[go: up one dir, main page]

CN103384669A - Alk的二环抑制剂 - Google Patents

Alk的二环抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103384669A
CN103384669A CN2012800107794A CN201280010779A CN103384669A CN 103384669 A CN103384669 A CN 103384669A CN 2012800107794 A CN2012800107794 A CN 2012800107794A CN 201280010779 A CN201280010779 A CN 201280010779A CN 103384669 A CN103384669 A CN 103384669A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
heterocyclylalkyl
formula
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012800107794A
Other languages
English (en)
Inventor
A.瓦苏德文
T.D.彭宁
H.陈
B.梁
S.王
Z.赵
D.柴
L.杨
Y.高
M.普利乌什彻夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2011/000110 external-priority patent/WO2012097479A1/en
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Priority to CN2012800107794A priority Critical patent/CN103384669A/zh
Publication of CN103384669A publication Critical patent/CN103384669A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式（I）的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、A、B、G1、m和n在说明书中定义。本发明还涉及包含用于抑制激酶如ALK的所述化合物的组合物以及治疗疾病如癌的方法。

Description

ALK的二环抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制间变性淋巴瘤激酶（anaphastic lymphoma kinase (ALK)）活性的化合物、生产该化合物的方法、包含该化合物的组合物以及使用该化合物的治疗方法。
发明背景
经受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号传递调控并且精细调节包括细胞生长、增殖、分化和程序性细胞死亡在内的许多过程。RTKs的异常活化参与许多癌的发病、生长和转移。受体酪氨酸激酶ALK（间变性淋巴瘤激酶）是胰岛素受体超家族的成员，其最初鉴定自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中的t(2;5)(p23;q35)易位(Fischer, P.,等 Blood, 72: 234-240. (1988))。该易位的蛋白产物是与核磷蛋白(NPM)融合的ALK (Morris 等, 1994)。当与ALK融合后，NPM的二聚化结构域导致组成型二聚化和ALK的活化(综述于Chiarle, R., Nature reviews, 8:11-23 (2008))。一旦活化后，ALK募集几种衔接蛋白并且刺激包括STAT3、PLC-γ、RAS-ERK1,2和PI3K-AKT在内的多种已知介导肿瘤细胞生长和存活的信号传递途径 (Bai, R.Y., 等 Molecular and cellular biology 18: 6951-6961 (1998); Bai, R.Y., 等 Blood 96:4319-4327 (2000); Chiarle, R., 等  Nature medicine 11:623-629 (2005); Pulford, K., 等 Journal of cellular physiology 199:330-358 (2004))。ALK的调节异常是高度致癌的，这是由于它足以在几个无限增殖化细胞系中诱导细胞转化 (Bischof, D., 等 Molecular and cellular biology 17:2312-2325 (1997); Fujimoto, J., 等 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 4181-4186 (1996))和在动物模型中形成肿瘤(Chiarle, R., 等 Blood 101: 1919-1927 (2003); Kuefer, M.U., 等 Blood 90: 2901-2910 (1997))。此外，NPM-ALK驱动ALCL中的肿瘤形成、增殖和存活(综述于(Duyster, J., 等 Oncogene 20: 5623-5637 (2001))。
更近期，已在5％的非小细胞肺癌(NSCLC)中检测到ALK易位。与ALCL中ALK易位类似，NSCLC中的融合蛋白展示出组成型ALK活性并且驱动肿瘤生长和存活 (Soda 等, Nature 448: 561-566 (2007); Soda 等, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105: 19893-19897 (2008))。携带ALK易位的NSCLC肿瘤与K-Ras或EGFR畸变互相排斥，并且主要在非吸烟的更年轻的患者中发生 (Rodig 等, Clin Cancer Res 15: 5216-5223 (2009); Shaw 等, J Clin Oncol 27: 4247-4253 (2009); Wong 等, Cancer 115: 1723-1733 (2009))。除了染色体重排之外，还已在散发性和家族性成神经细胞瘤的亚群中报道了活化的点突变和扩增，进一步扩展了依赖于ALK活性的肿瘤谱 (Chen 等, Nature 455: 971-974 (2008); George 等, Nature 455: 975-978 (2008); Janoueix-Lerosey 等, Nature 455: 967-970 (2008); Mosse 等, Nature 455: 930-935 (2008))。具有ALK遗传畸变的成神经细胞瘤也依赖于ALK来增殖和存活，并且表达ALK含有活化的突变的ALK的细胞在动物模型中形成肿瘤。
RTKs的抑制剂具有这样的潜力，其导致依赖于下调的RTK活性的癌性细胞中的致死性而不伤害正常组织。因此，ALK的小分子抑制剂将有利于在ALCL、NSCLC、成神经细胞瘤以及依赖于ALK来生长并存活的其它癌中的治疗介入。
发明概述
本发明具有多种实施方案。因此，本发明的一个实施方案涉及具有式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y、Z、A、B、G1、m和n如下文和其子集所定义。
还提供了药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的盐与药学上合适的载体的组合。
一个实施方案涉及治疗哺乳动物中癌的方法，包括对其施用治疗上可接受量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。另一个实施方案涉及减小哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括对其施用治疗上可接受量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。
发明详述
此详细说明只是为了使本领域的其它技术人员熟悉申请人的发明、它的原理及其实际应用，以便使本领域的其它技术人员可以以多种形式采纳和应用本发明，因为这样可以使它们最适合具体使用的需要。此说明及其具体的实施例的目的只在于示例说明。因此，本发明不限于此专利申请中叙述的实施方案，它可以有各式各样的变化。
缩写和定义
除非本文另外定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。术语的含义和范围应当清楚，然而，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何词典的或外在的定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的用途是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用没有限制性。关于本专利申请(包括权利要求)中词“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用，申请人指出，除非上下文另外需要，否则，使用那些词应该基于、并清楚地理解为：包含性地解释它们，而不是排除性地解释，而且申请人旨在解释本专利申请的过程（包括下列的权利要求）中如此解释那些词中的每个词。对于在任何取代基或在本发明的化合物或本文的任何其它式中出现一次以上的变量，它在每次出现时的定义与其它每次出现时它的定义无关。取代基的组合是允许的，只要这种组合能够产生稳定化合物。稳定化合物是可以从反应混合物中以有用的纯度分离的化合物。
应该理解，本文中所有组合均维持合适的化合价，具有一个以上原子的单价部分通过它们的左端连接，并且从左至右绘制二价部分。
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非具体说明与此相反∶
术语“烷基”(单独或与其它术语组合)是指直链或支链饱和烃基取代基，通常含有1至约10个碳原子；或在另一个实施方案中，含有1至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有1至约6个碳原子；并且在另一个实施方案中，含有1至约4个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等等。
术语“烯基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基取代基，通常含有2至约10个碳原子；或在另一个实施方案中，含有2至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有2至约6个碳原子；并且在另一个实施方案中，含有2至约4个碳原子。这种取代基的实例包括乙烯基（ethenyl或vinyl）、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等等。
术语“炔基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基取代基，通常含有2至约10个碳原子；或在另一个实施方案中，含有2至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有2至约6个碳原子；并且在另一个实施方案中，含有2至约4个碳原子。这种取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等等。
术语“碳环基”（单独或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一个或多个环的原子）的饱和环（即，“环烷基”）、部分饱和环（即，“环烯基”）或完全不饱和的（即，“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单个环（单环）或多环的环结构。
碳环基可以是单环结构，通常含3-8个环原子，更典型的是3-6个环原子，尤其是5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环的碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环的碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊基。在桥接的碳环基中，环共用至少两个共同的不相邻原子。桥接的碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多的环可以稠合在一起，从而使两个环共用一个共同的键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基（tetrahydronaphthalenyl或tetralinyl）、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语“环烷基”（单独或与其它术语组合）是指含3-14个碳环原子的饱和的环状烃基取代基。环烷基可以是单个的碳环，通常含3-8个碳环原子，更典型的是3-6个环原子。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或者含一个以上的环。多环的环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。
术语“芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有6－14个碳环原子的芳香碳环基。芳基可以是单环的或多环的(即，可以含有一个以上的环)。在多环芳香环的情况下，只要求在多环系统中一个环是不饱和的，而其余的环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、2,3-二氢化茚基和四氢萘基。
在某些情况下，烃基取代基（例如烷基、烯基、炔基或环烷基）中的碳原子数目用前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数，y是最大数。例如，“C1-C6-烷基”指的是含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C8-环烷基指的是含3到8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”（单独或与其它术语组合）是指氢基，可以表示成-H。
术语“羟基”（单独或与其它术语组合）是指-OH。
术语“羧基”（单独或与其它术语组合）是指-C(O)-OH。
术语“氨基”（单独或与其它术语组合）是指-NH2。
术语“卤素”或“卤”（单独或与其它术语组合）是指氟基（可以表示成-F）、氯基（可以表示成-Cl）、溴基（可以表示成-Br）或碘基（可以表示成-I）。
如果取代基被描述成是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。例如，一个取代的烷基取代基是其中至少有一个非氢基团取代了该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。作为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被2个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上发生一个以上的取代，则各个非氢基团可以相同或不同（除非另外说明）。
如果取代基被描述成“任选取代的”，则该取代基可以是（1）未被取代的或（2）被取代的。如果取代基被说成是被最高达某个特定数目的非氢基团任选取代,则该取代基可以是：（1）未被取代；或（2）被最高达到该特定数目的非氢基团取代，或者被最高达到该取代基上可取代位的最高数目的非氢取代基取代，要看何值更小。因而，例如，如果取代基被描述成任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基可任选地被最多只能像该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基（它只有一个可取代位）可任选地被最多一个非氢基团取代。再例如，如果某个氨基氮被描述成可任选地被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选地被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选地被最多只1个非氢基团取代。
本专利申请互换使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤”表示该前缀所连接的取代基是被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指烷基取代基中至少一个氢基被卤素基团取代。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当清楚，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另外说明）。
前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团取代。即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团取代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常与该卤素基团一致。因而，例如，“全氟”一词意味着该前缀所连接的取代基上每个氢原子均被氟原子取代。举例来说，“全氟烷基”表示烷基取代基中的每个氢基均被氟基替代。
术语“羰基”（单独或与其它术语组合）表示-C(O)-。
术语“氨基羰基”（单独或与其它术语组合）代表-C(O)-NH2。
术语“氧代”（单独或与其它术语组合）表示（=O）。
术语“氧基”（单独或与其它术语组合）表示醚取代基，可以用-O-表示。
术语“烷基羟基”（单独或与其它术语组合）代表-烷基-OH。
术语“烷基氨基”（单独或与其它术语组合）代表-烷基-NH2。
术语“烷氧基”（单独或与其它术语组合）代表烷基醚取代基，即，-O-烷基。这样一种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH3）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”（单独或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”（单独或与其它术语组合）代表-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧基羰基”（单独或与其它术语组合）代表-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”（单独或与其它术语组合）指的是-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”（单独或与其它术语组合）代表-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”（单独或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”（单独或与其它术语组合）指的是-C(O)-烷基杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”（单独或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧基羰基”（单独或与其它术语组合）指的是-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代（thio或thia）”（单独或与其它术语组合）指的是硫醚取代基，即，一种醚取代基，其中二价的硫原子代替了醚氧原子。这样一种取代基可以用-S-表示。例如，该“烷基硫代烷基”指的是烷基-S-烷基（烷基-硫基-烷基）。
术语“硫醇基”或“巯基”（单独或与其它术语组合）指的是巯基取代基，可以用-SH表示。
术语“硫代羰基”（单独或与其它术语组合）指的是一种羰基，其中的氧原子已被硫代替。这样一种取代基可用-C(S)-表示。
术语“磺酰基”（单独或与其它术语组合）指的是-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”（单独或与其它术语组合）指的是-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”（单独或与其它术语组合）指的是-S(O)-。
术语“杂环基”（单独或与其它术语组合）是指含总计3至14个环原子的饱和（即，“杂环烷基”）、部分饱和（即，“杂环烯基”）、或完全不饱和（即，“杂芳基”）的环结构。环原子中至少一个是杂原子（即，氧、氮或硫），其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单个的环（单环）或是多环结构。
杂环基可以是单环，其通常含3-7个环原子，更常见3-6个环原子，并且甚至更常见5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（呋咱基）、或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、噁噻唑基（oxathiazolyl）、氧硫杂环戊烯基（oxathioyl）、氧硫杂环戊烷基（oxathiolanyl）、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（吖嗪基）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基）、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基）、噁噻嗪基（oxathiazinyl）（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基）、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基）、吗啉基、氮杂
Figure 310066DEST_PATH_IMAGE002
基、氧杂
Figure 89803DEST_PATH_IMAGE002
基、硫杂基和二氮杂
Figure 971488DEST_PATH_IMAGE002
基。
杂环基也可以是多环的（即，可以含一个以上的环）。多环杂环基的实例包括桥接、稠合及螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子为两个不同的环共有。在桥接的杂环基中，环共享至少两个共有的不相邻原子。在稠合环杂环基中，两个或多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。含2或3个环的稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基或吡啶并[4,3-b]吡啶基）以及蝶啶基。稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基（异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl)）、假吲哚基（indoleninyl或pseudoindolyl）、异吲唑基（苯并吡唑基）、氮萘基（包括喹啉基（1-氮萘基）或异喹啉基（2-氮萘基））、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基），以及苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。
术语“杂环烷基”(单独或与其它术语组合)是指饱和杂环基。
术语“杂芳基”（单独或与其它术语组合）是指含5-14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或是2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环取代基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻苯甲内酰胺基(anthranilyl)；以及6/6元稠合环，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。为了说明，术语“烷基环烷基”包含两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤”表示，该烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分是被一个或多个卤基基团取代。如果卤素取代可以替代地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应该被另外称作“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代只可以发生在烷基组分上，该取代基应被另外称作“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat)”、"治疗(treating)"和"治疗(treatment)"指的是减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent)”、"预防(preventing)"和"预防(prevention)"指的是预防疾病和/或其伴随症状发病或避免受试者患病的方法。如本文使用，“预防(prevent)”、"预防(preventing)"和"预防(prevention)"还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发病以及降低受试者患病的危险。
术语“治疗有效量”是指足以预防所治疗疾病或病症的发生或使其一或多种症状减轻至某种程度所施用的化合物的量。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。如本文以其多种形式使用的“调节”，旨在包括与激酶相关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。激酶抑制剂是这样的化合物，例如，其结合于、部分或完全阻断刺激，降低、阻止、延迟活化，失活、钝化或下调信号转导。激酶活化剂是这样的化合物，例如，其结合于、刺激、提高、开启、激活、促进、增强活化，敏化或上调信号转导。
本文使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定组分的产品，以及直接或间接地由特定量的特定组分的组合得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。
本文定义的“受试者”包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如，人) 、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等等。在优选实施方案中，受试者是人。
化合物
式(I)的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式I的结构的化合物
Figure 59530DEST_PATH_IMAGE003
其中
G1是
Figure 326563DEST_PATH_IMAGE004
X是CH或N；
Y是CH或N；
其中至少X和Y之一是N；
A是苯基、萘基、茚基、C3-8环烷基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；
B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基；
Z是C1-6亚烷基；
在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代；
在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由一个、两个或三个R11所取代；
R4是H或C1-6-烷基；
在每次出现时，R5、R6和R7独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选由1个、2个或3个独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，R8、R9和R10独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、R12R13N-C1-6-烷基-、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，R11独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；
在每次出现时，R12和R13独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
在每次出现时，Ra独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rd独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Re和Rf独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rg独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和N-(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rh和Ri独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和N-(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
m是0、1、2或3；并且
n是1、2或3；
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式（I）的一个实施方案中，G1是
。
在式（I）的另一个实施方案中，G1是
。
在式（I）的一个实施方案中，X是N；并且Y是CH。在式（I）的另一个实施方案中，X是CH；并且Y是N。在式（I）的另一个实施方案中，X是N；并且Y是N。
在式（I）的另一个实施方案中，G1是 
Figure 797493DEST_PATH_IMAGE007
 X是CH；并且Y是N。在式（I）的另一个实施方案中，G1是
Figure 817402DEST_PATH_IMAGE008
 X是N；并且Y是CH。在式（I）的另一个实施方案中，G1是
Figure 554414DEST_PATH_IMAGE009
X是N；并且Y是CH。
在式（I）的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式（I）的另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式（I）的另一个实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2－、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式（I）的另一个实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式（I）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式（I）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在式（I）的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式（I）的仍另一个实施方案中，A是苯基。
在式（I）的另一个实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式（I）的另一个实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（I）的仍另一个实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式（I）的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式（I）的另一个实施方案中，A是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基（pyrazolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式（I）的一个实施方案中，A任选由-(R1)n所取代，其中n是0、1、2或3。在式（I）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（I）的另一个实施方案中，A是苯基，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（I）的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基。在式（I）的另一个实施方案中，B是苯基。
在式（I）的一个实施方案中，B是
Figure 890848DEST_PATH_IMAGE010
其中R2、R3和m如上文定义。在式（I）的另一个实施方案中，m是0。在式（I）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（I）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（I）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。
在式（I）的仍另一个实施方案中，B是苯基，并且R3是杂环烷基。在式（I）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（I）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（I）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（I）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（I）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（I）的一个实施方案中，B是
Figure 320692DEST_PATH_IMAGE011
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 562318DEST_PATH_IMAGE012
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（I）的另一个实施方案中，B是
Figure 696496DEST_PATH_IMAGE013
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 339967DEST_PATH_IMAGE014
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（I）的另一个实施方案中，B是
Figure 688515DEST_PATH_IMAGE015
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 417437DEST_PATH_IMAGE016
R11是C1-4烷基或NReRf，并且
Re和Rf是C1-6烷基。
式（II）的实施方案
在式（II）的一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（II）的结构的化合物
Figure 496251DEST_PATH_IMAGE017
其中R1、R2、R3、A、B、Z、m和n如式（I）中描述。
在式（II）的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式（II）的另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式（II）的另一个实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式（II）的另一个实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式（II）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式（II）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在式（II）的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式（II）的仍另一个实施方案中，A是苯基。
在式（II）的另一个实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式（II）的另一个实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（II）的仍另一个实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式（II）的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式（II）的另一个实施方案中，A是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基（pyrazolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式（II）的一个实施方案中，A任选由-(R1)n所取代，其中n是0、1、2或3。在式（II）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（II）的另一个实施方案中，A是苯基，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（II）的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基。在式（II）的另一个实施方案中，B是苯基。
在式（II）的一个实施方案中，B是
Figure 853283DEST_PATH_IMAGE018
其中R2、R3和m如上文定义。在式（II）的另一个实施方案中，m是0。在式（II）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（II）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（II）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（II）的仍另一个实施方案中，B是苯基，并且R3是杂环烷基。在式（II）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（II）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（II）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（II）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（II）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（II）的一个实施方案中，B是
Figure 624930DEST_PATH_IMAGE019
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 388618DEST_PATH_IMAGE020
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（II）的另一个实施方案中，B是
Figure 271123DEST_PATH_IMAGE021
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 623607DEST_PATH_IMAGE022
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（II）的另一个实施方案中，B是
Figure 628472DEST_PATH_IMAGE023
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 66407DEST_PATH_IMAGE024
R11是C1-4烷基或NReRf，并且
Re和Rf是C1-6烷基。
在式（II）的一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（IIb）的结构的化合物，
Figure 487024DEST_PATH_IMAGE025
其中R1、R2、R3、m和n如式（I）中描述。
在式（IIb）的一个实施方案中，n是0、1、2或3。在式（IIb）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（IIb）的另一个实施方案中，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（IIb）的另一个实施方案中，m是0。在式（IIb）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（IIb）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（IIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（IIb）的一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 772643DEST_PATH_IMAGE026
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（IIb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 886093DEST_PATH_IMAGE027
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（IIb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
R11是C1-4烷基或NReRf，并且
Re和Rf是C1-6烷基。
式（III）的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（III）的结构的化合物，
Figure 97948DEST_PATH_IMAGE029
其中R1、R2、R3、A、B、Z、m和n如式（I）中描述。
在式（III）的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式（III）的另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式（III）的另一个实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式（III）的另一个实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式（III）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式（III）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在式（III）的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式（III）的仍另一个实施方案中，A是苯基。
在式（III）的另一个实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式（III）的另一个实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（III）的仍另一个实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式（III）的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式（III）的另一个实施方案中，A是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基（pyrazolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式（III）的一个实施方案中，A任选由-(R1)n所取代，其中n是0、1、2或3。在式（III）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（III）的另一个实施方案中，A是苯基，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（III）的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基。在式（III）的另一个实施方案中，B是苯基。
在式（III）的一个实施方案中，B是
Figure 159445DEST_PATH_IMAGE030
其中R2、R3和m如上文定义。在式（III）的另一个实施方案中，m是0。在式（III）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（III）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（III）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（III）的仍另一个实施方案中，B是苯基，并且R3是杂环烷基。在式（III）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（III）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（III）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（III）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（III）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（III）的一个实施方案中，B是
Figure 256845DEST_PATH_IMAGE031
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 669372DEST_PATH_IMAGE032
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（III）的另一个实施方案中，B是
Figure 759688DEST_PATH_IMAGE033
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（III）的另一个实施方案中，B是
Figure 130943DEST_PATH_IMAGE035
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 840886DEST_PATH_IMAGE036
R11是C1-4烷基或NReRf，并且
Re和Rf是C1-6烷基。
在式（III）的一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（IIIb）的结构的化合物，
Figure 406996DEST_PATH_IMAGE037
其中R1、R2、R3、m和n如式（I）中描述。
在式（IIIb）的一个实施方案中，n是0、1、2或3。在式（IIIb）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（IIIb）的另一个实施方案中，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（IIIb）的另一个实施方案中，m是0。在式（IIIb）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（IIIb）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（IIIb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（IIIb）的一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 770981DEST_PATH_IMAGE038
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（IIIb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（IIIb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 331724DEST_PATH_IMAGE040
R11是C1-4烷基或NReRf；并且
Re和Rf是C1-6烷基。
式（IV）的实施方案
在一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（IV）的结构的化合物，
Figure 701525DEST_PATH_IMAGE041
其中R1、R2、R3、A、B、Z、m和n如式（I）中描述。
在式（IV）的一个实施方案中，Z是C1-6亚烷基。在式（IV）的另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。在式（IV）的另一个实施方案中，Z是-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-。在式（IV）的另一个实施方案中，Z是CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-C(CH2CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2CH2-或-C(CH2CH3)2CH2CH2-。在式（IV）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在式（IV）的仍另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在式（IV）的一个实施方案中，A是苯基、萘基、茚基或C3-8环烷基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，A是苯基。
在式（IV）的另一个实施方案中，A是5-7元杂环烷基或杂环烯基。在式（IV）的另一个实施方案中，A是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，A是二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氢吡喃基、噁噻嗪基、噁二嗪基或噁嗪基。
在式（IV）的一个实施方案中，A是5-7元杂芳基。在式（IV）的另一个实施方案中，A是吡啶基（pyridyl）、吡嗪基（pyrazyl）、吡啶基（pyridinyl）、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基（pyrazolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式（IV）的一个实施方案中，A任选由-(R1)n所取代，其中n是0、1、2或3。在式（IV）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（IV）的另一个实施方案中，A是苯基，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（IV）的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基。在式（IV）的另一个实施方案中，B是苯基。
在式（IV）的一个实施方案中，B是
Figure 592121DEST_PATH_IMAGE042
其中R2、R3和m如上文定义。在式（IV）的另一个实施方案中，m是0。在式（IV）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（IV）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（IV）的仍另一个实施方案中，B是苯基，并且R3是杂环烷基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（IV）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（IV）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（IV）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（IV）的一个实施方案中，B是
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（IV）的另一个实施方案中，B是
Figure 46870DEST_PATH_IMAGE045
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 57552DEST_PATH_IMAGE046
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（IV）的另一个实施方案中，B是
Figure 25508DEST_PATH_IMAGE047
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 183956DEST_PATH_IMAGE048
R11是C1-4烷基或NReRf；并且
Re和Rf是C1-6烷基。
在式（IV）的一个实施方案中，本发明部分涉及一类具有式（IVb）的结构的化合物，
Figure 708610DEST_PATH_IMAGE049
其中R1、R2、R3、m和n如式（I）中描述。
在式（IVb）的一个实施方案中，n是0、1、2或3。在式（IVb）的一个实施方案中，在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代。
在式（IVb）的另一个实施方案中，n是2，并且R1在每次出现时是卤。
在式（IVb）的另一个实施方案中，m是0。在式（IVb）的另一个实施方案中，m是1，并且在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，m是1，并且R2选自卤和C1-4烷氧基。在式（IVb）的另一个实施方案中，R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代，其中R11如上文定义。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；并且其中Rd、Re和Rf如上文定义。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11选自C1-4烷基和NReRf。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是C1-4烷基。在式（IVb）的仍另一个实施方案中，R3是杂环烷基，其任选由一个R11所取代，并且R11是NReRf，其中Re和Rf是C1-6烷基。
在式（IVb）的一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 636115DEST_PATH_IMAGE050
并且R11是卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代。
在式（IVb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 774972DEST_PATH_IMAGE051
R11是C1-4烷基或NReRf。
在式（IVb）的另一个实施方案中，
m是0或1；
R2是卤或C1-4烷氧基；
R3是
Figure 168520DEST_PATH_IMAGE052
R11是C1-4烷基或NReRf，并且
Re和Rf是C1-6烷基。
考虑作为本发明的部分的具体实施方案包括但不限于式（I）的化合物，例如：
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺；和
2-(2-氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮。
本发明化合物可以含有R或S构型不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”与Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中定义的相同。具有相同数量的R和S构型的不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处是外消旋的。具有一种构型超过另一构型的原子被指定为过量构型，优选过量约85-90%，更优选过量约95-99%，并且还更优选过量超过约99%。因此，本发明意在包括其化合物的外消旋混合物和相对和绝对的非对映异构体。
本发明化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”表示，如同按照Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的，高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的相反侧，而术语“Z”则表示高位次的取代基位于碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。
另外的几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。例如，本发明涵盖由于取代基围绕环烷基或杂环基的排列产生的多种几何异构体及其混合物。围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。
本发明化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的一个质子从一个原子转移到另一个原子。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基（nitro-aci）、亚胺-烯胺等。各种互变异构形式旨在均被包括在本发明范围之内，即使可能只描绘出一种互变异构形式。
本发明还部分地涉及式（I）的化合物的所有的盐。化合物的盐由于其一种或多种的盐的性质，例如在不同温度和湿度下的药物稳定性提高，或在水或其它溶剂中具有理想的溶解度，而可能是有利的。在打算向患者（与例如在体外环境下使用相反）施用某种盐时，该盐优选是药学上可接受的和/或生理上相容的。术语“药学上可接受的”在本专利申请中用作形容词，意指被修饰的名词适合作为药物产品或药物产品的一部分使用。药学上可接受的盐包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的那些盐。一般，这些盐通常可以通过例如合适的酸或碱与本发明化合物反应的常规的方式制备。
式（I）的化合物的药学上可接受的的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括，例如，脂族酸、脂环酸、芳族酸、芳代脂族酸（avali phatic）、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸。通常合适的有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐（embonate或pamoate）、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻酸（algenic acid）、β-羟基丁酸、半乳糖二酸盐（galactarate）、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐（glycoheptanoate）、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐（palmoate）、果胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
式（I）的化合物的药学上可接受的的碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属（Ia族）盐、碱土金属（IIa族）盐和其它生理上可接受的金属盐。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以从胺，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制备。碱性的含氮基团可以用试剂季铵化，例如使用低级烷基(C1-C6)卤化物（例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基卤化物（例如苯甲基和苯乙基溴化物）等。
具有任何纯度水平（包括纯的和基本上纯的）的式（I）化合物（及其盐）都在申请人的发明的范围之内。术语“基本上纯的”就化合物/盐/异构体而言，是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含超过约85%重量的化合物/盐/异构体，优选超过约90%重量的化合物/盐/异构体，更优选超过约95%重量的化合物/盐/异构体，更优选超过约97%重量的化合物/盐/异构体，并且更优选超过约99%重量的化合物/盐/异构体。
化合物的制备
本发明化合物可以利用合成化学方法制备，本文给出了其实例。应当理解，根据需要，方法中的步骤次序可以变化，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以更换，易受损的部分可以被保护和去保护。
用于C(O)OH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。用于C(O)和C(O)H部分的保护基团包括（但不限于）：1,3-二氧基缩酮（1,3-dioxyketal）、二乙缩酮、二甲缩酮、1,3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
用于NH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基（苯甲基）、亚苄基、苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
用于OH和SH部分的保护基团包括（但不限于）：乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷基（triphenylphosphonio）)乙氧基羰基等。
方案
方案1
Figure 418235DEST_PATH_IMAGE053
如方案1所示，式（1）的化合物，其中A、Z、R1和n如本文所描述，可以在室温下与N,N-羰基二咪唑在溶剂（例如但不限于干燥的四氢呋喃）中反应，随后在升高的温度下加入氯化镁和丙二酸单乙酯钾盐提供式（2）的化合物，其中Et为CH2CH3。可以通过将式（2）的化合物与乙酸铵、硫酸镁和氰基硼氢钠反应从式（2）的化合物制备式（3）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于甲醇）中进行。式（4）的化合物可以通过将式（3）的化合物与乙酸、乙酰乙酸乙酯和硫酸镁反应制备。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于甲苯）中进行。式（4）的化合物可以在室温下在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中与碱（例如但不限于叔丁醇钾）反应，提供式（5）的化合物，其中Et为CH2CH3。式（6）的化合物可以通过将式（5）的化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌反应制备。通常使用溶剂（例如但不限于四氢呋喃）。式（6）的化合物可以与氧氯化磷反应以生成式（7）的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。式（8）的化合物可以在对-甲苯磺酸存在的情况下，通过将式（7）的化合物与式（7A）的化合物反应从式（7）的化合物制备，其中B如本文所描述。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于正丁醇）中进行。式（9）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（8）的化合物与氢化钠反应，随后在升高的温度下与1,3,5-三嗪反应来制备。该反应通常在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）中进行。
方案2
如方案2中所示，可以将氢氧化钾加入在溶剂（例如但不限于甲醇）中的2-氰基乙酰胺和3-氧代丁酸乙酯溶液中提供2,6-二羟基-4-甲基烟碱甲腈（nicotinonitrile）。该反应通常在升高的温度下进行。可以在封闭管中不加入额外溶剂加热2,6-二羟基-4-甲基烟碱甲腈和氧氯化磷提供2,6-二氯-4-甲基烟碱甲腈。可以将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入到在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）中的2,6-二氯-4-甲基烟碱甲腈的溶液中提供(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲氨基)乙烯基)烟碱甲腈。该反应通常在升高的温度下进行。可以在封闭管中加热浓盐酸和(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲氨基)乙烯基)烟碱甲腈提供6,8-二氯-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮(10)。式（11）的化合物可以在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮）中，通过将式（10）的化合物与式（7A）的化合物反应从式（10）的化合物制备，其中B如本文所描述。该反应通常在升高的温度下进行并且可以在微波炉中进行。式（12）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（11）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于双（三苯基膦）二氯化钯(II)）。
方案3
Figure 775584DEST_PATH_IMAGE055
如方案3中所示，2,6-二氯吡啶1-氧化物可以通过在升高的温度下使2,6-二氯吡啶、30%过氧化氢和酸（例如但不限于三氟乙酸）的溶液反应来制备。2,6-二氯吡啶1-氧化物可以在升高的温度下与氧氯化磷反应提供2,4,6-三氯吡啶。可以通过向用正丁基锂处理过的2,4,6-三氯吡啶和二异丙胺的溶液中加入固体二氧化碳（干冰）来进行2,4,6-三氯吡啶的羧基化以生成2,4,6-三氯烟酸。通常在加入二氧化碳气体并加温至室温之前，在低温下将正丁基锂加入到在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中的2,4,6-三氯吡啶和二异丙胺的混合物中。可以在室温下在溶剂（例如但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物）中用乙二酰氯处理2,4,6-三氯烟酸。可以将氨气经过在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中的粗酰基氯溶液鼓泡，提供2,4,6-三氯烟酰胺。2-氨基-4,6-二氯烟酰胺可以通过2,4,6-三氯烟酰胺与氨反应来制备。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于1,4-二噁烷）中进行。2-氨基-4,6-二氯烟酰胺可以在升高的温度下与原甲酸三乙酯反应提供5,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。可以在碱（例如但不限于N,N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在的情况下，将5,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮与式（7A）的化合物反应（其中B如本文所描述），以生成式（13）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于1,4-二噁烷）中进行。式（14）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（13）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于四（三苯基膦）钯）。
方案4
Figure 659358DEST_PATH_IMAGE056
可以通过向用正丁基锂处理过的2,4,6-三氯吡啶和二异丙胺的溶液中加入固体二氧化碳（干冰）来进行2,4,6-三氯嘧啶的羧基化以生成2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸。通常在加入二氧化碳气体并加温至室温之前，在低温下将正丁基锂加入到在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中的2,4,6-三氯吡啶和二异丙胺的混合物中。可以通过在低温下在溶剂（例如但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物）中将2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸先与乙二酰氯反应，而从2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸制备4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺。获得的粗酰基氯可以在低温下在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中与氢氧化铵反应，提供4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺。4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺可以在碱（例如但不限于N,N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在的情况下与式（7A）的化合物反应（其中B如本文所描述），以生成式（15）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于1,4-二噁烷）中进行。原甲酸三乙酯可以与式（15）的化合物反应以生成式（16）的化合物。该反应通常涉及使用热并且可以使用溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）。式（17）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（16）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于双（三苯基膦）二氯化钯(II)）。
方案5
Figure 712765DEST_PATH_IMAGE057
丙二腈可以在冰乙酸中与原乙酸三乙酯反应以生成2-(1-乙氧基亚乙基)丙二腈。该反应通常在升高的温度下进行。4-氨基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈可以通过在甲醇钠存在的情况下将2-(1-乙氧基亚乙基)丙二腈与S-甲基异硫脲半硫酸盐反应来制备。该加成通常在升温至室温之前在降低的温度下在溶剂（例如但不限于甲醇）中进行。无水氯化铜(II)和亚硝酸叔丁酯的混合物可以与4-氨基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈反应提供4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于乙腈）中进行。4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈可以在碱（例如但不限于N,N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在的情况下与（7A）的化合物反应（其中B如本文所描述），以生成式（18）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷）中进行。式（18）的化合物可以与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应提供式（19）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）中进行。式（19）的化合物可以在冰乙酸中与氢溴酸反应提供式（20）的化合物。该反应通常在室温下进行。式（20）的化合物可以与乙酸和含水盐酸的混合物处理提供式（21）的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。式（22）的化合物是式（I）的化合物的代表，可以通过将式（21）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于三（二亚苄基丙酮）二钯或双（三苯基膦）二氯化钯(II)）。此外，该反应可以在微波炉中进行。
方案6
Figure 552545DEST_PATH_IMAGE058
如方案6所示，可以通过反应2,4,6-三氯苯酚、丙二酸和氧氯化磷，随后逐步整理并与3-氨基巴豆酸乙酯反应来制备4,6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯。第一步通常在升高的温度下进行。第二步通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于溴苯）中进行。4,6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯与氧氯化磷的反应将生成4,6-二氯-2-甲基烟酸乙酯。该反应通常在升高的温度下进行。2,4-二氯-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮可以通过将生成的4,6-二氯-2-甲基烟酸乙酯与氢化钠及随后的三嗪反应来制备。该反应通常在室温下在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或其混合物）中进行。2,4-二氯-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮可以在碱（例如但不限于N,N-N,N-二异丙基乙胺或三乙胺）存在的情况下与（7A）的化合物反应（其中B如本文所描述），以生成式（23）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷）中进行。式（9）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（23）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯或双（三苯基膦）二氯化钯(II)）。此外，该反应可以在微波炉中进行。
方案7
如方案7中所示，可以在封闭管中加热2,6-二羟基吡啶-4-甲酸和三氯氧磷提供2,6-二氯吡啶-4-甲酸。可以将叔丁醇中的叠氮化磷酸二苯酯和碱（例如但不限于N,N-N,N-二异丙基乙胺）加入到2,6-二氯吡啶-4-甲酸中，生成2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。该反应通常需要使用热。可以通过向用正丁基锂处理的2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯与N,N,N',N'-四甲基乙二胺的溶液中鼓入干燥的二氧化碳气体来进行2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的羧基化，提供4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸。通常在加入二氧化碳并加温至室温之前，在低温下将正丁基锂加入到在溶剂（例如但不限于四氢呋喃）中的2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和N,N,N',N'-四甲基乙二胺的混合物中。在降低的温度下加入氨气之前，可以在升高的温度下搅拌在溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）中的4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸和1,1'-羰基二咪唑的溶液，提供4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺。原甲酸三乙酯可以与4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺反应提供5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。该反应通常涉及使用热和溶剂（例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺）。5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以在碱（例如但不限于三乙胺）存在的情况下与式（7A）的化合物反应（其中B如本文所描述），以生成式（24）的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂（例如但不限于1,4-二噁烷）中进行。式（25）的化合物是式（I）的化合物的代表，其可以通过将式（24）的化合物与式（11A）的有机锌化合物反应来制备，其中Z、A、R1和n如本文描述并且X2是指卤化物。该反应通常涉及在溶剂（例如但不限于N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物）中使用热和镍或钯催化剂（例如但不限于双（三苯基膦）二氯化钯(II)）。
组合物
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，用于调节人和动物中的激酶活性，其通常包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
式(I)的化合物可以用下列方式施用：例如，经颊、眼部、口服、渗透、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、透皮、阴道和动脉内、以及经关节内注射、输液和体内（例如，脉管系统）放置。
式(I)的化合物可以在有或者没有赋形剂下施用。赋形剂包括但不限于包封剂和添加剂例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、涂布剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、其混合物等。
用于制备口服给药的含有式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟基丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水，及其混合物等。用于制备眼部或口服给药的含有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水，及其混合物等。用于制备渗透给药的含有式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水、其混合物等。用于制备胃肠外给药的含有式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、其混合物等。用于制备直肠或阴道给药的含有式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含本文提到的通常用于治疗上述病理状况的其它治疗活性化合物。
使用方法
在另一个方面，本发明提供了使用本发明的化合物或组合物来治疗或预防哺乳动物中与激酶的调节、超表达或失调有关的疾病或病症的方法。尤其是，期望本发明的化合物可用于治疗其中蛋白激酶(例如，任何或所有CDC-7家族成员)被表达的疾病或病症。
在一组实施方案中，可以用激酶的抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和状况包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和前髓细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞源性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和组织转化)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生病变、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突胶原细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯肿瘤。
本发明的方法通常涉及向需要治疗性治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物。式(I)化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、治疗的疾病和其严重程度、包含它的组合物、给药时间、给药途径、治疗时间、效能、清除速率和是否共同施用另一种药物。用于制备以单一剂量或分开剂量形式每日向患者施用的组合物的式(I)化合物的量是约0.03至约200 mg/kg体重，其。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
联合治疗
本发明进一步提供了使用本发明的化合物或组合物与一或多种其它活性剂组合的方法。
预期式(I)的化合物与下列药剂一起使用以及与这些药剂的一或多种组合使用时是有效的：烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗病毒剂、Aurora激酶抑制剂、程序性细胞死亡促进剂(例如、Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器)抗体、抗体药物共轭物、生物应答调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素治疗、免疫药物、程序性细胞死亡蛋白(IAP)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂、微小RNA's、丝裂原活化的胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾类抗炎药(NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、Polo样（polo-like）激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、etinoids/ deltoids植物生物碱、小抑制性核醣核酸（small inhibitory RNA (siRNA)）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是双特异性的抗体，其通过同时与T细胞和癌细胞结合指引T细胞去攻击癌细胞。然后T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞的程序性细胞死亡的机制之一是通过溶细胞的颗粒剂组分（其包括穿孔蛋白和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，已经显示Bcl-2可减缓由穿孔蛋白和粒酶B两者诱导的程序性细胞死亡。这些数据暗示了Bcl-2的抑制可以增强靶向癌细胞时由T细胞引起的细胞毒性作用(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani,  J.  of  Immunology  1997, 158(12), 5783)。
SiRNA是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。该修饰不会去除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效能。化学修饰的实例包括硫代磷酯基团、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3-的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、错配)，并且在细胞中加工以产生活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每一链(平端)或非对称端(突出端)上可以具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计为具有三个或多个抗原结合位点并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关目标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是结合包含两个或多个抗原结合位点的蛋白的四价或多价的结合蛋白。此类DVDs可以是单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或多个抗原)。将包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每一结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点总计有6个参与抗原结合的CDRs。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR、或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE?(拉莫司汀、VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺(mafosfamide)、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥氮氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA?(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂、凝血酶致敏蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢剂包括ALIMTA?（培美曲塞二钠、LY 231514，MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA?（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT?（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、阿糖胞嘧啶、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与叶酸组合、GEMZAR?（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN?（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapin、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
Aurora激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性激酶抑制剂、Aurora B特异性激酶抑制剂和pan-Aurora激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白酶抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE? (G3139或奥利美生（oblimersen）(Bcl-2靶向反义寡核苷酸)), IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)碘酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB? (BMS-354825)、GLEEVEC? (伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黄酮吡多（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利（seliciclib）(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA? (艾托考昔)、BEXTRA? (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX? (塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔)、CT-3、DERAMAXX? (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX? (罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX? (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA? (吉非替尼)、TARCEVA? (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB? (拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡纳替尼)、HERCEPTIN? (曲妥珠单抗)、TYKERB? (拉帕替尼)、OMNITARG? (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗-HER 2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB? (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
程序性细胞死亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物共轭物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，例如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，例如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂（包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1）等。
非甾类抗炎药包括AMIGESIC? (双水杨酯)、DOLOBID? (二氟尼柳)、MOTRIN? (布洛芬)、ORUDIS? (酮洛芬)、RELAFEN? (萘丁美酮)、FELDENE? (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE? (萘普生)和NAPROSYN? (萘普生)、VOLTAREN? (双氯芬酸)、INDOCIN? (吲哚美辛)、CLINORIL? (舒林酸)、TOLECTIN? (托美丁)、LODINE? (依托度酸)、TORADOL? (酮咯酸)、DAYPRO? (奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN? (奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN? (卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶致敏蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN? (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder、CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MACUGEN (培加他尼)、NEXAVAR? (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT? (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE? (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX?或MYOCET? (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS? (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素（rebeccamycin）、stimalamer、链佐星、VALSTAR? (戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR? (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE? (右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE?或PHARMORUBICIN? (表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、Orathecin、吡柔比星、吡蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、托泊替康等。
抗体包括AVASTIN? (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、ERBITUX? (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4? (扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX? (依决洛单抗)、RENCAREX? (WX G250)、RITUXAN? (利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、CD20抗体I型和II型等。
激素治疗包括ARIMIDEX? (阿那曲唑)、AROMASIN? (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX? (比卡鲁胺)、CETROTIDE? (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN? (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL? (氟他胺)、EVISTA? (雷洛昔芬)、AFEMATM (法倔唑)、FARESTON? (托瑞米芬)、FASLODEX? (氟维司群)、FEMARA? (来曲唑)、福美坦、糖皮质类固醇、HECTOROL? (度骨化醇)、RENAGEL? (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、乙酸亮丙立德、MEGACE? (甲地孕酮)、MIFEPREX? (米非司酮)、NILANDRONTM (尼鲁米特)、NOLVADEX? (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA? (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT? (布舍瑞林)、TRELSTAR? (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS? (组氨瑞林植入剂)、VETORYL? (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX? (fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN? (9-顺式维甲酸(aliretinoin))、ATRAGEN? (维A酸脂质体)、TARGRETIN? (贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕利、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE? (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE? (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，其组合物等。其它的试剂包括ALFAFERONE? (IFN-α)、BAM-002 (氧化的谷胱甘肽)、BEROMUN? (他索纳明)、BEXXAR? (托西莫单抗)、CAMPATH? (阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE? (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN? (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX? (奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE?(西普鲁塞 (sipuleucel) T)、沙格司亭、西佐喃、替西白介素、THERACYS?(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN?(免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN? (阿地白介素)、ZADAXIN? (胸腺法新)、ZENAPAX? (达克珠单抗)、ZEVALIN? (90Y-替伊莫单抗)等。
生物响应调节剂是调节活的有机体的防卫机制或生物响应（例如组织细胞的存活、生长或分化）以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂，包括云芝素、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA? (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR? (吉西他滨)、TOMUDEX? (雷替曲塞)、TROXATYLTM (三乙酰尿苷油沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS? (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL? (巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE? (多西他赛)、PNU100940 (109881)、帕妥匹隆、XRP-9881 (拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成的埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924等。
本发明化合物还可作为增强放疗效力的辐射敏化剂使用。放疗的实例包括外束放射治疗、远程放射治疗、近程放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
另外，式（I）的化合物可以与其它的化疗治疗剂组合，例如：ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR?或MEVACOR? (洛伐他汀)、AMPLIGEN? (poly I:poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN? (依昔舒林)、AREDIA? (帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE? (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑碱(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米托莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC? (癌疫苗)、CELEUK? (西莫白介素)、CEPLENE? (组胺二盐酸盐)、CERVARIX? (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP? (C: CYTOXAN? (环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN? (羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN?)；P: 泼尼松)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、风车子抑碱A4P、DAB(389)EGF  (通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和转运域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE? (T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯、DX-8951f (甲磺酸伊沙替康)、enzastaurin、EPO906 (埃坡霉素(epithilone)B)、GARDASIL? (四价的人乳头状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE?、GENASENSE?、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX? (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、氯那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸酯、米替福斯(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVASTAT?(AE-941)、NEUTREXIN? (葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT? (喷司他丁)、ONCONASE? (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE? (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX? (IL-2疫苗)、ORATHECINTM (卢比替康)、OSIDEM? (抗体细胞药物)、OVAREX? MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (由含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的人参得到的苷元皂苷)、帕尼单抗、PANVAC?-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、聚乙二醇化干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB? (卡妥索单抗)、REVLIMID? (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE? LA (兰瑞肽)、SORIATANE? (阿维A)、星孢素(星孢链霉素)、他波司他(PT100)、TARGRETIN? (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN? (DHA-紫杉醇)、TELCYTA? (坎磷酰胺(canfosfamide)，TLK286)、temilifene、TEMODAR? (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE? (STn-KLH)、Thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (adenvector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER?或ZAVESCA? (波生坦)、维A酸(全反维A酸)、粉防己碱、TRISENOX? (三氧化二砷)、VIRULIZIN?、ukrain (由较大的白屈菜植物中得到的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN? (莫特沙芬钆)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS? (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD? (右雷佐生)、ZOMETA? (唑来膦酸)、佐柔比星等。
实施例
实施例1
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例1A
4-(2,6-二氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
将N,N-羰基二咪唑(9.5 g, 58.5 mmol)加入到在干燥的四氢呋喃(100 mL)中的2-(2,6-二氯苯基)乙酸(10 g, 48.8 mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，并且加入氯化镁(4.6 g, 48.8 mmol)和丙二酸乙基酯单钾盐(12.4 g, 73.2 mmol)。在70℃将混合物回流18小时。用水(500 mL)稀释混合物并且用浓盐酸酸化溶液至pH = 1。用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取混合物，并且将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗产物，其直接用于下一步中而不需进一步纯化。MS: 275 (M+H+)。
实施例1B
3-氨基-4-(2,6-二氯苯基)丁酸甲酯
将乙酸铵(42 g, 545.4 mmol)、硫酸镁(20 g)和氰基硼氢钠(6.8 g, 109.1 mmol)加入到在甲醇(200 mL)中的实施例1A (15 g, 粗制的)的产物溶液中。在70℃将混合物回流18小时。将混合物倒入水(600 mL)中并且用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取溶液。浓缩组合的有机层，并且用乙酸乙酯(300 mL)稀释残余物，并且用1 N盐酸(300 mL)萃取溶液。分离水相，并且加入50%的含水氢氧化钠以调节pH至8-9。用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取碱性溶液，并且将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供标题化合物。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.3-7.2 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.7-3.6 (m, 4H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 1.84 (brs, 2H)。
实施例1C
3-(1-(甲氧基羰基)-3-(2,6-二氯苯基)丙烷-2-基氨基)丁-2-烯酸乙酯
将乙酸(2.23 g, 38.3 mmol)加入到在干燥的甲苯(50 mL)中的实施例1B的产物(5 g, 19.2 mmol)溶液中。将乙酰乙酸乙酯(2.99 g, 23.0 mmol)和硫酸镁(5 g)加入到所获的悬浮液中，并且将混合物在110℃回流3小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(100 mL)和饱和含水碳酸氢钠(200 mL)之间分配。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗产物，其直接用于下一步中而不需进一步纯化。
实施例1D
6-(2,6-二氯苯甲基)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酸乙酯
将叔丁醇钾(4.45 g, 39.7 mmol)加入到在干燥的四氢呋喃(100 mL)中的实施例1C的粗产物(7.4 g)溶液中，并且将混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物并且将残余物在乙酸乙酯(200 mL)和冰水（300mL）之间分配。分离水相，并且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。用盐水(100 mL)洗涤组合的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供标题化合物。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.3-7.2 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).MS:342 (M+ H+)。
实施例1E
6-(2,6-二氯苯甲基)-1,4-二氢-2-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将在干燥的四氢呋喃(50 mL)中的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.6 g, 15.8 mmol)溶液在5分钟的时期内逐滴加入到在干燥的四氢呋喃(50 mL)中的实施例1D的产物(4.5 g, 13.2 mmol)溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。将大部分溶剂去除，并且将残余物在饱和的含水碳酸氢钠(300 mL)和二氯甲烷(200 mL)之间分配。用二氯甲烷(2 x 200 mL)萃取水相，并且将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗产物，其直接用于下一步中而不需进一步纯化。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.8 (brs., 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 5.31 (brs., 1H), 4.3-4.1 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS:340 (M+H+)。
实施例1F
6-(2,6-二氯苯甲基)-4-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
将在氧氯化磷(20 mL)中的实施例1E的产物(4.7 g, 粗制的)溶液在102℃下搅拌2.5小时。冷却后，将混合物缓慢加入到冰水(300 mL)中。用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取溶液，并且将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过层析用50/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:358 (M+H+)。
实施例1G
6-(2,6-二氯苯甲基)-4-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-甲基烟酸乙酯
将在正丁醇(10 mL)中的实施例1F的产物(500 mg, 1.40 mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(321 mg, 1.68 mmol)和对-甲苯磺酸 (20 mg, 催化（cat）)的溶液在100℃加热18小时。冷却后，将混合物倒入饱和的含水碳酸氢钠(100 mL)中并且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取溶液。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200－300目)上用20/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:272.2 (M/2+ H+)。
实施例1H
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
在室温下氮气中将在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的实施例1G的产物(360 mg, 0.664 mmol)溶液逐滴加入到在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的氢化钠(85 mg, 2.13 mmol, 60%)的悬浮液中。在室温搅拌15分钟后，加入在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的1,3,5-三嗪(108 mg, 1.33 mmol)，并且将混合物在100℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(60 mL)中并且用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取溶液。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备性薄层层析(具有NH3/甲醇作为添加物的8:1的二氯甲烷/甲醇)及随后制备性HPLC (乙腈/水，含有1％的三氟乙酸)进行纯化，提供作为单三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR (CD3OD) δ ppm 11.12 (brs, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.39-6.33 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (brs, 4H), 2.86 (brs, 4H), 2.55 (s, 3H).MS:262.6 (M/2 + H+)。
实施例2
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例2A
4-(4-(3-(乙氧基羰基)-6-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基吡啶- 4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1G中描述的方案用4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。MS:629 (M + H+)。
实施例2B
4-(4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5,6-二氢-5-氧代-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1H中描述的方案用实施例2A代替实施例1G来合成标题化合物。MS:610 (M+ H+)。
实施例2C
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
在室温下将三氟乙酸(10 mL)缓慢加入到在干燥的二氯甲烷(10 mL)中的实施例2B的产物(300 mg, 0.493 mmol)溶液中，并且将混合物搅拌18小时。将溶剂去除，并且将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液(30 mL)和乙酸乙酯(20 mL)之间分配。将有机相分离，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩，提供粗化合物，其通过制备性薄层层析(3/1的二氯甲烷/甲醇)及随后制备性HPLC (乙腈/水，含0.1%三氟乙酸)，来产生作为单三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR (CD3OD) δ ppm 12.04 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.6-3.3 (m, 8H).MS:255.6 (M/2+ H+)。
实施例3
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例3A
4-(4-(3-(乙氧基羰基)-6-(2,6-二氯苯甲基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1G中描述的方案用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。MS:599 (M+H+)。
实施例3B
4-(4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5,6-二氢-5-氧代-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1H中描述的方案获得标题化合物。MS:580.2 (M+H+)。
实施例3C
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
使用实施例2C中描述的方案用实施例3B代替实施例2B来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.74 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.5-3.3 (m, 8H).MS:240.6 (M/2+ H+)。
实施例4
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
实施例4A
2,6-二羟基-4-甲基烟碱甲腈（nicotinonitrile）
将氢氧化钾(14 g, 261 mmol)加入到在甲醇(600 mL)中的2-氰基乙酰胺(20 g, 238 mmol)和3-氧代丁酸乙酯(30.8 g, 238 mmol)的溶液中，并且将混合物回流12小时。将混合物倒入水(500 mL)中，并且用浓盐酸酸化至pH～1。在室温下将悬浮液搅拌12小时，并且将沉淀物过滤，用水(500 mL)洗涤并且在真空下干燥，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 5.57 (s, 1H), 2.22 (s, 3H)。
实施例4B
2,6-二氯-4-甲基烟碱甲腈
将实施例4A的产物(5 g, 33.3 mmol)和氧氯化磷(9.3 mL, 0.1 mol)在160℃下封闭管中加热7小时。将混合物冷却，倒入冰水中并且在室温下搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤并且真空干燥，提供标题化合物。1H-NMR:(DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
实施例4C
(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟碱甲腈
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.48 g, 4 mmol)逐滴加入到在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的实施例4B (0.5 g, 2.69 mmol)的溶液中，并且将混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用二氯甲烷洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H)。
实施例4D
6,8-二氯-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将浓盐酸(15 mL)和实施例4C (3 g, 12.5 mmol)在45℃下封闭管中加热过夜。加入冰(10 g)，并将沉淀物过滤，用冷水洗涤并且真空干燥，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
实施例4E
6-氯-8-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将在无水N-甲基吡咯烷酮(0.5 mL)中的实施例4D (0.2 g, 0.93 mmol)和2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.21g, 0.93 mmol)在140℃下在微波炉(CEM Discover-S, 型号: 908860)中加热1小时。将混合物真空浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用1/40的甲醇/二氯甲烷洗脱进行纯化，提供标题化合物。
实施例4F
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
用氮气将在N-甲基吡咯烷酮(1 mL)和四氢呋喃(7 mL)中的实施例4E的产物(0.34 g, 0.85 mmol)溶液脱气。加入催化的双（三苯基膦）二氯化钯(II)和(2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II)(1.0 M于四氢呋喃中, 3.4 mL, 3.4 mmol)，并且将混合物在60-65℃搅拌24小时。将混合物过滤并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备性HPLC (含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水)进行纯化，提供作为单三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.81 (s, 1H), 11.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).MS:524 (M+1)。
实施例5
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例5A
2,6-二氯吡啶-4-甲酸
将2,6-二羟基吡啶-4-甲酸(15.1 g, 100 mmol)和三氯氧磷(45 ml)的混合物在160-165℃下在200 mL封闭管中加热6小时。冷却至室温后，将混合物倒入碎冰(300 g)中并且搅拌1小时。用乙酸乙酯(5 x 60 mL)萃取混合物，并且将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩来产生粗产物，其从40 mL的2/1的乙酸乙酯/石油醚中再结晶提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (s, 2H).MS:192 (M+1)。
实施例5B
2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将叠氮磷酸二苯酯(27.1 g, 98 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(24.2 g, 187.5 mmol)加入到在无水叔丁醇(200 mL)中的实施例5A的产物(18.0 g, 93.7 mmol)溶液中，并且在氮气下将混合物回流6小时。将混合物真空浓缩并且将残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵溶液洗涤并且在硫酸钠上干燥。过滤并浓缩滤液和通过快速层析在硅胶上使用10/1的石油醚/乙酸乙酯进行纯化提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 10.33 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
实施例5C
4-(叔丁氧基羰基氨基)-2,6-二氯烟酸
将N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.7 g, 14.7 mmol)加入到在无水四氢呋喃(35 mL)中的实施例5B (1.84 g, 7.0 mmol)的溶液中。将混合物脱气并且用氮气再装填4次，并冷却至-60℃。逐滴加入正丁基锂(6.4 mL, 16.1 mmol)，并且将混合物在-60℃搅拌2小时。将干燥的二氧化碳气体向溶液中鼓泡，并且将混合物搅拌过夜。用水将混合物淬灭并且真空去除溶剂。用水稀释残余物并且用2/1的石油醚/乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗涤。用浓盐酸将水相酸化至pH = 2并且用乙酸乙酯萃取混合物。将组合的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 9.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
实施例5D
4-氨基-2,6-二氯吡啶-3-甲酰胺
将1,1'-羰基二咪唑(6.89 g, 42.5 mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(120 mL)的实施例5C产物(11.86 g, 38.6 mmol)的溶液中，并且将混合物在60℃搅拌2小时，并且随后冷却至0-5℃。将氨气向溶液中鼓泡，并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入800 mL水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200－300目)上用50/1的二氯甲烷/甲醇进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 7.97 (brs., 1H), 7.71 (brs., 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (brs., 2H)。
实施例5E
5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将在15 mL的原甲酸三乙酯中的实施例5D的产物(2.65 g, 13 mmol)的溶液在氮气下回流6小时。冷却至室温后，将固体过滤并且用1/1的石油醚/乙酸乙酯(5 mL)洗涤提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 12.84 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
实施例5F
5-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将在1,4-二噁烷(30 mL)中的实施例5E的产物(300 mg, 1.4 mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(338 mg, 1.53 mmol)和三乙胺(421 mg, 4.17 mmol)的溶液在105℃下氮气中搅拌12小时。在真空下去除溶剂，并且用碳酸氢钠溶液和乙醇洗涤残余物。将粗产物从1,4-二噁烷中再结晶提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 12.66 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。
实施例5G
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将在四氢呋喃中的2,6-二氯苯甲基溴化锌溶液(1 N, 2.3 mL, 2.3 mmol)加入到在无水四氢呋喃(5 mL)中的双（三苯基膦）氯化钯(II) (26.7 mg)和实施例5F (153 mg)的溶液中，并且将混合物在65℃下氮气中搅拌20小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上使用50/1的二氯甲烷/甲醇进行纯化，提供粗产物，其通过从甲醇中再结晶进行进一步纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 12.44 (brs., 1H), 11.22 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.20-2.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).MS:525 (M+H+)。
实施例6
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例6A
4-(4-(7-氯-3,4-二氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5F中描述的方案用4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.36 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
实施例6B
4-(4-(7-(2,6-二氯苯甲基)-3,4-二氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5G中描述的方案用实施例6A代替实施例5F来获得标题化合物。MS:611 (M+H+)。
实施例6C
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将盐酸(4 mL)加入到在1,4-二噁烷(15 mL)和甲醇(5 mL)中的实施例6B (90 mg, 0.15 mmol)中，并且将混合物在室温搅拌4小时。将溶剂真空去除并且将残余物溶于水中，并用氢氧化钠使pH = 11。用乙酸乙酯萃取混合物，并且将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩来产生粗产物，其从甲醇中再结晶提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 4H), 2.90-2.81 (m, 4H).MS:511 (M+H+)。
实施例7
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例7A
4-(4-(7-氯-3,4-二氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5F中描述的方案用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来获得标题化合物。MS:457 (M + H+)。
实施例7B
4-(4-(7-(2,6-二氯苯甲基)-3,4-二氢-4-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5G中描述的方案用实施例7A代替实施例5F来获得标题化合物。MS:581 (M+H+)。
实施例7C
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照实施例6C中描述的方案用实施例7B代替实施例6B来获得标题化合物。1H NMR ((DMSO-d 6 ) δ ppm 11.11 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H)，6.57 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 4H).MS:481 (M+1)。
实施例8
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
按照实施例4的方案用4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.83 (s, 1H), 11.45 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 4H).MS:510 (M+1)。
实施例9
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
按照实施例4的方案用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.41- 7.29 (m, 4H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.95- 2.88 (m, 4H).MS:480 (M+1)。
实施例10
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
按照实施例4的方案用1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺代替2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺来获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.87 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.70 (brs, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.29 (brs, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.30 (brs, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H).MS:552 (M+1)。
实施例11
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例11A
2,6-二氯吡啶1-氧化物
将2,6-二氯吡啶(4.0 g, 27.0 mmol)、30%过氧化氢(5.2 g, 46.0 mmol)和三氟乙酸(40.0 g)的溶液在100℃下搅拌6小时。将混合物用水(50 mL)稀释并且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。用含水的碳酸氢钠和水洗涤组合的有机层，并且在真空下浓缩提供标题化合物，其用于下一步中而不需进一步纯化。
实施例11B
2,4,6-三氯吡啶
将在氧氯化磷(20 mL)中的实施例11A (3.8 g, 粗制的)的溶液在100℃下搅拌6小时。将混合物浓缩，用碎冰淬灭并且用碳酸钠调节至pH 8～9。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取残余物，并且将组合的有机层在真空下浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200－300目)上用80/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CDCl3,) δ ppm 7.31(s, 2H)。
实施例11C
2,4,6-三氯烟酸
将在四氢呋喃(100 mL)中的二异丙胺(2.54 g, 22.1 mmol)和正丁基锂(1.6 M于己烷中, 15.7 mL, 25.1 mmol)溶液在-78℃下搅拌30分钟。将在四氢呋喃(8 mL)中的实施例11B的产物(2.0 g, 11.0 mmol)的溶液在30分钟内逐滴加入，随后搅拌1小时。将混合物倒入干冰中，并且在室温下搅拌1小时。将混合物用10％含水盐酸(20 mL)酸化，用含水的饱和氯化钠溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在真空下浓缩。在真空下去除溶剂提供标题化合物，其用于下一步中而不需进一步纯化。
实施例11D
2,4,6-三氯烟酰胺
在室温下用2滴N,N-二甲基甲酰胺处理在二氯甲烷(50 mL)中的实施例11C的产物(1.5 g, 6.7 mmol)溶液。在15分钟逐滴加入乙二酰氯(1.27 g, 10 mmol)，并且搅拌持续2小时。将溶液浓缩并且在真空下干燥来产生粗酰基氯。使铵（氨气）通过在四氢呋喃(20 mL)中的酰基氯溶液，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用100/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:225 (M+H+)。
实施例11E
2-氨基-4,6-二氯烟酰胺
将在氨(10 mL)和1,4-二噁烷中的实施例11D的溶液在100℃下在封闭管中加热过夜。将混合物浓缩并且通过快速层析在硅胶(200-300目)上用50/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:206 (M+H+)。
实施例11F
5,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将在原甲酸三乙酯(30 mL)中的实施例11E的产物(205 mg, 1 mmol)溶液在140℃下加热8小时。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用50/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:216 (M+H+).1H NMR (DMSO-d 6 ):δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)。
实施例11G
4-(4-(7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在1,4-二噁烷(50 mL)中的实施例11F的产物(150 mg, 0.7 mmol)、4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(308 g, 1 mmol)和二异丙基乙胺(774 mg, 6.0 mmol)的溶液在100℃下搅拌48小时。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用20/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:487 (M+H+).1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.42(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.55(m, 3H), 3.84(m, 3H), 3.63(t, 4H), 3.21(t, 4H), 1.27 (s, 9H)。
实施例11H
4-(4-(7-(2,6-二氯苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在四氢呋喃(15 mL)中的实施例11G (200 mg, 0.4 mmol)、(2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II)(1.0 M于四氢呋喃中, 4.0 mL, 4.0 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28 mg, 0.04 mmol)的溶液在70℃下氮气中搅拌16小时。将混合物用15 mL氯化铵溶液中和。用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取产物，并且将组合的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用50/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，并且通过制备性HPLC (含有0.1%的三氟乙酸的乙腈/水)进一步纯化，提供标题化合物。MS:611 (M+H+)。
实施例11I
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在室温下将在1,4-二噁烷(5 mL)中的4 N盐酸化物（hydrochloride）加入到在甲醇(4 mL)中的实施例11H(35 mg, 0.057 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温搅拌4小时。将混合物浓缩并用醚洗涤。将固体在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，并且将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备性HPLC (含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水)进行纯化，提供标题化合物。MS:511 (M+H+).1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34(m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.57 (m, 2H), 5.79 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.39 (m, 4H)。
实施例12
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮
实施例12A
2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸
将四氢呋喃(100 mL)中的二异丙胺(2.54 g, 22.1 mmol)、正丁基锂(1.6 M于己烷中, 15.7 mL, 25.1 mmol)的溶液在-78℃搅拌30分钟，并且将在四氢呋喃(8 mL)中的2,4,6-三氯嘧啶(2.0 g, 11.0 mmol)的溶液在30分钟内逐滴加入。搅拌1小时后，将混合物倒入干冰中，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10％含水盐酸(20 mL)酸化，用含水的氯化钠稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过用氯仿共沸蒸馏去除溶剂，并且将残余物用己烷研制提供标题化合物，其用于下一步中而不需进一步纯化。MS:227 (M+H+)。
实施例12B
4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺
用2滴N,N-二甲基甲酰胺处理在四氢呋喃(30 mL)中的实施例12A的产物(1.1 g, 5.0 mmol)溶液。在15分钟内逐滴加入乙二酰氯(1.0 mL, 10 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩并且在真空下干燥来产生粗酰基氯。在0℃下将在四氢呋喃(10 mL)中的酰基氯溶液逐滴加入到在四氢呋喃中的氢氧化铵(5 mL)的溶液中。室温下搅拌2小时后，将混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200－300目)上用50/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:207 (M+H+)。
实施例12C
4-(4-(6-氨基-5-氨基甲酰基-2-氯嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在1,4-二噁烷(50 mL)中的实施例12B的产物(621 mg, 3.0 mmol)、4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1 g, 3.6 mmol)和二异丙基乙胺(774 mg, 6.0 mmol)的溶液在100℃下搅拌48小时。将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:478 (M+H+)。
实施例12D
4-(4-(2-氯-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在原甲酸三乙酯(50 mL)中的实施例12C (250 mg, 0.5 mmol)溶液在140℃下搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩并且将残余物从甲醇中再结晶，提供标题化合物。MS:488 (M+H+).1H NMR (DMSO-d 6 ): δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
实施例12E
4-(4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在四氢呋喃(5 mL)中的实施例12D的产物(100 mg, 0.2 mmol)、(2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II)(1.0 M于四氢呋喃中, 2.0 mL, 2.0 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(14.3 mg, 0.02 mmol)的溶液在70℃下氮气中搅拌8小时。将混合物用15 mL氯化铵溶液中和并且用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取产物。将组合的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200－300目)上用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ): δ ppm 13.10 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).MS:612 (M+H+)。
实施例12F
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮
将三氟乙酸(2 mL)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例12E的产物(60 mg, 0.1 mmol)溶液中。在室温搅拌8小时后，将混合物浓缩并且通过制备性HPLC（含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水）进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ): δ ppm 11.50 (s, 1H) 8.79 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 6.68 (s,1H), 6.17 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.26 (m, 4H).MS:512 (M+H+)。
实施例13
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例13A
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-氯-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
在室温下氮气中将在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的实施例1F(300 mg, 0.84 mmol)的溶液逐滴加入到在无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的60％氢化钠(71 mg, 1.76 mmol)的悬浮液中。在室温下搅拌15分钟后，加入在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的1,3,5-三嗪(136 mg, 1.68 mmol)。将混合物在100℃加热18小时，冷却至室温，并且倒入饱和的含水氯化铵(50 mL)中。用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取溶液，并且将有机层组合，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备性薄层层析使用20:1的二氯甲烷/甲醇进行纯化，提供标题化合物。MS:341 (M+H+)。
实施例13B
4-(4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5,6-二氢-5-氧代-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在正丁醇(3 mL)中的实施例13A的产物(70 mg, 0.21 mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(61 mg, 0.21 mmol)和催化的对-甲苯磺酸 (5 mg)的溶液在100℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物倒入饱和的含水碳酸氢钠(50 mL)中。用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取所获溶液，并且将有机层组合，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备性薄层层析使用20:1的二氯甲烷/甲醇进行纯化，提供粗标题化合物，其用于下一步中而不需进一步纯化。MS:598 (M+H+)。
实施例13C
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
在室温下将三氟乙酸(5 mL)缓慢加入到在干燥的二氯甲烷(5 mL)中的实施例13B的产物(73 mg, 粗制的)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌18小时。在真空下去除溶剂，并且将残余物通过制备性HPLC使用含有0.1%的三氟乙酸的60/40至95/5的乙腈/水梯度进行纯化，提供作为单三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR (CD3OD) δ 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H).MS:249.6 (M/2+H+)。
实施例14
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例14A
2-(1-乙氧基亚乙基)丙二腈
将丙二腈(9.1 g, 0.138 mol)、原甲酸三乙酯(26.8 g, 0.165 mol)和冰乙酸(0.4 mL)的混合物加热到90℃并且随后至140℃ 30分钟。将混合物冷却至室温，并且将所获的固体用乙醇(50 mL)洗涤提供固体，将其过滤，用乙醇洗涤并且在真空下干燥提供标题化合物。
实施例14B
4-氨基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈
在0℃下将甲醇钠(9.9 g, 0.184 mol)加入到在甲醇(700 mL)中的实施例14A (25 g, 0.184 mol)和S-甲基异硫脲半硫酸盐(38.3 g, 0.275 mol)的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。加入水（1L）并且持续搅拌额外30分钟。将所获的沉淀物过滤并且用水洗涤直到洗涤液为无色。在真空下干燥固体提供标题化合物。MS:181.1 (M + H+)。
实施例14C
4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈
在80℃下将实施例14B的产物(50 g, 0.278 mol)加入到在乙腈(800 mL)中的无水氯化铜(II)(44.7 g, 0.334 mol)和亚硝酸叔丁酯(51.6 mL, 0.5 mol)的混合物中。搅拌3小时后，将混合物冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶上用3/1至3/2的石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:200.1 (M + H+)。
实施例14D
4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)中的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(15 g, 87 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.59 g, 105.2 mmol)和碳酸钾(24 g, 174 mmol)的悬浮液在80℃加热8小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(500 mL)中。将沉淀物过滤，并且用乙醇洗涤提供标题化合物。MS:338 (M+H+)。
实施例14E
4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在300 mL甲醇中的实施例14D (6.3 g, 18.7 mmol)和阮内镍(2.0 g)的悬浮液在室温下氢气中搅拌5小时。将混合物经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用2/1至1/1的石油/乙酸乙酯梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。
实施例14F
4-(4-(5-氰基-6-甲基-2--(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例14E (1.91 g, 6.2 mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.47 g, 11.37 mmol)加入到在N,N-二甲基甲酰胺(12 mL)中的实施例14C (1.032 g, 5.17 mmol)溶液中，并且将混合物在70℃搅拌9小时。将冷却的混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯中，用水(20 mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速层析在硅胶(200～300目)上用3/1至1/2的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:441 (M + H+)。
实施例14G
(E)-4-(4-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.666 g)加入到在N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中的实施例14F的溶液中，并且将混合物在110℃下搅拌1.5小时。将混合物浓缩并且将残余物溶于乙酸乙酯(30 mL)中。用水洗涤溶液，在硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗标题化合物。MS:496.2 (M + H+)。
实施例14H
5-溴-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
将在冰乙酸(8.5 mL)中的45% v/v氢溴酸溶液加入到在乙酸(10 mL)中的实施例14G(1.45 g, 2.75 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩提供作为固体氢溴酸盐的粗标题化合物，其用于下一步中而不需任何进一步纯化。MS:431.35 (M + H+)。
实施例14I
4-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例14H的粗产物(1.2 g, 2.60 mmol)溶于乙酸(7.5 mL)和6N的含水盐酸(11 mL)中，并且将混合物在80℃下搅拌1.5小时。用饱和的含水碳酸氢钠缓慢处理残余物，并且通过过滤收集固体。将水溶液用二氯甲烷萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗标题化合物。MS:369 (M + H+)。
实施例14J
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在氮气中将在四氢呋喃(8.7 mL)中的N-甲基-2-吡咯烷酮(1 mL)和0.5N的(2,6-二氯苯基)溴化锌(II)加入到实施例14I (160 mg, 0.435 mmol)和三（二亚苄基丙酮）二钯(50 mg, 0.0435 mmol)的混合物中，并且将混合物在Biotage微波合成仪中在100℃下加热40分钟。冷却至室温并且浓缩后，将残余物悬浮于水中并且过滤。将固体溶于2,2,2-三氟乙酸并且浓缩。将残余物通过制备性HPLC使用10/90至90/10的水中的乙腈（含有0.1%三氟乙酸）梯度进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CD3CD, 300 MHz): δ 7.85 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 6.9 Hz, J = 9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.56 (s, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.42 (m, 8 H).MS:481 (M + H+)。
实施例15
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例15A
4-(4-(5-氰基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例14F中描述的方案用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替实施例14E来获得标题化合物。MS:441 (M + H+)。
实施例15B
(E)-4-(4-(5-氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例14G中描述的方案用实施例15A代替实施例14F来获得标题化合物。MS:496 (M + H+)。
实施例15C
5-溴-2-(甲硫基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
按照实施例14H中描述的方案用实施例15B代替实施例14G来获得标题化合物。MS:369 (M + H+)。
实施例15D
2-(甲硫基)-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
按照实施例14I中描述的方案用实施例15C代替实施例14H来获得标题化合物。MS:431.35 (M + H+)。
实施例15E
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-(4-哌嗪-1-基)苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
按照实施例14J中描述的方案用实施例15D代替实施例14I来获得标题化合物。1H NMR (CD3CD, 300 MHz): δ ppm 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 9 Hz, 6.9 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz,1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.39 (br, 8 H).MS:481 (M + H+)。
实施例16
6-(2-氯-6-氟苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
实施例16A
2,6-二羟基-4-甲基烟碱甲腈（nicotinonitrile）
将氢氧化钾(14 g, 261 mmol)加入到在甲醇(600 mL)中的2-氰基乙酰胺(20 g, 238 mmol)和3-氧代丁酸乙酯(30.8 g, 238 mmol)的溶液中，并且将混合物回流12小时。将混合物倒入水(500 mL)中，并且用浓盐酸酸化至pH～1。在室温下将悬浮液搅拌12小时，并且将沉淀物过滤，用水(500 mL)洗涤并且在真空下干燥，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 5.57 (s, 1H), 2.22 (s, 3H)。
实施例16B
2,6-二氯-4-甲基烟碱甲腈
将实施例16A的产物(5 g, 33.3 mmol)和氧氯化磷(9.3 mL, 0.1 mol)在160℃下封闭管中加热7小时。将混合物冷却，倒入冰水中并且在室温下搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤并且真空干燥，提供标题化合物。1H-NMR:(DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
实施例16C
(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)烟碱甲腈
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.48 g, 4 mmol)逐滴加入到在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的实施例16B (0.5 g, 2.69 mmol)的溶液中，并且将混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并且将残余物通过快速层析在硅胶(200-300目)上用二氯甲烷洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H)。
实施例16D
6,8-二氯-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将浓盐酸(15 mL)和实施例16C (3 g, 12.5 mmol)在45℃下封闭管中加热过夜。加入冰(10 g)，并将沉淀物过滤，用冷水洗涤并且真空干燥，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 11.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
实施例16E
4-(4-(3-氯-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.38 g, 8.58 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(5.03 g, 39 mmol)加入到在二噁烷(20 mL)中的实施例16D (1.67 g, 7.8 mmol)的溶液中，并且将混合物在120℃下搅拌4小时，冷却至室温并且浓缩。将残余物用甲醇(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)洗涤，并且过滤提供标题化合物。MS:456 (M + H+)。
实施例16F
(2-氯-6-氟苯甲基)溴化锌(II)
在65℃下氮气中将1,2-二溴乙烷(9 mg, 0.05 mmol)和三甲基甲硅烷基氯(10 mg, 0.09 mmol)加入到在四氢呋喃(3 mL)中的锌粉(322 mg, 4.95 mmol)悬浮液中，并且将混合物在65℃下搅拌30分钟。将在四氢呋喃(10 mL)中的2-氯-6-氟苯甲基溴(1 g, 4.50 mmol)溶液逐滴加入，并且将混合物在65℃加热下搅拌3小时。将混合物冷却至室温提供在四氢呋喃中的(2-氯-6-氟苯甲基)溴化锌(II)(约0.5 M)的溶液。
实施例16G
4-(4-(3-(2-氯-6-氟苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在四氢呋喃(20 mL)中的实施例16E (150 mg, 0.33 mmol)、实施例16F (6.6 mL, 3.3 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (38 mg, 0.03 mmol)的悬浮液在100℃下封闭管内氮气中加热18小时。冷却后，将混合物用饱和的氯化铵溶液(30 mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩来产生固体，其通过快速层析在硅胶(200-300目)上用30/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:564 (M + H+)。
实施例16H
6-(2-氯-6-氟苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将三氟乙酸(2 mL)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例16G(150 mg, 0.27 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残余物通过制备性HPLC用10%至90%的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.52 (d, J = 8.7, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 6.9, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.40 (s, 8 H).MS:464 (M + H+)。
实施例17
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
实施例17A
(3-甲氧基-4-硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将在二氯亚硫(50 mL)中的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(6.81 g, 34.54 mmol)溶液在回流下搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物浓缩并且将残余物溶于二氯甲烷(60 mL)中。在0℃下加入1-甲基哌嗪(3.6 g, 36.27 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入水(100 mL)中并且用二氯甲烷(2 x 200 mL)萃取。将有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗标题化合物。MS:280.2 (M + H+)。
实施例17B
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将10％钯/碳(1 g)加入到在甲醇(100 mL)中的实施例17A(9 g, 32 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下氢气中搅拌8小时。将混合物过滤，并且浓缩滤液提供标题化合物。MS:250.2 (M + H+)。
实施例17C
6-氯-8-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将在二噁烷(20 mL)中的实施例 16D (300 mg, 1.4 mmol)、实施例17B (453 mg, 1.82 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(903 mg, 7 mmol)的混合物在120℃下封闭管内加热过夜。浓缩后，将残余物通过快速层析在硅胶上用10:1的二氯甲烷:甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:428 (M+H+)。
实施例17D
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
将在四氢呋喃(5 mL, 2.33 mmol)中的0.5M的 (2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II)和四(三苯基膦)钯 (27 mg, 0.023 mmol)加入到在四氢呋喃(5 mL)中的实施例17C(100 mg, 0.233 mmol)的溶液中，并且将混合物在Biotage微波合成仪中在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将残余物通过制备性HPLC用10/90至80/20的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz,  2 H), 7.35-7.26 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.79-6.74 (m, 2 H), 6.46(d, J = 7.2 Hz ,2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.83-3.68 (m, 4 H), 2.83-2.72 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H).MS:552, 554 (M+H+)。
实施例18
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺
实施例18A
(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲醇
将在四氢呋喃(40 mL)中的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5.0 g, 25.4 mmol)溶液缓慢加入到在四氢呋喃(20 mL)中的硼氢化钠(1.93 g, 50.7 mmol)的悬浮液中。在0℃下逐滴加入三氟化硼醚化物(10.7 g, 63.4 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和氯化铵(20 mL)淬灭，用水(50 mL)稀释并且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将组合的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩提供粗标题化合物。
实施例18B
(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲醇
将10%阮内镍(6.0 mg)加入到在甲醇(150 mL)中的实施例18A (4.6 g, 25 mmol)的溶液中。在室温下氢气中搅拌16小时后，将混合物过滤并且浓缩提供作为固体的粗标题化合物。MS:154 (M + H+)。
实施例18C
4,6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯
将2,4,6-三氯苯酚(175 g, 886 mmol)、丙二酸(57.6 g, 554 mmol)和氧氯化磷(160 mL, 1.77 mol)的混合物在100℃下加热3小时。冷却至室温并且浓缩后，将残余物倒入冰水中并且过滤。将固体用水洗涤并且在真空下干燥。将固体悬浮于溴苯(400 mL)中并且加入3-氨基巴豆酸乙酯(62.9 g, 487 mmol)。将混合物在155℃加热1.5小时，浓缩并且用2/1的石油醚/乙酸乙酯洗涤提供标题化合物。MS:198 (M + H+)。
实施例18D
4,6-二氯-2-甲基烟酸乙酯
将实施例18C(87.3 g, 443 mmol)和氧氯化磷(300 mL)的混合物在140℃下加热2.5小时。冷却至室温并且浓缩后，将残余物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(300 mL ×2)萃取。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶(200-300目)用100/1至20/1的石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:234 (M + H+)。
实施例18E
2,4-二氯-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
在室温下氮气中将在N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的实施例18D(18.0 g, 77.3 mmol)的溶液逐滴加入到在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)和甲苯(150 mL)中的矿物油中的60％氢化钠(3.72 g, 101 mmol)的悬浮液中。在室温搅拌30分钟后，加入在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的1,3,5-三嗪(9.0 g, 111.1 mmol)，并且将混合物在100℃下加热8小时。冷却至室温后，将混合物倒入饱和的含水氯化铵(150 mL)中并且用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶层析用100/1至50/1的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:214 (M + H+)。
实施例18F
2-氯-4-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
将在二噁烷(30 mL)中的实施例18E (1.2 g, 5.58 mmol)、实施例18B (1.02 g, 6.07 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2 mL)的溶液在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物用水(50 mL)稀释并且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将组合的有机萃取液在无水硫酸钠上干燥，过滤并且通过快速层析在硅胶(200-300目)上用50/1至10/1的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:332 (M + H+)。
实施例18G
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
将实施例18F (500 mg, 1.51 mmol)、在四氢呋喃中的1M (2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II) (15.0 mL, 15.0 mmol)、在四氢呋喃(10 mL)中的四(三苯基膦)钯(173 mg, 0.15 mmol)的混合物在Biotage微波合成仪中在120℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且通过快速层析在硅胶(200-300目)上用50/1至10/1的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。MS:456 (M + H+)。
实施例18H
4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
在0℃ 下将琼斯试剂(2.6M, 0.8 mL)逐滴加入到在丙酮(25 mL)中的实施例18G(310 mg, 0.68 mmol)的悬浮液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应用异丙醇(20 mL)淬灭，过滤并且浓缩来产生粗标题化合物，其不需进一步纯化即使用。MS:470 (M + H+)。
实施例18I
4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺
将 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(71 mg, 0.18 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15 mL)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例18H (80 mg, 0.17 mmol)的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入3-吗啉代丙烷-1-胺(122 mg, 0.85 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(10 mL)稀释并且用二氯甲烷(3 x 10 mL)萃取。将组合的有机萃取液在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩，并且将残余物通过制备性HPLC使用10/90至90/10的水中的乙腈（含有0.1%三氟乙酸）梯度进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 4 H), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.06 (br, 2 H), 3.83 (br, 5 H), 3.55 - 3.32 (m, 4 H), 3.26 - 3.17 (m, 4 H), 2.20 - 2.05 (m, 2 H).MS:596 (M + H+)。
实施例19
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺
实施例19A
6-氯-8-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
按照实施例16E中描述的方案用实施例18B代替4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来获得标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m,  2 H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H),  5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H).MS:332 (M+H+)。
实施例19B
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
在氮气中将在四氢呋喃中的1M (2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II)(13 mL, 13 mmol)和四(三苯基膦)钯 (150 mg, 0.13 mmol)加入到在四氢呋喃(10 mL)中的实施例19A(430 mg, 1.30 mmol)的溶液中，并且将混合物在Biotage微波合成仪中在120℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物倒入盐水(30 mL)中并且用四氢呋喃(2 x 50 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩，并且将残余物通过快速层析在硅胶上用50:1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化来产生粗标题化合物，其通过制备性HPLC使用10/90至90/10 的水中的乙腈(含有0.1%三氟乙酸)梯度进行进一步纯化，提供标题化合物。MS 456 (M+H+)。
实施例19C
4-(3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
在0℃下将琼斯试剂(0.48 mL, 1.24 mmol)加入到在丙酮(10 mL)中的实施例19B(140 mg, 0.31 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入2-丙醇将反应淬灭，将不溶的物质过滤掉，并且将滤液浓缩来产生粗标题化合物。MS 469 (M+H+)。
实施例19D
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺
将3-吗啉代丙烷-1-胺(65 mg, 0.78 mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(85 mg, 0.312 mmol)和三乙胺(45 mg, 0.45 mmol)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例19C (70 mg, 0.15 mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30 mL)中并且用二氯甲烷(30 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩，并且将残余物通过制备性HPLC用10/90至80/20的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.30 (s, 1 H), 11.58 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.53-8.50 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2 H),7.46-7.38 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.01-4.93 (m, 2 H), 3.71-3.67 (m, 2 H), 3.47-3.40 (m, 2 H), 3.15-3.13 (m, 4 H), 1.96-1.91 (m, 2 H).MS:596, 598 (M+H+)。
实施例20
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
按照实施例18I中描述的方案用1-甲基哌嗪代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.32 (m, 4 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.48 - 3.32 (brs, 8 H), 2.98 (s, 3 H).MS:552 (M + H+)。
实施例21
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
按照实施例18I中描述的方案用2-(吡咯烷-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.46 (m, 3 H), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.80 - 3.76 (m, 4 H), 3.47 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.23 - 3.18 (m, 2 H), 2.24 - 2.18 (m, 2 H), 2.09 - 2.04 (m, 2 H).MS:566 (M + H+)。
实施例22
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(吡咯烷-1-基)乙胺(51.3 mg, 0.45 mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(85 mg, 0.22 mmol)和三乙胺(45 mg, 0.45 mmol)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例26B (70 mg, 0.15 mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30 mL)中并且用二氯甲烷(30 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩，并且将残余物通过制备性HPLC用10/90至80/20的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ ppm 12.27 (s, 1 H), 11.58 (brs, 1 H), 8.32-8.27 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40-7.20 (m, 3 H),7.46-7.38 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.64-2.59 (m, 2 H), 2.56-2.52 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 4 H), 1.23 (m, 2 H).MS:566, 568 (M+H+)。
实施例23
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺
按照实施例18I中描述的方案用 N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 3 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.40 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.01(s, 6 H).MS:540 (M + H+)。
实施例24
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺
按照实施例18I中描述的方案用2-(哌啶-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 3 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 - 3.70 (m, 4 H), 3.37 - 3.32 (m, 2 H), 3.06 - 2.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.80 (m, 6 H).MS:580 (M + H+)。
实施例25
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
按照实施例18I中描述的方案用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.29 (m, 6 H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 - 3.56 (m, 4 H), 3.32 (brs, 4 H), 2.88 (s, 3 H), 2.78 (brs, 4 H).MS:595 (M + H+)。
实施例26
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7，8-二氢-2，7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
实施例26A
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-(4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮
在氮气中将在四氢呋喃中的1M (2,6-二氯苯甲基)溴化锌(II) (13 mL, 13 mmol)和四(三苯基膦)钯 (150 mg, 0.13 mmol)加入到在四氢呋喃(10 mL)中的实施例19A(430 mg, 1.30 mmol)的溶液中，并且将混合物在Biotage微波合成仪中在120℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，倒入盐水(30 mL)中并且用四氢呋喃(2 × 50 mL)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并且通过快速层析在硅胶上用50:1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，提供标题化合物，其通过制备性HPLC使用10/90至90/10 的水中的乙腈(含有0.1%三氟乙酸)梯度进行进一步纯化，提供标题化合物。MS:456 (M + H+)。
实施例26B
4-(3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
在0℃下将琼斯试剂(0.48 mL, 1.24 mmol)加入到在丙酮(10 mL)中的实施例26A(140 mg, 0.31 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入2-丙醇将反应淬灭，将不溶的物质过滤掉，并且将滤液浓缩来产生粗标题化合物。MS 469 (M + H+)。
实施例26C
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(111 mg, 0.78 mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(118 mg, 0.312 mmol)和三乙胺(79 mg, 0.78 mmol)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例26B (74 mg, 0.15 mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30 mL)中并且用二氯甲烷(30 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并且通过制备性HPLC使用10/90至90/10的水中的乙腈（含有0.1%三氟乙酸）梯度进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ ppm 12.29 (s, 1 H), 11.60 (s, 1 H), 8.35 - 8.31 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.42 - 7.38 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.55 (brs, 12 H).MS 595.2 (M + H+)。
实施例27
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(哌啶-1-基)乙胺(32 mg, 0.25mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(73 mg, 0.19 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.5 mg, 0.38 mmol)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例26B (60 mg, 0.13 mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30 mL)中并且用二氯甲烷(30 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并且通过制备性HPLC用10/90至80/20的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 300 MHz): δ 12.29 (s, 1 H), δ ppm 11.61 (bs, 1 H), 8.36-8.29(m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.44-7.39 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H),6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.44-3.42 (m, 2 H), 2.61-2.51 (m, 6 H), 1.60-1.52(m, 4H), 1.44-1.41 (m, 2 H).MS:580, 582 (M+H+)。
实施例28
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺
将N  1，N  1--二甲基丁烷-1,4-二胺(29.7 mg, 0.25mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(73 mg, 0.19 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.5 mg, 0.38 mmol)加入到在二氯甲烷(10 mL)中的实施例26B (60 mg, 0.13 mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30 mL)中并且用二氯甲烷(30 mL)萃取。将组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并且通过制备性HPLC用10/90至80/20的乙腈/水（含有0.1%三氟乙酸）梯度洗脱进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 12.15 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50-7.23 (m, 6 H), 6.75 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.46-3.42 (m, 2 H), 3.16-3.14 (m, 6 H), 2.87(s, 6 H).MS:568, 570 (M+H+)。
实施例29
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例29A
4-(4-(2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例18I中描述的方案用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。MS:638 (M + H+)。
实施例29B
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
将三氟乙酸(5 mL)加入到在二氯甲烷(20 mL)中的实施例29A(110 mg, 0.17 mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩后，将残余物通过制备性HPLC使用10/90至90/10的水中的乙腈（含有0.1%三氟乙酸）梯度进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.50 - 7.44 (m, 3 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.85 (brs, 7 H), 3.32 (brs, 4 H).MS:538 (M + H+)。
实施例30
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺
按照实施例18I中描述的方案用 N1,N1-二甲基丁烷-1,4-二胺代替3-吗啉代丙烷-1-胺来获得标题化合物。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 12.39 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.29 (m, 6 H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.51 - 3.45 (m,2 H), 3.3.24 - 3.18 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.91(s, 3 H), 1.84 - 1.70 (m, 4 H).MS:568 (M + H+)。
实施例31
2-(2-氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
实施例31A
4-(4-(2-氯-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例18F中描述的方案用实施例14E代替实施例18B来获得标题化合物。MS:486 (M + H+)。
实施例31B
2-(2-氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮
将实施例31A (670 mg, 1.38 mmol)、在四氢呋喃中的1M (2-氯苯甲基)溴化锌(II) (13.8 mL, 13.8 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (126 mg, 0.14 mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(131 mg, 0.18 mmol)和四氢呋喃(5 mL)的混合物用氮气脱气5分钟，并且在110oC下氮气中加热16小时。冷却至室温并且浓缩后，将残余物通过制备性HPLC使用10/90至90/10的水中的乙腈（含有0.1%三氟乙酸）梯度进行纯化，提供标题化合物。1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 12.54 (brs, 1 H), 11.91 (s, 1 H), 8.97 (brs, 2 H), 7.84 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 - 7.40 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 - 6.64 (m, 2 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.43 (brs, 4 H), 3.28 (brs, 4 H).MS:476 (M+H+)。
实施例32
酶抑制数据
使用下列方法测定ALK活性。
除非另作说明，用所示的最终浓度来进行ALK激酶试验。在384孔黑色板(Axygen)中，将8μl化合物(2% DMSO) 与8μl Lck-肽底物(0.5μM，生物素-Ahx-GAEEEIYAAFFA-COOH)和8μl的ALK(3 nM，Millipore)与ATP(50μM)的混合物在反应缓冲液(50 mM Hepes，pH7.4；10 mM MgCl2；2 mM MnCl2；0.1 mM原钒酸钠；0.01% BSA和1 mM DTT(在试验之前新（fresh）加入))中在室温下温育1小时。然后在室温下，通过加入30μl淬灭溶液(在40 mM Hepes(pH7.4)；480 mM KF；66 mM EDTA；0.01% Tween-20和0.1% BSA中的链亲和素-别藻蓝蛋白和铕-穴状化合物PT66单克隆抗体)淬灭反应。淬灭之后，将板在Envision Multilaber读数器上读数1小时，并且使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线计算IC50值。使用Cheng-Prusoff关系式，将这些值转变为表观Ki值。
或者，在384孔板(Corning 3676)内，将4 nM ALK(Millipore)和50μM ATP在2.5X反应缓冲液(125 nM SEB(来自Cisbio Bioassays)、12.5 mM MgCl2、5 mM MnCl2和2.5 mM DTT)中在室温下预先温育30分钟。通过将4μl ALK-ATP混合物加入到2μl化合物(2% DMSO)和4μl TK-底物生物素(Cisbio Bioassays)中起始反应。在室温下温育1小时后，用10μl终止缓冲剂(Cisbio检测缓冲剂，包含链亲和素-XL665和铕-穴状化合物PT66单克隆抗体)淬灭反应。淬灭之后，将板在Envision Multilaber读数器上读数1小时，并且使用S形拟合的浓度/抑制响应曲线计算IC50值。使用Cheng-Prusoff关系式，将这些值转变为表观Ki值。结果示于表1中。
表1
ALK活性
实施例 HTRF__ALK 人 - Ki 实施例 HTRF__ALK 人 - Ki
1 0.008 17 >1
2 0.004 18 0.051
3 0.072 19 0.025
4 0.064 20 0.051
5 0.007 21 0.025
6 0.006 22 0.054
7 0.01 23 0.012
8 0.003 24 0.008
9 0.014 25 0.022
10 0.18 26 0.212
11 0.070 27 0.017
12 0.013 28 0.036
13 0.003 29 0.011
14 0.084 30 0.020
15 1.454 31 0.007
16 0.480    
发现利用上述试验评价的本发明化合物具有ALK激酶抑制活性。
将本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，就如同每一单个出版物或专利申请被明确地和单独地说明来通过引用并入。尽管为了清楚理解的目的而通过例证和实例相当详细地描述上述发明，但对于本领域普通技术人员显而易见的是，在本发明的教导下，可以对其进行某些改变和变化而不背离附加的权利要求的精神或范围。

Claims (15)

1.式（I）的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
G1是
X是CH或N；
Y是CH或N；
其中至少X和Y之一是N；
A是苯基、萘基、茚基、C3-8环烷基、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烯基或5-7元杂芳基；
B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑啉基；
Z是C1-6亚烷基；
在每次出现时，R1独立选自卤、CN、NO2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、OR5、SR5、C(O)R5、C(O)NR6R7、C(O)OR5、OC(O)R5、OC(O)NR6R7、NR6R7、NR6C(O)R5、S(O)R5、S(O)NR6R7、S(O)2R5、NR6S(O)2R5和S(O)2NR6R7；其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选由1个、2个或3个独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRbC(O)Ra、S(O)Ra、S(O)NRbRc、S(O)2Ra、NRbS(O)2Ra和S(O)2NRbRc的取代基所取代；
在每次出现时，R2独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4-硫代烷氧基（thioalkoxy）、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
R3选自芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、OR8、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR8、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8和S(O)2NR9R10，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个R11所取代；
R4是H或C1-6-烷基；
在每次出现时，R5、R6和R7独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基部分任选由1个、2个或3个独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，R8、R9和R10独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、R12R13N-C1-6-烷基-、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤、CN、OH、C1-4烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)OH、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，R11独立选自卤、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基-C1-4-烷基-、C1-4烷基氨基-C1-4烷基-、C1-4二烷基氨基-C1-4烷基-、羟基-C1-4-烷基-、C1-4烷基-C1-4烷氧基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-(C1-2烷基)-、C3-8环烷基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、杂环烷基-(C1-2烷基)-、CN、NO2、ORd、SRd、C(O)Rd、C(O)NReRf、C(O)ORd、OC(O)Rd、OC(O)NReRf、NReRf、NReC(O)Rd、S(O)Rd、S(O)NReRf、S(O)2Rd、NReS(O)2Rd和S(O)2NReRf，其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基，单独或作为另一部分的一部分，任选由1个、2个或3个独立选自卤和C1-4烷基的取代基所取代；
在每次出现时，R12和R13独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；
在每次出现时，Ra独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rd独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Re和Rf独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rg独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
在每次出现时，Rh和Ri独立选自H、C1-6烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C1-6-烷基任选由一个或多个选自卤、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2的取代基所取代，并且其中所述芳基、C3-8环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由一个或多个选自卤、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)和N(C1-6-烷基)2的取代基所取代；
m是0、1、2或3；并且
n是1、2或3；
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE003
X是CH；并且
Y是N。
3.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
Figure 741249DEST_PATH_IMAGE004
X是N；并且
Y是CH。
4.权利要求1的式(I)的化合物，其中G1是
Figure DEST_PATH_IMAGE005
X是N；并且
Y是CH。
5.权利要求1-4任一项的式（I）的化合物，其中Z是-CH2-。
6.权利要求1-5任一项的式（I）的化合物，其中A是苯基。
7.权利要求6的式（I）的化合物，其中n是1、2或3；并且
R1是卤。
8.权利要求1-7任一项的式（I）的化合物，其中B是苯基。
9.权利要求8的式(I)的化合物，其中R3是杂环烷基。
10.权利要求8的式(I)的化合物，其中
m是0、1或2；
R2是卤、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是
并且
R11是C1-4烷基或NReRf。
11.权利要求8的式(I)的化合物，其中
m是0、1或2；
R2是卤、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是C(O)R8或C(O)NR9R10；
其中在每次出现时，R8、R9和R10独立选自H、杂环烷基-C1-6-烷基-和R12R13N-C1-6-烷基-，其中所述杂环烷基任选由C1-4烷基所取代。
12.权利要求1的式（I）的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，选自
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
7-(2,6-二氯苯甲基)-5-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯甲基)-8-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
6-(2,6-二氯苯甲基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-2,7-二氮杂萘-1(2H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[3-(2,6-二氯苯甲基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-二氮杂萘-1-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮；
4-{[2-(2,6-二氯苯甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺；和
2-(2-氯苯甲基)-4-{[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1,6-二氮杂萘-5(6H)-酮。
13.药物组合物，包含权利要求1-12任一项的化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
14.治疗哺乳动物中癌的方法，包括对其施用治疗上可接受量的权利要求1的化合物或药学上可接受的盐。
15.减小哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括对其施用治疗上可接受量的权利要求1的化合物或药学上可接受的盐。
CN2012800107794A 2011-01-21 2012-01-20 Alk的二环抑制剂 Pending CN103384669A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012800107794A CN103384669A (zh) 2011-01-21 2012-01-20 Alk的二环抑制剂

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2011/000110 2011-01-21
PCT/CN2011/000110 WO2012097479A1 (en) 2011-01-21 2011-01-21 Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
CN2012800107794A CN103384669A (zh) 2011-01-21 2012-01-20 Alk的二环抑制剂
PCT/CN2012/000102 WO2012097683A1 (en) 2011-01-21 2012-01-20 Bicyclic inhibitors of alk

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103384669A true CN103384669A (zh) 2013-11-06

Family

ID=49492136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012800107794A Pending CN103384669A (zh) 2011-01-21 2012-01-20 Alk的二环抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103384669A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892497A (zh) * 2015-05-13 2015-09-09 安徽国星生物化学有限公司 一种2,4,6-三氯吡啶的合成工艺
CN116063329A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 北京望实智慧科技有限公司 Hpk1抑制剂、制备方法及其用途
WO2023193759A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Insilico Medicine Ip Limited Hpk1 antagonists and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097287A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2009097287A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892497A (zh) * 2015-05-13 2015-09-09 安徽国星生物化学有限公司 一种2,4,6-三氯吡啶的合成工艺
CN116063329A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 北京望实智慧科技有限公司 Hpk1抑制剂、制备方法及其用途
WO2023193759A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Insilico Medicine Ip Limited Hpk1 antagonists and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2606640T3 (es) Inhibidores de cinasas de tipo piridopirimidinona
US8716297B2 (en) Chemical entities to be used for Wee1 inhibition for the treatment of cancer
US9181239B2 (en) Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
CN102471345A (zh) 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
TWI696617B (zh) 特定蛋白質激酶抑制劑
US20140171429A1 (en) Bicyclic inhibitors of alk
US8383623B2 (en) Phthalazin-(2H)-one inhibitors of kinases
CN103003274A (zh) 激酶的吡咯并吡啶抑制剂
CA2855510A1 (en) Nampt inhibitors
US8859546B2 (en) Picolinamide inhibitors of kinases
US8450320B2 (en) Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases
US9212192B2 (en) Bicyclic carboxamide inhibitors of kinases
AU2014244194A1 (en) Pyrrolopyrimindine CDK9 kinase inhibitors
CN103384669A (zh) Alk的二环抑制剂
CN103443102A (zh) 激酶的双环甲酰胺抑制剂
CN104039762B (zh) Nampt抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131106