[go: up one dir, main page]

RU2709482C1 - Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли - Google Patents

Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли Download PDF

Info

Publication number
RU2709482C1
RU2709482C1 RU2016129110A RU2016129110A RU2709482C1 RU 2709482 C1 RU2709482 C1 RU 2709482C1 RU 2016129110 A RU2016129110 A RU 2016129110A RU 2016129110 A RU2016129110 A RU 2016129110A RU 2709482 C1 RU2709482 C1 RU 2709482C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
phenyl
triazol
piperazin
sulfonamide
Prior art date
Application number
RU2016129110A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016129110A (ru
Inventor
КОРДОБЕС Феликс КУЭВАС
Кармен АЛМАНСА-РОСАЛЕС
ЛОПЕС Моника ГАРСИЯ
Original Assignee
Эстеве Фармасьютикалз, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эстеве Фармасьютикалз, С.А. filed Critical Эстеве Фармасьютикалз, С.А.
Publication of RU2016129110A publication Critical patent/RU2016129110A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2709482C1 publication Critical patent/RU2709482C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Технический результат: получены новые соединения, обладающие двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ1) рецептора, так и µ-опиоидного рецептора, которые могут быть применимы для лечения, в частности для лечения боли. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ) рецептора, так и μ-опиоидного рецептора (MOR или мю-опиоид), и, более конкретно, к пиперазиновым соединениям, обладающим такой фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения, в частности для лечения боли.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Адекватное устранение боли представляет собой важную проблему, поскольку доступные на сегодняшний день виды лечения обеспечивают во многих случаях только умеренные улучшения, оставляя многих пациентов не получившими облегчения [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. Боль негативно воздействует на большую долю популяции с распространенностью приблизительно около 20%, и частота ее встречаемости, в особенности в случае хронической боли, увеличивается по причине старения популяции. Кроме того, боль четко связана с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, тревога и бессонница, которые приводят к существенным потерям производительности и социально-экономическому бремени [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. Существующие методы лечения боли включают в себя нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), агонисты опиоидов, блокаторы кальциевых каналов и антидепрессанты, но они совсем не оптимальны, учитывая их степень безопасности. Все они демонстрируют ограниченную эффективность и ряд вторичных эффектов, которые препятствуют их применению, в особенности в условиях хронического применения.
Как упомянуто ранее, существует несколько доступных терапевтических вариантов лечения боли, и среди них опиоды являются наиболее эффективными, в особенности применительно к тяжелым болезненным состояниям. Они действуют посредством трех различных типов опиоидных рецепторов (мю, каппа и гамма), которые представляют собой трансмембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Тем не менее, основное анальгезирующее действие связывают с активацией μ-опиоидного рецептора (MOR). Однако системное введение агонистов MOR ограничено в связи с их существенными побочными эффектами, такими как запор, дыхательная недостаточность, резистентность, рвота и физическая зависимость [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Кроме того, агонисты MOR не являются оптимальным вариантом лечения хронической боли, на что указывает сниженная эффективность морфина в отношении хронических болезненных состояний. Это, в особенности, доказано для хронических болезненных состояний нейропатического или воспалительного происхождения по сравнению с его высокой эффективностью в отношении острой боли. Обнаруженные данные, что хроническая боль может приводить к понижающей регуляции MOR, могут обеспечивать молекулярную основу сравнительного отсутствия эффективности морфина в условиях длительного лечения [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Более того, пролонгированное лечение морфином может приводить к резистентности к его анальгезирующим эффектам, вероятнее всего по причине индуцированным лечением понижающей регуляции MOR, интернализации и другими регуляторными механизмами. Как следствие, длительное лечение может приводить к значительному увеличению дозировки для поддержания клинически удовлетворительного купирования боли, но узкое терапевтическое окно агонистов MOR приводит в конечном итоге к неприемлемым побочным эффектам и плохой комплаентности пациента.
Рецептор сигма-1 (σ1) был обнаружен 35 лет назад и первоначально был отнесен к новому подтипу опиоидного семейства, но позднее на основании исследований энантиомеров SKF-10047 была установлена его независимая природа. Впервые, связь σ1 рецептора с анальгезией была установлена Chien и Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)], которые описали его как эндогенную антиопиоидную систему, основываясь на открытии, что агонисты σ1 рецептора противодействовали анальгезии, опосредованной опиоидным рецептором, тогда антагонисты σ1 рецептора, такие как галоперидол, усиливали ее.
Многие дополнительные доклинические данные указывают на очевидную роль σ1 рецептора при лечении боли [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. Получение нокаутных по σ1 рецептору мышей, которые не демонстрируют выраженного фенотипа и нормально воспринимают сенсорные стимулы, стало ключевым событием в этой области. В физиологических условиях было обнаружено, что ответы нокаутных по σ1 рецептору мышей на механические и термические стимулы не различимы от таковых для мышей дикого типа, но было показано, что они обладают более высокой по сравнению с мышами дикого типа резистентностью к развитию болевого поведения, когда в игру включалась гиперчувствительность. В результате, у нокаутных по σ1 рецептору мышей капсаицин не индуцировал механическую гиперчувствительность, обе фазы формалин-индуцированной боли были снижены, и холодовая и механическая гиперчувствительность были сильно ослаблены после частичного лигирования седалищного нерва или после лечения паклитакселом, которые представляют собой модели нейропатической боли. Многие из указанных действий были подтверждены посредством использования антагонистов σ1 рецептора и привели к продвижению соединения S1RA до стадии клинических испытаний для лечения различных болезненных состояний. Соединение S1RA вызывало существенное снижение нейропатической боли и ангедонического состояния после повреждения нервов (т. е. состояния нейропатической боли) и, как было продемонстрировано в функциональной модели самовведения, мыши с поврежденными нервами, но не ложнооперированные мыши, приобретали действенный ответ для получения соединения (по-видимому, для купирования боли), что указывает на то, что антагонизм σ1 рецептов облегчает нейропатическую боль, а также воздействует на некоторые сопутствующие заболевания (т. е. ангедонию, ключевой симптом депрессии), связанные с болезненными состояниями.
Боль мультимодальна по природе, поскольку почти во все болезненные состояния вовлечены несколько медиаторов, путей передачи сигнала и молекулярных механизмов. Следовательно, мономодальные способы лечения не способны обеспечивать полное купирование боли. На сегодняшний день, сочетание существующих способов лечения представляет собой общую клиническую практику, и многие работы направлены на оценку лучшего сочетания доступных лекарств в клинических исследованиях [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Поэтому существует острая необходимость в инновационных терапевтических средствах для решения этой неудовлетворенной медицинской потребности.
Как указано ранее, опиоиды входят в число наиболее сильных анальгетиков, но они также ответственны за различные побочные эффекты, которые серьезно ограничивают их применение.
Соответственно, все еще существует необходимость в поиске соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью при лечении боли, являющихся как эффективными, так и демонстрирующими желаемую селективность, и обладающих хорошими свойствами для «использования в качестве лекарства», т. е. хорошими фармацевтическими свойствами, относящимся к введению, распределению, метаболизму и выведению.
Таким образом, техническая задача может быть, следовательно, сформулирована как поиск соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью при лечении боли.
Принимая во внимание существующие результаты доступных на сегодняшний день способов лечения и применения в клинической практике, настоящее изобретение предлагает решение путем сочетания в одном соединении связывания в качестве лиганда с двумя различными рецепторами, относящимися к лечению боли. Это достигается, главным образом, путем предоставления соединения согласно настоящему изобретению, которое связывается как с μ-опиоидным рецептором и с σ1 рецептором.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении было обнаружено семейство структурно различных пиперазиновых производных, которые обладают двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ) рецептора, так и μ-опиоидного рецептора, решая тем самым вышеупомянутую задачу обнаружения альтернативных или улучшенных методов лечения боли, путем предоставления таких соединений двойного действия.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению, обладающему двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором, для использования при лечении боли.
Поскольку настоящее изобретение нацелено на предоставление соединения или химически родственных серий соединений, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, наиболее предпочтительным вариантом осуществления является соединение, характеризующееся связыванием, выраженным в виде Ki<100 нМ для обоих рецепторов, μ-опиоидного рецептора и σ1 рецептора.
Согласно основному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)
Figure 00000001
в которой значения R1, R2, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z и m определены ниже в подробном описании.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к семейству обнаруженных структурно различных пиперазиновых производных, которые обладают двойной фармакологической активностью в отношении сигма (σ) рецептора и μ-опиоидного рецептора, решая тем самым задачу обнаружения альтернативных или улучшенных способов лечения боли путем предоставления таких соединений двойного действия.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению, обладающему двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором, для использования при лечении боли.
Поскольку настоящее изобретение нацелено на предоставление соединения или химически родственных серий соединений, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, наиболее предпочтительным вариантом осуществления является соединение, характеризующееся связыванием, выраженным в виде Ki<100 нМ для обоих рецепторов, μ-опиоидного рецептора и σ1 рецептора.
Заявитель неожиданно обнаружил, что задача, на которой основано настоящее изобретение, может быть решена посредством использования мультимодального сбалансированного способа анальгезии, сочетающего две различные синергичные активности в одном лекарстве (т. е. двойные лиганды, которые являются бифункциональными и связываются и с MOR, и с σ1 рецептором), усиливая тем самым опиоидную анальгезию посредством активации σ1 без увеличения нежелательных побочных эффектов. Это поддерживает терапевтическую ценность соединения двойного действия в отношении MOR/ σ1 рецептора, согласно которому связывающийся с σ1 рецептором компонент действует в качестве естественного адъюванта компонента, связывающегося с MOR.
Это решение предоставили преимущество, заключающееся в том, что два механизма дополняют друг друга при лечении боли и хронической боли с использованием более низких и лучше переносимых требуемых доз, что основано на усиления анальгезии с исключением побочных эффектов агонистов μ-опиоидного рецептора.
Соединение двойного действия, которое характеризуется связыванием как с μ-опиоидным рецептором, так и с σ1 рецептором, демонстрирует крайне ценный терапевтический потенциал, достигая превосходной анальгезии (усиленной по сравнению со способностью опиоидного компонента отдельно) со сниженным профилем побочных эффектов (ширина профиля безопасности увеличена по сравнению с опиоидным компонентом отдельно) в сравнении с существующими методами лечения опиоидами.
Предпочтительно, соединения двойного действия согласно настоящему изобретению будут дополнительно демонстрировать одну или несколько из следующих выполняемых функций: антагонизм в отношении σ1 рецепторов и агонизм в отношении MOR. Однако следует отметить, что обе выполняемые функции «антагонизм» и «агонизм» также подразделяют по их эффектам на подфункции, такие как частичный агонизм или обратный агонизм. Соответственно, выполняемые функции соединения двойного действия следует рассматривать в рамках сравнительно широкого диапазона.
Антагонист на одном из названных рецепторов блокирует или тормозит опосредованные агонистом ответы. Известными подфункциями являются нейтральные антагонисты и обратные агонисты.
Агонист на одном из названных рецепторов увеличивает активность рецептора выше его основного уровня. Известными подфункциями являются полные агонисты или частичные агонисты.
Кроме того, два механизма дополняют друг друга, поскольку агонисты MOR являются лишь незначительно эффективными для лечения нейропатической боли, тогда как антагонисты σ1 рецептора демонстрируют превосходные эффекты в доклинических моделях нейропатической боли. Таким образом, σ1 рецепторный компонент добавляет уникальное анальгезирующее действие при резистентной к опиоидам боли. Наконец, двойной подход имеет ясные преимущества над агонистами MOR при лечении хронической боли, поскольку исходя из усиления анальгезии, но не побочных эффектов агонистов MOR, будут требоваться более низкие и лучше переносимые дозы.
Дополнительное преимущество использования разработанных множественных лигандов представляет собой более низкий риск межлекарственных взаимодействий по сравнению со смесями лекарств или многокомпонентными лекарствами, что тем самым влечет за собой более простую фармакокинетику и меньшую вариабельность среди пациентов. Кроме того, такой подход может улучшить комплаентность пациента и расширить терапевтическое применение в сравнении с лекарствами, действующими по одному механизму, посредством обращения к более сложным этиологиям. Это также представляется как способ улучшения выхода R&D, полученного с использованием подхода «одно лекарство - одна мишень», который подвергался сомнению в последние годы [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)].
Согласно конкретному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)
Figure 00000002
где
m равно 1 или 2;
один из V1, V2 и V3 выбирают из азота или углерода, тогда как оба других представляют собой углерод;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000003
остова формулы I, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
и где W, X, Y и Z выбирают из углерода, азота или кислорода, причем W-X-Y-Z формируют вместе с соединяющим атомом углерода, который соединен с остовом молекулы, 5-членное гетероциклическое кольцо, которое замещено
Figure 00000004
по одному из W, X, Y или Z;
где
n равно 0 или 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
и где
Figure 00000005
Figure 00000006
выбирают из
Figure 00000007
и
Figure 00000008
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли.
Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению (в особенности в соответствии с общей формулой (I)) необязательно находится в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или соответствующего сольвата.
Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению (в особенности в соответствии с общей формулой (I)) необязательно находится в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли.
Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению (в особенности в соответствии с общей формулой (I)) необязательно находится в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси.
Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:
- при условии, что если V1, V2 и V3 представляют собой углерод, и один из W, X, Y или Z представляет собой
Figure 00000009
, то R2 не может представлять собой -OCH3 в мета-положении;
и/или
- при условии, что если V1, V2 и V3 представляют собой углерод, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или -C2H5, то ни R1, ни R2 не могут представлять собой -NH2 в мета-положении;
и/или
при условии, что если n равно 0, то R3 не может представлять собой алкил;
и/или
при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[2-(3-метил-5-изоксазолил)этил]-1-пиперазинил];
и/или
при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-пиперазинил];
и/или
при условии, что соединение не может представлять собой бензоламин, 3-[4-[(1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-пиперазинил].
Согласно одному варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:
- где упомянутый арил или гетероциклил в R1, и/или упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R9, -OR9, -NO2, -NR9R9ʹʹʹ, NR9C(O)R9ʹ, -NR9S(O)2R9ʹ, -S(O)2NR9R9ʹ, -NR9C(O)NR9ʹR9ʹʹ, -SR9, -S(O)R9, S(O)2R9, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9ʹ, -OCH2CH2OH, -NR9S(O)2NR9ʹR9ʹ и C(CH3)2OR9;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R2, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR9, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR9R9ʹʹʹ , -SR9,-S(O)R9 и -S(O)2R9;
где R9, R9ʹ и R9ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и где R9ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила и -Boc;
- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R10, -OR10, -NO2, -NR10R10ʹʹʹ, NR10C(O)R10ʹ, -NR10S(O)2R10ʹ, -S(O)2NR10R10ʹ, -NR10C(O)NR10ʹR10ʹʹ, -SR10, -S(O)R10, S(O)2R10, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR10, -C(O)NR10R10ʹ, -OCH2CH2OH, -NR10S(O)2NR10ʹR10ʹʹ и C(CH3)2OR10;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR10, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR10R10ʹʹʹ , -SR10,-S(O)R10 и -S(O)2R10;
где R10, R10ʹ и R10ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и где R10ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила и -Boc;
- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11ʹʹʹ, NR11C(O)R11ʹ, -NR11S(O)2R11ʹ, -S(O)2NR11R11ʹ, -NR11C(O)NR11ʹR11ʹʹ, -SR11, -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11ʹ, -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11ʹR11ʹʹ и C(CH3)2OR11;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR11, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR11R11ʹʹʹ , -SR11, -S(O)R11 и -S(O)2R11;
где R11, R11ʹ и R11ʹʹ независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и где R11ʹʹʹ выбирают из водорода, незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила и -Boc.
Согласно другому варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:
- где упомянутый арил или гетероциклил в R1, и/или упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R2, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где Rz выбирают из насыщенного или ненасыщенного, неразветвленного или разветвленного, замещенного или незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и Rx и Ry независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C1-6-алкил;
- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где Rz выбирают из насыщенного или ненасыщенного, неразветвленного или разветвленного, замещенного или незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и Rx и Ry независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C1-6-алкил;
- где упомянутый циклоалкил, арил или гетероциклил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из OH, SH, =O, галогена (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; замещенного или незамещенного арила или алкиларила; замещенного или незамещенного циклоалкила или алкилциклоалкила; замещенного или незамещенного гетероциклила или алкилгетероциклила;
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где Rz выбирают из насыщенного или ненасыщенного, неразветвленного или разветвленного, замещенного или незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила, незамещенного C2-6алкинила;
и Rx и Ry независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C1-6-алкил.
Согласно дополнительному варианту осуществления, предпочтительными являются следующие заместители:
- где упомянутый арил в R1 и/или в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным арилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил в R1, и/или упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R2, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
- где упомянутый арил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
- где упомянутый арил в R3 и/или в R4, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R3 и/или в R4, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).
Если различные радикалы R1-R11, Rx, Ry или Rz присутствуют одновременно в различных формулах согласно настоящему изобретению, то они могут быть одинаковыми или разными.
В общем контексте настоящего изобретения, под алкилом понимают насыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает, например, -CH3 и -CH2-CH3. В указанных радикалах, C1-2-алкил представляет собой C1- или C2-алкил, C1-3-алкил представляет собой C1-, C2- или C3-алкил, C1-4-алкил представляет собой C1-, C2-, C3- или C4-алкил, C1-5-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4- или C5-алкил, C1-6-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5- или C6-алкил, C1-7-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- или C7-алкил, C1-8-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-алкил, C1-10-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- или C10-алкил, и C1-18-алкил представляет собой C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, будучи замещенным, также CHF2, CF3 или CH2OH, и т. п. В контексте настоящего изобретения, алкил предпочтительно понимают как C1-8алкил, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, например, метил, этил, пропил или бутил.
Под алкенилом понимают ненасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -CH=CH-CH3. Алкенильные радикалы предпочтительно представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). В контексте настоящего изобретения, алкенил предпочтительно представляет собой C2-10-алкенил или C2-8-алкенил, например, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или алкенил представляет собой C1-6-алкенил, например, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или алкенил представляет собой C1-4-алкенил, например, этилен, пропилен или бутилен.
Под алкинилом понимают ненасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -C≡C-CH3 (1-пропинил). В контексте настоящего изобретения, алкинил предпочтительно представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или алкинил представляет собой C2-6-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или алкинил представляет собой C2-4-алкинил, например, этин, пропин, бутин, пентин или гексин.
В контексте настоящего изобретения, под циклоалкилом понимают ненасыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. При этом C3-4-циклоалкил представляет собой C3- или C4-циклоалкил, C3-5-циклоалкил представляет собой C3-, C4- или C5-циклоалкил, C3-6-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5- или C6-циклоалкил, C3-7-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C3-8-циклоалкил представляет собой C3-, C4-, C5-, C6-, C7- или C8-циклоалкил, C4-5-циклоалкил представляет собой C4- или C5-циклоалкил, C4-6-циклоалкил представляет собой C4-, C5- или C6-циклоалкил, C4-7-циклоалкил представляет собой C4-, C5-, C6- или C7-циклоалкил, C5-6-циклоалкил представляет собой C5- или C6-циклоалкил, и C5-7-циклоалкил представляет собой C5-, C6- или C7-циклоалкил. Примеры представляют собой циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. В контексте настоящего изобретения, циклоалкил предпочтительно представляет собой C3-8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил.
В общем, применительно к алкилу, алкенилу, алкинилу и O-алкилу, если не указано иное, то в контексте настоящего изобретения под термином «замещенный» понимают замену, по меньшей мере, одного водородного радикала при атоме углерода на F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br). В одной и той же молекуле и по одному и тому же атому углерода возможно более одной замены одинаковыми или разными заместителями. Это включает в себя, например, замену 3 водородов по одному и тому же атому C, как в случае CF3, или в разных частях той же молекулы, как в случае, например, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
В общем контексте настоящего изобретения, под галогеналкилом понимают алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3 и -CH2-CHCl2. В контексте настоящего изобретения, галогеналкил предпочтительно понимают как галоген-замещенный C1-4-алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкил. Таким образом, галоген-замещенные алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают в себя -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2 и -CF3.
В контексте настоящего изобретения, под галогеналкокси понимают -O-алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 и -OCH2-CHCl2. В контексте настоящего изобретения, галогеналкокси предпочтительно понимают как галоген-замещенный -OC1-4-алкил, представляющий собой галоген-замещенный C1-, C2-, C3- или C4-алкокси. Таким образом, галоген-замещенные алкокси радикалы предпочтительно представляют собой O-метил, O-этил, O-пропил и O-бутил. Предпочтительные примеры включают в себя -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2 и -OCF3.
Применительно к алкилу, алкенилу, алкинилу или O-алкилу, в контексте настоящего изобретения, под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой алкил, алкенил, алкинил или O-алкил, который замещен одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).
Под арилом понимают кольцевые системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже только в одном из колец. Примеры представляют собой фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, в частности, 9H-флуоренильные или антраценильные радикалы, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. В контексте настоящего изобретения, под арилом наиболее предпочтительно понимают фенил, нафтил или антраценил; предпочтительно арил представляет собой фенил.
В контексте настоящего изобретения, под алкиларилом понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкиларилом понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как арил может быть незамещенным или замещенным один или несколько раз. В контексте настоящего изобретения, под алкиларилом предпочтительно понимают арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH2-) группы. Наиболее предпочтительно алкиларил представляет собой бензил (т. e. -CH2-фенил).
В контексте настоящего изобретения, под алкилгетероциклилом понимают гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкилгетероциклилом понимают гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как гетероциклил может быть незамещенным или замещенным один или несколько раз. Под алкилгетероциклилом предпочтительно понимают гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH2-) группы. Наиболее предпочтительно алкилгетероциклил представляет собой -CH2-пиридин.
В контексте настоящего изобретения, под алкилциклоалкилом понимают циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше), который может быть неразветвленным или разветвленным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, под алкилциклоалкилом понимают циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через C1-6-алкил (см. выше). Алкил может быть неразветвленным или разветвленным и является незамещенным, тогда как циклоалкил может быть замещенным один или несколько раз. Под алкилциклоалкилом предпочтительно понимают циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом через 1-4 (-CH2-) группы. Наиболее предпочтительно алкилциклоалкил представляет собой -CH2-циклопропил.
Под гетероциклильным радикалом или группой (здесь и далее по тексту также называемым гетероциклилом) понимают гетероциклические кольцевые системы, по меньшей мере, с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа также может быть замещенной один или несколько раз. Примеры включают в себя неароматические гетероциклилы, такие как тетрагидропиран, оксазепан, морфолин, пиперидин, пирролидин, а также гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин.
Подгруппы внутри гетероциклилов согласно настоящему документу включают в себя гетероарилы и неароматические гетероциклилы:
- гетероарил (будучи эквивалентным гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких колец, из которых, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероарил представляет собой ароматическую гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух колец, из которых, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероарил выбирают из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;
- неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо (причем это (или эти) кольцо (кольца) не является (являются) ароматическим(и)) содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух колец, из которых одно или оба кольца (причем это(и) одно или два кольца тогда не является(ются) ароматическим(и)) содержит(ат) в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно неароматический гетероциклил выбирают из оксазепама, пирролидина, пиперидина, пиперазина, индена, 2,3-дигидроиндена (индана), тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана; в особенности неароматический гетероциклил представляет собой бензодиоксан, морфолин, тетрагидропиран, пиперидин, оксопирролидин и пирролидин.
В контексте настоящего изобретения, гетероциклил предпочтительно определяют как гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы.
Предпочтительные примеры гетероциклилов включают в себя оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан и пирролидин.
В контексте настоящего изобретения, под оксопирролидином понимают пирролидин-2-он.
Применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), если не указано иное, то под «замещенным» понимают «замещение» кольцевой системы арила или алкиларила, циклоалкила или алкилциклоалкила, гетероциклила или алкилгетероциклила OH, SH, =O, галогеном (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой либо H, либо насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный C1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный -O-C1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, замещенный или незамещенный -S-C1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-C1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, неразветвленную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-O-C1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкиларил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкилциклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкилгетероциклил.
В контексте настоящего изобретения, применительно к арилу (включая алкиларил), под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой арил (включая алкиларил), замещенный одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).
В контексте настоящего изобретения, применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), под «замещенным» наиболее предпочтительно понимают любой циклоалкил или гетероциклил, замещенный одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).
Термин «уходящая группа» обозначает молекулярный фрагмент, который уходит с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Общеизвестными анионными уходящими группами являются галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сульфонатные сложные эфиры, такие как тозилат (TsO-).
Под термином «соль» понимают любую форму активного соединения, используемого согласно настоящему изобретению, в которой оно принимает ионную форму, или заряжено и соединено с противоиноном (катионом или анионом), или находится в растворе. Под этим также понимают комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые сформированы посредством ионных взаимодействий. В контексте настоящего изобретения, термин «физиологически приемлемая соль» означает любую соль, которая физиологически переносима (большей частью означая, что является нетоксичной, в особенности, не обусловленной противоионом) при соответствующем использовании для лечения, в особенности при использовании или применении в отношении людей и/или млекопитающих.
Указанные физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями, и в контексте настоящего изобретения под ними понимают соли, по меньшей мере, одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде аниона (обычно, (депротонированная) кислота), по меньшей мере, с одним катионом, предпочтительно неорганическим, который является физиологически переносимым (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). Особенно предпочтительными являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, а также соли NH4, но в особенности моно- или динатриевые, моно- или дикалиевые, магниевые или кальциевые соли. Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с анионами или кислотами, и в контексте настоящего изобретения под ним понимают, по меньшей мере, одно из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде катиона, по меньшей мере, с одним анионом, который является физиологически переносимым (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). В частности, в контексте настоящего изобретения под ними понимают соль, образованную с физиологически переносимой кислотой, другими словами, соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически переносимыми (в особенности при использовании в отношении людей и/или млекопитающих). Примеры физиологически переносимых солей конкретных кислот представляют собой соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в кристаллической форме или в форме свободных соединений, например, свободного основания или кислоты.
Подразумевается, что любое соединение, которое представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, такого как определенное выше соединение в соответствии с общей формулой I, также охватывается объемом настоящего изобретения. Способы сольватации, как правило, известны из области техники. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты. Подразумевается, что термин «сольват» согласно настоящему изобретению обозначает любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой это соединение соединено при помощи нековалентного связывания с другой молекулой (наиболее часто, с полярным растворителем). Особенно предпочтительные примеры включают в себя гидраты и алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.
Подразумевается, что любое соединение, которое является пролекарством соединения согласно настоящему изобретению, такого как определенное выше соединение в соответствии с общей формулой I, также охватывается объемом настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используется в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения согласно настоящему изобретению. Такие производные будут хорошо известны специалистам настоящей области техники и, в зависимости от присутствующих в молекуле функциональных групп, включают в себя без ограничения следующие производные соединений согласно настоящему изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры сульфонатов солей металлов, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. «Textbook of Drug design and Discovery» Taylor & Francis (April 2002).
Если не указано иное, то подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению также включают в себя соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, в рамках объема настоящего изобретения находятся соединения со структурами согласно настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, или азота 15N-обогащенным азотом.
Соединения формулы (I), а также соли или сольваты соединений, предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, среди прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, за исключением нормальных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и отсутствие вещества, считающегося токсичным в нормальных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. Согласно предпочтительному варианту осуществления, для соединения формулы (I) или его солей уровень чистоты составляет выше 95%. Это также относится к его сольватам или пролекарствам.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,
Figure 00000010
(либо будучи замещенным
Figure 00000011
по одному из W, X, Y или Z, либо будучи конденсированным по W и X с дополнительной кольцевой системой с получением 5-членного гетероциклического кольца, сформированного W-X-Y-Z, либо будучи в остальных случаях незамещенным) выбирают из
Figure 00000012
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, в соединении согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,
Figure 00000013
также может формировать с заместителем
Figure 00000014
следующую незамещенную кольцевую систему:
Figure 00000015
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,
Figure 00000016
(либо будучи замещенным
Figure 00000017
по одному из W, X, Y или Z, либо будучи конденсированным по W и X с дополнительной кольцевой системой с получением 5-членного гетероциклического кольца, сформированного W-X-Y-Z, либо будучи в остальных случаях незамещенным) выбирают из
Figure 00000018
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I,
Figure 00000019
(либо будучи замещенным
Figure 00000020
по одному из W, X, Y или Z, либо будучи конденсированным по W и X с дополнительной кольцевой системой с получением 5-членного гетероциклического кольца, сформированного W-X-Y-Z, либо будучи в остальных случаях незамещенным) выбирают из
Figure 00000021
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой I, соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой II
Figure 00000022
где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
один из V1, V3, V4 и V5 выбирают из азота или углерода, тогда как другие представляют собой углерод;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000023
остова формулы II, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота могут формировать циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
и где W, X, Y и Z выбирают из углерода, азота или кислорода, причем W-X-Y-Z формируют вместе с соединяющим атомом углерода, который соединен с остовом молекулы, 5-членное гетероциклическое кольцо;
и где
Figure 00000024
выбирают из
Figure 00000025
Figure 00000026
и
Figure 00000027
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата.
Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:
при применении следующих условий:
- при условии, что если V1, V3, V4 и V5 представляют собой углерод, и любой из W, X, Y или Z представляет собой
Figure 00000028
, то R1 не может представлять собой -OCH3;
и/или
- при условии, что если V1, V3, V4 и V5 представляют собой углерод, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или -C2H5, то R1 не может представлять собой -NH2.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой II,
Figure 00000029
выбирают из
Figure 00000030
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой II,
Figure 00000031
выбирают из
Figure 00000032
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, в соединении согласно настоящему изобретению в соответствии с формулой II,
Figure 00000033
также может формировать следующую незамещенную кольцевую систему
Figure 00000034
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой III
Figure 00000035
где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000036
остова формулы III, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
и
Figure 00000037
выбирают из
Figure 00000038
и где
Figure 00000039
выбирают из
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата.
Согласно одному варианту осуществления, применяется одно или несколько из следующих условий:
- при условии, что если V1 представляет собой углерод, и
Figure 00000043
представляет собой
Figure 00000044
или
Figure 00000045
, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или C2H5, то R1 не может представлять собой OCH3;
и/или
- при условии, что если V1 представляет собой углерод, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или -C2H5, то R1 не может представлять собой -NH2.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой III,
Figure 00000046
выбирают из
Figure 00000047
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой IV
Figure 00000048
где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000049
остова формулы IV, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, причем только 1 или 2 из них представляют собой CH;
и где
Figure 00000050
выбирают из
Figure 00000051
Figure 00000052
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата.
Согласно одному варианту осуществления, применяется следующее условие:
- при условии, что если V1 представляет собой углерод, 2 из W, Y и Z представляют собой CH, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или -C2H5, то R1 не может представлять собой -NH2.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с представленной выше общей формулы IV,
Figure 00000053
выбирают из
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с представленной выше общей формулой IV, соединение представляет собой соединения в соответствии с общей формулой IV, где
R3 представляет собой CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил,
предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединения в соответствии с формулой V
Figure 00000058
где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000059
остова формулы V, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
и где
Figure 00000060
выбирают из
Figure 00000061
Figure 00000062
и
Figure 00000063
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I или II, соединение представляет собой соединения в соответствии с формулой IV (с предпочтительными заместителями)
Figure 00000064
где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген, -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000065
остова формулы IV, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой;
где упомянутый арил в R1 и/или в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным арилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил в R1 и/или упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R2, или упомянутое кольцо, сформированное R1 и R2, или конденсированное с ним кольцо, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен(о) одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R2, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
где упомянутый арил в R3 и/или в R4, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R3 и/или в R4, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R3 и/или в R4, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо;
где упомянутый арил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным арилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый гетероциклил или циклоалкил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным гетероциклилом или циклоалкилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
где упомянутый алкил, алкенил или алкинил в R6, в R7 и/или в R8, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, NH2, SH или OH, -C(O)OH или -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, причем только 1 или 2 из них представляют собой CH;
и где
Figure 00000066
выбирают из
Figure 00000067
Figure 00000068
и
Figure 00000069
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата;
при применении следующего условия:
- при условии, что если V1 представляет собой углерод, 2 из W, Y и Z представляют собой CH, n равно 0, и R3 представляет собой -CH3 или -C2H5, то R1 не может представлять собой -NH2.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общей формулой V, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 1,1,1-трифтор-N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)анилина,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому крайне предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому крайне предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил выбирают из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина;
и/или
наиболее предпочтительно R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил, такой как фенил, и замещенный или незамещенный гетероциклил, такой как имидазол;
и/или
R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой C2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
и/или
галоген представляет собой любой из фтора, хлора, йода или брома; предпочтительно галоген представляет собой хлор или фтор;
и/или
наиболее предпочтительно R2 выбирают из водорода, галогена, такого как фтор, или C1-4алкила, такого как CH3 или CF3;
и/или
R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000070
,остова формул I, II, III, IV или V, соответственно, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой, где
кольцо является или незамещенным, или замещенным одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br); предпочтительно кольцо, сформированное V1, V2, V3, V4 и V5, которые все представляют собой атомы углерода, конденсировано с фенильным кольцом на остове
Figure 00000071
с формированием двойного кольца, более предпочтительно с формированием гетероциклического двойного кольца; наиболее предпочтительно гетероциклическое двойное кольцо, сформированное R1 и R2 и остовом, выбирают из бензоимидазола, индазола, индолина и бензотиазола, незамещенного или замещенного одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
и/или
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил, или R3 не представляет собой алкил;
и/или
алкенил представляет собой C2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
предпочтительно R3 не представляет собой алкил;
и/или
наиболее предпочтительно R3 выбирают из замещенного или незамещенного алкила, такого как пропил или бутил, CONR6R7, такого как диэтилацетамид, из замещенного или незамещенного циклоалкила, такого как циклопентил или циклогексил, или из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин,
или наиболее предпочтительно R3 выбирают из замещенного или незамещенного циклоалкила, такого как циклопентил или циклогексил, или из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой C2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
наиболее предпочтительно R4 выбирают из водорода или из замещенного или незамещенного C1-4алкила, такого как CH3 или CH2OH;
и/или
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3, или R5 представляет собой только водород или CH3;
и/или
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
алкиларил представляет собой C1-4-алкиларил; предпочтительно алкиларил представляет собой бензил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой C2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
если R6, R7 или R8 формируют вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, то это кольцо является 5- или 6-членным, предпочтительно R6, R7 или R8 формируют насыщенное 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, такое как насыщенный незамещенный циклогексил;
и/или
наиболее предпочтительно R6, R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из водорода, из замещенного или незамещенного C1-4алкила, такого как метил, этил, пропил или бутил, из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пирролидин, или из замещенного или незамещенного алкиларила, такого как бензил, или R6 и R7 формируют вместе с их соединяющим атомом углерода циклоалкильное 5 или 6-членное кольцо, такое как циклогексил.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил выбирают из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина;
и/или
наиболее предпочтительно R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил, такой как фенил и замещенный или незамещенный гетероциклил, такой как имидазол.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R2 представляет собой водород, галоген (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой С2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
и/или
галоген представляет собой любой из фтора, хлора, йода или брома; предпочтительно галоген представляет собой хлор или фтор;
и/или
наиболее предпочтительно R2 выбирают из водорода, галогена, такого как фтор, или C1-4алкила, такого как CH3 или CF3.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R1 и R2 связаны с соседними атомами в кольце и формируют вместе с этими атомами насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное с кольцом
Figure 00000072
, или
Figure 00000073
остова формул I, II, III, IV или V, соответственно, которое может быть конденсировано с дополнительной незамещенной или замещенной кольцевой системой, где
кольцо является или незамещенным, или замещенным одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br); предпочтительно кольцо, сформированное V1, V2, V3, V4 и V5, которые все представляют собой атомы углерода, конденсировано с фенильным кольцом остова
Figure 00000074
с формированием двойного кольца, более предпочтительно с формированием гетероциклического двойного кольца; наиболее предпочтительно гетероциклическое двойное кольцо, сформированное R1 и R2 с остовом, выбирают из бензоимидазола, индазола, индолина и бензотиазола, незамещенного или замещенного одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -OC1-4алкил незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, CONR6R7, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил, или R3 не представляет собой алкил;
и/или
алкенил представляет собой С2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
предпочтительно R3 не представляет собой алкил;
и/или
наиболее предпочтительно R3 выбирают из замещенного или незамещенного алкила, такого как пропил или бутил, CONR6R7, такого как диэтилацетамид, из замещенного или незамещенного циклоалкила, такого как циклопентил или циклогексил, или из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин,
или наиболее предпочтительно R3 выбирают из замещенного или незамещенного циклоалкила, такого как циклопентил или циклогексил, или из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой С2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
наиболее предпочтительно R4 выбирают из водорода или из замещенного или незамещенного C1-4алкила, такого как CH3 или CH2OH.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3, или R5 представляет собой только водород или CH3.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом и замещенным или незамещенным гетероциклилом, или R6, R7 или R8 могут формировать вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое 4-7-членное кольцо, где
арил представляет собой фенил, нафтил или антрацен; предпочтительно арил представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;
и/или
алкиларил представляет собой C1-4-алкиларил; предпочтительно алкиларил представляет собой бензил;
и/или
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо содержит в кольце один или несколько гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно гетероциклил выбирают из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, индена, 2,3-дигидроиндена, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; в особенности гетероциклил представляет собой пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
и/или
алкил представляет собой C1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно алкил представляет собой C1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил;
и/или
алкенил представляет собой С2-10-алкенил или C2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; предпочтительно алкенил представляет собой C 1-6 -алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; более предпочтительно алкенил представляет собой C 1-4 -алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен;
и/или
алкинил представляет собой C2-10-алкинил или C2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; предпочтительно алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; более предпочтительно алкинил представляет собой C2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин;
и/или
циклоалкил представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой C3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности циклопентил или циклогексил;
и/или
если R6, R7 или R8 формируют вместе с их соответствующим соединяющим атомом углерода или азота циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, то это кольцо является 5- или 6-членным; предпочтительно R6, R7 или R8 формируют насыщенное 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, такое как насыщенный незамещенный циклогексил;
и/или
наиболее предпочтительно R6, R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из водорода, из замещенного или незамещенного C1-4алкила, такого как метил, этил, пропил или бутил, из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пирролидин, или из замещенного или незамещенного алкиларила, такого как бензил, или R6 и R7 формируют вместе с их соединяющим атомом углерода 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, такое как циклогексил.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил;
R2 представляет собой водород, галоген, такой как фтор, или C1-4алкил, такой как CH3 или CF3; предпочтительно R2 представляет собой водород;
или
R1 и R2 формируют с остовом гетероциклическое двойное кольцо, предпочтительно выбранное из бензоимидазола, индазола, индолина и бензотиазола, незамещенного или замещенного одним или несколькими из галогена (F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br), -CN или C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими из OH или галогена (F, Cl, I, Br);
R3 выбирают из замещенного или незамещенного циклоалкила, такого как циклопентил или циклогексил, или из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин;
R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-4алкил, такой как CH3 или CH2OH;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3; предпочтительно R5 представляет собой водород;
R6, R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из водорода, из замещенного или незамещенного C1-4алкила, такого как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или бутил, из замещенного или незамещенного арила, такого как фенил, из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пирролидин, или из замещенного или незамещенного алкиларила, такого как бензил, или R6 и R7 формируют вместе с их соединяющим атомом углерода 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, такое как циклогексил.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
m равно 1.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
n равно 0 или 1.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
V1 выбирают из азота и углерода.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R1 представляет собой гидроксил, -NH2, -NHS(O)2-изопропил, -NHS(O)2-метил, -NHS(O)2-этил, -NHS(O)2-циклопропил, -NHS(O)2-CF3, -S(O)2NH-трет-бутил, NHC(O)-этил.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R2 представляет собой водород.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R3 выбирают из замещенного или незамещенного фенила и из замещенного или незамещенного пиримидина.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R4 представляет собой водород.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R5 представляет собой водород.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R6 представляет собой водород.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный циклопропил или -CF3.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II или III, соединение представляет собой соединение, где
Figure 00000075
представляет собой замещенный триазол, замещенный пиразол или замещенный имидазол; предпочтительно выбирают из
Figure 00000076
Figure 00000077
и
Figure 00000078
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II или III, IV или V, соединение представляет собой соединение, где
Figure 00000079
выбирают из
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
и
Figure 00000085
.
Согласно другому очень предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению общей формулы IV, соединение представляет собой соединение, где
m равно 1 или 2;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный имидазол, предпочтительно R1 представляет собой гидроксил, NR6R7, S(O)2NR6R7, NR6COR7 и -NR6S(O)2R7;
R2 представляет собой водород;
или
R3 выбирают из замещенного или незамещенного циклопентила, циклогексила, или из замещенного или незамещенного фенила, или из замещенного или незамещенного гетероциклила, такого как пиридин, имидазол, инден, 2,3-дигидроинден, бензофуран, пиримидин; предпочтительно R3 представляет собой фенил или пиридин;
R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-4алкил; предпочтительно R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород, гидрокси или CH3; предпочтительно R5 представляет собой водород или CH3; более предпочтительно R5 представляет собой водород;
R6, R7 и R8 являются независимыми друг от друга, и их выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным фенилом; предпочтительно выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила, замещенного или незамещенного C3-6циклоалкила;
и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, при этом только 1 или 2 из них представляют собой CH;
и где
Figure 00000079
выбирают из
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
и
Figure 00000085
;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли или соответствующего сольвата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 1,1,1-трифтор-N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)анилина,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому крайне предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенол,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Согласно другому крайне предпочтительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III или IV, соединение выбирают из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении в смеси, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.
Поскольку настоящее изобретение нацелено на предоставление соединения или химически родственных серий соединений, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, наиболее предпочтительным вариантом осуществления являются выбранные соединения, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, и в особенности соединения, которые характеризующееся связыванием, выраженным в виде Ki<100 нМ для обоих рецепторов.
В дальнейшем, используется выражение «соединение согласно настоящему изобретению». Под этим понимают любое описанное выше соединение согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (I), могут включать в себя энантиомеры, зависящие от присутствия хиральных центров, или изомеры, зависящие от присутствия кратных связей (например, Z, E). Простые изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают под объем настоящего изобретения.
В общих чертах, способы описаны ниже в экспериментальной части. Исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами.
Предпочтительным аспектом настоящего изобретения также является способ получения соединения в соответствии с формулой I
Figure 00000086
,
где значения R1, R2, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z и m, а также
Figure 00000079
определены в п. 1, или в соответствии с формулой Ia
Figure 00000087
,
где значения R1, R2, R3, R4, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z, n и m определены в п. 1,
при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы VI или его подходящей соли, такой как гидрохлорид,
Figure 00000088
где значения R1, R2, R5, V1, V2 и V3 определены для формулы I, с соединением в соответствии с формулой VII (для соединения в соответствии с формулой I) или в соответствии с формулой VIIa (для соединения в соответствии с формулой Ia) в условиях стадии 1
Figure 00000089
где значения R3, R4, W, X, Y, Z и n определены для формулы I, с получением соединения в соответствии с формулой (I) или в соответствии с формулой (Ia), соответственно,
причем реакцию восстановительного аминирования соединений формулы (VI) и (VII или VIIa) на стадии 1 проводят с восстановителем в апротонном растворителе в присутствии органического основания.
В описанной выше реакции стадии 1, предпочтительно восстановитель представляет собой триацетоксиборгидрид натрия, апротонный растворитель представляет собой дихлорэтан, и/или органическое основание представляет собой диизопропилэтиламин.
Другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения согласно настоящему изобретению формулы V
Figure 00000090
где значения R1, R2, R3, R4, R5, n и m, а также
Figure 00000091
определены в п. 7,
при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы VIII или его подходящей соли, такой как гидрохлорид
Figure 00000092
где значения R1, R2, и R5 определены в п. 7, с соединением в соответствии с формулой X в условиях стадии 2
Figure 00000093
где значение m определено в п. 7, с получением соединения в соответствии с формулой IX
Figure 00000094
где значения R1, R2, R5 и m определены в п. 7,
с последующим взаимодействием упомянутого соединения в соответствии с формулой IX с соединением в соответствии с формулой XI в условиях стадии 3
Figure 00000095
где значения R3, R4 и n определены в п. 7, в условиях стадии 3 с получением соединения в соответствии с формулой (V),
где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген (F, Cl, I, Br), или сульфат,
причем взаимодействие упомянутых соединений общей формулы (VIII) с упомянутыми соединениями формулы (X) на стадии 2 проводят в присутствии основания в апротонном растворителе,
причем взаимодействие упомянутых соединений общей формулы (IX) с упомянутыми соединениями формулы (XI) на стадии 3 проводят в присутствии соли меди и аскорбата натрия в смеси протонного органического растворителя и воды.
При взаимодействии на описанной выше стадии 2, предпочтительно основание представляет собой Et3N, апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран (THF), и/или взаимодействие предпочтительно проводят в температурном диапазоне 25°C-75°C. Температура может быть повышена традиционными способами или с использованием микроволнового облучения.
При взаимодействии на описанной выше стадии 3, предпочтительно соль меди представляет собой CuSO4·5H2O, а смесь протонного органического растворителя и воды представляет собой смесь трет-BuOH/H2O=1/1, и/или взаимодействие предпочтительно проводят при комнатной температуре.
Полученные продукты реакции при необходимости могут быть очищены традиционными способами, такими как кристаллизация и хроматография. Если вышеописанные способы получения соединений согласно настоящему изобретению приводят к формированию смесей стереоизомеров, то эти изомеры могут быть разделены традиционными способами, такими как препаративная хроматография. При наличии хиральных центров, соединения могут быть получены в рацемической форме, или при помощи энантиоспецифического синтеза или расщепления смеси могут быть получены отдельные энантиомеры.
Одна предпочтительная фармацевтически приемлемая форма соединения согласно настоящему изобретению представляет собой кристаллическую форму, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей, а также сольватов соединений согласно настоящему изобретению, дополнительные ионные фрагменты и фрагменты растворителя также должны быть нетоксичны. Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в различных полиморфных формах, и подразумевается, что все такие формы подпадают под объем настоящего изобретения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит описанное выше соединение согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или основой, для введения пациенту.
Примеры фармацевтических композиций включают в себя любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т. п.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального введения.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтические композиции представлены в виде пероральной формы, либо твердой, либо жидкой. Подходящие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки, капсулы, сиропы или растворы, и могут содержать общепринятые наполнители, известные в данной области техники, такие как связующие вещества, например, сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазки для таблетирования, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть приготовлены посредством общепринятых способов смешивания, заполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания могут быть использованы для распределения активного средства в объеме указанных композиций, задействующих большие количества наполнителей. Такие операции являются общепринятыми в данной области техники. Таблетки, например, могут быть приготовлены путем влажного или сухого гранулирования и необязательно покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в нормальной фармацевтической практике, в частности, кишечнорастворимым покрытием.
Фармацевтические композиции также могут быть адаптированы для парентерального введения, как, например, стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в подходящей стандартной лекарственной форме. Могут быть использованы подходящие наполнители, такие как объемообразующие средства, буферные средства или поверхностно-активные вещества.
Упомянутые составы приготавливают с использованием стандартных способов, таких как способы, описанные или указанные в Фармакопеях Испании и США и аналогичной справочной литературе.
Введение соединений или композиций согласно настоящему изобретению может осуществляться посредством любого подходящего способа, такого как внутривенная инфузия, пероральные препараты и интраперитонеальное и внутривенное введение. Пероральное введение является предпочтительным из-за удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.
Как правило, эффективное вводимое количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести подвергаемого лечению нарушения и веса пациента. Однако активные соединения обычно вводят один или несколько раз в сутки, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки, с обычными суммарными суточными дозами в пределах от 0,1 до 1000 мг/кг/сутки.
Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы с другими лекарствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарства могут формировать часть той же композиции или могут быть предоставлены в виде отдельной композиции для введения в одно и то же время или в различное время.
Другой аспект согласно настоящему изобретению относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или изомера, в производстве лекарственного средства.
Другой аспект настоящего изобретения относится к описанному выше соединению согласно настоящему изобретению в соответствии с общими формулами I, II, III, IV или V, или к его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли. Предпочтительно, боль представляет собой боль от средней до тяжелой степени, висцеральную боль, хроническую боль, боль при злокачественной опухоли, мигрень, воспалительную боль, острую боль или нейропатическую боль, аллодинию или гиперальгезию. Боль также может включать в себя механическую аллодинию или термическую гиперальгезию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики боли.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, боль выбирают из боли от средней до тяжелой степени, висцеральной боли, хронической боли, боли при злокачественной опухоли, мигрени, воспалительной боли, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гиперальгезии, также предпочтительно механической аллодинии или термической гиперальгезии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, причем способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества определенного выше соединения или его фармацевтической композиции. К числу болевых синдромов, которые могут подвергаться лечению, относятся боль от средней до тяжелой степени, висцеральная боль, хроническая боль, боль при злокачественной опухоли, мигрень, воспалительная боль, острая боль или нейропатическая боль, аллодиния или гиперальгезия, а также могут быть включены механическая аллодиния или термическая гиперальгезия.
Настоящее изобретение проиллюстрировано ниже с помощью примеров. Указанные иллюстрации приведены исключительно в качестве примера и не ограничивают общую сущность настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Общая экспериментальная часть (способы и оборудование для синтеза и анализа)
Все используемые для синтеза растворители были качества «чистый для анализа».
СПОСОБ I
Способ описан для получения соединений общей формулы (Iex), где R1, R2, R3, R4, A, B, Y, Z, W, n и m могут характеризоваться значениями, описанными выше (где «A», «B», «Y» и «Z» соответствуют «X», «Y», «W» и «Z» в представленном выше описании, соответственно, и «W» соответствует «V1» в представленном выше описании), и предусматривает осуществление взаимодействия соединения формулы (IIex) или его походящей соли, такой как гидрохлорид, с соединением общей формулы (IIIex), как описано на схеме 1. Реакцию восстановительного аминирования соединений формулы (IIex) и (IIIex) предпочтительно проводят с восстановителем, предпочтительно с триацетоксиборгидридом натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно в дихлорэтане, в присутствии органического основания, предпочтительно диизопропилэтиламина.
Схема 1:
Figure 00000096
СПОСОБ II
Способ описан для получения соединений общей формулы (Iaex и Ibex), где R1, R2, R3, R4, R5, W, n и m характеризуются значениями, определенными выше (где «W» соответствует «V1» в представленном выше описании), и предусматривает осуществление взаимодействия соединения формулы (IIex) с соединением формулы (IVex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и осуществление взаимодействия полученного промежуточного продукта (Vex) с подходящими реагентами, такими как (VIex), (VIIex) или (VIIIex), с получением триазолов (Iaex) и (Ibex). Как представлено на схеме 2, для реализации на практике указанных двух реакций могут быть использованы различные способы. В некоторых случаях, промежуточный продукт (Vex) может быть выделен, а в других случаях обе стадии могут быть проведены однореакторным способом. Соединения формулы (IVex) и реагенты формулы (VIex), (VIIex) или (VIIIex) либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены, следуя описанным в литературе традиционным способам. В качестве альтернативы, некоторые азиды могут быть использованы in situ.
Схема 2:
Figure 00000097
Согласно способу IIA, реакцию соединений общей формулы (IIex) с соединениями формулы (IVex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, проводят в присутствии основания, предпочтительно Et3N, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), в температурном диапазоне 25-75°C с использованием традиционного нагревания или микроволнового реактора.
Согласно способу IIB, реакцию соединений общей формулы (Vex) с азидами общей формулы (VIex) проводят в присутствии соли меди, предпочтительно CuSO4·5H2O, и аскорбата натрия, в смеси протонного органического растворителя и воды, предпочтительно в смеси трет-BuOH/H2O=1/1, при комнатной температуре.
Согласно способу IIC, азид образуется in situ. Предшественник азида (VIIex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, обрабатывают азидом натрия и солью меди, предпочтительно CuI, в органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, при 100°C с использованием микроволнового облучения. В качестве альтернативы, к реакционной смеси могут быть добавлены некоторые добавки, такие как N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (DMEDA) и аскорбат натрия.
Согласно способу IID, предшественник азида общей формулы (VIIex) обрабатывают азидом натрия в смеси протонного органического растворителя и воды, предпочтительно в смеси трет-BuOH/H2O=1/1, при 100°C с использованием микроволнового облучения в течение подходящего времени, например, в течение 1 ч или до завершения реакции. Образовавшийся in situ азид затем обрабатывают соединениями общей формулы (Vex) в присутствии соли меди, предпочтительно CuSO4·5H2O, и аскорбата натрия при комнатной температуре.
Согласно способу IIE, промежуточные продукты общей формулы (Iaex) получают однореакторным способом, включающим в себя взаимодействие соединений общей формулы (IIex) и пропаргилбромида в присутствии основания, предпочтительно Et3N, в воде при комнатной температуре в течение 1 ч или до завершения реакции, после чего при комнатной температуре добавляют соединения общей формулы (VIex) в присутствии соли меди, предпочтительно CuI (Tetrahedron 2005, 61, 9331-9337).
Кроме того, соединения формулы Iex могут быть получены взаимным превращением функциональных групп, присутствующих в конечных молекулах. При этом функциональные группы, которые присутствуют в некоторой части конечной молекулы, могут быть преобразованы в другие соответствующие функциональные группы, с промежуточным продуктом или без него, в ходе химической реакции.
Синтез промежуточных продуктов общей формулы (II)
В некоторых случаях, соединения формулы (IIex) являются коммерчески доступными, или они могут быть получены традиционными способами. В качестве альтернативы, соединение формулы (IIex) может быть получено следующими различными способами:
Способ III
Схема 3
Figure 00000098
Способ IIIA включает в себя:
a) осуществление взаимодействия соединений формулы (IXex) с соединением формулы (Xaex) в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно Pd(OAc), фосфинового лиганда, предпочтительно ди-трет-бутил(2'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина, [1,1'-бифенил]-2-илди-трет-бутилфосфина или ((2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил)), в присутствии основания, предпочтительно трет-бутоксида натрия, в органическом растворителе, предпочтительно в толуоле, в диапазоне температур от 80°C до 120°C;
b) гидролиз полученного соединения (XIex) в кислой среде, предпочтительно в HCl, в органическом растворителе, предпочтительно в 1,4-диоксане.
Способ IIIB предусматривает осуществление взаимодействия соединений общей формулы (IXex) с соединением формулы (Xbex) в диапазоне температур от 80°C до 220°C в полярном растворителе, предпочтительно в н-бутаноле. В качестве альтернативы, реакция может проводиться при микроволновом облучении.
Способ IV
Схема 4
Figure 00000099
Промежуточные продукты общей формулы (IIbex) могут быть получены в соответствии с последовательностью реакций, показанной на схеме 4 (способ IV).
a) Способ IVA предусматривает реакцию восстановительного аминирования промежуточного продукта (XIaex) с альдегидом общей формулы (XIIex) в присутствии восстановителя, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно в дихлорэтане; в некоторых случаях, в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, в качестве добавки.
Способ IVB предусматривает осуществление взаимодействия промежуточного продукта (XIaex) с соединением общей формулы (XIIIex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, в присутствии основания в органическом растворителе.
b) Гидролиз полученного соединения (XIbex) в кислой среде, предпочтительно в HCl, в органическом растворителе, предпочтительно в 1,4-диоксане.
Способ V
Схема 5
Figure 00000100
Способ получения промежуточных продуктов общей формулы (IIcex-eex), где W, R2 R7, R8 и R9 характеризуются значениями, определенными выше (где «W» соответствует «V1» в представленном выше описании), в соответствии с последовательностью реакций, показанной на схеме 5, которая предусматривает:
a) осуществление взаимодействия промежуточного продукта (XIVex) с соединением формулы (XVaex-cex, где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, Et3N, NaH, K2CO3 или Cs2CO3, в диапазоне температур от 0°C до 120°C, в присутствии подходящего основания, такого как дихлорметан, или в качестве альтернативы, реакции могут проводиться в микроволновом реакторе;
b) снятие защитных групп с полученных соединений (XVIaex-cex) в кислой среде, предпочтительно в HCl, в органическом растворителе, предпочтительно в 1,4-диоксане.
Синтез промежуточных соединений общей формулы III
Альдегиды общей формулы (IIIex), где R3, R4, A, B, Y, Z и n характеризуются значениями, определенными выше (где «A», «B», «Y» и «Z» соответствуют «X», «Y», «W» и «Z» в представленном выше описании, соответственно), являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в литературе (например, WO2010046780 A2, WO2008157844 A1), или способами, описанными ниже и суммированными в схеме 6.
Схема 6
Figure 00000101
Способ VI предусматривает окисление соединений общей формулы (XVIIex) с использованием подходящего окислителя, такого как MnO2, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан.
Способ VII предусматривает восстановление соединений общей формулы (XVIIIex) с использованием подходящего восстановителя, такого как DIBAL-H, при -78°C в апротонном растворителе, предпочтительно в дихлорметане.
Способ VIII, который представлен в качестве примера получения соединений формулы IIIa, предусматривает осуществление взаимодействия соединений формулы (XIXex) с соединениями общей формулы (VIIex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, в присутствии неорганического основания, предпочтительно K2CO3, в полярном растворителе, предпочтительно в DMF, при 140°C с использованием микроволнового облучения. В качестве альтернативы, используют водный раствор NaOH в качестве основания и катализатор межфазного переноса, предпочтительно бромид тетра-н-бутиламмония, в апротонном растворителе, предпочтительно в толуоле, при комнатной температуре. В качестве альтернативы, используют пролин и CuI в качестве катализаторов в присутствии основания, предпочтительно K2CO3, в полярном растворителе, предпочтительно в DMSO, в температурном диапазоне 90°C-110°C.
Способ IX, который представлен в качестве примера получения соединений формулы IIIb, предусматривает осуществление взаимодействия соединений общей формулы (XXex) с POCl3 в DMF в качестве растворителя при 90°C-110°C.
Синтез промежуточных продуктов общей формулы XVII
Спирты общей формулы (XVIIex), где R3, R4, A, B, Y, Z и n характеризуются значениями, определенными выше (где «A», «B», «Y» и «Z» соответствуют «X», «Y», «W» и «Z» в представленном выше описании, соответственно), являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в литературе (например, J. Org. Chem. 2010, 75, 6540-6548, WO2010080864, Org. Lett. 2009, 21, 4954-4957, J. Med. Chem. 2011, 54, 5988-5999). В частности, спирты формулы XVIIaex и XVIIbex могут быть получены способами, описанными на схеме 7.
Схема 7
Figure 00000102
Способ X предусматривает реакцию циклоприсоединения азида общей формулы (VIex) с пропаргиловым спиртом в присутствии соли меди в качестве катализатора. Азиды общей формулы (VIex) являются коммерчески доступными или могут быть получены, следуя традиционным способам, представленным в литературе; в качестве альтернативы, некоторые азиды могут быть получены in situ. Реакцию проводят в присутствии соли меди, предпочтительно CuSO4·5H2O, и аскорбата натрия в смеси протонного органического растворителя и воды, предпочтительно в смеси трет-BuOH/H2O=1/1, при комнатной температуре. В качестве альтернативы, в качестве соли меди может быть использован CuI в полярном растворителе, как диметилформамид, при 100°C с использованием микроволнового облучения, или в качестве медной соли может быть использован Cu(OAc)2 в полярном растворителе, таком как трет-бутенол, при комнатной температуре. Реакция также может проводиться однореакторным способом, в этом случае ее проводят позже с азидом натрия в смеси протонного органического растворителя и воды, предпочтительно в смеси трет-BuOH/H2O=1/1, с нагреванием при 100°C с использованием микроволнового облучения в течение 1 ч или до завершения реакции, с последующей реакцией с пропаргиловым спиртом в присутствии соли меди, предпочтительно CuSO4·5H2O, и аскорбата натрия при комнатной температуре.
Соединения общей формулы (XVIIbex), где R3, R4 и n характеризуются значениями, определенными выше, могут быть получены с использованием способа XI. Это способ предусматривает:
a) осуществление взаимодействия соединения формулы (XXIex) с соединением общей формулы (VIIex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, в присутствии основания, предпочтительно K2CO3, в полярном растворителе, предпочтительно в ацетоне, при 60°C;
b) восстановление полученного соединения (XVIIIbex) подходящим реагентом-гидридом, предпочтительно LiAlH4, при 0°C в апротонном растворителе, предпочтительно в THF.
Синтез промежуточных соединений общей формулы XVIII
Сложные эфиры общей формулы (XVIIIex), где R3, R4, A, B, Y, Z и n характеризуются значениями, определенными выше (где «A», «B», «Y» и «Z» соответствуют «X», «Y», «W» и «Z» в представленном выше описании, соответственно), являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в литературе (Synthesis, 1975, 9, 609-610; WO2011098904; Org. Lett. 2010, 12, 9, 2166-2169, Org. Lett. 2008, 10, 5389-5392). В частности, сложные эфиры общей формулы XVIIIaex и XVIIIbex могут быть получены способами, представленными на схеме 8.
Схема 8
Figure 00000103
Способ XII предусматривает реакцию циклоприсоединения азида общей формулы (VIex) с этилпропиолятом в присутствии соли меди в качестве катализатора, предпочтительно Cu(OTf)2⋅C6H6, в апротонном растворителе, предпочтительно в толуоле, при 70°C-100°C.
Способ XIII предусматривает реакцию соединения формулы (XXIIex) с соединением общей формулы (VIIex), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, в присутствии основания, предпочтительно K2CO3, соли меди, предпочтительно CuCl, и лиганда, предпочтительно пролина, в полярном растворителе, предпочтительно в DMSO, при 85°C-170°C при микроволновом облучении.
Синтез промежуточных продуктов
Примеры получения промежуточного продукта формулы (Vex), способ IIA
Синтез N-(6-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида
Figure 00000104
Суспензию N-(6-пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (85 мг, 0,30 ммоль), Et3N (54 мкл, 0,39 ммоль) и пропаргилбромида (37 мкл, 80 масс.% в толуоле, 0,33 ммоль) в THF (4,5 мл) облучали микроволнами при 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали растворитель. путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали указанный в заголовке продукт (54 мг, выход 56%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ м.д.: 7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 7,14 (ушир.с, 1H), 6,49 (д, J=8 Гц, 1H), 6,32 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (септет, J=7 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 3,35 (д, J=2,4 Гц, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,27 (т, J=2,4 Гц, 1H), 1,41 (д, J=7 Гц, 6H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (IIaex), способ IIIa
Синтез N-(3-(пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида
Figure 00000105
трет-Бутил-3-((3-метилсульфонамидо)фенил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат: Из высушенного в печи сосуда Шленка удаляли воздух, и обратно заполняли его аргоном. В сосуд загружали Pd(OAc)2 (5 мг, 0,022 ммоль), [1,1'-бифенил]-2-илди-трет-бутилфосфин (13 мг, 0,045 ммоль), NaOtBu (38 мг, 0,392 ммоль) и N-(3-бромфенил)метансульфонамид (70 мг, 0,280 ммоль), удаляли из него воздух, и обратно заполняли его аргоном. Добавляли толуол (0,6 мл) и трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (61 мкл; 0,336 ммоль), и нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой Celite®, и удаляли растворитель. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→гексан/этилацетат (1/1) с получением целевого продукта (55 мг, выход 55%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 7,15 (м, 1H), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,56 (м, 2H), 6,42 (д, J= 7,3 Гц, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,49 (с, 9H).
N-(3-(Пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамид: К раствору трет-бутил-3-((3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)-пирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,225 ммоль) в диоксане (0,40 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (0,78 мл, 3,15 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта в виде гидрохлорида (74 мг, 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD), δ м.д.: 7,35 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,73 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,50 (м, 1H), 2,30 (м, 1H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (IIaex), способ IIIb
Синтез N-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида
Figure 00000106
N-(6-Бромпиридин-2-ил)циклопропансульфонамид: К раствору 6-бромпиридин-2-амина (300 мг, 1,73 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли циклопропансульфонилхлорид (317 мг, 2,25 ммоль), и нагревали смесь при 50°C в герметизированной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→гексан/этилацетат (1/1) с получением целевого продукта (400 мг, выход 83%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 7,55 (т, J=8 Гц, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,34 (дд, J=8, 1 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8, 1 Гц, 1H), 2,72 (м, 1H), 1,31 (м, 1H), 1,07 (м, 1H).
N-(6-(Пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид: В герметизированной пробирке смесь N-(6-бромпиридин-2-ил)циклопропансульфонамида (100 мг, 0,36 ммоль) и пиперазина (311 мг, 3,61 ммоль) в n-BuOH (4,5 мл) обрабатывали микроволнами при 200°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан→35% MeOH с получением целевого продукта (96 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD), δ м.д.: 7,52 (т, J=8Гц, 1H), 6,51 (д, J=8 Гц, 1H), 6,41 (д, J=8 Гц, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,19 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 1,18 (м, 2H), 1,03 (м, 1H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (IIbex), способ IVA
Синтез N-(3-(метил(пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида
Figure 00000107
трет-Бутил-3-(метил(3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат: К раствору трет-бутил-3-((3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (55 мг, 0,15 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) добавляли параформальдегид (20 мг, 0,61 ммоль), NaBH(OAc)3 (131 мг, 0,61 ммоль) и уксусную кислоту (8,9 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи в герметизированной пробирке. Добавляли водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель с получением указанного в заголовке продукта (54 мг, 94%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 7,20 (дд, J= 7,8, 8,4 Гц, 1H), 6,79 (ушир.с, 1H), 6,71 (т, J= 2,2 Гц, 1H), 6,65 (дд, J= 2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 3,56 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,10 (м, 2H), 1,49 (с, 9H).
N-(3-(Метил(пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамид: К раствору трет-бутил-3-(метил(3-(метилсульфонамидо)фенил)-амино)пирролидин-1-карбоксилата (54 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (0,27 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (0,51 мл; 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлорида (50 мг, 100%),1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD), δ м.д.: 7,68 (ушир.с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,36 (д, J= 7,5 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,70 (м, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,43 (м, 2H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (IIcex), способ V
Синтез N-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида
Figure 00000108
трет-Бутил-4-(3-(1-метилэтилсульфонамидо)фенил)пиперазин-1-карбоксилат: К раствору трет-бутил-4-(3-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,36 ммоль) в пиридине (0,44 мл, 5,41 ммоль) добавляли изопропилсульфонилхлорид (48 мкл, 0,43 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат с получением целевого продукта (87 мг, выход 63%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 7,20 (т, J=8 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,71 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 3,59 (м, 4H), 3,33 (септет, J=7 Гц, 1H), 3,16 (м, 4H), 1,50 (с, 9H), 1,40 (д, J=7 Гц, 6H).
N-(3-(Пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид: К раствору трет-бутил-4-(3-(1-метилэтилсульфонамидо)фенил)-пиперазин-1-карбоксилата (64 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (0,3 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (0,6 мл, 2,34 ммоль), и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, выход 96%) в виде гидрохлорида. 1H-ЯМР (300 МГц, MeOD) δ м.д.: 7,27 (т, J=8 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,84 (м, 2H), 3,44 (м, 8H), 3,32 (септет, J=7 Гц, 1H), 1,36 (д, J=7 Гц, 6H).
Примеры получения промежуточного продукта формулы (IIIex), способ VI
Синтез 1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегида
Figure 00000109
К раствору (1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанола (100 мг, 0,52 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли MnO2 (465 мг, 4,70 ммоль), и перемешивали полученный темный раствор в течение 4 ч при к.т. Затем, реакционную смесь фильтровали на Celite®, и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением целевого продукта (84 мг, выход 74%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 10,24 (с, 1H), 8,64 (д, J=2 Гц, 1H), 8,00 (тд, J=8, 1 Гц, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 2H).
Примеры получения промежуточного продукта формулы (IIIex), способ VII
Синтез 1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегида
Figure 00000110
К раствору этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (204 мг, 0,86 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при -78°C в атмосфере аргона по каплям добавляли DIBAL-H (0,95 мл, 1M в DCM, 0,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре, а затем добавляли дополнительное количество DIBAL-H (0,95 мл, 1 M в DCM, 0,95 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -78°C, смесь гасили добавлением метанола и воды при -78°C. Затем, реакционную смесь фильтровали на Celite®, и промывали фильтрат дихлорметаном. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат с получением целевого продукта (146 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 10,24 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,40 (д, J=3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=9, 4 Гц, 1H), 7,71 (ддд, J=9, 7, 3 Гц, 1H).
Примеры получения промежуточного продукта формулы (IIIaex), способ VIII
Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-карбальдегид
Figure 00000111
Смесь K2CO3 (283 мг, 2,05 ммоль), 2-бромпиридина (162 мг, 1,02 ммоль) и 1H-имидазол-4-карбальдегида (108 мг, 1,128 ммоль) в DMF (5 мл) облучали микроволнами при 140°C в течение 1,5 ч. Добавляли воду, и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан→30% метанол получали указанный в заголовке продукт (12 мг, выход 6%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 9,99 (с, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,46 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,37 (м, 1H).
Синтез 1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-карбальдегида
Figure 00000112
К смеси S-пролина (48 мг, 0,416 ммоль) и CuI (79 мг, 0,416 ммоль) в атмосфере аргона добавляли безводн. DMSO (4 мл), и перемешивали смесь в течение 5 мин при к.т. Добавляли имидазол-4-карбальдегид (200 мг, 2,08 ммоль), 1-фтор-2-йодбензол (508 мг, 2,29 ммоль) и безводн. K2CO3 (863 мг, 6,24 ммоль), и нагревали смесь при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали при к.т., добавляли DCM, и промывали нас. раствором NH4Cl и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→гексан/этилацетат (1/1) получали указанный в заголовке продукт (73 мг, выход 18%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 9,97 (с, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,31 (м, 2H).
Примеры получения промежуточного продукта формулы (IIIbex), способ IX
Синтез 1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида
Figure 00000113
К раствору 2-(1H-пиразол-1-ил)пиридина (128 мг, 0,88 ммоль) в DMF (0,7 мл) при 0°C добавляли POCl3 (0,68 мл, 7,50 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, а затем нагревали при 95°C в течение 3 ч. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали целевой продукт (40 мг, выход 31%) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 10,00, (с, 1H), 9,10 (д, J=1Гц, 1H), 8,46 (ддд, J=5, 2, 1 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (дт, J=8, 1 Гц, 1H), 7,22 (ддд, J=8, 8, 5 Гц, 1H), 7,30 (ддд, J=8, 5, 1 Гц, 1H).
Примеры получения промежуточного продукта формулы (XVIIaex), способ XA
Синтез (1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанола
Figure 00000114
К смеси 1-азидо-2-фторбензола (143 мг, 0,94 ммоль), CuSO4·5H2O (29 мг, 0,12 ммоль) и аскорбата натрия (40 мг, 0,2 ммоль) в смеси t-BuOH/H2O (1/1, 10 мл) добавляли пропаргиловый спирт (64 мг, 1,12 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl, и экстрагировали смесь EtOAc; органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан→10% метанол получали указанный в заголовке продукт (101 мг, выход 56%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 8,08 (д, J=2 Гц, 1H), 7,93 (тд, J=8, 1 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 2,94 (ушир.с, 1H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (XVIIbex), способ XI
Синтез 1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метанола
Figure 00000115
Этил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат: К раствору этил-1H-пиразол-4-карбоксилата (450 мг, 3,15 ммоль) в ацетоне (6,3 мл) добавляли K2CO3 (976 мг, 7,06 ммоль), гидрохлорид 2-(хлорметил)пиридина (516 мг, 3,15 ммоль) и TBAI (119 мг, 0,32 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления любых твердых веществ. Фильтрат концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали целевой продукт (605 мг, выход 83%) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ м.д.: 8,57 (д, J=5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,65 (тд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8, 5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,30 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7 Гц, 3H).
1-(Пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метанол: К раствору этил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (597 мг, 2,58 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному при 0°C в условиях инертной атмосферы, по каплям добавляли LiAlH4 (1M в THF, 2,58 мл, 2,58 ммоль). Раствор оставляли нагреваться при к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Медленно добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl, и удаляли растворитель. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отбрасывали, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке продукта (320 мг, выход 65%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ м.д.: 8,55 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,64 (тд, J=7,8, 2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,4, 4,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,59 (с, 2H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (XVIIIaex), способ XII
Синтез этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата
Figure 00000116
2-Азидо-5-фторпиридин: Во флакон для микроволновой обработки загружали раствор 2-бром-5-фторпиридина (0,52 г, 2,96 ммоль), NaN3 (196 мг, 3,01 ммоль), аскорбата натрия (31 мг, 0,15 ммоль), CuI (57 мг, 0,30 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамина (49 мкл, 0,44 ммоль) и смесь EtOH/H2O (7/3, 12,4 мл), и облучали смесь микроволнами при 100°C в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Na2SO4, и удаляли растворитель с получением указанного в заголовке продукта (0,27 г, выход 66%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ м.д.: 8,77 (тд, J=3, 1 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=12, 6 Гц, 1H), 7,62 (ддд, J=12, 9, 3 Гц, 1H).
Этил-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат: К смеси 2-азидо-5-фторпиридина (0,32 г, 1,97 ммоль) и (CuOTf)2·C6H6 (112 мг, 0,20 ммоль) в атмосфере аргона добавляли безводный толуол (7,7 мл), а затем этилпропиолят (240 мкл, 2,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Толуол удаляли в условиях пониженного давления, затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали целевой продукт (450 мг, выход 97%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ м.д.: 9,00 (с, 1H), 8,38 (д, J=3 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=9, 4 Гц, 1H), 7,68 (ддд, J=9, 7, 3 Гц, 1H), 4,47 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример получения промежуточного продукта формулы (XVIIIbex), способ XIII
Синтез этил-2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата
Figure 00000117
Во флакон для микроволновой обработки загружали этил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (250 мг, 1,50 ммоль), K2CO3 (416 мг, 3,01 ммоль), L-пролин (35 мг, 0,30 ммоль) и CuCl (15 мг, 0,15 ммоль). Из смеси удаляли воздух, обратно заполняли ее аргоном, добавляли DMSO (1,25 мл) и 2-бромпиридин (357 мг, 2,25 ммоль), и облучали смесь микроволнами при 160°C в течение 40 мин. После охлаждения, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали указанный в заголовке продукт (40 мг, выход 12%.). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ м.д.: 8,65 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 4,48 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7 Гц, 3H).
Примеры синтеза
Пример получения соединений общей формулы (Iex), способ I
Пример 1: N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид
Figure 00000118
К суспензии гидрохлорида N-(3-(пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида (1,06 г, 2,99 ммоль) в дихлорэтане (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,09 мл, 11,98 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 5 мин. Затем, добавляли 1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегид (0,67 г, 3,91 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,34 г, 6,03 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Добавляли дихлорметан, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→этилацетат получали указанный в заголовке продукт (1,22 г, выход 93%). Время удерживания согласно HPLC: 5,61 мин; HRMS: 441,2068 (M+H).
Этот способ использовали для получения примеров 1, 3-45, 47-49, 51-55, 57-73 формулы (Iex).
Пример получения соединений общей формулы (Iaex), способ IIB
Пример 2: N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид
Figure 00000119
Смесь N-(6-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (55 мг, 0,17 ммоль), 3-азидо-5-хлорпиридина (40 мг, 0,25 ммоль), CuSO4·5H2O (4,3 мг, 0,017 ммоль) и аскорбата натрия (6,7 мг, 0,034 ммоль) в смеси t-BuOH/H2O (1/1, 6 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли этилацетат, промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Путем проведения очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом гексан→ацетон получали указанный в заголовке продукт (66 мг, выход 81%). Время удерживания согласно HPLC: 5,27 мин; HRMS: 475,1433 (M-H).
Этот способ использовали для получения примеров 2, 46, 50, 56 формулы (Iaex).
Таблица примеров с результатами HRMS и данными связывания с μ-опиоидным рецептором и σ1-рецептором:
HPLC:
колонка: Agilent Eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин; A: H2O (0,05% TFA), B: ACN.
условия проведения: 1°/ элюирование градиентом 5%→95%B в течение 7 мин. 2°/ изократическое элюирование 95%B в течение 5 мин.
HRMS:
Тип источника: ESI; Полярность иона: положительная или отрицательная
Пример Структура Химическое название Время удерж. (мин) HRMS
1
Figure 00000120
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,61 441,2068 (M+H)
2
Figure 00000121
 N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,27 475,1433 (M-H)
3
Figure 00000122
 N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,26 425,1758 (M-H)
4
Figure 00000123
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,22 413,1766
(M+H)
5
Figure 00000124
 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенол 5,12 334,1672(M-H)
6
Figure 00000125
 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенол 5,11 348,1828 (M-H)
7
Figure 00000126
 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенол 4,73 335,1620(M-H)
8
Figure 00000127
 N-(3-(4-((1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,49 482,1585 (M+H)
9
Figure 00000128
 N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,59 459,1973 (M+H)
10
Figure 00000129
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамид 5,38 427,1913 (M+H)
11
Figure 00000130
 N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамид 5,21 411,1601 (M-H)
12
Figure 00000131
 N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамид 5,19 399,1609 (M+H)
13
Figure 00000132
 N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамид 5,43 439,1918 (M+H)
14
Figure 00000133
 N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамид 5,40 427,1917 (M+H)
15
Figure 00000134
 N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамид 5,35 413,1763 (M+H)
16
Figure 00000135
 N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 4,86 456,2187 (M+H)
17
Figure 00000136
 N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,26 442,2032 (M+H)
18
Figure 00000137
 1,1,1-трифтор-N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 6,14 467,1 (M+H)
19
Figure 00000138
 N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,49 460,1928 (M+H)
20
Figure 00000139
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамид 5,14 437,1 (M-H)
21
Figure 00000140
 N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,17 460,1936 (M+H)
22
Figure 00000141
 N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,49 460,1934 (M+H)
23
Figure 00000142
 N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамид 5,30 439,1912 (M+H)
24
Figure 00000143
 N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,18 442,2028 (M+H)
25
Figure 00000144
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,35 427,2 (M+H)
26
Figure 00000145
 N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,81 455,2236 (M+H)
27
Figure 00000146
 N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,78 459,1980 (M+H)
28
Figure 00000147
 N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,74 459,1981 (M+H)
29
Figure 00000148
 N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,56 458,1781 (M-H)
30
Figure 00000149
 N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,88 465,2 (M-H)
31
Figure 00000150
 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)анилин 4,45 335,1983 (M+H)
32
Figure 00000151
 N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид 5,01 455,2227 (M+H)
33
Figure 00000152
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 4,88 410,1666 (M-H)
34
Figure 00000153
 N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,29 424,1813 (M-H)
35
Figure 00000154
 N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 4,27 425,1767 (M-H)
36
Figure 00000155
 N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,69 438,1963 (M-H)
37
Figure 00000156
 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенол 5,26 333,1720
(M-H)
38
Figure 00000157
 N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамид 5,04 413,1755 (M+H)
39
Figure 00000158
 N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,12 441,2083 (M+H)
40
Figure 00000159
 N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамид 5,09 452,2120
(M-H)
41
Figure 00000160
 N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид 5,10 414,1721 (M+H)
42
Figure 00000161
 N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,47 442,2022 (M+H)
43
Figure 00000162
 N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,54 460,1922 (M+H)
44
Figure 00000163
 N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,47 458,1768 (M+H)
45
Figure 00000164
 N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамид 5,30 410,2092 (M+H)
46
Figure 00000165
 N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,23 456,1819 (M-H)
47
Figure 00000166
 N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,27 442,1 (M+H)
48
Figure 00000167
 N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,48 478,1 (M+H)
49
Figure 00000168
 N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,70 478,1 (M+H)
50
Figure 00000169
 N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,82 494,1549 (M+H)
51
Figure 00000170
 N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,35 440,1861 (M+H)
52
Figure 00000171
 N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,69 476,1636 (M+H)
53
Figure 00000172
 N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,55 468,2179 (M+H)
54
Figure 00000173
 N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,51 482,2335 (M+H)
55
Figure 00000174
 N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 4,84 483,2284 (M+H)
56
Figure 00000175
 N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,01 473,2068 (M+H)
57
Figure 00000176
 N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,54 456,2182 (M+H)
58
Figure 00000177
 N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,59 477,1580 (M+H)
59
Figure 00000178
 N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 4,80 493,2111 (M+Na)
60
Figure 00000179
 N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,57 474,2094 (M+H)
61
Figure 00000180
 N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 5,57 486,2079 (M+H)
62
Figure 00000181
 N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид 4,89 442,2018 (M+H)
63
Figure 00000182
 6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин 4,40 336,1922
(M+H)
64
Figure 00000183
 N-(6-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,03 457,1562
(M-H)
65
Figure 00000184
 N-(6-(4-((1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,56 476,1680
(M+H)
66
Figure 00000185
 N-(6-(4-((1-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,72 472,1907
(M+H)
67
Figure 00000186
 N-(6-(4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,82 509,1684
(M+H)
68
Figure 00000187
 N-(6-(4-((1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 6,04 508,1738
(M+H)
69
Figure 00000188
 N-(6-(4-((1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 6,05 524,0
(M-H)
70
Figure 00000189
 N-(6-(4-((1-фенил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,25 439,1932
(M+H)
71
Figure 00000190
 N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 5,34 457,1824
(M+H)
72
Figure 00000191
 6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин 4,25 376,1653
(M+Na)
73
Figure 00000192
 N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид 4,94 440,1863
(M+H)
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Фармакологическое исследование
Радиолигандный анализ человеческого σ1 рецептора
Для исследования свойств связывания лигандов σ1 рецептора с человеческим σ1 рецептором, использовали трансфицированные HEK-293 мембраны и [3H](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056) в качестве радиолиганда. Анализ проводили с 7 мкг суспензии мембран и 5 нМ [3H](+)-пентазоцина в отсутствие или в присутствии либо буфера, либо 10 мкМ галоперидола для общего и неспецифического связывания, соответственно. Буфер для связывания содержал 50 мМ Tris-HCl при pH 8. Планшеты инкубировали при температуре 37°C в течение 120 минут. После периода инкубации, реакционную смесь переносили в FC планшеты MultiScreen HTS (Millipore), фильтровали, и трижды промывали планшеты ледяным 10 мМ Tris-HCl (pH 7,4). Фильтры высушивали и считывали на сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer) с эффективностью счета приблизительно 40% с использованием жидкого сцинтилляционного коктейля EcoScint.
Радиолигандный анализ μ-опиоидного рецептора человека
Для исследования свойств связывания лигандов μ-опиоидного рецептора с μ-опиоидным рецептором человека использовали трансфицированные CHO-K1 клеточные мембраны и [3H]-DAMGO (Perkin Elmer, ES-542-C) в качестве радиолиганда. Анализ проводили с 20 мкг суспензии мембран и 1 нМ [3H]-DAMGO в отсутствие или в присутствии либо буфера, либо 10 мкМ налоксона для общего и неспецифического связывания, соответственно. Буфер для связывания содержал 50 мМ Tris-HCl, 5 мМ MgCl2 при pH 7,4. Планшеты инкубировали при температуре 27°C в течение 60 минут. После периода инкубации, реакционную смесь переносили FC планшеты MultiScreen HTS (Millipore), фильтровали, и трижды промывали планшеты ледяным 10 мМ Tris-HCl (pH 7,4). Фильтры высушивали и считывали на сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer) с эффективностью счета приблизительно 40% с использованием жидкого сцинтилляционного коктейля EcoScint.
Результаты:
Поскольку настоящее изобретение нацелено на предоставление соединения или химически родственных серий соединений, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, наиболее предпочтительным вариантом осуществления являются выбранные соединения, которые действуют в качестве двойных лигандов σ1 рецептора и μ-опиоидного рецептора, и в особенности соединения, которые характеризующееся связыванием, выраженным в виде Ki<100 нМ для обоих рецепторов, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.
Следующая шкала, адаптированная для отображения связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором, выражена в виде Ki:
+ - значение и Ki-μ, и Ki-σ1 >=500 нМ
++ одно значение Ki<500 нМ, тогда как другое Ki >=500 нМ
+++ оба значения Ki-μ и Ki-σ1 <500 нМ
++++ оба значения Ki-μ и Ki-σ1 <100 нМ
Все соединения, полученные в настоящей заявке, обладают связыванием с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором: в частности, были продемонстрированы следующие результаты связывания:
Пример Двойное связывание с μ и σ1
1 ++++
2 ++
3 ++
4 +++
5 ++
6 ++
7 ++
8 +
9 ++++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 ++++
15 +++
16 ++
17 +++
18 +
19 ++
20 ++++
21 ++
22 ++
23 ++
24 +
25 +++
26 ++++
27 ++++
28 +++
29 +++
30 ++++
31 +
32 ++
33 ++++
34 +++
35 ++
36 ++++
37 ++++
38 +++
39 ++++
40 +++
41 ++
42 +++
43 ++
44 +++
45 ++
46 ++
47 +++
48 ++
49 ++
50 ++
51 +++
52 +++
53 +++
54 ++
55 ++
56 ++
57 ++++
58 ++
59 ++
60 +++
61 ++
62 +++
63 +
64 ++
65 ++
66 ++
67 ++
68 ++
69 ++
70 +++
71 +++
72 ++
73 +++

Claims (290)

1. Соединение формулы IV
Figure 00000193
где
m равно 1;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7 или -S(O)2NR6R7;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный гетероциклил пиридин;
где упомянутый фенил в R3, будучи замещенным фенилом, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена и -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена;
где упомянутый пиридин в R3, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -OH, -OC1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена или -C1-4алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или CH3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным С1-6алкилом и незамещенным С3-6циклоалкилом,
где упомянутый алкил в R7, будучи замещенным, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, Br и I;
и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, причем только 1 или 2 из них представляют собой CH;
и где
Figure 00000194
выбирают из
Figure 00000195
Figure 00000196
или его соответствующая фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение в соответствии с формулой V
Figure 00000197
где
m равно 1 ;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7 или S(O)2NR6R7;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный пиридин;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из группы, образованной водородом, незамещенным С1-6алкилом и замещенным или незамещенным С3-6циклоалкилом;
и где
Figure 00000198
выбирают из
Figure 00000199
Figure 00000200
3. Соединение по п. 1, где
m равно 1;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7 или -NR6COR7;
R2 представляет собой водород;
R3 выбирают из замещенного или незамещенного фенила или из замещенного или незамещенного пиридина;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из водорода и замещенного или незамещенного C1-4алкила и незамещенного циклопропила.
4. Соединение по п. 1, где
m равно 1;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил или -NR6S(O)2R7;
R2 представляет собой водород;
R3 выбирают из замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного пиридина;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила и незамещенного циклопропила;
и W, Y и Z независимо друг от друга выбирают из N или CH, при этом только 1 или 2 из них представляют собой CH;
и где
Figure 00000201
выбирают из
Figure 00000202
5. Соединение по п. 2, где
m равно 1;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7 или S(O)2NR6R7;
R2 представляет собой водород;
R3 выбирают из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного пиридина;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила и незамещенного циклопропила.
6. Соединение по п. 2, где
m равно 1;
n равно 0 или 1;
V1 выбирают из азота или углерода;
R1 представляет собой гидроксил или -NR6S(O)2R7;
R2 представляет собой водород;
R3 выбирают из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного пиридина;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород; и
R7 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила и незамещенного циклопропила;
Figure 00000203
7. Соединение по п. 1, выбранное из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 1,1,1-трифтор-N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)анилина,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
- 6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина,
- N-(6-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- 6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида;
предпочтительно из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- 3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((2-(пиридин-2-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-трет-бутил-3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропионамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;
более предпочтительно из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- 3-(4-((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)этансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-иламино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-бензил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-гидроксифенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида,
- N-(5-хлор-6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(6-(5-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида,
наиболее предпочтительно из
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)циклопропансульфонамида,
- N-(3-(метил(1-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(5-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)метансульфонамида,
- N-(3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида,
- 3-(4-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенола,
- N-(3-(4-((1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-сульфонамида, и
- N-(6-(4-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
8. Способ получения соединения по п. 2 в соответствии с формулой V
Figure 00000204
где значения R1, R2, R3, R4, R5, n и m, а также
Figure 00000205
определены в п. 2,
при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы VIII или его подходящей соли, такой как гидрохлорид,
Figure 00000206
где значения R1, R2 и R5 определены в п. 2, с соединением в соответствии с формулой X в условиях стадии 2
Figure 00000207
где значение m определено в п. 2, с получением соединения в соответствии с формулой IX
Figure 00000208
где значения R1, R2, R5 и m определены в п. 2,
с последующим взаимодействием упомянутого соединения в соответствии с формулой IX с соединением в соответствии с формулой XI в условиях стадии 3
Figure 00000209
где значения R3, R4 и n определены в п. 2, в условиях стадии 3 с получением соединения в соответствии с формулой (V),
где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, или сульфат,
где взаимодействие упомянутых соединений общей формулы (VIII) с упомянутыми соединениями формулы (X) на стадии 2 проводят в присутствии основания в апротонном растворителе; где предпочтительно основание представляет собой Et3N, апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран (THF), и/или взаимодействие предпочтительно проводят в температурном диапазоне 25°C-75°C;
где взаимодействие упомянутых соединений общей формулы (IX) с упомянутыми соединениями формулы (XI) на стадии 3 проводят в присутствии соли меди и аскорбата натрия в смеси протонного органического растворителя и воды; где предпочтительно соль меди представляет собой CuSO4·5H2O, а смесь протонного органического растворителя и воды представляет собой смесь трет-BuOH/H2O=1/1, и/или взаимодействие предпочтительно проводят при комнатной температуре.
9. Фармацевтическая композиция для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, опосредованной двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором, которая содержит терапевтически эффективное соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу.
10. Соединение по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, опосредованной двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором.
11. Соединение по п. 2 для применения в качестве лекарственного средства для лечения боли, опосредованной двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором.
12. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения боли, опосредованной двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором.
13. Применение соединения по п. 2 для получения лекарственного средства для лечения боли, опосредованной двойной активностью связывания с σ1 рецептором и μ-опиоидным рецептором.
RU2016129110A 2013-12-20 2014-12-19 Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли RU2709482C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13384006 2013-12-20
EP13384006.6 2013-12-20
PCT/EP2014/078852 WO2015092009A1 (en) 2013-12-20 2014-12-19 Piperazine derivatives having multimodal activity against pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016129110A RU2016129110A (ru) 2018-01-23
RU2709482C1 true RU2709482C1 (ru) 2019-12-18

Family

ID=49998042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016129110A RU2709482C1 (ru) 2013-12-20 2014-12-19 Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10351535B2 (ru)
EP (1) EP3083563A1 (ru)
JP (1) JP6553615B2 (ru)
KR (1) KR20160098506A (ru)
CN (1) CN105829287B (ru)
AU (1) AU2014368368C1 (ru)
CA (1) CA2932051A1 (ru)
IL (1) IL245808B (ru)
MA (1) MA39145B1 (ru)
MX (1) MX2016008130A (ru)
MY (1) MY179509A (ru)
PH (1) PH12016500978A1 (ru)
RU (1) RU2709482C1 (ru)
SG (1) SG10201805267UA (ru)
TN (1) TN2016000203A1 (ru)
UA (1) UA120754C2 (ru)
WO (1) WO2015092009A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR105522A1 (es) * 2015-07-29 2017-10-11 Esteve Labor Dr Derivados de amida sustituida que tienen actividad multimodal contra el dolor
ES2760625T3 (es) * 2015-07-29 2020-05-14 Esteve Pharmaceuticals Sa Derivados de N-(2-(3-(bencil(metil)amino)pirrolidin-1-il)etil)-N-fenil)propionamida y compuestos relacionados como ligandos duales de receptores sigma 1 y opioide mu y para el tratamiento del dolor
TW201808937A (zh) * 2016-05-20 2018-03-16 艾斯提夫博士實驗股份有限公司 針對疼痛具有多模態活性的四氫哌喃和噻喃衍生物
US11220505B2 (en) * 2017-03-21 2022-01-11 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 modulators and their use as therapeutic agents
MA49019A (fr) * 2017-03-21 2020-02-05 Univ Temple Nouveaux modulateurs du récepteur sigma 2 et leur procédé d'utilisation
CN112074505B (zh) 2018-03-08 2024-04-05 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TWI824050B (zh) * 2018-10-31 2023-12-01 西班牙塔拉森斯調理協會 化合物、製備化合物的方法、化合物的用途、藥物組合物、用作藥物的化合物及用作治療疼痛的藥物的化合物
EP3753932A1 (en) * 2019-06-17 2020-12-23 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Substituted bicyclic derivatives having multimodal activity against pain
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain
CN117800942B (zh) * 2023-12-13 2025-04-25 徐州医科大学 一种噻吩哌嗪酰胺类衍生物、组合物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199641A1 (fr) * 1985-04-17 1986-10-29 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2004111601A (ru) * 2001-11-15 2005-10-20 Астразенека Аб (Se) Пиперидиновые производные и их применение в качестве модуляторов активности р ецепторов хемокина (в частности ccr5)
WO2008008480A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
EP1982714A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
WO2010054006A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
EA201070321A1 (ru) * 2007-08-28 2010-08-30 Эли Лилли Энд Компани Замещённые пиперазинил-пиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2052545T3 (es) * 1986-02-27 1994-07-16 Duphar Int Res (n-piperidinil)-metil- y (n-piperazinil)metilazoles sustituidos con arilo que tienen propiedades antipsicoticas.
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CN101426774B (zh) * 2006-04-19 2012-04-25 安斯泰来制药有限公司 唑类甲酰胺衍生物
JP2009544626A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｉｔｐｋｂ阻害剤としての化合物および組成物
MX2009004786A (es) * 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina y sus metodos de uso.
WO2008077552A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
KR20100016593A (ko) * 2007-04-16 2010-02-12 그뤼넨탈 게엠베하 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도
US8202873B2 (en) * 2007-05-11 2012-06-19 Eli Lilly And Company 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines as 5-HT7 receptor antagonists
WO2008157844A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP5554709B2 (ja) 2007-08-31 2014-07-23 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
NZ602368A (en) 2010-02-12 2014-10-31 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
US20130064770A1 (en) 2010-05-28 2013-03-14 Ge Healthcare Limited Radiolabeled compounds and methods thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199641A1 (fr) * 1985-04-17 1986-10-29 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2004111601A (ru) * 2001-11-15 2005-10-20 Астразенека Аб (Se) Пиперидиновые производные и их применение в качестве модуляторов активности р ецепторов хемокина (в частности ccr5)
WO2008008480A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
EP1982714A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EA201070321A1 (ru) * 2007-08-28 2010-08-30 Эли Лилли Энд Компани Замещённые пиперазинил-пиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт
WO2010054006A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Matthew Whiting, S1 Supporting information for Rapid Discovery and Structure-Activity Profiling of Novel Inhibitors of HIV-1 Protease Enabled by the Copper(I)-Catalyzed Synthesis of 1,2,3-Triazoles and Their Further Functionalization Contents, 30.11.2006. *

Also Published As

Publication number Publication date
MA39145A1 (fr) 2017-10-31
CN105829287B (zh) 2019-08-27
MA39145B1 (fr) 2018-05-31
US20190276415A1 (en) 2019-09-12
US10745361B2 (en) 2020-08-18
JP2016540792A (ja) 2016-12-28
MX2016008130A (es) 2016-10-13
CN105829287A (zh) 2016-08-03
IL245808A0 (en) 2016-08-02
EP3083563A1 (en) 2016-10-26
UA120754C2 (uk) 2020-02-10
RU2016129110A (ru) 2018-01-23
SG10201805267UA (en) 2018-07-30
CA2932051A1 (en) 2015-06-25
WO2015092009A1 (en) 2015-06-25
JP6553615B2 (ja) 2019-07-31
TN2016000203A1 (en) 2017-10-06
KR20160098506A (ko) 2016-08-18
IL245808B (en) 2020-03-31
US20170001967A1 (en) 2017-01-05
US10351535B2 (en) 2019-07-16
AU2014368368A1 (en) 2016-07-07
PH12016500978A1 (en) 2016-06-20
AU2014368368B2 (en) 2019-01-31
MY179509A (en) 2020-11-09
AU2014368368C1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2709482C1 (ru) Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли
EP3083601B1 (en) Piperidine derivatives having multimodal activity against pain
JP6535687B2 (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体
JP6516773B2 (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体
JP2017516818A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体
EP3083595B1 (en) Piperidine compounds having multimodal activity against pain
JP2017535566A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
EP3402779A1 (en) 3-ethyl-3-phenylazepane derivatives having multimodal activity against pain
EP3233805B1 (en) Methyl-1h-pyrazole-alkylamine compounds having multimodal activity against pain
US10189828B2 (en) 1-methylpyrazole-piperazine compounds having multimodal activity against pain
TWI680121B (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌𠯤衍生物
CN107922384A (zh) 对疼痛具有多模式活性的酰胺衍生物
WO2018108319A1 (en) Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201220