^a1R^b1 и -OR^a1, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из

где каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из метила, этила, -NH₂ и -OH.

10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из C_1-6 алкила или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклическое кольцо, где алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R^X.

12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой C_1-6 алкил или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-членное циклическое кольцо, где C_1-6 алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R^X.

13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из метила, гидроксиметила, метоксиметила, фторметила, дифторметила и трифторметила или два R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-членное циклическое кольцо.

14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой галоген.

15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой фтор.

16. Соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где q имеет значение 1.

17. Соединение, выбранное из

(R)-5-фтор-4-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-1,1'-циклопропан]-7-ил)-N-(5-((гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)метил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амина,

4-(6,6-диметил-7,8-дигидро-6H-пирроло[1',2':1,2]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-(5-((3-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фторпиридин-2-амина

или их фармацевтически приемлемых солей.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора CDK4/6, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

19. Способ ингибирования циклин-зависимой киназы 4/6, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 18.

20. Способ лечения, облегчения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование циклин-зависимой киназы 4/6, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 18.

21. Способ для лечения клеточно-пролиферативного расстройства, опосредованного активностью циклин-зависимой киназы CDK4/6, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 18.

22. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, которое отвечает на ингибирование циклин-зависимой киназы 4/6.

23. Применение соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы CDK4/6, для получения лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного расстройства.