RS60152B1 - Tapentadol za sprečavanje i lečenje depresije i anksioznosti - Google Patents

Description

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na tapentadol za upotrebu u lečenju depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od hroničnog artritičkog bola, uz uslov da tapentadol nije davan u kombinaciji sa antiepilepticima.

[0002] Tapentadol (CG5503), čije je hemijsko ime (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, je sintetički analgetik koji deluje centralno, koji je efikasan u lečenju umerenog do umereno jakog akutnog ili hroničnog bola. Jedinjenje može biti korišćeno kao slobodna baza ili u obliku njegovih farmaceutsko prihvatljivih soli i solvata. Pripremanje slobodne baze je poznato npr. iz EP-A 693475.

[0003] Tapentadol je analgetik sa centralnim dejstvom sa dvostukim načinom delovanja koji obuhvata agonizam μ-opijatnog receptora (MOR) i inhibiciju preuzimanja norepinefrina (NE). Efikasnost, sigurnost i farmakokinetički profil tapentadola ukazuje da je lek koristan u lečenju akutnog kao i hroničnog bola.

[0004] Subjekti koji pate od bola često padaju u depresiju i anksioznost, naročito ukoliko je bol hroničan ili neuropatski. Kod pacijenata sa hroničnim ili neuropatskim bolom zabeleženo je da imaju 8 do 50% depresiju major koja traje (Smith G R, The epidemiology and treatment of depression when it co-exists with somatoform disorders, somatization or pain. Gen Hosp Psychiatry 1992, 14: 265-276). U drugoj analizi 1016 pacijenata, kod pojedinaca sa 3 ili više pritužbi na bol, zastupljenost depresije je bila 12% (Dworkin S F et al., Multiple pains and psychiatric disturbance: an epidemiological investigation. Arch Gen Psychiatry 1990, 47: 239-244).

[0005] Najozbiljnije posledice depresije major su samoubistva i povećana učestalost suicidnih ideja, a počinjena samoubistava su zabeležena kod pacijenata koji pate od stanja hroničnog bola (Magni et al., Suicidality in chronic abdominal pain; an analysis of the Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (HHANES). Pain 1998, 76: 137-144). Kod onkoloških pacijenta sa istovremenim bolom i depresijom značajno je veća verovatnoća da de potražiti izlaz u izvršavanju samoubistva kao i u preduzimanju koraka da počine samoubistvo. Nasuprot njima, oni sa bolom bez depresije nije verovatno da če tražiti intevencije kao što je eutanazija ili samoubistvo uz pomoć lekara (Emmanuel et al., Euthanasia and physician assisted suicide; attitudes and experiences of oncology patients, oncologists and the public. Lancet 1996, 347: 1810).

[0006] Sa druge strane, subjekti koji pate od depresije i/ili anksioznosti često imaju simptome bola, koji se mogu pripisati somatoformnom poremećaju (psihogeni bol). Simptomi bola su fizički simptomi, koji tipično nemaju identifikovano fizičko poreklo. Umesto toga, oni su rezultat unutrašnjeg psihološkog konfilkta koji se nesvesno ispoljavaju kao fizički znaci.

[0007] Jasno je da su subjektima koji pate od depresije i/ili anksioznosti izazvane bolom ili izazvani bolnim simptomima potrebni lekovi za lečenje i, depresije i/ili anksioznosti kao i bola.

[0008] US 2009/0215809 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni prolek kao antiepileptički lek, naime pregabalin ((S)-3-(aminometil)-5-metilheksanska kiselina) za lečenje izvesnih bolesti i poremećaja, uključujući, na primer, neuropatski bol, generilozavni anksiozni poremećaj, fibromijalgiju, migrenu, valunge, sindrom nemirnih nogu i poremećaje spavanja. Farmaceutska kompozicija može dodatno sadržati opijatni agonist izabran između tramadola, tapentadola, i oksikodona kao drugog terapeutskog sredstva.

[0009] Slično, US 7,868,043 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže mezofazni prolek pregabalina i postupke za njegovu upotrebu.

[0010] US 2010/0297181 opisuje postupke za lečenje epilepsije, mentalnih poremećaja i/ili deficita u senzornim organima davanjem pacijentima terapeutski efikasnih količina antagonista AMPA receptora, tj. antiepileptičkih lekova, u kombinaciji sa jedim ili više aktivnih sastojaka korisnih u lečenju epilepsije, mentalnih poremećaja i/ili deficita u senzornom organu. Tapentadol je pomenut u listi pogodnih aktivnih sastojaka koja se daju u kombinaciji sa antagonistima AMPA receptora. Na listi su navedeni mentalni poremećaji, poremećaji raspoloženja kao što je depresija.

[0011] Upotreba antiepileptičkih lekova, međutim može biti štetna jer je ustanovljeno da može biti u vezi sa značajno povećanim rizikom od slučaja samoubistva kod pacijenata sa depresijom (Arana et al., Suicide-related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010, 363: 542-551). Pored toga, farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju antiepileptika i tapentadola može biti nepogodna zbog neželjenih dejstava izazvanih sa svakim lekom ponaosob i usled interakcija samih lekova jednog sa drugim, respektivno.

[0012] Prema tome, postoji potreba za farmaceutskim kompozicijama koje sadrže jedan farmaceutski aktivan sastojak za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili anksioznosti, i/ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti, kada jedan farmakološki aktivan sastojak može simultano ili sekvencijalno delovati kao antidepresiv i kao analgetik .

[0013] US 2009/0306050 opisuje jedinjenja, kao što je lofepramin, koji pokazuje aktivnost jakog inhibitora preuzimanja norepinefrina (NE), i aktivnosti na mestima dopaminskog D2 receptora. Ustanovljeno je da su ova specijalna jedinjenja efikasna u lečenju ili prevenciji različitih bolesti ili poremećaja u vezi sa preuzimanjem norepinefrina, kao što je tip depresije u kojoj preovlađuje bol sekundarne depresije hroničnom ili neuropatskom bolu.

[0014] Međutim kod antidepresiva, kao što je lofepramin, zabeleženo je da pokazuju nekoliko neželjenih sporednih dejstava i nekoliko upozorenja.

[0015] M. Afilalo et al., Clin. Drug Investig. 2010, 30(8), 489-505 opisuje informacije koje se tiču efikasnosti i sigurnosti tapentadola sa produženjim oslobađanjem u poređenju sa oskikodonom sa kontrolisanim oslobađanjem za kontrolisanje umernog do jakog hroničnog bola u vezi sa osteoartritisom kolena.

[0016] B. Kupferwasser et al., Osteoarthritis and Cartilage 2009, Vol.17, Supplement 1, 179 opisuju procenu dugoročnog lečenja sa tapentadolom sa produženim oslobađanjem i oksikodonom sa kontrolisanim oslobađanjem kod pacijenta sa hroničnim bolom u donjem delu leđa ili bolom usled osteoartritisa.

[0017] R. Lange et al., Osteoarthritis and Cartilage 2010, Vol.18, Supplement 2, 147-148 opisuje rezultate nasumične, dvostruko slepe studije faze 3 tapentadola sa produženim oslobađanjem kod pacijenata sa umerenim do jakim hroničnim nociceptivnim i neuropatskim bolom.

[0018] B. Kupferwasser et al., Osteoarthritis and Cartilage 2010, Vol.18, Supplement 2, 149 opisuje informacije koje se tiču zdravstvenog statusa pacijenata koji primaju tapentadol sa produženim oslobađanjem u toku otvoreno obeležene produžene studije.

[0019] S. Schwartz et al., Current Medical Research & Opinion, 27(1), 2011, 151-162 opisuje rezultate nasumičnog povlačenja, placebo kontrolisanih ispitivanja koja se tiču sigurnosti i efikasnsoti tapentadol ER kod pacijenata sa bolnom dijabetičarskom perifernom neuropatijom.

[0020] Prema tome, postoji potreba za poboljšanim farmaceutskim kompozicijama koje obuhvataju jedno farmakološki aktivno sredstvo korisno u lečenju bola i simultano ili sekvencionalno lečenju depresije i anksioznosti.

[0021] Cilj pronalaska je obezbeđivanje lekova za lečenje i prevenciju depresije i/ili anskioznosti koja imaju prednosti u poređenju sa lekovima iz prethodnog stanja tehnike.

[0022] Cilj je postignut predmetom priloženih patentnih zahteva.

[0023] Dok je generalno poznata analgetička efikasnost tapentadol, iznenađujuće je ustanovaljeno da je takođe efikasan u lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti, poželjno depresije i/ili anksioznosti izazvane bolom kod subjekta koji pati od bola, i depresije i/ili anksioznosti uključujući psihogeni bol.

[0024] Posebno, u kliničkim ispitivanjima koja se tiču efikasnosti tapentadola protiv bola u donjem delu leđa, primećena je depresija (merena sa HADS) kao neželjeni efekat. Dok generalno, javljanje ovog simptoma je granično u odnosu na njegovu kliničku relevantost, kod pacijenata kod populacije koji pate od neuropatskog bola, tj., koji pate od bola u donjem delu leđa sa neuropatskom komponentom, primećeno je značajno javljanje depresije i tapentadola neočekivano daje značajna poboljšanja.

[0025] U prvom aspektu, otkriće se odnosi na tapentadol za upotrebu u

(i) lečenju bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije, kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti i/ili

(ii) lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti, uz uslov da se tapentadol ne daje u kombinaciji sa antiepileptikom.

[0026] Prema tome, otkriće se odnosi, inter alia, na tapentadol za upotrebu u

a) lečenju bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnje neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije, kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti;

b) lečenju depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti;

c) lečenju depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od bola, poželjno od neuropatskog bola, poželjnije od neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije;

d) prevenciji depresije i/ili anksioznosti;

e) lečenju bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije i istovremenom lečenju depresije i/ili anksioznosti; i/ili

f) lečenju bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije i istovremenoj prevenciji depresije i/ili anksioznosti.

[0027] Drugi aspekt otkrića odnosi se na postupak za

(i) lečenje bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije, kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti, i/ili

(ii) lečenje ili prevenciju depresije i/ili anksioznosti,

koji sadrži primenu efikasne količine tapentadola,

uz uslov da se tapentadol ne primenjuje u kombinaciji sa antiepileptikom.

[0028] Za svrhe ovog opisa, "tapentadol" ima nameru da obuhvata (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil2-metil-propil)-fenol, njegove fiziološki prihvatljivih soli i solvate. Pogodne fiziološki prihvatljive soli neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiseline (tapentadol HCl), bromovodonična kiselina i sumporna kiselina, i soli organskih kiselina, kao što su metan sulfonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna iselina, oksalna kiselina, ćilibarna kisleina, jabučna kiselina, vinska ksielina, bademova ksielina, mlečna kiselina, limunska ksielina, glutaminska kiselina, acetilsalicilna kiselina, nikotinska kiselina, aminobenzoeva kiselina, α-liponinska kiselna, hipurna kiselina i asparaginska kiselina. Poželjna so je hidrohloridna so.

[0029] Za svrhe ovog opisa, osim ukoliko nije izričito navedeno drugačije, doze tapentadola se odnose na slobodnu bazu. Prema tome, kada se umesto njega koristi fiziološki prihvatljiva so, njegova doza traba da bude prilagođena ekvivalentnoj dozi slobodne baze. Na primer, doza od "200 mg" znači količinu od 200 mg slobodne baze ili ekvivalentnu količinu fiziološki prihvatljive soli ili solvata koji odgovara 200 mg slobodne baze (npr. oko 233 mg hidrohlorida). Ukoliko nije izričito navedeno drugačije, doze su "po davanju", a ne "po danu".

[0030] Izraz "depresija" je poznat osobama iz stuke. Depresija je uobičajeni mentalni proremećaj koji predstavlja depresivno raspoloženje, gubitak interesovanja ili zadovoljstva, osećaj krivice ili niskog samopoštovanja, poremećenog spavanja ili apetita, niske energije, i slabe koncentracije. Ovi problemi mogu postati hronični ili se mogu vraćati i voditi do suštinskih pogoršanja u sposobnosti pojedinca da brine o svojim svakodnevnim obavezama. U najgorem obliku, depresija može voditi do samoubistva. Depresija se javlja kod osoba oba pola, godina i društvenog statusa. U ovom pogledu može se dalje pozvati npr. na Međunarodnu klasifikaciju bolesti (ICD-10), naročito na njegovo Poglavlje V. Kao što je korišćeno u ovom opisu, izraz "depresija" poželjno pokriva nasledne depresije i depresije, što predstavlja reakciju na stresne uticaje iz okoline, ili oboje. Poželjno, bol se smatra stresnim uticajem iz okoline. Pored toga, izraz "depresija" takođe obuhvata depresivne poremećaje, kao što su poremećaj raspoloženja, poremećaj depresije major, i distimični poremećaji. Poželjno, izraz "depresija" se takođe odnosi na depresiju izazvanu bolom, tj. depresiju koja se javlja iz bola kod subjekta koji pati od bola . Depresija je tipično izazvana hroničnom prirodom bola.

[0031] Ovde korišćen izraz, "stupanj depresije" je vrednost koja određuje stepen depresije. Skala stupnja depresije pokriva opseg od 0 do 21, u kome stepen depresije je visok u slučajevima visokih vrednosti i nizak u slučaju niskih vrednosti. U grupi testiranih subjekata, određivana je obično srednja vrednost ili medijana stupnja depresije. Srednja vrednost je zbir svih stupnjeva depresije podljen sa brojem subjekata. Medijana je srednji stupanj depresije u setu određenih stupnjeva. Poželjno "stupanj depresije" je definisan kao u eksperimentalnom delu.

[0032] Izraz "anksioznost" je poznat osobi iz struke. Anksioznost je jedan od osećaja koji iskusimo kada smo pod stresom; fizičkim, socijalnim, ekonomskim, fiziološkim. Anskioznost dovodi do osećaja pretpostavljene propasti, straha (koji može biti intenzivan), suvoće usta, znojenja, nemira, lupanja srca, leptirića u stomaku, svraba i peckanja svuda po telu, kratkog daha, učestale posete kupatilu, nesposobnosti da se koncentriše, donose odluke, izvede posao, jede ili spava. U ovom pogledu dalje se može pogledati npr. Međunarodna klasifikacija boelsti (ICD10), naročito njeno Poglavlje V. Ovde korišćen izraz "anksioznost" odnosi se na poremećaj anksioznosti. Poželjno, izraz "anksioznost" takođe obuhvata panični poremećaj, generalizovani poremećaj anksioznosti, i somatofromne poremećaje. Poželjno, izraz "anksioznost" takođe se odnosi na anksioznost koja je izazvana bolom, tj. na anksioznost koja potiče od bola kod subjekta koji pati od bola. Anskioznost je tipično izazvana hroničnom prirodom bola.

[0033] Kao što je ovde korišćen "stupalj anksioznosti" je vrednost koja određuje stepen depresije. Skala stupnja anksioznosti obuhvata opseg od 0 do 21, gde stupanj anksioznosti je visok u slučaju visokih vrednosti i nizak u slučaju niskih vrednosti. U grupi testiranih subjekata, tipično srednja vrednosti ili medijana stupnja anksioznosti su određene i na njih se poziva. Srednja vrednost je zbir svih stupnjeva anksioznosti podeljen sa brojem subjekata. Medijana je srednji stupanj anksioznosti u grupi sa odrećenim stupnjevima. Poželjno "stupanj anksioznosti" je definisan kao u eksperimentalnom delu.

[0034] Kao što je ovde korišćen izraz "antiepileptički" odnosi se na upotrebu u lečenju epilepsije. Izraz "antiepileptički" poželjno takođe obuhvata "antikonvulzive", koji su korišćeni u lečenju epileptičkih napada. Prema tome, izraz "antiepileptički", "antikonvulzivi" i "lekovi proiv napada" se podrazumeva da su sinonimi. Prema ATC-indeksu "WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology" antiepileptici (N03A) pokrivaju antibarbiturate i derivate, hidantoin derivate, oksazolidin derivate, sukcinimidne derivate, benzodiazepinske derivate, karboksamidne derivate, derivate masnih kiselina i ostalih antiepileptika kao što su pregabalin (N03AX16). Prema US 2010/0297181 antagonisti AMPA receptora kao što su 1,2-dihidropiridinska jedinjenja takođe pokazuju efekat protiv napada i korisni su u lečenju epilepsije. Prema tome, antagonisti AMPA receptora takođe spadaju pod izraz "antiepileptik". Dihidropiridinski derivati su takođe poznati kao selektivni blokatori kalcijumovih kanala sa uglavnom vaskularnim efektima (C08CA) prema ATC-indeksu "WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology". Prema tome, blokatori kalcijumovih kanala se takođe smatraju da su pokriveni sa izrazom "antiepileptički" u ovom opisu.

[0035] Ovde korišćeni, izraz "psihogeni bol" poželjno se odnosi na bolne simptome, koji su rezultat unutrašnjih psiholoških konfilata. Ovi nesvesno izraženi fizički sindromi nemaju identifikovano poreklo. Umesto toga, bolni simptomi su rezultat somatoformnog poremećaja, tako poznatog kao poremećaj bola. "Somatizacija" bola takođe pripada bolnim simtomima depresije i mogu biti definisani kao bolest "tip depresije u kojoj preovlađuje bol", gde se depresija manifestuje sama pretežno u "somatizaciji" bola. Poželjno, poremećaj bola, tj. "somatizacija bola", takođe obuhvata hiperosetljivost na bol. Pored toga, poremećaj bola može biti praćen hipohondrijom.

[0036] Ovde korišćeni, "stupanj bola" je vrednost koja određuje stepen bola ili mešovitih bolova kod subjekta koji pati od bola. Skala stupnja bola pokriva opseg od 0 do 21, gde je stepen bola visok u slučaju visokih vrednosti i nizak u slučaju niskih vrednosti. U grupi testiranih, tipično srednja vrednost ili medijana stupnjeva bola su određeni i na njih se poziva. Srednja vrednost je zbir svih stupnjeva bola podeljen sa brojem subjekata. Medijana je srednja vrednost bola u grupi određenih vrednosti. Prema tome, "stupanj neuropatskog bola" je vrednost koja određuje stepen neuropatskog bola, "stupanj nociceptivnog bola" je vrednost koja određuje stepen nociceptivnog bola. Poželjno, "stupanj bola" je definisan kao u eksperimentalnom delu.

[0037] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u

(i) lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti i/ili

(ii) lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti,

uz uslov da tapentadol nije davan u kombinaciji sa antiepileptikom.

[0038] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u

(i) lečenju neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije, kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti, i/ili (ii) lečenju ili prevenciji depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od neuropatskog bola, poželjnije od neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije,

poželjno uz uslov da se tapentadol ne primenjuje u kombinaciji sa antiepileptikom.

[0039] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti, pri čemu, bol je neuoropatski bol, poželjno polineuropatski bol, poželjnije dijabetički polineuropatski bol.

[0040] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti, pri čemu, bol je bol u donjem delu leđa, poželjno bol kao posledica lumbalne radikulopatije, koji ima neuropatsku komponentu, naročito mononeuropatsku komponentu ili polineuropatsku komponentu. Neuropatska komponenta može biti procenjena npr. kao pozitivna prema painDETECT-u (za druge detalje, poziva se na eksperimentalni deo).

[0041] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji se može smatrati opioid naivni. U poželjnom primeru izvođenja, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji je prethodno tretiran opioidima, poželjno slabim opioidima.

[0042] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od deprersije i/ili od anksioznosti, pri čemu je bol uzročnik depresije i/ili anksioznosti, tj. bol indukuje depresiju i/ili anksioznost. Poželjno, bol i depresija i/ili anksioznost se tretiraju istovremeno ili uzastopno. Poželjnije, bol, koji je uzročnik depresije i/ili anksioznosti je mešavina nociceptivnog i neuropatskog bola, i tretira se istovremeno ili uzastopno sa depresijom i/ili anskioznošću. Najpoželjnije, bol, koji je uzročnik depresije i/ili anksioznosti je neuropatski bol, i tretiran je istovremeno ili uzastopno sa depresijom i/ili anksioznošću.

[0043] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu lečenja depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anskioznosti, koji koji ne mogu biti pripisani bolu.

Poželjno, depresija i/ili anksioznost mogu biti pripisane invaliditetu, hroničnoj bolesti, hemoterapiji, hospitalizaciji, sporednom destvu leka, i/ili slično.

[0044] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju depresije i/ili anksioznosti kod subjekta koji pati od bola, gde depresija i/ili anksioznost su uzrok bola, tj. depresija i/ili anksioznost se javljaju sa simptomima bola. Simptomi bola mogu biti posmatrani kao psihogeni bol. Poželjno, psihogeni bol i depresija i/ili anksioznost su simultano ili sekvencijalno lečeni.

[0045] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u prevenciji depresije i/ili anksioznosti. Poželjno, očekuje se da se depresija i/ili anksioznost razviju kao posledica invaliditeta, hronične bolesti, hemoterapije, ostanka u bolnici, sporednih efekata leka i/ili slično.

[0046] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola i istovremenom lečenju deprsije i/ili anksioznosti. Poželjno, bol je hronični bol. Poželjnije, bol je izabran iz grupe koja se sastoji od neuropatskog bola, nociceptivnog bola, psihogenog bola, fantomskog bola i njihovih mešavina. Još poželjnije, bol je mešavina nociceptivnog i neuropatskog bola. Najpoželjnije, bol je neuropatski bol.

[0047] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola i istovremenoj prevenciji depresije i/ili anksioznosti. Poželjno, bol je hronični bol. Poželjnije, bol je izabran iz grupe koja se sastoji od neuropatskog bola, nociceptivnog bola, psihogenog bola, fantomskog bola i njihovih mešavina. Još poželjnije, bol je mešavina nociceptivnog i neuropatskog bola. Najpoželjnije, bol je neuropatski bol.

[0048] Prema pronalasku, tapentadol nije davan u kombinaciji sa antiepileptikom. Ovo je prednost jer je nepoželjna upotreba lekova antiepileptika za lečenje subjekta koi pati od depresije i/ili anksioznosti. Ustanovljeno je da antiepileptički lekovi mogu biti u vezi sa značajnim porastom rizika od samoubistva kod pacijenata sa depresijom. Poželjno, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa antikonvulzivima i lekovima protiv napada. Poželjnije, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa antiepilepticima izabranim iz grupe koju čine barbiturati i derivati, hidantoin derivati, oksazolidinski derivati, sukcinimidinski derivati, benzodiazepinski derivati, karboksamidni derivati, derivati masnih kiselina i drugi antiepileptici kao što je pregabalin. Najpoželjnije, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa pregabalinom.

[0049] U još jednom poželjnom izvođenju, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa antagonistima AMPA receptora. Antagonisti AMPA receptora kao što su 1,2-dihidropiridini su klasifikovani kao antiepileptici prema US 2010/0297181, koji su uključeni kao referenca. Poželjno, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa bilo kojim antiepileptikom antagonistom AMPA receptora pomenutim u US 2010/0297181. Poželjnije, tapentadol se ne daje u kombinaciji sa 1,2-dihidropiridinima ili njihovim derivatima. Dihidropiridini su takođe poznati kao selektivni blokatori kalcijumovih kanala sa uglavnom vaskularnim efektima (C08CA) prema ATC-indeksu "WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology". Posledično, tapentadol se poželjno ne daje u kombinaciji sa selektivnim blokatorima kalcijumovih kanala sa uglavnom vaskularnim efektima . Najpoželjnije, tapentadol se ne daje ni sa antiepilepticima ni sa blokatorima kalcijumovih kanala.

[0050] U poželjnom izvođenju, tapentadol je davan kao jedini farmaceutski aktivan sastojak u leku (lekovitom sredstvu). Poželjno, tapentadol se daje na način izabran iz grupe koju čine oralni, bukalni, sublingvalni, transmukozni, intralumbalni, intraperitonealni, transdermalni, intravenski, intragluteralni, intrakutanozni i subkutanozni. Poželjnije, tapentadol se daje oralno.

[0051] U još jednom izvođenju, tapentadol je davan jednom ili dva puta dnevno i/ili pri dnevnoj dozi u opsegu od 25 do 600 mg.

[0052] U još jednom izvođenju, doza tapentadola koja se daje jednom dnevno ili dva puta dnevno pri svakom davanju iznosi 50 mg (±75%), poželjnije 50 mg (±50%), još poželjnije 50 mg (±30%), još poželjnije 50 mg (±20%), najpoželjnije 50 mg (±10%), i naročito 50 mg (±5%).

[0053] U još jednom poželjnom izvođenju , doza tapentadola koja se daje jednom dnevno ili dva puta dnevno pri svakom davanju iznosi 100 mg (±75%), poželjnije 100 mg (±50%), još poželjnije 100 mg (±30%), još poželjnije 100 mg (±20%), najpoželjnije 100 mg (±10%), i naročito 100 mg (±5%).

[0054] U još jednom poželjnom izvođenju, doza tapentadola koja se daje jednom dnevno ili dva puta dnevno pri svakom davanju iznosi 150 mg (±75%), poželjnije 150 mg (±50%), još poželjnije 150 mg (±30%), još poželjnije 150 mg (±20%), najpoželjnije 150 mg (±10%), i naročito 150 mg (±5%).

[0055] U još jednom poželjnom izvođenju, doza tapentadola koja se daje jednom dnevno ili dva puta dnevno pri svakom davanju iznosi 200 mg (±75%), poželjnije 200 mg (±50%), još poželjnije 200 mg (±30%), još poželjnije 200 mg (±20%), najpoželjnije 200 mg (±10%), i naročito 200 mg (±5%).

[0056] U poželjnom izvođenju, doza tapentadola koja se daje jednom ili dva puta dnevno pri svakom davanju iznosi 250 mg (±75%), poželjnije 250 mg (±50%), još poželjnije 250 mg (±30%), još poželjnije 250 mg (±20%), najpoželjnije 250 mg (±10%), i naročito 250 mg (±5%).

[0057] Prema otkriću, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije, pri čemu je bol izabran iz grupe koja se sastoji od bola koji je ili je povezan sa paničnim poremećajem [epizodna paroksizomalna anksioznost] [F41.0]; disocijativnim [konverzionim] poremećajima [F44]; perzistentnim somatoformnim poremećajem bola [F45.4]; poremećajima bola isključivo povezanim sa psihološkim faktorima [F45.41]; neorganskom dispareunijom [F52.6]; drugim dugotrajnim promenama ličnosti [F62.8]; sadomazohizmom [F65.5]; elaboracijom fizičkih simptoma zbog psiholoških razloga [F68.0]; migrenom [G43]; drugim sindromima glavobolje [G44]; trigeminalnom neuralgijom [G50.0]; atipičnim facijalnim bolom [G50.1]; sindromom fantomskog uda sa bolom [G54.6]; sindromom fantomskog uda bez bola [G54.7]; akutnim i hroničnim bolom, koji nije na drugom mestu klasifikovan [G89]; okularnim bolom [H57.1]; otalgijom [H92.0]; anginom pektoris, nespecificiranom [I20.9]; drugim specifičnim poremećajima nosa i nazalnih sinusa [J34.8]; ostalim bolestima farinksa [J39.2]; poremećajima temporomandibularnog zgloba [K07.6]; drugim specificiranim poremećajima zuba i potpornih struktura [K08.8]; drugim specificiranim bolestima vilica [K10.8]; drugim i nespecificiranim lezijama oralne mukoze [K13.7]; glosodinijom [K14.6]; drugim specificiranim bolestima anusa i rektuma [K62.8]; bolom u zglobovima [M25.5]; bolom u ramenima [M25.51]; sakrokokcigealnim poremećajima, koji nisu na drugom mestu klasifikovani [M53.3]; bolom u kičmi [M54.]; radikulopatijom [M54.1]; cervikalgijom [M54.2]; išijasom [M54.3]; bolom u donjem delu leđa [M54.5]; bolom u torakalnom delu kičme [M54.6]; drugom dorzalgijom [M54.8]; dozalgijom, nespecificiranom [M54.9]; drugim lezijama ramena [M75.8]; drugim poremećajima mekog tkiva, koji nisu klasifikovani na drugom mestu [M79]; mijalgijom [M79.1]; neuralgijom i neuritisom, nespecificiranim [M79.2]; bolom u udu [M79.6]; drugim specificiranim poremećajima kosti [M89.8]; nespecificiranim bubrežnim kolikama [N23]; drugim nespecificiranim poremećajima penisa [N48.8]; drugim specificiranim poremećajima muških genitalnih organa [N50.8]; mastodinijom [N64.4]; bolom i drugim stanjima povezanim sa ženskim genitalnim organima i menstrualnim ciklusom [N94]; bolom u vreme ovulacije [N94.0]; drugim specifičnim stanjima povezanim sa ženskim genitalnim organima i menstrualnim ciklusom [N94.8]; bolom u grlu i grudima [R07]; bolom u grlu [R07.0]; bolu u grudima usled disanja [R07.1]; prekordijalnim bolom [R07.2]; drugim bolom u grudima [R07.3]; bolom u grudima, nespecificiranom [R07.4]; abdominalnim i pelvičkim bolom [R10]; akutnim abdomenom [R10.0]; bolom lokalizovanom u gornjem abdomenu [R10.1]; pelvičkim i perinealnim bolom [R10.2]; bolom lokalizovanom u drugim delovima donjeg dela abdomena [R10.3]; drugim i nespecificiranim abdominalnom bolom [R10.4]; nadimanjem i srodnim stanjima [R14]; abdominalnoj rigidnosti [R19.3]; drugim i nespecifiranim poremećajima senzacije kože [R20.8]; bolom povezanim sa mokrenjem [R30]; drugim i nespecificiranim simptomima i znakovima koji uključuju urinarni sistem [R39.8]; glavoboljom [R51]; bolom, koji nije klasifikovan na drugom mestu [R52]; akutnim bolom [R52.0]; hroničnim intraktabilnim bolom [R52.1]; drugim hroničnim bolom [R52.2]; bolom, nespecificiranim [R52.9]; drugim komplikacijama srčanih i vaskularnih prostetičkih uređaja, implanata i graftova [T82.8]; drugim komplikacijama genitourinarnih prostetičkih uređaja, implanata i graftova [T83.8]; drugim komplikacijama unutrašnjih ortopedskih prostetičkih uređaja, implanata i graftova [T84.8]; drugim komplikacijama unutrašnjih prostetičkih uređaja, implanata i graftova, koje nisu klasifikovane na drugom mestu [T85.8]; pri čemu se informacije u zagradama odnose na klasifikaciju prema ICD-10.

[0058] Otkriće se odnosi na prevenciju ili lečenje bola izabranog iz gore navedenog spiska oblika bola prema ICD-10, bez obzira na to da li subjekat istovremeno pati od depresije i/ili anksioznosti ili ne.

[0059] Otkriće se odnosi na prevenciju ili lečenje bola, poželjno neuropatskog bola, poželjnije neuropatskog bola kao posledice lumbalne radikulopatije, bilo kod subjekta koji istovremeno pati od depresije i/ili anksioznosti; ili kod subjekta koji istovremeno ne pati od depresije niti od anksioznosti.

[0060] Lubalna radikulopatija je iritacija nerva izazvana oštećenjem diska između pršljena. Oštećene diska se javlja zbog degeneracije spoljašnjeg prstena diska, traumatske povrede ili oboje. Kao rezultat, centralni mekši deo diska može pući (uklještiti se) kroz spoljašni prsten diska i oko kičmene moždine ili njenih nerava jer oni izlaze iz koštanog dela kičmene moždine . Ova ruptura je ono što izaziva uobičajeno prepoznati bol kao "išijas" koji se proteže dalje kroz nogu.

[0061] Poželjno, bol je umeren ili jak. Poželjno, bol je jak.

[0062] U još jednom poželjnom izvođenju, bol je paroksizmalni ili konstantan. Poželjno, bol je konstanto prisutan.

[0063] U još jednom poželjnom izvođenju, bol je centralni ili periferni. Poželjno, bol je centralni.

[0064] Prema pronalasku, bol je hroničnan bol. Poželjno, subjekt je osetio bol u toku bar jedne nedelje, poželjno bar mesec, poželjno bar tri meseca, još poželjnije bar šest meseci i najpoželjnije bar godinu dana. Poželjnije, bol se povećava u toku vremena u kome subjekat oseća bol. Najpoželjnije, bol je prekidan u toku ovog vremena.

[0065] Prema pronalasku, hronični bol je artritički bol. Prema otkriću, hronični bol je izabran iz grupe koja se sastoji od bola od kancera, bola indukovanog hemoterapijom, bola u gorenjem delu leđa, bola u leđima, inflamatornog bola uključujući bol povezan sa reumatskim bolestima, bola od ankiloznog spondilitisa, miofascijalnog bola, bola povezanog sa muskulo-skeletnim poremećajima, mišićnog bola, skeletnog bola, bola u zglobovima, hroničnog bola povezanog sa fibromijalgijom, bola od istegnuća/uganuća, perzistentnog post-operativnog bola, perzistentnog post-traumatskog bola, bola – bubrežnih kolika, bola povezanog sa sindromom iritabilnog creva, gastrointestinalnog bola, pelvičnog bola, abdominalnog bola, ishemičnog bola, bola od angine, bola povezanog sa klaudikacijom, bola koji prati infarkt miokarda, vaskularnog bola, bola povezanog sa traumom centralnog nervnog sistema, facijalnog bola, bola povezanog sa migrenom, bola povezanog sa glavoboljom, orofacijalnog bola, perzistentnog bola poreklom od oštećenog ili upaljenog somatskog tkiva i njihovih kombinacija. Poželjno, hronični bol je bol u leđima, poželjnije bol u donjem delu leđa. Poželjno, hronični bol u donjem delu leđa je nociceptivni bol, neuropatski bol ili njihova mešavina, poželjnije, hronični bol u donjem delu leđa je nociceptivni pomešan sa neuropatskim bolom u donjem delu leđa.

[0066] Prema otkriću, bol je izabran od neuropatskog bola, nociceptivnog bola, psihogenog bola, fantomskog bola i njihovih mešavina. Nociceptivni bol može biti uzročnik depresije i/ili anksioznosti, tj. indukuje depresiju i/ili anskioznost, dok neuropatski bol i fantomski bol mogu biti uzročnik ili su rezultat depresije i/ili anksioznosti. Psihogeni bol je tipično rezultat depresije i/ili anksioznosti, tj. psihogeni bol se može smatrati simptomom depresije i/ili anksioznosti.

[0067] Nocicieptivni bol je izazvan stimulisanjem vlakana perifernih nerava koji reaguju samo na stimulans i koji se približava ili prevazilazi štetan intenzitet (nociceptori), i može biti klasifikovan prema modu štetnog stimulansa; najuobičajenija kategorija je "termalni" (toplota ili hladnoća), "mehanički" (drobljenje, kidanje itd.) i "hemijski" (jod na posekotinu, čili prah u oči). Nociceptivni bol može takođe biti podeljen u "visceralni," "duboki somatski" i "površinski somatski" bol. Visceralni bol potiče u visceri (organina) i često je ekstremno teško locirati ga i nociceptivni oblik nekih visceralnih regiona proizvodi "refleksni" bol, gde je osećaj smešten u oblast koja je daleko od mesta stimulansa. Duboki somatski bol je iniciran stimulacijom nociceptora u ligamentima, tetivama, kostima, krvni sudovima, fasciji i mišićima, i tup je, bolan, slabo lokalizovani bol. Primeri obuhvataju uganuća i slomljene kosti. Površinski bol je iniciran aktivacijom nociceptora u koži ili površinskim tkivima, i oštar je, dobro definisan i jasno lociran. Primeri povreda koji izazivaju površinski somatski bol obuhvataju manje rane i manje (prvog stepena) opekotine.

[0068] Neuropatski bol se veruje da je izazvan sa primarnim oštećenjem ili disfunkcijom nervnog sistema. Neuropatski bol se veruje da je izazvan sa primarnim oštećenjem ili disfunkcijom u nervnom sistemu. Neuropatski bolovi su bili kategorizovani kao periferni neuropatski bol, usled oštećenja perififernog nervnog sistema i centralnog bola koji prati oštećenje centralnog nervnog sistema. Zastupljenost neuropatskog bola je procenjena da je oko 1%. Neuropatski bol je pokazano da je gotovo rezistentan na terapiju. Prema tome, neuropatski bol ima visok potencijal izazivanja depresije kod subjekta koji je osetio neuropatski bol.

[0069] Prema otkriću, bol je neuropatski bol, nociceptivni bol ili njihova mešavina. Poželjnije, bol je neuropatski bol.

[0070] Prema otkriću, neuropatski bol je izabran iz grupe koja se sastoji od dijabetičke neuralgije, monoradikulopatija, trigeminalne neuralgije, post-herpetičke neuralgije, perzistentnog postoperativnog ili post-traumatskog bola, hiperalgije, alodinije, fibromijalgije, CRPS, bola povezanog sa multiplom sklerozom, neuropatije povezane sa SIDA-om, talamičnog bola, paraplegičnog bola uzrokovanog mijelopatijom, anestezije doloroze, bola u donjem delu leđa, refleksne simpatičke distrofije/ kauzalgije (traume nerva), bola od kancera, bola uzrokovanog hemoterapijom, bola posle torakotomije, neuropatije od uklještenja (npr., sindrom karpalnog tunela) i periferne neuropatije (rasprostranjeno oštećenje nerva).

[0071] Prema otkriću, neuropatski bol je polineuropatski bol. Poželjno, bol je dijabetički polineuropatski bol.

[0072] Prema otkriću, bol je smeša neuropatskog i nociceptivnog bola, gde je stupanj neuropatskog bola viši od stupnja nociceptivnog bola. Poželjne vrednosti za stupnjeve neuropatskog bola i stupanj nociceptivnog bola su ukratko dole date kao poželjna izvođenja E1 do E6.

[0073] Prema otkriću, bol je uglavnom neuropatski bol, gde je stupanj neuropatskog bola poželjno u opsegu od 1 do 21, još poželjnije od 3 do 21, još poželjnije od 5 do 20, najpoželjnije od 5 do 15.

[0074] U još jednom poželjnom izvođenju, depresijai/ili anksioznost izazvana bolom kod subjekta koji od njega pati, gde je bol poželjno kao što je gore definisano.

[0075] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, depresija i/ili anksioznost indukuje psihogeni bol. Poželjno, psihogeni bol je bol u leđima, bol u grudima, glavobolja, bol u mišićima ili nespecifični bol ili tupi bol, i može se smatrati simptomom depresije i/ili anksioznosti.

[0076] U još jednom poželjnom izvođenju, depresija i/ili anksioznost izazivaju jedan ili više simptoma izabranih iz grupe koju čine depresivno ponašanje, anksioznost, insomnija, suicidne misli, društvena inhibicija, gubitak energije, beznađe, anhedonija, poremećaji raspoloženja, iritiranost, invaliditet, gastrointestinalne tegobe, reakcije na koži, bol u leđima, bol u grudima, glavobolja, bol u mišićima i nespecifični bolovi i trajni bolovi.

[0077] Depresija i/ili anksioznost subjekta koji od toga pati može biti određena stupnjem depresije ili anksioznosti respektivno. Inicijalno stupnjevi depresije ili anksioznosti mogu biti poređeni sa odgovarajućim stupnjevima posle davanja izvesnih količina tapentadola. Pored toga, stupnjevi depresije i anksioznosti mogu biti pripisani izvesnim bolovima. Srednja vrednost i medijana za stupnje depresije i anksioznosti mogu biti određeni za brojne subjekte. Smanjenje vrednosti ukazuje na pad depresije i/ili anksioznosti respektivno.

[0078] U poželjnom izvođenju, stupanj depresije je viši nego stupanj anksioznosti. Vrednosti za stupnjeve depresije i stupnjeve anksioznosti su ukratko dole dati za poželjna izvođenja E7 do E12.

[0079] U poželjnom izvođenju, tapentadol je za upotrebu u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili anksioznosti, gde je depresija i/ili anksioznost simultano ili sekvencijalno lečena, što je dovelo do smanjenja stupnja depresije i anksioznosti i stupnja bola. Vrednosti za stupnjeve depresije i stupnjeve anksioznosti isto kao i stupnjeve bola, tj. neuropatskog bola i stupnjeve nociceptivnog bola kod subjekta su dole ukratko dati kao poželjna izvođenja E13 do E20.

[0080] Poželjno, redukcija smanjenja anksioznosti je zavisna od bola sa kojim je anksioznost u vezi. Vrednosti za stupanj anksioznosti pre (početak) i posle (kraj) davanja tapentadola subjektu koji pati od anksioznosti su dole date ukratko za poželjna izvođenja E21 do E25.

[0081] Poželjno, vremenski period između određivanja početnog i krajnjeg stupnja uznemirenosti je 6 meseci, poželjnije 3 meseca, još poželjnije 30 dana, još poželjnije 20 dana, najpoželjnije 10 dana. Pored toga, dnevna doza tapentadola je poželjno u okviru opsega od oko 25 do 600 mg, poželjno od 50 do 300 mg, poželjnije od 50 do 150 mg.

[0082] Poželjno, smanjenje depresije je zavisno od bola sa kojim je depresija u vezi. Vrednosti za stupnjeve depresije pre (početak) i posle (kraj) davanja tapentadola subjektu koji pati od depresije su ukratko dole dati za poželjna izvođenja E26 do E30.

[0083] Poželjno, vremenski period između određivanja početnog i krajnjeg stupnja depresije je 6 meseci, poželjnije 3 meseca, još poželjnije 30 dana, još poželjnije 20 dana, najpoželjnije 10 dana. Dalje, dnevna doza tapentadola je poželjno u okviru opsega 25 do 600 mg, poželjnije od 50 do 300 mg, najpoželjnije od 50 do 150 mg.

[0084] U još jednom poželjnom izvođenju, tapentadol je za upotrebu u lečenju depresije i/ili anksioznosti, gde su stupnjevi depresije i/ili anksioznost smanjeni. Smanjenje srednjih vrednosti za stupnjeve anksioznosti usled davanja tapentadola u toku vremenskog perioda od 10, 20 i 30 dana su ukratko dole dati kao poželjna izvođenja E31 do E35. Svaka %-vrednost ukazuje na preostalu srednju vrednost stupnja anksioznosti posle definsanog perioda u odnosu na početnu srednju vrednost stupnja anksioznosti .

[0085] Poželjno, dnevna doza tapentadola je u okviru opsega od 25 do 600 mg, poželjno od 50 do 300 mg, poželjnije od 50 do 150 mg.

[0086] Smanjenje srednje vrednosti stupnja depresije usled davanja tapentadola u toku vremenskog perioda od 10, 20 i 30 dana je ukratko dole dato kao poželjna izvođenja E36 do E30. Svaka %-vrednost ukazuje na preostalu srednju vrednost stupnja depresije posle definisanog vremenskog perioda relativno prema početnoj srednjoj vrednosti stupnja depresije.

[0087] Poželjno, dnevna doza tapentadola je u okviru opsega od 25 do 600 mg, poželjno od 50 do 300 mg, poželjnije od 50 do 150 mg.

[0088] Poželjno, tapentadol je davan u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži pored tapentadola, aditive i/ili pomodne supstance.

[0089] Pogodni aditivi i/ili pomodne supstance su sve supstance poznate u ekspertima iz ove oblasti za dobijanje galenskih formulacija. Izbor ovih pomodnih supstanci i njihovih količina koji se koristi zavisi da li se jedinični/dozni oblik daje oralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno ili lokalno. Formulacije u obliku tableta, tableta za žvakanje, obloženih tableta, kapsula, granula, kapi, sokova ili sirupa su pogodni za oralno davanje, i rastvori, suspenzije, suve formulacije koje se lako rekontruišu i sprejevi su pogodni za parenteralno, lokalno i inhalatorno davanje . Supozitorije za upotrebu preko rektuma su takođe moguće. Upotreba u depo sistemima u rastvorenom obliku, na nosaču od filma ili flasteru, opciono sa dodatkom sredstava koji de pospešivati prodiranje kroz kožu, su primeri pogodnih oblika za perkutanozno davanje .

[0090] Primeri pomodnih supstanci i aditiva za jedinične/dozne oblike za oralno davanje su sredstva za dezintegraciju, lubrikansi, vezivna sredstva, punioci, sredstva za oslobađanje kalupa, opciono rastvarači, koregensi ukusa, šećeri, naročito nosači, razblaživači, sredstva za bojenje, antioksidansi itd. Za supozitorije, između ostalog, mogu biti korišćeni voskovi i estri masnih kiselina, i za kompozicije za parenteralno davanje supstance nosači, konzervansi, pomodne supstance za suspenzije itd. mogu biti korišćeni.

[0091] Dozni oblik koji sadrži poželjno 0,05 mas.-% do 99,5 mas.-% tapentadola, poželjnije 0,1 do 90 mas.%, još poželjnije 0,5 do 80 mas.-%, najpoželjnije 1,0 do 50 mas.-% i naročito 5,0 do 20 mas.-%.

[0092] Pomodne supstance mogu biti,na primer: voda, etanol, 2-propanol, glicerol, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoze, sukroza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metilceluloza, karboksimetil celuloza, celulozni acetat, šelak, cetil alkohol, polivinilpirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetske gume, guma akacija, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, estri polioksietilen i polipropilenski masnih kiselina, estri sorbitana i masnih kiselina, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska ksielina, askorbinska kiselina, štavna kiselina, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum dioksid, titanijum oksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, cink sulfat, kalcijum sulfat, potaša, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

[0093] Jedinice za davanje /dozni oblici prema pronalasku mogu biti sa kontrolisanim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem, produženim oslobađanjem /dugotrajnim oslobađanjem, usporenim oslobađanjem, oslobađajem sa ponovljenim dejstvom, itd. Poželjne su jedinice za davanje/ dozni oblici sa produženim dejstvom.

[0094] Jedinice za davanje /dozni oblici prema pronalasku su dobijeni pomoću sredstava, uređaja, postupaka i procesa koji su dobro poznati u prethodnom stanju tehnike za farmaceutske formulacije, kao što su, na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", ed. A. R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), naročito deo 8, glava 76 do 93.

[0095] Prema tome, npr., za čvrstu formulaciju, kao što je tableta, tapentadol može biti granulisan sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili fiziološki prihvatljive gume, i farmaceutski razblaživač, kao što je npr. voda, u cilju obrazovanja čvrste kompozicije koja sadrži tapentadol u homogenom rasporedu. Homogeni raspored se razume da ovde ima značanje da je tapentadol jednoobrazno raspoređen u celoj kompoziciji, tako da može biti lako podeljen u dozne oblike, kao što su tablete, pilule ili kapsule, koje imaju istu aktivnost. Čvrsta kompozicija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike. Jedinice za davanje prema pronalasku mogu takođe biti obložene ili formulisane na drugačiji način u cilju dobijanja doznog oblika sa odloženim oslobađanjem. Pogodne kompozicije za oblaganje su, između ostalog, polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su npr. šelak, cetil alkohol i/ili celulozni acetat.

[0096] Tapentadol može biti oslobođen na odloženi ili produženi ili usporeni način iz jedinica za davanje/doznih oblika koji mogu biti korišćeni oralno, rektalno ili perkutanozno.

Odgovarajuće formulacije, naročito u obliku preparata za davanje "dva puta dnevno (bid)" koji treba da budu davani samo dva puta dnevno (bid), su naročito poželjni za indikacije prema pronalasku (cf. US-A-2005-58706).

[0097] Odloženo ili produženo ili usporeno oslobađanje tapentadola se može postidi davanjem jedinica za davanje/doznih oblika koje sadrže tapentadol u matrici, koji sadrže 1 do 80% masenih, naročito 5 do 80 masenih, jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera kao fiziološki prihvatljivih sredstava koji obrazuju matrice i koji sadrže celulozne etre i/ili celulozne estre koji imaju viskoznost (određenu pomoću Pharm. Eu. kapilarnog viskozimetra) od 3000 do 150000 mPa s u 2% u odnosu na masu vodenog rastvora na 20°C kao fizilološki prihvatljiva sredstva za obrazovanje matrice. Fiziološki prihvatljiva sredstva za obrazovanje matrice obuhvataju polietilen oksid koji ima molekulsku masu manju od 0,5 mio g/mol, celulozuni etri i/ili celulozni estri koji imaju viskoznost između 10000, posebno 50000 mPa s, i 150000 mPa s u 2% u odnosu na masu vodenog rastvora na 20°C. Naročito pogodna fiziološki prihvatljiva sredstva za obrazovanje matriksa mogu biti obrazovana iz grupe koji čine hidroksipropilmetil celuloze(HPMC), hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC), metil celuloza, etil celuloza i karboksimetil celuloza i odabrani su, naročito, iz grupe koju čine HPMCs, hidroksietil celuloze i HPCs. Najpoželjnije su HPMCs imaju viskoznost od oko 100,000 mPa s, merenu u 2% u odnosu na masu vodenom rastvoru na 20°C.

[0098] Jedinice za davanje/dozni oblici prema pronalasku mogu postojati i kao jednostavna tableta i kao obložena tableta, na primer kao film tableta i dražee. Tablete su tipično okrugle i bikonvensne, takođe su mogući i duguljasti oblici tableta koji omogućavaju da tablete budu podeljene. Granule, sferoidi, pelete il mikrokapsule koje su sipane u kesice ili kapsule ili mogu biti komprimovane do tableta za raspadanje su takođe moguće u okviru pronalaska.

[0099] Umesto matriksa, takođe je moguće koristiti matrice sa normalnim oslobađanjem sa prevlakom koja usporava oslobađanje farmaceutski aktivnog sastojka. Na primer, tapentadol se može nalaziti u kovencionalnoj matrici od mikrokristalne celuloze i opsciono drugih farmaceutskih pomodnih supstanci kao što su vezivna sredstva, punioci, glidanti, lubrikansi i regulatori protoka, koji su pokriveni ili obloženi sa materijalima koji kontrolišu sporo oslobađanje tapentadola u vodenom medijumu.Pogodna sredstva za oblaganje, obuhvataju, na primer vodorastvorne voskove i polimere kao što su polimetakrilati (Eudragit ili slično) ili vodorastvorne celuloze, naročito etil celuloza. Materijal za oblaganje može opciono takođe sadržati vodorastvorne polimere kao što su polivinil pirolidon, vodorastvorne celuloze kao što su hidroksipropilmetil celuloza ili hidroksipropilmetil celuloza, druge vodorastvorne supstance kao što su polisorbat 80 ili hidrofilno sredstvo koje obrazuje pore kao što je polietilen glikol, laktoza ili manitol.

[0100] Kao alternativa ili dodatak mogućnostima matriksa sa sporim oslobađanjem pri odloženom oslobađanju ili produženom oslobađanju ili usporenom oslobađanju doznih oblika ili matriksu za normalno oslobađanje sa oblogom koja zadržava oslobađanje tapentadola, osmotski vođen sistem za oslobađanje može takođe biti korišćen za postizanje sporog oslobađanja. Izvođenja i primeri stvarnog dobijanja osmotski vođenih sistema oslobađanja mogu se nadi u US 4,765,989, US 4,783,337, i US 4,612,008.

[0101] Sledeći primeri dalje prikazuju pronalazak, ali nisu napravljeni da ograničavaju njegov obim.

Primer:

Cilj i plan

[0102] Efikasnost tapentadol hidrohlorida PR i tapentadol hidrohlorida IR u lečenju bola kod subjekta koji pati od depresije i/ili od anksioznosti, i u lečenju depresije i/ili anksioznosti je pokazana u kliničkom ispitivanju kod subjekta sa ozbiljnim i hroničnim nociceptivnim, mešovitim neuropatskim bolom u donjem delu leđa. Takođe su ispitivani podgrupe koje pate od neuropatskog bola usled lumbalne radikulopatije.

[0103] Ovo je bila multicentrična, multinacionalna, otvoreno obeležena, efikasna faza IIIb ispitivanja da bi se procenila efikasnost i sigurnost lečenja tapentadola sa produženim oslobađanjem kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim, ozbilnim hroničnim bolom u donjem delu leđa sa ili bez komponente neuropatskog bola. Pacijenti koji su uzimali analgetike u koraku II WHO prestali sa tim analgeticima pre početka ispitivanja leka; pacijenti koji su uzimali analgetike u koraku I i/ili centralno delujuće ko-analgetike su nastavili sa istom dozom. Pacijenti koji su uključeni u ispitivanje i uzimali su analgetike u koraku I WHO ili koraku II su imali srednju vrednost stupanja intenziteta bola >5 na 11-tačaka NRS-3 (srednja vrednost u toku 3 dana pre procene) pri odabiru; pacijenti koji nisu uzimali rednovni analgetički tretman imali su srednju vrednost stupnja intenziteta bola (NRS-3) >6. Svi pacijenti koji su primali tapentadol sa produženim oslobađanjem (50-250 mg bid) u toku do 12 nedelja (5-nedelja period titracije i 7-nedelja period održavanja). Tapentadol sa trenutnim oslobađanjem (IR) 50 mg (≤dva puta dnevno, razmak ≥4 sata) je dozvoljen (kombinovana ukupna dnevna doza tapentadola sa produženim oslobađanjem i tapentadola IR, ≤500 mg/danu). Krajnja tačka primarne efikasnosti je izmenjena od osnovne linije do 6. nedelje (sa stabilnim dozama tapentadola sa produženim oslobađanjem) u srednjoj vrednosti intenziteta bola na 11tačaka NRS-3 korišćenjem nastavljanjem zadnje opservacije (the last observation carried forward-LOCF) za pripisivanje nedostajedih rezultata. PainDETECT upitnik je korišćen za procenjivanje verovatnoće neuropatske komponente bola u bolu donjih leđa, pacijenti su klastivikovani po painDETECT kao "negativni," "nejasni," ili "pozitivni." Populacija pacijenata klasifikovana kao negativna po painDETECT je ograničena na približno 30% ukupne populacije.

[0104] U pozitivnoj painDETECT ispitivanoj populaciji "dijagnoza lumbalne radikulopatije " je procenjena prema definisanom protokolu ispitivanja prema sledećim kriterijumima:

• tipični dermatomski bol (proteže se od kolena ka stopalu, bol je izazvan istezanjem i prostire se duž išijadičkog /femoralnog nerva)

• znaci disfunkcije korena:

• kao što je senzorno pogoršanje, motorni simtomi od kompresije korena lumbalnog nerva (L4, L5, S1).

• i/ili odsutni ili smanjeni kvadriceps femoris ili triceps surea refleksi.

• i/ili deficit kvantitativno senzornog testiranja (QST) deficit i rasprostranjenost bola prisutna u istoj dermatomskoj oblasti.

[0105] Kod subjekata sa neuropatskim bolom izvršena je dalja karakterizacija simptoma. Ove dodatne procene se eksplicitno odnose na neuropatsku komponentu LBP (Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), Short Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ). NRS-3 za bol koji se proteže ka ili u nogu)

[0106] Svi subjekti koji su popunili kratki formular, Short Form-36 (SF-36) i EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) upitnik i the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Globalni utisak pacijenta o promeni (The Patient Global Impression of Change (PGIC)) i globalni klinički utisak o promeni (Clinical global impression of change (CGIC)) su takođe korišćeni kao sekundarne krajne tačake. Za oba testa, pacijenti su popunili izjavu, "s obzirom da sam počeo ispitivanje, ja bih procenio celokupno stanje kao," koristeći 7 mogućih odgovora ("mnogo gore" do "mnogo bolje "). Neželjeni slučajevi su zabeleženi u toku ispitivanja. Dalje, 51,8 % pozitivne populacije painDETECT je imalo "dijagnozu lumbalne radikulopatije" kako je definisano prema protokolu ispitivanja.

Rezultati

[0107] Rezultati zdravstvenog pregleda Short Form 36® (SF-36®): SF-36 fizička funkcionalnost, telesni bol, opšte zdravstveno stanje, zbirni rezultati uloge emocionalne i fizičke komponente od osnovne linije do 12. nedelje za pacijente koji su bili negativni prema pain-DETECT ili nejasno/pozitivni (svi P<0,05); za one koji su bili nejasni/pozitivni, fizička uloga, vitalnost, socijalna funkcionalnost, mentalno zdravlje, zabeleženi zbirni rezultati zdravstvenih prelaza i mentalne komponente su takođe poboljšani (svi P<0,05).

[0108] EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) rezultati: srednja vrednost (SD) promene od osnovne line do 12. nedeje u rezultatu EQ-5D indeksa zdravstvenog statusa je bila 0,18 (0,25; P=0,0022) za pacijente koji su bili prema painDETECT-u negativni i 0,36 (0,32); P<0,0001) za one pozitivne.

[0109] Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS): Osnovna linija stupnjeva(SD) HADS depresije (6.5[3.96] vs.8.5[4.27]) i anksioznosti (6.2[4.10] vs.8.4[4.26]) je bila niža za negativne pacijente prema painDETECT vs. nejasni/pozitivnim rezultatom, respektivno. HADS stupnjevi depresije i anksioznosti su stabilno poboljšani od osnovne linije do 12. nedelje za pacijente koji su bili nejasni/pozitivni painDETECT-u (P<0.0001 pri 12. poseti za depresiju i anksioznost), ali ne značajno za one sa negativnim rezultatom. HADS stupanj depresije i anksioznosti je stabilno poboljšan od bazne linije do 12. nedelje za pacijente sa pozitivnog dijagnozom lumbalne radikulopatije – podseta neuropatskog bola (0,0023 pri poseti 12 za depresiju, p = 0,0105 pri poseti 12 za anksioznost).

[0110] Globalni utisak pacijenta o promeni: Procenat pacijenta koji je zabeležio ocenu "znatno poboljšano" ili "mnogo poboljšano" za PGIC povećan je 15,1 % (26/172) u 1. nedelji do 48,6 % (67/138) u 6. nedelji i 67,1 % (61/91) u 12. nedelji.

[0111] Klinički globalni usisak o promeni (CGIC): Procenat pacijenata koji je zabeležio ocenu "znatno poboljšano" ili "mnogo poboljšano" za CGIC povećan je 15,1 % (26/172) u 1. nedelji do 50,7 % (70/138) u 6. nedelji i 68,2 % (62/91) u 12. nedelji.

[0112] Zadovoljstvo subjekta sa ranijim/novi lečenjem: Procenat pacijenata koji su zabeležili ocenu "odlično "ili "vrlo dobro" je povećan od 0,0 % (0/175) na osnovnoj liniji do 29,7 % (41/138) u nedelji 6 i 52,8% (48/91) u 12. nedelji.

[0113] U sledećim

(i) N je broj subjekata navedene grupe sa dijagnozom,

(ii) n je broj subjekata sa dostupnim podacima,

(iii) "srednja vrednost" je srednja vrednost stupnja subjekata, tj. zbir svih stupnjeva je podeljen sa brojem subjekata,

(iv) SD je standardna devijacija,

(v) "medijana" je srednja vrednost stupnja subjekata, tj. srednja vrednost u grupi stupnjeva ,

(vi) "opseg" je opseg stupnjeva subjekata, tj. opseg definisan sa najnižim i najvišim stupnjem grupe stupnjeva.

[0114] Prvo, prikazani su stupnjevi depresije.

[0115] Ukupan broj subjekata u kliničkom ispitivanju: N = 175

[0116] Ukupan broj subjekata sa nociceptivnim bolom: N = 49

[0117] Ukupan broj subjekata sa pretpostavljenom komponentom neuropatskog bola je: N = 41

[0118] Ukupan broj subjekata sa definisanim neuropatskim: N = 85

[0119] Ukupan broj subjekata sa pretpostavljenom ili definisanom komponentom neuropatskog bola: N = 126

[0120] Ukupan broj subjekata sa pozitivnom dijagnozom lumbalne radikulopatije – podseta neuropatskog bola: N = 44

[0121] Drugo, prikazani su stupnjevi anksioznosti.

[0122] Ukupan broj subjekata: N = 175

[0123] Ukupan broj subjekata sa nociceptivnim bolom: N = 49

[0124] Ukupan broj subjekata sa pretpostavljenom komponenom neuropatskog bola: N = 41

[0125] Ukupan broj subjekata sa definisanim neuropatskim bolom: N = 85

[0126] Ukupan broj subjekata sa pretpostavljenom ili definisanom komponentom

neuropatskog bola: N = 126

[0127] Ukupan broj subjekata sa pozitivnom dijagnozom lumbalne radikulopatije podseta

neuropatskog bola: N = 44

[0128] Gornji klinički podavi jasno pokazuju da tapentadol pokazuje značajnu efikasnost protiv depresije i anksioznosti.

[0129] Promene u odnosu na osnovnu liniju pri posetama 6, 8 i 12 ukratko prikazani ovde dole u tabelama:

Depresija:

[0130]

Anksioznost:

[0131]

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Tapentadol za upotrebu u lečenju depresije i/ili anksioznost kod subjekta koji pati od hroničnog artritičkog bola, uz uslov da se tapentadol ne daje u kombinaciji sa antiepileptikom.

2. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 1, uz uslov da se tapentadol ne daje u kombinaciji sa antagonistom AMPA receptora.

3. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, što je tapentadol davan kao jedino farmakološki aktivno sredstvo.

4. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, što je davan oralno.

5. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, što se tapentadol daje - jednom dnevno ili dva puta dnevno i/ili

- u dozi u okviru opsega od 25 do 600 mg.

6. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva , što je bol umeren do jak.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5