[go: up one dir, main page]

RU2768120C2 - Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1 - Google Patents

Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1 Download PDF

Info

Publication number
RU2768120C2
RU2768120C2 RU2019100037A RU2019100037A RU2768120C2 RU 2768120 C2 RU2768120 C2 RU 2768120C2 RU 2019100037 A RU2019100037 A RU 2019100037A RU 2019100037 A RU2019100037 A RU 2019100037A RU 2768120 C2 RU2768120 C2 RU 2768120C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
multiple sclerosis
amine
amino
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RU2019100037A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019100037A (ru
RU2019100037A3 (ru
Inventor
Тамара МАЕС
Кристина МАСКАРО КРУСАТ
Давид РОТЛЛАНТ ПОСО
Original Assignee
Оризон Дженомикс, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оризон Дженомикс, С.А. filed Critical Оризон Дженомикс, С.А.
Publication of RU2019100037A publication Critical patent/RU2019100037A/ru
Publication of RU2019100037A3 publication Critical patent/RU2019100037A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2768120C2 publication Critical patent/RU2768120C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Технический результат – разработан новый способ лечения склероза на основе (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина, который демонстрирует меньше побочных эффектов и который можно вводить пероральным путем. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится, главным образом, к области лечения рассеянного склероза.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое иммуноопосредуемое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Иммунная система атакует миелиновую оболочку нервов в ЦНС и сами нервные волокна. РС является наиболее распространенным аутоиммунным нарушением, поражающим ЦНС, и основной причиной нетрудоспособности у молодых взрослых людей. Заболевание обычно начинается в возрасте от 20 до 50 лет. В 2015 году количество страдающих им людей по всему миру составило приблизительно 2,3 миллиона.
Существует несколько форм РС, либо с новыми симптомами, возникающими во время отдельных атак (рецидивирующие формы), либо с постепенным прогрессированием заболевания с течением времени без типичных рецидивов (прогрессирующие формы). Прогрессирующие формы включают первично-прогрессирующий РС и вторично-прогрессирующий РС.
Несмотря на интенсивные исследования механизмы патогенеза заболевания остаются неясными и, хотя существует множество лекарственных средств против РС, одобренных FDA, все еще отсутствует излечивающее средство. Среди этих лекарственных средств, большинство одобрено для лечения ремиттирующего РС, в то время как только одно лекарственное средство одобрено FDA для лечения первично-прогрессирующего РС. Современные лекарственные средства, используемые для лечения как ремиттирующих, так и прогрессирующих форм РС, хотя и являются умеренно эффективными, могут иметь серьезные побочные эффекты или могут плохо переноситься. Кроме того, многие из этих лекарственных средств должны вводиться парентеральным путем, что является неудобством для пациентов в контексте хронического заболевания, такого как РС.
Таким образом, существует потребность в новом лекарственном средстве для лечения РС, в частности, в лекарственных средствах, которые также могут быть эффективными против прогрессирующих форм заболевания и/или которые демонстрируют меньше побочных эффектов, чем современные способы терапии, и которые можно вводить пероральным путем. Настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новым способам лечения рассеянного склероза с использованием (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Таким образом, настоящее изобретение относится к (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для лечения рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза у пациента (предпочтительно человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления рассеянный склероз представляет собой хронический прогрессирующий рассеянный склероз, в частности, первично-прогрессирующий рассеянный склероз или вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлены результаты, полученные для соединения 1 в дозе 1 и 3 мг/кг п/о в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) у мышей, как описано в примере 3.1 и 3.2. Данные отражают прогрессирование заболевания для каждой группы, определенное в качестве среднего клинического показателя (±SEM).
На фиг.2 представлены эффекты соединения 1 в дозе 1, 0,5 и 0,05 мг/кг п/о в модели EAE, как описано в примере 3.3. Данные отражают прогрессирование заболевания для каждой группы, определенное в качестве среднего клинического показателя (±SEM).
На фиг.3 представлены эффекты ингибитора LSD1, обозначаемого как «ORY-LSD1» (как дополнительно определено в примере 1) в дозе 0,06 и 0,180 мг/кг п/о в модели EAE, как описано в примере 3,4. Данные отражают прогрессирование заболевания для каждой группы, определенное в качестве среднего клинического показателя (±SEM).
На фиг.4 представлены эффекты соединения 1 в дозе 0,5 мг/кг п/о в анализе с EAE, как описано в примере 4. Данные отражают прогрессирование заболевания для каждой группы, определенное в качестве среднего клинического показателя (±SEM).
На фиг.5 представлены результаты гистопатологического анализа спинного мозга, извлеченного в конце лечения (через 26 суток после иммунизации) из животных, которым вводили соединение 1 в дозе 0,5 мг/кг п/о или носитель в анализе с EAE, как описано в примере 4. Представленные изображения соответствуют поперечным срезам шейного (A) и поясничного (B) отдела спинного мозга на пике клинического заболевания, окрашенным по Клювер-Баррера. Стрелки указывают на области демиелинизации и инфильтрации воспалительных клеток. Горизонтальной планкой указан масштаб 200 мкм.
На фиг.6 представлено среднее количество бляшек демиелинизации в поясничной и шейной областях, соответствующих спинному мозгу, извлеченному согласно примеру 4, демонстрирующее отсутствие или значительное снижение демиелинизации в срезах шейной и поясничной области спинного мозга, соответственно, животных, которым вводили соединение 1.
На фиг.7 представлено количество иммунных клеток, выделенных из селезенки и лимфатических узлов животных, которым вводили соединение 1 в дозе 0,5 мг/кг п/о или носитель согласно примеру 4, демонстрирующее значительное увеличение количества T-клеток, остающихся в селезенке и лимфатических узлах животных, которым вводили соединение 1, что указывает на снижение выхода лимфоцитов из иммунных тканей.
На фиг.8 представлены уровни нескольких цитокинов и хемокинов, определенные посредством ELISA в спинном мозге, извлеченном через 26 суток после иммунизации животных, которым вводили соединение 1 в дозе 0,5 мг/кг п/о или носитель согласно примеру 4. Фиг.8A: IL-4; фиг.8B: IL-6; фиг.8C: IL1-бета; фиг.8D: IP-10; фиг.8E: MCP-1. Уровни выражены в качестве нг/100 мг белка ткани.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В основе настоящего изобретения лежит идентификация соединения (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина в качестве высокоэффективного терапевтического средства для лечения рассеянного склероза, как более подробно пояснено в настоящем описании ниже и проиллюстрировано в разделе «Примеры». Это соединение, (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, обозначается в примерах и на чертежах как соединение 1 (или Comp. 1). Наименования «(-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин», «Соединение 1» или «Comp. 1» используются в настоящем описании взаимозаменяемо.
Таким образом, настоящее изобретение относится к (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для лечения рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза у пациента (предпочтительно человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления рассеянный склероз представляет собой хронический прогрессирующий рассеянный склероз (например, первично-прогрессирующий рассеянный склероз или вторично-прогрессирующий рассеянный склероз).
Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения для лечения хронического прогрессирующего рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения хронического прогрессирующего рассеянного склероза у пациента (предпочтительно человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения хронического прогрессирующего рассеянного склероза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения хронического прогрессирующего рассеянного склероза.
Предпочтительно, соединение (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) вводят перорально. Иллюстративные составы, которые можно вводить путем перорального применения (или проглатывания), более подробно описаны в настоящем описании ниже.
Как объяснено выше, настоящее изобретение относится к соединению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину или фармацевтически приемлемой соли или сольвату указанного соединения для применения для лечения рассеянного склероза. Таким образом, изобретение относится к соединению (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину в виде свободного основания (в несолевой форме) для применения для лечения рассеянного склероза (например, хронического прогрессирующего рассеянного склероза) и, более того, изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина для применения для лечения рассеянного склероза (например, хронического прогрессирующего рассеянного склероза).
Как проиллюстрировано в разделе «Примеры», соединение (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин обеспечивает заметные терапевтические эффекты в моделях рассеянного склероза на животных. В частности, соединение 1 было протестировано с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE). EAE демонстрирует патологическое и клиническое сходство с РС человека и широко используется в качестве модельной системы для тестирования потенциальных терапевтических средств против РС. В частности, модель EAE на мышах, как описано в разделе «Примеры», с использованием MOG35-55 и линии мышей C57BL/6 считается проверенной доклинической моделью хронической прогрессирующей формы РС.
Эффекты соединения 1 на хронический активный EAE были оценены в терапевтическом режиме, т.е. при введении соединения после появления симптомов заболевания. Как более подробно проиллюстрировано в примере 3 и на фиг.1, 2 и 4, введение соединения 1 в значительной степени ингибировало развитие EAE и снижало заболеваемость и тяжесть, определяемые с использованием ежедневного среднего клинического показателя. Например, в анализе с EAE, где соединение 1 вводили в дозе 1 или 3 мг/кг п/о, в то время как у мышей, которым вводили носитель, развивались признаки EAE от умеренных до тяжелых, и они продемонстрировали смертность вследствие тяжелого паралича, в группах, в которых вводили соединение 1, 40-70% мышей имели мягкие симптомы и 30% из них практически полностью выздоровели через 40 суток после начала заболевания. Было обнаружено, что соединение 1 является эффективным в этой модели РС в дозах уже 0,05 мг/кг п/о, как показано в примере 3.3 и на фиг.2. Важно, что защитный эффект соединения 1 сохранялся в течение длительного периода времени после прекращения введения.
Примечательно, что соединение 1 демонстрирует быстрое начало действия против прогрессирования заболевания, проявляя благоприятные эффекты на ежедневный клинический показатель уже вскоре после начала введения, как показано, например, на фиг.1. Соединение 1, таким образом, может быть полезным для обеспечения раннего смягчения острых атак РС или быстро-прогрессирующего рассеянного склероза, и может обеспечить альтернативу стандартному лечению высокой дозой в/в кортикостероидами, особенно в случаях гиперчувствительности или аллергии на кортикостероиды.
Как проиллюстрировано в примере 4 и на фиг.5 и 6, соединение 1 является пригодным для уменьшения инфильтрации иммунных клеток в спинной мозг, а также для уменьшения демиелинизации в спинном мозге, как показано у мышей с EAE. Лечение соединением 1 снижает выход лимфоцитов из иммунных тканей, на что указывает значительное увеличение количества иммунных клеток, остающихся в селезенке и лимфатических узлах, как более подробно описано в примере 4 и на фиг.7. Соединение 1 также снижает уровень провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-1-бета, и хемокинов, таких как IP-10 и MCP-1, в спинном мозге (см. фиг.8). Уровень цитокина IL-4 был значительно увеличен в спинном мозге животных, которых лечили соединением 1, что указывает на противовоспалительный ответ Th2 (фиг.8A).
Важно, что терапевтические эффекты соединения 1 при РС могут быть достигнуты в дозах, которые не вызывают клинически значимых эффектов на гематологию или количество циркулирующих лимфоцитов, что является общим побочным эффектом лекарственных средств против РС, и/или без признаков желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, соединение 1 можно использовать для лечения РС, включая прогрессирующий РС без возникновения клинически значимых эффектов на гематологию и количество циркулирующих лимфоцитов.
Было обнаружено, что терапевтические эффекты соединения 1 при лечении РС неожиданно являются выдающимися также по сравнению с эффектами других ингибиторов LSD1. Соединение 1 представляет собой необратимый ингибитор LSD1 на основе циклопропиламино. С использованием EAE, являющегося моделью для РС, согласно примеру 3.1, эффекты соединения 1 сравнивали с другим необратимым ингибитором LSD1 на основе циклопропиламино - соединением, обозначаемым как ORY-LSD1, более подробно описанным в примере 1. Соединение 1 демонстрирует IC50 в отношении LSD1 90 нМ, в то время как ORY-LSD1 имеет IC50 в отношении LSD1 10 нМ, как более подробно описано в примере 2. Поскольку эти два соединения имеют различную эффективность in vitro против LSD1, ORY-LSD1 было протестировано в модели EAE в примере 3 в дозах, эквивалентных дозам, используемых для соединения 1 для ингибирования LSD1 in vivo. В то время как ORY-LSD1 продемонстрировало явную тенденцию к улучшению (фиг.3), Соединение 1 было значительно более эффективным, чем ORY-LSD1. Таким образом, соединение 1 является особенно пригодным ингибитором LSD1 для применения для лечения рассеянного склероза.
Фармацевтические составы
Хотя является возможным введение соединения 1 для применения в терапии непосредственно в чистом виде, его обычно вводят в форме фармацевтической композиции, которая содержит соединение 1 в качестве активного фармацевтического ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. Любое упоминание соединения 1 в настоящем описании включает соединение в виде свободного основания и любой его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение 1 можно вводить любым способом, который обеспечивает достижение цели. Примеры включают введение пероральным, парентеральным, внутривенным, подкожным или местным путем.
Для пероральной доставки соединение 1 можно включать в состав, который включает фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие вещества (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), эксципиенты (например, крахмал, лактоза), смазывающие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния), дезинтегрирующие вещества (например, альгинат, примогель и кукурузный крахмал), и подсластители или вкусовые добавки (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и мята перечная). Состав можно доставлять перорально в форме закрытых желатиновых капсул или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки можно получать любым общепринятым способом. Капсулы и таблетки также можно покрывать различными покрытиями, известными в данной области, для модификации запаха, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, также в капсулы могут быть включены жидкие носители, такие как жирное масло.
Подходящие пероральные составы также могут иметь форму суспензии, сиропа, жевательной резинки, пастилки, эликсира и т.п. Если желательно, также могут быть включены общепринятые средства для модификации запаха, вкуса, цвета и формы конкретных форм. Кроме того, для удобного введения посредством трубки для энтерального питания у пациентов, неспособных глотать, активные можно растворять в приемлемом липофильном носителе на основе растительного масла, такого как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.
Соединение 1 также можно вводить парентеральным путем в форме раствора или суспензии, или лиофилизированной форме, которая может быть преобразована в форму раствора или суспензии перед применением. В таких составах можно использовать разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и физиологический солевой буфер. Могут быть включены другие общепринятые растворители, pH-буферы, стабилизаторы, антибактериальные средства, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Например, пригодные компоненты включают хлорид натрия, ацетатные, цитратные или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, жирные масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и т.п. Парентеральные составы можно хранить в любых общепринятых контейнерах, таких как флаконы и ампулы.
Для местного введения соединение 1 можно составлять в форме лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, паст, спреев, суспензий, капель и аэрозолей. Таким образом, в составы может быть включен один или несколько загустителей, увлажнителей и стабилизаторов. Примеры таких средств включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановую смолу, вазелин, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и т.п. Конкретной формой местного введения является доставка через трансдермальный пластырь. Способы получения трансдермальных пластырей описаны, например, в Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Также подходящим путем введения может быть подкожная имплантация состава соединения 1 с замедленным высвобождением. Это влечет за собой хирургические процедуры по имплантации активного соединения в любом подходящем составе в подкожное пространство, например, передней стенки живота. См., например, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. В качестве носителя для замедленного высвобождения активных соединений можно использовать гидрогели. Гидрогели в основном известны в данной области. Их, как правило, получают путем сшивания высокомолекулярных биосовместимых полимеров в сеть, которая набухает в воде с образованием гелеобразного материала. Предпочтительно, гидрогели являются биодеградируемыми и биорассасывающимися. Для целей настоящего изобретения могут быть использованы гидрогели, изготовленные из полиэтиленгликолей, коллагена или сополимера гликолевой и L-молочной кислот. См., например, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.
Соединение 1 также можно конъюгировать с растворимым в воде неиммуногенным непептидным высокомолекулярным полимером с образованием конъюгата полимера. Например, соединение 1 можно ковалентно связывать с полиэтиленгликолем с получением конъюгата. Как правило, такой конъюгат демонстрирует улучшенную растворимость, стабильность и сниженную токсичность и иммуногенность. Таким образом, при введении пациенту соединение 1 в конъюгате может иметь большее время полужизни в организме и может демонстрировать лучшую эффективность. См., главным образом, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Пегилированные белки в настоящее время используют в белок-заместительной терапии и для других терапевтических применений. Например, пегилированный интерферон (PEG-INTRON A®) клинически используют для лечения гепатита B. Пегилированную аденозиндезаминазу (ADAGEN®) используют для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID). Пегилированную L-аспарагиназу (ONCAPSPAR®) используют для лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL). Является предпочтительным, чтобы ковалентная связь между полимером и активным соединением и/или в самом полимере была гидролитически деградируемой в физиологических условиях. Такие конъюгаты, известные как «пролекарства», могут без труда высвобождать активное соединение внутрь организма. Контролируемого высвобождения активного соединения также можно достигать путем включения активного ингредиента в микрокапсулы, нанокапсулы или гидрогели, в основном известные в данной области. Другие фармацевтически приемлемые пролекарства соединения 1 включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатные сложные эфиры.
Также в качестве носителей для активного соединения можно использовать липосомы. Липосомы представляют собой мицеллы, изготовленные из различных липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты и их производные. Также можно использовать различные модифицированные липиды. Липосомы могут снижать токсичность активных соединений и повышать их стабильность. Способы получения липосомальных суспензий, содержащих активные ингредиенты, в основном известны в данной области. См., например, патент США № 4522811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
Фармацевтические композиции, такие как пероральные и парентеральные композиции, можно составлять в виде единичных дозированных форм для простоты введения и единообразия дозировки. Как используют в рамках изобретения, «единичные дозированные формы» относятся к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок для введения индивидуумам, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, совместно с одним или несколькими подходящими фармацевтическими носителями.
В терапевтических применениях фармацевтические композиции вводят способом, пригодным для заболевания, подлежащего лечению, как может определить специалист в области медицины. Подходящая доза и подходящая длительность и частота введения определяются такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания, конкретная форма активного ингредиента, способ введения, среди прочих. Как правило, посредством надлежащей дозы и режима введения предоставляют фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для обеспечения терапевтической пользы, например, улучшенного клинического исхода, такого как более частые полные или частичные ремиссии или более длительная свободная от заболевания и/или общая выживаемость, или уменьшение тяжести симптомов, или любое другое поддающееся объективному определению улучшение, которое может клинический специалист. Эффективные дозы, как правило, можно оценивать или экстраполировать с использованием экспериментальных моделей, таких как кривые доза-эффект на основе модельных тест-систем in vitro или на животных, таких как тест-системы, проиллюстрированные в разделе «Примеры».
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.
Соединение 1 является перорально активным и эффективным для лечения РС при пероральном введении, как проиллюстрировано в примерах 3 и 4. Таким образом, предпочтительно, чтобы соединение 1 вводили для лечения РС пероральным путем.
Определения
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обладают тем же значением, которое обычно подразумевает специалист в области, к которой настоящее изобретение относится.
В настоящем описании и формуле изобретения применимы следующие определения, если нет иных конкретных указаний.
«Пациент» или «индивидуум» для целей настоящего изобретения включает как человека, так и других животных, в частности, млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как к терапии человека, так и к ветеринарным применениям. В предпочтительном аспекте индивидуумом или пациентом является млекопитающее и в наиболее предпочтительном аспекте индивидуум или пациент является человеком.
Термины «лечение», «осуществление лечения» и т.п. используют в настоящем описании для обозначения в общем способа достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения заболевания и/или неблагоприятного эффекта, связанного с заболеванием. Термин «лечение», как используют в рамках изобретения, охватывает любое лечение заболевания у пациента и включает: (a) предупреждение заболевания у пациента, который может быть предрасположенным/иметь риск развития заболевания; (b) ингибирование заболевания, т.е. остановку его развития; или (c) смягчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания. Как используют в рамках изобретения, термин «осуществление лечения заболевания» или «лечение заболевания» относится, в частности, к замедлению или обращению вспять прогрессирования заболевания. Осуществление лечения заболевания включает лечение симптома и/или уменьшение симптомов заболевания.
Как используют в рамках изобретения, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения желаемого биологического эффекта (например, терапевтического эффекта) у индивидуума. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, достаточное для лечения заболевания и/или отсрочивания возникновения или прогрессирования заболевания, и/или для смягчения одного или нескольких симптомов заболевания при введении индивидууму, страдающему заболеванием или предрасположенному к нему.
Как используют в рамках изобретения, «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и которая не является с биологической или иной точки зрения нежелательной. Соединение может обладать достаточно кислотными, достаточно основными группами, или и теми, и другими, и, таким образом, может реагировать с любым из ряда неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные реакцией соединения 1 с минеральной или органической кислотой, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиоляты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4 диоаты, гексин-l,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метан-сульфонаты, этан-сульфонаты, пропансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, трифторметансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, миндаляты, пируваты, стеараты, аскорбаты или салицилаты. Когда соединение содержит кислотную часть, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области.
Как используют в рамках изобретения, «фармацевтически приемлемый сольват» относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом и фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.п. Комплекс с водой известен как гидрат.
Как используют в рамках изобретения, «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к веществам, не являющимся API (API означает активный фармацевтический ингредиент), таким как разрыхлители, связующие вещества, наполнители и смазывающие вещества, используемые для составления фармацевтических продуктов. Их введение обычно является безопасным для человека в соответствии с принятыми государственными стандартами, включая стандарты, объявленные Food and Drug Administration США и European Medical Agency. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты изобретения. Безусловно, следует понимать, что примеры только иллюстрируют определенные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем изобретения. Результаты также представлены и описаны на чертежах и на легендах к чертежам.
Пример 1: Материалы
Соединение 1 представляет собой соединение (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, которое может быть получено, как описано в WO 2012/013728.
ORY-LSD1 представляет собой соединение N-((1R,2S)-2-(2-фторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин, которое может быть получено, как описано в WO 2013/057320.
Пример 2: Биохимические анализы in vitro
2.1 LSD1
Ингибиторную активность представляющего интерес соединения в отношении LSD1 можно исследовать с использованием способа, описанного ниже:
Использовали рекомбинантный белок LSD1 человека от BPS Bioscience Inc (каталожный справочный номер 50100: рекомбинантный LSD1 человека, номер доступа GenBank № NM_015013, аминокислоты с 158 до конца с N-концевой GST-меткой, ММ: 103 кДа). Для мониторинга ферментативной активности LSD1 и/или скорости его ингибирования исследуемым соединением в качестве субстрата был выбран диметилированный пептид H3-K4 (Anaspec). Активность деметилазы оценивали в аэробных условиях путем количественного определения высвобождения продуцированного H2O2 в ходе каталитического процесса с использованием набора для анализа пероксидводорода/пероксидазы Amplex® Red (Invitrogen).
В кратком изложении, фиксированное количество LSD1 инкубировали на льду в течение 15 минут в отсутствие и/или в присутствии по меньшей мере восьми 3-кратных серийных разведений соответствующего ингибитора (например, от 0 до 75 мкМ, в зависимости от концентрации ингибитора). Для контроля ингибирования использовали транилципромин (Biomol International). В каждом эксперименте каждую концентрацию ингибитора тестировали в двух экземплярах. После обеспечения возможности ферменту взаимодействовать с ингибитором, в каждую реакционную смесь добавляли KM диметилированного пептида H3-K4 и экспериментальную смесь оставляли на 30 минут при 37°C в темноте. Ферментативные реакции проводили в 50 мМ натрий-фосфатном буфере, pH 7,4. В конце инкубации к реакционной смеси добавляли реагент Amplex® Red и раствор пероксидазы хрена (HPR) в соответствии с рекомбинациями поставщика (Invitrogen) и оставляли инкубироваться в течение дополнительных 5 минут при комнатной температуре в темноте. В качестве контроля эффективности набора использовали 1 мкМ раствор H2O2. Мониторинг конвертирования реагента Amplex® Red в резоруфин вследствие присутствия H2O2 в анализируемой смеси проводили по флуоресценции (возбуждение при 540 нм, испускание при 590 нм) с использованием устройства для считывания микропланшетов (Infinite 200, Tecan). Для измерения уровня H2O2, продуцированного в отсутствие и/или в присутствии ингибитора, использовали произвольные единицы.
Максимальную активность деметилазы LSD1 достигали в отсутствие ингибитора и в нее вносили поправку на фоновую флуоресценцию в отсутствие LSD1. Величину IC50 каждого ингибитора вычисляли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
2.2 МОНОАМИНОКСИДАЗА A (MAO-A) И B (MAO-B)
LSD1 имеет высокую степень структурного сходства и идентичности/гомологии аминокислот с флавин-зависимыми аминоксидазами: моноаминоксидазами A (MAO-A) и B (MAO-B). Для определения уровня селективности ингибитора LSD1 против MAO-A и MAO-B, ингибиторную активность представляющего интерес соединения против MAO-A и MAO-B можно тестировать с использованием способа, описанного ниже:
Рекомбинантные белки моноаминоксидазы MAO-A и MAO-B человека приобретали от Sigma Aldrich. MAO катализируют окислительное дезаминирование первичных, вторичных и третичных аминов. Для мониторинга ферментативной активности MAO и/или скорости их ингибирования посредством представляющего интерес ингибитора(ов) проводили скрининговый анализ (ингибитора) на основе флуоресценции. В качестве субстрата использовали 3-(2-аминофенил)-3-оксопропанамин (кинурамина дигидробромид, Sigma Aldrich), нефлуоресцентное соединение. Кинурамин является неспецифическим субстратом активности как MAO-A, так и MAO-B. Подвергаясь окислительному дезаминированию посредством активности MAO, кинурамин конвертируется в 4-гидроксихинолин (4-HQ), конечный флуоресцентный продукт.
Активность моноаминоксидазы оценивали путем количественного определения конвертирования кинурамина в 4-гидроксихинолин. Анализ проводили в 96-луночных черных планшетах с прозрачным дном (Corning) в конечном объеме 100 мкл. Буфер для анализа представлял собой 100 мМ HEPES, pH 7,5. Каждый эксперимент проводили в двух экземплярах в каждом эксперименте.
В кратком изложении, фиксированное количество MAO инкубировали на льду в течение 15 минут в реакционном буфере в отсутствие и/или в присутствии по меньшей мере восьми 3-кратных серийных разведений каждой из них. В качестве контроля специфического ингибирования MAO-A и MAO-B, соответственно, использовали клоргилин и депренил (Sigma Aldrich).
После обеспечения возможности ферменту(ам) взаимодействовать с ингибитором, в каждую реакционную смесь добавляли KM кинурамина для анализа MAO-B и MAO-A, соответственно, и реакционную смесь оставляли стоять в течение 1 часа при 37°C в темноте. Окислительное дезаминирование субстрата останавливали добавлением 50 мкл 2 Н NaOH. Мониторинг конвертирования кинурамина в 4-гидроксихинолин проводили по флуоресценции (возбуждение при 320 нм, испускание при 360 нм) с использованием устройства для считывания микропланшетов (Infinite 200, Tecan). Для количественного определения уровней флуоресценции в отсутствие и/или в присутствии ингибитора использовали произвольные единицы.
Максимум активности окислительного дезаминирования был достигнут путем определения количества 4-гидроксихинолина, образовавшегося в результате дезаминирования кинурамина в отсутствие ингибитора, и внесения поправки на фоновую флуоресценцию в отсутствие ферментов MAO. Величины IC50 для каждого ингибитора вычисляли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
2.3 РЕЗУЛЬТАТЫ
Иллюстративные величины IC50 в отношении LSD1, MAO-A и MAO-B, полученные с использованием описанных выше способов для соединения 1 и ORY-LSD1, представлены в таблице ниже:
Соединение LSD1
IC50 (мкМ) 		MAO-B IC50 (мкМ) MAO-A IC50 (мкМ)
Соединение1 0,09 0,06 5,3
ORY-LSD1 0,010 >100 >100
Как можно видеть из приведенных выше данных, соединение 1 является мощным двойным ингибитором LSD1/MAO-B. ORY-LSD1 является мощным ингибитором LSD1 с селективностью в отношении LSD1 относительно MAO-A и MAO-B.
Пример 3: Оценка эффективности соединения 1 в отношении экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей
Модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) демонстрирует патологическое и клиническое сходство с рассеянным склерозом (РС) у человека и широко используется в качестве модели РС. В частности, модель EAE на мышах, как описано в настоящем описании, с использованием MOG35-55 и линии мышей C57BL/6, считается подтвержденной доклинической моделью хронической прогрессирующей формы РС.
3.1 СПОСОБ
Для индукции хронического EAE посредством активной иммунизации мышей C57BL/6 имменизировали п/к посредством 100 мкг гликопротеина миелина олигодендроцитов MOG35-55, эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда (CFA), содержащем 4 мг/мл H37 RA Mycobacterium tuberculosis. Мышам также проводили в/б инъекции 200 нг коклюшного токсина на 0 и 2 сутки.
Лечение состояло в пероральном введении соединения 1 (в дозе 1 мг/кг или 3 мг/кг) после возникновения заболевания (12 сутки после иммунизации), один раз в сутки, в течение пяти последовательных суток с 12 суток по 16 сутки после иммунизации и с 19 суток по 23 сутки после иммунизации. Контрольным мышам перорально вводили носитель [2% об./об. Tween-80+98% HPβCD (13% масс./об.)] по тому же режиму введения, что и для соединения 1. n=10 мышей/группа за исключением группы, в которой вводили соединение 1 в дозе 3 мг/кг, где n=9.
Мышей оценивали каждые сутки в отношении признаков EAE по следующей клинической системе оценки: 0, нет клинических признаков; 0,5, частичная утрата тонуса хвоста; 1, полная утрата тонуса хвоста; 2, дряблый хвост и нарушение походки; 3, паралич задних конечностей; 4, паралич задних конечностей с парезом нижней части тела; 5, паралич задних и передних конечностей; и 6, сметь.
3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ
У контрольных мышей развивались признаки EAE от умеренных (30% животных достигали максимального клинического показателя 1,5-3) до тяжелых (70% животных достигали максимального клинического показателя 3,5-6), и продемонстрировали показатель смертности 40% вследствие тяжелого паралича. Лечение соединением 1 значительно ингибировало развитие EAE и снижало встречаемость и тяжесть заболевания при измерении с помощью ежедневного клинического показателя, как показано на фиг.1. В группе, в которой проводили лечение соединением 1, 40-70% мышей имели мягкие симптомы и 30% практически полностью выздоровели через 40 суток после начала заболевания. Защитный эффект соединения 1 сохранялся в течение длительного периода времени после прекращения лечения.
Исходя из результатов, полученных в этом анализе, ожидается, что соединение 1 будет пригодным для лечения рассеянного склероза, в том числе хронической прогрессирующей формы рассеянного склероза.
3.3 СОЕДИНЕНИЕ 1 ЯВЛЯЕТСЯ ЭФФЕКТИВНЫМ УЖЕ В ДОЗАХ 0,05 МГ/КГ
С использованием того же протокола анализа EAE, который описан в примере 3,1 выше, Соединение 1 далее тестировали в дозе 1, 0,5 и 0,05 мг/кг п/о, начиная на 12 сутки после иммунизации, один раз в сутки, в течение пяти последовательных дней с 12 суток до 16 суток после иммунизации с 19 суток до 23 суток после иммунизации. Контрольным мышам перорально вводили носитель [2% масс./масс. Tween-80+98% HPβCD (13% масс./об.)] в соответствии с тем же режимом введения. Мышей оценивали каждые сутки в отношении признаков EAE в соответствии с клинической оценочной системой, описанной в примере 3.1. n=10 мышей/группа.
Как показано на фиг.2, Соединение 1 продемонстрировало явный эффект на EAE, снижая клинический показатель уже в дозах 0,05 мг/кг п/о.
3.4 СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТОВ СОЕДИНЕНИЯ 1 С ДРУГИМ ИНГИБИТОРОМ LSD1
С использованием модели EAE согласно примеру 3.1, авторы изобретения протестировали другой необратимый ингибитор LSD1 на основе циклопропиламино, ORY-LSD1, более подробно описанный в примере 1. ORY-LSD1 является мощным и селективным ингибитором LSD1.
Для возможности сравнения результатов, полученных для соединения 1 в примере 3.1, с ORY-LSD1 и поскольку два соединения имеют различную эффективность in vitro против LSD1 (см. пример 2 для их величин IC50), ORY-LSD1 вводили в анализе с EAE в дозах, выбранных так, чтобы они были эквивалентными дозам, использованным для соединения 1 в примере 3.1 в отношении ингибирования LSD1 in vivo. ORY-LSD1 вводили в дозе 0,06 и 0,180 мг/кг п/о. ORY-LSD1 и носитель (тот же, что и в примере 3.1) вводили согласно схеме введения, описанной в примере 3.1 (n=10 мышей/группа).
Результаты, полученные для ORY-LSD1, представлены на фиг.3. В то время как ORY-LSD1 демонстрировало явную тенденцию к улучшению, ORY-LSD1 было значительно менее эффективным, чем соединение 1. Таким образом, соединение 1 оказалось особенно пригодным соединением для лечения рассеянного склероза.
Пример 4: Дальнейшая характеризация терапевтических эффектов соединения 1 в модели EAE у мышей
Для дальнейшей характеризации терапевтических эффектов соединения 1 в модели EAE примера 3, соединение 1 далее тестировали в дозе 0,5 мг/кг п/о и проводили анализ белков гистопатологический анализ.
Введение соединения 1 проводили по той же схеме, которая описана в примере 3.1, т.е. начиная на 12 сутки после иммунизации, один раз в сутки в течение пяти последовательных дней с 12 суток по 16 сутки и с 19 суток по 23 сутки после иммунизации. Контрольным мышам перорально вводили носитель [2% об./об. Tween-80+98% HPβCD (13% масс./об.)] в соответствии с тем же режимом введения, что и для соединения 1. Мышей оценивали каждые сутки в отношении признаков EAE с использованием способа оценки, описанного в примере 3.1. Животных умерщвляли на 26 сутки после иммунизации и проводили взятие образцов и обработку, как описано ниже. n=10 мышей/группа.
4.1 СПОСОБЫ
Сбор тканей и выделение клеток. На 26 сутки после иммунизации извлекали селезенку, дренирующие лимфатические узлы (DLN: шейные, паховые и подмышечные) и спинной мозг. Сегменты спинного мозга шейной и поясничной областей подготавливали по отдельности и обрабатывали для экстракции белка и гистопатологического анализа. Суспензии отдельных клеток получали из селезенки и объединенных лимфатических узлов, образцы гомогенизировали и общее количество клеток количественно определяли с использованием камеры Нойбауэра.
Обработка образцов для гистопатологического анализа. Шейные и поясничные сегменты спинного мозга отделяли и обрабатывали для заключения в парафин и получения срезов. Сегменты спинного мозга сразу фиксировали забуференным 10% формалином в течение 48 ч, дегидратировали и заливали парафином с использованием стандартных способов. Поперечные срезы (толщиной 4 мкм) окрашивали быстрым голубым Luxol, крезиловым фиолетовым и гематоксилином по методу Клювер-Баррера и анализировали на присутствие областей демиелинизации и инфильтрации клеток с использованием светового микроскопа (Leica, DM2000).
Экстракция белка и анализ цитокинов/хемокинов. Белки экстрагировали из шейного и поясничного сегментов спинного мозга посредством гомогенизации 50 мг ткани/мл) в лизирующем буфере (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 0,5 мМ DTT и 10 мкг/мл ингибиторов протеаз PMSF, пепстатина и леупептина). Образцы центрифугировали (20000×g, 15 мин, 4°C) и супернатанты анализировали в отношении концентрации белка (с использованием способа Брэдфорда) и в отношении содержания цитокинов/хемокинов с использованием специфического сэндвич-ELISA для IL-4, IL-6, IL-1-бета, IP-10 и MCP-1, в соответствии с рекомендациями изготовителя с использованием следующих антител и рекомбинантных белков:
IL-4 Очищенное антитело крысы против IL-4 мыши. BD Pharmingen. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 554387.
Рекомбинантный IL-4 мыши. BD Pharmingen. 0,2 мг/мл. Ссылочный номер: 550067.
Биотинилированное антитело крысы против IL-4 мыши. BD Pharmingen. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 554390
IL-6 Очищенное антитело крысы против IL-6 мыши. BD Pharmingen. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 554400.
Рекомбинантный IL-6 мыши. BD Pharmingen. 0,1 мг/мл. Ссылочный номер: 554582.
Биотинилированное антитело крысы против IL-6 мыши. BD Pharmingen. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 554402.
IL-1-бета Очищенное антитело хомячка против IL-1-бета мыши. BD Pharmingen. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 550605.
Рекомбинантный IL-1-бета мыши. Peprotech. 0,1 мг/мл. Ссылочный номер: 211-11B.
Биотинилированное антитело кролика против IL-1-бета мыши. Peprotech. 0,4 мг/мл.Ссылочный номер: 500-P51Bt.
IP-10 Подвергнутое аффинной очистке поликлональное антитело против IP-10 мыши. Peprotech. 0,5 мг/мл.
Ссылочный номер: 500-P129.
Рекомбинантный IP-10 мыши (CXCL10). Peprotech. 0,1 мг/мл. Ссылочный номер: 250-16.
Биотинилированное подвергнутое аффинной очистке с антигеном антитело против IP-10 мыши. Peprotech. Ссылочный номер: 500-P129Bt. 0,5 мг/мл
MCP-1 Антитело против JE/MCP-1 мыши. Подвергнутое аффинной очистке с антигеном поликлональное антитело. Peprotech. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 500-P113.
Рекомбинантный JE/MCP-1 мыши (CCL2). Peprotech. 0,1 мг/мл. Ссылочный номер: 250-10.
Биотинилированное подвергнутое аффинной очистке с антигеном поликлональное антитело против JE мыши. Peprotech. 0,5 мг/мл. Ссылочный номер: 500-P113Bt.
Статистический анализ: анализ количества клеток в лимфатических узлах и селезенке: статистические отличия указаны как ***p<0,001 против носителя с использованием теста ANOVA. Анализ уровней цитокинов/хемокинов: статистические отличия указаны как *p<0,05, **p<0,005, с использованием критерий Манна-Уитни; для анализа уровня IP-10 использовали непарный t-критерий.
4.2 РЕЗУЛЬТАТЫ
Введение соединения 1 в дозе 0,5 мг/кг п/о хорошо переносилось мышами на протяжении длительного лечения, значительно ингибировало развитие EAE и заболеваемость и тяжесть заболевания, как определяли с использованием ежедневного клинически показателя, как также показано на фиг.4.
Соединение 1 значительно снижало инфильтрацию воспалительных клеток и демиелинизацию в спинном мозге мышей с EAE, как показано на фиг.5. Стрелками на данной фигуре указаны области демиелинизации и инфильтрации воспалительных клеток. В контрольных (животные, которым вводили носитель) образцах, как шейной, так и поясничной областей, наблюдали множество областей демиелинизации и инфильтрации воспалительных клеток, в то время как в образцах, обработанных соединением 1, не наблюдали ни инфильтрации воспалительных клеток, ни демиелинизации. На фиг.6 показано среднее количество бляшек демиелинизации в поясничной и шейной областях спинного мозга животных, которым вводили соединение 1 или носитель, демонстрирующее отсутствие или значительное снижение демиелинизации в срезах шейной и поясничной областей у животных, которым вводили соединение 1. Эти результаты, как также проиллюстрировано на фиг.5 и 6, демонстрируют, что соединение 1 снижает инфильтрацию иммунных клеток в спинной мозг и защищает спинной мозг от демиелинизации в модели рассеянного склероза - EAE.
Как показано на фиг.7, введение соединения 1 приводило к значительному увеличению количества иммунных клеток, оставшихся в селезенке и лимфатических узлах подвергнутых введению животных, что указывает на сниженный выход лимфоцитов из иммунных тканей. Кроме того, лечение соединением 1 модулирует воспалительные и аутоиммунные ответы, как проиллюстрировано на фиг.8A-8E. Уровень противовоспалительного цитокина IL-4 был значительно увеличен в спинном мозге животных, которым вводили соединение 1, что указывает на противовоспалительный ответ Th2 (фиг.8A). Уровни провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1-бета в спинном мозге были снижены после введения соединения 1 (фиг.8B и 8C). Кроме того, соединение 1 значительно снижало уровни различных хемокинов в органе-мишени, включая IP-10 (фиг.8D) и MCP-1 (фиг.8E), которые вовлечены в привлечение воспалительных и энцефалитогенных Th1-клеток в спинной мозг. Эти результаты дополнительно подтверждают, что соединение 1 является особенно пригодным в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза.
Все цитированные в настоящем описании публикации, патенты и патентные заявки включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.
Публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в описании, предоставлены только для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем описании не следует истолковывать как допущение того, что они являются уровнем техники для настоящей заявки.
Хотя изобретение описано применительно к его конкретным вариантам осуществления, будет понятно, что оно может быть подвергнуто дальнейшим модификациям и предполагается, что его применение охватывает любые варианты, применения или адаптации изобретения в соответствии с общими принципами изобретения и включает такие отклонения от настоящего изобретения в соответствии с известной или привычной практикой в области, к которой относится изобретения, и как может быть применено к основным признакам, указанным выше и вытекающим из прилагаемой формулы изобретения.

Claims (15)

1. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Способ по п.1, где рассеянный склероз представляет собой хронический прогрессирующий рассеянный склероз.
3. Способ по п.1 или 2, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина.
4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят перорально.
5. Способ по любому из пп.1-4, где пациентом является человек.
6. Применение (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
7. Применение по п.6, где рассеянный склероз представляет собой хронический прогрессирующий рассеянный склероз.
8. Применение по п.6 или 7, где (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин используют для производства указанного лекарственного средства.
9. Применение по любому из пп.6-8, где указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения.
10. Применение по любому из пп.6-9, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения человека.
11. Применение (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения рассеянного склероза.
12. Применение по п.11, где рассеянный склероз представляет собой хронический прогрессирующий рассеянный склероз.
13. Применение по п.11 или 12, где (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин используют для лечения рассеянного склероза.
14. Применение по любому из пп.11-13, где указанный (-)5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят перорально.
15. Применение по любому из пп.11-14, где пациентом, подвергаемым лечению, является человек.
RU2019100037A 2015-06-12 2017-06-09 Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1 RU2768120C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15382310 2015-06-12
EP15382369 2015-07-17
EPPCT/EP2016/063368 2016-06-10
PCT/EP2016/063368 WO2016198649A1 (en) 2015-06-12 2016-06-10 Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
PCT/EP2017/064206 WO2017212061A1 (en) 2015-06-12 2017-06-09 Method of treating multiple sclerosis employing a lsd1-inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019100037A RU2019100037A (ru) 2020-07-13
RU2019100037A3 RU2019100037A3 (ru) 2020-07-13
RU2768120C2 true RU2768120C2 (ru) 2022-03-23

Family

ID=56345081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019100037A RU2768120C2 (ru) 2015-06-12 2017-06-09 Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20180284095A1 (ru)
EP (1) EP3307909A1 (ru)
JP (3) JP6855466B2 (ru)
KR (2) KR20180011331A (ru)
CN (2) CN107849611A (ru)
AU (2) AU2016275702A1 (ru)
BR (1) BR112018075310A2 (ru)
CA (1) CA2987876A1 (ru)
CY (1) CY1121988T1 (ru)
DK (1) DK3307267T3 (ru)
HR (1) HRP20191121T1 (ru)
HU (1) HUE043954T2 (ru)
IL (2) IL256208A (ru)
LT (1) LT3307267T (ru)
MX (2) MX2017015922A (ru)
MY (1) MY190849A (ru)
PT (1) PT3307267T (ru)
RU (1) RU2768120C2 (ru)
SG (1) SG10201911989SA (ru)
SM (1) SMT201900353T1 (ru)
TR (1) TR201909353T4 (ru)
WO (2) WO2016198649A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
JP6855466B2 (ja) * 2015-06-12 2021-04-07 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ Ｌｓｄ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用
EP3429570A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
SG10201913331VA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG11201710199PA (en) 2016-06-10 2018-05-30 Oryzon Genomics Sa Methods of treating multiple sclerosis
JP2019128317A (ja) * 2018-01-26 2019-08-01 学校法人同志社 多発性硬化症の診断マーカー又は診断キット
CA3096169A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Oryzon Genomics, S.A. Stable pharmaceutical formulation
EP4024049A4 (en) * 2019-12-19 2023-09-20 Daegu Gyeongbuk Institute Of Science and Technology BIOMARKER COMPOSITION FOR DIAGNOSING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT USING NASAL FLUID SAMPLE AND METHOD FOR DIAGNOSING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT USING SAME

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007179B1 (ru) * 2000-10-02 2006-08-25 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7
EP2258865A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CA2222174A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. Method for identifying alzheimer's disease therapeutics using transgenic animal models
US20070208082A1 (en) 2005-08-10 2007-09-06 John Hopkins University Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors
JP2010523685A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー リジン特異的デメチラーゼ阻害剤
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8895526B2 (en) * 2009-03-27 2014-11-25 Cold Spring Harbor Laboratory Identification of RNAI targets and use of RNAI for rational therapy of chemotherapy-resistant leukemia and other cancers
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
WO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2010-12-16 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤
WO2011022489A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 The Johns Hopkins University (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
EP2480528B1 (en) 2009-09-25 2018-08-29 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
US8853408B2 (en) 2011-03-25 2014-10-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
JP6111195B2 (ja) 2011-08-09 2017-04-05 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物
DK2744330T3 (da) 2011-08-15 2020-09-07 Univ Utah Res Found Erstattede (e)-n'-(1-phenylethyliden) benzohydrazid-analoger som histone-demethylase-hæmmere
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
IN2014CN03337A (ru) 2011-10-20 2015-07-03 Oryzon Genomics Sa
CA2887598A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
US9388123B2 (en) 2012-11-28 2016-07-12 Kyoto University LSD1-selective inhibitor having lysine structure
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
US9918983B2 (en) 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
CA2915817C (en) 2013-06-19 2022-12-13 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
CN103319466B (zh) 2013-07-04 2016-03-16 郑州大学 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用
DK3030323T3 (da) 2013-08-06 2019-07-15 Imago Biosciences Inc Kdm1a-inhibitorer til behandlingen af sygdom
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
DK3080100T3 (da) 2013-12-11 2023-02-06 Celgene Quanticel Res Inc Hæmmere af lysinspecifik demethylase-1
WO2015120281A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Musc Foundation For Research Development Aminotriazole- and aminotetrazole-based kdm1a inhibitors as epigenetic modulators
PH12020552066A1 (en) 2014-02-13 2022-05-11 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
RS59534B1 (sr) 2014-02-13 2019-12-31 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CN106458856A (zh) 2014-03-07 2017-02-22 约翰霍普金斯大学 组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(lsd1)和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)的抑制剂
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
EA034197B1 (ru) 2014-04-11 2020-01-16 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклопропанаминовое соединение и его применение
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
CN106659914B (zh) 2014-05-01 2020-06-19 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
CA2953005C (en) 2014-05-30 2023-03-14 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US10011583B2 (en) 2014-06-27 2018-07-03 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
SG10201802501RA (en) 2014-07-03 2018-05-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
KR102450671B1 (ko) 2014-07-03 2022-10-04 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
SG10202008486SA (en) 2014-09-05 2020-09-29 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2016-03-09 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
JP6855466B2 (ja) * 2015-06-12 2021-04-07 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ Ｌｓｄ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007179B1 (ru) * 2000-10-02 2006-08-25 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7
EP2258865A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. SCOUMANNE et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 21, 2007. *
LAUREN G FRIEDMAN et al., ALZHEIMERS RES THER, vol. 6, no. 2, 2014, p. 22. *
LAUREN G FRIEDMAN et al., ALZHEIMERS RES THER, vol. 6, no. 2, 2014, p. 22. A. SCOUMANNE et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 21, 2007. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019023202A (ja) 2019-02-14
DK3307267T3 (da) 2019-07-01
IL256207A (en) 2018-02-28
NZ738830A (en) 2018-12-21
US20180284095A1 (en) 2018-10-04
JP2018522581A (ja) 2018-08-16
JP6855466B2 (ja) 2021-04-07
CN107849611A (zh) 2018-03-27
MY190849A (en) 2022-05-12
BR112018075310A2 (pt) 2019-03-19
WO2016198649A1 (en) 2016-12-15
KR20180011331A (ko) 2018-01-31
AU2016275702A1 (en) 2017-12-21
TR201909353T4 (tr) 2019-07-22
HUE043954T2 (hu) 2019-09-30
RU2019100037A (ru) 2020-07-13
HRP20191121T1 (hr) 2019-09-20
CY1121988T1 (el) 2020-10-14
AU2017277751B2 (en) 2018-03-01
KR20190016478A (ko) 2019-02-18
JP2018534234A (ja) 2018-11-22
CN107921029A (zh) 2018-04-17
AU2017277751A1 (en) 2018-02-01
LT3307267T (lt) 2019-07-25
JP6411680B1 (ja) 2018-10-24
RU2019100037A3 (ru) 2020-07-13
IL256207B (en) 2022-05-01
CA2987876A1 (en) 2016-12-15
MX2017015921A (es) 2018-12-11
SG10201911989SA (en) 2020-02-27
IL256208A (en) 2018-02-28
SMT201900353T1 (it) 2019-07-11
CN107921029B (zh) 2021-09-28
KR102372194B1 (ko) 2022-03-08
MX2017015922A (es) 2018-12-11
PT3307267T (pt) 2019-07-04
HK1253743A1 (en) 2019-06-28
EP3307909A1 (en) 2018-04-18
WO2017212061A1 (en) 2017-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2768120C2 (ru) Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1
EP2712315B1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US9186337B2 (en) Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US20170209432A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012072713A2 (en) Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
HUE029983T2 (en) Treatment of BDNF-related diseases with laquinimod
EP3661510B1 (en) Methods of treating behavior alterations
RS60152B1 (sr) Tapentadol za sprečavanje i lečenje depresije i anksioznosti
NO317855B1 (no) Anvendelse av selegilin eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav.
US10780081B2 (en) Method of treating multiple sclerosis employing a LSD1-inhibitor
WO2009019473A1 (en) Treatments for inflammatory arthritis
EP3941466B1 (en) Vafidemstat for the treatment of non-aggressive symptoms of borderline personality disorder
HK1253743B (en) Multiple sclerosis treatment
NZ738830B (en) Methods of treating multiple sclerosis
US20240226069A1 (en) Vafidemstat for use in treating autism spectrum disorders
TW202116297A (zh) 組合療法之方法、組成物與套組
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
HK40029059B (en) Methods of treating behavior alterations
HK40029059A (en) Methods of treating behavior alterations